RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nilotinib Zentiva, 150 mg kõvakapslid Nilotinib Zentiva, 200 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Nilotinib Zentiva 150 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab nilotiniibvesinikkloriiddihüdraati koguses, mis on võrdne 150 mg nilotiniibiga.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kõvakapsel sisaldab 104 mg laktoosmonohüdraati.

Nilotinib Zentiva 200 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab nilotiniibvesinikkloriiddihüdraati koguses, mis on võrdne 200 mg nilotiniibiga.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kõvakapsel sisaldab 139 mg laktoosmonohüdraati.

INN: Nilotinibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Nilotinib Zentiva 150 mg kõvakapslid Valge kuni kollakas pulber punases läbipaistmatus hüdroksüpropüülmetüültselluloosist kõvakapslis (suurus 1, pikkus ligikaudu 19,3 mm), kapslikehal on horisontaalselt must kiri „150“. Nilotinib Zentiva 200 mg kõvakapslid Valge kuni kollakas pulber helekollases läbipaistmatus hüdroksüpropüülmetüültselluloosist kõvakapslis (suurus 0, pikkus ligikaudu 21,4 mm), kapslikehal on horisontaalselt must kiri „200 mg”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

• Esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivse kroonilise

müeloidleukeemia (KML) ravi täiskasvanutel ja lastel.

• Kroonilises faasis ja aktseleratsioonifaasis Philadelphia kromosoompositiivse KML ravi

täiskasvanutel, kellel esineb resistentsus või talumatus eelneva ravi (sh imatiniib) suhtes. Efektiivsuse kohta blastse kriisiga KML patsientidel andmed puuduvad.

• Kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivse KML ravi lastel, kellel esineb

resistentsus või talumatus eelneva ravi (sh imatiniib) suhtes.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama KML patsientide diagnoosi- ja ravikogemusega arst.

Annustamine Ravi tuleb jätkata senikaua, kui täheldatakse kliinilist kasu või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Kui annus jääb vahele, ei tohi patsient võtta lisaannust, vaid peab võtma tavapärase ettenähtud järgmise annuse.

Annustamine täiskasvanud patsientidel, kellel on Philadelphia kromosoompositiivne KML Soovitatav annus on:

• 300 mg kaks korda ööpäevas esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis KML-ga

patsientidele,

• 400 mg kaks korda ööpäevas imatiniibi resistentsuse või talumatusega patsientidele, kellel

esineb krooniline või aktseleratsioonifaasis KML.

Annustamine lastel, kellel on Philadelphia kromosoompositiivne KML Lastel on annustamine individualiseeritud ja põhineb kehapindalal (mg/m2). Nilotiniibi soovitatav annus on 230 mg/m2 kaks korda ööpäevas, ümardatuna lähima 50 mg annuseni (kuni maksimaalse üksikannuseni 400 mg) (vt tabel 1). Soovitud annuse saavutamiseks võib kombineerida Nilotinib Zentiva kõvakapslite erinevaid tugevusi.

Alla 2 aasta vanuste laste ravikogemus puudub. Puuduvad andmed esmasjuhtude ravi kohta alla 10- aastastel lastel; imatiniibi resistentsuse või talumatusega alla 6-aastaste laste kohta on andmeid piiratud hulgal.

Tabel 1 Nilotiniibi 230 mg/m2 kaks korda ööpäevas annustamisskeem lastel

Kehapindala Annus mg-des (kaks Kuni 0,32 m2 50 mg 0,33...0,54 m2 100 mg 0,55...0,76 m2 150 mg 0,77...0,97 m2 200 mg 0,98...1,19 m2 250 mg 1,20...1,41 m2 300 mg 1,42...1,63 m2 350 mg ≥ 1,64 m2 400 mg

Kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivse KML-ga täiskasvanud patsiendid, kes said esimese rea ravimina nilotiniibi ja saavutasid püsiva sügava molekulaarse ravivastuse (MR4,5) Ravi katkestamist võib kaaluda kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivse (Ph+) KML-ga täiskasvanud patsientidel, keda on ravitud vähemalt 3 aastat nilotiniibi annusega 300 mg kaks korda ööpäevas ning sügav molekulaarne ravivastus on püsinud vähemalt ühe aasta vahetult enne ravi katkestamist. Nilotiniibiga ravi katkestamise võib algatada KML patsientide ravikogemusega arst (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Patsientidel, kellel oli võimalik ravi nilotiniibiga katkestada, tuleb esimesel aastal igakuiselt jälgida BCR-ABL taset ning teha täisvere analüüs koos verevalemiga, seejärel teisel aastal iga 6 nädala järel ning edaspidi iga 12 nädala järel. BCR-ABL taset tuleb mõõta, kasutades kvantitatiivset diagnostilist testi, millega saab valideeritult mõõta molekulaarset ravivastust rahvusvahelisel skaalal tundlikkusega vähemalt MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% rahvusvahelisel skaalal).

Patsiendid, kellel kaob ravivabal perioodil MR4 ravivastus (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% rahvusvahelisel skaalal), kuid säilib oluline molekulaarne ravivastus (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,01% rahvusvahelisel skaalal), tuleb BCR-ABL taset jälgida 2 nädala jooksul kuni BCR-ABL tase on vahemikus MR4 kuni MR4,5. Kui BCR-ABL tase püsib vähemalt 4 järjestikusel mõõtmisel

vahemikus oluline molekulaarne ravivastus (MMR) kuni MR4, võib jätkata algse jälgimisskeemiga.

Patsiendid, kellel kaob oluline molekulaarne ravivastus, peavad ravi taasalustama 4 nädala jooksul alates ravivastuse kadumisest. Ravi tuleb alustada nilotiniibi annusega 300 mg kaks korda ööpäevas või vähendatud annusega 400 mg üks kord ööpäevas, kui patsient kasutas vähendatud annust enne ravi katkestamist. Patsientidel, kes taasalustavad ravi nilotiniibiga, tuleb igakuiselt jälgida BCR-ABL taset kuni saavutatakse oluline molekulaarne ravivastus ning seejärel iga 12 nädala järel (vt lõik 4.4).

Kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivse KML-ga täiskasvanud patsiendid, kes on saavutanud püsiva sügava molekulaarse ravivastuse (MR4,5) nilotiniibi raviga, millele eelnes imatiniibi ravi Ravi katkestamist võib kaaluda kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivse (Ph+) KML-ga täiskasvanud patsientidel, keda on ravitud vähemalt 3 aastat nilotiniibiga ning sügav molekulaarne ravivastus on püsinud vähemalt ühe aasta vältel vahetult enne ravi katkestamist. Nilotiniibiga ravi katkestamise võib algatada KML patsientide ravikogemusega arst (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Patsientidel, kellel oli võimalik ravi nilotiniibiga katkestada, tuleb esimesel aastal igakuiselt jälgida BCR-ABL taset ning teha täisvere analüüs koos verevalemiga, seejärel teisel aastal iga 6 nädala järel ning edaspidi iga 12 nädala järel. BCR-ABL taset tuleb mõõta kasutades kvantitatiivset diagnostilist testi, millega saab valideeritult mõõta molekulaarset ravivastust rahvusvahelisel skaalal tundlikkusega vähemalt MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% rahvusvahelisel skaalal).

Kinnitatud MR4 ravivastuse (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% rahvusvahelisel skaalal) kadumise (kahel järjestikusel mõõtmisel vähemalt 4-nädalase vahega on näidatud MR4 ravivastuse kadumine) või olulise molekulaarse ravivastuse (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,01% rahvusvahelisel skaalal) kadumise korral tuleb ravi taasalustada vähemalt 4 nädala jooksul pärast esmast ravivastuse kadumist. Ravi alustada nilotiniibi annusega 300 mg või 400 mg kaks korda ööpäevas. Patsientidel, kes taasalustavad ravi nilotiniibiga, tuleb igakuiselt jälgida BCR-ABL taset kuni saavutatakse oluline molekulaarne ravivastus või MR4 ravivastus ning seejärel iga 12 nädala järel (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamine või muutmine Hematoloogilise toksilisuse (neutropeenia, trombotsütopeenia) tekkimisel, mis ei ole seotud põhihaiguse leukeemiaga, võib olla vaja nilotiniibiga ravi ajutiselt katkestada ja/või annust vähendada (vt tabel 2).

Tabel 2. Annuse kohandamine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral Täiskasvanud patsientidel ANC* <1,0 x 109/l ja/või 1. Ravi nilotiniibiga tuleb katkestada ja jälgida KML kroonilise faasi trombotsüütide arv <50 x 109/l tuleb vererakkude arvu. esmasjuhtude korral 300 2. Ravi tuleb taasalustada 2 nädala jooksul mg kaks korda ööpäevas varasemas annuses, kui ANC on ja imatiniibi resistentsuse >1,0 x 109/l ja/või trombotsüütide arv või talumatusega KML >50 x 109/l. kroonilise faasi puhul 400 3. Kui vererakkude arv püsib madal, võib olla vaja mg kaks korda ööpäevas vähendada annust 400 mg-ni üks kord ööpäevas. Täiskasvanud patsientidel ANC* <0,5 x 109/l ja/või 1. Ravi nilotiniibiga tuleb katkestada ja jälgida imatiniibi resistentsuse või trombotsüütide arv <10 x 109/l tuleb vererakkude arvu.

• talumatuse korral KML 2. Ravi tuleb taasalustada 2 nädala jooksul

aktseleratsiooni faasis 400 varasemas annuses, kui ANC on mg kaks korda ööpäevas >1,0 x 109/l ja/või trombotsüütide arv

Lastel KML kroonilise ANC* <1,0 x 109/l ja/või 1. Ravi nilotiniibiga tuleb katkestada ja jälgida faasi esmasjuhtude korral trombotsüütide arv <50 x 109/l tuleb vererakkude arvu. 230 mg/m2 kaks korda 2. Ravi tuleb taasalustada 2 nädala jooksul ööpäevas varasemas annuses, kui ANC on ja imatiniibi >1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv resistentsuse või >75 x 109/l. talumatusega KML 3. Kui vererakkude arv püsib madal, võib olla vaja kroonilise faasi puhul vähendada annust 230 mg/m2-ni üks kord ööpäevas. 230 mg/m2 kaks korda 4. Kui kõrvaltoime tekib pärast annuse ööpäevas vähendamist, kaaluda ravi lõpetamist. *ANC = neutrofiilide absoluutarv

Kliiniliselt olulise mõõduka või raske mittehematoloogilise toksilisuse tekkimisel tuleb ravi katkestada ning patsiente tuleb vastavalt jälgida ja ravida. Kui varasem annus oli 300 mg kaks korda ööpäevas KML kroonilise faasi esmasjuhuga täiskasvanul või 400 mg kaks korda ööpäevas imatiniibi resistentsuse või talumatusega kroonilises või aktseleratsioonifaasis KML-ga täiskasvanud patsientidel või 230 mg/m2 kaks korda ööpäevas lastel, võib ravi taasalustada annuses 400 mg üks kord ööpäevas täiskasvanud patsientidel või 230 mg/m2 üks kord ööpäevas lastel pärast toksilisuse taandumist. Kui varasem annus oli täiskasvanud patsientidel 400 mg üks kord ööpäevas või lastel 230 mg/m2 üks kord ööpäevas, tuleb ravi lõpetada. Kliinilise näidustuse korral tuleb kaaluda annuse suurendamist esialgse annuseni - kuni 300 mg kaks korda ööpäevas kroonilises faasis KML esmasjuhtude puhul täiskasvanutel või kuni 400 mg kaks korda ööpäevas imatiniibi resistentsusega või -talumatusega täiskasvanud patsientidel, kellel on diagnoositud kroonilises või aktseleratsioonifaasis KML, või kuni 230 mg/m2 kaks korda ööpäevas lastel. Seerumi lipaasisisalduse suurenemine: 3. 4. astme seerumi lipaasisisalduse suurenemise korral tuleb täiskasvanud patsientidel annust vähendada 400 mg-ni üks kord ööpäevas või ravi katkestada. Lastel tuleb ravi katkestada, kuni kõrvaltoime on taandunud ≤1. astmeni. Seejärel, kui varasem annus oli 230 mg/m2 kaks korda ööpäevas, võib ravi taasalustada annusega 230 mg/m2 üks kord ööpäevas. Kui varasem annus oli 230 mg/m2 üks kord ööpäevas, tuleb ravi lõpetada. Seerumi lipaasisisaldust tuleb kontrollida igakuiselt või vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.4).

Bilirubiinisisalduse ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine: 3. 4. astme bilirubiinisisalduse ja maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb täiskasvanud patsientidel annust vähendada 400 mg-ni üks kord ööpäevas või ravi katkestada. ≥2. astme bilirubiinisisalduse suurenemise või ≥3. astme maksaensüümide aktiivsuse suurenemise korral lastel tuleb ravi katkestada, kuni väärtused on taandunud ≤1. astmeni. Seejärel, kui varasem annus oli 230 mg/m2 kaks korda ööpäevas, võib ravi taasalustada annusega 230 mg/m2 üks kord ööpäevas. Kui varasem annus oli 230 mg/m2 üks kord ööpäevas ja väärtuste taandumine ≤1. astmeni kestab kauem kui 28 päeva, tuleb ravi lõpetada. Bilirubiinisisaldust ja maksaensüümide aktiivsust tuleb kontrollida igakuiselt või vastavalt kliinilisele näidustusele.

Patsientide erirühmad Eakad Ligikaudu 12% III faasi uuringus osalenud esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis KML-iga patsientidest ja ligikaudu 30% II faasi uuringus osalenud patsientidest, kellel esines imatiniibi resistentsus või talumatus kroonilises- või aktseleratsioonifaasis KML korral, olid 65-aastased või vanemad. ≥65-aastaste patsientide ja 18...65-aastaste täiskasvanute vahel ei esinenud suuri erinevusi ravimi ohutuse ja efektiivsuse osas.

Neerukahjustus Neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud. Kuna nilotiniib ja tema metaboliidid ei eritu neerude kaudu, ei ole neerukahjustusega patsientidel oodata üldkliirensi langust.

Maksakahjustus Maksakahjustusel on mõõdukas mõju nilotiniibi farmakokineetikale. Maksakahjustusega patsientidel

ei peeta annuse kohandamist vajalikuks. Siiski tuleb maksakahjustusega patsiente ravida ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Südamehäired Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud ravile allumatu või väljendunud südamehaigusega (nt hiljuti põetud müokardiinfarkt, südame paispuudulikkus, ebastabiilne stenokardia või kliiniliselt oluline bradükardia) patsiente. Südamehäiretega patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Ravi ajal nilotiniibiga on teatatud seerumi üldkolesteroolitaseme tõusust (vt lõik 4.4). Lipiididesisaldust tuleb määrata enne ravi alustamist nilotiniibiga, hinnata 3. ja 6. kuul pärast ravi alustamist ning vähemalt iga-aastaselt pikaajalise ravi korral.

Ravi ajal nilotiniibiga on teatatud vere glükoosisisalduse tõusust (vt lõik 4.4). Vere glükoosisisaldust tuleb hinnata enne ravi alustamist nilotiniibiga ning jälgida ravi ajal.

Lapsed Nilotiniibi ohutus ja efektiivsus on tõestatud 2 kuni alla 18 aasta vanustel lastel, kellel on kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivne KML (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2). Puudub kogemus alla 2 aasta vanuste lastega või lastega, kellel on aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis Philadelphia kromosoompositiivne KML. Esmasjuhtude ravi kohta alla 10-aastastel lastel andmed puuduvad ning imatiniibi resistentsuse või talumatusega alla 6-aastaste laste kohta on andmeid piiratud hulgal.

Manustamisviis

Nilotinib Zentiva’t tuleb võtta kaks korda ööpäevas ligikaudu iga 12 tunni järel, ravimit ei tohi võtta koos toiduga. Kõvakapslid tuleb neelata tervelt koos veega. Süüa ei tohi 2 tundi enne ja vähemalt 1 tund pärast annuse manustamist.

Patsientidele, kes ei ole võimelised kõvakapsleid neelama, võib iga kõvakapsli sisu segada ühe teelusikatäie õunapüreega, mis tuleb viivitamatult alla neelata. Ühe kõvakapsli sisu segamiseks ei ole lubatud võtta rohkem kui üks teelusikatäis õunapüreed ning kasutada ei tohi mitte ühtegi teist toiduainet peale õunapüree (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müelosupressioon

Nilotiniibiga ravi seostatakse (National Cancer Institute (USA) üldise toksilisuse kriteeriumite 3. ja 4. raskusastme) trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia tekkega. Sagedamini esineb neid patsientidel, kellel on resistentsus või talumatus imatiniibi suhtes, eriti aktseleratsioonifaasis KML korral. Täisvere analüüs tuleb teha iga kahe nädala järel esimesel kahel kuul ning seejärel kord kuus või vastavalt kliinilisele vajadusele. Müelosupressioon oli üldiselt pöörduv ning taandus enamasti nilotiniibiga ravi ajutise katkestamise või annuse vähendamise järgselt (vt lõik 4.2).

QT-intervalli pikenemine

On tõestatud, et täiskasvanutel ja lastel pikendab nilotiniib kontsentratsioonist sõltuvalt südamevatsakeste repolarisatsiooni, mida mõõdetakse QT-intervalli järgi EKG-l.

III faasi uuringus, kus osalesid esmakordselt diagnoositud kroonilise KML-ga patsiendid, kes võtsid 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, oli ajalise keskmise QTcF-intervalli muutus algväärtusest tasakaalukontsentratsiooni faasis 6 msek. Ühelgi patsiendil ei olnud QTcF >480 msek. Ühtegi torsade de pointes episoodi ei täheldatud.

II faasi uuringus, kus osalesid kroonilises või aktseleratsioonifaasis KML patsiendid, kes võtsid 400 mg kaks korda ööpäevas ning olid imatiniibi suhtes resistentsed või ei talunud seda, oli ajalise keskmise QTcF-intervalli muutus algväärtusest tasakaalukontsentratsiooni faasis vastavalt 5 ja 8 msek. Vähem kui 1% nendest patsientidest oli QTcF >500 msek. Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud torsade de pointes episoode.

Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus, kus saavutatud ekspositsiooni väärtused olid võrreldavad patsientidel täheldatud väärtustega, oli ajaline keskmine platseebo-lahutatud QTcF muutus algväärtusest 7 msek (CI ± 4 msek). Ühelgi isikul ei olnud QTcF >450 msek. Lisaks ei täheldatud uuringu läbiviimise käigus kliiniliselt olulisi rütmihäireid. Iseäranis ei täheldatud torsade de pointes episoode (mööduvaid või püsivaid).

QT-intervalli oluline pikenemine võib tekkida juhul, kui nilotiniibi võetakse sobimatult koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite ja/või teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimite ja/või toiduga (vt lõik 4.5). Seda toimet võib veelgi suurendada hüpokaleemia või hüpomagneseemia esinemine. QT-intervalli pikenemine võib lõppeda surmaga.

Nilotiniibi tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb QT-intervalli pikenemine või märkimisväärne risk selle tekkeks, nagu näiteks patsiendid: − kaasasündinud pika QT-intervalliga − ravile allumatu või väljendunud südamehaigusega, nagu hiljuti põetud müokardiinfarkt, kongestiivne südamepuudulikkus, ebastabiilne stenokardia või kliiniliselt oluline bradükardia − kes võtavad antiarütmikume või teisi QT-intervalli pikenemist põhjustavaid ravimeid.

Hoolikalt tuleb jälgida ravimi toimet QT-intervallile ning EKG on soovitatav teha enne nilotiniibiga ravi alustamist ja kliinilise näidustuse korral. Hüpokaleemia või hüpomagneseemia tuleb korrigeerida enne nilotiniibiga ravi alustamist ning patsiente tuleb selle suhtes ravi vältel perioodiliselt jälgida.

Äkksurm

Aeg-ajalt (0,1...1%) on äkksurma juhtusid kirjeldatud patsientidel, kellel esines resistentsus või talumatus imatiniibi suhtes, ning kellel olid anamneesis südamehaigus või märkimisväärsed kardiaalsed riskitegurid. Lisaks pahaloomulisele kasvajale esines sageli ka teisi kaasuvaid haigusi ning tihti kasutati samaaegselt teisi ravimpreparaate. Soodustavateks teguriteks võisid olla vatsakeste repolarisatsiooni häired. III faasi uuringus ei teatatud kroonilises faasis KML esmasjuhtude seas ühestki äkksurma juhust.

Vedelikupeetus ja turse

III faasi uuringus osalenud esmakordselt diagnoositud KML patsientidel esines aeg-ajalt (0,1...1%) ravimiga seotud vedelikupeetuse raskeid vorme, nagu pleura efusioon, kopsuturse ja perikardi efusioon. Sarnaseid juhte esines ka turuletulekujärgsetes teadetes. Ootamatut kiiret kehakaalutõusu tuleb hoolikalt uurida. Kui nilotiniibiga ravi ajal ilmnevad vedelikupeetuse tõsised nähud, tuleb etioloogiat hinnata ning patsiente vastavalt ravida (juhiseid mittehematoloogilise toksilisuse käsitlemiseks vt lõik 4.2). Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

Kardiovaskulaarsetest kõrvaltoimetest teatati randomiseeritud III faasi uuringus osalenud esmakordselt diagnoositud KML patsientidel ja turuletulekujärgselt. Selles kliinilises uuringus, kus raviaja mediaanväärtus oli 60,5 kuud, olid 3. kuni 4. astme kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete hulgas perifeerne arteriaalne oklusiivne haigus (1,4% ja 1,1% vastavalt 300 mg ja 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas), isheemiline südamehaigus (2,2% ja 6,1% vastavalt 300 mg ja 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas) ja isheemilised tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed (1,1% ja 2,2% vastavalt 300 mg ja 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas). Patsiente tuleb nõustada otsida kohest meditsiinilist abi, kui tekivad ägedad kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete nähud või sümptomid. Nilotiniibiga ravi ajal tuleb

patsientide kardiovaskulaarset seisundit hinnata ning kardiovaskulaarseid riskifaktoreid jälgida ja efektiivselt käsitleda vastavalt ravijuhendiele. Kardiovaskulaarsete riskide käsitlemiseks tuleb määrata asjakohane ravi (juhiseid mittehematoloogilise toksilisuse käsitlemiseks vt lõik 4.2).

B-hepatiidi reaktivatsioon

Esinenud on B-hepatiidi reaktiveerumist seda viirust krooniliselt kandvatel patsientidel pärast BCR- ABL-türosiinkinaasiinhibiitorite kasutamist. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri.

Enne nilotiniibiga ravi alustamist tuleb patsienti uurida HBV-infektsiooni suhtes. Patsientidel, kellel leitakse positiivsed B-hepatiidi seroloogilised markerid (sh aktiivse haigusega patsiendid), tuleb enne ravi alustamist konsulteerida maksahaiguste ning B-hepatiidi ravi spetsialistidega. Patsientidel, kellel HBV-infektsiooni uuring on ravi ajal positiivne, tuleb samuti konsulteerida maksahaiguste ning B- hepatiidi ravi spetsialistidega. Nilotiniibiga ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ravi ajal ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 4.8).

Jälgimine kroonilises faasis Ph+ KML-ga täiskasvanud patsientide puhul, kes on saavutanud püsiva sügava molekulaarse ravivastuse

Sobivus ravi katkestamiseks Ravi katkestamiseks on sobivad patsiendid, kellel on kindlaks tehtud tüüpiliste BCR-ABL transkriptide, e13a2/b2a2 või e14a2/b3a2, ekspresseerumine. Tüüpiliste BCR-ABL transkriptide olemasolu võimaldab määrata BCR-ABL taset, hinnata molekulaarse ravivastuse sügavust ning teha kindlaks võimalik molekulaarse ravivastuse vähenemine nilotiniibiga ravi katkestamisel.

Ravi katkestanud patsientide jälgimine BCR-ABL taseme sage jälgimine ravi katkestamiseks sobilikel patsientidel tuleb läbi viia kvantitatiivse diagnostilise analüüsiga, millega saab valiidselt hinnata molekulaarse ravivastuse taset sensitiivsusega vähemalt MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% rahvusvahelisel skaalal). BCR-ABL taset tuleb hinnata enne ravi katkestamist ning ravivaba perioodi ajal (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Olulise molekulaarse ravivastuse (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,01% rahvusvahelisel skaalal) kadumise korral KML patsientidel, kes said nilotiniibi esimese või teise rea ravimina, või kinnitatud MR4 ravivastuse kadumise (kahel järjestikusel mõõtmisel vähemalt 4-nädalase vahega on näidatud MR4 ravivastuse (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% rahvusvahelisel skaalal) kadumine) korral KML patsientidel, kes said nilotiniibi teise rea ravimina, tuleb ravi taasalustada vähemalt 4 nädala jooksul pärast esmast ravivastuse kadumist. Ravivabal perioodil võib tekkida molekulaarse ravivastuse vähenemine, andmed pikaajalise mõju kohta hetkel puuduvad. Seetõttu on väga oluline võimaliku remissiooni kadumise tuvastamiseks sagedasti jälgida BCR-ABL taset ning teha täisvere analüüse koos verevalemiga (vt lõik 4.2). Kui olulist molekulaarset ravivastust ei saavutata kolme kuu jooksul pärast ravi taasalustamist, tuleb BCR-ABL kinaasi domeeni testida mutatsiooni esinemise suhtes. Laboratoorsed analüüsid ja jälgimine

Vere lipiidid III faasi uuringus osalenud KML esmasjuhtudest tekkis üldkolesteroolitaseme 3. kuni 4. astme tõus 1,1% patsientidest, keda raviti 400 mg nilotiniibiga kaks korda ööpäevas; kolesteroolitaseme 3. kuni 4. astme tõusu ei täheldatud rühmas, kes said 300 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.8). Soovitatav on määrata lipiididesisaldust enne ravi alustamist nilotiniibiga, hinnata 3. ja 6. kuul pärast ravi alustamist ning vähemalt iga-aastaselt pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.2). Kui on vaja kasutada HMG-CoA- reduktaasi inhibiitorit (lipiididesisaldust langetav ravim), siis eelnevalt lugeda lõiku 4.5, sest teatud HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoreid metaboliseeritakse samuti CYP3A4 kaudu.

Vere glükoosisisaldus III faasi uuringus osalenud KML esmasjuhtudest tekkis vere glükoosisisalduse 3. kuni 4. astme tõus

6,9% ja 7,2% patsientidest, keda raviti vastavalt 400 mg nilotiniibi ja 300 mg nilotiniibiga kaks korda ööpäevas. Soovitatav on hinnata vere glükoosisisaldust enne nilotiniibiga ravi alustamist ning jälgida ravi ajal vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.2). Kui analüüsitulemused viitavad ravi vajadusele, tuleb arstil lähtuda kohalikest nõuetest ja ravijuhistest.

Koostoimed teiste ravimitega

Vältida tuleb nilotiniibi manustamist koos ravimitega, mis on tugevad CYP3A4 inhibiitorid (sealhulgas, kuid mitte ainult ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, ritonaviir). Kui on vajalik ravi mõne nimetatud ravimiga, soovitatakse ravi nilotiniibiga võimalusel katkestada (vt lõik 4.5). Kui ravi ajutine katkestamine ei ole võimalik, on näidustatud hoolikas jälgimine QT-intervalli pikenemise suhtes (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.2).

Nilotiniibi manustamisel koos tugevatoimeliste CYP3A4 indutseerivate ravimitega (nt fenütoiin, rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja naistepunaürt) on võimalik nilotiniibi ekspositsiooni vähenemine kliiniliselt olulises ulatuses. Seetõttu tuleb nilotiniibi saavate patsientide puhul valida alternatiivsed ravimid, millel on väiksem CYP3A4 indutseeriv toime (vt lõik 4.5).

Toidu mõju

Toit suurendab nilotiniibi biosaadavust. Nilotinib Zentiva’t ei tohi võtta koos toiduga (vt lõigud 4.2 ja 4.5) ning seda tuleb võtta 2 tundi pärast sööki. Süüa ei tohi vähemalt tund aega pärast annuse manustamist. Vältida tuleb greibimahla ja teisi toite, mis teadaolevalt inhibeerivad CYP3A4.

Patsientidele, kes ei ole võimelised kõvakapsleid neelama, võib iga kõvakapsli sisu segada ühe teelusikatäie õunapüreega, mis tuleb viivitamatult alla neelata. Ühe kõvakapsli sisu segamiseks ei ole lubatud võtta rohkem kui üks teelusikatäis õunapüreed ning kasutada ei tohi mitte ühtegi teist toiduainet peale õunapüree (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusel on mõõdukas mõju nilotiniibi farmakokineetikale. Nilotiniibi ühekordse annuse, 200 mg manustamisel kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega isikutele suurenes AUC vastavalt 35%, 35% ja 19% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikute kontrollrühmaga. Nilotiniibi püsiseisundi Cmax suurenes vastavalt 29%, 18% ja 22%. Kliinilistest uuringutest lülitati välja patsiendid, kellel oli alaniinaminotransferaas (ALAT) ja/või aspartaataminotransferaas (ASAT) >2,5 (või >5, kui seotud haigusega) korda kõrgem normivahemiku ülempiirist ja/või üldbilirubiin >1,5 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist. Nilotiniibi metabolism toimub peamiselt maksas. Maksakahjustusega patsientidel võib seetõttu olla nilotiniibi ekspositsioon suurenenud ja neid tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.2). Seerumi lipaasisisaldus

Täheldatud on seerumi lipaasisisalduse suurenemist. Pankreatiidi anamneesiga patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik. Juhul, kui lipaaside aktiivsuse suurenemisega kaasnevad abdominaalsed sümptomid, tuleb nilotiniibi ravi katkestada ja pankreatiidi välistamiseks rakendada sobivaid diagnostilisi meetodeid.

Täielik gastrektoomia

Täieliku gastrektoomia läbi teinud patsientidel võib väheneda nilotiniibi biosaadavus (vt lõik 5.2). Kaaluda võib nende patsientide sagedasemat jälgimist.

Tuumori lüüsi sündroom

Võimaliku tuumori lüüsi sündroomi (TLS) tõttu on enne nilotiniibiga ravi soovitatav kliiniliselt olulise dehüdratsiooni korrigeerimine ja kõrge kusihappesisalduse ravi (vt lõik 4.8).

Lapsed

Lastel on laboratoorsete kõrvalekalletena täheldatud kerget kuni mõõdukat mööduvat aminotransferaaside aktiivsuse ja üldbilirubiini sisalduse suurenemist sagedamini kui täiskasvanutel, mis osutab suuremale hepatotoksilisuse riskile lastel (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni (bilirubiinisisaldust ja maksaensüümide aktiivsust) tuleb kontrollida üks kord kuus või nagu kliiniliselt näidustatud. Bilirubiinisisalduse ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemise korral tuleb ravi nilotiniibiga ajutiselt katkestada, annust vähendada ja/või ravi lõpetada (vt lõik 4.2). KML laste uuringus dokumenteeriti nilotiniibiga ravi saanud patsientidel kasvu pidurdumist (vt lõik 4.8). Nilotiniibiga ravi saavatel lastel soovitatakse kasvu hoolikalt jälgida.

Laktoos

Ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Harvaesinev päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23mg) naatriumi ühes annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nilotiniibi võib manustada koos hematopoeetiliste kasvufaktoritega nagu erütropoetiin või granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor (G-CSF), kui see on kliiniliselt näidustatud. Seda võib anda koos hüdroksüuurea või anagreliidiga, kui see on kliiniliselt näidustatud.

Nilotiniib metaboliseerub peamiselt maksas, peamine panustaja oksüdatiivsesse metabolismi on eeldatavasti CYP3A4. Nilotiniib on ka paljude ravimite väljavoolupumba P-glükoproteiini (P-gp) substraat. Seetõttu võivad süsteemselt imendunud nilotiniibi imendumist ja sellele järgnevat eliminatsiooni mõjutada ained, mis mõjutavad CYP3A4 ja/või P-gp.

Ained, mis võivad suurendada nilotiniibi kontsentratsiooni seerumis

Nilotiniibi ja imatiniibi (P-glükoproteiini ja CYP3A4 substraat ja moderaator) samaaegsel manustamisel ilmnes vähene CYP3A4 ja/või P-glükoproteiini inhibeeriv toime. Imatiniibi AUC suurenes 18...39% ja nilotibiini AUC suurenes 18...40%. Need muutused ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulised. Koos tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga manustamisel suurenes nilotiniibi ekspositsioon tervetel isikutel 3 korda. Vältida tuleb samaaegset ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (sh ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, ritonaviir, klaritromütsiin ja telitromütsiin) (vt lõik 4.2). Nilotiniibi suurenenud ekspositsiooni võib eeldada ka mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel. Kaaluda tuleb alternatiivsete ravimpreparaatide samaaegset kasutamist, millel puudub või on minimaalne CYP3A4 inhibeeriv toime.

Ained, mis võivad vähendada nilotiniibi kontsentratsiooni seerumis

Rifampitsiin, tugev CYP3A4 indutseerija, vähendab 64% nilotiniibi Cmax ja 80% nilotiniibi kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC). Rifampitsiini ja nilotiniibi ei tohi samaaegselt kasutada.

Teiste CYP3A4 indutseerivate ravimite (nt fenütoiini, karbamasepiini, fenobarbitaali ja naistepunaürdi) samaaegsel manustamisel on samuti võimalik nilotiniibi ekspositsiooni vähenemine kliiniliselt olulises ulatuses. Patsientide puhul, kellel on näidustatud CYP3A4 indutseerivate ravimite kasutamine, tuleb valida väiksemat ensüüminduktsiooni põhjustavad alternatiivsed ravimid.

Nilotiniibi lahustuvus sõltub pH-st, lahustuvus väheneb pH-taseme tõusuga. Tervetel isikutel, kes said 40 mg esomeprasooli üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul, tõusis mao pH märkimisväärselt, aga nilotiniibi imendumise vähenemine oli tagasihoidlik (Cmax vähenes 27% ja AUC vähenes 34%). Vajadusel võib nilotiniibi kasutada samaaegselt koos esomeprasooli või teiste prootonpumba inhibiitoritega. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringus ei täheldatud nilotiniibi farmakokineetikas olulisi muutusi, kui 400 mg nilotiniibi ühekordses annuses manustati 10 tundi pärast ja 2 tundi enne famotidiini. Juhul, kui H -blokaatori kasutamine on vajalik, võib seda manustada ligikaudu 10 tundi enne ja ligikaudu 2 tundi pärast nilotiniibi. Samas uuringus ei muutnud antatsiidi (alumiiniumhüdroksiid/magneesiumhüdroksiid/simetikoon) manustamine, nii nagu ülalpool, 2 tundi enne või pärast 400 mg nilotiniibi ühekordse annuse manustamist, nilotiniibi farmakokineetikat. Seega võib vajadusel antatsiidi manustada ligikaudu 2 tundi enne või pärast nilotiniibi.

Ravimid, mille süsteemne kontsentratsioon võib muutuda nilotiniibi toimel

In vitro on nilotiniib suhteliselt tugev CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ja UGT1A1 inhibiitor, madalaima Ki väärtusega CYP2C9 suhtes (Ki=0,13 mikroM).

Tervetel vabatahtlikel läbi viidud ravimite koostoime uuringus, kes said ühekordse annusena 25 mg varfariini, mis on tundlik CYP2C9 substraat ja 800 mg nilotiniibi, ei täheldatud mingeid muutusi varfariini farmakokineetilistes parameetrites või varfariini farmakodünaamikas, mõõdetuna protrombiiniaja (PT) ja rahvusvaheliselt normaliseeritud suhte (INR) alusel. Tasakaalukontsentratsiooni kohta andmed puuduvad. Uuring näitab, et kliiniliselt olulise ravimite koostoime esinemine nilotiniibi ja varfariini vahel on vähem tõenäoline varfariini annusega kuni 25 mg. Tasakaalukontsentratsiooni kohta andmete puudumise tõttu on soovitav kontrollida nilotiniibiravi alguses (vähemalt 2 esimese nädala jooksul) varfariini farmakodünaamilisi näitajaid (INR või PT).

Manustades KML-iga patsientidele 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas 12 päeva jooksul, tõusis suukaudse midasolaami (CYP3A4 substraat) plasmakontsentratsioon (AUC ja Cmax) vastavalt 2,6 korda ja 2,0 korda. Nilotiniib on mõõduka toimega CYP3A4 inhibiitor. Selle tulemusena võib nilotiniibiga koosmanustamisel suureneda teiste peamiselt CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate ravimite (nt teatud HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid) plasmakontsentratsioon. Nilotiniibiga koosmanustamisel võib olla vajalik CYP3A4 substraatide ja kitsa terapeutilise indeksiga ravimite (sealhulgas, ja mitte ainult, alfentaniil, tsüklosporiin, dihüdroergotamiin, ergotamiin, fentanüül, siroliimus ja takroliimus) asjakohane jälgimine ja annuse kohandamine.

Nilotiniib kombinatsioonis nende statiinidega, mida eritatakse peamiselt CYP3A4 kaudu, võib suurendada statiini põhjustatud müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi tekkevõimalust. Antiarütmikumid ja teised ained, mis võivad pikendada QT-intervalli

Nilotiniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb või võib tekkida QT-intervalli pikenemine, sealhulgas patsientidel, kes kasutavad antiarütmikume (nagu amiodaroon, disopüramiid, prokaiinamiid, kinidiin ja sotalool) või teisi ravimeid, mis võivad pikendada QT-intervalli, nagu klorokviin, halofantriin, klaritromütsiin, haloperidool, metadoon ja moksifloksatsiin (vt lõik 4.4).

Koostoimed toiduga

Koos toiduga manustamisel suureneb nilotiniibi imendumine ja biosaadavus, mille tulemuseks on kõrgem seerumikontsentratsioon (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Vältida tuleb greibimahla ja teisi toite, mis teadaolevalt inhibeerivad CYP3A4.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised peavad nilotiniibiga ravi ajal ning kuni kaks nädalat pärast ravi lõppu kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Nilotiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Nilotiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi nilotiniibiga. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele.

Kui nilotiniibi kasutav naine kavatseb rasestuda, võib kaaluda ravi katkestamist vastavalt sobivuskriteeriumitele, mida on kirjeldatud lõikudes 4.2 ja 4.4. Ravivaba perioodi ajal rasestunud patsientide kohta on piiratud andmed. Kui patsient kavatseb rasestuda ravivaba perioodi ajal, tuleb teda informeerida, et raseduse ajal võib olla vaja taasalustada ravi nilotiniibiga (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Imetamine

Ei ole teada, kas nilotiniib eritub rinnapiima. Olemasolevad toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et nilotiniib eritub piima (vt lõik 5.3). Kuna riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada, ei tohi naised rinnaga toita nilotiniibiga ravi ajal ja 2 nädalat pärast viimast annust.

Fertiilsus

Uuringud katseloomadega (emased ja isased rotid) ei näidanud mõju viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nilotiniib ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski on soovitatav, et patsiendid, kellel esinevad pearinglus, väsimus, nägemishäired või muud kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada autojuhtimise või masinate ohutu käsitsemise võimet, peavad nendest tegevustest loobuma senikaua, kuni kõrvaltoimed püsivad (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ohutusprofiil põhineb koondandmetel 3422 patsiendi kohta, keda raviti nilotiniibiga 13 kliinilises uuringus kinnitatud näidustustel: täiskasvanud ja lapsed, kellel on esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivne müeloidne leukeemia (KML) (5 kliinilist uuringut 2414 patsiendiga), täiskasvanud, kellel on kroonilises faasis ja aktseleratsioonifaasis Philadelphia kromosoompositiivne KML ning kellel esineb resistentsus või talumatus eelneva ravi, sealhulgas imatiniibi suhtes (6 kliinilist uuringut 939 patsiendiga), ja lapsed, kellel on kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivne KML ning kellel esineb resistentsus või talumatus eelneva ravi, sh imatiniibi suhtes (2 kliinilist uuringut 69 patsiendiga). Need koondandmed esindavad kokkupuudet 9039,34 patsiendiaasta kohta.

Nilotiniibi ohutusprofiil on kõigil näidustustel sarnane.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥15%) ohutuse koondandmetest olid: lööve (26,4%), ülemiste hingamisteede infektsioon (sealhulgas farüngiit, nasofarüngiit, riniit) (24,8%),

peavalu (21,9%), hüperbilirubineemia (sealhulgas vere bilirubiinisisalduse tõus) (18,6%), artralgia (15,8%), väsimus (15,4%), iiveldus (16,8%), sügelus (16,7%) ja trombotsütopeenia (16,4%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes teatistes täheldatud kõrvaltoimed (tabel 3) on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooria põhineb järgmisel konventsioonil: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage: ülemiste hingamisteede infektsioon (k.a. farüngiit, nasofarüngiit, riniit) Sage: follikuliit, bronhiit, kandidoos (k.a suu kandidiaas), kopsupõletik, gastroenteriit, Aeg-ajalt: herpesviiruse infektsioon, anaalabstsess, kandidiaas (seeninfektsioon), furunkel, Harv: B-hepatiidi reaktivatsioon Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Aeg-ajalt: naha papilloom Harv: suus esinev papilloom, paraproteineemia Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: aneemia, trombotsüteemia Sage: leukopeenia, leukotsütoos, neutropeenia, trombotsüteemia Aeg-ajalt: eosinofiilia, febriilne neutropeenia, lümfopeenia, pantsütopeenia

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkus Endokriinsüsteemi häired Väga sage: kasvupeetus Sage: hüpotüreoos Aeg-ajalt: hüpertüreoos Harv: sekundaarne hüperparatüreoidism, kilpnäärmepõletik Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: elektrolüütide tasakaaluhäired (k.a hüpomagneseemia, hüperkaleemia, Aeg-ajalt: dehüdratsioon, söögiisu suurenemine, düslipideemia, hüpoglükeemia Harv: söögiisu häired, tuumori lüüsi sündroom Psühhiaatrilised häired Sage: depressioon, unetus, ärevus Aeg-ajalt: amneesia, segasusseisund, desorientatsioon Harv: pahurus Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu Sage: pearinglus, hüpesteesia, paresteesia, migreen Aeg-ajalt: tserebrovaskulaarne häire, intrakraniaalne/aju hemorraagia, isheemiline insult, Harv: basilaararteri stenoos, ajuturse, nägemisnärvi neuriit Silma kahjustused Sage: konjunktiviit, silmade kuivus (k.a. kseroftalmia), silmaärritus, hüpereemia Aeg-ajalt: nägemise halvenemine, konjunktivaalne hemorraagia, nägemisteravuse langus, Harv: korioretinopaatia, papilliödeem Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: vertiigo, kõrvavalu, tinnitus Aeg-ajalt: kuulmislangus (hüpakuusia) Südame häired Sage: stenokardia, rütmihäired (k.a atrioventrikulaarne blokaad, kodade laperdus, Aeg-ajalt: müokardiinfarkt, südamekahinad, perikardi efusioon, südamepuudulikkus, Harv: tsüanoos, väljutusfraktsiooni vähenemine Teadmata: ventrikulaarne düsfunktsioon Vaskulaarsed häired Sage: hüpertensioon, õhetus, perifeerne arteriaalne oklusiivne haigus Aeg-ajalt: hüpertensiivne kriis, vahelduv lonkamine, perifeerse arteri stenoos, hematoom, Teadmata: hemorraagiline šokk Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage: köha Sage: hingeldus, pingutusdüspnoe, ninaverejooks, orofarüngeaalne valu

Aeg-ajalt: kopsuturse, pleuraefusioon, interstitsiaalne kopsuhaigus, pleuriitiline valu, Harv: neelu-kõri valu Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus, valu ülakõhus, kõhukinnisus, kõhulahtisus, oksendamine Sage: pankreatiit, ebamugavustunne kõhus, paisunud kõht, kõhupuhitus, kõhuvalu, Aeg-ajalt: seedetrakti verejooks, meleena, suuhaavandid, söögitoru valulikkus, suukuivus, Harv: seedetrakti haavandi perforatsioon, hematemees, söögitoru haavand, Maksa ja sapiteede häired Väga sage: hüperbilirubineemia (sealhulgas vere bilirubiinisisalduse tõus) Sage: kõrvalekalded maksafunktsioonis Aeg-ajalt: hepatotoksilisus, toksiline hepatiit, ikterus, kolestaas, hepatomegaalia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: lööve, sügelus, alopeetsia Sage: öine higistamine, ekseem, urtikaaria, liighigistamine, kontusioon, akne, Aeg-ajalt: eksfoliatiivne lööve, ravimlööve, naha valulikkus, täppverevalumid, näo turse, Harv: multiformne erüteem, palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom, Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage: lihasevalu, liigesevalu, seljavalu, valu jäsemetes Sage: lihas-skeleti rindkerevalu, lihas-skeleti valu, kaelavalu, lihasnõrkus, Aeg-ajalt: lihas-skeleti jäikus, liigese turse, artriit, küljevalu Neerude ja kuseteede häired Sage: pollakisuuria, düsuuria Aeg-ajalt: urineerimispakitsus, noktuuria, uriini värvuse muutus, hematuuria, Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage: erektsioonihäired, menorraagia Aeg-ajalt: rindade valulikkus, günekomastia, nibude turse Harv: rinna kõvenemine Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: väsimus, palavik Sage: valu rinnus (k.a. mittekardiaalne valu rinnus), valu, ebamugavustunne rinnus, Aeg-ajalt: näo turse, gravitatsiooniline turse, kehatemperatuuri muutuste tundmine (k.a. Harv: äkksurm Uuringud Väga sage: alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, lipaaside sisalduse

Sage: hemoglobiinitaseme langus, vere amülaasisisalduse suurenemine, aspartaadi Aeg-ajalt: laktaatdehüdrogenaasi suurenenud väärtus veres, veres sisalduva uurea Harv: vere glükoosisisalduse vähenemine, vere insuliinisisalduse vähenemine, vere Märkus: uuringutes lastel ei täheldatud kõiki ravimi kõrvaltoimeid.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Äkksurm Aeg-ajalt (0,1...1%) on äkksurma juhtusid kirjeldatud nilotiniibi kliinilistes uuringutes ja/või ravimi tasuta kasutamise programmides kroonilises või aktseleratsioonifaasis KML-ga patsientidel, kellel esines resistentsus või talumatus imatiniibi suhtes ning, kellel olid anamneesis südamehaigus või märkimisväärsed kardiaalsed riskitegurid (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi reaktivatsioon B-hepatiidi reaktivatsioonist on teatatud seoses BCR-ABL-i TKI-dega. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri (vt lõik 4.4).

Lapsed

Nilotiniibi ohutust lastel (vanuses 2 kuni <18 aastat), kellel on kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivne KML (n=58), on hinnatud ühes 60-kuulises uuringus (vt lõik 5.1). Lastel täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskus on üldiselt olnud kooskõlas täiskasvanutel täheldatuga, erandiks hüperbilirubineemia/bilirubiini tõus veres (3./4. aste: 10,3%) ja transaminaaside aktiivsuse suurenemine (ASAT 3./4. aste: 1,7%; ALAT 3./4. aste: 12,1%), mida kirjeldati lastel suurema esinemissagedusega kui täiskasvanud patsientidel. Ravi ajal tuleb jälgida bilirubiinisisaldust ja maksaensüümide aktiivsust (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kasvu pidurdumine pediaatrilistel patsientidel KML pediaatriliste patsientide uuringus, mille käigus analüüsiti andmeid 51,9-kuulise mediaaniga vastdiagnoositud ja 59,9-kuulise mediaaniga imatiniib/dasatiniib-resistentsetel või imatiniibi mittetaluvatel Ph+ KML-KF patsientidel, täheldati kasvu aeglustumist (algväärtusega võrreldes vähemalt kahe peamise protsentiili ülempiiri ületamine) kaheksal patsiendil: viis (8,6%) ületasid algväärtusega võrreldes kaks peamist protsentiili ja kolm (5,2%) algväärtusega võrreldes kolm peamist protsentiili. Kasvupeetusega seotud sündmustest teatati 3 patsiendil (5.2%). Nilotiniib-ravi saavatel pediaatrilistel patsientidel soovitatakse kasvu hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kirjeldatud on üksikuid tahtlikke nilotiniibi üleannustamise juhte, kus kindlaksmääramata arv

nilotiniibi kõvakapsleid neelati alla koos alkoholi ja teiste ravimpreparaatidega. Kirjeldati ka neutropeenia, oksendamise ja unisuse juhtusid. Teatatud ei ole EKG muutustest või hepatotoksilisusest. Üleannustamiste korral on järgnenud paranemine. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja alustada sobivat toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, BCR-ABL türosiinkinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EA03.

Toimemehhanism

Nilotiniib on BCR-ABL onkoproteiini ABL türosiinkinaasi aktiivsuse tugev inhibiitor nii rakuliinides kui primaarsetes Philadelphia kromosoompositiivsetes leukeemiarakkudes. Ravim seondub suure afiinsusega ATP-seondumiskohaga, olles metsikut tüüpi BCR-ABL tugev inhibiitor ja säilitades toime 32/33 imatiniibi suhtes resistentsete BCR-ABL mutantsete vormide vastu. Selle biokeemilise toime tagajärjel inhibeerib nilotiniib selektiivselt proliferatsiooni ja kutsub esile apoptoosi rakuliinides ja KML patsientidelt saadud primaarsetes Philadelphia kromosoompositiivsetes leukeemiarakkudes. KML hiirte mudelites vähendas nilotiniib monoteraapiana kasvaja mõju ja pikendas elulemust pärast suukaudset manustamist.

Farmakodünaamilised toimed

Nilotiniibil puudub või on vähene toime enamike teiste uuritud proteiinkinaaside (sh Src) vastu, välja arvatud PDGF, KIT ja Ephrin retseptorkinaasid, mida ta inhibeerib kontsentratsioonides, mis jäävad KML raviks soovitatavate terapeutiliste annuste suukaudse manustamise järgselt saavutatud kontsentratsioonide vahemikku (vt tabel 4).

Tabel 4. Nilotiniibi toime kinaasidele (fosforüülimine IC50 nM)

BCR-ABL PDGFR KIT 20 69 210

Kliiniline efektiivsus

Kliinilised uuringud kroonilises faasi KML esmasjuhtude seas Avatud mitmekeskuseline randomiseeritud III faasi uuring viidi läbi 846 täisealise patsiendi seas, kellel oli tsütogeneetiliselt kinnitatud esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivne KML, et määrata nilotiniibi tõhusus võrreldes imatiniibiga. Patsiendid polnud saanud ravi kuus kuud alates diagnoosi kinnitamisest ning nad polnud ka eelnevalt ravi saanud, erandiks oli ravi hüdroksüuureaga ja/või anagreliidiga. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1:1, kes said vastavalt 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas (n=282), 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas (n=281) või 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas (n=283). Randomisatsioon stratifitseeriti kasutades Sokali riski skoori diagnoosi määramise ajal. Algväärtuste karakteristikud olid kolme uuringurühma vahel hästi tasakaalustatud. Mediaanne vanus oli mõlemas nilotiniibi uuringurühmas 47 aastat ja imatiniibi uuringurühmas 46 aastat, kusjuures ravirühmades, kus manustati 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ning 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas, oli patsiente vanuses ≥65 vastavalt 12,8%, 10,0% ja 12,4%. Uuringus osales veidi rohkem mees- kui naispatsiente (56,0%, 62,3% ja 55,8%

vastavalt ravirühmadele – 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas). Enam kui 60% kõigist patsientidest olid europiidid ja 25% kõigist patsientidest olid asiaadid. Esmane andmete analüüs tehti siis, kui kõik 846 patsienti olid ravi saanud 12 kuud (või varem katkestanud). Järgnevad analüüsid viidi läbi, kui patsiendid olid ravi saanud 24, 36, 48, 60 ja 72 kuud (või varem katkestanud). Nilotiniibi ravirühmades oli keskmine ravi kestus hinnaguliselt 70 kuud ja imatiniibi ravirühmas 64 kuud. Keskmine reaalse annuse intensiivsus oli 593 mg/ööpäevas rühmas, kus oli määratud 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 772 mg/ööpäevas rühmas, kus oli määratud 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 400 mg/ööpäevas rühmas, kus oli määratud 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas. Tegemist on käimasoleva uuringuga.

Esmane tõhususe tulemusnäitaja oli oluline molekulaarne ravivastus (major molecular response, MMR) 12. kuul. MMR kriteeriumiteks oli ≤0,1% BCR-ABL/ABL% rahvusvahelise skaala (international scale, IS) järgi, mida mõõdeti RQ-PCR meetodiga, mis vastab ≥3 log BCR-ABL koopia vähenemisele standardiseeritud algväärtusest. MMR määr oli 12. kuul statistiliselt oluliselt kõrgem ravirühmas, kus manustati 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas võrreldes ravirühmaga, kus manustati 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas (44,3% võrreldes 22,3%, p<0,0001). MMR määr oli 12. kuul statistiliselt oluliselt kõrgem ka ravirühmas, kus manustati 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas võrreldes ravirühmaga, kus manustati 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas (42,7% võrreldes 22,3%, p<0,0001).

MMR määr 3., 6., 9. ja 12. kuul oli 8,9%, 33,0%, 43,3% ja 44,3% ravirühmas, kus manustati 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas; 5,0%,29,5%, 38,1% ja 42,7% ravirühmas, kus manustati 400 mg nilotiniibi ööpäevas ja 0,7%, 12,0%, 18,0% ja 22,3% ravirühmas, kus manustati imatiniibi 400 mg üks kord ööpäevas.

MMR määr 12., 24., 36., 48., 60. ja 72. kuul on näidatud tabelis 5.

Tabel 5. MMR määr

MMR 12. kuul Vastus (95% usaldusvahemik) 44,31 (38,4; 50,3) 42,71 (36,8; 48,7) 22,3 (17,6; 27,6) MMR 24. kuul Vastus (95% usaldusvahemik) 61,71 (55,8; 67,4) 59,11 (53,1; 64,9) 37,5 (31,8; 43,4) MMR 36. kuul2 Vastus (95% usaldusvahemik) 58,51 (52,5; 64,3) 57,31 (51,3; 63,2) 38,5 (32,8; 44,5) MMR 48. kuul3 Vastus (95% usaldusvahemik) 59,91 (54,0; 65,7) 55,2 (49,1; 61,1) 43,8 (38,0; 49,8) MMR 60. kuul4 Vastus (95% usaldusvahemik) 62,8 (56,8; 68,4) 61,2 (55,2; 66,9) 49,1 (43,2; 55,1) MMR 72. kuul5 Vastus (95% usaldusvahemik) 52,5 (46,5; 58,4) 57,7 (51,6; 63,5) 41,7 (35,9; 47,7) 1 Cochran-Mantel-Haenszeli (CMH) testi p-väärtus vastuse määra jaoks (vs. imatiniib 400 mg) <0,0001 2 Ainult need patsiendid, kellel oli määratud ajahetkeks tekkinud MMR, on loetud sellel ajahetkel vastusega patsientideks. 36. kuul ei olnud kokku 199-l (35,2%) kõigist patsientidest MMR hinnatav (87-l nilotiniib 300 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 112-l imatiniibi rühmas) puuduva/mittehinnatava PCR määramise (n=17), algtaseme ebatüüpilise transkripti (n=7) või enne 36. kuud katkestamise tõttu (n=175). 3 Ainult need patsiendid, kellel oli määratud ajahetkeks tekkinud MMR, on loetud sellel ajahetkel

ravivastusega patsientideks. 48. kuul kokku 305-l (36,1%) kõigist patsientidest ei olnud MMR hinnatav (98-l nilotiniib 300 mg kaks korda ööpäevas rühmas, 88-l nilotiniib 400 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 119-l imatiniibi rühmas) puuduva/mittehinnatava PCR määramise (n=18), algtasemel ebatüüpiliste transkriptide (n=8) või enne 48. kuud katkestamise tõttu (n=279). 4 Ainult need patsiendid, kellel oli määratud ajahetkeks tekkinud MMR, on loetud sellel ajahetkel ravivastusega patsientideks. 60. kuul kokku 322-l (38,1%) kõigist patsientidest ei olnud MMR hinnatav (99-l nilotiniib 300 mg kaks korda ööpäevas rühmas, 93-l nilotiniib 400 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 130-l imatiniibi rühmas) puuduva/mittehinnatava PCR määramise (n=9), algtasemel ebatüüpiliste transkriptide (n=8) või enne 60. kuud katkestamise tõttu (n=305). 5 Ainult need patsiendid, kellel oli määratud ajahetkeks tekkinud MMR, on loetud sellel ajahetkel ravivastusega patsientideks. 72. kuul kokku 395-l (38,1%) kõigist patsientidest ei olnud MMR hinnatav (130-l nilotiniib 300 mg kaks korda ööpäevas rühmas, 110-l nilotiniib 400 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 155-l imatiniibi rühmas) puuduva/mittehinnatava PCR määramise (n=25), algtasemel ebatüüpiliste transkriptide (n=8) või enne 72. kuud katkestamise tõttu (n=362). MMR määrad erinevatel ajahetkedel (sealhulgas patsiendid, kellel oli MMR samadel või varasematel ajahetkedel kui vastusega patsientidel) on esitatud MMR kumulatiivse esinemisena (vt joonis 1).

Joonis 1 MMR kumulatiivne esinemine

Kõigis Sokali riskirühmades püsisid MMR määrad kõigil ajahetkedel kõrgemad kahes nilotiniibi rühmas kui imatiniibi rühmas. Retrospektiivses analüüsis saavutasid BCR-ABL ≤10% taseme 91% (234/258) patsientidest nilotiniibi 300 mg kaks korda ööpäevas rühmast võrreldes 67%-ga (176/264) patsientidega imatiniibi 400 mg üks kord ööpäevas rühmas. Patsiendid ≤10% BCR-ABL tasemega 3. ravikuul näitavad paremat üldist elulemust 72 kuu möödudes võrreldes nendega, kes ei saavutanud sellisel tasemel molekulaarset vastust (vastavalt 94,5% vs 77,1% [p=0,0005]).

Tuginedes Kaplani-Meieri analüüsi hinnangule esimese MMR-ni kulunud aja kohta oli MMR saavutamise tõenäosus erinevatel ajahetkedel suurem mõlemas nilotiniibi ravirühmas - nii 300 mg

kui 400 mg kaks korda ööpäevas võrreldes imatiniibi ravirühmaga 400 mg üks kord ööpäevas (riskitiheduste suhe=2,17 ja stratifitseeritud log-rank p<0,0001 - 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas vahel; riskitiheduste suhe=1,88 ja stratifitseeritud log-rank p<0,0001 – 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas vahel). Patsientide osakaal, kellel tekkis IS järgi ≤0,01% ja ≤0,0032% molekulaarne vastus erinevatel ajahetkedel, on esitatud tabelis 6 ja patsientide osakaal, kellel tekkis IS järgi ≤0,01% ja ≤0,0032% molekulaarne ravivastus, on esitatud erinevate ajahetkede kaupa joonistel 2 ja 3. Molekulaarne vastus ≤0,01% ja ≤0,0032% IS järgi vastab BCR-ABL transkriptide vastavalt ≥4 log vähenemisele ja ≥4,5 log vähenemisele standardiseeritud algtasemest.

Tabel 6. Patsientide osakaal, kellel oli ≤0,01% (4 log vähenemine) ja ≤0,0032% (4,5 log vähenemine) molekulaarne vastus

48. kuul 33,0 16,3 29,9 17,1 19,8 10,2

60. kuul 47,9 32,3 43,4 29,5 31,1 19,8

72. kuul 44,3 31,2 45,2 28,8 27,2 18,0

Joonis 2. Molekulaarse ravivastuse (MR) ≤0,01% (4-log vähenemine) kumulatiivne esinemine

Joonis 3. Molekulaarse ravivastuse (MR) ≤0,0032% (4,5-log vähenemine) kumulatiivne esinemine

100 Nilotinib 300 mg kaks korda ööpäevas (n = 282) Nilotinib 400 mg kaks korda ööpäevas (n = 281) % 90 Imatinib 400 mg üks kord ööpäevas (n = 283) ,) la la a e k n im le s 70 e n is s ile h ea e v s 50 n v iit a u v h a 40 lu m u k % 1 0 ,0 r 30 1. aastaks 25% R≤ ML B A

R 10 C 15% B 9% ( 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Kaplani-Meieri analüüsi hinnangute põhjal MMR-i esmasele kestusele, oli MMR-i

saavutanud patsientide hulgas pärast 72 kuud vastuse säilitanud patsientide osakaal 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 92,5% (95% usaldusvahemik: 88,6...96,4%), 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 92,2% (95% usaldusvahemik: 88,5...95,9%) ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanute rühmas 88,0% (95% usaldusvahemik: 83,0...93,1%). Täieliku tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumiks oli 0% Ph+ metafaasi luuüdis, hinnangu miinimumiks oli 20 metafaasi. Parim täielik tsütogeneetiline ravivastus 12 ravikuuks (k.a ravivastusega patsiendid, kes saavutasid täieliku tsütogeneetilise ravivastuse enne 12 ravikuud või täpselt hindamishetkel) oli statistiliselt kõrgem mõlemas nilotiniibi ravirühmas (nii 300 mg kui 400 mg kaks korda ööpäevas) võrreldes imatiniibi ravirühmaga, kellele manustati 400 mg üks kord ööpäevas (vt tabel 7).

Täieliku tsütogeneetilise ravivastuse määr 24. kuuks (hõlmab patsiente, kellel oli täielik tsütogeneetiline ravivastus 24. kuul ja kes olid selle mingil ajal varem saavutanud) oli statistiliselt kõrgem nii 300 mg kui ka 400 mg kaks korda ööpäevas manustanute rühmades võrreldes 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanute rühmaga.

Tabel 7. Parim täielik tsütogeneetilise ravivastuse määr

12. kuuks

Ravivastus (95% usaldusvahemik) 80,1 (75,0; 84,6) 77,9 (72,6; 82,6) 65,0 (59,2; 70,6) Ravivastus puudub 19,9 22,1 35,0 CMH* test p-väärtus ravivastuse määra <0,0001 0,0005 hindamiseks (võrreldes imatiniibiga 400 mg üks kord ööpäevas)

24. kuuks

Ravivastus (95% usaldusvahemik) 86,9 (82,4; 90,6) 84,7 (79,9; 88,7) 77,0 (71,7; 81,8) Ravivastus puudub 13,1 15,3 23,0 CMH testi p-väärtus ravivastuse määra 0,0018 0,0160 hindamiseks (võrreldes imatiniibiga 400 mg üks kord ööpäevas)

Kaplani-Meieri analüüsi hinnangute põhjal oli täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutanud patsientide hulgas pärast 72 kuud tsütogeneetilise ravivastuse säilitanud patsientide osakaal 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 99,1% (95% usaldusvahemik: 97,9...100%), 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 98,7% (95% usaldusvahemik: 97,1...100%) ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanute rühmas 97,0% (95% usaldusvahemik: 94,7...99,4%).

Haiguse progresseerumist aktseleratsioonifaasi (accelerated phase, AP) või blastsesse kriisi (blast crisis, BC) ravi ajal defineeriti kui aega, mis kulus randomiseerimise kuupäevast kuni haiguse esimese dokumenteeritud progresseerumiseni aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi või KMList põhjustatud surmani. Haiguse progresseerumist aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi ravi ajal esines kokku 17 patsiendil: 2 patsiendil, kes said raviks 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 3 patsiendil, kes sai raviks 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 12 patsiendil, kes said raviks 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas. Patsientide hinnangulised osakaalud, kelle haigus ei progresseerunud 72. kuuks aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi, olid vastavalt 99,3%, 98,7% ja 95,2% (riskitiheduste suhe=0,1599 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0059 300 mg nilotiniibi kaks

korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel, riskitiheduste suhe=0,2457 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0185 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel). Pärast 2-aastast analüüsi ei teatatud uutest AC/BC progresseerumise juhtudest. Kui progresseerumise kriteeriumina kaasati klonaalne evolutsioon, progresseerus analüüsi tegemise hetkeks aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi ravi ajal kokku 25 patsienti (3 patsienti 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas, 5 patsienti 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas ja 17 patsienti 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanud rühmas). Patsientide hinnangulised osakaalud, kelle haigus ei progresseerunud klonaalset evolutsiooni arvesse võttes 72. kuuks aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi, olid vastavalt 98,7%, 97,9% ja 93,2% (riskitiheduste suhe=0,1626 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0009 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel, riskitiheduste suhe=0,2848 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0085 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel).

Ravi ajal või pärast ravi katkestamist toimunud jälgimise ajal suri kokku 55 patsienti (21 patsienti 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas, 11 patsienti 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas ja 23 patsienti 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanud rühmas). Kakskümmend kuus (26) surma 55-st oli põhjustatud KMList (6 surma 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas, 4 surma 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas ja 16 surma 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanud rühmas). 72. kuul elus olnud patsientide hinnangulised määrad olid vastavalt 91,6%, 95,8% ja 91,4% (riskitiheduste suhe=0,8934 ja stratifitseeritud log-rank p=0,7085 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel, riskitiheduste suhe=0,4632 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0312 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel). Võttes juhtudena arvesse ainult KMList põhjustatud surmasid, olid üldise elulemuse hinnangulised määrad 72. kuul vastavalt 97,7%, 98,5% ja 93,9% (riskitiheduste suhe=0,3694 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0302 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel, riskitiheduste suhe=0,2433 ja stratifitseeritud log- rank p=0,0061 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel).

Kliinilised uuringud kroonilises ja aktseleratsioonifaasis imatiniibile resistentse või imatiniibi talumatusega KML kohta Viidi läbi avatud, kontrollita, mitmekeskuseline II faasi uuring, et teha kindlaks nilotiniibi efektiivsus KML täiskasvanud patsientidel, kelle haigus oli imatiniibile resistentne või kes ei talunud seda ravi. Kroonilises ja aktseleratsioonifaasis haigusega patsiendid jagati eraldi ravirühmadesse. Efektiivsuse andmed saadi 321 uuringusse värvatud KF patsiendilt ja 137 AF patsiendilt. Ravi mediaanne kestus oli 561 päeva KF patsientidel ja 264 päeva AF patsientidel (vt tabel 8). Nilotinib Zentivat manustati pidevalt (kaks korda ööpäevas 2 tundi pärast sööki ning söömata pidi olema vähemalt üks tund pärast manustamist), kuni puudusid tõendid ebapiisavast ravivastusest või haiguse progresseerumisest. Annus oli 400 mg kaks korda ööpäevas, lubatud oli annuse suurendamine 600 mg-ni kaks korda ööpäevas. Tabel 8. Nilotiniibiga ravi kestus

Ravi mediaanne kestus päevades 561 264 (25...75 protsentiili) (196...852) (115...595)

Resistentsus imatiniibi suhtes hõlmas täieliku hematoloogilise ravivastuse mittesaavutamist (3. kuuks), tsütogeneetilise ravivastuse mittesaavutamist (6. kuuks) või olulise tsütogeneetilise ravivastuse mittesaavutamist (12. kuuks) või haiguse progresseerumist pärast eelnevat tsütogeneetilist või hematoloogilist ravivastust. Imatiniibi talumatus hõlmas patsiente, kes lõpetasid

imatiniibi võtmise toksilisuse tõttu ning kellel puudus uuringuga liitumise ajal oluline tsütogeneetiline ravivastus. Üldiselt esines 73% patsientidest resistentsus imatiniibi suhtes, samal ajal kui 27% ei talunud imatiniibi. Enamikel patsientidel oli pikaajaline KML anamnees, mis hõlmas ulatuslikku eelnevat ravi teiste antineoplastiliste ainetega (sh imatiniib, hüdroksüuurea, interferoon) ning ebaõnnestunud luuüdi siirdamist (tabel 9). Keskmine suurim eelnev imatiniibi annus oli olnud 600 mg ööpäevas. Suurim eelnev imatiniibi annus oli ≥600 mg ööpäevas 74%-l kõigist patsientidest, kellest 40% said imatiniibi annustes ≥800 mg ööpäevas.

Tabel 9. KML anamnees

Mediaanne aeg kuudes diagnoosimisest 58 71 (vahemik) (5...275) (2...298) Imatiniib Resistentsus 226 (70%) 109 (80%) Talumatus ilma MCyR-ta 95 (30%) 27 (20%) Imatiniibi ravi mediaanne kestus päevades 975 857 (25...75 protsentiili) (519...1488) (424...1497)

Eelnev hüdroksüuurea 83% 91% Eelnev interferoon 58% 50% Eelnev luuüdi siirdamine 7% 8% * Ühe patsiendi puhul puudub informatsioon resistentsuse/intolerantsuse staatuse kohta imatiniibi suhtes.

Esmane tulemusnäitaja KF patsientidel oli oluline tsütogeneetiline ravivastus (MCyR), mida defineeriti kui Ph+ hematopoeetiliste rakkude kadumist (CCyR, täielik tsütogeneetiline ravivastus) või Ph+ metafaaside olulist vähenemist tasemeni <35% (osaline tsütogeneetiline ravivastus). Teisese tulemusnäitajana hinnati KF patsientidel täielikku hematoloogilist ravivastust (CHR). Esmane tulemusnäitaja AF patsientidel oli üldine kinnitatud hematoloogiline ravivastus (HR), mida defineeriti kui täielikku hematoloogilist ravivastust, leukeemia tunnuste puudumist või kroonilisse faasi tagasipöördumist.

Krooniline faas MCyR esinemissagedus 321 KF patsiendi seas oli 51%. Enamik ravile reageerinuid saavutasid MCyR kiiresti 3 kuu jooksul (mediaan 2,8 kuud) pärast nilotiniibiga ravi alustamist ning see jäi püsima. CCyR’i (olulise tsütogeneetilise ravivastuse) saavutamise mediaanne aeg oli veidi rohkem kui 3 kuud (mediaan 3,4 kuud). MCyR-i saavutanud patsientidest 77% (95% CI: 70...84%) säilis ravivastus 24 kuu möödudes. MCyR-i mediaanset kestust ei ole kindlaks tehtud. CCyR-i (täieliku tsütogeneetilise ravivastuse) saavutanud patsientidest 85% (95% CI: 78...93%) säilis ravivastus 24 kuu möödudes. CCyR mediaanset kestust ei ole kindlaks tehtud. Ravieelse täieliku hematoloogilise ravivastusega patsiendid saavutasid MCyR kiiremini (1,9 versus 2,8 kuud). Ilma ravieelse täieliku hematoloogilise ravivastuseta KF patsientidest 70% saavutas CHR, mediaanne aeg CHR saavutamiseni oli 1 kuu ja MCyR mediaanne kestus oli 32,8 kuud. Hinnanguline 24 kuu üldine elulemus KML kroonilise faasi patsientide seas oli 87%. Aktseleratsioonifaas Üldine kinnitatud HR esinemissagedus 137 AF patsiendi seas oli 50%. Enamik ravile reageerinuid saavutas nilotiniibiga ravi puhul HR varakult (mediaan 1,0 kuud) ning see on olnud kestev (mediaanne kinnitatud HR kestus oli 24,2 kuud). HR-i saavutanud patsientidest 53% (95% CI: 39...67%) säilis ravivastus 24 kuu möödudes. MCyR esinemissagedus oli 30% ja mediaanne aeg

ravivastuse saavutamiseni 2,8 kuud. MCyR’i saavutanud patsientidest 63% (95% CI: 45...80%) säilis ravivastus 24 kuu möödudes. MCyR mediaanne kestus oli 32,7 kuud. Hinnanguline 24 kuu üldine elulemus KML aktseleratsioonifaasi patsientide seas oli 70%. Tabelis 10 on toodud ravivastuse sagedused kahes ravirühmas.

Tabel 10. Ravivastus KML puhul

(Parim ravivastuse Krooniline faas Aktseleratsioonifaas sagedus)

Hematoloogiline ravivastus (%) Üldine (95% CI) - - - 48 51 50 Täielik 87 65 701 (29...68) (42...61) (42-59) NEL (74...94) (56...72) (63...76) 37 28 30 Tagasipöördumine - - - 7 10 9 kroonilisse faasi - - 4 13 11 Tsütogeneetiline ravivastus (%) Oluline (95% CI) 57 (46...67) 49 (42...56) 51 (46...57) 33 (17...54) 29 (21...39) 30 Täielik 41 35 37 22 19 (22...38) Osaline 16 14 15 11 10 20

NEL = puuduvad leukeemia/luuüdi reaktsiooni tunnused 1 114 KF patsiendil esines ravieelselt CHR, mistõttu neid ei hinnatud täieliku hematoloogilise ravivastuse suhtes * Ühe patsiendi puhul puudub informatsioon resistentsuse/intolerantsuse staatuse kohta imatiniibi suhtes.

Efektiivsuse kohta blastse kriisiga KML patsientidel andmed puuduvad. Eraldi ravirühmasid kasutati ka II faasi uuringus, kus hinnati nilotiniibi kasutamist KF ja AF patsientidel, keda oli eelnevalt ulatuslikult ravitud paljude ravivõimalustega, sealhulgas türosiinkinaasi inhibiitoriga lisaks imatiniibile. Nendest patsientidest 30/36 (83%) olid ravile resistentsed, kuid talumatust ei esinenud. 22 KF patsiendil, kellel hinnati ravimi efektiivsust, saavutati nilotiniibiga MCyR sagedus 32% ja CHR sagedus 50%. 11 AF patsiendil, kellel hinnati ravimi efektiivsust, kutsus ravi esile 36% üldise HR sageduse.

Pärast imatiniibiga ravi ebaõnnestumist täheldati 42% kroonilises faasis ja 54% aktseleratsioonifaasis KML patsientidest 24 erinevat BCR-ABL mutatsiooni. Nilotiniib oli efektiivne patsientidel, kellel esinesid mitmed BCR-ABL mutatsioonid, mis on seotud resistentsusega imatiniibi suhtes, välja arvatud T315I.

Ravi katkestamine kroonilises faasis Ph+ KML-ga täiskasvanud patsientidel, kes said esimese rea ravimina nilotiniibi ja saavutasid püsiva sügava molekulaarse ravivastuse Avatud ühe uuringuharuga kliinlises uuringus, kuhu kaasati 215 kroonilises faasis Ph+ KML-ga täiskasvanud patsienti, keda raviti esmavalikuna nilotiniibiga ≥2 aastat ja kes saavutasid MR4,5 mõõdetuna MolecularMD MRDx BCR-ABL testiga, suunati jätkama nilotiniibiga ravi täiendavalt 52 nädalaks (nilotiniibi konsolideeriva ravi faas). 190 patsienti 215-st (88,4%) liikusid ravivaba remissiooni (Treatment-free Remission, TFR) etappi pärast püsiva sügava molekulaarse ravivastuse saavutamist konsolideeriva ravi faasis, mida defineeriti järgmiste kriteeriumite alusel:

• 4 viimasel kvartaalsel hindamisel (iga 12 nädala järel) saavutati vähemalt MR4,0 (BCR-

ABL/ABL ≤0,01% IS) ning ravivastus püsis ühe aasta;

• viimasel hindamisel saavutati MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS);
• mitte rohkem kui kahel hindamisel jäi ravivastus vahemikku MR4,0 kuni MR4,5 (0,0032%

IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS). Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel säilis oluline molekulaarne ravivastus (MMR) 48. nädalal pärast ravivaba etapi alustamisest (lugedes ravivastuse puudumiseks kõiki patsiente, kellel oli vaja ravi uuesti alustada).

Tabel 11. Ravivaba remissioon pärast esmavaliku ravi nilotiniibiga

Ravivaba remissiooni etappi liikunud 190 patsiendid nädalad pärast ravivaba etapi alustamisest 48 nädalat 264 nädalat

patsiendid, kellel säilis või paranes MMR 98 (51,6% [95% CI: 44,2; 79[2] (41,6% [95% CI: 34,5; Ravivaba etapi katkestanud patsiendid [1] 109 MMR vähenemise tõttu 88 (46,3%) 94 (49,5%) teistel põhjustel 5 15 Pärast MMR vähenemist ravi taasalustanud 86 91 patsiendid MMR uuesti saavutanud 85 (98,8%) 90 (98,9%) MR4,5 uuesti saavutanud 76 (88,4%) 84 (92,3%) [1] Ühel patsiendil säilis molekulaarne ravivastus 48. nädalal, kuid katkestas ravivaba etapi. [2] Kahe patsiendi PCR analüüs ei olnud 264. nädalal kättesaadav, mistõttu nende ravivastust ei võetud 264. nädala andmete lõppanalüüsil arvesse. Aeg, mil 50% kõigist raviga taasalustanud patsientidest saavutasid uuesti olulise molekulaarse ravivastuse ja MR4,5, oli vastavalt 7 ja 12,9 nädalat. Uuesti saavutatud olulise molekulaarse ravivastuse koondmäär pärast ravi taasalustamist 24. nädalal oli 97,8% (89/91 patsienti) ja MR4,5 määr 48. nädalal 91,2% (83/91 patsienti).

Kaplani-Meieri hinnanguline ravivaba elulemuse mediaan oli 120,1 nädalat (95% CI: 36,9; ei hinnatud) (joonis 4); 91-l patsiendil 190-st (47,9%) ei esinenud ühtegi ravivaba elulemuse sündmust.

Joonis 4. Kaplani-Meieri hinnanguline ravivaba elulemus pärast ravivaba etapi alustamist (täisanalüüsiandmestik)

) 70 % ( s 60 u m e 50 lu le a b a v 30 iv a R 20 Pat Evt Cen 190 99 91 10 Tsenseeritud vaatlused Ravi katkestamine kroonilises faasis KML-ga täiskasvanud patsientidel, kes on saavutanud püsiva sügava molekulaarse ravivastuse nilotiniibi raviga, millele eelnes ravi imatiniibiga Avatud ühe u 0 u ringu 2 h 4 a ruga 4 8 k liinlis 7 e 2 s uurin 9 g 6 u s, ku 1 h 2 u 0 kaasa 1 t 4 i 4 163 1 k 6 r 8 o onilis 1 e 92 s faas 2 is 1 6 P h+ K24M0 L-g2a6 4 288 312 Riskiga : Juhud 190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98 10:99 0:99

täiskasvanud patsienti, keda raviti türosiini kinaasi inhibiitoritega (TKI) ≥3 aastat (alguses kasutati vähemalt 4 nädalat türosiini kinaasi inhibiitorina imatiniibi, kui imatiniibiga ei registreeritud MR4,5 ravivastust, siis mindi üle nilotiniibile vähemalt kaheks aastaks) ja kes saavutasid MR4,5 mõõdetuna MolecularMD MRDx BCR-ABL testiga, suunati jätkama nilotiniibiga ravi täiendavalt 52 nädalaks (nilotiniibi konsolideeriva ravi faas). 126 patsienti 163-st (77,3%) liikusid ravivaba remissiooni etappi pärast püsiva sügava molekulaarse ravivastuse saavutamist konsolideeriva ravi faasis, mida defineeriti järgmise kriteeriumi alusel:

• 4 viimasel kvartaalsel hindamisel (iga 12 nädala järel) ei kinnitatud MR4,5 ravivastuse

kadumist (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) ühe aasta vältel. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel säilis MR4,0 või oluline molekulaarne ravivastus 48 nädala jooksul pärast ravi katkestamist.

Tabel 12. Ravivaba remissioon pärast ravi nilotiniibiga, millele eelnes ravi imatiniibiga

Ravivaba remissiooni etappi liikunud 126 patsiendid nädalad pärast ravivaba etapi algust 48 nädalat 264 nädalat patsiendid, kellel püsis MMR, säilis 73 (57,9% [95% CI: 48,8; 54 (42,9% [54/126, 95% MR4,0 ega alustatud uuesti nilotiniibiga ravi 66,7]) CI: 34,1; 52,0])

Ravivaba etapi katkestanud patsiendid 53 [1] kinnitatud MR4,0 või MMR vähenemise 53 (42,1%) 61 (82,4%) tõttu teistel põhjustel 0 13 Pärast MMR vähenemist või MR4,0 51 59 kinnitatud vähenemist ravi taasalustanud patsiendid MR4,0 uuesti saavutanud 48 (94,1%) 56 (94,9%) MR4,5 uuesti saavutanud 47 (92,2%) 54 (91,5%) [1] Kahel patsiendil püsis molekulaarne ravivastus (PCR analüüs) 264. nädalal, kuid ravi hilisema katkestamise tõttu edasist PCR analüüsi ei teostatud. Kaplani-Meieri hinnanguline nilotiniibiga ravi kestuse mediaan saavutamaks uuesti MR4,0 ja MR4,5 oli vastavalt 11,1 nädalat (95% CI: 8,1; 12,1) ja 13,1 nädalat (95% CI: 12,0; 15,9). Uuesti saavutatud MR4,0 ja MR4,5 koondmäärad pärast ravi taasalustamist 48. nädalal olid vastavalt 94,9% (56/59 patsienti) ja 91,5% (54/59 patsienti).

Kaplani-Meieri hinnanguline ravivaba elulemuse mediaan on 224 nädalat (95% CI: 39,9; ei hinnatud) (joonis 5); 63-l patsiendil 126-st (50,0%) ei esinenud ühtegi ravivaba elulemuse sündmust.

Joonis 5. Kaplani-Meieri hinnanguline ravivaba elulemus pärast ravivaba etapi alustamist (täisanalüüsi andmestik)

) % 0 s ( 7 u 0 m e lu le a 0 b a v ik s iR Pat Evt Cen 126 63 63 Tsenseeritud vaatlused 0 2 4 7 9 12 144 168 192 216 240 264 288 312 4 8 2 6 00 4 Riskiga : Juhud 126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 Lapsed Peamises nilotiniibiga läbiviidud laste uuringus said kokku 58 patsienti vanusevahemikus 2...<18 aastat (25 patsienti, kellel oli kroonilises faasis Ph+ KML esmasjuht ja 33 patsienti, kes olid imatiniibi/dasatiniibi suhtes resistentsed või imatiniibi talumatusega kroonilises faasis Ph+ KML) ravi nilotiniibiga annuses 230 mg/m2 kaks korda ööpäevas, ümardatuna lähima 50 mg annuseni (kuni maksimaalse üksikannuseni 400 mg). Tabelis 13 on esitatud peamised uuringuandmed. Tabel 13. Andmed nilotiniibiga läbiviidud peamisest pediaatrilisest uuringust Ravilviibimise mediaanaeg, 51,9 (1,4 ... 61,2) 60,5 (0,7 ... 63,5) kuudes, (vahemik) Saadud annuse intensiivsuse 377,0 (149 ... 468) 436,9 (196 ... 493) mediaan (vahemik), (mg/m2/ööpäev) Suhteline annuse intensiivsus (%) võrreldes planeeritud annusega 230 mg/m2 kaks korda ööpäevas Mediaan (vahemik) 82,0 (32 ... 102) 95,0 (43 ... 107) Patsientide arv, kellel >90% 12 (48,0%) 19 (57,6%) MMR (BCR-ABL/ABL 60%, (38,7; 78,9) 48,5%, (30,8; 66,5) ≤0,1% IS) 12. tsüklil, (95% CI) MMR 12 tsükli järel, (95% CI) 64,0%, (42,5; 82,0) 57,6%, (39,2; 74,5) MMR 66. tsükli järel, (95% CI) 76,0%, (54,9; 90,6) 60,6%, (42,1; 77,1) Mediaanaeg MMR tekkeni (95% 5,56 (5,52; 10,84) 2,79 (0,03; 5,75) CI)

MR4,0 (BCR-ABL/ABL 14 (56,0%) 9 (27,3%) ≤0.01% IS) 66. tsükli järel saavutanud patsientide arv (%) MR4,5 (BCR-ABL/ABL 11 (44,0%) 4 (12,1%) ≤0,0032% IS) 66. tsükli järel saavutanud patsientide arv (%) Kinnitatud MMR kaotus MMR 3 19-st Mitte ühtegi 20-st saavutanud patsientide hulgas Ravi ajal ilmnenud mutatsioonid Mitte ühtegi Mitte ühtegi Haiguse progresseerumine ravi 1 patsiendi seisund ajutiselt 1 patsiendil tekkis AP/BC pärast jooksul kvalifitseerunud kui 10,1 ravikuud Üldine elulemus Sündmuste arv 0 0 Surm ravi jooksul 3 (12%) 1 (3%) Surm elulemuse jälgimise jooksul Mitte mõõdetav Mitte mõõdetav

* 1 patsiendi seisund ajutiselt kvalifitseerunud kui progresseerumine AP/BC-ni tehnilise definitsiooni tõttu (basofiilide arvu suurenemine) kuu aega pärast ravi alustamist nilotiniibiga (ravi ajutine katkestus 13 päevaks esimese tsükli jooksul). Patsient püsis uuringus, läks tagasi KF-i ja saavutas CHR-i ja CCyR-i nilotiniibi 6. ravitsükliks.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Nilotiniibi maksimaalne kontsentratsioon saabub 3 tundi pärast suukaudset manustamist. Nilotiniibi imendumine pärast suukaudset manustamist oli ligikaudu 30%. Nilotiniibi absoluutne biosaadavus ei ole kindlaks tehtud. Nilotiniibi kapslite suhteline biosaadavus võrreldes suukaudse lahusega (pH 1,2 kuni 1,3) on ligikaudu 50%. Tervetel vabatahtlikel suurenesid nilotiniibi C ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) vastavalt 112% ja 82%, kui Nilotiniibi võeti koos toiduga (võrreldes tühja kõhuga manustamisega). Nilotiniibi manustamisel 30 minutit või 2 tundi pärast sööki suurenes nilotiniibi biosaadavus vastavalt 29% või 15% (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5). Täieliku ja osalise gastrektoomia läbi teinud patsientidel võib nilotiniibi imendumine (suhteline biosaadavus) väheneda vastavalt ligikaudu 48% ja 22%. Jaotumine

Nilotiniibi vere/plasma suhe on 0,71. In vitro katsete põhjal on seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 98%.

Biotransformatsioon

Tervetel isikutel kindlaks tehtud põhilised metaboolsed rajad on oksüdatsioon ja hüdroksüülimine. Nilotiniib on põhiline seerumis ringlev komponent. Ükski metaboliitidest ei aita oluliselt kaasa nilotiniibi farmakoloogilisele toimele. Nilotiniib metaboliseerub põhiliselt CYP3A4 vahendusel, võimalik vähene roll on CYP2C8-l.

Eritumine

Pärast radioloogiliselt märgistatud nilotiniibi ühekordse annuse manustamist tervetele isikutele eritus üle 90% annusest 7 päeva jooksul, peamiselt väljaheitega (94% annusest). Muutumatul kujul eritus 69% nilotiniibi annusest.

Eliminatsiooni poolväärtusaeg korduvate annuste igapäevase manustamise farmakokineetika hindamisel oli ligikaudu 17 tundi. Nilotiniibi farmakokineetika individuaalne varieeruvus oli mõõdukas kuni kõrge. Lineaarsus/mittelineaarsus

Tasakaalukontsentratsiooni faasi nilotiniibi ekspositsioon oli sõltuv annusest, suuremate kui 400 mg üks kord ööpäevas annuste puhul oli süsteemse ekspositsiooni suurenemine väiksem kui proportsionaalne annusega. Nilotiniibi ekspositsioon seerumis oli 400 mg kaks korda ööpäevas manustamisel tasakaalukontsentratsiooni faasis 35% suurem kui 800 mg üks kord ööpäevas manustamisel. Nilotiniibi süsteemne omastatavus (AUC alusel) tasakaalukontsentratsioonifaasis annusega 400 mg kaks korda ööpäevas oli ligikaudu 13,4% suurem, kui 300 mg kaks korda ööpäevas manustatava annuse puhul. Nilotiniibi keskmised minimaalsed ja maksimaalsed kontsentratsioonid 12 ravikuu jooksul olid ligikaudu 15,7% ja 14,8% suuremad annuste puhul 400 mg kaks korda ööpäevas võrreldes annustega 300 mg kaks korda ööpäevas. Kui annust suurendati 400 mg-lt kaks korda ööpäevas 600 mg-ni kaks korda ööpäevas, ei täheldatud nilotiniibi ekspositsiooni olulist suurenemist.

Tasakaalukontsentratsioon saavutati enamasti 8. päevaks. Nilotiniibi ekspositsiooni suurenemine seerumis oli esimese annuse ja tasakaalukontsentratsiooni vahel ligikaudu 2-kordne ravimi üks kord ööpäevas ja 3,8-kordne kaks korda ööpäevas manustamisel.

Biosaadavuse/bioekvivalentsuse uuringud

400 mg nilotiniibi üksikannusena manustamine kasutades kahte 200 mg kõvakapslit, kusjuures mõlema kõvakapsli sisu segati ühe teelusikatäie õunapüreega (üks kõvakapsel ühe teelusikatäiega), tõestati bioekvivalentseks üksikannusega, mille korral manustati kaks intaktset 200 mg kõvakapslit.

Lapsed

Pärast nilotiniibi manustamist lastele annuses 230 mg/m2 kaks korda ööpäevas, ümardatuna lähima 50 mg annuseni (kuni maksimaalse üksikannuseni 400 mg), leiti nilotiniibi tasakaalukontsentratsiooni seisundi ekspositsioon ja kliirens olevat sarnased (erinevus vähem kui 2-kordne) 400 mg kaks korda ööpäevas saanud täiskasvanud patsientidel täheldatuga. Nilotiniibi farmakokineetiline ekspositsioon pärast üksik- või korduvannuste manustamist oli võrreldav 2...<10-aastastel ja ≥10...<18-aastastel lastel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Nilotiniibi on hinnatud farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse, fototoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes (rottidel ja hiirtel).

Farmakoloogilise ohutuse uuringud

Nilotiniib ei mõjutanud kesknärvisüsteemi või hingamisfunktsiooni. In vitro kardiaalse ohutuse prekliinilistes uuringutes ilmnes QT-intervalli pikenemine, mis baseerus hERG voolu blokeerimisel ja aktsioonipotentsiaali kestuse pikenemisel isoleeritud küüliku südametes nilotiniibi toimel. EKG muutusi ei leitud koertel ega ahvidel, kes said ravi kuni 39 nädala vältel või spetsiaalses koertel läbiviidud telemeetria uuringus.

Korduvtoksilisuse uuringud

Kuni 4-nädalase kestusega korduvtoksilisuse uuringud koertel ja kuni 9-kuulise kestusega uuringud makaakidel näitasid, et maks on nilotiniibi toksilisuse esmane sihtorgan. Muutused hõlmasid alaniinaminotransferaasi ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemist ning patohistoloogilisi leide

(põhiliselt maksa tähtrakkude ehk Kupfferi rakkude hüperplaasia/hüpertroofia, sapijuha hüperplaasia ja periportaalne fibroos). Üldiselt olid kliinilis-keemilised muutused täielikult pöörduvad pärast neljanädalast taastumisperioodi ja histoloogilised muutused osaliselt pöörduvad. Ekspositsioon, mille puhul täheldati maksamuutusi, oli väiksem 800 mg ööpäevas manustamisel saavutatavast ekspositsioonist inimestel. Kuni 26 nädala vältel ravitud hiirtel või rottidel täheldati vaid väheseid maksamuutusi. Rottidel, koertel ja ahvidel täheldati peamiselt pöörduvat kolesteroolisisalduse suurenemist. Genotoksilisuse uuringud Genotoksilisuse uuringud bakteriaalsetes in vitro süsteemides ning imetajate in vitro ja in vivo süsteemides metaboolse aktivatsiooniga või ilma ei näidanud nilotiniibi mutageense toime ilminguid.

Kartsinogeensuse uuringud 2-aastases rottide kartsinogeensuse uuringus oli mitteneoplastiliste lesioonide peamine sihtorgan emakas (laienemine, veresoonte ektaasia, endoteelirakkude hüperplaasia, põletik ja/või epiteeli hüperplaasia). Ei leitud tõendeid kartsinogeensuse kohta kui nilotiniibi manustati 5, 15 ja 40 mg/kg/ööpäevas. Suurima annuse manustamine (AUC tingimustel) ületas 2 kuni 3 x inimesele manustatavat kõrgeimat ööpäevast püsiannust (AUC-l põhinev) 800 mg/ööpäevas.

Tg.rasH2 hiirte 26-nädalases kartsinogeensuse uuringus, kus manustati nilotiniibi 30, 100 ja 300 mg/kg ööpäevas, märgati naha papilloomide/kartsinoomide teket annusega 300 mg/kg, mis vastab ligikaudu 30- kuni 40-kordsele (põhinedes AUC-le) plasmakontsentratsioonile, mis saavutatakse inimesel maksimaalse ööpäevase annuse, 800 mg/ööpäevas manustamisel (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas). Annus, mille korral puudus täheldatav toime neoplastiliste kollete tekkeks, oli 100 mg/kg/ööpäevas, mis vastab ligikaudu 10- kuni 20-kordsele (põhinedes AUC-le) plasmakontsentratsioonile, mis saavutatakse inimesel maksimaalse ööpäevase annuse, 800 mg/ööpäevas manustamisel (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas). Põhilised sihtmärkelundid mitteneoplastiliste kollete tekkeks olid nahk (epidermise hüperplaasia), arenevad hambad (ülemiste lõikehammaste emailielundi taandareng/atroofia ja lõikehammaste igemete/odontogeenepiteeli põletik) ning harkelund (lümfotsüütide arvu vähenemise suurem esinemissagedus ja/või raskusaste).

Reproduktsioonitoksilisuse ja fertiilsuse uuringud

Nilotiniibil ei olnud teratogeenset toimet, kuid embrüo- ja fetotoksiline toime ilmnes annuste puhul, mis olid toksilised ka emasloomale. Suurenenud implantatsioonijärgset kadu täheldati nii viljakuse uuringus, kus ravi said nii isased kui emased loomad, kui embrüotoksilisuse uuringus, kus raviti emaseid loomi. Embrüotoksilisuse uuringutes täheldati embrüoletaalsust ja lootekahjustust (peamiselt loote kaalulangust, varane näoluude kokkukasvamine (kokkukasvanud ülalõualuu ja sarnaluu) vistseraalseid ja skeleti arenguhäireid) rottidel ning suurenenud loote resorptsiooni ja skeletiväärarenguid küülikutel. Rottidel läbi viidud pre-ja postnataalse arengu uuringus põhjustas nilotiniibi ekspositsioon emasloomadel poegade kehakaalu langust koos muutustega füüsilise arengu parameetrites, samuti olid järglastel langenud paaritumise ja viljakuse näitajad. Nilotiniibi ekspositsioon emastel loomadel, mis ei põhjustanud nende kõrvaltoimete teket, oli üldiselt väiksem või võrdne annuse 800 mg ööpäevas kasutamisel saavutatava ekspositsiooniga inimestel. Isastel ja emastel rottidel ei täheldatud toimet spermatosoidide arvule/liikuvusele ega fertiilsusele kuni suurima uuritud annuse kasutamisel, milleks oli inimestele soovitatavast annusest ligikaudu 5 korda suurem annus.

Noorloomade uuringud

Noortel rottidel läbiviidud arengu uuringus, manustati rottidele alates esimesest nädalast pärast sündi kuni noore täiskasvanud roti vanuseni (70 päeva pärast sündi) toitmissondi abil nilotiniibi annustes 2,6 ja 20 mg/kg ööpäevas. Standardsete uuringuparameetrite kõrval hinnati

arengustaadiumeid, KNS toimeid, paaritumist ja fertiilsust. Mõlemas soorühmas täheldati kehakaalu langust ja isasloomade hilinenud suguküpsuse saabumist (mis võib olla seotud kaalulangusega), 6 mg/kg ööpäevas otsustati noorte rottide mittejälgitava toime tasemeks. Noortel rottidel ei arenenud nilotiniibi suhtes suurenenud tundlikkust võrreldes täiskasvanud loomadega. Lisaks, toksilisuse profiil noortel rottidel oli võrreldav täiskasvanud rottide vastava näitajaga. Fototoksilisuse uuringud

Nilotiniib neelas valgust UV-B ja UV-A vahemikus, mis jaotus nahas ja põhjustas fototoksilist toimet in vitro, kuid in vivo ei ole neid toimeid täheldatud. Seetõttu loetakse nilotiniibi fotosensibiliseeriva toime potentsiaali väga väikeseks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Nilotinib Zentiva 150 mg kõvakapslid Kapsli sisu Laktoosmonohüdraat Krospovidoon tüüp A (E1202) Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b)

Kapsli kest Hüpromelloos (E464) Karragenaan (E407) Kaaliumkloriid (E508) Erütrosiin (E127) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Puhastatud vesi

Must trükitint Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Kaaliumhüdroksiid (E525) Must raudoksiid (E172) Nilotinib Zentiva 200 mg kõvakapslid Kapsli sisu Laktoosmonohüdraat Krospovidoon tüüp A (E1202) Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b)

Kapsli kest Hüpromelloos (E464) Karragenaan (E407) Kaaliumkloriid (E508) Kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Puhastatud vesi

Must trükitint

Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Kaaliumhüdroksiid (E525) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

24 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Nilotinib Zentiva 150 mg kõvakapslid

• Üksikpakendid, mis sisaldavad 28 või 112 kõvakapslit PVC/PE/PVdC/Alu või

OPA/Alu/PVC/Alu blistrites.

• Mitmikpakendid, mis sisaldavad 112 (4 pakendit, kus on 28) kõvakapslit või 120 (3

pakendit, kus on 40) kõvakapslit PVC/PE/PVdC/Alu või alumiinium OPA/Alu/PVC/Alu blistrites.

Nilotinib Zentiva 200 mg kõvakapslid

• Üksikpakendid, mis sisaldavad 28 või 112 kõvakapslit PVC/PE/PVdC/Alu või alumiinium

OPA/Alu/PVC blistrites.

• Mitmikpakendid, mis sisaldavad 112 (4 pakendit, kus on 28) kõvakapslit või 120 (3

pakendit, kus on 40) kõvakapslit PVC/PE/PVdC/Alu või OPA/Alu/PVC/Alu blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 Dolní Měcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBRID

150 mg: 1169324 200 mg: 1169724

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.09.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026