ATC Kood: L01EX09

Toimeaine: nintedaniib

Tootja: Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Artikli sisukord

Näidustus: Idiopaatilise kopsufibroosi ravi täiskasvanutel. Progresseeruva fenotüübiga teiste krooniliste fibroseerivate interstitsiaalsete kopsuhaiguste ravi täiskasvanutel. Süsteemse skleroosiga seotud interstitsiaalse kopsuhaiguse ravi täiskasvanutel.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Nintedanib Sandoz ja milleks seda kasutatakse

Nintedanib Sandoz sisaldab toimeainet nintedaniibi, mis on nn türosiinkinaasi inhibiitorite klassi kuuluv ravim, ja seda kasutatakse idiopaatilise kopsufibroosi (IPF, idiopathic pulmonary fibrosis), progresseeruva fenotüübiga teiste krooniliste fibroseerivate interstitsiaalsete kopsuhaigustega (ILD-d, interstitial lung diseases) ning süsteemse skleroosiga seotud interstitsiaalse kopsuhaiguse (SSc-ILD, systemic sclerosis associated interstitial lung disease) raviks täiskasvanutel.

Progresseeruva fenotüübiga teised kroonilised fibroseerivad interstitsiaalsed kopsuhaigused (ILD-d) Peale IPF-i on muid seisundeid, mis põhjustavad aja jooksul kopsudes olevate kudede paksenemist, jäigastumist ja armistumist (kopsufibroos) ja mis jätkuvalt halvenevad (progresseeruva fenotüübiga). Sellised seisundid on näiteks ülitundlikkuspneumoniit, autoimmuunsed ILD-d (nt reumatoidartriidiga seotud ILD), idiopaatiline mittespetsiifiline interstitsiaalne kopsupõletik, mitteklassifitseeritav idiopaatiline interstitsiaalne kopsupõletik ja teised ILD-id. Nintedanib Sandoz aitab vähendada kopsude edasist armistumist ja jäigastumist. Süsteemse skleroosiga seotud interstitsiaalne kopsuhaigus (SSc-ILD) Süsteemne skleroos (SSc), mida nimetatakse ka sklerodermaks, on harvaesinev krooniline autoimmuunhaigus, mis kahjustab sidekude paljudes kehaosades. SSc põhjustab naha ja siseorganite, nt kopsude fibroosi (armistumist ja jäigastumist). Kui fibroos on kahjustanud kopse, nimetatakse seda interstitsiaalseks kopsuhaiguseks (ILD) ja haigust nimetatakse süsteemse skleroosiga seotud interstitsiaalseks kopsuhaiguseks (SSc-ILD). Kopsufibroosi tagajärjel väheneb hapniku imendumine vereringesse ja kopsude hingamisvõime. Nintedanib Sandoz aitab vähendada kopsude edasist armistumist ja jäigastumist.

2. Mida on vaja teada enne Nintedanib Sandoz’e võtmist

Nintedanib Sandoz't ei tohi võtta,

kui olete nintedaniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline,
kui te olete rase.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Nintedanib Sandoz'e võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui:

kui teil on või on olnud probleeme maksaga;
kui teil on või on olnud probleeme neerudega või kui teie uriinis on tuvastatud valgusisalduse suurenemine; - kui teil on või on olnud probleeme veritsustega;
kui te võtate trombide tekke ennetamiseks verd vedeldavaid ravimeid (nt varfariin, fenprokumoon või hepariin); - kui te võtate pirfenidooni, sest see võib suurendada kõhulahtisuse, iivelduse, oksendamise ja maksaprobleemide tekkeohtu;
kui teil on või on olnud probleeme südamega (nt südamelihase infarkt);
kui teil on hiljuti olnud operatsioon. Nintedaniib võib mõjutada teie haavade paranemist. Kui teile tehakse operatsioon, siis tavaliselt katkestatakse mõneks ajaks ravi Nintedanib Sandoz’ega. Teie arst otsustab, millal jätkata ravi selle ravimiga;
kui teil on kõrge vererõhk;
kui teil on ebanormaalselt kõrge vererõhk kopsuveresoontes (pulmonaalne hüpertensioon);
kui teil on praegu või on varem olnud aneurüsm (veresooneseina laienemine ja nõrgenemine) või veresooneseina rebend.

Sellele infole tuginedes võib arst teha mõned vereproovid, et kontrollida näiteks teie maksafunktsiooni. Teie arst arutab teiega nende analüüside tulemusi ja otsustab, kas teile on võimalik Nintedanib Sandoz’t määrata.

Selle ravimi võtmise ajal rääkige kohe oma arstile:

kui teil tekib kõhulahtisus – kõhulahtisuse varane ravi on oluline (vt lõik 4);
kui te oksendate või teid ajab iiveldama;
kui teil esineb seletamatuid sümptomeid nagu naha või silmavalgete kollaseks värvumine (kollatõbi), tume või pruun (tee värvi) uriin, valu kõhu parempoolses ülaosas, tavapärasest kergemini tekkivad veritsused või verevalumid või väsimustunne. Need sümptomid võivad viidata rasketele maksaprobleemidele;
kui teil tekib tugev kõhuvalu, palavik, külmavärinad, iiveldus, oksendamine või kõht muutub kõvaks või tekib kõhupuhitus, sest need võivad olla sooleseina tekkinud augu (seedetrakti perforatsioon) sümptomid. Samuti teatage oma arstile, kui teil on varem olnud peptiline haavand või divertikuloos või kui teid ravitakse samaaegselt põletikuvastaste ravimite (MSPVA-d) (kasutatakse valu ja tursete leevendamiseks) või steroididega (kasutatakse põletike ja allergiate ravis), kuna see võib nimetatud riski suurendada;
kui teil tekivad samal ajal tugev valu või krambid maos, helepunane veri roojas või kõhulahtisus, sest need võivad olla ebapiisavast verevarustusest tingitud soolepõletiku sümptomid;
kui teil tekib jäseme valu, paistetus, punetus või jäse muutub soojaks, sest see võib olla veenis (teatud veresoon) oleva trombi sümptom;
kui teil tekib survetunne või valu rindkeres, tüüpiliselt keha vasakul poolel; valu kaelas, lõuas, õlas või käsivarres; kiirenenud südame löögisagedus, hingeldus, iiveldus või oksendamine, sest need võivad olla südamelihase infarkti tunnused;
kui teil on mis tahes suur veritsus;
kui teil tekivad verevalumid, veritsus, palavik, väsimus ja segasus. Need võivad olla trombootiliseks mikroangiopaatiaks (TMA) nimetatava veresoonte kahjustuse nähud;
kui teil tekivad sellised sümptomid nagu peavalu, nägemise muutused, segasus, krambihood või muud neuroloogilised häired, nt nõrkus käes või jalas, koos kõrge vererõhuga või ilma. Need võivad olla posterioorseks pöörduvaks entsefalopaatia sündroomiks (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) nimetatava ajuhaiguse sümptomid.

Lapsed ja noorukid Lapsed ja alla 18-aastased noorukid ei tohi Nintedanib Sandoz’t võtta.

Muud ravimid ja Nintedanib Sandoz Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, sealhulgas taimsed ravimid ja ilma retseptita ostetud ravimid.

Nintedanib Sandoz’el võib olla koostoimeid teatud teiste ravimitega. Alljärgnevad on näited ravimitest, mis võivad suurendada nintedaniibi sisaldust veres ja seega suurendada kõrvaltoimete riski (vt lõik 4):

seeninfektsioonide raviks kasutatav ravim (ketokonasool);
bakteriaalsete infektsioonide raviks kasutatav ravim (erütromütsiin);
immuunsüsteemi mõjutav ravim (tsüklosporiin).

Alljärgnevad on näited ravimitest, mis võivad vähendada nintedaniibi sisaldust veres ja seega vähendada Nintedanib Sandoz’e tõhusust:

tuberkuloosi raviks kasutatav antibiootikum (rifampitsiin);
krambihoogude raviks kasutatavad ravimid (karbamasepiin, fenütoiin);
depressiooni raviks kasutatav ravimtaim (naistepuna).

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus Ärge võtke seda ravimit raseduse ajal, sest see võib kahjustada teie sündimata last ja põhjustada sünnidefekte.

Enne Nintedanib Sandoz’ega ravi alustamist peate tegema rasedustesti veendumaks, et te ei ole rase. Pidage nõu oma arstiga.

Rasetumisvastased vahendid

Fertiilses eas naised peavad Nintedanib Sandoz’ega ravi alustamisel, selle ajal ja vähemalt 3 kuud pärast ravi lõppu kasutama raseduse vältimiseks väga efektiivset rasestumisvastast vahendit. - Pidage kõige sobivamate rasestumisvastaste vahendite leidmiseks nõu oma arstiga.
Oksendamine ja/või kõhulahtisus või muud seedetrakti seisundid võivad mõjutada suukaudsete hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite, näiteks rasestumisvastaste tablettide imendumist ja vähendada nende efektiivsust. Seetõttu pidage selliste seisundite tekkimise korral nõu oma arstiga muu, sobivama rasestumisvastase meetodi osas.
Kui te Nintedanib Sandoz’ega ravi ajal rasestute või arvate end olevat rase, siis rääkige sellest kohe oma arstile või apteekrile.

Imetamine Ärge toitke last rinnaga Nintedanib Sandoz’ega ravi ajal, sest see võib imikut kahjustada. Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim võib mõjutada kergelt teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui tunnete end halvasti, siis te ei tohi juhtida autot ega kasutada masinaid.

3. Kuidas Nintedanib Sandoz’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võtke kapslid kaks korda ööpäevas, ligikaudu 12-tunnise vahega iga päev ligikaudu samal kellaajal – näiteks üks kapsel hommikul ja üks kapsel õhtul. See tagab nintedaniibi stabiilse koguse vereringes. Neelake terved kapslid alla koos veega ja ärge närige kapsleid. Kapslid on soovitatav võtta koos toiduga,

st kas söögi ajal või vahetult enne või pärast sööki. Ärge avage ega purustage kapslit, et hoiduda ebasoovitavast kokkupuutest kapsli sisuga (vt lõik 5).

Täiskasvanud Soovitatav annus on üks 150 mg kapsel kaks korda ööpäevas (kokku 300 mg ööpäevas) Ärge võtke ööpäevas rohkem kui soovitatav annus, milleks on kaks Nintedanib Sandoz 150 mg kapslit ööpäevas. Kui te ei talu soovitatavat annust, milleks on kaks Nintedanib Sandoz 150 mg kapslit ööpäevas (võimalikud kõrvaltoimed vt lõik 4), võib teie arst soovitada teil lõpetada selle ravimi kasutamine. Ärge ise annust vähendage ega lõpetage ravi ilma eelnevalt arstiga nõu pidamata.

Teie arst võib vähendada teile soovitatavat annust kuni 100 mgmilligrammile kaks korda ööpäevas (kokku 200 mg ööpäevas). Sellisel juhul määrab arst teile raviks Nintedanib Sandoz 100 mg kapslid. Kui teie annust vähendati 200 mg-le ööpäevas, siis ärge võtke ööpäevas rohkem kui soovitatav annus, milleks on kaks Nintedanib Sandoz 100 mg kapslit ööpäevas.

Kui te võtate Nintedanib Sandoz’t rohkem kui ette nähtud Võtke kohe ühendust oma arsti või apteekriga.

Kui te unustate Nintedanib Sandoz’t võtta Ärge võtke kahte kapslit korraga, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Võtke Nintedanib Sandoz’e järgmine plaaniline annus järgmisel võtmiskorral vastavalt arsti või apteekri soovitustele.

Kui te lõpetate Nintedanib Sandoz’e võtmise Ärge lõpetage Nintedanib Sandoz’e kasutamist ilma eelnevalt arstiga nõu pidamata. Oluline on ravimit võtta iga päev seni, kuni arst on seda teile määranud.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Eriline tähelepanu on vajalik juhul, kui Nintedanib Sandoz’ega ravi ajal tekivad alljärgnevad kõrvaltoimed:

Kõhulahtisus (väga sage, võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st) Kõhulahtisus võib põhjustada dehüdratsiooni: vedelike ja oluliste soolade (elektrolüüdid, nt naatrium või kaalium) kadu organismist. Kõhulahtisuse esimeste tunnuste korral jooge paju vedelikke ja võtke kohe ühendust oma arstiga. Alustage sobiva kõhulahtisusevastase ravimi, näiteks loperamiidi, kasutamist nii kiiresti kui võimalik. Ravi ajal nintedaniibiga täheldati ka teisi alljärgnevaid kõrvaltoimeid. Kui teil esineb kõrvaltoimeid, pidage nõu oma arstiga.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

iiveldus
valu alakehas (kõhus)
kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

oksendamine
isutus
kehakaalu langus
veritsused

lööve
peavalu

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

kõhunäärmepõletik
jämesoolepõletik
tõsised maksahäired
vereliistakute vähesus (trombotsütopeenia)
kõrge vererõhk (hüpertensioon)
ikterus, mis on vere suurest bilirubiinisisaldusest tingitud naha ja silmavalgete kollasus;
sügelus
südameinfarkt
juuste väljalangemine (alopeetsia)
valgusisalduse suurenemine uriinis (proteinuuria)

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

neerupuudulikkus
veresooneseina laienemine ja nõrgenemine või rebend (aneurüsmid ja arteridissektsioonid)
ajuhaigus, mille sümptomid on nt peavalu, nägemise muutused, segasus, krambihood või muud neuroloogilised häired, nt nõrkus käes või jalas, koos kõrge vererõhuga või ilma (posterioorne pöörduv entsefalopaatia sündroom).

Progresseeruva fenotüübiga teised kroonilised fibroseerivad interstitsiaalsed kopsuhaigused (ILD-d)

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

iiveldus
oksendamine
isutus
valu alakehas (kõhus)
kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

kehakaalu langus
kõrge vererõhk (hüpertensioon)
veritsused
tõsised maksahäired
lööve
peavalu

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

kõhunäärmepõletik
jämesoolepõletik
vereliistakute vähesus (trombotsütopeenia)
ikterus, mis on vere suurest bilirubiinisisaldusest tingitud naha ja silmavalgete kollasus
sügelus
südameinfarkt
juuste väljalangemine (alopeetsia)
valgusisalduse suurenemine uriinis (proteinuuria)

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

neerupuudulikkus
veresooneseina laienemine ja nõrgenemine või rebend (aneurüsmid ja arteridissektsioonid)
ajuhaigus, mille sümptomid on nt peavalu, nägemise muutused, segasus, krambihood või muud neuroloogilised häired, nt nõrkus käes või jalas, koos kõrge vererõhuga või ilma (posterioorne pöörduv entsefalopaatia sündroom).

Süsteemse skleroosiga seostatud interstitsiaalne kopsuhaigus (SSc-ILD) Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

iiveldus
oksendamine
valu alakehas (kõhus)
kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

veritsused
kõrge vererõhk (hüpertensioon)
isutus
kehakaalu langus
peavalu

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

jämesoolepõletik
tõsised maksahäired
neerupuudulikkus
vereliistakute vähesus (trombotsütopeenia)
lööve
sügelus

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

südameinfarkt
kõhunäärmepõletik
ikterus, mis on vere suurest bilirubiinisisaldusest tingitud naha ja silmavalgete kollasus
sügelus
veresooneseina laienemine ja nõrgenemine või rebend (aneurüsmid ja arteridissektsioonid)
juuste väljalangemine (alopeetsia)
valgusisalduse suurenemine uriinis (proteinuuria)
ajuhaigus, mille sümptomid on nt peavalu, nägemise muutused, segasus, krambihood või muud neuroloogilised häired, nt nõrkus käes või jalas, koos kõrge vererõhuga või ilma (posterioorne pöörduv entsefalopaatia sündroom).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Nintedanib Sandoz’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalblistris, niiskuse eest kaitstult.

Kui märkate, et kapsleid sisaldav blister on avatud või kui kapsel on katki, ärge seda ravimit kasutage. Kui puutute kokku kapsli sisuga, peske käed kohe rohke veega puhtaks (vt lõik 3).

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Nintedanib Sandoz sisaldab

Toimeaine on nintedaniib. Üks kapsel sisaldab nintedaniibesilaati, mis vastab 150 mg nintedaniibile.
Teised koostisosad on: Kapsli sisu: keskmise ahelaga triglütseriidid, tahke rasv ja polüglütserüül-3 dioleaat (E 475) Kapsli kest: želatiin (E 441), glütserool (85%) (E 422), titaandioksiid (E 171), punane raudoksiid (E 172) ja kollane raudoksiid (E 172) Trükitint: šellak (E 904), must raudoksiid (E 172) ja propüleenglükool (E 1520).

Kuidas Nintedanib Sandoz välja näeb ja pakendi sisu Nintedanib Sandoz 150 mg pehmekapslid (kapslid) on pruunid, läbipaistmatud, piklikud pehmed želatiinkapslid pikkusega 15 kuni 19 mm, mis sisaldavad kollast viskoosset suspensiooni ja millele on musta tindiga trükitud “NT 150”.

Nintedanib Sandoz 150 mg pehmekapslid on saadaval pappkarbis, mis sisaldab 30 x 1 või 60 x 1 pehmekapslit OPA/Al/PVC alumiiniumist üheannuselistes perforeeritud blisterpakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park Paola PLA 3000 Malta

Adalvo Limited Malta Life Scienes Park, Building 1, Level 4, Sir Temi Zammit Buildings San Ġwann SĠN 3000 Malta

Qualimetrix S.A. 579 Mesogeion Avenue Agia Paraskevi Ateena 15343 Kreeka

Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Sloveenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: + 372 6652400

Infoleht on viimati uuendatud juunis 2025.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Nintedanib Sandoz ja milleks seda kasutatakse

Idiopaatiline kopsufibroos (IPF) IPF on seisund, mille puhul teie kopsude kude aja jooksul pakseneb, jäigastub ja armistub. Armistumine vähendab hapniku ülekandumist kopsudest vereringesse ja sügavalt hingamine muutub raskeks. Nintedanib Sandoz aitab vähendada kopsude edasist armistumist ja jäigastumist. Progresseeruva fenotüübiga teised kroonilised fibroseerivad interstitsiaalsed kopsuhaigused (ILD-d) Peale IPF-i on muid seisundeid, mis põhjustavad aja jooksul kopsudes olevate kudede paksenemist, jäigastumist ja armistumist (kopsufibroos) ja mis jätkuvalt halvenevad (progresseeruva fenotüübiga). Sellised seisundid on näiteks ülitundlikkuspneumoniit, autoimmuunsed ILD-d (nt reumatoidartriidiga seotud ILD), idiopaatiline mittespetsiifiline interstitsiaalne kopsupõletik, mitteklassifitseeritav idiopaatiline interstitsiaalne kopsupõletik ja teised ILD-id. Nintedanib Sandoz aitab vähendada kopsude edasist armistumist ja jäigastumist.

Süsteemse skleroosiga seotud interstitsiaalne kopsuhaigus (SSc-ILD) Süsteemne skleroos (SSc), mida nimetatakse ka sklerodermaks, on harvaesinev krooniline autoimmuunhaigus, mis kahjustab sidekude paljudes kehaosades. SSc põhjustab naha ja siseorganite, nt kopsude fibroosi (armistumist ja jäigastumist). Kui fibroos on kahjustanud kopse, nimetatakse seda interstitsiaalseks kopsuhaiguseks (ILD) ja haigust nimetatakse süsteemse skleroosiga seotud interstitsiaalseks kopsuhaiguseks (SSc-ILD). Kopsufibroosi tagajärjel väheneb hapniku imendumine vereringesse ja kopsude hingamisvõime. Nintedanib Sandoz aitab vähendada kopsude edasist armistumist ja jäigastumist.

2. Mida on vaja teada enne Nintedanib Sandoz’e võtmist

Nintedanib Sandoz't ei tohi võtta,

kui olete nintedaniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline,
kui te olete rase.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Nintedanib Sandoz'e võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui:

kui teil on või on olnud probleeme maksaga;
kui teil on või on olnud probleeme neerudega või kui teie uriinis on tuvastatud valgusisalduse suurenemine; - kui teil on või on olnud probleeme veritsustega;
kui te võtate trombide tekke ennetamiseks verd vedeldavaid ravimeid (nt varfariin, fenprokumoon või hepariin); - kui te võtate pirfenidooni, sest see võib suurendada kõhulahtisuse, iivelduse, oksendamise ja maksaprobleemide tekkeohtu;
kui teil on või on olnud probleeme südamega (nt südamelihase infarkt);
kui teil on hiljuti olnud operatsioon. Nintedaniib võib mõjutada teie haavade paranemist. Kui teile tehakse operatsioon, siis tavaliselt katkestatakse mõneks ajaks ravi Nintedanib Sandoz’ega. Teie arst otsustab, millal jätkata ravi selle ravimiga;
kui teil on kõrge vererõhk;
kui teil on ebanormaalselt kõrge vererõhk kopsuveresoontes (pulmonaalne hüpertensioon);
kui teil on praegu või on varem olnud aneurüsm (veresooneseina laienemine ja nõrgenemine) või veresooneseina rebend.

Selle ravimi võtmise ajal rääkige kohe oma arstile:

kui teil tekib kõhulahtisus – kõhulahtisuse varane ravi on oluline (vt lõik 4);
kui te oksendate või teid ajab iiveldama;
kui teil esineb seletamatuid sümptomeid nagu naha või silmavalgete kollaseks värvumine (kollatõbi), tume või pruun (tee värvi) uriin, valu kõhu parempoolses ülaosas, tavapärasest kergemini tekkivad veritsused või verevalumid või väsimustunne. Need sümptomid võivad viidata rasketele maksaprobleemidele;
kui teil tekib tugev kõhuvalu, palavik, külmavärinad, iiveldus, oksendamine või kõht muutub kõvaks või tekib kõhupuhitus, sest need võivad olla sooleseina tekkinud augu (seedetrakti perforatsioon) sümptomid. Samuti teatage oma arstile, kui teil on varem olnud peptiline haavand või divertikuloos või kui teid ravitakse samaaegselt põletikuvastaste ravimite (MSPVA-d) (kasutatakse valu ja tursete leevendamiseks) või steroididega (kasutatakse põletike ja allergiate ravis), kuna see võib nimetatud riski suurendada;
kui teil tekivad samal ajal tugev valu või krambid maos, helepunane veri roojas või kõhulahtisus, sest need võivad olla ebapiisavast verevarustusest tingitud soolepõletiku sümptomid;
kui teil tekib jäseme valu, paistetus, punetus või jäse muutub soojaks, sest see võib olla veenis (teatud veresoon) oleva trombi sümptom;
kui teil tekib survetunne või valu rindkeres, tüüpiliselt keha vasakul poolel; valu kaelas, lõuas, õlas või käsivarres; kiirenenud südame löögisagedus, hingeldus, iiveldus või oksendamine, sest need võivad olla südamelihase infarkti tunnused;
kui teil on mis tahes suur veritsus;
kui teil tekivad verevalumid, veritsus, palavik, väsimus ja segasus. Need võivad olla trombootiliseks mikroangiopaatiaks (TMA) nimetatava veresoonte kahjustuse nähud;
kui teil tekivad sellised sümptomid nagu peavalu, nägemise muutused, segasus, krambihood või muud neuroloogilised häired, nt nõrkus käes või jalas, koos kõrge vererõhuga või ilma. Need võivad olla posterioorseks pöörduvaks entsefalopaatia sündroomiks (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) nimetatava ajuhaiguse sümptomid.

Lapsed ja noorukid Lapsed ja alla 18-aastased noorukid ei tohi Nintedanib Sandoz’t võtta.

seeninfektsioonide raviks kasutatav ravim (ketokonasool);
bakteriaalsete infektsioonide raviks kasutatav ravim (erütromütsiin);
immuunsüsteemi mõjutav ravim (tsüklosporiin).

Alljärgnevad on näited ravimitest, mis võivad vähendada nintedaniibi sisaldust veres ja seega vähendada Nintedanib Sandoz’e tõhusust:

tuberkuloosi raviks kasutatav antibiootikum (rifampitsiin);
krambihoogude raviks kasutatavad ravimid (karbamasepiin, fenütoiin);
depressiooni raviks kasutatav ravimtaim (naistepuna).

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus Ärge võtke seda ravimit raseduse ajal, sest see võib kahjustada teie sündimata last ja põhjustada sünnidefekte.

Enne Nintedanib Sandoz’ega ravi alustamist peate tegema rasedustesti veendumaks, et te ei ole rase. Pidage nõu oma arstiga.

Rasetumisvastased vahendid

Fertiilses eas naised peavad Nintedanib Sandoz’ega ravi alustamisel, selle ajal ja vähemalt 3 kuud pärast ravi lõppu kasutama raseduse vältimiseks väga efektiivset rasestumisvastast vahendit. - Pidage kõige sobivamate rasestumisvastaste vahendite leidmiseks nõu oma arstiga.
Oksendamine ja/või kõhulahtisus või muud seedetrakti seisundid võivad mõjutada suukaudsete hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite, näiteks rasestumisvastaste tablettide imendumist ja vähendada nende efektiivsust. Seetõttu pidage selliste seisundite tekkimise korral nõu oma arstiga muu, sobivama rasestumisvastase meetodi osas.
Kui te Nintedanib Sandoz’ega ravi ajal rasestute või arvate end olevat rase, siis rääkige sellest kohe oma arstile või apteekrile.

Imetamine Ärge toitke last rinnaga Nintedanib Sandoz’ega ravi ajal, sest see võib imikut kahjustada.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim võib mõjutada kergelt teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui tunnete end halvasti, siis te ei tohi juhtida autot ega kasutada masinaid.

3. Kuidas Nintedanib Sandoz’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

st kas söögi ajal või vahetult enne või pärast sööki. Ärge avage ega purustage kapslit, et hoiduda ebasoovitavast kokkupuutest kapsli sisuga (vt lõik 5).

Täiskasvanud Soovitatav annus on üks 100 mg kapsel kaks korda ööpäevas (kokku 200 mg ööpäevas) Ärge võtke ööpäevas rohkem kui soovitatav annus, milleks on kaks Nintedanib Sandoz 100 mg kapslit ööpäevas. Kui te ei talu soovitatavat annust, milleks on kaks Nintedanib Sandoz 100 mg kapslit ööpäevas (võimalikud kõrvaltoimed vt lõik 4), võib teie arst soovitada teil lõpetada selle ravimi kasutamine. Ärge ise annust vähendage ega lõpetage ravi ilma eelnevalt arstiga nõu pidamata.

Kui te võtate Nintedanib Sandoz’t rohkem, kui ette nähtud Võtke kohe ühendust oma arsti või apteekriga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Eriline tähelepanu on vajalik juhul, kui Nintedanib Sandoz’ega ravi ajal tekivad alljärgnevad kõrvaltoimed:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

iiveldus
valu alakehas (kõhus)
kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

oksendamine
isutus
kehakaalu langus
veritsused
lööve
peavalu

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

kõhunäärmepõletik
jämesoolepõletik

tõsised maksahäired
vereliistakute vähesus (trombotsütopeenia)
kõrge vererõhk (hüpertensioon)
ikterus, mis on vere suurest bilirubiinisisaldusest tingitud naha ja silmavalgete kollasus;
sügelus
südameinfarkt
juuste väljalangemine (alopeetsia)
valgusisalduse suurenemine uriinis (proteinuuria)

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

neerupuudulikkus
veresooneseina laienemine ja nõrgenemine või rebend (aneurüsmid ja arteridissektsioonid)
ajuhaigus, mille sümptomid on nt peavalu, nägemise muutused, segasus, krambihood või muud neuroloogilised häired, nt nõrkus käes või jalas, koos kõrge vererõhuga või ilma (posterioorne pöörduv entsefalopaatia sündroom).

Progresseeruva fenotüübiga teised kroonilised fibroseerivad interstitsiaalsed kopsuhaigused (ILD-id)

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

iiveldus
oksendamine
isutus
valu alakehas (kõhus)
kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

kehakaalu langus
kõrge vererõhk (hüpertensioon)
veritsused
tõsised maksahäired
lööve
peavalu

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

kõhunäärmepõletik
jämesoolepõletik
vereliistakute vähesus (trombotsütopeenia)
ikterus, mis on vere suurest bilirubiinisisaldusest tingitud naha ja silmavalgete kollasus
sügelus
südameinfarkt
juuste väljalangemine (alopeetsia)
valgusisalduse suurenemine uriinis (proteinuuria)

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

neerupuudulikkus
veresooneseina laienemine ja nõrgenemine või rebend (aneurüsmid ja arteridissektsioonid)
ajuhaigus, mille sümptomid on nt peavalu, nägemise muutused, segasus, krambihood või muud neuroloogilised häired, nt nõrkus käes või jalas, koos kõrge vererõhuga või ilma (posterioorne pöörduv entsefalopaatia sündroom).

Süsteemse skleroosiga seostatud interstitsiaalne kopsuhaigus (SSc-ILD) Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

iiveldus
oksendamine
valu alakehas (kõhus)
kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

veritsused
kõrge vererõhk (hüpertensioon)
isutus
kehakaalu langus
peavalu

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

jämesoolepõletik
tõsised maksahäired
neerupuudulikkus
vereliistakute vähesus (trombotsütopeenia)
lööve
sügelus

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

südameinfarkt
kõhunäärmepõletik
ikterus, mis on vere suurest bilirubiinisisaldusest tingitud naha ja silmavalgete kollasus
sügelus
veresooneseina laienemine ja nõrgenemine või rebend (aneurüsmid ja arteridissektsioonid)
juuste väljalangemine (alopeetsia)
valgusisalduse suurenemine uriinis (proteinuuria)
ajuhaigus, mille sümptomid on nt peavalu, nägemise muutused, segasus, krambihood või muud neuroloogilised häired, nt nõrkus käes või jalas, koos kõrge vererõhuga või ilma (posterioorne pöörduv entsefalopaatia sündroom).

5. Kuidas Nintedanib Sandoz’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalblistris, niiskuse eest kaitstult.

Kui märkate, et kapsleid sisaldav blister on avatud või kui kapsel on katki, ärge seda ravimit kasutage. Kui puutute kokku kapsli sisuga, peske käed puhtaks kohe rohke veega (vt lõik 3).

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Nintedanib Sandoz sisaldab

Toimeaine on nintedaniib. Üks kapsel sisaldab nintedaniibesilaati, mis vastab 100 mg nintedaniibile.
Teised koostisosad on:

Kapsli sisu: keskmise ahelaga triglütseriidid, tahke rasv ja polüglütserüül-3 dioleaat (E 475) Kapsli kest: želatiin (E 441), glütserool (85%) (E 422), titaandioksiid (E 171), punane raudoksiid (E 172) ja kollane raudoksiid (E 172) Trükitint: šellak (E 904), karmiinpunane (E 120), makrogool (E 1520) ja simetikoon.

Kuidas Nintedanib Sandoz välja näeb ja pakendi sisu Nintedanib Sandoz 100 mg pehmekapslid (kapslid) on virsikuvärvi, läbipaistmatud, piklikud pehmed želatiinkapslid pikkusega 13,5 kuni 17,5 mm, mis sisaldavad kollast viskoosset suspensiooni ja millele on punase tindiga trükitud “NT 100”.

Nintedanib Sandoz 100 mg pehmekapslid on saadaval pappkarbis, mis sisaldab 30 x 1 või 60 x 1 pehmekapslit OPA/Al/PVC alumiiniumist üheannuselistes perforeeritud blisterpakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park Paola PLA 3000 Malta

Adalvo Limited Malta Life Scienes Park, Building 1, Level 4, Sir Temi Zammit Buildings San Ġwann SĠN 3000 Malta

Qualimetrix S.A. 579 Mesogeion Avenue Agia Paraskevi Ateena 15343 Kreeka

Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Sloveenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: + 372 6652400

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nintedanib Sandoz 100 mg pehmekapslid Nintedanib Sandoz 150 mg pehmekapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Nintedanib Sandoz 100 mg pehmekapslid Üks kapsel sisaldab nintedaniibesilaati, mis vastab 100 mg nintedaniibile.

Nintedanib Sandoz 150 mg pehmekapslid Üks kapsel sisaldab nintedaniibesilaati, mis vastab 150 mg nintedaniibile.

INN: Nintetanibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pehmekapsel (kapsel)

Nintedanib Sandoz 100 mg pehmekapslid Nintedanib Sandoz 100 mg pehmekapslid on piklikud läbipaistmatud virsikuvärvi pehmed želatiinkapslid pikkusega 13,5...17,5 mm, mis sisaldavad kollast viskoosset suspensiooni ja millele on punase tindiga trükitud “NT 100”.

Nintedanib Sandoz 150 mg pehmekapslid Nintedanib Sandoz 150 mg pehmekapslid on piklikud läbipaistmatud pruunid pehmed želatiinkapslid pikkusega 15...19 mm, mis sisaldavad kollast viskoosset suspensiooni ja millele on musta tindiga trükitud “NT 150”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Idiopaatilise kopsufibroosi ravi täiskasvanutel.

Progresseeruva fenotüübiga teiste krooniliste fibroseerivate interstitsiaalsete kopsuhaiguste ravi täiskasvanutel (vt lõik 5.1).

Süsteemse skleroosiga seotud interstitsiaalse kopsuhaiguse ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib alustada nende haiguste ravikogemusega arst, mille raviks Nintedanib Sandoz on müügiloa saanud.

Annustamine

Täiskasvanud Soovitatav annus on 150 mg nintedaniibi kaks korda ööpäevas, manustatuna ligikaudu 12-tunnise intervalliga. Annust 100 mg kaks korda ööpäevas soovitatakse kasutada ainult nendel patsientidel, kes ei talu annust 150 mg kaks korda ööpäevas.

Kui annus jääb vahele, tuleb järgmine soovitatav annus sisse võtta järgmisel ettenähtud ajal. Kui annus jääb vahele, ei tohi patsient võtta lisaannust. Soovitatavat maksimaalset ööpäevast annust 300 mg ei tohi ületada.

Annuse kohandamine Peale vajadusel kasutatava sümptomaatilise ravi, võib nintedaniibi kõrvaltoimete (vt lõigud 4.4 ja 4.8) ravi hõlmata ka annuse vähendamist ja ravi ajutist katkestamist, kuni spetsiifiline kõrvaltoime on taandunud sel määral, et raviga on võimalik jätkata. Ravi nintendaniibiga võib jätkata täisannuses (150 mg kaks korda ööpäevas täiskasvanutel) või vähendatud annuses (100 mg kaks korda ööpäevas täiskasvanutel). Kui patsient ei talu annust 100 mg kaks korda ööpäevas, tuleb ravi nintedaniibiga lõpetada.

Kui kõhulahtisus, iiveldus ja/või oksendamine jätkuvad hoolimata asjakohasest toetavast ravist (sh antiemeetiline ravi), võib olla vaja annust vähendada või ravi katkestada. Ravi võib uuesti alustada vähendatud annuses (100 mg kaks korda ööpäevas täiskasvanutel) või täisannuses (150 mg korda ööpäevas täiskasvanutel). Juhul kui raske kõhulahtisus, iiveldus ja/või oksendamine püsivad sümptomaatilisest ravist hoolimata, tuleb ravi nintedaniibiga lõpetada (vt lõik 4.4).

Kui ravi katkestati aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) või alaniini aminotransferaasi (ALAT) väärtuse suurenemise tõttu > 3 korda üle normi ülempiiri, võib pärast aminotransferaaside väärtuste alanemist algväärtuseni ravi nintedaniibiga uuesti alustada vähendatud annuses (100 mg kaks korda ööpäevas), mida seejärel võib suurendada täisannuseni (150 mg kaks korda ööpäevas) (vt lõigud 4.4 ja 4.8)

Patsientide erirühmad Eakad (≥ 65-aastased) Eakatel patsientidel ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuses ja efektiivsuses. Patsiendi vanuse alusel ei ole a priori annuse kohandamine vajalik. ≥ 75-aastastel patsientidel võib annuse vähendamise vajadus kõrvaltoimete ohjamiseks olla tõenäolisem (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Algannuse kohandamine ei ole vajalik kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel ei ole nintedaniibi ohutust,efektiivsust ja farmakokineetikat uuritud). Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel (Childi-Pugh’ staadium A) on nintedaniibi soovitatav annus 100 mg kaks korda ööpäevas, manustatuna ligikaudu 12-tunniste intervallidega. Kerge maksapuudulikkusega patsientidel (Childi-Pugh’ staadium A) tuleb kõrvaltoimete tõttu kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist. Nintedaniibi ohutust ja efektiivsust Childi-Pugh’ staadiumitena B ja C maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Mõõduka (Childi-Pugh’ järgi staadium B) ja raske (Childi-Pugh’ järgi staadium C) maksakahjustusega patsientidel ei ole ravi nintedaniibiga soovitatav (vt lõik 5.2).

Lapsed Nintedaniibi ei tohi lastel kasutada (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Manustamisviis

Nintedanib Sandoz on suukaudseks kasutamiseks. Kapslid tuleb sisse võtta koos toiduga ja alla neelata tervelt koos veega. Kapsleid ei tohi närida. Selleks, et vältida tahtmatut kokkupuudet kapsli sisuga, ei tohi kapslit avada ega purustada (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus nintedaniibi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Rasedus (vt lõik 4.6)

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seedetrakti häired Kõhulahtisus Kliinilistes uuringutes (vt lõik 5.1) oli kõhulahtisus kõige sagedamini teatatud seedetrakti kõrvaltoime (vt lõik 4.8). Enamikul patsientidest oli see kõrvaltoime kerge kuni mõõduka intensiivsusega ja esines esimese 3 ravikuu jooksul.

Turuletulekujärgselt on teatatud rasketest kõhulahtisuse juhtudest, mis lõppesid dehüdratsiooni ja elektrolüütide tasakaaluhäiretega. Patsiente tuleb alates esimestest nähtudest ravida küllaldase vedeliku ja kõhulahtisusevastaste ravimitega, näiteks loperamiidiga, ja vajalik võib olla annuse vähendamine või ravi katkestamine. Ravi nintedaniibiga võib jätkata vähendatud annuses või täisannuses (vt lõik 4.2 „Annuse kohandamine“). Raske kõhulahtisuse püsimisel, vaatamata sümptomaatilisele ravile, tuleb ravi nintedaniibiga lõpetada.

Iiveldus ja oksendamine Iiveldus ja oksendamine olid sageli esinevad seedetrakti kõrvaltoimed (vt lõik 4.8). Enamikul patsientidest olid iiveldus ja oksendamine kerge kuni mõõduka intensiivsusega. Kliinilistes uuringutes tuli iivelduse tõttu ravi nintedaniibiga lõpetada kuni 2,1% patsientidest ja oksendamise tõttu tuli ravi nintedaniibiga lõpetada kuni 1,4% patsientidest.

Kui sümptomid püsivad vaatamata asjakohasele toetavale ravile (kaasa arvatud antiemeetiline ravi), võib olla vajalik annuse vähendamine või ravi katkestamine. Ravi võib jätkata vähendatud annuses või täisannuses (vt lõik 4.2 „Annuse kohandamine“). Raskete sümptomite püsimisel tuleb ravi nintedaniibiga lõpetada.

Maksafunktsioon Nintedaniibi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud mõõduka (Childi-Pugh’ staadium B) ja raske (Childi- Pugh’ staadium C) maksakahjutusega patsientidel. Seega ei ole nendel patsientidel ravi nintedaniibiga soovitatav (vt lõik 4.2). Ekspositsiooni suurenemise tõttu võib kõrvaltoimete risk olla suurenenud kerge maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ staadium A). Kerge maksafunktsiooni kahjustusega täiskasvanud patsiente (Childi-Pugh’ staadium A) tuleb ravida nintedaniibi vähendatud annusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Ravi korral nintedaniibiga on täheldatud ravimist tingitud maksakahjustusi, sh raskeid, letaalse lõppega maksakahjustusi. Enamik maksaga seotud kõrvaltoimetest ilmneb esimese kolme ravikuu jooksul, seega tuleb maksa transaminaasi aktiivsust ja bilirubiini sisaldust kontrollida enne ravi alustamist nintedaniibiga ja esimese ravikuu jooksul. Seejärel tuleb patsiente regulaarselt jälgida järgmise kahe ravikuu jooksul ning seejärel perioodiliselt (näiteks patsiendi igal visiidil) või vastavalt kliinilisele vajadusele. Maksaensüümide (ALAT, ASAT, vere aluseline fosfataas (blood alkaline phosphatase, ALP), gammaglutamüüli transferaas (GGT), vt lõik 4.8) ja bilirubiini väärtuste suurenemised olid enamikul juhtudel pärast annuse vähendamist või ravi katkestamist pöörduvad. Kui tuvastatakse transferaaside (ASAT või ALAT) aktiivsuse suurenemine > 3 korda üle normi ülempiiri, on soovitatav nintedaniibi annust vähendada või ravi katkestada ning patsienti tähelepanelikult jälgida. Kui transferaaside aktiivsus langeb tagasi algväärtuseni, võib ravi nintedaniibiga jätkata täisannuses või vähendatud annuses, mida seejärel võib uuesti suurendada täisannuseni (vt lõik 4.2 „Annuse kohandamine“). Kui maksafunktsiooni

näitajate aktiivsuse suurenemine on seotud maksakahjustuse kliiniliste tunnuste või sümptomitega, näiteks ikterusega, tuleb ravi nintedaniibiga püsivalt lõpetada. Patsienti tuleb uurida maksaensüümide aktiivsuse suurenemise teiste põhjuste suhtes.

Väikese kehakaaluga täiskasvanud patsientidel (< 65 kg), Aasia päritolu ja naissoost patsientidel on maksaensüümide aktiivsuse suurenemise risk suurem. Nintedaniibi ekspositsioon suurenes lineaarselt lähtuvalt patsiendi vanusest, mis võib suurendada ka maksaensüümide aktiivsuse suurenemise riski (vt lõik 5.2). Nende riskiteguritega patsiente soovitatakse tähelepanelikult jälgida.

Neerufunktsioon Nintedaniibi kasutamisel on teatatud neerukahjustuse/-puudulikkuse juhtudest, mis mõnel juhul olid letaalse lõppega (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb nintedaniibiga ravi ajal jälgida, erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kellel esinevad neerukahjustuse/-puudulikkuse riskitegurid. Neerukahjustuse/-puudulikkuse korral tuleb kaaluda ravi kohandamist (vt lõik 4.2 „Annuse kohandamine“).

Verejooks Vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptori (VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor) inhibeerimist võib seostada veritsusriski suurenemisega.

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli teada veritsusrisk, sealhulgas veritsuste päriliku eelsoodumusega patsiendid või täisannuses antikoagulantravi saavad patsiendid. Turuletulekujärgselt on teatatud mittetõsistest ja tõsistest veritsuse juhtudest, sh surmaga lõppenud juhtudest (nii patsientidel, kes said kui ka patsientidel, kes ei saanud samaaegselt hüübimisvastast ravi või teisi ravimeid, mis võivad veritsust põhjustada). Seega tohib neid patsiente ravida nintedaniibiga ainult siis, kui eeldatav kasu ületab võimaliku riski.

Arteriaalne trombemboolia Kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli hiljuti esinenud müokardiinfarkt või insult. Täiskasvanud atsientidel tehtud kliinilistes uuringutes teatati arteriaalsest trombembooliast harva (uuringus INPULSIS 2,5% nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 0,7%-ga platseebot saanud patsientidest; uuringus INBUILD 0,9% nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 0,9%-ga platseebot saanud patsientidest; uuringus SENSCIS 0,7% nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 0,7%-ga platseebot saanud patsientidest). Uuringutes INPULSIS oli müokardiinfarkti esinemissagedus nintedaniibiga ravitud rühmas suurem (1,6%) võrreldes platseeborühmaga (0,5%), samal ajal kui südame isheemiatõvele viitavate kõrvaltoimete osakaal oli nintedaniibi ja platseeborühmades ühetaoline. Uuringus INBUILD täheldati müokardiinfarkti harva: 0,9% nintedaniibiga ravitud rühma patsientidest ja 0,9% platseeborühma patsientidest. Uuringus SENSCIS täheldati müokardiinfarkti platseeborühmas harva (0,7%) ja nintedaniibiga ravitud rühmas ei täheldatud. Suurema kardiovaskulaarse riskiga patsientide, sealhulgas teadaoleva koronaararterite haigusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Ägeda müokardi isheemia tunnuste või sümptomitega patsientidel tuleb kaaluda ravi katkestamist. Aneurüsmid ja arteridissektsioonid VEGF-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteridissektsioonide teket. Enne nintedaniibi kasutamist tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.

Venoosne trombemboolia Kliinilistes uuringutes ei täheldatud nintedaniibiga ravitud patsientidel venoosse trombemboolia riski suurenemist. Lähtuvalt nintedaniibi toimemehhanismist võib patsientidel olla suurem trombembooliate tekkerisk.

Seedetrakti perforatsioonid ja isheemiline koliit Täiskasvanud patsientidel tehtud kliinilistes uuringutes oli perforatsiooni esinemissagedus mõlema ravirühma patsientidel kuni 0,3%. Lähtuvalt nintedaniibi toimemehhanismist võib patsientidel olla suurem seedetrakti perforatsioonide tekkerisk. Turuletulekujärgselt on teatatud seedetrakti

perforatsiooni ja isheemilise koliidi juhtudest, millest mõned olid letaalse lõppega. Eriline ettevaatus on vajalik varasema kõhuõõneoperatsiooniga, peptilise haavandi või divertikuloosi anamneesiga või samaaegselt kortikosteroide või MSPVA-sid saavate patsientide ravimisel. Ravi nintedaniibiga tohib alustada mitte varem kui 4 nädalat pärast kõhuõõneoperatsiooni. Patsientidel, kellel tekib seedetrakti perforatsioon või isheemiline koliit, tuleb ravi nintedaniibiga püsivalt katkestada. Erandkorras võib nintedaniibi manustamist uuesti alustada pärast isheemilise koliidi täielikku taandumist ja patsiendi seisundi ning muude riskitegurite hoolikat hindamist.

Nefrootilise raskusastmega proteinuuria ja trombootiline mikroangiopaatia Turuletulekujärgselt on teatatud väga vähestest nefrootilise raskusastmega proteinuuria juhtudest kas koos neerufunktsiooni kahjustusega või ilma. Individuaalsete juhtude histoloogilised leiud vastasid glomerulaarsele mikroangiopaatiale kas koos neeruveeni trombidega või ilma. Pärast nintedaniibi manustamise lõpetamist on täheldatud sümptomite möödumist, mõnel juhul püsis proteinuuria. Ravi katkestamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel tekivad nefrootilise sündroomi nähud ja sümptomid.

VEGF-raja inhibiitoreid on seostatud trombootilise mikroangiopaatiaga (TMA), sh üksikud juhud nintedaniibiga. Kui nintedaniibiga ravitaval patsiendil tuvastatakse TMA-ga seostatavad laboratoorsed või kliinilised leiud, tuleb ravi nintedaniibiga lõpetada ja teha põhjalik hindamine TMA suhtes.

Posterioorne pöörduv entsefalopaatia sündroom (PRES) Turuletulekujärgselt on teatatud mõnest posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) juhust. PRES on neuroloogiline häire (kinnitatakse magnetresonantstomograafia uuringuga), mis võib väljenduda peavalu, hüpertensiooni, nägemishäirete, krambihoogude, letargia, segasuse ja muude nägemis- ja neuroloogiliste häiretena ja võib lõppeda surmaga. PRES-ist on teatatud ka teiste VEGF-i inhibiitorite kasutamisel. PRES-i kahtluse korral tuleb nintedaniibiga ravi lõpetada. Nintedaniibiga ravi taasalustamine PRES-i anamneesiga patsientidel ei ole teada ja seda peab tegema arsti soovitusel.

Hüpertensioon Nintedaniibi manustamine võib tõsta vererõhku. Süsteemset vererõhku tuleb mõõta regulaarselt ja astavalt kliinilisele vajadusele.

Pulmonaalhüpertensioon Andmed nintedaniibi kasutamise kohta pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel on piiratud hulgal. Raske pulmonaalhüpertensiooniga (südame minutimaht ≤ 2 l/min/m² või parenteraalne epoprostenooli/treprostiniili manustamine või äge parempoolne südamepuudulikkus) patsiente ei kaasatud uuringutesse INBUILD ja SENSCIS. Raske pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel ei tohi nintedaniibi kasutada. Kerge kuni mõõduka pulmonaalhüpertensiooniga patsiente soovitatakse tähelepanelikult jälgida. Haava paranemine Kliinilistes uuringutes ei täheldatud haava paranemise häirete esinemissageduse suurenemist. Toimemehhanismile tuginedes võib nintedaniib takistada haava paranemist. Spetsiifilisi uuringuid nintedaniibi toime kohta haavaparanemisele ei ole tehtud. Ravi nintedaniibiga tuleb seega alustada või

perioperatiivse probleemide korral – jätkata ainult siis, kui haav on kliinilise hinnangu kohaselt

küllaldaselt paranenud.

Manustamine koos pirfenidooniga Spetsiifilises farmakokineetika uuringus uuriti nintedaniibi ja pirifenidooni samaaegset kasutamist IPF- iga patsientidel. Selle tulemuste põhjal puuduvad tõendid olulise farmakokineetilise koostoime kohta nintendaniibi ja pirifenidooni koosmanustamisel (vt lõik 5.2). Võttes arvesse mõlema ravimpreparaadi ohutusprofiilide sarnasust, võib eeldada nende võimendavat toimet üksteise kõrvaltoimetele, sh seedetrakti ja maksaga seotud kõrvaltoimetele. Pirfenidooniga samaaegse ravi kasu/riski suhe ei ole tõestatud.

Toime QT-intervallile Nintedaniibi kliinilise uuringu programmis QT-intervalli pikenemist ei täheldatud (lõik 5.1). Mõned teised türosiinkinaasi inhibiitorid avaldavad teadaolevalt toimet QT-intervallile, seega tuleb olla ettevaatlik nintedaniibi manustamisel QTc-intervalli pikenemise riskiga patsientidele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

P-glükoproteiin (P-gp) Nintedaniib on P-gp substraat (vt lõik 5.2). Spetsiaalses ravimi koostoimete uuringus suurendas tugeva P-gp inhibiitori ketokonasooli samaaegne manustamine nintedaniibi ekspositsiooni AUC alusel 1,61 korda ja C alusel 1,83 korda. Tugeva P-gp indutseerija rifampitsiiniga tehtud ravimite koostoimete max uuringus vähendas nintedaniibi manustamine koos rifampitsiiniga nintedaniibi ekspositsiooni AUC alusel 50,3% ja C alusel 60,3% võrreldes ainult nintedaniibi manustamisega. Nintedaniibiga max koosmanustamisel võivad tugevad P-gp inhibiitorid (nt ketokonasool, erütromütsiin või tsüklosporiin) suurendada nintedaniibi plasmakontsentratsiooni. Sellistel juhtudel tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida nintedaniibi taluvuse osas. Kõrvaltoimete raviks võib olla vajalik nintedaniibiga ravi katkestamine, annuse vähendamine või ravi lõpetamine (vt lõik 4.2). Tugevad P-gp indutseerijad (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin ja naistepuna) võivad vähendada nintedaniibi plasmakontsentratsiooni. Kaaluma peab koosmanustamiseks sellise ravimi valimist, millel P-gp indutseerimise võime puudub või on minimaalne. Tsütokroomi (CYP) ensüümid Ainult väike osa nintedaniibi biotransformatsioonist toimus CYP ainevahetusradade kaudu. Nintedaniib ja selle metaboliidid, vaba happefragment BIBF 1202 ja selle glükuroniid BIBF 1202-glükuroniid, ei pärssinud ega indutseerinud prekliinilistes uuringutes CYP-ensüüme (vt lõik 5.2). Seega peetakse CYP- metabolismil põhinevat ravimite koostoimet nintedaniibiga vähe tõenäoliseks. Manustamine koos teiste ravimitega Nintedaniibi manustamine koos suukaudsete hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega ei muutnud olulisel määral suukaudsete hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite farmakokineetikat (vt lõik 5.2). Nintedaniibi manustamine koos bosentaaniga ei muutnud nintedaniibi farmakokineetikat (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon Nintedaniib võib inimestel põhjustada kahjulikku toimet lootele (vt lõik 5.3). Rasestumisvõimelistel naistel tuleb soovitada vältida rasestumist nintedaniibiga ravi ajal ja kasutada väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi alguses, selle ajal ja vähemalt 3 kuud pärast nintedaniibi viimase annuse võtmist. Nintedaniib ei mõjuta olulisel määral etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli plasmakontsentratsiooni (vt lõik 5.2). Suukaudsete hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust võivad häirida oksendamine ja/või kõhulahtisus või muud seisundid, mille puhul imendumine võib olla häiritud. Naistel, kes kasutavad suukaudseid hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid ja kellel esineb selliseid seisundeid, tuleb soovitada kasutada alternatiivset väga efektiivset rasestumisvastast vahendit. Rasedus Nintedaniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid selle toimeainega tehtud prekliinilised loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna nintedaniib võib ka inimestel lootekahjustusi põhjustada, ei tohi seda raseduse ajal kasutada (vt lõik 4.3) ja rasedusteste tuleb teha enne ravi alustamist nintedaniibiga ja vajaduse korral ravi ajal. Naispatsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid oma arsti või apteekrit, kui nad nintedaniibiga ravi ajal rasestuvad. Kui patsient rasestub nintedaniibiga ravi ajal, tuleb ravi katkestada ja patsienti tuleb teavitada potentsiaalsest riskist lootele.

Imetamine Andmed nintedaniibi ja selle metaboliitide eritamise kohta inimese rinnapiima puuduvad. Prekliinilised uuringud näitasid, et imetavate rottide piima eritati väike osa nintedaniibi ja selle metaboliite (≤ 0,5%manustatud annusest). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada nintedaniibiga ravi ajal.

Fertiilsus Prekliiniliste andmete alusel puuduvad tõendid meeste fertiilsuse kahjustuste kohta (vt lõik 5.3). Subkroonilise ja kroonilise toksilisuse uuringutes ei leitud tõendeid emaste rottide viljakuse kahjustamise kohta sellise süsteemse ekspositsiooni juures, mis on võrreldav inimestele soovitatava maksimaalse annusega 150 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nintedaniib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidel tuleb soovitada nintedaniibiga ravi ajal olla autojuhtimise või masinate käsitsemise ajal ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt kuulusid nintedaniibi kasutamisega seoses kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimete hulka muuhulgas kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine, kõhuvalu, söögiisu vähenemine, kehakaalu langus ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine.

Teave valitud kõrvaltoimete ravimise kohta vt lõik 4.4.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 1 on esitatud kokkuvõte kõrvaltoimetest MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kategooriate kaupa järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimete kokkuvõte esinemissageduse kategooria järgi Organsüsteemi klass Idiopaatiline Progresseeruva Süsteemse eelistermin kopsufibroos fenotüübiga teised skleroosiga seotud

Vere ja lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Ainevahetus- ja toitumishäired Kehakaalu langus Sage Sage Sage Söögiisu vähenemine Sage Väga sage Sage Dehüdratsioon Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Südame häired Müokardiinfarkt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Vaskulaarsed häired Veritsus (vt lõik 4.4) Sage Sage Sage

Hüpertensioon Aeg-ajalt Sage Sage

Organsüsteemi klass Idiopaatiline Progresseeruva Süsteemse eelistermin kopsufibroos fenotüübiga teised skleroosiga seotud Aneurüsmid ja Teadmata Teadmata Teadmata arteridissektsioonid Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage Väga sage Väga sage Iiveldus Väga sage Väga sage Väga sage Kõhuvalu Väga sage Väga sage Väga sage Oksendamine Sage Väga sage Väga sage Pankreatiit Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Koliit Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Maksa ja sapiteede häired Ravimitest tingitud Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt maksakahjustus

Maksaensüümide aktiivsuse Väga sage Väga sage Väga sage suurenemine Alaniini aminotransferaasi Sage Väga sage Sage (ALAT) aktiivsuse suurenemine

Aspartaadi aminotransferaasi Sage Sage Sage (ASAT) aktiivsuse suurenemine

Gammaglutamüültransferaasi Sage Sage Sage (GGT) aktiivsuse suurenemine

Hüperbilirubineemia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Vere aluselise fosfataasi Aeg-ajalt Sage Sage (ALP) aktiivsuse suurenemine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Sage Sage Aeg-ajalt Sügelus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Alopeetsia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Neerude ja kuseteede häired Neerupuudulikkus (vt lõik Teadmata Teadmata Aeg-ajalt 4.4)

Proteinuuria Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Närvisüsteemi häired Peavalu Sage Sage Sage Posterioorne pöörduv Teadnata Teadmata Teadmata entsefalopaatia sündroom

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kõhulahtisus Kliinilistes uuringutes (vt lõik 5.1) oli kõhulahtisus kõige sagedamini teatatud seedetraktiga seotud kõrvaltoime. Enamikul patsientidest esines see kõrvaltoime kerge kuni mõõduka intensiivsusega. Enam kui kaks kolmandikku kõhulahtisusega patsientidest teatas kõhulahtisuse tekkest juba esimese kolme ravikuu jooksul. Enamikul patsientidest oli võimalik sümptomeid leevendada kõhulahtisusevastase ravi, annuse vähendamise või ravi katkestamisega (vt lõik 4.4). Tabelis 2 on esitatud kokkuvõte kliinilistes uuringutes teatatud kõhulahtisuse juhtudest.

Tabel 2. Kõhulahtisus kliinilistes uuringutes 52 nädala jooksul INPULSIS INBUILD SENSCIS Platseebo Nintedaniib Platseebo Nintedaniib Platseebo Nintedaniib Kõhulahtisus 18,4% 62,4% 23,9% 66,9% 31,6% 75,7% Raske kõhulahtisus 0,5% 3,3% 0,9% 2,4% 1,0% 4,2%

Kõhulahtisus, mille tagajärjel tuli nintedaniibi 0% 10,7% 0,9% 16,0% 1,0% 22,2% annust vähendada

Kõhulahtisus, mille tagajärjel tuli nintedaniibi 0,2% 4,4% 0,3% 5,7% 0,3% 6,9% manustamine lõpetada

Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine INPULSIS-uuringutes teatati maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest (vt lõik 4.4) 13,6% nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 2,6% platseeboga ravitud patsientidest. Uuringus INBUILD teatati maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest 22,6% nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 5,7% platseeboga ravitud patsientidest. Uuringus SENSCIS teatati maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest 13,2% nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 3,1% platseeboga ravitud patsientidest. Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine oli pöörduv ega olnud seotud kliiniliselt väljendunud maksahaigusega. Lisateavet patsientide erirühmade, kõhulahtisuse ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemise puhul soovitatavate abinõude ja annuse kohandamise kohta lugege lisaks vastavalt lõikudest 4.4 ja 4.2.

Veritsus Kliinilistes uuringutes oli veritsuse esinemissagedus nintedaniibiga ravitud patsientidel veidi suurem või esinemissagedused olid ravirühmades sarnased (uuringus INPULSIS 10,3% nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 7,8%-ga platseebot saanud patsientidest; uuringus INBUILD 11,1% nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 12,7%-ga platseebot saanud patsientidest; uuringus SENSCIS 11,1% nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 8,3%-ga platseebot saanud patsientidest). Veritsuse korral teatati kõige sagedamini mittetõsisest ninaverejooksust. Tõsistest veritsustest teatati kahes ravirühmas harva (uuringus INPULSIS 1,3% nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 1,4%-ga platseebot saanud patsientidest; uuringus INBUILD 0,9% nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 1,5%-ga platseebot saanud patsientidest; uuringus SENSCIS 1,4% nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 0,7%-ga platseebot saanud patsientidest). Turuletulekujärgselt teatatud veritsused hõlmavad muu hulgas seedetrakti, respiratoorse süsteemi ja kesknärvisüsteemi veritsusi. Kõige sagedamini esineb veritsust seedetraktis (vt lõik 4.4).

Proteinuuria Kliinilistes uuringutes oli proteinuuria esinemissagedus väike ja ravirühmades sarnane (uuringus INPULSIS 0,8% nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 0,5%-ga platseebot saanud patsientidest; uuringus INBUILD 1,5% nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 1,8%-ga platseebot saanud patsientidest; uuringus SENSCIS 1,0% nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 0,0%-ga platseebot saanud patsientidest). Kliinilistes uuringutes ei ole nefrootilisest sündroomist teatatud. Turuletulekujärgselt on teatatud väga vähestest nefrootilise raskusastmega proteinuuria juhtudest kas koos neerufunktsiooni kahjustusega või ilma. Individuaalsete juhtude histoloogilised leiud vastasid glomerulaarsele mikroangiopaatiale kas koos neeruveeni trombidega või ilma. Pärast nintedaniibi manustamise lõpetamist on täheldatud sümptomite möödumist, mõnel juhul püsis proteinuuria. Ravi katkestamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel tekivad nefrootilise sündroomi nähud ja sümptomid (vt lõik 4.4).

Lapsed Nintedaniibi ohutusandmed lastel on piiratud. Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus kestusega 24 nädalat, raviti kokku 39 patsienti vanuses 6...17 aastat, millele järgnes erineva kestusega avatud ravi nintedaniibiga (vt lõik 5.1). Kooskõlas teadaoleva ohutusprofiiliga IPF-i, muude krooniliste, progresseeruva fenotüübiga fibroseerivate ILD-dega ja SSc-ILD-ga täiskasvanud patsientidel olid platseebokontrolliga perioodil nintedaniibi kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kõhulahtisus (38,5%), oksendamine (26,9%), iiveldus (19,2%), kõhuvalu (19,2%) ja peavalu (11,5%).

Platseebokontrolliga perioodil olid nintedaniibi kasutamisel maksa ja sapiteede häireteks maksakahjustus (3,8%) ja maksafunktsiooni näitajate aktiivsuse suurenemine analüüsides (3,8%). Andmete piiratuse tõttu ei ole täpselt teada, kas ravimitest põhjustatud maksakahjustuse risk on lastel samasugune kui täiskasvanutel (vt lõik 4.4).

Prekliiniliste leidude põhjal jälgiti laste kliinilises uuringus kasvu ning luude ja hammaste arengut kui potentsiaalseid riskide allikaid (vt lõik 5.3). Võimalik mõju kasvule ja hammaste arengule ei ole teada (vt lõik 5.1). Pikaajalised ohutusandmed laste kohta puuduvad. Võimalik mõju kasvule ja hammaste arengule, puberteedile ning maksakahjustuse risk ei ole lõplikult välja selgitatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nintedaniibi üleannustamise vastu puudub spetsiifiline antidoot või ravi. Onkoloogilise raviprogrammi raames said kaks patsienti kuni kaheksa päeva jooksul üledoosi maksimaalselt 600 mg kaks korda ööpäevas. Täheldatud kõrvaltoimed ühtisid nintedaniibi teadaoleva ohutusprofiiliga, s.t esinesid maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja seedetrakti sümptomid. Mõlemad patsiendid taastusid nendest kõrvaltoimetest. INPULSIS-uuringutes oli ühe patsiendi ekspositsioon juhuslikult 600 mg ööpäevas kokku 21 päeva jooksul. Esines mitteraske kõrvaltoime (nasofarüngiit), mis lahenes ebaõige annustamisperioodi jooksul. Teisi teatatud kõrvaltoimeid selle perioodi jooksul ei tekkinud. Üleannustamise korral tuleb ravi katkestada ja vajadusest lähtuvalt kasutada üldisi toetavaid abinõusid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX09.

Toimemehhanism

Nintedaniib on väikesemolekuliline türosiinkinaasi inhibiitor, toimides muuhulgas trombotsüütidest pärineva kasvufaktori retseptoritesse (PDGFR) alfa ja beeta ja fibroblastide kasvufaktori retseptoritesse (FGFR) 1-3 ja VEGFR 1-3. Peale selle inhibeerib nintedaniib Lck (lümfotsüüdispetsiifilist valgu türosiinkinaasi), Lyn (valgu türosiinkinaasi lyn) ja Src (pro-onkogeeni valgu türosiinkinaasi src) ja CSF1R (colony stimulating factor 1 receptor, kolooniat stimuleeriva faktori 1 retseptori) kinaase. Nintedaniib seondub konkureerivalt nende kinaaside adenosiintrifosfaadi (ATP-d) seondumiskohaga ja blokeerib rakusisesed signaalikaskaadid, mille osalemist fibrootilise koe remodelleerimise patogeneesis on täheldatud interstitsiaalsete kopsuhaiguste korral.

Farmakodünaamilised toimed Inimrakkudega tehtud in vitro uuringutes on nintedaniib inhibeerinud neid protsesse, mis oletatavasti osalevad fibrootilise patogeneesi käivitamisel, profibrootiliste mediaatorite vabastamisel perifeerse vere monotsüütidest ja makrofaagide polariseerimisel alternatiivselt aktiveeritud makrofaagideks. Nintedaniib inhibeerib elundite fibroosi põhiprotsesse, fibroplastide proliferatsiooni ja migratsiooni ning transformeerumist aktiivseks müofibroplasti fenotüübiks, ja rakuvälise maatriksi sekretsiooni. Loomkatsetes on nintedaniibil olnud IPF, SSc/SSc-ILD, reumatoidartriidiga seostatud (RA)-ILD ja teiste elundite fibroosi mitmetes mudelites põletikuvastane toime ja kopsudes, nahal, südames, neerudes ja maksas fibroosivastane toime. Samuti avaldas nintedaniib mõju vaskulaarsele aktiivsusele. Ravim vähendas vaskulaarsete silelihasrakkude proliferatsiooni, kopsuveresoonte seinte paksust ja ummistunud kopsuveresoonte osakaalu, seeläbi vähendades naha mikrovaskulaarsete endoteelirakkude apoptoosi ja nõrgendades pulmonaalset vaskulaarset remodelleerumist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Idiopaatiline kopsufibroos (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) Nintedaniibi kliinilist efektiivsust on IPF-iga patsientidel uuritud kahes identse ülesehitusega III faasi topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus (INPULSIS-1 (1199,32) ja INPULSIS-2 (1199,34)). Uuringutest jäeti välja patsiendid, kelle FVC algväärtus oli < 50% eeldatavast või kelle süsinikmonooksiidi diffusioonikapatsiteedi näitaja (hemoglobiini suhtes korrigeeritud DLCO) algväärtus oli < 30% eeldatavast. Patsiendid randomiseeriti suhtes 3:2 kahte rühma: kas 52 nädalat kestev ravi 150 mg nintedaniibiga kaks korda ööpäevas või platseeboga kaks korda ööpäevas.

Esmane tulemusnäitaja oli forsseeritud vitaalkapatsiteedi (FVC) vähenemise määr aastas. Peamised teisesed tulemusnäitajad olid Saint George’i hingamisküsimustiku (SGRQ, Saint George's Respiratory Questionnaire) koguskoori muutus 52. nädalal võrreldes algväärtusega ja aeg esimese akuutse IPF-i ägenemiseni.

FVC vähenemise määr aastas FVC (milliliitrites) vähenemise määr aastas oli nintedaniibi saanud patsientidel oluliselt väiksem kui platseebot saanud patsientidel. Ravitoime oli ühesugune mõlemas uuringus. Uuringutulemused eraldi ja koondandmetena vt tabel 3. Tabel 3. FVC (ml) vähenemise määr aastas INPULSIS-1 ja INPULSIS-2 uuringutes ning uuringute koondandmed ravitud patsientidel INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 ja Platseebo Nintedaniib Platseebo Nintedaniib Platseebo Nintedaniib Analüüsitud patsientide arv 204 309 219 329 423 638 Vähenemise -239,9 -114,7 -207,3 -113,6 -223,5 -113,6 määr1 (SE) (18,71) (15,33) (19,31) (15,73) (13,45) (10,98)

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 ja Platseebo Nintedaniib Platseebo Nintedaniib Platseebo Nintedaniib 52 nädala jooksul Võrdlus platseeboga Erinevus1 125,3 93,7 109,9 95% CI (77,7, (44,8, (75,9, p-väärtus <0,0001 0,0002 <0,0001 1 Hinnatud juhusliku koefitsiendi regressioonimudeli põhjal. CI (confidence interval): usaldusvahemik Tundlikkuse analüüsis, milles eeldati, et 52. nädalal puuduolevate andmetega patsientidel oli FVC vähenemine pärast viimast täheldatud väärtust sama nagu kõigil platseeborühma patsientidel, oli näitajate vähenemise iga-aastane kohandatud erinevus nintedaniibi ja platseeborühmade vahel INPULSIS-1 uuringus 113,9 ml aastas (95% CI 69,2; 158,5) ja INPULSIS-2 uuringus 83,3 ml aastas (95% CI 37,6; 129,0). Muutuste kulg algväärtusega võrreldes on esitatud mõlema ravirühma kohta uuringute INPULSIS-1 ja INPULSIS-2 koondanalüüsi alusel joonisel 1.

Joonis 1. Keskmine (SEM) täheldatud FVC muutus (ml) aja jooksul algväärtusega võrreldes, uuringute INPULSIS-1 ja INPULSIS-2 koondandmed

FVC osas reageerijate analüüs Mõlemas INPULSIS-uuringus oli FVC osas reageerijate – määratletud kui patsiendid, kellel eeldatava FVC % väärtuse absoluutne vähenemine ei olnud suurem kui 5% (läviväärtus, mis näitab IPF-ist tingitud suremusriski suurenemist) – osakaal oli nintedaniibi rühmas oluliselt suurem kui platseeborühmas. Sarnaseid tulemusi täheldati ka analüüsides, milles kasutati konservatiivset, 10%-list läviväärtust. Uuringutulemused eraldi ja koondandmetena vt tabel 4.

Tabel 4. FVC osas reageerijate osakaal 52. nädalal uuringutes INPULSIS-1 ja INPULSIS2 ja koondandmete alusel – ravitud patsiendid Analüüsitud patsientide arv 204 309 219 329 423 638 5% läviväärtus FVC osas reageerijate arv (%)1 78 (38,2) 163 (52,8) 86 (39,3) 175 (53,2) 164 (38,8) 338 (53,0) Võrdlus platseeboga Šansside suhe 1,85 1,79 1,84 95% CI (1,28, 2,66) (1,26, 2,55) (1,43, 2,36) p-väärtus2 0,0010 0,0011 <0,0001 10% läviväärtus FVC osas reageerijate arv (%)1 116 (56,9) 218 (70,6) 140 (63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1) Võrdlus platseeboga Šansside suhe 1,91 1,29 1,58 95% CI (1,32, 2,79) (0,89, 1,86) (1,21, 2,05) p-väärtus2 0,0007 0,1833 0,0007 1 Reageerivad patsiendid on need, kellel ei olnud FVC absoluutne vähenemine rohkem kui 5% või rohkem kui 10% eeldatavast FVC % väärtusest, sõltuvalt kasutatavast lävest; hindamiseks kasutati FVC väärtust 52. nädalal. 2 Tugineb logistilisel regressioonil..

Aeg progressioonini (eeldatava FVC % absoluutne vähenemine ≥ 10% või surm) Mõlemas INPULSIS uuringus oli progressiooni risk statistiliselt oluliselt väiksem nintedaniibiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga. Koondanalüüsis oli HR 0,60, mis näitab 40% progressiooniriski vähenemist nintedaniibiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga..

Tabel 5. Eeldatava FVC ≥ 10% absoluutse vähenemise või surmajuhtumite esinemissagedus 52 nädala jooksul ja aeg progressioonini uuringutes INPULSIS1 ja INPULSIS-2 ja nende uuringute koondandmed – ravitud patsiendid Ohustatud 204 309 219 329 423 638 patsientide arv Haigusnähtudega patsiendid, N (%) Võrdlus platseeboga1 p-väärtus2 0,0001 0,0054 <0,0001 Riskitiheduste suhe3 95% CI (0,39; 0,72) (0,51; 0,89) (0,49; 0,74) 1 Tugineb kuni 372 päeva jooksul kogutud andmetel (52 nädalat +/-7 päeva).

2 Tugineb logaritmilisel astaktestil. 3 Tugineb Coxi regressioonimudelil.

SGRQ koguskoori muutus 52. nädalal algväärtusega võrreldes INPULSIS-uuringute koondanalüüsi alusel oli ravieelne SGRQ skoor nintedaniibi rühmas 39,51 ja platseeborühmas 39,58. Ravieelse SGRQ koguskoori suurenemine 52. nädalal nintedaniibi rühmas (3,53) väiksem kui platseeborühmas (4,96) ning ravirühmadevaheline erinevus oli –1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p = 0,0923). Üldiselt oli nintedaniibi SGRQ koguskoori alusel mõõdetud toime tervisega seotud elukvaliteedile tagasihoidlik, näidates platseeboga võrreldes väiksemat haiguse halvenemist.

Aeg esimese akuutse IPF-i ägenemiseni INPULSIS-uuringute koondanalüüsi alusel täheldati nintedaniibi rühmas väiksemat esimese akuutse ägenemise riski võrreldes platseeboga. Uuringutulemused eraldi ja koondandmetena vt tabel 6.

Tabel 6. Akuutse IPF-i ägenemise esinemissagedus 52 nädala jooksul ja aeg esimese ägenemiseni, tuginedes uurija poolt teatatud kõrvaltoimetele uuringutes INPULSIS- 1 ja INPULSIS-2 ja koondandmetele – ravitud patsiendid Ohustatud patsientide arv Haigusnähtudega patsiendid, N (%) 11 (5,4) 19 (6,1) 21 (9,6) 12 (3,6) 32 (7,6) 31 (4,9) Võrdlus platseeboga1 p-väärtus2 0,6728 0,0050 0,0823 Riskitiheduste 1,15 0,38 0,64 suhe3 95% CI (0,54, 2,42) (0,19, 0,77) (0,39, 1,05) 1 Tugineb kuni 372 päeva jooksul kogutud andmetel (52 nädalat +/-7 päeva). 2 Tugineb logaritmilisel astaktestil. 3 Tugineb Coxi regressioonimudelil. Eelnevalt määratletud tundlikkusanalüüsides oli vähemalt 1 kontrollitud, 52 nädala jooksul esinenud ägenemisega patsientidel esinenud ägenemise esinemissagedus nintedaniibi rühmas (1,9% patsientidest) väiksem kui platseeborühmas (5,7% patsientidest). Kontrollitud ägenemiste tekkeni kulunud aja analüüsimisel koondandmete alusel saadi tulemuseks riskitiheduste suhe (HR) 0,32 (95% CI 0,16, 0,65; p = 0,0010).

Elulemuse analüüs INPULSIS-uuringute elulemuse andmete eelnevalt määratletud koondanalüüsi alusel oli üldine suremus 52 nädala jooksul nintedaniibi rühmas (5,5% patsientidest) väiksem kui platseeborühmas (7,8% patsientidest). Surmani kulunud aja analüüsimisel saadi tulemuseks riskitiheduste suhe (HR) 0,70 (95% CI 0,43, 1,12; p = 0,1399). Elulemuse kõigi tulemusnäitajate (nt raviaegne suremus ja suremus respiratoorsetesse haigustesse) osas esines püsiv arvuline erinevus nintedaniibi kasuks.

Tabel 7. Kõigist põhjustest tingitud suremus 52 nädala jooksul uuringutes INPULSIS-1 ja INPULSIS-2 ja koondandmete alusel – ravitud patsiendid Ohustatud patsientide arv Haigusnähtudega patsiendid, N (%) 13 (6,4) 13 (4,2) 20 (9,1) 22 (6,7) 33 (7,8) 35 (5,5) Võrdlus platseeboga1 p-väärtus2 0,2880 0,2995 0,1399 Riskitiheduste suhe3 95% CI (0,29, 1,36) (0,40, 1,35) (0,43, 1,12) 1 Tugineb kuni 372 päeva jooksul kogutud andmetel (52 nädalat +/-7 päeva). 2 Tugineb logaritmilisel astaktestil. 3 Tugineb Coxi regressioonimudelil. Pikaajaline ravi nintedaniibiga IPF-iga patsientidel (INPULSIS-ON) Nintedaniibi avatud jätku-uuringusse kaasati 734 IPF-iga patsienti. Uuringus INPULSIS 52-nädalase raviperioodi lõpetanud patsiendid said jätku-uuringus INPULSIS-ON avatud ravi nintedaniibiga. Nii INPULSIS kui ka INPULSIS-ON uuringutes oli nintedaniibiga ravitud patsientide ekspositsiooni mediaanaeg 44,7 kuud (vahemik 11,9…68,3). Esialgsed efektiivsuse tulemusnäitajad olid muu hulgas FVC vähenemine aastas 192 nädala jooksul: see oli kõigil ravitud patsientidel –135,1 (5,8) ml aastas ja langes kokku INPULSIS III faasi uuringutes nintedaniibiga ravitud patsientidel täheldatud vähenemise määraga aastas (-113,6 ml aastas). Nintedaniibi kõrvaltoimete profiil oli uuringus INPULSIS-ON ja INPULSIS III faasi uuringutes sarnane.. Kaugelearenenud kopsufunktsiooni kahjustusega IPF-iga patsiendid (INSTAGE) INSTAGE oli 24-nädalane mitmekeskuseline, rahvusvaheline prospektiivne, randomiseeritud, topeltpime paralleelrühmadega kliiniline uuring IPF-iga patsientidel, kellel oli kaugelearenenud kopsufunktsiooni kahjustus (DLCO ≤ 35%). Neist 136 patsienti said nintedaniibi monoteraapiat. Esmase tulemusnäitaja andmed näitasid, et lähtuvalt korrigeeritud keskmisest muutusest algtasemega võrreldes vähenes St Georges’i respiratoorse küsimustiku (St Georges Respiratory Questionnaire, SGRQ) üldskoor 12. nädalaks –0,77 ühiku võrra. Post hoc võrdlus näitas, et nende patsientide FVC vähenemine oli kooskõlas FVC vähenemisega uuringu INPULSIS III faasis nintedaniibiga ravitud patsientidel, kelle haigus ei olnud nii kaugele arenenud. Nintedaniibi ohutuse ja talutavuse profiil kaugelearenenud kopsufunktsiooni kahjustusega IPF-iga patsientidel oli kooskõlas uuringu INPULSIS III faasis täheldatuga.

Lisaandmed IV faasi uuringust INJOURNEY, milles manustati 150 mg nintedaniibi kaks korda ööpäevas ja pirfenidooni sellele lisaks Nintedaniibi ja pirfenidooni samaaegset ravi on uuritud avatud randomiseeritud uuringus, kus 105 randomiseeritud patsiendile manustati 12 nädala jooksul nintedaniibi annuses 150 mg kaks korda ööpäevas koos pirfenidooniga (tiitrituna annuseni 801 mg kolm korda ööpäevas) või ainult nintedaniibi annuses 150 mg kaks korda ööpäevas. Esmane tulemusnäitaja oli seedetrakti kõrvaltoimetega patsientide osakaal 12. nädalal võrreldes uuringueelsete näitajatega. Seedetrakti kõrvaltoimed esinesid sageli ja olid kooskõlas iga uuritava ravimi kinnitatud ohutusprofiiliga. Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine, millest teatati patsientidel, keda raviti kas nintedaniibi ja pirfenidooniga või ainult nintedaniibiga. Keskmised (SE) FVC absoluutmuutused 12 nädalal võrreldes

uuringueelsete näitajatega olid nintedaniibi ja pirfenidooniga ravitud patsientidel (n = 48) –13,3 (17,4) ml võrreldes ainult nintedaniibiga ravitud patsientidega (n = 44) –40,9 (31,4) ml.

Progresseeruva fenotüübiga teised kroonilised fibroseerivad interstitsiaalsed kopsuhaigused (ILD-d) Nintedaniibi kliinilist efektiivsust on uuritud progresseeruva fenotüübiga teiste krooniliste fibroseerivate ILD-dega patsientidel topeltpimedas randomiseeritud, platseebokontrolliga III faasi uuringus (INBUILD). IPF-iga patsiente uuringusse ei kaasatud. Kroonilise fibroseeriva ILD kliinilise diagnoosiga patsiendid valiti välja juhul, kui neil oli kõrglahutusega kompuutertomograafia (high resolution computed tomography, HRCT) uuringu põhjal oluline fibroos (fibroseerumine üle 10%) ja neil esinesid progressiooni kliinilised nähud (määratletud FVC vähenemisena ≥ 10%, FVC vähenemisena ≥ 5% ja < 10% koos sümptomite või piltuuringu tulemuste halvenemisega või sümptomite halvenemise ja piltuuringu tulemuste halvenemisena, mis kõik esinesid 24 kuu jooksul enne skriinimist). Patsientidel pidi olema FVC 45% eeldatavast või suurem ja DLCO 30% kuni alla 80% eeldatavast. Patsientidel pidi haigus olema progresseerunud hoolimata sellest, et nad oli saanud ravi, mida peeti kliinilises praktikas patsiendi ILD tüübile asjakohaseks.

Kokku randomiseeriti 663 patsienti suhtes 1 : 1 saama kas nintedaniibit annuses 150 mg kaks korda ööpäevas või sobivat platseebot vähemalt 52 nädala jooksul. Nintedaniibi mediaanne ekspositsioon oli kogu uuringu jooksul 17,4 kuud ja nintedaniibi keskmine ekspositsioon oli kogu uuringu jooksul 15,6 kuud. Randomiseerimine stratifitseeriti HRCT-uuringuga tuvastatud fibrootilise mustri järgi, mida hindasid tsentraalsed lugejad. Randomiseeriti 412 patsienti, kellel oli HRCT-uuringu põhjal tavalisele interstitsiaalsele kopsupõletikule (usual interstitial pneumonia, UIP) omane fibrootiline muster, ja 251 patsienti, kellel tuvastati HRCT-uuringuga muud fibrootilised mustrid. Selle uuringu analüüsi jaoks määratleti 2 põhipopulatsiooni: kõik patsiendid (kogu populatsioon) ja HRCT-uuringu järgi UIP-le 17 omase fibrootilise mustriga patsiendid. Patsiendid, kellel tuvastati HRCT-uuringuga muud fibrootilised mustrid, moodustasid täiendava populatsiooni.

Esmane tulemusnäitaja oli forsseeritud vitaalkapatsiteedi (FVC) (milliliitrites) vähenemise määr aastas, hinnatuna 52 nädala jooksul. Peamised teisesed tulemusnäitajad olid Kingi interstitsiaalse kopsuhaiguse lühiküsimustiku (King’s Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire, K-BILD) koguskoori absoluutne muutus 52. nädalal võrreldes uuringueelse skooriga, aeg ILD esimese akuutse ägenemiseni või surmani 52 nädala jooksul ja aeg surmani 52 nädala jooksul.

Patsientide keskmine (standardhälve [standard deviation (SD), min…max]) vanus oli 65,8 (9,8; 27…87) aastat, keskmine eeldatav FVC protsent oli 69,0% (15,6; 42…137). Uuringus esindatud patsiendirühmades olid ILD põhihaiguse kliinilised diagnoosid järgmised: ülitundlikkuspneumoniit (26,1%), autoimmuunsed ILD-d (25,6%), idiopaatiline mittespetsiifiline interstitsiaalne kopsupõletik (18,9%), mitteklassifitseeritav idiopaatiline interstitsiaalne kopsupõletik (17,2%) ja muud ILD-d (12,2%). Uuring INBUILD ega selle võimsus ei olnud kavandatud tõendusmaterjali saamiseks nintedaniibi kasulikkuse kohta spetsiifiliste diagnoosidega alarühmades. ILD diagnooside järgi moodustatud alarühmades ilmnesid sarnased toimed. Nintedaniibi kasutamise kogemus väga harva esinevate progresseeruvate fibroseerivate ILD-de ravis on piiratud.

FVC vähenemise määr aastas FVC (milliliitrites) vähenemise määr aastas vähenes 52 nädala jooksul oluliselt: 107,0 ml võrra nintedaniibit saanud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega (tabel 8), mis vastab 57,0%- lisele suhtelisele ravitoimele.

Tabel 8. FVC (ml) vähenemise määr aastas 52 nädala jooksul Analüüsitud patsientide arv 331 332 Vähenemise määr1 (SE) 52 nädala jooksul -187,8 (14,8) -80,8 (15,1)

Võrdlus platseeboga Erinevus1 107,0 95% CI (65,4, 148,5) p-väärtus <0,0001 1 Põhineb juhusliku koefitsiendiga regressioonimudelil, mille fikseeritud kategoriaalsed muutujad olid ravi, muster HRCT-uuringu järgi, fikseeritud pidevad muutujad olid aeg ja uuringueelne FVC [ml], ning mis hõlmas ravi-aja ja uuringueelsete väärtuste-aja interaktsioone. SE (standard error): standardviga CI (confidence interval): usaldusvahemik Sarnaseid tulemusi täheldati teises põhipopulatsioonis, mis hõlmas HRCT-uuringu järgi UIP-le omase fibrootilise mustriga patsiente. Ravitoime oli samasugune täiendavas populatsioonis, mis hõlmas patsiente, kellel tuvastati HRCT-uuringuga muud fibrootilised mustrid (interaktsiooni p-väärtus 0,2268) (joonis 2).

Joonis 2. Blobogramm: FVC (ml) vähenemise määr aastas 52 nädala jooksul patsiendipopulatsioonide kaupa

bid = kaks korda ööpäevas

Nintedaniib vähendas FVC (ml) vähenemise määra aastas, seda toimet kinnitati kõigi eelmääratletud tundlikkusanalüüsidega ja eelmääratletud efektiivsuse alarühmades (soo, vanuserühma, rassilise kuuluvuse, eeldatava uuringueelse FVC % ja ILD põhihaiguse algse kliinilised diagnoosi järgi) täheldati ühesuguseid tulemusi.

Joonisel 3 on esitatud FVC muutus aja jooksul võrreldes uuringueelsega ravirühmade kaupa.

Joonis 3. Keskmine (SEM) täheldatud FVC (ml) muutus võrreldes uuringueelsega 52 nädala jooksul

bid = kaks korda ööpäevas

Lisaks täheldati nintedaniibi head toimet eeldatava FVC % kohandatud keskmisele absoluutmuutusele 52. nädalal võrreldes uuringueelsega. Eeldatava FVC % kohandatud keskmine absoluutmuutus 52. nädalal võrreldes uuringueelsega oli nintedaniibi rühmas väiksem (–2,62%) kui platseeborühmas (– 5,86%). Kohandatud keskmine erinevus ravirühmade vahel oli 3,24 (95% CI: 2,09; 4,40; nominaalne p < 0,0001).

FVC osas reageerijate analüüs FVC osas reageerijate (määratletud kui patsiendid, kellel ei olnud eeldatava FVC % väärtuse suhteline vähenemine suurem kui 5%) osakaal oli nintedaniibi rühmas suurem kui platseeborühmas. Sarnaseid tulemusi täheldati ka analüüsides, milles kasutati 10%-list läviväärtust (tabel 9).

Tabel 9. FVC osas reageerijate osakaal 52. nädalal uuringus INBUILD Analüüsitud patsientide arv 331 332 5% läviväärtus FVC osas reageerijate arv (%)1 104 (31,4) 158 (47,6) Võrdlus platseeboga Šansside suhe² 2,01 95% CI (1,46, 2,76) Nominaalne p-väärtus <0,0001 10% läviväärtus FVC osas reageerijate arv (%)1 169 (51,1) 197 (59,3) Võrdlus platseeboga Šansside suhe² 1,42 95% CI (1,04, 1,94) Nominaalne p-väärtus 0,0268

1 Reageerivad patsiendid on need, kellel ei olnud suhteline vähenemine rohkem kui 5% või rohkem kui 10% eeldatava FVC % väärtusest, olenevalt kasutatavast läviväärtusest; FVC-d hinnati 52. nädalal (patsiente, kelle kohta andmed 52. nädala puudusid, peeti mittereageerijateks). 2 Põhineb logistilisel regressioonimudelil, mille pidev kovariant oli uuringueelne eeldatav FVC % ja binaarne kovariant oli muster HRCT-uuringu järgi.

Aeg ILD esimese akuutse ägenemise või surmani Kogu uuringu jooksul esines 13,9% nintedaniibi rühma patsientidest ja 19,6% platseeborühma patsientidest vähemalt üks ILD esimese akuutse ägenemise juht või surm. Riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) oli 0,67 (95% CI: 0,46; 0,98; nominaalne p = 0,0387), mis näitab nintedaniibi saanud patsientidel ILD esimese akuutse ägenemise juhu esinemise või surma riski 33% vähenemist võrreldes platseebot saanud patsientidega (joonis 4).

Joonis 4: Kaplani-Meieri kõver: aeg ILD esimese akuutse ägenemise või surmani kogu uuringu jooksul

bid = kaks korda ööpäevas

Elulemuse analüüs Nintedaniibi rühmas oli surma risk väiksem kui platseeborühmas. HR oli 0,78 (95% CI: 0,50; 1,21; nominaalne p = 0,2594), mis näitab nintedaniibi saanud patsientidel surma riski 22% vähenemist võrreldes platseebot saanud patsientidega. Aeg progressioonini (eeldatava FVC % absoluutne vähenemine ≥ 10%) või surmani Uuringus INBUILD vähenes nintedaniibiga ravitud patsientidel progressiooni (eeldatava FVC % absoluutne vähenemine ≥ 10%) või surma risk. Nintedaniibi rühmas esines neid 40,4% patsientidest ja platseeborühmas 54,7% patsientidest. HR oli 0,66 (95% CI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), mis näitab nintedaniibi saanud patsientidel progressiooni (eeldatava FVC % absoluutne vähenemine ≥ 10%) või surma riski 34% vähenemist võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Elukvaliteet

K-BILDI koguskoori kohandatud keskmine muutus 52. nädalal võrreldes uuringueelsega oli - 0,79 ühikut platseeborühmas ja 0,55 ühikut nintedaniibi rühmas. Ravirühmade vaheline erinevus oli 1,34 (95% CI: –0,31; 2,98; nominaalne p = 0,1115).

L-PF-i (Living with Pulmonary Fibrosis, elu pulmonaalfibroosiga) sümptomite düspnoe valdkonna skoori kohandatud keskmine absoluutmuutus võrreldes uuringueelsega oli 52. nädalal nintedaniibi rühmas 4,28 ja platseeborühmas 7,81. Rühmadevaheline kohandatud keskmine erinevus oli –3,53 (95% CI: -6,14; –0,92; nominaalne p = 0,0081) nintedaniibi kasuks. L-PF-i sümptomite köha valdkonna skoori kohandatud keskmine absoluutmuutus võrreldes uuringueelsega oli 52. nädalal nintedaniibi rühmas – 1,84 ja Platseeborühmas 4,25. Rühmadevaheline kohandatud keskmine erinevus oli –6,09 (95% CI: – 9,65; -2,53; nominaalne p = 0,0008).

Süsteemse skleroosiga seotud interstitsiaalne kopsuhaigus (SSc-ILD) Nintedaniibi kliinilist efektiivsust on uuritud SSc-ILD-ga patsientidega tehtud topeltpimedas randomiseeritud, platseebokontrolliga III faasi uuringus (SENSCIS). Patsientidel diagnoositi SSc-ILD Ameerika Reumatoloogiakolledži / Euroopa Reumavastase Liiga süsteemse skleroosi 2013. a klassifitseerimiskriteeriumite järgi ja rindkere peeneralduskompuutertomograafia (high resolution computed tomography, HRCT) uuringuga, mis tehti 12 kuu jooksul enne seda. Kokku randomiseeriti 580 patsienti suhtes 1 : 1 saama vähemalt 52 nädala jooksul kas nintedaniibi 150 mg kaks korda ööpäevas või sobivat platseebot; neist said ravi 576 patsienti. Randomiseerimine stratifitseeriti topoisomeraasivastase antikeha (antitopoisomerase antibody, ATA) olemasolu või puudumise alusel. Patsiendid said pimendatud uuringuravi kuni 100 nädalat (nintedaniibi ekspositsiooni mediaanne kestus 15,4 kuud; keskmine nintedaniibi ekspositsioon 14,5 kuud).

Esmane tulemusnäitaja oli FVC vähenemise määr aastas 52 nädala jooksul. Peamised teisesed tulemusnäitajad olid modifitseeritud Rodnani nahaskoori (modified Rodnan Skin Score, mRSS) absoluutne muutus 52. nädalal võrreldes algväärtusega ja Saint George’i hingamisküsimustiku (SGRQ) koguskoori absoluutne muutus 52. nädalal võrreldes algnäitajatega.

Üldpopulatsioonist oli 75,2% naissoost. Keskmine (standardhälve [standard deviation, SD, min-max]) vanus oli 54,0 (12,2; 20...79) aastat. Kokku oli 51,9% patsientidest difuusne kutaanne süsteemne skleroos (SSc) ja 48,1% patsientidest oli piiratud kutaanne SSc. Esmakordsest mitte-Raynaud’ sümptomi tekkest möödunud aeg oli keskmiselt (SD) 3,49 (1,7) aastat. Uuringueelselt sai 49,0% patsientidest stabiilset ravi mükofenolaadiga (46,5% mükofenolaatmofetiiliga; 1,9% mükofenolaatnaatriumiga; 0,5% mükofenoolhappega). Nii mükofenolaadiga ravitavate patsientide kui ka mükofenolaadiga ravi mittesaavate patsientide ohutusprofiilid oli uuringueelselt võrreldavad.

FVC vähenemise määr aastas FVC (ml) vähenemise määr aastas 52 nädala jooksul oli nintedaniibi saanud patsientidel oluliselt väiksem (41,0 ml) kui platseebot saanud patsientidel (tabel 10); see vastab suhtelisele ravitoimele 43,8%. Tabel 10. FVC (ml) vähenemise määr aastas 52 nädala jooksul Analüüsitud patsientide arv 288 287 Vähenemise määr1 (SE) 52 nädala jooksul -93,3 (13,5) -52,4 (13,8) Võrdlus platseeboga Erinevus1 41,0 95% CI (2,9, 79,0) p-väärtus <0,05 1 Põhineb juhusliku koefitsiendiga regressioonimudelil, mille fikseeritud kategoriaalsed muutujad olid ravi, ATA ja sugu, fikseeritud pidevad muutujad uuringueelne FVC [ml], vanus ja pikkus, ning mis hõlmas ravi-aja ja uuringueelsete väärtuste-aja interaktsiooni. Juhuslikku efekti kasutati patsiendispetsiifilise konstandi ja aja puhul. Ühe konkreetse patsiendi vead modelleeriti struktureerimata

dispersiooni-kovariatsioonimaatriksi abil. Patsientidevaheline varieeruvus modelleeriti dispersioonikomponentidega dispersiooni-kovariatsioonimaatriksi abil.

Nintedaniib vähendas FVC vähenemise määra aastas kõigis eelmääratletud tundlikkusanalüüsides sarnaselt ja heterogeensust eelmääratletud alarühmades (nt vanuse, soo ja mükofenolaadi kasutamise või mittekasutamise järgi) ei tuvastatud.

Lisaks täheldati sarnast toimet kopsufunktsiooni teistele tulemusnäitajatele, nt FVC (ml) absoluutsele muutusele 52. nädalal võrreldes algväärtusega (joonis 5 ja tabel 11) ning FVC eeldatavale vähenemise määrale protsentides 52 nädala jooksul (tabel 12), mis veelgi tõendavad nintedaniibi SSc-ILD progresseerumist aeglustavat toimet. Lisaks oli nintedaniibi rühmas vähem neid patsiente, kellel oli FVC absoluutne vähenemine suurem kui oletatav 5% (20,6% nintedaniibi rühmas vs. 28,5% platseeborühmas, šansside suhe = 0,65; p = 0,0287). FVC suhteline vähenemine milliliitrites > 10% oli mõlemas rühmas võrreldav (16,7% nintedaniibi rühmas vs. 18,1% platseeborühmas, šansside suhe = 0,91; p = 0,6842). Analüüsides kasutati 52. nädalal puuduva FVC väärtuse asemel patsiendil ravi ajal mõõdetud kõige halvemat väärtust.

Kuni 100 nädala (ravi maksimaalne kestus uuringus SENSCIS) andmete uurival analüüsil ilmnes, et nintedaniibiga ravi toime SSc-ILD progresseerumise aeglustumisele püsis üle 52 nädala.

Joonis 5: Keskmine (SEM) täheldatud FVC muutus (ml) aja jooksul algväärtusega võrreldes 52 nädala jooksul

Tabel 11: FVC (ml) absoluutne muutus 52. nädalal võrreldes algväärtusega Analüüsitud patsientide arv 288 288 Keskmine (standardhälve) uuringueelselt

Keskmine1 (standardviga) muutus 52. nädalal võrreldes uuringueelsega -101,0 (13,6) -54,6 (13,9) Võrdlus platseeboga Keskmine1 46,4 95% CI (8,1, 84,7) p-väärtus <0,05 1 Põhineb korduvmõõtmistega segamudelil (Mixed Model for Repeated Measures, MMRM), mille fikseeritud kategoriaalsed muutujad olid ATA, visiit, ravi-visiidi interaktsioon, uuringueelsete andmetevisiidi interaktsioon, vanus, sugu ja pikkus. Kordusmõõdetav faktor oli visiit. Ühe konkreetse patsiendi vead modelleeriti struktureerimata dispersiooni-kovariatsioonimaatriksi abil. Kohandatud keskmine põhines kõigi mudeliga analüüsitud patsientide andmetel (mitte ainult nende patsientide andmetel, kelle kohta olid uuringueelsed andmed ja mõõtmistulemused 52. nädalal). Table 12: FVC (oletatav %) vähenemise määr aastas 52 nädala jooksul Analüüsitud patsientide arv 288 287 Vähenemise määr1 (SE) 52 nädala jooksul -2,6 (0,4) -1,4 (0,4) Võrdlus platseeboga Erinevus1 1,15 95% CI (0,09; 2,21) p-väärtus <0,05 1 Põhineb juhusliku koefitsiendiga regressioonimudelil, mille fikseeritud kategoriaalsed muutujad olid ravi, ATA, fikseeritud pidevad muutujad aeg ja uuringueelne FVC [oletatav %], ning mis hõlmas raviaja ja uuringueelsete väärtuste-aja interaktsioone. Juhuslikku efekti kasutati patsiendispetsiifilise konstandi ja aja puhul. Ühe konkreetse patsiendi vead modelleeriti struktureerimata dispersioonikovariatsioonimaatriksi abil. Patsientidevaheline varieeruvus modelleeriti dispersioonikomponentidega dispersiooni-kovariatsioonimaatriksi abil.

Modifitseeritud Rodnani nahaskoori (mRSS) muutus 52. nädalal võrreldes algväärtusega Kohandatud keskmised absoluutsed mRSS-i muutused 52. nädalal võrreldes algväärtusega olid nintedaniibi rühmas (–2,17 (95% CI –2,69; –1,65)) ja platseeborühmas (–1,96 (95% CI –2,48; –1,45)) võrreldavad. Kohandatud keskmine erinevus ravirühmade vahel oli –0,21 (95% CI –0,94; 0,53; p = 0,5785).

Saint George’i hingamisküsimustiku (SGRQ) koguskoori muutus 52. nädalal võrreldes algnäitajatega Kohandatud keskmised absoluutsed SGRQ üldskoori muutused võrreldes algväärtustega olid 52. nädalal nintedaniibi rühmas (0,81 (95% CI –0,92; 2,55)) ja platseeborühmas (–0,88 (95% CI – 2,58; 0,82)) võrreldavad. Kohandatud keskmine erinevus ravirühmade vahel oli 1,69 (95% CI – 0,73; 4,12; p = 0,1711).

Elulemuse analüüs Suremus kogu uuringu jooksul oli nintedaniibi rühmas (N = 10; 3,5%) ja platseeborühmas (N = 9; 3,1%) võrreldav. Analüüsides surmani kulunud aega kogu uuringu jooksul, saadi tulemuseks riskitiheduste suhe 1,16 (95% CI 0,47, 2,84; p = 0,7535). QT-intervall Neerurakulise vähiga patsientide spetsiaalses uuringus registreeriti QT/QTc näitajad ning näidati, et 200 mg nintedaniibi üks suukaudne annus ning 200 mg nintedaniibi korduvad suukaudsed annused manustatuna kaks korda ööpäevas 15 päeva jooksul ei pikendanud QTcF-intervalli.

Lapsed

Fibroseerivad interstitsiaalsed kopsuhaigused (interstitial lung diseases, ILD-d) lastel ja noorukitel nintedaniibi kliinilist ohutust ja efektiivsust kliiniliselt oluliste fibroseerivate ILD-dega lastel ja noorukitel vanuses 6...17 aastat hinnati eksploratiivses randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus (InPedILD 1199.337) (vt lõik 4.2).

Uuringus InPedILD osalesid lapsed ja noorukid vanuses 6...17 aastat, kellel on kliiniliselt oluline fibroseeriv ILD ja eeldatav FVC vähemalt 25%. Patsientidel klassifitseeriti fibroseeriv ILD kahe HRCT- uuringu tulemustega (millest üks oli tehtud viimase 12 kuu jooksul) tõendatud fibroosi tunnuste põhjal või kopsu biopsiaga ja viimase 12 kuu jooksul tehtud ühe HRCT-uuringu tulemustega tõendatud fibroosi tunnuste põhjal. Kliiniliselt oluline haigus määratleti kui haigus, mille Fani skoor oli ≥ 3 või mille kohta olid dokumenteeritud tõendid kliinilise progresseerumise kohta mis tahes aja jooksul. Kliinilise progresseerumise tõendid põhinesid eeldatava FVC suhtelisel langusel ≥ 10%, eeldatava FVC suhtelisel langusel 5...10% koos sümptomite halvenemisega, fibroosi süvenemisel (kinnitatud HRCT-uuringuga) või muudel progresseeruvast kopsufibroosist tingitud kliinilise halvenemise nähtudel (nt suurenenud hapnikuvajadus, vähenenud difusioonivõime), kuigi see ei olnud nõue uuringusse kaasamiseks patsientidel, kellel oli Fani skoor ≥ 3.

Patsiendid randomiseeriti suhtes 2 : 1 saama 24 nädala jooksul kaks korda ööpäevas kas nintedaniibi (kehakaalu järgi kohandatud annused, sh 25 mg kapsli kasutamine) või sobivat platseebot, millele järgnes erineva kestusega avatud ravi nintedaniibiga. Standardravi, mida raviarst pidas kliiniliselt näidustatuks, oli lubatud.

Kokku randomiseeriti 39 patsienti (61,5% naissoost) (12 patsienti vanuses 6...11 aastat ja 27 patsienti vanuses 12...17 aastat). Keskmine vanus (SD) oli 12,6 (3,3) aastat. Keskmine (SD) kehakaal oli 42,2 kg (17,8 kg); 6...11-aastastel 26,6 kg (10,4 kg) ja 12...17-aastastel 49,1 kg (16,0 kg).

Uuringusse 1199-0337 kaasati laia spektriga haigustega patsiendid. Kõige sagedasemad ühe ILD põhihaiguse diagnoosid olid pindaktiivse valgu puudulikkus (nintedaniibi rühmas 26,9%, platseeborühmas 38,5%), süsteemne skleroos (nintedaniibi rühmas 15,4%, platseeborühmas 23,1%) ja toksiline pneumoniit / kiirguspneumoniit / ravimindutseeritud pneumoniit (nintedaniibi rühmas 11,5%, platseeborühmas 7,7%). Kroonilisest ülitundlikkuspneumoniidist teatati kahel patsiendil (nintedaniibi rühmas 7,7%). Ülejäänud ILD põhihaiguse diagnoosid (igast teatati ühel patsiendil) olid vereloome tüvirakkude siirdamise järgne fibroos, juveniilne reumatoidartriit, juveniilne idiopaatiline artriit, dermatomüosiit, deskvamatiivne interstitsiaalne pneumoniit, H1N1-gripp, ebaselge diagnoos (krooniline difuusne kopsuhaigus), Copa sündroom, Copa geenimutatsioon, diferentseerumata sidekoehaigus, infektsioonijärgne oblitereeriv bronhioliit, täpsustamata ILD, idiopaatiline ja STING-iga seotud vaskulopaatia. Kõik patsiendid said topeltpimeda perioodi jooksul samaaegselt vähemalt ühte ravi. Põhihaiguse raviks oli lubatud kasutada samaaegset ravi (ravieelselt, ravi ajal ja pärast uuringu lõpetamist), sealhulgas kortikosteroidide ja immunomodulaatoritega.

Esmased tulemusnäitajad olid:

nintedaniibi ekspositsioon, mida kirjeldati kui AUC (kui proov võeti tasakaalukontsentratsiooni seisundis), oli laias laastus võrreldav nii lastel ja noorukitel kui ka täiskasvanutel täheldatud AUC -ga (vt lõik 5.2);
24. nädalal oli ravist põhjustatud kõrvaltoimetega patsientide osakaal nintedaniibi rühmas 84,6% (6...11-aastased: 75,0%, 12...17-aastased: 88,9%) ja platseeborühmas 84,6% 26 (6...11- aastased: 100%, 12...17-aastased: 77,8%).

Esmast efektiivsuse tulemusnäitajat uuringus ei olnud. Kopsufunktsiooni puhul oli teisene tulemusnäitaja eeldatava FVC % muutus 24. ja 52. nädalal võrreldes ravi algusega. Eeldatava FVC % korrigeeritud keskmine muutus 24. nädalal võrreldes ravi algusega oli nintedaniibi rühmas 0,31 (95%

CI: –2,36; 2,98) ja platseeborühmas –0,89 (95% CI: -4,61; 2,82); eeldatava FVC % korrigeeritud keskmine (95% CI) erinevus oli 1,21 (95% CI: –3,40; 5,81) nintedaniibi kasuks. Ravirühmade vaheline eeldatava FVC % korrigeeritud keskmine erinevus võrreldes ravi algusega oli 1,77 (95% CI: –4,70; 8,25).

Prognoositava tulemusnäitaja FVC % ning mitme teise uurimusliku efektiivsuse tulemusnäitaja osas täheldati laste seas suurt ravivastuse varieeruvust ravis nintedaniibiga.

Ohutuse teisesed tulemusnäitajad olid muu hulgas:

ravist tingitud epifüüsiplaadi patoloogilise leiuga patsientide osakaal, mis oli 24. nädalal ravirühmades sarnane (mõlemas ravirühmas 7,7%). Kuni 52. nädalani oli patoloogiliste leidudega patsientide osakaal nintedaniibi/nintedaniibi rühmas 11,5% ja platseebo/nintedaniibi rühmas 15,4%;
nende patsientide osakaal, kellel tuvastati hambaarsti läbivaatusel või piltuuringul ravist tingitud patoloogilised leiud, oli 24. nädalal nintedaniibi rühmas 46,2% ja platseeborühmas 38,5%. Kuni 52. nädalani oli patoloogiliste leidudega patsientide osakaal nintedaniibi/nintedaniibi rühmas 50,0% ja platseebo/nintedaniibi rühmas 46,2%.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama nintedaniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta interstitsiaalse kopsuhaiguse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama nintedaniibiga läbi viidud uuringute tulemusi alla 6-aastaste laste kohta fibroseerivate interstitsiaalsete kopsuhaiguste korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Nintedaniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati täis kõhu tingimustes ligikaudu 2...4 tundi pärast pehme želatiinkapsli suukaudset manustamist (ajavahemik 0,5...8 tundi). 100 mg annuse absoluutne biosaadavus tervetel vabatahtlikel oli 4,69% (90% CI: 3,615...6,078). Imendumine ja biosaadavus vähenevad transporteri toimete ja märkimisväärse esmase maksapassaaži tõttu. Nintedaniibi ekspositsioon suurenes annusega proportsionaalselt annuste vahemikus 50...450 mg üks kord ööpäevas ja 150...300 mg kaks korda ööpäevas. Plasma tasakaalukontsentratsioon saavutati maksimaalselt ühe nädala jooksul alates manustamisest.

Pärast toidu söömist suurenes nintedaniibi plasmakontsentratsioon ligikaudu 20% võrreldes paastutingimustes manustamisega (CI: 95,3...152,5%) ja imendumine viibis (mediaan t paastununa: 2,00 h; täis kõhuga: 3,98 h). Jaotumine Nintedaniibi puhul esineb vähemalt kahefaasiline jaotumiskineetika. Intravenoosse infusiooni järel täheldati suurt jaotusruumala (Vss: 1050 l, 45,0% gCV).

Nintedaniibi seondumine inimese plasmavalkudega in vitro oli suur – seonduvus 97,8%. Peamiseks siduvaks valguks peetakse seerumi albumiini. Nintedaniib jaotub eelistatult plasmas, kusjuures vere/plasma suhe on 0,869.

Biotransformatsioon Nintedaniibi peamine metaboolne reaktsioon on hüdrolüütiline lõhustamine esteraaside poolt, mille tulemusena tekib BIBF 1202 vaba hape. BIBF 1202 glükuroniseeritakse seejärel uridiini 5’- difosfoglükuronosüültransferaasi (UGT) ensüümide, täpsemalt UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 ja UGT 1A10 poolt BIBF 1202-glükuroniidiks.

Ainult väike osa nintedaniibi biotransformatsioonist toimus CYP radade kaudu, kusjuures valdavalt osales seejuures ensüüm CYP 3A4. Inimese ADME uuringus ei suudetud plasmas tuvastada peamist CYP-sõltuvat metaboliiti. In vitro moodustas CYP-sõltuv metabolism ligikaudu 5% ning esteraaside

poolt lõhustamine ligikaudu 25%. Nintedaniib, BIBF 1202 ja BIBF 1202-glükuroniid ei pärssinud ega indutseerinud prekliinilistes uuringutes CYP-ensüüme. Ravimite koostoimeid nintedaniibi ja CYP substraatide, CYP inhibiitorite või CYP indutseerijate vahel ei ole seega oodata.

Eritumine Plasma kogukliirens pärast intravenoosset infusiooni oli suur (CL: 1390 ml/min; 28,8% gCV). Uriiniga eritus 48 h jooksul muutumatul kujul suukaudse manustamise korral 0,05% toimeainest (31,5% gCV) ja intravenoosse manustamise järel ligikaudu 1,4% annusest (24,2% gCV); neerukliirens oli 20 ml/min (32,6% gCV). [14C]-nintedaniibi suukaudse manustamise järel oli ravimiga seotud radioaktiivsuse peamine eritustee rooja/sapi kaudu (93,4% annusest, 2,61% gCV). Neerude kaudu eritumise osakaal kogukliirensist oli väike (0,649% annusest, 26,3% gCV). Eritumine loeti täielikuks (üle 90%) 4 ööpäeva jooksul alates manustamisest. Nintedaniibi lõplik poolväärtusaeg oli 10...15 tundi (gCV% ligikaudu 50%).

Lineaarsus/mittelineaarsus Nintedaniibi farmakokineetikat võib pidada aja suhtes lineaarseks (s.t ühe annuse kohta saadud andmeid võib laiendada mitmele annusele). Akumuleerumine korduval manustamisel oli C puhul 1,04 ja AUC puhul 1,38-kordne. Nintedaniibi madalaim kontsentratsioon püsis stabiilne kauem kui 1 aasta. Transport Nintedaniib on P-gp substraat. Nintedaniibi potentsiaalseid koostoimeid selle transporteriga vt lõik 4.5. In vitro näidati, et nintedaniib ei ole OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ega MRP-2 substraat ega inhibiitor. Nintedaniib ei olnud ka BCRP substraat. In vitro täheldati ainult nõrka inhibeerivat toimet OCT-1, BCRP ja P-gp suhtes ning seda peetakse kliiniliselt väheoluliseks. Sama kehtib ka nintedaniibi kui OCT-1 substraadi kohta.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs patsientide erirühmades Nintedaniibi farmakokineetilised omadused olid ühetaolised nii tervetel vabatahtlikel, IPF-iga patsientidel, progresseeruva fenotüübiga teiste krooniliste fibroseerivate ILD-dega patsientidel, SScILD-ga patsientidel kui ka pahaloomulise kasvajaga patsientidel. IPF-iga ja mitteväikerakkkopsuvähiga (N = 1191) patsientidel tehtud populatsiooni farmakokineetika uuringu tulemuste alusel ei mõjutanud nintedaniibi ekspositsiooni sugu (korrigeerituna kehakaalu suhtes), kerge ega mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirensi järgi hinnatuna), alkoholitarbimine ega P-gp genotüüp. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitasid vanusest, kehakaalust ja rassist (vt allpool) sõltuvaid mõõdukaid toimeid nintedaniibi plasmakontsentratsioonile. Tuginedes 26 plasmakontsentratsiooni suurele indiviididevahelisele varieeruvusele ei peeta neid mõõdukaid toimeid kliiniliselt olulisteks (vt lõik 4.4). Vanus Nintedaniibi ekspositsioon suurenes lineaarselt vanusega. Võrreldes 62-aastase mediaanse vanusega patsiendiga oli AUCτ,ss 45-aastasel patsiendil 16% väiksem ja 76-aastasel patsiendil 13% suurem. Analüüsiga hõlmatud vanusevahemik oli 29...85 aastat, kusjuures ligikaudu 5% populatsioonist olid vanemad kui 75 aastat. PopPK mudeli põhjal täheldati ≥ 75-aastastel patsientidel alla 65-aastaste patsientidega võrreldes nintedaniibi ekspositsiooni suurenemist ligikaudu 20...25%.

Lapsed Uuringu InPedILD (1199.337) farmakokineetika andmete analüüsi põhjal jäi nintedaniibi ekspositsioon ravimi suukaudsel manustamisel kehakaalul põhineva annustamisalgoritmi kohaselt samasse vahemikku, mida täheldati täiskasvanud patsientidel. Täheldatud geomeetriline keskmine AUCτ,ss (geomeetriline variatsioonikordaja) oli 10 patsiendil vanuses 6...11 aastat 175 ng/ml·tunnis (85,1%) ja 23 patsiendil vanuses 12...17 aastat 167 ng/ml·tunnis (83,6%).

Kehakaal Kehakaalu ja nintedaniibi plasmakontsentratsiooni vahel tuvastati pöördvõrdeline korrelatsioon. Võrreldes patsiendiga, kelle keskmine kehakaal on 71,5 kg, oli AUCτ,ss 50 kg patsiendil (5. protsentiil) 25% suurem ja 100 kg patsiendil (95. protsentiil) 19% väiksem.

Rass Populatsiooni keskmine ekspositsioon nintedaniibile oli 33…50% suurem Hiina, Taiwani ja India patsientidel ning 16% suurem Jaapani patsientidel; Korea patsientidel oli see europiidse rassiga võrreldes 16…22% väiksem (kehakaalu suhtes korrigeerituna). Andmed mustanahaliste patsientide kohta on väga piiratud, kuid need on samades piirides nagu europiidse rassi patsientidel.

Maksakahjustus Spetsiaalses üksikannuse I faasi uuringus oli nintedaniibi ekspositsioon Cmax ja AUC alusel kerge maksapuudulikkusega vabatahtlikel (Childi-Pugh’ staadium A) tervete isikutega võrreldes 2,2 korda suurem (90% usaldusvahemik C puhul 1,3...3,7 ja AUC puhul 1,2...3,8). Tervete vabatahtlikega võrreldes oli mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ staadium B) ekspositsioon C alusel 7,6 korda suurem (90% usaldusvahemik 4,4...13,2) ja AUC alusel 8,7 korda suurem (90% usaldusvahemik 5,7...13,1). Raske maksakahjustusega patsiente (Childi-Pugh’ staadium C) ei ole uuritud. Manustamine koos pirfenidooniga Spetsiifilises farmakokineetika uuringus uuriti nintedaniibi ja pirfenidooni samaaegset kasutamist IPFiga patsientidel. Esimeses rühmas osalejatele manustati nintedaniibi üksikannus 150 mg enne ja pärast pirfenidooni ülestiitrimist annuseni 801 mg kolm korda ööpäevas (tasakaalukontsentratsiooni seisundis) (N = 20 ravitud patsienti). Teises rühmas osalejad said pirfenidoonravi annusega 801 mg kolm korda ööpäevas (püsikontsentratsiooni olekus) ja neil hinnati FK profiili enne ja pärast vähemalt seitsmepäevast samaegset ravi nintedaniibiga annuses 150 mg kaks korda ööpäevas (N = 17 ravitud patsienti). Esimeses rühmas olid nintedaniibi Cmax ja AUC0-tz kohandatud geomeetriliste keskmiste suhted (90% usaldusvahemik (CI)) vastavalt 93% (57…151%) ja 96% (70…131%) (n = 12 isikupõhiseks võrdluseks). Teises rühmas olid pirfenidooni Cmax,ss ja AUCτ,ss kohandatud geomeetriliste keskmiste suhted (90% CI) vastavalt 97% (86…110%) ja 95% (86…106%) (n = 12 isikupõhiseks võrdluseks). Nende tulemuste põhjal puuduvad tõendid olulise farmakokineetilise koostoime kohta nintendaniibi ja pirifenidooni koosmanustamisel (vt lõik 4.4). Manustamine koos bosentaaniga Spetsiifilises farmakokineetika uuringus uuriti nintedaniibi ja bosentaani samaaegset kasutamist tervetel vabatahtlikel. Osalejatele manustati nintedaniibi üksikannus 150 mg enne ja pärast mitut 125 mg bosentaani annust kaks korda ööpäevas (tasakaalukontsentratsiooni seisundis). Kohandatud geomeetriliste keskmiste suhted (90% CI) olid nintedaniibi (n = 13) C ja AUC0…tz puhul vastavalt 103% (86…124%) ja 99% (91…107%), mis näitas, et nintedaniibi manustamine koos bosentaaniga ei muutnud nintedaniibi farmakokineetikat. Manustamine koos suukaudsete hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega Spetsiaalses farmakokineetika uuringus manustati SSc-ILD-ga naissoost patsientidele 30 μg etünüülöstradiooli ja 150 μg levonorgestreeli kombinatsiooni üksikannus enne ja pärast 150 mg nintedaniibi manustamist kaks korda ööpäevas vähemalt 10 päeva jooksul. Kohandatud geomeetriliste keskmiste suhted (90% CI) olid vastavalt etünüülöstradiooli puhul 117% (108…127%; C ) ja 101% (93…111%; AUC ) ning levonorgestreeli puhul 101% (90…113 %; Cmax) ja 96% (91…102%; 0–tz AUC ) (n = 15), mis näitab, et nintedaniibi samaaegsel manustamisel ei ole olulist mõju 0–tz etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli plasmakontsentratsioonile. Ekspositsiooni ja ravivastuse vaheline seos Ekspositsiooni ja ravivastuse vahelise seose analüüs IPF-i ja progresseeruva fenotüübiga teiste krooniliste fibroseerivate ILD-dega patsientidel näitas nõrka seost nintedaniibi ekspositsiooni plasmas ja ALAT-i ja/või ASAT-i aktiivsuse suurenemise vahel. Tegelik manustatud annus võib sobida paremini mis tahes raskusega kõhulahtisuse tekkeriski prognoosimiseks, isegi kui ekspositsiooni plasmas ei saa riski määratleva tegurina välistada (vt lõik 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldine toksikoloogia Üksikannuse toksilisuse uuringud rottidel ja hiirtel näitasid nintedaniibil madalat potentsiaali ägeda toksilisuse tekkeks. Korduvtoksilisuse uuringutes noortel rottidel täheldati hambaemaili ja -dentiini pöördumatuid muutusi pidevalt kiiresti kasvavatel lõikehammastel, aga mitte ees- ega tagapurihammastel. Lisaks täheldati luu kasvufaaside ajal epifüüsiplaatide paksenemist, mis oli pärast ravi katkestamist pöörduv. Need muutused on teada kogemusest teiste VEGFR-2 inhibiitoritega ja neid peetakse ravimiklassi toimeteks.

Mittenärilistel tehtud toksilisuse uuringutes täheldati kõhulahtisust ja oksendamist, millega kaasnes toidu vähenenud tarbimine ja kehakaalu langus.

Rottidel, koertel ja makaakidel (Cynomolgus) ei leitud tõestusmaterjali maksaensüümide aktiivsuse suurenemise kohta. Kerget maksaensüümide tõusu, mis ei olnud tingitud rasketest kõrvaltoimetest, näiteks kõhulahtisusest, täheldati ainult reesusmakaakidel.

Reproduktsioonitoksilisus Rottidel täheldati embrüofetaalset letaalsust ja teratogeenseid toimeid maksimaalse soovitatava inimannusega 150 mg kaks korda ööpäevas saavutatavast inimekspositsioonist väiksemal ekspositsioonil. Subterapeutilise ekspositsiooni puhul täheldati ka toimeid aksiaalse skeleti arengule ja suurte arterite arengule.

Küülikutel täheldati embrüofetaalset letaalsust ja teratogeenseid toimeid ekspositsioonil, mis on ligikaudu 3 korda suurem kui inimestele soovitatav maksimaalne annus, kuid kerget teratogeenset mõju aksiaalsele skeletile ja südamele täheldati juba ekspositsioonil, mis on väiksem kui inimesele soovitatav maksimaalne annus 150 mg kaks korda ööpäevas.

Rottidel tehtud pre- ja postnataalse arengu uuringutes täheldati toimeid pre- ja postnataalsele arengule inimestele soovitatavast maksimaalsest annusest väiksema ekspositsiooni juures.

Rottidel tehtud isasloomade viljakuse uuringus ja varase, munaraku implantatsioonile eelneva embrüonaalse arengu uuringutes ei tuvastatud toimeid isasloomade reproduktiivtraktile ja isasloomade viljakusele.

Rottidel eritus piima väike osa (≤ 0,5% manustatud annusest) radioaktiivse märgistusega nintedaniibist ja/või selle metaboliitidest.

Hiirtel ja rottidel tehtud 2-aastases kartsinogeensusuuringus puudus tõestusmaterjal nintedaniibi kartsinogeense potentsiaali kohta. Genotoksilisuse uuringud ei näidanud nintedaniibil mutageenset potentsiaali.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Keskmise ahelaga triglütseriidid Tahke rasv Polüglütserüül-3 dioleaat (E475)

Kapsli kest Želatiin (E441) Glütserool (85%) (E422) Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

Trükitint, 100 mg Šellak (E904) Karmiinpunane (E120) Propüleenglükool (E1520) Simetikoon

Trükitint, 150 mg Šellak (E904) Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool (E1520)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

30 x 1 pehmekapslit OPA/Al/PVC alumiiniumist üheannuselistes perforeeritud blistrites. 60 x 1 pehmekapslit OPA/Al/PVC alumiiniumist üheannuselistes perforeeritud blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kapsli sisuga kokkupuute korral tuleb käed kohe pesta rohke veega (vt lõik 4.2).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

100 mg: 1179524 150 mg: 1179924

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.11.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2025

Nintedanib sandoz

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave kasutajale

1. Mis ravim on Nintedanib Sandoz ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Nintedanib Sandoz’e võtmist

3. Kuidas Nintedanib Sandoz’t võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Nintedanib Sandoz’t säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

Pakendi infoleht: teave kasutajale

1. Mis ravim on Nintedanib Sandoz ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Nintedanib Sandoz’e võtmist

3. Kuidas Nintedanib Sandoz’t võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Nintedanib Sandoz’t säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV