Näidustus: NUBEQA on näidustatud - mittemetastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kellel on suur risk metastaatilise haiguse tekkeks (vt lõik 5.1); - metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga (vt lõik 5.1); - metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel kombinatsioonis dotsetakseeli ja androgeen-deprivatsioonraviga (vt lõik 5.1).

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on NUBEQA ja milleks seda kasutatakse

NUBEQA sisaldab toimeainena darolutamiidi. Seda ravimit kasutatakse täiskasvanud meestel eesnäärmevähi raviks,

• kui vähk ei ole levinud organismi teistesse osadesse ega allu enam medikamentoossele või kirurgilisele testosteroonisisaldust alandavale ravile (haigust nimetatakse ka mittemetastaatiliseks kastratsioonresistentseks eesnäärmevähiks)

• kui vähk on levinud organismi teistesse osadesse ja allub medikamentoossele või kirurgilisele testosteroonisisaldust alandavale ravile (haigust nimetatakse ka metastaatiliseks hormoontundlikuks eesnäärmevähiks). Selle raviks võib arst määrata teile ka dotsetakseeli.

Kuidas NUBEQA toimib NUBEQA pärsib androgeenideks nimetatavate meessuguhormoonide, nagu testosteroon aktiivsust. Androgeenid võivad põhjustada eesnäärmevähi kasvu. Nende hormoonide pärssimisega peatab darolutamiid eesnäärmevähi rakkude kasvu ja jagunemise.

2. Mida on vaja teada enne NUBEQA võtmist

NUBEQA’t ei tohi võtta, kui

• olete darolutamiidi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• olete rase või rasestuda võiv naine.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne NUBEQA võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui

• teil on probleeme neerudega;
• teil on probleeme maksaga;
• teil on mõni südamehaigus, sh südame rütmihäired, või kui kasutate ravimeid nende haiguste ravimiseks;
• teile on tehtud veresoonehaiguse ravimiseks operatsioon.

Selle ravimi võtmine võib põhjustada muutusi teie maksatalitluses. Kui teie vereanalüüsi maksafunktsiooni näitajates on ebatavalised muutused, võib arst otsustada, et teil tuleb NUBEQA kasutamine jäädavalt lõpetada. Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei tohi kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel. Selles vanuserühmas eesnäärmevähki ei esine.

Muud ravimid ja NUBEQA Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Järgmised ravimid võivad mõjutada NUBEQA toimet või NUBEQA võib mõjutada nende ravimite toimet. Neid ravimeid kasutatakse tavaliselt:

• bakteriaalsete nakkuste ravimiseks, nt rifampitsiin;
• epilepsia ravimiseks, nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin;
• kerge masenduse ja ärevuse ravimiseks – naistepuna ürt (taimne ravim);
• kõrge kolesteroolisisalduse ravimiseks, nt rosuvastatiin, fluvastatiin, atorvastatiin, pitavastatiin;
• raske liigesepõletiku, psoriaasi (nahahaigus) raskete juhtude ja kasvajate ravimiseks – metotreksaat;
• põletikuliste soolehaiguste ravimiseks – sulfasalasiin.

Arst võib seetõttu muuta teie poolt võetavate teiste ravimite annuseid.

Rasedus, imetamine ja viljakus NUBEQA ei ole ette nähtud kasutamiseks naistel. Ravim võib vähendada meeste viljakust. Järgige neid juhiseid ravi ajal ja üks nädal pärast ravi lõpetamist:

• kui olete seksuaalvahekorras rasestuda võiva naisega, kasutage rasestumise vältimiseks kondoomi või muud väga efektiivset rasestumisvastast meetodit. Arutage oma arstiga, milline rasestumisvastane meetod on teie jaoks kõige sobivam;
• kui olete seksuaalvahekorras raseda naisega, kasutage loote kaitsmiseks kondoomi.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim ei mõjuta tõenäoliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

NUBEQA sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

3. Kuidas NUBEQA’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus on 2 tabletti 2 korda ööpäevas. Ärge võtke rohkem kui 4 tabletti ööpäevas. Kui teil on probleeme maksa või neerudega, võib arst vähendada teie annust 1 tabletini 2 korda ööpäevas.

Kasutamisviis Neelake tabletid tervelt alla, ärge poolitage ega purustage neid. Võtke tabletid koos toidu ja klaasitäie veega.

Arst võib teile NUBEQA võtmise ajal ka teisi ravimeid määrata.

Kui te võtate NUBEQA’t rohkem, kui ette nähtud Jätkake ravi järgmise ettenähtud annusega.

Kui te unustate NUBEQA’t võtta Võtke vahelejäänud annus niipea, kui see teile meenub, enne järgmist planeeritud annuse manustamist. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett/tabletid jäi(d) eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate NUBEQA võtmise Ärge lõpetage selle ravimi võtmist, kui arst ei ole teile sellekohaseid juhiseid andnud.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

NUBEQA kõrvaltoimete loetelu esinemissageduste järgi Väga sagedad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st):

• väsimus;
• vereanalüüsis teatud tüüpi vere valgeliblede (neutrofiilid) arvu vähenemine;
• maksas toodetavate ainete (bilirubiin, alaniini aminotransferaas ja aspartaadi aminotransferaas) sisalduse/aktiivsuse suurenemine vereanalüüsi tulemustes.

Sagedad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st):

• südamearterite ahenemine;
• südamepuudulikkus;
• lööve;
• valu käsivartes ja jalgades;
• luumurrud.

NUBEQA kõrvaltoimete loetelu esinemissageduste järgi, kasutamisel kombinatsioonis dotsetakseeliga Väga sagedad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st):

• kõrge vererõhk;
• lööve;
• vereanalüüsis teatud tüüpi vere valgeliblede (neutrofiilid) arvu vähenemine;
• maksas toodetavate ainete (bilirubiin, alaniini aminotransferaas ja aspartaadi aminotransferaas) sisalduse/aktiivsuse suurenemine vereanalüüsi tulemustes.

Sagedad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st):

• luumurrud;
• rindade suurenemine meestel.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas NUBEQA’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast märget EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida NUBEQA sisaldab Toimeaine on darolutamiid. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg darolutamiidi. Teised koostisosad on:

• kaltsiumvesinikfosfaat (E 341);
• naatriumkroskarmelloos;
• hüpromelloos;
• laktoosmonohüdraat;
• makrogool (E 1521);
• magneesiumstearaat (E 470b);
• povidoon (E 1201);
• titaandioksiid (E 171).

Lisateavet vt lõigu 2 alalõigust „NUBEQA sisaldab laktoosi“.

Kuidas NUBEQA välja näeb ja pakendi sisu Valged või valkjad ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) mõõtmetega 8 mm x 16 mm. Tableti ühel küljel on märgistus „300“ ja teisel küljel „BAYER“.

Üks karp sisaldab 112 õhukese polümeerikattega tabletti 7 blistris, igas blistris on 16 õhukese polümeerikattega tabletti.

Müügiloa hoidja Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

Tootja

Tootja saab kindlaks määrata karbile ja igale blistrile trükitud partii numbri järgi.

• Kui partii number koosneb ainult numbritest, on tootjaks Orion Corporation, Orion Pharma 24100 Salo Soome

• Kui partii numbri esimesed tähed on BX, on tootjaks Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Bayer SA-NV UAB Bayer Tél/Tel: +32-(0)2-5356311 Tel. +37 05 23 36 868 България Luxembourg/Luxemburg Байер България ЕООД Bayer SA-NV Tел.: +359 (0)2 424 72 80 Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Česká republika Magyarország Bayer s.r.o. Bayer Hungária KFT Tel: +420 266 101 111 Tel: +36 14 87-41 00 Danmark Malta Bayer A/S Alfred Gera and Sons Ltd. Tlf: +45 45 23 50 00 Tel: +35 621 44 62 05 Deutschland Nederland Bayer Vital GmbH Bayer B.V. Tel: +49 (0)214-30 513 48 Tel: +31-23-799 1000 Eesti Norge Bayer OÜ Bayer AS Tel: +372 655 8565 Tlf: +47 24 11 18 00 Ελλάδα Österreich Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Bayer Austria Ges.m.b.H. Τηλ: +30 210-618 75 00 Tel: +43-(0)1-711 46-0 España Polska Bayer Hispania S.L. Bayer Sp. z.o.o. Tel: +34-93-495 65 00 Tel: +48 22 572 35 00 France Portugal Bayer HealthCare Bayer Portugal, Lda. Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54 Tel: +351 21 416 42 00 Hrvatska România Bayer d.o.o. SC Bayer s.r.l. Tel: +385-(0)1-6599 900 Tel: +40 21 529 59 00 Ireland Slovenija Bayer Limited Bayer d. o. o. Tel: +353 1 216 3300 Tel: +386 1 58 14 400 Ísland Slovenská republika Icepharma hf. Bayer spol. s r.o. Sími: +354 540 8000 Tel. +421 2 59 21 31 11 Italia Suomi/Finland Bayer S.p.A. Bayer Oy Tel: +39 02 397 81 Puh/Tel: +358 20 785 21 Κύπρος Sverige NOVAGEM Limited Bayer AB Tηλ: +357 22 48 38 58 T el: +46 (0) 8 580 223 00 Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63 Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NUBEQA 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg darolutamiidi (darolutamidum).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 186 mg laktoosmonohüdraati (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Valged või valkjad ovaalsed tabletid (mõõtmed 8 mm x 16 mm), mille ühel küljel on märgistus „300“ ja teisel küljel „BAYER“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

NUBEQA on näidustatud

• mittemetastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kellel on suur risk metastaatilise haiguse tekkeks (vt lõik 5.1);
• metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga (vt lõik 5.1);
• metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel kombinatsioonis dotsetakseeli ja androgeen-deprivatsioonraviga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima eesnäärmevähi ravi kogemusega eriarst. Annustamine

Soovitatav annus on 600 mg darolutamiidi (kaks 300 mg tabletti) võetuna kaks korda ööpäevas, mis teeb ööpäevaseks annuseks 1200 mg (vt lõik 5.2).

Ravi darolutamiidiga tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumise või talumatu toksilisuse tekkeni.

Patsientidel, kellele ei ole tehtud kirurgilist kastratsiooni, tuleb ravi ajal jätkata medikamentoosset kastratsiooni luteiniseeriva hormooni vabastajahormooni (luteinising hormone-releasing hormone, LHRH) agonisti või antagonistiga (gonadotropiini vabastava hormooni (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) analoog).

Metastaatiline hormoontundlik eesnäärmevähk (metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) – ravi darolutamiidiga kombinatsioonis dotsetakseeliga Metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidel tuleb ravi darolutamiidiga alustada koos dotsetakseeliga (vt lõik 5.1). Dotsetakseeli esimest ravitsüklit (kokku 6 ravitsüklit) tuleb alustada 6 nädala jooksul pärast darolutamiidiga ravi alustamist. Järgida tuleb dotsetakseeli ravimiteabes antud soovitusi. Ravi darolutamiidiga tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumise või talumatu toksilisuse tekkeni isegi siis, kui dotsetakseeli ravitsükliga alustatakse hiljem, see katkestatakse või lõpetatakse. Vahelejäänud annus Annuse ununemisel tuleb see võtta niipea, kui patsiendile meenub (enne järgmist planeeritud manustamist). Patsient ei tohi võtta korraga mitmekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Annuse muutmine Kui patsiendil tekib darolutamiidiga seotud ≥ 3. astme toksilisus või talumatu kõrvaltoime (vt lõigud 4.4 ja 4.8), tuleb kuni sümptomite taandumiseni katkestada ravimi manustamine või vähendada annust 300 mg-ni kaks korda ööpäevas. Seejärel võib ravi uuesti jätkata annusega 600 mg kaks korda ööpäevas.

Annuse vähendamine alla 300 mg kaks korda ööpäevas ei ole soovitatav, kuna sellise ravi efektiivsus ei ole tõestatud.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidele (eGFR 15…29 ml/min/1,73 m2), kes ei saa hemodialüüsi on soovitatavaks algannuseks 300 mg kaks korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Olemasolevad andmed darolutamiidi farmakokineetika kohta mõõduka maksakahjustusega patsientidel on piiratud. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole darolutamiidi kasutamist uuritud. Mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidele (Childi-Pugh’ klassid B ja C) on soovitatav algannus 300 mg kaks korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Puudub darolutamiidi asjakohane kasutus lastel. Manustamisviis

NUBEQA on suukaudseks manustamiseks.

Tabletid tuleb alla neelata tervelt, koos toiduga (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Rasedad või rasestuda võivad naised (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerukahjustus Olemasolevad andmed raske neerukahjustusega patsientide kohta on piiratud. Kuna neil patsientidel võib ravimi ekspositsioon suureneda, tuleb neid hoolikalt jälgida kõrvaltoimete tekkimise suhtes (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Olemasolevad andmed mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta on piiratud, raske maksakahjustusega patsientidel ei ole darolutamiidi kasutamist uuritud. Kuna neil patsientidel võib ravimi ekspositsioon suureneda, tuleb neid hoolikalt jälgida kõrvaltoimete tekkimise suhtes (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Hiljutine kardiovaskulaarne haigus

Kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli viimase 6 kuu jooksul olnud kliiniliselt oluline kardiovaskulaarne haigus, sh insult, müokardiinfarkt, raske/ebastabiilne stenokardia, koronaararteri / perifeerse arteri šunteerimine ja sümptomaatiline südame paispuudulikkus. Seetõttu ei ole darolutamiidi ohutus nende patsientide puhul tõestatud. Kui NUBEQA määratakse kliiniliselt olulise kardiovaskulaarse haigusega patsientidele, siis tuleb neid seisundeid ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Maksatoksilisus

Maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete korral, mis viitab idiosünkraatilisele ravimist põhjustatud maksakahjustusele, tuleb ravi darolutamiidiga jäädavalt lõpetada (vt lõik 4.8).

Kasutamine koos teiste ravimitega

Tugevatoimeliste CYP3A4 ja P-gp indutseerijate kasutamine koos darolutamiidiga ei ole soovitatav (välja arvatud juhul, kui alternatiivne ravi puudub), kuna darolutamiidi plasmakontsentratsioon võib väheneda. Kaaluda tuleb mõne muu ravimi kasutamist, millel on väiksem CYP3A4 või P-gp-d indutseeriv toime (vt lõik 4.5).

Patsiente tuleb jälgida BCRP (rinnavähi resistentsusvalk), OATP1B1 ja OATP1B3 (orgaanilisi anioone transportivad polüpeptiidid) substraatide kõrvaltoimete suhtes, sest koosmanustamine darolutamiidiga võib suurendada nende substraatide plasmakontsentratsioone. Rosuvastatiiniga koosmanustamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui puudub alternatiivne ravi (vt lõik 4.5).

Androgeen-deprivatsioonravi võib pikendada QT-intervalli

Patsientide puhul, kellel on anamneesis QT-intervalli pikenemise riskitegurid või kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis võivad pikendada QT-intervalli (vt lõik 4.5), peavad arstid enne NUBEQA’ga ravi alustamist hindama kasulikkuse ja riski suhet, sh võimalust torsade de pointes’i tekkeks. Teave abiainete kohta

NUBEQA sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime darolutamiidile CYP3A4 ja P-gp indutseerijad Darolutamiid on CYP3A4 ja P-gp substraat. Tugevate ja mõõdukate CYP3A4 ja P-gp indutseerijate (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, naistepuna ürt, fenütoiin ja rifampitsiin) samaaegne kasutamine darolutamiidiga ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui puuduvad alternatiivsed ravivõimalused. Kaaluma peab mõne muu ravimi valimist, millel puudub või on nõrk indutseeriv toime CYP3A4-le või P-gp-le. Tugeva CYP3A4 ja P-gp indutseerija rifampitsiini (600 mg) korduval manustamisel koos darolutamiidi ühekordse 600 mg annusega (võetuna koos toiduga), vähenes darolutamiidi keskmine ekspositsioon (AUC ) 72% ja C 52%. 0…72 max CYP3A4, P-gp ja BCRP inhibiitorid Darolutamiid on CYP3A4, P-gp ja BCRP substraat. Koosmanustamisel CYP3A4, P-gp või BCRP inhibiitoritega ei ole oodata kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid. Darolutamiidi võib manustada samaaegselt CYP3A4, P-gp või BCRP inhibiitoritega. Darolutamiidi samaaegne manustamine koos P-gp inhibiitori ja CYP3A4 tugeva inhibiitoriga suurendab darolutamiidi ekspositsiooni, mis võib tõsta darolutamiidi kõrvaltoimete tekkeriski. Seetõttu on soovitatav patsiente sagedamini jälgida darolutamiidi kõrvaltoimete suhtes ning vajadusel muuta darolutamiidi annust. Tugeva CYP3A4, P-gp ja BCRP inhibiitori itrakonasooli (200 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval ja üks kord ööpäevas järgmisel 7 päeval) ja darolutamiidi ühekordse annuse (5. päeval 600 mg koos toiduga) samaaegse manustamise tagajärjel suurenes darolutamiidi keskmine ekspositsioon (AUC ) 1,7 korda ja C 1,4 korda. 0…72 max UGT1A9 inhibiitorid Darolutamiid on UGT1A9 substraat. Koosmanustamisel UGT1A9 inhibiitoriga ei ole oodata kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid. Darolutamiidi võib manustada samaaegselt UGT1A9 inhibiitoritega. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel põhjustas UGT1A9 inhibiitoritega koosmanustamine darolutamiidi ekspositsiooni (AUC ) 1,2-kordset tõusu. Dotsetakseel Darolutamiidi manustamine koos dotsetakseeliga ei põhjustanud metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidel darolutamiidi farmakokineetikas kliiniliselt olulisi muutusi (vt lõik 5.1).

Darolutamiidi toime teistele ravimitele BCRP, OATP1B1 ja OATP1B3 substraadid Darolutamiid on BCRP ja OATP-de 1B1 ja 1B3 inhibiitor. Koosmanustamist rosuvastatiiniga tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui puudub alternatiivne ravi. Kaaluma peab mõne muu ravimi valimist, millel on nõrgem inhibeeriv toime BCRP-le, OATP1B1-le ja OATP1B3-le. Kui eelnevalt manustati darolutamiidi (600 mg kaks korda ööpäevas 5 päeva jooksul) ja seejärel samaaegselt ühekordse annusena rosuvastatiini (5 mg, koos toiduga), siis suurenesid rosuvastatiini keskmine ekspositsioon (AUC) ja C ligikaudu 5 korda. Kui võimalik, siis peab darolutamiidi koosmanustamist teiste BCRP substraatidega vältima. Darolutamiidi samaaegne manustamine koos BCRP, OATP1B1 ja OATP1B3 substraatidega (nt metotreksaat, sulfasalasiin, fluvastatiin, atrovastatiin, pitavastatiin) võib suurendada viimaste kontsentratsiooni plasmas. Seetõttu on soovitatav jälgida patsiente BCRP, OATP1B1 ja OATP1B3 substraatide kõrvaltoimete suhtes. Darolutamiidiga koosmanustamisel tuleb järgida ka nimetatud substraatide ravimiteabes toodud vastavaid soovitusi.

P-gp substraadid P-gp substraatide manustamisel ei ole oodata kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid. Darolutamiidi võib manustada samaaegselt P-gp substraatidega (nt digoksiin, verapamiil või nifedipiin). Darolutamiidi manustamisel koos tundliku P-gp substraadi dabigatraaneteksilaadiga ei ilmnenud dabigatraani ekspositsiooni (AUC ja C ) suurenemist. CYP3A4 substraadid Darolutamiid on nõrk CYP3A4 indutseerija. Koosmanustamisel CYP-i substraatidega ei ole oodata kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid. Darolutamiidi võib manustada samaaegselt CYP-ide substraatidega (nt varfariin, L-türoksiin, omeprasool). Kui darolutamiidi manustati 600 mg kaks korda ööpäevas 9 päeva jooksul ja seejärel koosmanustati tundliku CYP3A4 substraadi midasolaami (1 mg, koos toiduga) ühekordse annusega, siis vähenesid midasolaami keskmine ekspositsioon (AUC) ja C vastavalt 29% ja 32%. Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures ei inhibeerinud darolutamiid in vitro valitud CYP-ide substraatide ainevahetust. Dotsetakseel Darolutamiidi manustamine koos dotsetakseeliga ei põhjustanud metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidel dotsetakseeli farmakokineetikas kliiniliselt olulisi muutusi (vt lõik 5.1). QT-intervalli pikendavad ravimid Androgeen-deprivatsioonravi võib pikendada QT-intervalli. Seetõttu tuleb hoolikalt kaaluda darolutamiidi samaaegset kasutamist koos QT-intervalli pikendavate ravimitega või ravimitega, mis on võimelised indutseerima torsade de pointes’i. Selliste ravimite hulka kuuluvad IA klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid), III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid), metadoon, moksifloksatsiin ja antipsühhootikumid (nt haloperidool).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Ravim ei ole näidustatud fertiilses eas naistele. Ravimit ei tohi kasutada naistel, kes on või võivad olla rasedad või kes imetavad (vt lõigud 4.1 ja 4.3).

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Ei ole teada, kas darolutamiid või selle metaboliidid kanduvad spermasse. Kui patsiendil on seksuaalsuhe fertiilses eas naisega, tuleb raseduse vältimiseks kasutada NUBEQA’ga ravi ajal ja üks nädal pärast ravi lõppu väga efektiivset rasestumisvastast meetodit (mille kontratseptsiooni ebaõnnestumise määr < 1% aastas). Rasedus

Toimemehhanismi põhjal võib darolutamiid kahjustada loodet. Mittekliinilisi reproduktsioonitoksilisuse uuringuid ei ole läbi viidud (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas darolutamiid või selle metaboliidid kanduvad spermasse. Kui patsiendil on seksuaalsuhe raseda naisega, tuleb NUBEQA’ga ravi ajal ja üks nädal pärast ravi lõppu kasutada kondoomi. Vältima peab loote kokkupuudet androgeeniretseptori inhibiitoriga, mis võib toimuda rasedale naisele sperma ülekandel, sest see võib arenevat loodet kahjustada.

Imetamine

Ei ole teada, kas darolutamiid või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Darolutamiidi või selle metaboliitide rinnapiima eritumise hindamiseks ei ole loomkatseid tehtud (vt lõik 5.3). Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada.

Fertiilsus

Andmed darolutamiidi toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad. Loomkatsete põhjal võib NUBEQA kahjustada reproduktiivses eas meeste viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

NUBEQA ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed on

• mittemetastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähi (non-metastatic castration resistant prostate cancer, nmCRPC) või metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi raviks darolutamiidi saavatel patsientidel: väsimus / asteenilised seisundid (13,7%);
• metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi raviks darolutamiidi koos dotsetakseeliga saavatel patsientidel: lööve (16,6%) ja hüpertensioon (13,8%).

Täiendavat ohutusalast teavet darolutamiidi kombinatsioonravi kohta vt konkreetsete ravimite ravimiteabest.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Darolutamiidiga ravitud mittemetastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga või metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidel täheldatud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 1. Darolutamiidi ja dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidel täheldatud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 2. Kõrvaltoimed on liigitatud organsüsteemi klasside ning rühmitatud esinemissageduste järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Uuringutes ARAMIS ja ARANOTE darolutamiidiga ravitud mittemetastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga ja metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidel teatatud kõrvaltoimeda Organsüsteemi klass Väga sage Sage (MedDRA) Südame häired Südame isheemiatõbib Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööved Lihaste, luustiku ja sidekoe Valu jäsemetes kahjustused Luumurrud Üldised häired ja manustamiskoha Väsimus / asteenilised reaktsioonid seisundide Uuringudf Neutrofiilide arvu a Ekspositsiooni mediaanne kestus uuringutes ARAMIS ja ARANOTE oli darolutamiidi saanud patsientidel 18,2 kuud (vahemik: 0,0...44,3 kuud) ja platseebot saanud patsientidel 11,6 kuud (vahemik: 0,0...40,5 kuud). b Hõlmab koronaararteri ateroskleroosi, koronaararterite haigust, koronaararteri oklusiooni, koronaararteri stenoosi, ägedat koronaarsündroomi, ägedat müokardiinfarkti, stenokardiat, ebastabiilset stenokardiat, müokardiinfarkti, müokardi isheemiat. c Hõlmab südamepuudulikkust, ägedat südamepuudulikkust, kroonilist südamepuudulikkust, südame paispuudulikkust, kardiogeenset šokki, säilunud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkust. d Hõlmab löövet, makuloosset löövet, makulopapuloosset löövet, papuloosset löövet, pustuloosset löövet, erüteemi, dermatiiti. e Hõlmab väsimust ja asteeniat, letargiat ning halba enesetunnet. f Kõrvaltoimete ühtsete terminoloogiliste kriteeriumite (common terminology criteria for adverse events, CTCAE) versioon 5.0. Esinemissagedused põhinevad teatatud kõrvalekalletel laboratoorsete analüüside tulemustes. Tabel 2. Uuringus ARASENS darolutamiidi ja dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidel teatatud kõrvaltoimeda,b Organsüsteemi klass Väga sage Sage (MedDRA) Vaskulaarsed häired Hüpertensioonc Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööved,e Lihaste, luustiku ja sidekoe Luumurrud kahjustused Reproduktiivse süsteemi ja Günekomastia rinnanäärme häired Uuringudf Neutrofiilide arvu a Ekspositsiooni mediaanne kestus oli darolutamiidi + dotsetakseeli saanud patsientidel 41,0 kuud (vahemik: 0,1...56,5 kuud) ja platseebot + dotsetakseeli saanud patsientidel 16,7 kuud (vahemik: 0,3...55,8 kuud). b Kõrvaltoimed ei pruugi olla seotud ainult darolutamiidiga vaid osaliselt ka darolutamiidiga kombinatsioonis kasutatud teiste ravimitega.

c Hõlmab hüpertensiooni, vererõhu tõusu, erakorralist ravi vajavat hüpertensiooni. d Hõlmab löövet, ravimlöövet, erütematoosset löövet, follikulaarset löövet, makuloosset löövet, makulopapuloosset löövet, papuloosset löövet, sügelevat löövet, pustuloosset löövet, vesikulaarset löövet, erüteemi, dermatiiti. e Esinemissagedus oli suurim esimese 6 ravikuu jooksul. f Kõrvaltoimete ühtsete terminoloogiliste kriteeriumite (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versioon 4.03. Esinemissagedused põhinevad teatatud kõrvalekalletel laboratoorsete analüüside tulemustes.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Maksafunktsiooni näitajad Darolutamiidiga ravi ajal on teatatud idiosünkraatiliste ravimist põhjustatud maksakahjustuse (3. ja 4. raskusaste) juhtudest, mille korral alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsus suurenes ≥ 5 korda ja/või aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsus ≥ 20 korda üle normi ülempiiri (upper limit of normal, ULN), sh kaasnes transaminaaside aktiivsuse suurenemisega ka bilirubiinisisalduse tõus ≥ 2 korda üle ULN-i. Sellised reaktsioonid avaldusid 1...12 kuud pärast ravi alustamist darolutamiidiga. Paljudel juhtudel taandus ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine darolutamiidiga ravi lõpetamisel. Spetsiifilised soovitused on toodud lõigus 4.4.

Mittemetastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk ja metastaatiline hormoontundlik eesnäärmevähk – ravi darolutamiidiga Väsimus Väsimusest / asteenilistest seisunditest teatati 13,7% darolutamiidiga ravitud patsientidest ja 11,7% platseebot saanud patsientidest. Raskeimatest, 3. astme kõrvaltoimetest teatati 0,4% darolutamiidiga ravitud patsientidest ja 0,9% platseebot saanud patsientidest. Väsimust (ei hõlmanud asteeniat, letargiat ega halba enesetunnet) esines enamikul patsientidest (10,0% darolutamiidiga ravitud patsientidest ja 8,5% platseebot saanud patsientidest).

Luumurrud Luumurde esines 4,1% darolutamiidiga ravitud patsientidest ja 3,2% platseebot saanud patsientidest.

Südame isheemiatõbi ja südamepuudulikkus Südame isheemiatõbe esines 3,4% darolutamiidiga ravitud patsientidest ja 2,2% platseebot saanud patsientidest. 5. astme kõrvaltoimeid esines 0,4% darolutamiidiga ravitud patsientidest ja 0,4% platseebot saanud patsientidest. Südamepuudulikkust esines 1,6% darolutamiidiga ravitud patsientidest ja 0,9% platseebot saanud patsientidest.

Neutrofiilide arvu vähenemine Neutrofiilide arvu vähenemisest teatati laboratoorse kõrvalekaldena 17,3% darolutamiidiga ravitud patsientidest ja 7,4% platseebot saanud patsientidest. Mediaanaeg neutrofiilide madalaima väärtuse saabumiseni oli 225 päeva. Kõrvalekalded laboratoorsete analüüside tulemustes olid peamiselt 1. või 2. raskusastmega. Neutrofiilide arvu vähenemist 3. ja 4. raskusastmeni teatati vastavalt 2,6% ja 0,3% patsientidest. Ainult üks patsient lõpetas neutropeenia tõttu lõplikult ravi darolutamiidiga. Neutropeenia oli kas mööduv või pöörduv (83% patsientidest) ja seda ei seostatud ühegi kliiniliselt olulise nähu ega sümptomiga. Vere bilirubiinisisalduse suurenemine Bilirubiinisisalduse suurenemisest teatati laboratoorse kõrvalekaldena 16,1% darolutamiidiga ravitud patsientidest ja 6,1% platseebot saanud patsientidest. Episoodid olid peamiselt 1. või 2. raskusastmega, neid ei seostatud ühegi kliiniliselt olulise nähu ega sümptomiga ja need olid pöörduvad pärast darolutamiidiga ravi lõpetamist. 3. ja 4. raskusastmega bilirubiinisisalduse suurenemisest teatati 0,2% darolutamiidiga ravitud patsientidest ja 0% platseebot saanud patsientidest. Darolutamiidi ravirühmas avaldus bilirubiinisisalduse esmakordne suurenemine keskmiselt 187 päeva pärast, sellise episoodi kestus oli keskmiselt 172 päeva. Ühel patsiendil lõpetati ravi bilirubiinisisalduse suurenemise tõttu.

ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine ALAT-i aktiivsuse suurenemisest teatati laboratoorse kõrvalekaldena 13,3% darolutamiidiga ravitud patsientidest ja 9,7% platseebot saanud patsientidest. ASAT-i aktiivsuse suurenemisest teatati laboratoorse kõrvalekaldena 22,0% darolutamiidiga ravitud patsientidest ja 13,4% platseebot saanud patsientidest. Episoodid olid peamiselt 1. või 2. raskusastmega, neid ei seostatud ühegi kliiniliselt olulise nähu ega sümptomiga ja need olid pöörduvad pärast darolutamiidiga ravi lõpetamist. 3. ja 4. raskusastme ALAT-i aktiivsuse suurenemisest teatati 0,9% darolutamiidiga ravitud patsientidest ja 0,3% platseebot saanud patsientidest. 3. ja 4. raskusastmega ASAT-i aktiisuse suurenemisest teatati 1,2% darolutamiidiga ravitud patsientidest ja 0,3% platseebot saanud patsientidest. Darolutamiidi ravirühmas avaldus ALAT-i aktiivsuse esmakordne suurenemine keskmiselt 253 päeva pärast ja ASAT-i aktiivsuse esmakordne suurenemine keskmiselt 257 päeva pärast. ALAT-i puhul oli sellise episoodi kestus keskmiselt 122 päeva ja ASAT-i puhul 121 päeva. Kahel patsiendil lõpetati ravi ALAT-i aktiivsuse suurenemise tõttu ja kolmel patsiendil ASAT-i aktiivsuse suurenemise tõttu. Metastaatiline hormoontundlik eesnäärmevähk – ravi darolutamiidiga kombinatsioonis dotsetakseeliga Hüpertensioon Uuringus ARASENS teatati hüpertensioonist 13,8% darolutamiidi + dotsetakseeliga ravitud patsientidest ja 9,4% platseebo + dotsetakseeliga ravitud patsientidest. 3. raskusastme hüpertensioonist teatati 6,4% darolutamiidi + dotsetakseeliga ravitud patsientidest vs. 3,5% platseebo + dotsetakseeliga ravitud patsientidest. Mõlemas ravirühmas oli üks patsient, kellel tekkis 4. raskusastme hüpertensioon. Darolutamiidi + dotsetakseeli rühmas teatati ühest 5. raskusastme hüpertensioonijuhust kaasuva 5. raskusastme ateroskleroosiga (tekkis > 3 aastat pärast ravi alustamist darolutamiidiga), patsiendi anamneesis oli pikaajaline hüpertensioon ja suitsetamine. Mõlemas ravirühmas teatati hüpertensioonijuhtudest sagedamini patsientidel, kellel ei olnud hüpertensiooni varem esinenud.

Luumurrud Luumurdude teket esines 7,5% darolutamiidi + dotsetakseeliga ravitud patsientidest ja 5,1% platseebo + dotsetakseeliga ravitud patsientidest.

Neutrofiilide arvu vähenemine Neutrofiilide arvu vähenemisest kui kõrvalekaldest laboratoorsetes näitajates teatati 50,6% darolutamiidi + dotsetakseeliga ravitud patsientidest ja 45,5% platseebo + dotsetakseeliga ravitud patsientidest. 3. ja 4. raskusastmega neutrofiilide arvu vähenemisest teatati 34,4% darolutamiidi + dotsetakseeliga ravitud patsientidest ning 31,4% platseebo + dotsetakseeliga ravitud patsientidest. Mõlemas ravirühmas esines neutrofiilide arvu vähenemist ja neutropeeniat enim esimestel ravikuudel, misjärel nende esinemissagedus ja raskusaste vähenesid.

Vere bilirubiinisisalduse suurenemine Bilirubiinisisalduse suurenemisest kui kõrvalekaldest laboratoorsetes näitajates teatati 19,6% darolutamiidi + dotsetakseeliga ravitud patsientidest ja 10,0% platseebo + dotsetakseeliga ravitud patsientidest. Valdavalt olid need kõrvalekalded 1. või 2. raskusastmega. 3. ja 4. raskusastmega bilirubiinisisalduse suurenemisest teatati 0,5% darolutamiidi + dotsetakseeliga ravitud patsientidest ning 0,3% platseebo + dotsetakseeliga ravitud patsientidest.

ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine Alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemisest kui kõrvalekaldest laboratoorsetes näitajates teatati 42,3% darolutamiidi + dotsetakseeliga ravitud patsientidest ning 38,0% platseebo + dotsetakseeliga ravitud patsientidest. Aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemisest kui kõrvalekaldest laboratoorsetes näitajates teatati 43,9% darolutamiidi + dotsetakseeliga ravitud patsientidest ning 39,3% platseebo + dotsetakseeliga ravitud patsientidest. Valdavalt olid ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemised 1. raskusastmega. 3. ja 4. raskusastmega ALAT-i aktiivsuse suurenemisest teatati 3,7% darolutamiidi + dotsetakseeliga ravitud patsientidest ning 3,0% platseebo + dotsetakseeliga ravitud patsientidest. 3. ja 4. raskusastmega ASAT-i aktiivsuse suurenemisest teatati 3,6% darolutamiidi + dotsetakseeliga ravitud patsientidest ning 2,3% platseebo + dotsetakseeliga ravitud patsientidest. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suurim darolutamiidi kliiniliselt uuritud annus oli 900 mg kaks korda ööpäevas, mis võrdub ööpäevase koguannusega 1800 mg. Selle annuse juures ei täheldatud annust piiravaid toksilisi toimeid. Arvestades küllastuvat imendumist (vt lõik 5.2) ja tõendite puudumist ägeda toksilisuse kohta, ei tohiks darolutamiidi soovitatavast annusest suurema annuse manustamine põhjustada toksilisust. Soovitatava annuse ületamisel võib jätkata ravi darolutamiidi järgmise plaanilise annusega. Darolutamiidi üleannustamise sümptomid ei ole teada, spetsiifiline antidoot puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: endokrinoloogiline ravi, antiandrogeenid; ATC-kood: L02BB06

Toimemehhanism

Darolutamiid on paindliku polaarse pürasool-asendatud struktuuriga androgeeniretseptorite (AR) inhibiitor, mis seondub suure afiinsusega otse retseptori ligandiga seonduvale domeenile. Darolutamiid inhibeerib konkureerivalt androgeenide seonduvust, AR-i tuuma translokatsiooni ja AR-i vahendatud transkriptsiooni. Peamine metaboliit ketodarolutamiid näitas in vitro darolutamiidiga sarnast toimet. Ravi darolutamiidiga vähendab eesnäärme tuumorirakkude proliferatsiooni, mille tulemusena tekib tugev kasvajavastane toime. Farmakodünaamilised toimed

Võrreldes platseeboga ei täheldatud pärast darolutamiidi 600 mg annuse suukaudset manustamist kaks korda ööpäevas keskmise QTcF-intervalli pikenemist (st üle 10 ms).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ravimi ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes randomiseeritud platseebokontrolliga mitmekeskuselises III faasi uuringus mittemetastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga (uuring ARAMIS) ja metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga (uuringud ARANOTE ja ARASENS) patsientidel. Kõik patsiendid said samaaegset ravi luteiniseeriva hormooni vabastajahormooni (luteinising hormone-releasing hormone, LHRH) agonisti või antagonistiga või neile oli tehtud kahepoolne orhidektoomia.

Mittemetastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk – ravi darolutamiidiga Darolutamiidi efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises III faasi uuringus (ARAMIS) mittemetastaatilise (hinnatuna tavapärase piltuuringuga: KT, luuskaneering, MRT) kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsientidel, kelle prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) kahekordistumise aeg (prostate specific antigen doubling time, PSADT) oli ≤ 10 kuud. Patsiendid kaasati uuringusse, kui neil oli androgeen-deprivatsioonravi ajal määratud prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) sisaldus kolmel korral suurenenud võrreldes madalaima tasemega (määratuna vähemalt ühenädalaste vahedega), PSA sisaldus uuringusse määramisel ≥ 2 ng/ml ja seerumi testosteroonisisalduse kastratsioonitase < 1,7 nmol/l. Uuringusse võis kaasata ka patsiente, kellel olid anamneesis krambihood. Darolutamiidi ravirühma kuulus 12 patsienti (0,21%), kellel olid anamneesis krambihood. Uuringusse ei kaasatud ravile allumatu hüpertensiooni või hiljutise (viimase 6 kuu jooksul) insuldiga, müokardiinfarktiga, raske/ebastabiilse stenokardiaga, koronaar-/perifeerse arteri šuntsiirikuga, III või IV klassi südame paispuudulikkusega patsiente (New Yorgi Südameassotsiatsiooni, NYHA klassifikatsiooni järgi). Uuringusse ei kaasatud patsiente, kes olid saanud varasemat ravi teise põlvkonna AR-i inhibiitoritega (nt ensalutamiid, apalutamiid ja darolutamiid) või CYP17 ensüümi inhibiitoritega (nagu abirateroonatsetaat) ega patsiente, kes said 28 päeva jooksul enne randomiseerimist süsteemset kortikosteroidravi annustega, mis olid suuremad kui 10 mg prednisooni ööpäevane ekvivalentannus. Kokku randomiseeriti 1509 patsienti suhtes 2 : 1 saama suukaudselt kas 600 mg darolutamiidi kaks korda ööpäevas (n = 955) või sobivat platseebot (n = 554). Uuringusse võis kaasata patsiente, kellel olid aordi bifurkatsioonist allpool vaagnapiirkonna lümfisõlmed mõõduga < 2 cm lühemal teljel. Metastaaside puudumine või olemasolu määrati sõltumatu keskuse poolt läbi viidud radioloogilise hindamise teel. Need hõlmasid ka 89 patsienti, kellel tuvastati retrospektiivselt uuringueelsete metastaaside olemasolu. Randomiseerimine stratifitseeriti PSADT-i (≤ 6 kuud või > 6 kuud) ja uuringuga liitumise ajal osteoklastide vastu suunatud ravi saamise (jah või ei) järgi. Ravirühmades olid tasakaalus järgmised patsientide demograafilised ja haigust iseloomustavad näitajad. Mediaanvanus oli 74 aastat (vahemikus 48...95 eluaastat), 9% patsientidest olid 85-aastased või vanemad. Rassiline jaotus: 79% valgenahalised, 13% Aasia päritolu ja 3% mustanahalised. Enamikul patsientidest (73%) oli diagnoosimise ajal Gleasoni skoor 7 või suurem. PSADT-i mediaan oli 4,5 kuud. Orhidektoomia oli tehtud 9% patsientidest, prostatektoomia 25% patsientidest ja 50% patsientidest olid varem saanud vähemalt üks kord kiiritusravi. 76% patsientidest oli saanud varasemat antihormonaalset ravi rohkem kui üks kord. Uuringuga liitumise ajal oli patsientidel ECOG PS skoor 0 (69%) või 1 (31%) (Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS).

Ravi darolutamiidiga jätkati kuni haiguse radioloogilise progressioonini (pimendatud keskse hindamiskomisjoni otsus tavapärase piltuuringu (KT, luuskaneering, MRT) alusel), vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või uuringus osalemise lõpetamiseni. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli metastaasivaba elulemus (metastasis free survival, MFS). Teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus (overall survival, OS), aeg valu progressioonini, aeg eesnäärmevähi esimese tsütotoksilise keemiaravini ja aeg esimeste luustikuga seotud sümptomaatiliste muutuste tekkeni (määratleti kui mis tahes järgmine seisund: väliskiiritusravi luustikuga seotud sümptomite leevendamiseks, uus sümptomaatiline patoloogiline luumurd, seljaaju kompressioon või kasvajaga seotud ortopeediline kirurgiline sekkumine). Darolutamiidiga ravi tulemusena paranes võrreldes platseeboga MFS (vt tabel 3 ja joonis 1). MFS-i tulemused olid sarnased kõigis patsientide alarühmades olenemata PSADT-ist, luudele suunatud ravimite varasemast kasutamisest või lokoregionaalse haiguse olemasolust. MFS-i tulemused olid sarnased ka järgmiste näitajate alusel moodustatud täiendavates alarühmades: uuringueelne PSA, Gleasoni skoor diagnoosimise ajal, vanus, geograafiline piirkond, uuringueelne ECOG PS-i skoor, rass ja varasemate hormoonravide arv. Pärast MFS-i esmast analüüsi, kui uuringus lõpetati pimendamine, pakuti platseebot saanud patsientidele võimalust saada ravi darolutamiidiga (nn cross-over). 554-st platseeborühma

randomiseeritud patsiendist läks darolutamiidiga ravile üle 170 patsienti (31%). Üldise elulemuse analüüsi ei kohandatud ühest ravirühmast teise üle minemise võimalike segavate mõjude suhtes. Lõpliku analüüsi valmimise ajal näitas darolutamiidiga ravi võrreldes platseeboga statistiliselt olulist paremust üldise elulemuse osas (mediaani ei saavutatud kummaski ravirühmas, vt tabel 3 ja joonis 2). Darolutamiidiga ravi näitas võrreldes platseeboga ka statistiliselt olulist paremust valu progresseerumiseni kulunud aja, esimese tsütotoksilise keemiaravini kulunud aja ja esimese luustikuga seotud sümptomaatilise muutuseni kulunud aja osas (vt tabel 3).

Lõpliku analüüsi valmimise ajal oli darolutamiidi saanud patsientide ravi mediaanne kestus topeltpimedas ja avatud perioodis kokku 33,3 kuud (vahemik: 0,0...74,0 kuud).

Kõik analüüsid teostati täieliku analüüsi valimi peal.

Tabel 3. Uuringu ARAMIS efektiivsuse tulemused Juhtudega patsientide arv Riskitiheduste suheb Efektiivsuse (%) (95% usaldusvahemik) näitaja Darolutamiid Platseeboa Darolutamiid Platseeboa p-väärtus Metastaasivaba 221 (23,1%) 216 (39,0%) 40,4 18,4 0,413 elulemusc (34,3; NR) (15,5; 22,3) (0,341; 0,500) Üldine elulemus 148 (15,5%) 106 (19,1%) NR NR 0,685 Valu 251 (26,3%) 178 (32,1%) 40,3 25,4 0,647 progressioonini (33,2; 41,2) (19,1; 29,6) (0,533; 0,785) kulunud aegc,d 0,000008 Esimese 127 (13,3%) 98 (17,7%) NR NR tsütotoksilise (NR, NR) (NR, NR) keemiaravini kulunud aeg Esimese 29 (3,0%) 28 (5,1%) NR NR luustikuga seotud (NR, NR) (NR, NR) 0,484 sümptomaatilise (0,287; 0,815) muutuseni 0,005294 kulunud aeg a Sh 170 patsienti, kes läksid üle ravile darolutamiidiga. b Riskitiheduste suhe < 1 näitab darolutamiidi paremust. c MFS-i ja valu progressioonini kulunud aja korral arvestatakse lõplikena esmase analüüsi tulemusi. d Tulemused patsientide hinnangu põhjal, hinnatuna valu lühiküsimustikuga (Brief Pain Inventory-Short Form). NR: Ei ole veel saavutatud (not reached). Darolutamiidiga ravi tulemusel pikenes ka progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS; mediaan 36,8 kuud vs. 14,8 kuud; HR = 0,380; nominaalne p < 0,000001) ja aeg PSA progressioonini (mediaan 29,5 kuud vs. 7,2 kuud; HR = 0,164; nominaalne p < 0,000001). Samasugust toimet täheldati elulemuse kõigi näitajate (MFS, OS ja PFS) puhul.

Joonis 1. Kaplan-Meieri metastaasivaba elulemuse kõverad (uuring ARAMIS)

Darolutamiid Platseebo

Joonis 2. Kaplan-Meieri üldise elulemuse kõverad (uuring ARAMIS)

Uuringus ARAMIS (topeltpime periood) darolutamiidi saanud patsientidel oli oluliselt suurem kinnitatud PSA ravivastus (määratletud kui ≥ 50% vähenemine võrreldes uuringueelse näitajaga) kui platseebot saanud patsientidel (84,0% vs. 7,9%; erinevus 76,1%; p < 0,000001) (nominaalne p-väärtus, infoks).

)%( susoäneõt esumelule abavisaatsateM Patsiendid Randomiseerimisest möödunud aeg (kuudes) Darolutamiid Platseebo )%( susoäneõt esumelule esidlÜ Patsiendid

Metastaatiline hormoontundlik eesnäärmevähk – ravi darolutamiidiga Darolutamiidi efektiivsust ja ohutust hinnati mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus (ARANOTE) metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidel. Kokku randomiseeriti 669 patsienti suhtes 2 : 1 saama suukaudselt kas 600 mg darolutamiidi kaks korda ööpäevas (n = 446) või sobivat platseebot (n = 223). Ravi darolutamiidi või platseeboga jätkati kuni haiguse progresseerumise, kasvajavastase ravi muutmise, vastuvõetamatu toksilisuse tekkimise, surma või patsiendi uuringust lahkumiseni. Metastaaside esinemine määrati sõltumatus keskuses tehtud radioloogilise hindamise teel. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel olid haaratud ainult regionaalsed lümfisõlmed (M0). Randomiseerimisel stratifitseeriti patsiendid siseelundite metastaaside leidumise ja varasema lokaalse ravi saamise järgi. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kes olid saanud varasemat ravi teise põlvkonna AR-i inhibiitoritega (nt ensalutamiid, apalutamiid ja darolutamiid), CYP17 ensüümi inhibiitoritega (nagu abirateroonatsetaat) või keemiaravi, sh dotsetakseeli.

Ravirühmades olid tasakaalus järgmised patsientide demograafilised ja haigust iseloomustavad näitajad. Mediaanne vanus oli 70 aastat (vahemik 43…93 aastat), 4,2% patsientidest olid 85-aastased või vanemad. Rassiline jaotus: 56,2% olid valgenahalised, 31,2% Aasia päritolu, 9,7% mustanahalised või afroameeriklased ja 2,8% muud. Enamikul patsientidest (68,3%) oli diagnoosimise ajal Gleasoni skoor 8 või suurem. Uuringuga liitumise ajal oli patsientide ECOG PS-i skoor 0 (49,8%), 1 (47,2%) ja 2 (3,0%). 72,5% patsientidest oli de novo ja 21,7% patsientidest korduv haigus. Uuringuga liitumise ajal oli 3,8% patsientidest metastaasi staadium M1a (metastaasid ainult mitteregionaalsetes lümfisõlmedes), 77,1% M1b (luumetastaasid koos metastaasidega lümfisõlmedes või ilma) ja 19,1% M1c (vistseraalsed metastaasid koos metastaasidega lümfisõlmedes või ilma või koos luumetastaasidega või ilma). Ravieelne PSA-sisalduse mediaan oli 21,3 µg/l. 70,6% patsientidest oli kasvaja ulatuslikult levinud ja 29,4% vähe levinud. Ulatuslik levimine oli määratletud kui vistseraalsete metastaaside esinemine või 4 või enama luumetastaasi olemasolu (vähemalt üks neist lülisambast ja vaagnaluudest kaugemal). Uuringusse võis kaasata ka patsiente, kellel oli varem esinenud krambihooge, neist üks (0,2%) sattus darolutamiidi ravirühma.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli radioloogiline progressioonivaba elulemus (radiological progression free survival, rPFS). Teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus (OS), aeg järgmise kasvajavastase ravi alustamiseni, aeg kastratsioonresistentse eesnäärmevähi tekkeni, aeg PSA progresseerumiseni, mittemääratava PSA-sisalduse määr ja aeg valu progresseerumiseni. Valu progresseerumist hinnati patsiendi hinnangu põhjal (patient-reported outcome, PRO), kasutades valu lühiküsimustikku (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF), ja see määratleti kui vähemalt 2-punktiline halvenemine väikseimaist skoorist või lühi- või pikatoimelise opioidiga ravi alustamine (kestusega ≥ 7 järjestikust päeva). rPFS analüüsis kasutatavate andmete kogumise lõpu kuupäevaks oli 7. juuni 2024. Pärast rPFS-i esmast analüüsi, kui uuringus lõpetati pimendamine, pakuti platseebot saanud patsientidele võimalust saada ravi darolutamiidiga (nn cross-over). Esmase analüüsi andmekogumisperioodi lõppedes läks 63-st platseebot saanud patsiendist darolutamiidiga ravile üle 60 patsienti (95%). Üldise elulemuse lõpliku analüüsi andmete kogumise lõpu kuupäevaks oli 10. jaanuar 2025. Üldise elulemuse analüüsi ei kohandatud ühest ravirühmast teise üle minemise võimalike segavate mõjude suhtes.

Tabel 4. Uuringu ARANOTE efektiivsuse tulemused Efektiivsuse (%) (95% CI) (95% usaldusvahemik) näitaja Darolutamiid Platseebo Darolutamiid Platseebo p-väärtus Radioloogiline 128 (28,7%) 94 (42,2%) A 25,0 0,541 progressioonivaba (A; A) (19,0; A) (0,413; 0,707) elulemusc < 0,0001 Üldine elulemusd 115 (25,8%) 70 (31,4%) A A 0,776 a Riskitiheduste suhe < 1 näitab darolutamiidi paremust. b Põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil. c rPFS-i analüüsis kasutatavate andmete kogumise lõpu kuupäevaks oli 7. juuni 2024. d Üldise elulemuse p-väärtus ei jõudnud üldise elulemuse lõpliku analüüsi ajaks eelnevalt määratletud statistilise olulisuse piirini. Andmete kogumise lõpu kuupäevaks oli 10. jaanuar 2025. A: Tsenseeritud andmete tõttu ei ole väärtust võimalik hinnata. Joonis 3. Radioloogilise progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad, metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsiendid (uuring ARANOTE)a

Patsientide arv

a 12. kuul oli rPFS-i määr darolutamiidi rühmas 83,1% (95% CI 79,5...86,7%) vs. 74,1% (95% CI 68,0...80,2%) platseeborühmas. 24. kuul oli rPFS-i määr darolutamiidi rühmas 70,3% (95% CI 65,7...74,9%) vs. 52,1% (95% CI 44,7...59,5%) platseeborühmas. Andmete kogumise lõpu kuupäevaks oli 7. juuni 2024.

esumelule abavinooissergorp esiligooloidaR susoäneõt Plaanitud ravi

Joonis 4. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad, metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsiendid (uuring ARANOTE)a

Patsientide arv Kuud

a Üldise elulemuse määr 36. kuul oli darolutamiidi rühmas 71,4% (95% CI 66,8...76,0%) vs. 64,4% (95% CI 57,3...71,4%) platseeborühmas. Andmete kogumise lõpu kuupäevaks oli 10. jaanuar 2025.

Metastaatiline hormoontundlik eesnäärmevähk – ravi darolutamiidiga kombinatsioonis dotsetakseeliga Darolutamiidi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis dotsetakseeliga hinnati mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus (ARASENS) metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidel. Kokku randomiseeriti 1306 patsienti suhtes 1 : 1 saama suukaudselt kas 600 mg darolutamiidi kaks korda ööpäevas (n = 651) või sobivat platseebot (n = 655) samaaegselt 6 tsükli 75 mg/m2 dotsetakseeliga. Ravi darolutamiidi või platseeboga jätkati kuni haiguse sümptomaatilise progresseerumise, kasvajavastase ravi muutmise, vastuvõetamatu toksilisuse tekkimise, surma või patsiendi uuringust lahkumiseni.

Metastaaside esinemine määrati sõltumatus keskuses tehtud radioloogilise hindamise teel. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel olid haaratud ainult regionaalsed lümfisõlmed (M0). Randomiseerimisel stratifitseeriti patsiendid haiguse leviku ulatuse (metastaasid ainult mitteregionaalsetes lümfisõlmedes (M1a), luumetastaasid kas koos metastaasidega lümfisõlmedes või ilma (M1b) või metastaasid siseelundites kas koos metastaasidega lümfisõlmedes või ilma või koos luumetastaasidega või ilma (M1c)) ja aluselise fosfataasi aktiivsuse (< või ≥ normi ülempiir) järgi uuringusse kaasamise ajal. Uuringusse võis kaasata ajumetastaasidega patsiente, kuid selliseid patsiente uuringus ei osalenud. Ravirühmades olid tasakaalus järgmised patsientide demograafilised ja haigust iseloomustavad näitajad. Mediaanvanus oli 67 aastat (vahemik 41…89) ja 0,5% patsientidest olid 85-aastased või vanemad. Rassiline jaotus: 52% olid valgenahalised, 36% Aasia päritolu ja 4% mustanahalised. Enamikul patsientidest (78%) oli diagnoosimise ajal Gleasoni skoor 8 või suurem. 71% patsientidest oli ECOG PS-i skoor 0 ja 29% oli ECOG PS-i skoor 1. 86,1% patsientidest oli de novo ja 12,9% patsientidest korduv haigus. Uuringusse kaasamisel oli 3% patsientidest M1a, 79,5% M1b ja 17,5% M1c; aluselise fosfataasi aktiivsus oli 44,5% patsientidest < ULN ja 55,5% patsientidest ≥ ULN; ravieelne PSA-sisalduse mediaan oli darolutamiidirühmas 30,3 µg/l ja platseeborühmas 24,2 µg/l. Uuringusse võis kaasata ka patsiente, kellel olid anamneesis krambihood, 4 patsienti (0,6%) kuulusid darolutamiidi + dotsetakseeli ravirühma.

susoäneõt esumelulE

77,0% patsientidest oli kasvaja ulatuslikult levinud ja 23,0% patsientidest vähe levinud. Ulatusik levimine oli määratletud kui vistseraalsete metastaaside esinemine või 4 või enama luumetastaasi olemasolu (vähemalt üks neist lülisambast ja vaagnaluudest kaugemal). Ligikaudu 25% patsientidest said samaaegset ravi bisfosfonaatide või denosumabiga. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus (overall survival, OS). Teisesed tulemusnäitajad olid kastratsioonresistentse eesnäärmevähi tekkeni kulunud aeg, valu progressioonini kulunud aeg, luustikuga seotud sümptomaatiliste muutuste vaba elulemus (symptomatic skeletal event free survival, SSE-FS), esimese luustikuga seotud sümptomaatilise muutuseni kulunud aeg (symptomatic skeletal event, SSE), järgmise kasvajavastase raviga alustamiseni kulunud aeg, füüsiliste haigussümptomite süvenemiseni kulunud aeg ja ≥ 7 järjestikust päeva kestva opioidravi alustamiseni kulunud aeg. Valu progressiooni hinnati patsiendi hinnangu põhjal (patient-reported outcome, PRO), kasutades valu lühiküsimustikku (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF), ja see oli määratletud kui vähemalt 2-punktiline halvenemine väikseimast skoorist või lühi- või pikatoimelise opioidiga valuraviga alustamine (kestusega ≥ 7 järjestikust päeva).

Ravi mediaanne kestus darolutamiidi + dotsetakseeli saanud patsientidel oli 41,0 kuud (vahemik: 0,1...56,5 kuud) ja platseebot + dotsetakseeli saanud patsientidel 16,7 kuud (vahemik: 0,3...55,8 kuud). 87,6% patsientidest darolutamiidi + dotsetakseeli rühmas ja 85,5% patsientidest platseebo + dotsetakseeli rühmas said 6 tsüklit dotsetakseeli. Dotsetakseeli ei saanud 1,5% darolutamiidi + dotsetakseeli rühma ja 2,0% platseebo + dotsetakseeli rühma patsientidest.

Tabel 5. Uuringu ARASENS efektiivsuse tulemused Efektiivsuse näitaja Darolutamiid + Platseebo + Darolutamiid + Platseebo + Üldine elulemusd 229 (35,2%) 304 (46,5%) NR 48,9 0,675 a Üks platseeborühma patsient jäeti kõigist analüüsidest välja. b Riskitiheduste suhe < 1 näitab darolutamiidi paremust. c Põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil. d Üldise elulemuse tulemused olid patsientide alarühmades (sh haiguse leviku ulatuse ja aluselise fosfataasi aktiivsuse järgi stratifitseeritud alarühmades) sarnased. NR (not reached): Ei ole veel saavutatud. Järgmised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad näitasid statistiliselt olulist paremust darolutamiidi + dotsetakseeli rühmas võrreldes platseebo + dotsetakseeli rühma patsientidega:

• kastratsioonresistentse eesnäärmevähi tekkeni kulunud aeg (mediaan NR vs. 19,1 kuud;

HR = 0,357; p < 0,0001);

• esimese luustikuga seotud sümptomaatilise muutuseni kulunud aeg (mediaan NR vs. NR;

HR = 0,712; p = 0,0081);

• järgmise kasvajavastase raviga alustamiseni kulunud aeg (mediaan NR vs. 25,3 kuud; HR = 0,388;

p < 0,0001);

• valu progressioonini kulunud aeg (mediaan NR vs. 27,5 kuud; HR = 0,792; p = 0,0058);
• luustikuga seotud sümptomaatiliste muutuste vaba elulemus (mediaan 51,2 kuud vs. 39,7 kuud;

HR = 0,609; p < 0,0001).

Joonis 5. Kaplani-Meieri üldise elulemuse kõverad (uuring ARASENS)a

Patsiendid

a Üldise elulemuse määr 36. kuul oli darolutamiidi + dotsetakseeli rühmas 72,3% (95% CI 68,8...75,8%) vs. 63,8% (95% CI 60,1...67,6%) platseebo + dotsetakseeli rühmas. Üldise elulemuse määr 48. kuul oli darolutamiidi + dotsetakseeli rühmas 62,7% (95% CI 58,7...66,7%) vs. 50,4% (95% CI 46,3...54,6%) platseebo + dotsetakseeli rühmas.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama darolutamiidiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta eesnäärme halvaloomuliste kasvajate korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldine teave

Darolutamiid koosneb kahest diastereomeerist [(S,R)-darolutamiid ja (S,S)-darolutamiid], mis konverteeruvad teineteiseks peamise tsirkuleeriva metaboliidi ketodarolutamiidi vahendusel. In vitro on kõigil kolmel ainel sarnane farmakoloogiline toime. Darolutamiid lahustub halvasti veepõhistes lahustites (laias pH-vahemikus) ja on üldiselt paremini lahustuv orgaanilistes lahustites.

)%( susoäneõt esumelule esidlÜ 1 – Darolutamiid + dotsetakseel (N = 651) 2 – Platseebo + dotsetakseel (N = 654)

Imendumine

Pärast 600 mg (kaks 300 mg tabletti) kaks korda ööpäevas manustamist oli püsikontsentratsiooni tingimustes darolutamiidi tippkontsentratsioon plasmas nmCRPC patsientidel (uuring ARAMIS) 4,79 mg/l (variatsioonikoefitsient 30,9%) ja mHSPC patsientidel (uuring ARASENS) 3,84 mg/l (variatsioonikoefitsient 35,6%). Maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks kulunud mediaanne aeg oli 3…4 tundi. Kahe diastereomeeri (S,R)-darolutamiidi ja (S,S)-darolutamiidi vahekord muutus suhtest 1 : 1 tabletis ligikaudu suhteks 1 : 9 plasmas. See põhineb AUC andmetel püsikontsentratsiooni tingimustes. Suukaudsel koos toiduga manustamisel (korduv manustamine kaks korda ööpäevas) saavutatakse püsikontsentratsioon 2...5 päeva pärast. Pärast 300 mg darolutamiidi sisaldava NUBEQA tableti suukaudset manustamist tühja kõhuga on selle absoluutne biosaadavus võrreldes intravenoosse süstega ligikaudu 30%. Koos toiduga manustamisel paranes darolutamiidi biosaadavus 2,0...2,5 korda. Samasugust ekspositsiooni suurenemist täheldati peamise metaboliidi ketodarolutamiidi puhul. Jaotumine Intravenoosse manustamise järel on darolutamiidi näiline jaotusruumala 119 l, mis näitab, et darolutamiid jaotub ulatuslikult kogu organismis nii rakusiseses kui ka rakuvälises vedelikuruumis. Darolutamiid seondub mõõdukalt (92%) inimese plasmavalkudega, kaks diastereomeeri ei erine teineteisest selles osas. Darolutamiidi peamine metaboliit ketodarolutamiid seondub plasmavalkudega suurel määral (99,8%). Kliiniliselt ei ole uuritud, kas darolutamiid läbib hematoentsefaalset barjääri. Rottidel ja hiirtel oli darolutamiidi ekspositsioon ajus (AUC ) väga väike: rottidel pärast ühekordset annust 4,5% plasmaekspositsioonist ja hiirtel pärast korduvat manustamist 1,9...3,9% plasmaekspositsioonist. See näitab, et rottidel ja hiirtel läbib darolutamiid kahjustamata hematoentsefaalset barjääri vähe ja on vähetõenäoline, et darolutamiid läbiks kliiniliselt olulisel määral inimese kahjustamata hematoentsefaalset barjääri. Biotransformatsioon

Diastereomeerid (S,R)-darolutamiid ja (S,S)-darolutamiid on võimelised konverteeruma teineteiseks metaboliidi ketodarolutamiidi vahendusel, eelistatud on (S,S)-darolutamiid. Pärast 300 mg 14 C-darolutamiidi ühekordset manustamist suukaudse lahusena oli ketodarolutamiid ainus peamine metaboliit, mille koguekspositsioon plasmas oli ligikaudu 2 korda suurem kui darolutamiidil. Darolutamiid ja ketodarolutamiid moodustasid kokku 87,4% 14 C-radioaktiivsusest plasmas, mis näitab, et kõik muud metaboliidid on väheolulised. Darolutamiid metaboliseerub põhiliselt oksüdatiivse metabolismi teel, peamiselt CYP3A4 vahendusel, aga ka otsese glükuroonimise teel (eelistatult UGT1A9 ja UGT1A1 vahendusel). Lisaks on ilmnenud, et ketodarolutamiidi reduktsiooni toimeaine diastereomeerideks katalüüsivad põhiliselt AKR1C isovormid. Eritumine

Patsientidel on darolutamiidi ja ketodarolutamiidi efektiivne poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 18…20 tundi. Darolutamiidi moodustavast kahest diastereomeerist on (S,R)-darolutamiidil lühem efektiivne poolväärtusaeg (9 tundi) võrreldes (S,S)-darolutamiidiga, mille efektiivne poolväärtusaeg on 22 tundi. Darolutamiidi kliirens pärast intravenoosset manustamist oli 116 ml/min (CV 39,7%). Uriiniga eritub kokku 63,4% toimeainega seotud materjalist (ligikaudu 7% muutumatul kujul), 32,4% eritub roojaga. Üle 95% annusest eritus 7 päeva jooksul pärast manustamist.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusevahemikus 100...700 mg (pärast üksikannust ja püsikontsentratsiooni korral) suurenes kahe diastereomeeri ja põhilise metaboliidi ketodarolutamiidi ekspositsioon lineaarselt, peaaegu annussõltuvalt. Küllastunud imendumise tõttu ei täheldatud 900 mg annuse kaks korda ööpäevas manustamisel darolutamiidi ekspositsiooni edasist suurenemist. Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel (65...95 eluaastat) ei täheldatud darolutamiidi farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi.

Neerukahjustus Kliinilises farmakokineetika uuringus olid darolutamiidi AUC ja C raske neerukahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR] 15...29 ml/min/1,73 m2) patsientidel vastavalt 2,5 korda ja 1,6 korda suuremad kui tervetel vabatahtlikel. Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega (eGFR 15...89 ml/min/1,73 m2) patsientidel vastavalt 1,1 korda; 1,3 korda ja ligikaudu 1,5 korda suuremat darolutamiidi ekspositsiooni (AUC) kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Darolutamiidi farmakokineetikat ei ole uuritud lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsi saavatel patsientidel (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2). Maksakahjustus Kliinilises farmakokineetika uuringus olid darolutamiidi C ja AUC mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) patsientidel vastavalt 1,5 korda ja 1,9 korda suuremad kui tervetel vabatahtlikel. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientide kohta andmed puuduvad. Etnilised erinevused Etnilisest päritolust (valgenahalised, jaapanlased, Aasia päritolu mittejaapanlased, mustanahalised või afroameeriklased) tingitud kliiniliselt olulisi erinevusi darolutamiidi farmakokineetikas ei täheldatud. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli nii ARAMIS kui ka ARASENS uuringus ravimi ekspositsiooni (AUC) geomeetriline keskmine jaapanlastel kuni 1,56 korda kõrgem (90% CI 1,43…1,70) kui teistest piirkondadest pärit patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Süsteemne toksilisus

Korduvtoksilisuse loomkatsetes rottidel ja koertel hõlmasid peamised leiud muutusi isasloomade suguelundites (suguelundite kaalu vähenemine koos eesnäärme ja munandimanuste atroofiaga). Need toimed avaldusid süsteemsete ekspositsioonide korral, mis jäid inimestel oodatava ekspositsiooni vahemikku või alla selle (põhinedes AUC võrdlusel). Täiendavad muutused reproduktiivkudedes olid muu hulgas hüpofüüsi vakuolatsiooni minimaalne suurenemine, seemnepõiekeste ja piimanäärmete atroofia ja sekretsiooni vähenemine rottidel ning testikulaarne hüpospermia, seemnetorukeste laienemine ja degeneratsioon koertel. Muutused mõlema liigi isasloomade suguelundites olid kooskõlas darolutamiidi farmakoloogilise toimega ja olid pöörduvad või taandusid osaliselt 4...8 nädala jooksul pärast ravimi manustamise lõpetamist. Embrüotoksilisus/teratogeensus

Arengutoksilisuse uuringuid ei ole tehtud.

Reproduktsioonitoksilisus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringuid ei ole tehtud. Rottidel ja koertel läbi viidud korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud leidude põhjal võib darolutamiid meeste viljakust tõenäoliselt siiski kahjustuda – see on kooskõlas darolutamiidi farmakoloogilise toimega. Genotoksilisus ja kartsinogeensus

Darolutamiid ei kutsunud esile mutatsioone bakteriaalse mutageneesi uuringus (Ames test). Suurtes kontsentratsioonides kutsus darolutamiid esile struktuurseid kromosoomide aberratsioone inimese lümfotsüütide kultuuris in vitro. Kuid in vivo kombineeritud luuüdi mikronukleuse testis ja Comet- analüüsis rottide maksas ja kaksteistsõrmikus ei täheldatud inimese maksimaalsetest annustest suuremate annuste manustamisel genotoksilisi toimeid. Darolutamiidi suukaudsel manustamisel isastele rasH2-transgeensetele hiirtele 6 kuu jooksul annustes kuni 1000 mg/kg ööpäevas (s.o soovitatava kliinilise ööpäevase annuse 1200 mg ööpäevas korral saavutatavast ekspositsioonist (AUC) 0,9...1,3 korda suurem darolutamiidi ja 2,1...2,3 korda suurem ketodarolutamiidi ekspositsioon), ei ilmnenud kartsinogeenset toimet. Selle uuringu põhjal ei saa darolutamiidi kartsinogeenset riski täielikult välistada.

Farmakoloogiline ohutus

In vitro inhibeeris darolutamiid nõrgalt hERG-ga seotud kaaliumivoolu ja L-tüüpi kaltsiumikanalit. In vivo suurendas darolutamiid anesteesias koertel veidi QT-intervalli kestust, kuid seda toimet ei täheldatud teadvusel koertel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Kaltsiumvesinikfosfaat (E 341) Naatriumkroskarmelloos Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat (E 470b) Povidoon (E 1201)

Õhuke polümeerikate Hüpromelloos Laktoosmonohüdraat Makrogool (E 1521) Titaandioksiid (E 171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiiniumfooliumist blistrid, mis sisaldavad 16 õhukese polümeerikattega tabletti. Üks pakend sisaldab 112 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1432/001 112 õhukese polümeerikattega tabletti

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. märts 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. oktoober 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress Orion Corporation, Orion Pharma 24100 Salo Soome

Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimpartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NUBEQA 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid darolutamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg darolutamiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

112 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1432/001 112 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

NUBEQA 300 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NUBEQA 300 mg tabletid darolutamidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU