RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nulbia 25 mg/25 mg/g kreem

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks gramm kreemi sisaldab 25 mg lidokaiini ja 25 mg prilokaiini.

INN. Lidocainum, prilocainum

Teadaolevat toimet omav abiaine: 19 mg makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati 1 grammis kreemis Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kreem Nulbia on valge, pehme kreem.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanutel ja lastel naha lokaalanesteesiaks seoses: − nõela sisseviimisega, nt veeni kateteriseerimise või vereproovi võtmisega; − pindmiste kirurgiliste protseduuridega.

Suguorganite limaskesta lokaalanesteesiaks, nt enne pindmisi kirurgilisi protseduure või infiltratsioonianesteesiat, täiskasvanutel ja vähemalt 12-aastastel noorukitel.

Jalahaavandite lokaalanestaasiaks, et hõlbustada mehaanilist puhastamist/surnud koe eemaldamist ainult täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Täiskasvanud ja noorukid Näidustuste või protseduuride üksikasjad on esitatud tabelites 1 ja 2 koos annuse ja aplikatsiooni ajaga. Täiendavat juhendit ravimi asjakohaseks kasutamiseks selliste protseduuride korral vt lõigust „Manustamisviis“.

Tabel 1 Täiskasvanud ja vähemalt 12-aastased noorukid Näidustus/protseduur Annus ja aplikatsiooni aeg Nahk Väiksemad protseduurid, nagu nõela 2 g (ligikaudu pool 5 g tuubist) või ligikaudu sisseviimine ja lokaalsete kahjustuste 1,5g/10 cm2 1...5 tunni jooksul1). kirurgiline ravi. Dermaalsed protseduurid äsja raseeritud Maksimaalne soovituslik annus: 60 g. suurtel nahapiirkondadel, nt pärast Maksimaalne soovituslik ravitav piirkond: laserepilatsiooni (aplitseerib patsient).

Suuremate nahapiirkondade kirurgilised Ligikaudu 1,5...2 g/10 cm2 2...5 tunni protseduurid haiglas, nt naha autogeenne jooksul1). siirdamine. Meessuguorganite nahk Enne lokaalanesteetikumi süstimist 1 g/10 cm2 15 minuti jooksul Naissuguorganite nahk Enne lokaalanesteetikumi süstimist2) 1...2 g/10 cm2 60 minuti jooksul Suguorganite limaskest Lokaalsete kahjustuste kirurgiline ravi, nt Ligikaudu 5...10 g kreemi 5...10 minuti genitaalkondüloomide (condylomata jooksul1)3)4). acuminata) eemaldamine ja enne lokaalanesteetikumi süstimist Enne emakakaela küretaaži 10 g kreemi tuleb manustada 10 minutiks Jalahaavand(id) Ainult täiskasvanud Ligikaudu 1...2 g/10 cm2, kokku kuni 10 g Mehaaniline puhastamine/surnud koe säärehaavandi(te)le3)5). eemaldamine Aplikatsiooni aeg: 30...60 minutit.

1) Pärast pikemat aplikatsiooniaega anesteesia väheneb.

2) Naissuguorganite nahal ei anna ainult Nulbia aplitseerimine 60 või 90 minutiks piisavat anesteesiat

genitaalkondüloomide termokauterisatsiooniks või diatermiaks.

3) Patsientidel, keda on ravitud annustega >10 g, ei ole plasmakontsentratsioone kindlaks määratud (vt

ka lõik 5.2).

4) Alla 20 kg kaaluvatel noorukitel tuleb suguorganite limaskestal Nulbia maksimaalset annust

proportsionaalselt vähendada.

5) Nulbiat on kasutatud jalahaavandite raviks kuni 15 korda 1...2-kuulise perioodi jooksul ilma

efektiivsuse vähenemiseta või kõrvaltoimete sagenemise või raskenemiseta. Lapsed

Tabel 2 Lapsed vanuses 0...11 aastat Vanuserühm Protseduur Annus ja aplikatsiooni aeg Vastsündinud ja 0...2 kuu Kuni 1 g ja 10 cm2 ühe tunni vanused imikud1)2)3) jooksul4) 3...11 kuu vanused imikud1)2) Kuni 2 g ja 20 cm2 ühe tunni 1...5-aastased väikelapsed ja Kuni 10 g ja 100 cm2 1...5 lapsed tunni jooksul6) 6...11-aastased lapsed Kuni 20 g ja 200 cm2 1...5 Atoopilise dermatiidiga Enne molluskite eemaldamist Aplikatsiooni aeg: 30 lapsed minutit.

1) Vastsündinuile ja alla 3 kuu vanustele imikutele tohib iga 24-tunnise perioodi kestel aplitseerida

ainult ühe üksikannuse. 3 kuu vanustele ja vanematele lastele võib aplitseerida iga 24-tunnise perioodi kestel maksimaalselt 2 annust vähemalt 12-tunniste vahedega, vt lõigud 4.4 ja 4.8.

2) Ohutuse tagamiseks ei tohi Nulbiat kasutada methemoglobiini indutseerivate ainetega ravitavatel

kuni 12 kuu vanustel imikutel, vt lõigud 4.4 ja 4.8.

3) Ohutuse tagamiseks ei tohi Nulbiat kasutada vähem kui 37-nädalase raseduse korral, vt lõik 4.4.

4) Aplikatsiooni > 1 tunni ei ole dokumenteeritud.

5) Pärast kuni 4-tunnilist aplikatsiooni 16 cm2-le ei ole täheldatud kliiniliselt olulist methemoglobiini

tasemete tõusu.

6) Pärast pikemat aplikatsiooniaega anesteesia väheneb.

Alla 12-aastastel lastel ei ole Nulbia suguorganite nahal ja limaskestadel kasutamise ohutus ja efektiivsus tõestatud.

Lastel olemasolevad andmed ei näita piisavat efektiivsust ümberlõikamiseks.

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust vähendada (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Maksakahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja üksikannust vähendada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Piiratud neerufunktsiooniga patsientidel ei ole vaja annust vähendada.

Manustamisviis

Kutaanne

Tuubi kaitsemembraan perforeeritakse korgi abil. Nulbia 30-grammisest tuubist väljapigistatud 1 g on ligikaudu 3,5 cm. Kui üleannustamise vältimiseks on vajalik annustamise kõrge täpsusaste (st vastsündinute maksimumilähedased annused või kui 24 tunni jooksul vajatakse kaht aplikatsiooni), võib kasutada süstalt, mille 1 ml = 1 g.

Nahale, sh genitaalide nahale, tuleb kanda paks kiht Nulbiat ning katta oklusioonsidemega. Suurematele piirkondadele aplitseerimiseks, nagu nt naha siirdamise puhul, tuleb oklusioonsideme peale paigutada elastikside kreemi ühtlaseks jaotumiseks ja piirkonna kaitsmiseks. Atoopilise dermatiidi puhul tuleb aplikatsiooni aega lühendada.

Suguorganite limaskestaga seotud protseduuride puhul ei ole oklusioonside vajalik. Protseduuri tuleb alustada vahetult pärast kreemi eemaldamist.

Jalahaavanditega seotud protseduuride puhul tuleb peale kanda paks kiht Nulbiat ning katta oklusioonsidemega. Puhastamine peab algama viivitamatult pärast kreemi eemaldamist. Jalahaavandite puhul on Nulbia tuub mõeldud ühekordseks kasutamiseks: pärast patsiendi iga raviprotseduuri tuleb tuub sellesse jäänud sisuga ära visata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus lidokaiini ja/või prilokaiini või amiid-rühma lokaalanesteetikumide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkusega, päriliku või idiopaatilise methemoglobineemiaga patsiendid on vastuvõtlikumad toimeainest põhjustatud metehmoglobineemia sümptomitele. Glükoos- 6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkusega patsientidel on antidoot metüleensinine methemoglobiini vähendamisele ebaefektiivne ning võib ise hemoglobiini oksüdeerida, mistõttu ei tohi kasutada ravi metüleensinisega.

Kuna imendumise kohta on andmeid ebapiisavalt, ei tohi Nulbiat lahtistesse haavadesse aplitseerida (v.a. jalahaavandid).

Kuna äsja raseeritud nahalt võib imendumine olla parem, on oluline hoolikalt järgida soovitatavat annust ning aplikatsiooni piirkonda ja aega (vt lõik 4.2).

Nulbia aplitseerimisel atoopilise dermatiidiga patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Piisav võib olla lühem aplikatsiooni aeg, 15...30 minutit (vt lõik 5.1). Atoopilise dermatiidiga patsientidel võib pikem kui 30-minutiline aplikatsioon põhjustada lokaalsete vaskulaarsete reaktsioonide esinemissageduse tõusu, eriti aplikatsiooni koha punetust ning mõnel juhul petehhiaid ja purpurit (vt lõik 4.8). Atoopilise dermatiidiga lastel soovitatakse enne molluskite eemaldamist aplitseerida kreemi 30 minuti jooksul.

Nulbia aplitseerimisel silmade lähedusse tuleb olla eriti ettevaatlik, kuna ravim võib põhjustada silmaärritust ja söövitust silmades (vt lõik 4.8). Samuti võib kaitsereflekside kadumine võimaldada sarvkesta ärritust ja võimalikku abrasiooni. Kui kreem puutub kokku silmaga, tuleb silma kohe loputada vee või naatriumkloriidi lahusega ning kaitsta, kuni tundlikkus taastub.

Kui Nulbiat kasutatakse lastel mis tahes kehaosal, tuleb lapsi hoolikalt jälgida, et vältida Nulbia juhuslikku sattumist silma.

Nulbiat ei tohi aplitseerida kahjustatud trummikilele. Laboriloomadega teostatud katsed on näidanud, et Nulbia avaldab keskkõrva instilleerimisel ototoksilist toimet. Siiski ei täheldatud intaktse trummikilega loomadel kõrvalekaldeid Nulbia manustamisel väliskuulmekäiku.

Patsiente, keda ravitakse III klassi antiarütmiliste ravimitega (nt amiodaroon), tuleb hoolikalt jälgida, ning kaalutleda EKG monitooringut, kuna kardiaalsed toimed võivad summeeruda.

Lidokaiinil ja prilokaiinil on kontsentratsioonidel üle 0,5...2% bakteritsiidsed ja antiviiruslikud omadused. Seetõttu tuleb elusvaktsiinide nahasiseste süstete tulemusi jälgida, ehkki üks kliiniline uuring vihjab, et Nulbia kasutamine enne BCG vaktsinatsiooni ei mõjustanud immuunvastust, mida hinnati lokaalse kubla tekkimise järgi.

Nulbia sisaldab makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati, mis võib põhjustada nahareaktsioone.

Lapsed Uuringutes ei ole õnnestunud tõestada Nulbia efektiivsust lantseti kasutamiseks vastsündinu kannal.

Vastsündinutel/alla 3 kuu vanustel imikutel täheldatakse tavaliselt kuni 12 tunni jooksul pärast Nulbia soovitatava annuse aplikatsiooni mööduvat, kliiniliselt mitteolulist methemoglobiini taseme tõusu. Soovitatava annuse ületamisel tuleb patsienti jälgida methemoglobineemiast tulenevate süsteemsete kõrvaltoimete osas (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 4.9). Nulbia ei tohi kasutada

• vastsündinutel/kuni 12 kuu vanustel imikutel, kes saavad kaasuvat ravi methemoglobiini indutseerivate ainetega.
• enneaegsetel vastsündinutel, kes on sündinud enne 37. rasedusnädalat, kuna neil esineb methemoglobiini taseme tõusu risk.

Alla 12-aastastel lastel ei ole suguorganite nahal ja limaskestadel Nulbia kasutamise ohutus ja efektiivsus tõestatud.

Lastel olemasolevad andmed ei näita piisavat efektiivsust ümberlõikamiseks.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suurtes annustes prilokaiin võib põhjustada methemoglobiini taseme tõusu, eriti koos methemoglobiini indutseerivate ravimitega (nt sulfoonamiidid, nitrofurantoiin, fenütoiin, fenobarbitaal). See loetelu ei ole ammendav.

Nulbia suurte annuste puhul tuleb arvestada täiendava süsteemse toksilisuse riski patsientidel, kes saavad teisi lokaalanesteetikume või nendega struktuurilt sarnaseid ravimeid, kuna toksilised toimed summeeruvad.

Spetsiifilisi koostoimeuuringuid lidokaiini/prilokaiini ja III klassi antiarütmiliste ravimitega (nt amiodaroon) ei ole läbi viidud, kuid nende koosmanustamisel soovitatakse olla ettevaatlik (vt ka lõik 4.4).

Lidokaiini kliirensit vähendavad ravimid (nt tsimetidiin või beetablokaatorid) võivad põhjustada potentsiaalselt toksilisi plasmakontsentratsioone, kui lidokaiini manustatakse pika aja jooksul korduvalt ja suurtes annustes.

Lapsed Lastega ei ole spetsiifilisi koostoimeuuringuid läbi viidud. Koostoimed on tõenäolised sarnased täiskasvanuil täheldatule.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Ehkki paikse aplikatsiooniga on süsteemse imendumise tase madal, tuleb Nulbiat rasedatel kasutada ettevaatusega, kuna Nulbia kasutamise kohta rasedatel on andmeid ebapiisavalt. Loomkatsed ei näita siiski mingit otsest või kaudset negatiivset toimet rasedusele, embrüo-loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule. Lidokaiini või prilokaiini nahaalusel/lihasesisesel manustamisel ilmnes reproduktsioonitoksilisus suurte annustega, mis ületasid kõrgelt paikse aplikatsiooniga saadava kontsentratsiooni (vt lõik 5.3).

Lidokaiin ja prilokaiin läbivad platsentaarbarjääri ning võivad imenduda loote kudedesse. On alust oletada, et lidokaiini ja prilokaiini on kasutatud suurel arvul rasedatel ja fertiilses eas naistel. Mingeid spetsiifilisi reproduktsiooniprotsessi häireid ei ole seni täheldatud, nagu väärarengute suurenenud esinemissagedus või teised otsesed või kaudsed kahjulikud toimed lootele.

Imetamine Lidokaiin ja arvatavasti ka prilokaiin erituvad rinnapiima, kuid nii väikestes kogustes, et terapeutiliste annuste puhul tavaliselt lapse kahjustamise risk puudub. Kliinilise vajaduse korral võib Nulbiat imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Loomuuringud ei ole näidanud häireid isaste ega emaste rottide viljakuses(vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nulbia ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kui ravimit on kasutatud ettenähtud annustes.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed on seotud manustamiskohaga (mööduvad lokaalsed reaktsioonid aplikatsioonikohas), mida on registreeritud sageli.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Nulbia raviga seotud kõrvaltoimete esinemissagedused on allpool esitatud tabelina. Tabel põhineb kõrvaltoimetel, mida on registreeritud kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgsel kasutamisel. Kõrvaltoimete esinemissagedused on loetletud MeDRA organsüsteemi klasside alusel eelisterminitena.

Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud järgmiste esinemissageduse kategooriatena: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras.

Tabel 3 Kõrvaltoimed Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Vere ja Methemoglobineemia1 lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi Ülitundlikkus1,2,3 häired Vigastus, Söövitus silmades mürgistus ja (vt lõik 4.4) protseduurilised tüsistused Silma kahjustused Sarvkesta ärritus1 Naha ja Purpur1, petehhiad1 nahaaluskoe (eriti pärast pikemaid kahjustused aplikatsiooniaegu Üldised häired ja Põletustunne2,3 Põletustunne1 manustamiskoha Aplikatsioonikoha Aplikatsioonikoha reaktsioonid sügelus2,3 ärritus3 1Nahk 2Suguorganite limaskest 3Jalahaavand

Lapsed Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste on laste ja täiskasvanute vanuserühmas sarnased, v.a methemoglobineemia, mida täheldatakse sagedamini, tihti seoses üleannustamisega (vt lõik 4.9), vastsündinutel ja 0...12 kuu vanustel imikutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliselt olulisi methemoglobineemia juhtusid on registreeritud harva. Prilokaiini suured annused võivad põhjustada methemoglobiini taseme tõusu, eriti tundlikel indiviididel (vt lõik 4.4), liiga sagedasel annustamisel vastsündinutele ja alla 12 kuu vanustele imikutele (lõik 4.2) ning koos methemoglobiini indutseerivate ravimitega (nt sulfoonamiidid, nitrofurantoiin, fenütoiin ja fenobarbitaal). Tuleb võtta arvesse, et suurenenud methemoglobiini fraktsiooni korral võivad pulssoksümeetria väärtused tegelikku hapniku saturatsiooni üle hinnata. Seetõttu võib

methemoglobineemia kahtluse korral rohkem kasu olla hapniku saturatsiooni jälgimisest CO- oksümeetri abil.

Kliiniliselt olulise methemoglobineemia raviks tuleb metüleensinist aeglaselt veeni süstida (vt ka lõik 4.4).

Muu süsteemse toksilisuse esinemisel on oodatavad sümptomid olemuselt samasugused nagu pärast lokaalanesteetikumide manustamist teiste manustamisviiside kaudu. Lokaalanesteetikumide toksilisus avaldub närvisüsteemi erutuse ning, rasketel juhtudel, kesknärvisüsteemi ja kardiovaskulaarse depressiooni kaudu. Raskeid neuroloogilisi sümptomeid (krampe ja KNS depressiooni) tuleb ravida sümptomaatiliselt, toetades hingamisfunktsiooni ja manustades krambivastaseid ravimeid. Tsirkulatoorseid sümptomeid ravitakse kooskõlas elustamise soovitustega.

Kuna imendumine läbi terve naha toimub aeglaselt, tuleb toksilisuse sümptomitega patsienti hoida jälgimisel mitme tunni jooksul pärast erakorralist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: anesteetikumid, lokaalanesteetikumid; amiidid, ATC-kood: N01B B20

Toimemehhanism Nulbia tagab naha anesteesia kreemist lidokaiini ja prilokaiini vabanemisel naha epidermaalsesse ja dermaalsesse kihti ning naha valuretseptorite ja närvilõpmete lähedusse.

Lidokaiin ja prilokaiin on amiid-rühma lokaalanesteetikumid. Nad mõlemad stabiliseerivad närviraku membraane, pärssides impulsside tekkeks ja juhtimiseks vajalike ioonide permeaablust, põhjustades seeläbi lokaalse anesteesia. Anesteesia kvaliteet sõltub aplikatsiooni ajast ja annuse suurusest.

Nahk Nulbia aplitseeritakse tervele nahale ning kaetakse oklusioonsidemega. Kindla anesteesia saavutamiseks kahjustamata nahal vajatakse 1...2 tundi aega, olenevalt protseduuri tüübist. Lokaalanesteetiline toime paraneb pikemate aplikatsiooniaegadega, alates 1...2 tunnist, enamikul kehaosadel, välja arvatud näo ja meessuguorganite nahk. Kuna näo nahk on õhuke ja suure koeverevarustusega, saabub maksimaalne lokaalanesteetiline toime laubal ja põskedel 30...60 minuti pärast. Sarnaselt saavutatakse meessuguorganite lokaalne anesteesia 15 minuti pärast. Anesteesia kestus pärast Nulbia 1...2-tunnist aplikatsiooni on vähemalt 2 tundi pärast sideme eemaldamist, välja arvatud nägu, millel anesteesia kestab lühemat aega. Nulbia efektiivsus ja anesteesia saabumise aeg on võrdväärne erinevate nahapigmendi tüüpide – heledast tumeda pigmendini – lõikes (nahatüübid I kuni VI). Kliinilistes uuringutes, mis viidi läbi lidokaiini/prilokaiini kreemi kasutamisega tervel nahal, ei täheldatud erinevusi ohutuse ja efektiivsuse (sh anesteesia saabumisaja) osas geriaatrilistel patsientidel (65...96-aastased), võrreldes noorematega.

Lidokaiini/prilokaiini kreem kutsub esile kahefaasilise vaskulaarse vastuse, mis algab aplikatsiooni koha esialgsest vasokonstriktsioonist ja millele järgneb vasodilatsioon (vt lõik 4.8). Hoolimata vaskulaarsest vastusest, hõlbustab lidokaiini/prilokaiini kreem nõelaprotseduure, võrreldes platseebokreemiga. Atoopilise dermatiidiga patsientidel täheldatakse sarnast, kuid lühemat vaskulaarset reaktsiooni, kusjuures erüteem esineb 30...60 minuti pärast, mis näitab kiiremat imendumist läbi naha (vt lõik 4.4). Nulbia võib põhjustada ajutist naha paksenemist, mis on osaliselt põhjustatud naha hüdreerumisest oklusioonsideme all. Naha paksus väheneb 15-minutilise õhu käes oleku jooksul.

Nahaanesteesia sügavus suureneb vastavalt aplikatsiooni ajale. 90%-l patsientidest on anesteesia piisav, et viia biopsianõel (4 mm diameetriga) 60 minutit pärast Nulbia ravi 2 mm sügavusele ja 120 minuti pärast 3 mm sügavusele.

Lidokaiini/prilokaiini kreemi kasutamine enne leetrite-mumpsi-punetiste või lihasesiseseid difteeria- läkaköha-teetanuse-inaktiveeritud polioviiruse-Haemophilus influenzae b või B hepatiidi vaktsineerimisi ei mõjuta keskmisi antikehade tiitreid, serokonversiooni kiirust ega patsientide proportsiooni, kes saavutavad pärast immuniseerimist kaitsva või positiivse antikehade tiitri, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Suguorganite limaskest Resorptsioon genitaalide limaskestalt on kiirem ja aeg toime saabumiseni lühem, kui pärast nahale aplitseerimist.

Pärast 5...10-minutilist lidokaiini/prilokaiini kreemi aplikatsiooni naissuguorganite limaskestale oli keskmine efektiivse analgeesia kestus argoonlaseri terava torkevalu suhtes 15...20 minutit (individuaalsed erinevused vahemikus 5...45 minutit).

Jalahaavandid Usaldusväärne anesteesia jalahaavandite puhastamiseks saavutatakse enamusel patsientidel pärast 30- minutilist aplikatsiooni. 60-minutiline aplikatsioon võib anesteesiat täiendavalt parandada. Puhastamisprotseduur peab algama 10 minuti jooksul pärast kreemi eemaldamist. Kliinilised andmed pikema ooteaja kohta puuduvad. Lidokaiini/prilokaiini kreem vähendab postoperatiivset valu kuni 4 tunniks pärast surnud kudede eemaldamist. Lidokaiini/prilokaiini kreem vähendab puhastusseansside arvu, mis on vajalik puhta haavandi saavutamiseks, võrreldes puhastusega platseebokreemi abil. Negatiivseid toimeid haavandi paranemisele ega bakteriaalsele floorale ei ole täheldatud.

Lapsed Kliinilistesse uuringutesse oli kaasatud üle 2300 igas vanuserühmas last ning uuringud näitasid efektiivsust nõelavalu (veeni punktsioon, kanüülimine, nahaalused ja lihasesisesed vaktsinatsioonid, lumbaalpunktsioon), vaskulaarsete kahjustuste laserravi ja molluscum contagiosum’i küretaaži suhtes. Lidokaiini/prilokaiini kreem vähendas nii nõela sisseviimise kui vaktsiinide süstimise valu. Analgeetiline efektiivsus normaalsel nahal suurenes 15...90-minutilise aplikatsiooniaja vahemikus, kuid vaskulaarsete kahjustuste puhul ei kaasnenud 90-minutilise aplikatsiooniga mingit kasu, võrreldes 60 minutiga. Harilike tüügaste (verruca vulgaris) vedela lämmastiku krüoteraapia puhul ei olnud lidokaiini/prilokaiini kreemil mingit paremust platseeboga võrreldes. Ümberlõikamise puhul ei suudetud tõestada asjakohast efektiivsust. Vastsündinute ja imikutega läbiviidud üksteist kliinilist uuringut näitasid, et maksimaalsed methemoglobiini kontsentratsioonid esinevad ligikaudu 8 tundi pärast lidokaiini/prilokaiini kreemi nahale manustamist, ei ole soovitusliku annuse puhul kliiniliselt olulised ning normaalsed väärtused taastuvad ligikaudu 12...13 tunni pärast. Methemoglobiini moodustumine on seotud läbi naha resorbeerunud prilokaiini kumulatiivse kogusega ning võib seetõttu suureneda lidokaiini/prilokaiini kreemi pikemate aplikatsiooniaegade korral.

Lidokaiini/prilokaiini kreemi kasutamine enne leetrite-mumpsi-punetiste või lihasesiseseid difteeria- läkaköha-teetanuse-inaktiveeritud polioviiruse-Haemophilus influenzae b või B hepatiidi vaktsineerimisi ei mõjuta keskmisi antikehade tiitreid, serokonversiooni kiirust ega patsientide proportsiooni, kes saavutavad pärast immuniseerimist kaitsva või positiivse antikehade tiitri, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine, jaotumine, biotransformatsioon ja eritumine Lidokaiini ja prilokaiini süsteemne imendumine lidokaiini ja prilokaiini kreemist sõltub annuse suurusest, aplikatsiooni piirkonnast ja aplikatsiooni ajast. Lisafaktoriteks on naha paksus (mis varieerub erinevates kehapiirkondades), muud seisundid, nagu nahahaigused, ja raseerimine. Pärast

jalahaavanditele aplitseerimist võivad ka haavandite iseärasused mõjutada imendumist. Pärast ravi lidokaiini/prilokaiini kreemiga on prilokaiini plasmakontsentratsioonid 20...60% madalamad kui lidokaiinil, mis tuleneb tema suuremast jaotusruumalast ja kiiremast kliirensist. Lidokaiin ja prilokaiin elimineeritakse peamiselt maksa metabolismi kaudu ning metaboliidid erituvad neerude kaudu. Siiski reguleerib lokaalanesteetikumi metabolismi ja eliminatsiooni määra pärast lidokaiini/prilokaiini kreemi paikset manustamist resorptsiooni määr Seetõttu vähenenud kliirens, nagu nt maksafunktsiooni raske kahjustusega patsientidel, avaldab piiratud mõju süsteemsele plasmakontsentratsioonile pärast lidokaiini/prilokaiini kreemi ühekordset annust ja pärast korduvaid üksikannuseid üks kord ööpäevas lühiajaliselt (kuni 10 päeva).

Lokaalanesteetikumi toksilisuse sümptomid ilmnevad kasvava sagedusega vastavalt kummagi toimeaine kasvavale plasmakontsentratsioonile vahemikus 5...10 μg/ml. Tuleks arvata, et lidokaiini ja prilokaiini toksilised toimed summeeruvad.

Terve nahk Pärast täiskasvanu reiele aplitseerimist (60 g kreemi/400 cm2 3 tunni jooksul) resorbeerus ligikaudu 5% lidokaiini ja prilokaiini. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (keskmiselt 0,12 ja 0,07 μg/ml) saabusid ligikaudu 2...6 tundi pärast aplikatsiooni.

Pärast näole aplitseerimist (10 g/100 cm2 2 tunni jooksul) oli süsteemse imendumise määr ligikaudu 10%. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (keskmiselt 0,16 ja 0,06 μg/ml) saabusid ligikaudu 1,5...3 tunni pärast.

Täiskasvanutega läbiviidud naha autogeense siirdamise uuringutes kaasnesid reie või õlavarre kuni 1500 cm2 piirkonnale kuni 7 tundi ja 40 minutit kestnud aplikatsiooniga maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis ei ületanud lidokaiini puhul 1,1 μg/ml ja prilokaiini puhul 0,2 μg/ml.

Suguorganite limaskest Pärast 10 g lidokaiini/prilokaiini kreemi 10-minutilist aplikatsiooni tupe limaskestale saabusid lidokaiini ja prilokaiini maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (keskmiselt vastavalt 0,18 μg ja 0,15 μg) 20...45 minuti pärast.

Jalahaavand Pärast 5...10 g lidokaiini/prilokaiini kreemi ühekordset 30-minutilist aplikatsiooni kuni 64 cm2 pindalaga jalahaavanditele saabusid maksimaalsed plasmakontsentratsioonid lidokaiinil (vahemik 0,05...0,25 μg/ml, üks eriväärtus 0,84 μg/ml) ja prilokaiinil (0,02...0,08 μg/ml) 1...2,5 tunni jooksul. Pärast 24-tunnist aplikatsiooni kuni 50...100 cm2 pindalaga jalahaavanditele saabusid maksimaalsed plasmakontsentratsioonid lidokaiinil (0,19...0,71 μg/ml) ja prilokaiinil (0,06...0,28 μg/ml) tavaliselt 2...4 tunni jooksul.

Pärast 2...10 g lidokaiini/prilokaiini kreemi korduvaid 30...60-minutilisi aplikatsioone kuni 62 cm2 pindalaga jalahaavanditele 3...7 korda nädalas, kuni 15 annust ühe kuu jooksul, ei esinenud ilmset lidokaiini ega tema metaboliitide monoglütsiinksülidiidi ja 2,6-ksülidiini ega prilokaiini ja tema metaboliidi orto-toluidiini kumulatsiooni plasmas. Maksimaalsed täheldatud lidokaiini, monoglütsiinksülidiidi ja 2,6-ksülidiini plasmakontsentratsioonid olid vastavalt 0,41; 0,03 ja 0,01 μg/ml. Maksimaalsed täheldatud prilokaiini ja orto-toluidiini plasmakontsentratsioonid olid vastavalt 0,08 μg/ml ja 0,01 μg/ml.

Pärast 10 g lidokaiini/prilokaiini kreemi 60-minutilisi korduvaid aplikatsioone üks kord ööpäevas 10 järjestikusel päeval 62...160 cm2 pindalaga kroonilistele jalahaavanditele oli keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon lidokaiini ja prilokaiini kontsentratsioonide summana 0,6 μg/ml. Maksimaalne kontsentratsioon ei olene patsiendi vanusest, vaid on olulises (p<0,01) seoses haavandi pindala suurusega. Haavandi pindala suurenemisega 1 cm2 võrra suureneb lidokaiini ja prilokaiini kontsentratsioonide summa C 7,2 ng/ml võrra. Lidokaiini ja prilokaiini maksimaalsete plasmakontsentratsioonide summa on vähem kui üks kolmandik neist kontsentratsioonidest, millega kaasnesid toksilised reaktsioonid ning 10 päeva jooksul ilmset kumulatsiooni ei toimu.

Patsientide erirühmad Eakad Pärast lidokaiini/prilokaiini kreemi aplitseerimist tervele nahale on lidokaiini ja prilokaiini plasmakontsentratsioonid nii geriaatrilistel kui mittegeriaatrilistel patsientidel väga madalad ning tunduvalt allpool toksilisi tasemeid.

Lapsed Pärast lidokaiini/prilokaiini kreemi aplitseerimist erinevas vanuses lastele olid lidokaiini ja prilokaiini maksimaalsed plasmakontsentratsioonid samuti allpool potentsiaalselt toksilisi tasemeid. Vt tabel 4.

Tabel 4 Lidokaiini ja prilokaiini plasmakontsentratsioonid laste vanuserühmades 0 kuud kuni 8 aastat. Vanus Aplitseeritud kreemi Kreemi aplikatsiooni Plasmakontsentratsioo

0...3 kuud 1 g/10 cm2 1 tund 135 107 3...12 kuud 2 g/16 cm2 4 tundi 155 131 2...3 aastat 10 g/100 cm2 2 tundi 315 215 6...8 aastat 10...16 g/100...160 2 tundi 299 110

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomuuringutes täheldati toksilisust pärast lidokaiini või prilokaiini suuri annuseid manustamisel kas üksi või kombinatsioonis ning see seisnes toimetes kesknärvisüsteemi ja kardiovaskulaarsüsteemi. Lidokaiini ja prilokaiini kombinatsiooni puhul täheldati ainult summaarseid toimeid, mis ei viidanud sünergismile ega ootamatule toksilisusele. Tõestati, et mõlemal toimeainel on madal suukaudne äge toksilisus, mis tagab hea ohutusvaru lidokaiini/prilokaiini kreemi tahtmatul allaneelamisel. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes tuvastati embrüo- või fetotoksilised toimed lidokaiini nahaaluste annuste 25 mg/kg puhul küülikul ning prilokaiini lihasesiseste algannuste 100 mg/kg puhul rotil. Väiksemate kui emale toksiliste annuste puhul ei avaldanud lidokaiin rottidel mingit toimet järglaste postnataalsele arengule. Lidokaiinil ega prilokaiinil ei täheldatud isaste ega emaste rottide fertiilsust kahjustavaid toimeid. Lidokaiin läbib platsentaarbarjääri passiivse difusiooni abil. Loote annuse suhe ema seerumikontsentratsiooni on 0,4/1,3.

Kumbki lokaalanesteetikum ei näidanud in vitro ega in vivo testides genotoksilist potentsiaali. Nende toimeainete näidustuse ja ravi kestuse tõttu ei ole vähiuuringuid lidokaiini ega prilokaiiniga üksikult ega kombinatsioonis läbi viidud. Lidokaiini metaboliidil, 2,6-dimetüülaniliinil, ja prilokaiini metaboliidil, σ-toluidiinil, tuvastati genotoksiline aktiivsus. Prekliinilistes toksikoloogilistes uuringutes, milles hinnati kroonilist kasutamist, tõestati nende metaboliitide kartsinogeenne potentsiaal. Riski hinnangud, milles võrreldi arvestuslikku maksimaalset lidokaiini ja prilokaiini vahelduvast kasutamisest saadavat ekspositsiooni inimesel ja prekliinilistes uuringutes kasutatud ekspositsiooni, näitavad laia ohutuspiiri kliinilisel kasutamisel.

Lokaalse taluvuse uuringud, milles kasutati lidokaiini 1:1 (w/w) mikstuuri ning prilokaiini emulsiooni, kreemi või geeli, näitasid, et terve ja kahjustatud nahk ning limaskestad taluvad neid ravimvorme hästi.

Loomuuringus täheldati pärast ühekordset 50 mg/g lidokaiini + prilokaiini 1:1 (w/w) emulsiooni silma manustamist märkimisväärset ärritusreaktsiooni. See on samasugune lokaalanesteetikumide kontsentratsioon ja sarnane koostis nagu Nulbial. Seda silmareaktsiooni võis mõjutada emulsiooni ravimvormi kõrge pH (ligikaudu 9), kuid see tuleneb arvatavasti osaliselt ka lokaalanesteetikumide endi ärritavast potentsiaalist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat Karbomeer 974P Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud Pärast esmast avamist: 6 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte hoida külmkapis ega lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Seestpoolt epoksüfenoolvaiguga kaetud alumiinium tuub, mis on pitseeritud lateksist sulguriga ja suletud keeratava propüleenist korgiga. Side on akrüülliimiga polüuretaankile. Pakendi suurused: 30 g tuub (1 tk) 5 g tuub (1 tk) 5 g tuub (1 tk) ja 2 sidet 5 g tuub (1 tk) ja 3 sidet 5 g tuub (5 tk) 5 g tuub (5 tk) ja 12 sidet Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ettevaatusabinõud enne ravimpreparaadi käsitsemist või manustamist Kreemi sageli aplitseerivad või eemaldavad inimesed peavad hoiduma kokkupuutest kreemiga, vältimaks ülitundlikkuse teket.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

NASSINGTON LTD 3A Ippokratous str. Akropoli 2006 Nicosia Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBER

983719

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.04.2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.01.2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2024