Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Nustendi 180 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 180 mg bempeedhapet ja 10 mg esetimiibi.
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)
Üks 180 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 71,6 mg laktoosi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Sinine ovaalne õhukese polümeerikattega tablett mõõtmetega ligikaudu 15,00 mm × 7,00 mm × 5,00 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „818“ ja teisel „ESP“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemia
Nustendi on näidustatud primaarse hüperkolesteroleemia (heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik) või segatüüpi düslipideemiaga täiskasvanutele lisaks dieedile:
- koos statiiniga patsientidel, kes ei saavuta madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (low- density lipoprotein cholesterol, LDL-C) sihtsisaldust esetimiibile lisatud statiini maksimaalse talutava annusega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4);
- ainuravimina patsientidel, kes ei talu statiine või kellele statiinid on vastunäidustatud ja kes ei saavuta LDL-C sihtsisaldust ainult esetimiibiga;
- patsientidel, keda juba ravitakse bempeedhappe ja esetimiibiga eraldi tablettidena koos statiiniga või ilma.
Kardiovaskulaarne haigus
Nustendi on näidustatud väljakujunenud aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse või selle suure riski korral kardiovaskulaarse riski vähendamiseks LDL-C sisalduse vähendamise teel lisaks teiste riskitegurite korrigeerimisele:
- patsientidel, kes saavad ravi statiini maksimaalse talutava annusega ning kelle haigus ei ole hoolimata täiendavast ravist esetimiibiga piisavalt kontrolli all, või
- patsientidel, kes ei talu statiine või kellele statiinid on vastunäidustatud ja kelle haigus ei ole hoolimata ravist esetimiibiga piisavalt kontrolli all, või
- patsientidel, keda juba ravitakse bempeedhappe ja esetimiibiga eraldi tablettidena.
Uuringu tulemusi toimete kohta LDL-C sisaldusele, kardiovaskulaarsete nähtude ja uuritud patsiendirühmade kohta vt lõik 5.1.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Nustendi soovitatav annus on üks 180 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord ööpäevas.
Manustamine koos sapphapete sekvestrantidega Nustendi manustamine peab toimuma vähemalt 2 tundi enne või vähemalt 4 tundi pärast sapphapete sekvestrandi manustamist.
Samaaegne ravi simvastatiiniga Nustendi samaaegsel manustamisel simvastatiiniga peab simvastatiini annus piirduma 20 mg-ga ööpäevas (või 40 mg-ga ööpäevas patsientidel, kellel on raske hüperkolesteroleemia ja suur kardiovaskulaarsete tüsistuste risk, kes ei ole saavutanud ravieesmärke väiksemate annustega ja kui eeldatakse, et kasu ületab võimalikke riske) (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Patsientide erirühmad
Eakad patsiendid Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Neerukahjustusega patsiendid Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega (määratletud kui hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) patsientide ja dialüüsravil lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta on andmed piiratud (vt lõik 5.2). Neil patsientidel võib Nustendi manustamisel olla vajalik täiendav jälgimine kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.4).
Maksakahjustusega patsiendid Kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ A) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Ravi Nustendiga ei ole soovitatav mõõduka (Childi-Pugh’ B) või raske (Childi-Pugh’ C) maksakahjustusega patsientidel esetimiibi suurenenud ekspositsiooni teadmata toimete tõttu (vt lõik 4.4).
Lapsed Nustendi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis
Õhukese polümeerikattega tablett võetakse suu kaudu koos toiduga või ilma. Tablett tuleb tervelt alla neelata.
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
- Rasedus (vt lõik 4.6).
- Samaaegne kasutamine koos simvastatiiniga annuses > 40 mg ööpäevas (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).
- Nustendi manustamine koos statiiniga on vastunäidustatud aktiivse maksahaigusega või seletamatu püsiva seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemisega patsientidel.
- Nustendi manustamisel koos statiiniga vaadake konkreetse statiini ravimi omaduste kokkuvõtet.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Müopaatia võimalik risk statiinide samaaegsel kasutamisel
Bempeedhape suurendab statiinide plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5). Statiinid põhjustavad mõnikord müopaatiat. Harvadel juhtudel võib müopaatia võtta rabdomüolüüsi vormi koos müoglobinuuriast tingitud ägeda neerupuudulikkusega või ilma ja põhjustada surma. Esetimiibiga seoses on turuletulekujärgselt on teatatud väga harvadest müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik patsientidest, kellel tekkis rabdomüolüüs, võttis statiini samal ajal esetimiibiga.
Patsiente, kes saavad statiini kõrval lisaravina Nustendit, tuleb jälgida statiinide suurte annustega seostatavate kõrvaltoimete suhtes. Kõiki patsiente, kes saavad lisaks statiinile Nustendit, tuleb teavitada müopaatia riski võimalikust suurenemisest ja neid tuleb ärgitada kohe teatama seletamatust lihasevalust, -hellusest või -nõrkusest. Kui patsient saab ravi Nustendi ja statiiniga, tuleb selliste sümptomite esinemisel kaaluda sama statiini väiksemat maksimaalset annust või alternatiivset statiini või Nustendiga ravimise katkestamist ja alternatiivse lipiide vähendava ravi alustamist koos lipiidisisalduse ja kõrvaltoimete hoolika jälgimisega. Kui müopaatia on kinnitatud kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsusega > 10 korda üle normi ülempiiri (upper limit of normal, ULN), tuleb kohe katkestada ravi Nustendi ja mis tahes statiiniga, mida patsient samal ajal võtab.
Müosiidist CPK aktiivsusega > 10 × ULN on harva teatatud bempeedhappe ja 40 mg simvastatiini kasutamisel. Simvastatiini annuseid > 40 mg ei tohi kasutada koos Nustendiga (vt lõigud 4.2 ja 4.3).
Suurenenud kusihappesisaldus seerumis
Bempeedhape võib suurendada seerumi kusihappesisaldust renaalse tubulaarse OAT2 inhibeerimise tõttu ning võib põhjustada või süvendada hüperurikeemiat ja soodustada podagrat patsientidel, kellel on anamneesis podagra või esineb selle soodumus (vt lõik 4.8). Hüperurikeemia tekkimisel koos podagra sümptomitega tuleb ravi Nustendiga katkestada.
Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine
Kliinilistes uuringutes on bempeedhappe kasutamisel teatatud maksaensüümide alaniini aminotransferaasi (ALAT) ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemisest > 3 × ULN. Need suurenemised on olnud asümptomaatilised ega olnud seotud bilirubiinisisalduse suurenemisega ≥ 2× ULN või kolestaasiga ning on taastunud algväärtuseni ravi jätkamisel või pärast ravi katkestamist. Kontrolliga samaaegse manustamise uuringutes patsientidel, kes said esetimiibi koos statiiniga, on täheldatud järgnevat transaminaaside aktiivsuse suurenemist (≥ 3× ULN). Ravi alustamisel tuleb teha maksatalitluse uuringud. Ravi Nustendiga tuleb katkestada, kui transaminaaside aktiivsuse suurenemine > 3× ULN püsib (vt lõigud 4.3 ja 4.8).
Neerukahjustus
Raske neerukahjustusega (määratletud kui eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) patsientidel ja dialüüsravil lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on kogemus bempeedhappega piiratud (vt lõik 5.2). Neil patsientidel võib Nustendi manustamisel olla vajalik lisajälgimine kõrvaltoimete suhtes.
Maksakahjustus
Mõõduka kuni raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ B ja C) patsientidel ei ole Nustendi kasutamine soovitatav esetimiibi suurenenud ekspositsiooni teadmata toimete tõttu (vt lõik 5.2). Samaaegne fibraatide kasutamine
Fibraatide samaaegne manustamine bempeedhappega põhjustas kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsete teatiste järgi mõnel patsiendil triglütseriidide sisalduse suurenemist ja suure tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) sisalduse
vähenemist. Suure tihedusega lipoproteiinide kolesterooli ja triglütseriidide sisaldust tuleb jälgida (vt lõik 4.5).
Kolelitiaasi kahtluse korral on Nustendit ja fenofibraati saaval patsiendil näidustatud sapipõie uuringud ning ravi tuleb katkestada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).
Koos fibraatidega manustatud esetimiibi ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud.
Tsüklosporiin
Tsüklosporiini saavatel patsientidel tuleb Nustendiga ravi alustamisel olla ettevaatlik. Nustendit ja tsüklosporiini saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.5).
Antikoagulandid
Nustendi lisamisel varfariinile, muudele kumariini tüüpi antikoagulantidele või fluindioonile tuleb asjakohaselt jälgida rahvusvahelise normaliseeritud suhte (International Normalised Ratio, INR) väärtust (vt lõik 4.5).
Rasestumisvastased meetmed rasestumisvõimelistel naistel
Enne ravi alustamist rasestumisvõimelistel naistel tuleb anda neile sobivat nõu efektiivsete rasestumisvastaste meetodite kasutamiseks ja alustada neil efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist. Östrogeenipõhiseid suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavaid patsiente tuleb hoiatada, et kõhulahtisuse ja/või oksendamise korral võib nende efektiivsus väheneda. Patsientidele tuleb anda nõu võtta kohe ühendust oma arstiga ja lõpetada ravi, kui nad soovivad rasestuda või rasestuvad (vt lõik 4.6).
Kardiovaskulaarsete haiguste suure riskiga patsiendid
Tõendid bempeedhappe ja esetimiibi fikseeritud kombinatsiooniga ravimi kasutamise kohta kardiovaskulaarsete haiguste suure riskiga patsientidel on saadaval ainult lipiididesisaldust vähendava toime kohta, hindamata kardiovaskulaarsete nähtude tekkimise riski vähenemist esetimiibi toimel esmase ennetustasandi patsientidel (vt lõik 5.1).
Abiained Nustendi sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 180 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletis (ööpäevane annus), see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Nustendiga ei ole läbi viidud spetsiifilisi farmakokineetilisi ravimite koostoimete uuringuid. Koostoimed teiste ravimitega, mida on täheldatud bempeedhappe või esetimiibi uuringutes, osutavad koostoimetele, mis võivad Nustendiga esineda.
Muude ravimite mõju Nustendi üksikkomponentidele
Fibraadid Fibraatide samaaegne manustamine bempeedhappega põhjustas kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsete teatiste järgi mõnel patsiendil triglütseriidide sisalduse suurenemist ja HDL-C
sisalduse vähenemist. Kui lõpetati ravi kas bempeedhappe või fibraadiga, täheldati nii triglütseriidide sisalduse suurenemise kui ka HDL-C sisalduse vähenemise pöörduvust.
Kui bempeedhapet kasutatakse samaaegselt fibraadiga, tuleb triglütseriidide ja HDL-C sisaldust kontrollida nelja nädala möödudes ja seejärel perioodiliselt (vt lõik 4.4).
Kui tuvastatakse kliiniliselt oluliselt suurenenud triglütseriidide sisaldus või vähenenud HDL-C sisaldus, tuleb kliinilise hinnangu põhjal lõpetada ravi bempeedhappe või fibraadiga. Triglütseriidide ja HDL-C sisaldust tuleb jälgida, kuni väärtused on taastunud ravieelseni.
Bempeedhappe ja fibraatide samaaegsel kasutamisel on patsientidel täheldatud aneemia ja hüperurikeemia esinemissageduse suurenemist (vt lõik 4.8).
Fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegne manustamine suurendas mõõdukalt esetimiibi üldkontsentratsioone (vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda). Fenofibraat võib suurendada kolesterooli eritumist sappi, põhjustades kolelitiaasi. Koerte prekliinilises uuringus suurendas esetimiib kolesteroolisisaldust sapipõie sapis (vt lõik 5.3). Nustendi terapeutilise kasutamisega seotud litogeenset riski ei saa välistada.
Nustendit ja fenofibraati saaval patsiendil on kolelitiaasi kahtluse korral näidustatud sapipõie uuringud ning tuleb kaaluda alternatiivset lipiidisisaldust vähendavat ravi (vt lõik 4.4).
Tsüklosporiin Neerusiirdamise järgses uuringus kaheksa patsiendiga, kellel oli tsüklosporiini stabiilse annusega kreatiniini kliirens > 50 ml/min, põhjustas esetimiibi 10 mg üksikannus kogu esetemiibi keskmise kõveraaluse pindala (AUC) 3,4-kordse (vahemik: 2,3…7,9 korda) suurenemise võrreldes teise uuringu terve kontrollpopulatsiooniga, kes said ainult esetimiibi (n = 17). Teises uuringus esines neerusiirdamise läbinud raske neerukahjustusega patsiendil, kes sai tsüklosporiini ja mitut muud ravimit, 12 korda suurem kogu esetimiibi ekspositsioon võrreldes ainult esetimiibi saanud kontrollrühmaga. Kaheperioodilises ristuuringus 12 tervel isikul põhjustas kaheksa päeva jooksul igapäevane 20 mg esetimiibi manustamine koos 100 mg tsüklosporiini üksikannusega seitsmendal päeval keskmiselt 15% tsüklosporiini AUC suurenemise (vahemik: 10% vähenemine kuni 51% suurenemine) võrreldes ainult tsüklosporiini 100 mg üksikannusega. Seni ei ole korraldatud kontrollitud uuringut, mis uuriks samaaegselt manustatud esetimiibi toimet tsüklosporiini ekspositsioonile neerusiirdamise patsientidel. Tsüklosporiini saavatel patsientidel tuleb Nustendiga ravi alustamisel olla ettevaatlik. Nustendit ja tsüklosporiini saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsiooni (vt lõik 4.4). Kolestüramiin Samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib pluss esetimiibglükuroniid) keskmist AUC-d ligikaudu 55%. See koostoime võib nõrgendada väikese tihedusega lipoproteiini kolesterooli (LDL-C) pikaajalist vähenemist kolestüramiinile Nustendi lisamisel (vt lõik 4.2).
Transporteri vahendatud ravimite koostoimed In vitro ravimite koostoimete uuringud viitavad, et bempeedhape, selle aktiivne metaboliit ja glükuroniidvorm ei ole tavaliselt iseloomustatavate ravimitransporterite substraadid, v.a bempeedhappe glükuroniid, mis on OAT3 substraat.
Probenetsiid Uuriti glükuroniidide konjugatsiooni inhibiitorit probenetsiidi, et hinnata selliste inhibiitorite võimalikku mõju bempeedhappe farmakokineetikale. 180 mg bempeedhappe manustamine koos tasakaalukontsentratsiooni faasis probenetsiidiga põhjustas bempeedhappe AUC 1,7-kordse suurenemise ja bempeedhappe aktiivse metaboliidi (ESP15228) AUC 1,9-kordse suurenemise. Need suurenemised ei ole kliiniliselt olulised ega mõjuta annustamissoovitusi.
Nustendi üksikkomponentide mõju muudele ravimitele
Statiinid Kliinilistes uuringutes hinnati 180 mg bempeedhappe ja 40 mg simvastatiini, 80 mg atorvastatiini, 80 mg pravastatiini ja 40 mg rosuvastatiini farmakokineetilisi koostoimeid. Simvastatiini 40 mg üksikannuse manustamine koos 180 mg tasakaalukontsentratsiooni faasis bempeedhappega põhjustas simvastatiinhappe ekspositsiooni kahekordse suurenemise. Atorvastatiini, pravastatiini ja rosuvastatiini (manustatud üksikannustena) ja/või nende peamiste metaboliitide AUC 1,4-kordset kuni 1,5-kordset suurenemist täheldati manustamisel koos 180 mg bempeedhappega. Olulisemaid suurenemisi täheldati, kui neid statiine manustati koos bempeedhappe supraterapeutilise annusega 240 mg (vt lõik 4.4).
Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud esetimiibi manustamisel koos atorvastatiini, simvastatiini, pravastatiini, lovastatiini, fluvastatiini või rosuvastatiiniga.
Transporteri vahendatud ravimite koostoimed Kliiniliselt asjakohastes kontsentratsioonides inhibeerivad bempeedhape ja selle glükuroniid nõrgalt OATP1B1 ja OATP1B3. Nustendi manustamine koos ravimitega, mis on OATP1B1 või OATP1B3 substraadid (st bosentaan, fimasartaan, asunapreviir, glekapreviir, grasopreviir, voksilapreviir ja statiinid, nagu atorvastatiin, pravastatiin, fluvastatiin, pitavastatiin, rosuvastatiin ja simvastatiin [vt lõik 4.4]), võivad põhjustada nende ravimite suurenenud plasmakontsentratsioone.
Bempeedhape inhibeerib OAT2 in vitro, mis võib olla mehhanism, mis põhjustab seerumi kreatiniini ja kusihappe vähest suurenemist (vt lõik 4.8). OAT2 inhibeerimine bempeedhappe poolt võib samuti potentsiaalselt suurendada OAT2 substraatideks olevate ravimite plasmakontsentratsioone. Kliiniliselt asjakohastes kontsentratsioonides võib bempeedhape samuti nõrgalt OAT3 inhibeerida.
Antikoagulandid 12 terve täiskasvanud mehega tehtud uuringus ei mõjutanud esetimiibi samaaegne manustamine (10 mg üks kord ööpäevas) oluliselt varfariini biosaadavust ja protrombiini aega. Siiski on olnud turuletulekujärgseid teateid INR-i suurenemisest patsientidel, kellel lisati esetimiibi varfariinile või fluindioonile.
Nustendi lisamisel varfariinile, muudele kumariinantikoagulantidele või fluindioonile tuleb sobivalt jälgida INR-i (vt lõik 4.4).
Muud uuritud koostoimed Bempeedhape ei mõjutanud suukaudse kontratseptiivi noretindrooni/etünüülöstradiooli farmakokineetikat. Koostoimete kliinilistes uuringutes ei mõjutanud esetimiib suukaudsete kontratseptiivide etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli farmakokineetikat. Bempeedhape ei mõjutanud metformiini farmakokineetikat ega farmakodünaamikat. Koostoimete kliinilistes uuringutes ei mõjutanud esetimiib koosmanustamisel dapsooni, dekstrometorfaani, digoksiini, glipisiidi, tolbutamiidi või midasolaami farmakokineetikat.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Nustendi on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).
Nustendi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Bempeedhappe loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).
Et bempeedhape vähendab kolesterooli sünteesi ja tõenäoliselt muude kolesterooli derivaatide sünteesi, mis on vajalikud loote normaalseks arenguks, võib Nustendi põhjustada rasedatele
manustamisel loote kahjustusi. Ravi Nustendiga tuleb katkestada enne rasestumise planeerimist või rasestumist või kohe raseduse tuvastamisel (vt lõik 4.3).
Rasestumisvõimelised naised
Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.4).
Imetamine
Bempeedhape ja esetimiib ja nende aktiivsed metaboliidid erituvad rinnapiima väga väikestes kogustes (keskmine suhteline imiku annus [relative infant dose, RID]) on bempeedhappel ligikaudu 0,5% ja esetimiibil 0,04%), seetõttu ei ole Nustendi terapeutilistes annustes kasutamisel oodata toimet rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele (vt lõik 5.2).
Nustendi kasutamist rinnaga toitmise ajal võib kaaluda, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus
Andmed Nustendi toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad. Loomkatsete alusel ei mõjuta Nustendi eeldatavalt reproduktsiooni või fertiilsust (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Nustendi mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Autot juhtides või masinaid käsitsedes tuleb arvestada, et bempeedhappega ja esetimiibiga on teatatud pearinglusest (vt lõik 4.8).
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed Nustendi kasutamisel olid hüperurikeemia (4,7%) ja kõhukinnisus (4,7%).
Primaarse hüperlipideemia platseebokontrolliga III faasi uuringutes bempeedhappega katkestas suurem arv bempeedhapet saanud patsiente kui platseebopatsiente ravi lihasspasmide (0,7% vs. 0,3%), kõhulahtisuse (0,5% vs. < 0,1%), jäsemete valu (0,4% vs. 0) ja iivelduse (0,3% vs. 0,2%) tõttu, kuigi erinevused bempeedhappe ja platseebo vahel ei olnud olulised. Esetimiibi kasutamisel esinenud tõsised kõrvaltoimed olid müopaatia, rabdomüolüüs, hepatiit, ülitundlikkus, anafülaksia, angioödeem, multiformne erüteem, kolelitiaas, koletsüstiit, pankreatiit ja trombotsütopeenia.
Kõrvaltoimete tabel
Nustendiga teatatud kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja sageduse alusel tabelis 1. Samuti on esitatud kõik täiendavad kõrvaltoimed, millest on teatatud bempeedhappe (esinemissageduste põhjal primaarse hüperlipideemia III faasi uuringutes ja ekspositsiooniga kohandatud esinemissageduste põhjal uuringus CLEAR Outcomes) või esetimiibiga, et saada laiem Nustendi kõrvaltoimete profiil.
Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal).
Tabel 1. Kõrvaltoimed (kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsete kogemuste põhjal)
Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Sageduskategooriad
Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemiaa Sage Ainevahetus- ja toitumishäired Hüperurikeemiaa, b Sage Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Sage Respiratoorsed, rindkere ja Köha Sage mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhukinnisus Sage Maksa ja sapiteede häired Maksatalitluse analüüside Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Seljavalu Sage kahjustused Lihasespasmid Neerude ja kuseteede häired Vere kreatiniinisisalduse Sage Üldised häired ja Kurnatus Sage manustamiskoha reaktsioonid Asteenia Ainevahetus- ja toitumishäired Podagra Sage Maksa ja sapiteede häired Aspartaadi aminotransferaasi Sage Neerude ja kuseteede häired Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse Sage
Vere ja lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia Teadmata Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus, sealhulgas lööve, Teadmata Psühhiaatrilised häired Depressioon Teadmata Närvisüsteemi häired Paresteesiad Teadmata Vaskulaarsed häired Kuumahood Aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja Düspnoe Teadmata mediastiinumi häired
Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Sageduskategooriad Seedetrakti häired Düspepsia Aeg-ajalt Maksa ja sapiteede häired Aspartaadi aminotransferaasi Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe Sügelusd Aeg-ajalt kahjustused Multiformne erüteem Teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe Vere kreatiinfosfokinaasi Sage kahjustused aktiivsuse suurenemine Üldised häired ja Rindkerevalu Aeg-ajalt manustamiskoha reaktsioonid Valu a. Vt lõik 4.5. b. Hüperurikeemia hõlmab hüperurikeemiat ja kusihappesisalduse suurenemist c. Maksatalitluse analüüside väärtuste suurenemine hõlmab maksatalitluse analüüside väärtuse suurenemist ja maksatalitluse analüüside väärtuste kõrvalekaldeid d. Esetimiibi kõrvaltoimed koos statiiniga manustamisel e. (Uuring CLEAR Outcomes) Kehakaalu langust täheldati ainult patsientidel, kelle ravieelne kehamassi indeks (KMI) oli ≥ 30 kg/m2, kehakaalu keskmise langusega 36. kuul -2,28 kg. Patsientidel, kelle ravieelne KMI oli 25 kuni < 30 kg/m2. oli keskmine kehakaalu langus ≤ 0,5 kg. Patsientidel, kelle ravieelne KMI oli < 25 mg/m2, bempeedhapet keskmise kehakaalu muutusega ei seostatud. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Suurenenud kusihappesisaldus seerumis Nustendi suurendab seerumi kusihappesisaldust tõenäoliselt renaalse tubulaarse OAT2 inhibeerimise tõttu bempeedhappe poolt (vt lõik 4.5). Nustendiga täheldati 12. nädalal kusihappesisalduse keskmist suurenemist 35,7 µmol/l (0,6 mg/dl) võrreldes algväärtusega. Seerumi kusihappesisalduse suurenemine esines tavaliselt esimese nelja ravinädala jooksul ja algväärtus taastus pärast ravi katkestamist. Nustendiga ei teatatud podagrast. Primaarse hüperlipideemia III faasi uuringutes bempeedhappega teatati podagrast 1,4%-l bempeedhapet saanud patsientidest ja 0,4%-l platseebot saanud patsientidest. Uuringus CLEAR Outcomes täheldati bempeedhappega ravitud patsientidel 3. kuul kusihappesisalduse keskmist suurenemist 47,6 µmol/l (0,8 mg/dl) võrreldes algväärtusega ning ka podagrat esines bempeedhappega ravitud patsientidel sagedamini (3,1%) kui platseeboga ravitud patsientidel (2,1%). Mõlemas ravirühmas oli podagrast teatanud patsientidel suurema tõenäosusega anamneesis podagra ja/või olid kusihappe algväärtused suuremad kui ULN (vt lõik 4.4). Patsientidel, keda raviti samaaegselt bempeedhappe ja fibraadiga, täheldati hüperurikeemia esinemissageduse suurenemist. Uuringus CLEAR Outcomes teatati hüperurikeemiast sagedamini bempeedhappega ravitud patsientidel, kes võtsid enne ravi fibraati (19,5%), võrreldes patsientidega, kes fibraati ei võtnud (10,4%), vt lõik 4.5. Bempeedhappega ravitud patsientidel, kes võtsid enne ravi fibraati (1,1%), ei täheldatud podagra esinemissageduse suurenemist võrreldes patsientidega, kes fibraati ei võtnud (3,2%).
Toimed seerumi kreatiniinile ja vere jääklämmastikule Nustendi suurendab seerumi kreatiniinisisaldust ja vere jääklämmastikku. Nustendiga täheldati 12. nädalal seerumi kreatiniinisisalduse keskmist suurenemist 1,8 µmol/l (0,02 mg/dl) ja jääklämmastiku keskmist suurenemist 1,0 mmol/l (2,7 mg/dl) võrreldes algväärtusega. Seerumi kreatiniinisisalduse ja jääklämmastiku suurenemine esines tavaliselt esimese nelja ravinädala jooksul, stabiliseerus ja algväärtus taastus pärast ravi katkestamist. Sarnaseid keskmisi seerumi kreatiniinisisalduste (5,8 µmol/l (0,066 mg/dl)) ja jääklämmastiku sisalduste (0,82 mmol/l (2,3 mg/dl)) suurenemisi täheldati bempeedhappe kasutamisel ka uuringus CLEAR Outcomes.
Seerumi kreatiniinisisalduse täheldatud suurenemist võib seostada OAT2-sõltuva kreatiniini renaalse tubulaarse sekretsiooni inhibeerimisega bempeedhappe poolt (vt lõik 4.5); see on ravimi ja endogeense substraadi koostoime ega näi viitavat neerutalitluse halvenemisele. Seda toimet peab arvestama, tõlgendades hinnangulise kreatiniini kliirensi muutusi Nustendiga ravitavatel patsientidel, eriti neil, kellel on meditsiinilised seisundid või kes saavad ravimeid, mis nõuavad hinnangulise kreatiniini kliirensi jälgimist.
Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine Maksa transaminaaside (ASAT ja/või ALAT) aktiivsuse suurenemisest ≥ 3× ULN teatati 2,4%-l patsientidest, keda raviti Nustendiga, ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil. Neljas primaarse hüperlipideemia III faasi uuringus bempeedhappega oli maksa transaminaaside aktiivsuse (ASAT ja/või ALAT) suurenemise (≥ 3× ULN) esinemissagedus 0,7% bempeedhappega ravitud patsientidel ja 0,3% platseeborühmas. Kontrollitud kliinilistes kombineeritud uuringutes, kus esetimiibi manustati koos statiiniga, oli maksa transaminaaside aktiivsuse järgneva suurenemise (≥ 3× ULN) esinemissagedus esetimiibi ja samaaegselt statiinidega ravitud patsientidel 1,3% ja ainult statiinidega ravitud patsientidel 0,4%. Uuringus CLEAR Outcomes esines maksa transaminaaside suurenemisi ≥ 3× ULN samuti bempeedhappega ravitud patsientidel sagedamini (1,6%) kui platseeboga ravitud patsientidel (1,0%). Transaminaaside aktiivsuse suurenemist bempeedhappe või esetimiibiga ei seostatud muude maksatalitluse häire nähtudega (vt lõik 4.4).
Hemoglobiini vähenemine Primaarse hüperlipideemia III faasi uuringutes bempeedhappega täheldati hemoglobiini vähenemist võrreldes algväärtusega ≥ 20 g/l ja < normi alampiiri (lower limit of normal, LLN) 4,6%-l patsientidest bempeedhappe rühmas ja 1,9%-l platseeborühma patsientidest. Hemoglobiini vähenemisest üle 50 g/l ja < LLN teatati ühesuguse sagedusega bempeedhappe ja platseebo rühmades (vastavalt 0,2% vs. 0,2%). Hemoglobiinisisalduse vähenemine esines tavaliselt esimese nelja ravinädala jooksul ja algväärtus taastus pärast ravi katkestamist. Patsientidest, kellel oli esialgu normaalne hemoglobiini väärtus, oli 1,4%-l bempeedhappe rühmas ja 0,4%-l platseeborühmas ravi ajal hemoglobiini väärtus alla LLN-i. Aneemiast teatati primaarse hüperlipideemia III faasi uuringutes 2,5%-l bempeedhappega ravitud patsientidest ja 1,6%-l platseebot saanud patsientidest. Uuringus CLEAR Outcomes täheldati sarnaseid hemoglobiinisisalduse vähenemisi ning aneemiat täheldati samuti bempeedhappega ravitud patsientidel sagedamini (4,7%) kui platseeboga ravitud patsientidel (3,9%). Patsientidel, keda raviti samaaegselt bempeedhappe ja fibraadiga, täheldati aneemia esinemissageduse suurenemist. Uuringus CLEAR Outcomes teatati aneemiast sagedamini bempeedhappega ravitud patsientidel, kes võtsid enne ravi fibraati (9,6%), võrreldes patsientidega, kes fibraati ei võtnud (4,5%).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamise korral tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel võtta toetavaid meetmeid.
Bempeedhape Kliinilistes uuringutes on manustatud annuseid kuni 240 mg ööpäevas (1,3 korda suurem heakskiidetud soovitatavast annusest) annust piirava toksilisuse tõenditeta. Loomkatsetes ei täheldatud kõrvaltoimeid ekspositsioonide juures, mis olid kuni 14 korda suuremad kui patsientidel, keda ravitakse bempeedhappe annusega 180 mg üks kord ööpäevas.
Esetimiib Kliinilistes uuringutes ei põhjustanud esetimiibi manustamine annuses 50 mg ööpäevas 15 tervele osalejale kuni 14 päeva jooksul ega annuses 40 mg ööpäevas 18 primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile kuni 56 päeva jooksul kõrvaltoimete sageduse suurenemist. Loomadel ei täheldatud toksilisust pärast esetimiibi suukaudseid üksikannuseid 5000 mg/kg rottidel ja hiirtel ning 3000 mg/kg koertel.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, lipiidisisaldust muutvate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: C10BA10
Toimemehhanism
Nustendi sisaldab bempeedhapet ja esetimiibi, mis on teineteist täiendava toimemehhanismiga kaks LDL-C sisaldust vähendavat ühendit. See vähendab suurenenud LDL-C sisaldust, inhibeerides ühtaegu kolesterooli sünteesi maksas ja kolesterooli imendumist sooles.
Bempeedhape Bempeedhape on adenosiintrifosfaattsitraatlüaasi (adenosine triphosphate-citrate lyase, ACL) inhibiitor, mis vähendab LDL-C sisaldust, inhibeerides kolesterooli sünteesi maksas. ACL on ensüüm, mis asub kolesterooli biosünteesi rajas eespool 3-hüdroksü-3-metüül-glutarüül-koensüüm A (HMG- CoA) reduktaasi. Bempeedhape vajab koensüüm A (CoA) aktiveerimist ETC-1002-CoA-ks väga pika ahelaga atsüül-CoA süntetaasi 1 (ACSVL1) poolt. ACSVL1 ekspresseeritakse peamiselt maksas ja mitte skeletilihastes. ACL-i inhibeerimine ETC-1002-CoA poolt vähendab kolesterooli sünteesi maksas ja vähendab LDL-C sisaldust veres väikese tihedusega lipoproteiini retseptorite ülesregulatsiooni kaudu. Lisaks põhjustab ACL-i inhibeerimine ETC-1002-CoA poolt maksa rasvhapete biosünteesi kaasuva supressiooni. Esetimiib Esetimiib vähendab vere kolesteroolisisaldust, inhibeerides kolesterooli imendumist peensooles. On näidatud, et esetimiibi molekulaarne sihtmärk on sterooli transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mis osaleb kolesterooli ja fütosteroolide omastamisel sooles. Esetimiib lokaliseerub peensoole hattudel ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusena väheneb soole kolesterooli transport maksa.
Farmakodünaamilised toimed
Bempeedhappe ja esetimiibi manustamine üksi ja kombinatsioonis muude lipiidisisaldust modifitseerivate ravimitega vähendab LDL-C, mitte-suure tihedusega lipoproteiini kolesterooli (mitte- HDL-C), apolipoproteiin B (apo B) ja üldkolesterooli (ÜK) sisaldust hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemiaga patsientidel. Bempeedhape vähendab hüperlipideemiaga patsientidel C- reaktiivse valgu (CRV) sisaldust.
Et diabeediga patsientidel on aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse suurenenud risk, hõlmasid bempeedhappe kliinilised uuringud suhkurtõvega patsiente. Suhkurtõvega patsientide alarühmas täheldati platseeboga võrreldes väiksemaid glükohemoglobiini (HbA1c) väärtusi (keskmiselt 0,2%).
Ilma suhkurtõveta patsientidel ei täheldatud HbA1c erinevusi bempeedhappe ja platseebo kasutamisel ning puudusid erinevused hüpoglükeemia esinemissageduses.
Südame elektrofüsioloogia Bempeedhappega on tehtud QT uuring. Bempeedhape ei pikenda annuses 240 mg (1,3 korda suurem heakskiidetud soovitatavast annusest) QT-intervalli kliiniliselt olulisel määral.
Esetimiibi või bempeedhappe/esetimiibi kombinatsiooni toimet QT-intervallile ei ole hinnatud.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
On tõendatud, et esetimiibi annus 10 mg vähendab kardiovaskulaarsete nähtude sagedust.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus primaarse hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemia korral Nustendi efektiivsust hinnati uuringus CLEAR Combo (uuring 1002-053) ravitud 301 patsiendi tundlikkuse analüüsiga. See analüüs välistas kolme uuringukeskuse kõik andmed (81 patsienti) tulenevalt patsientide süstemaatilisest ravisoostumuse puudumisest kõigi nelja ravimi suhtes. Uuring oli nelja rühmaga mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime paralleelrühmadega 12 nädalat kestev uuring suure kardiovaskulaarse riski ja hüperlipideemiaga patsientidel. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 2 : 2 : 2 : 1 saama Nustendit suu kaudu annuses 180 mg/10 mg ööpäevas (n = 86), bempeedhapet 180 mg ööpäevas (n = 88), esetimiibi 10 mg ööpäevas (n = 86) või platseebot üks kord ööpäevas (n = 41) lisaks maksimaalsele talutavale statiinravile. Maksimaalne talutav statiinravi võis hõlmata muid statiini raviskeeme peale igapäevase manustamise või statiini puudumise. Patsiendid stratifitseeriti kardiovaskulaarse riski ja algse statiinravi intensiivsuse alusel. Patsiendid, kes said simvastatiini 40 mg ööpäevas või rohkem, arvati uuringust välja.
Demograafilised andmed ja algsed haiguse tunnused tasakaalustati ravirühmade vahel. Kokku oli keskmine vanus uuringu alguses 64 aastat (vahemik: 30…87 aastat), 50% olid ≥ 65-aastased, 50% olid naised, 81% olid valgenahalised, 17% olid mustanahalised, 1% olid asiaadid ja 1% olid muud. Randomiseerimise ajal said 61% bempeedhapet/esetimiibi saanud patsientidest, 69% bempeedhapet saanud patsientidest, 63% esetimiibi saanud patsientidest ja 66% platseebot saanud patsientidest statiinravi; 36% bempeedhapet/esetimiibi saanud patsientidest, 35% bempeedhapet saanud patsientidest, 29% esetimiibi saanud patsientidest ja 41% platseebot saanud patsientidest said suure intensiivsusega statiinravi. Keskmine LDL-C uuringu alguses oli 3,9 mmol/l (149,7 mg/dl). Enamik patsientidest (94%) lõpetas uuringu.
Nustendi vähendas oluliselt LDL-C-d uuringu algusest 12. nädalani võrreldes platseeboga (–38,0%; 95% CI: –46,5%, –29,6%; p < 0,001). LDL-C-d vähendavaid maksimumtoimeid täheldati juba neljandal nädalal ja efektiivsus püsis kogu uuringu jooksul. Nustendi vähendas samuti oluliselt mitte- HDL-C, apo B ja ÜK sisaldust (vt tabel 2).
Tabel 2. Nustendi ravitoime lipiidide parameetritele suure kardiovaskulaarse riski ja hüperlipideemiaga patsientidel, kes said foonravi statiinidega (keskmine % muutus uuringu algusest 12. nädalani)
LDL-C, n 86 88 86 41 Vähimruutude -36,2 (2,6) -17,2 (2,5) -23,2 (2,2) 1,8 (3,5) keskmine (SE) mitte-HDL-C, n 86 88 86 41 Vähimruutude -31,9 (2,2) -14,1 (2,2) -19,9 (2,1) 1,8 (3,3) keskmine (SE) apo B, n 82 85 84 38 Vähimruutude -24,6 (2,4) -11,8 (2,2) -15,3 (2,0) 5,5 (3,0) keskmine (SE) ÜK, n 86 88 86 41 Vähimruutude -26,4 (1,9) -12,1 (1,8) -16,0 (1,6) 0,7 (2,5) keskmine (SE) apo B = apolipoproteiin B; HDL-C = suure tihedusega lipoproteiinide kolesterool, LDL C = väikese tihedusega lipoproteiinide kolesterool; ÜK = üldkolesterool. Foonstatiin: atorvastatiin, lovastatiin, pitavastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin, simvastatiin. Bempeedhappe manustamine esetimiibravi taustal CLEAR Tranquility (uuring 1002-048) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga 12-nädalane primaarse hüperlipideemia III faasi uuring, mis hindas esetimiibile lisatud bempeedhappe efektiivsust LDL-C vähendamisel võrreldes platseeboga suurenenud LDL-C sisaldusega patsientidel, kellel oli anamneesis statiinide talumatus ja kes suutsid taluda vaid kõige väiksemat heakskiidetud statiini algannust. Uuringus osales 269 patsienti, kes randomiseeriti vahekorras 2 : 1 saama bempeedhapet (n = 181) või platseebot (n = 88) lisaks 10 mg esetimiibile ööpäevas 12 nädala jooksul.
Kokku oli keskmine vanus uuringu alguses 64 aastat (vahemik: 30…86 aastat), 55% olid ≥ 65- aastased, 61% olid naised, 89% olid valgenahalised, 8% olid mustanahalised, 2% olid asiaadid ja 1% olid muud. Keskmine LDL-C uuringu alguses oli 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). Randomiseerimise ajal sai 33% bempeedhapet saanud patsientidest võrreldes 28%-ga platseebot saanud patsientidest statiinravi väikseimast heakskiidetud annusest väiksemas või sellega võrdses annuses. Bempeedhappe manustamine patsientidele, kes said foonravi esetimiibiga, vähendas oluliselt LDL-C sisaldust uuringu algusest 12. nädalani võrreldes platseebo ja esetimiibiga (p < 0,001). Bempeedhappe manustamine koos esetimiibi foonraviga vähendas samuti oluliselt mitte-HDL-C, apo B ja ÜK sisaldust (vt tabel 3).
Tabel 3. Bempeedhappe ravitoimed võrreldes platseeboga patsientidel, kes ei talunud statiine ja said foonravi esetimiibiga (keskmine protsentuaalne muutus uuringu algusest 12. nädalani) LDL-Ca, n 175 82 Vähimruutude keskmine -23,5 5,0 non-HDL-Ca, n 175 82 Vähimruutude keskmine -18,4 5,2 apo Ba, n 180 86 Vähimruutude keskmine -14,6 4,7 ÜKa, n 176 82 Vähimruutude keskmine -15,1 2,9
apo B = apolipoproteiin B; HDL-C = suure tihedusega lipoproteiinide kolesterool; LDL-C = väikese tihedusega lipoproteiinide kolesterool; ÜK = üldkolesterool. Foonstatiin: atorvastatiin, simvastatiin, rosuvastatiin, pravastatiin, lovastatiin. a. Protsentuaalset muutust algväärtusest analüüsiti kovariatsioonianalüüsiga (ANCOVA), kus ravi ja randomiseerimise kihid olid faktorid ning algne lipiidide parameeter oli ühismuutuja. Kliiniline efektiivsus ja ohutus kardiovaskulaarsete nähtude ennetamisel CLEAR Outcomes (uuring 1002-043) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga, juhupõhine uuring 13 970 täiskasvanud patsiendil, kellel oli väljakujunenud aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus (KVH) (70%) või aterosklerootilise KVH suur risk (30%). Väljakujunenud aterosklerootilise KVH-ga patsientidel oli dokumenteeritud koronaararteri haiguse, sümptomaatilise perifeersete arterite haiguse ja/või aju-veresoonkonna aterosklerootilise haiguse anamnees. Ilma väljakujunenud KVH-ta patsientidel loeti olevat KVH suur risk vähemalt ühe kriteeriumi põhjal järgmistest: (1) (1. või 2. tüüpi) diabeet üle 65 aasta vanustel naistel või üle 60 aasta vanustel meestel või (2) Reynoldsi riskiskoor > 30% või SCORE’i riskiskoor > 7,5% 10 aasta jooksul või (3) koronaararterite kaltsiumi skoor > 400 Agatstoni ühikut kunagi varem. Patsiendid randomiseeriti suhtega 1 : 1 rühmadesse, kellele manustati bempeedhapet 180 mg ööpäevas (n = 6992) või platseebot (n = 6978) ainsa ravimina või lisaks muule lipiididesisaldust vähendavale foonravile, mis võis sisaldada väga väikeses annuses statiine. Kokku jälgiti rohkem kui 95% patsientidest kuni uuringu lõpuni või surmani ning vähem kui 1% kadus järelkontrollilt. Järelkontrolli kestuse mediaan oli 3,4 aastat.
Uuringu alguses oli keskmine vanus 65,5 aastat, 48% olid naised, 91% olid valgenahalised. Valitud täiendavad omadused uuringu alguses olid hüpertensioon (85%), diabeet (46%), eeldiabeet (42%), praegune suitsetamine (22%), eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 (21%) ja keskmine kehamassiindeks 29,9 kg/m2. Keskmine LDL-C sisaldus uuringu alguses oli 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Uuringu alguses kasutas 41% patsientidest vähemalt ühte lipiididesisaldust modifitseerivat ravi, sealhulgas esetimiibi (12%), ja väga väikeses annuses statiine (23%).
Bempeedhape vähendas oluliselt peamise liittulemusnäitaja, raskete kardiovaskulaarsete nähtude (MACE-4) riski, mis hõlmab kardiovaskulaarseid surmajuhtumeid, surmaga mittelõppevat müokardiinfarkti, surmaga mittelõppevat insulti või pärgarterite revaskularisatsiooni, 13% võrreldes platseeboga (riskitiheduste suhe: 0,87; 95% usaldusvahemik: 0,79; 0,96; p = 0,0037); ja olulise teisese liittulemusnäitaja MACE-3 (kardiovaskulaarsed surmajuhtumid, surmaga mittelõppev müokardiinfarkt või surmaga mittelõppev insult) risk vähenes oluliselt, 15% võrreldes platseeboga (riskitiheduste suhe: 0,85; 95% usaldusvahemik: 0,76; 0,96; p = 0,0058). Peamise liittulemusnäitaja tulemus oli üldjuhul eelnevalt kindlaksmääratud alarühmades ühtlane (sealhulgas uuringu alguses vanus, rass, rahvus, sugu, LDL-C kategooria, statiinide kasutamine, esetimiibi kasutamine ja diabeet). MACE-4 riskitiheduste suhte punkthinnang oli ravieelselt esetimiibi kasutanud patsientide alarühmal 0,94 (95% usaldusvahemik: 0,74; 1,20). Patsientide piiratud alarühmal, kes kasutas ravieelselt esetimiibi ja kellel oli kõrge kardiovaskulaarsete nähtude tekkimise risk (n = 335), vähenes LDL-C -26,7% (95% usaldusvahemik: -30,9%; -22,4%), kuid kardiovaskulaarsete nähtude riski vähenemist ei saanud hinnata. Bempeedhappe mõju peamise tulemusnäitaja üksikkomponentidele avaldus surmaga mittelõppeva müokardiinfarkti riski 27% vähenemisena ja pärgarterite revaskularisatsiooni riski 19% vähenemisena platseeboga võrreldes. Surmaga mittelõppeva insuldi ja kardiovaskulaarsete surmajuhtumite riski vähenemises platseeboga võrreldes statistiliselt olulisi erinevusi ei olnud. Peamise ja olulise teisese efektiivsuse tulemusnäitaja tulemused on esitatud tabelis 4. Peamise tulemusnäitaja MACE-4 ja teisese tulemusnäitaja MACE-3 kumulatiivse esinemissageduse hinnangulised Kaplani-Meieri kõverad on esitatud allpool joonistel 1 ja 2. Peamise tulemusnäitaja MACE-4 kumulatiivne esinemissagedus on eraldatud 6. kuuga.
Peale selle oli bempeedhappe ja platseebo vaheline erinevus LDL-C sisalduse keskmise muutusena protsentides uuringu algusega võrreldes 6. kuuks -20% (95% usaldusvahemik: -21%; -19%).
Tabel 4. Bempeedhappe mõju rasketele kardiovaskulaarsetele nähtudele Tulemusnäitaja Bempeedhap Platseebo Bempeedha Peamine liittulemusnäitaja
Kardiovaskulaarsed surmajuhtumid, surmaga 819 927 0,87 mittelõppev müokardiinfarkt, surmaga mittelõppev (11,7) (13,3) (0,79; 0,96) insult, pärgarterite revaskulariseerimine (MACE-4) 0,0037 Peamise tulemusnäitaja komponendid Surmaga mittelõppev müokardiinfarkt 236 317 0,73
Pärgarterite revaskulariseerimine 435 529 0,81
Surmaga mittelõppev insult 119 144 0,82
Kardiovaskulaarsed surmajuhtumid 269 257 1,04
Olulised teisesed tulemusnäitajad Kardiovaskulaarsed surmajuhtumid, surmaga 575 663 0,85 mittelõppev müokardiinfarkt, surmaga mittelõppev (8,2) (9,5) (0,76; 0,96) insult (MACE-3) 0,0058 Surmaga lõppev ja mittelõppev müokardiinfarkt 261 (3,7) 334 (4,8) 0,77 Pärgarterite revaskulariseerimine 435 (6,2) 529 (7,6) 0,81 Surmaga lõppev ja mittelõppev insult 135 (1,9) 158 (2,3) 0,85 CI = usaldusvahemik; MACE = raske kardiovaskulaarne näht (major cardiovascular event, MACE); NS = ebaoluline a. Riskitiheduste suhe ja vastav 95% usaldusvahemik põhinesid Coxi võrdeliste riskide mudelil, milles ravi oli selgitav muutuja. b. p-väärtus põhines logaritmilisel astaktestil. Märkus: selles tabelis on esitatud ka aeg MACE iga komponendi esmakordse tekkeni; patsiendid võivad kuuluda mitmesse kategooriasse.
Joonis 1. Aeg MACE-4 esmakordse tekkeni: Kaplani-Meieri kõver
MACE = raske kardiovaskulaarne näht Märkus: MACE-4 on määratletud kui liittulemusnäitaja, mis hõlmab kardiovaskulaarseid surmajuhtumeid, surmaga mittelõppevat müokardiinfarkti, surmaga mittelõppevat insulti või pärgarterite revaskulariseerimist. Joonis 2. Aeg MACE-3 esmakordse tekkeni: Kaplani-Meieri kõver
MACE = raske kardiovaskulaarne näht Märkus: MACE-3 on määratletud kui liittulemusnäitaja, mis hõlmab kardiovaskulaarseid surmajuhtumeid, surmaga mittelõppevat müokardiinfarkti või surmaga mittelõppevat insulti.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Nustendiga korraldatud uuringute tulemusi kõikide laste alarühmade kohta suurenenud kolesteroolisisalduse ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Nustendi Bempeedhappe/esetimiibi tablettide biosaadavus oli sarnane samaaegselt manustatud eraldi tablettidega. Bempeedhappe ja selle aktiivse metaboliidi (ESP15228) maksimaalse seerumikontsentratsiooni (C ) väärtused olid ravimvormide vahel sarnased, kuid esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi C -i väärtused olid bempeedhappe/esetimiibiga vastavalt ligikaudu 13% ja 22% väiksemad võrreldes samaaegselt manustatud eraldi tablettidega. Arvestades esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi ekspositsiooni (mõõdetuna AUC-na) sarnast üldist ulatust, ei ole 22% väiksem C tõenäoliselt kliiniliselt oluline. max Esetimiibi manustamisel koos bempeedhappega ei täheldatud kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet. Kogu esetimiibi (esetimiibi ja selle glükuroniidvormi) ja esetimiibglükuroniidi AUC ja C suurenesid vastavalt ligikaudu 1,6 ja 1,8 korda, kui esetimiibi üksikannus võeti koos max tasakaalukontsentratsioonil bempeedhappega. Suurenemise põhjus on tõenäoliselt OATP1B1 inhibeerimine bempeedhappe poolt, mis põhjustab vähenenud haaret maksas ja järgnevat esetimiibglükuroniidi eritumise vähenemist. Esetimiibi AUC ja C suurenesid alla 20%. Bempeedhape Farmakokineetilised andmed näitavad, et bempeedhappe imendumise mediaanaeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni on 3,5 tundi 180 mg Nustendi tablettide manustamisel. Bempeedhappe farmakokineetilised parameetrid on esitatud keskmisena (standardhälve (SD)), kui ei ole märgitud teisiti. Bempeedhapet võib pidada eelravimiks, mis aktiveeritakse intratsellulaarselt ACSVL1 poolt ETC-1002-CoA-ks. Tasakaalukontsentratsiooni C ja AUC olid pärast korduvate annuste manustamist hüperkolesteroleemiaga patsientidele vastavalt 24,8 (6,9) µg/ml ja 348 (120) µg∙h/ml. Bempeedhappe tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetika oli üldiselt lineaarne vahemikus 120 mg kuni 220 mg. Bempeedhappe farmakokineetikas ei esinenud ajast sõltuvaid muutusi pärast soovitatava annuse korduvmanustamist ning bempeedhappe tasakaalukontsentratsioon saavutati seitsme päeva pärast. Bempeedhappe keskmine akumulatsiooni suhe oli ligikaudu 2,3 korda. Esetimiib Suukaudse manustamise järel imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse ulatuslikult farmakoloogiliselt aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine C saavutatakse 1…2 tunni jooksul esetimiiblükuroniidi puhul ja 4…12 tunni jooksul esetimiibi puhul. Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, sest ühend on praktiliselt lahustumatu süstimiseks sobivas vesilahuses. Esetimiib läbib ulatusliku enterohepaatilise ringe; täheldatavad on mitu esetimiibi maksimumi. Toidu mõju Pärast bempeedhappe/esetimiibi manustamist koos suure kalorsusega rasvarikka hommikusöögiga tervetele uuringus osalejatele oli bempeedhappe ja esetimiibi AUC võrreldav paastuseisundiga. Võrreldes paastuseisundiga põhjustas täiskõhuseisund bempeedhappe ja esetimiibi C -i vähenemise vastavalt 30% ja 12%. Võrreldes paastuseisundiga põhjustas täiskõhuseisund esetimiibglükuroniidi AUC ja C -i vähenemise vastavalt 12% ja 42%. Toidu mõju ei peeta kliiniliselt oluliseks. max Jaotumine Kaheksa terve imetava naise imetamisuuringus hinnati bempeedhappe ja esetimiibi kontsentratsiooni täisrinnapiimas. Nustendi 180 mg/10 mg suukaudset tabletti manustati üks kord ööpäevas kuue järjestikuse päeva jooksul. Bempeedhappe ja esetimiibi C -i geomeetriline keskmine hinnanguline
väärtus rinnapiimas oli vastavalt 107,5 ng/ml (vahemik: 56 kuni 234 ng/ml) ja 0,630 ng/ml (vahemik: 0,300 kuni 1,1 ng/ml). Bempeedhappe ja esetimiibi maksimaalne eritumine toimus 3 tunni jooksul pärast annustamist.
Bempeedhapet ja esetimiibi tuvastati imetavate naiste rinnapiimas, kes said kuus järjestikust 180 mg bempeedhappe ja 10 mg esetimiibi annust üks kord ööpäevas, mis manustati ühe tabletina. Rinnapiima kaudu manustatud imiku keskmine ööpäevane annus oli ligikaudu 0,03 mg ööpäevas (95% CI: 0,01; 0,06) bempeedhappe ja 0,0002 mg ööpäevas (95% CI: 0,0001; 0,0003) esetimiibi puhul. Keskmine arvutatud ööpäevane suukaudne annus imikule bempeedhappe puhul oli 0,0109 mg/kg ööpäevas ja esetimiibi puhul 0,0001 mg/kg ööpäevas, mis põhines imiku piima standardtarbimisel 150 ml/kg ööpäevas. Keskmine (SD) suhteline imiku annus (RID) oli ligikaudu 0,5 (0,29)% bempeedhappe puhul ja 0,04 (0,01)% esetimiibi puhul vastavast ema kehakaalu järgi kohandatud annusest. Bempeedhappe aktiivse metaboliidi ESP15228 kontsentratsioon rinnapiimas oli seitsmel kaheksast uuritavast alla kvantifitseerimispiiri (20 ng/ml). Esetimiibi aktiivse metaboliidi, esetimiibglükuroniidi keskmine kogus 0,0010 mg eritus rinnapiima 24 tunni jooksul pärast emale manustatud viimast 180 mg/10 mg annust. Puuduvad andmed Nustendi mõju kohta rinnaga toidetavale imikule või mõju kohta piima tekkele. Rinnaga toitmise kasulikku mõju arengule ja tervisele tuleb kaaluda koos Nustendi kliinilise vajalikkusega emale võrreldes võimalike Nustendi kõrvaltoimete või ema haiguse mõjuga rinnaga toidetavale imikule.
Bempeedhape Bempeedhappe näiline jaotusruumala (V/F) oli 18 l. Bempeedhape, selle glükuroniid ja selle aktiivne metaboliit ESP15228 seondusid plasmavalkudega vastavalt 99,3%, 98,8% ja 99,2%. Bempeedhape ei jaotu erütrotsüütidesse.
Esetimiib Esetimiib ja esetimiibglükuroniid seonduvad inimese plasmavalkudega vastavalt 99,7% ning 88% kuni 92%.
Biotransformatsioon
Bempeedhape In vitro metaboolsete koostoimete uuringud näitavad, et bempeedhapet, selle aktiivset metaboliiti ja glükuroniidvorme ei metaboliseeri tsütokroom P450 ensüümid ning need ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 ensüüme.
Bempeedhappe esmane eritumistee on metabolism atsüülglükuroniidiks. Samuti konverteeritakse bempeedhape pöörduvalt aktiivseks metaboliidiks (ESP15228) aldo-ketoreduktaasi aktiivsuse alusel, mida täheldatakse in vitro inimese maksas. ESP15228 keskmine plasma AUC metaboliidi/lähteühendi suhe oli pärast korduvannuste manustamist 18% ja jäi aja jooksul konstantseks. Nii bempeedhape kui ka ESP15228 konverteeritakse UDP-glükuronosüültransferaas-2B7 (UGT2B7) poolt in vitro inaktiivseteks glükuroniidkonjugaatideks. Bempeedhapet, ESP15228-t ja nende vastavaid konjugeeritud vorme leiti plasmast, kusjuures bempeedhape moodustas suurema osa (46%) AUC - st ja selle glükuroniid oli levimuselt järgmine (30%). ESP15228 ja selle glükuroniid moodustasid vastavalt 10% ja 11% plasma AUC -st. Bempeedhappe samaväärse aktiivse metaboliidi (ESP15228) tasakaalukontsentratsiooni C ja AUC olid hüperkolesteroleemiaga patsientidel vastavalt 3,0 (1,4) µg/ml ja 54,1 (26,4) µg∙h/ml. Süsteemse ekspositsiooni ja farmakokineetiliste omaduste alusel andis ESP15228 tõenäoliselt väiksema panuse bempeedhappe kogu kliinilisse aktiivsusse. Esetimiib Prekliinilised uuringud on tõendanud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimeid metaboliseerivaid ensüüme. Esetimiibi ja ravimite vahel, mida metaboliseeritakse tsütokroomide P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N-atsetüültransferaasi poolt, ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid. Esetimiib metaboliseeritakse peamiselt peensooles ja maksas glükuroniidkonjugatsiooni kaudu (II faasi reaktsioon) järgneva biliaarse ekskretsiooniga. Minimaalset
oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon) on täheldatud kõigil hinnatud liikidel. Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised plasmas leitavad ravimist pärinevad ühendid, mis moodustavad vastavalt ligikaudu 10…20% ja 80…90% kogu ravimist plasmas. Esetimiib ja esetimiibglükuroniid mõlemad eritatakse plasmast aeglaselt olulise enterohepaatilise retsirkulatsiooni teel.
Eritumine
Bempeedhape Hüperkolesteroleemiaga patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüsist määratud bempeedhappe kliirens (CL/F) tasakaalukontsentratsioonil oli 12,1 ml/min pärast annustamist üks kord ööpäevas; muutumatu bempeedhappe renaalne kliirens moodustas vähem kui 2% üldkliirensist. Bempeedhappe keskmine (SD) poolväärtusaeg inimesel oli 19 (10) tundi tasakaalukontsentratsiooni faasis.
Pärast 240 mg bempeedhappe ühekordset suukaudset manustamist (1,3 korda suurem heakskiidetud soovitatavast annusest) leiti uriinist 62,1% koguannusest (bempeedhape ja selle metaboliidid) peamiselt bempeedhappe atsüülglükuroniidkonjugaadina ning 25,4% leiti roojast. Kokku eritus roojas ja uriinis muutumatu bempeedhappena alla 5% manustatud annusest.
Esetimiib Pärast 14C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele leiti, et kogu esetimiib (esetimiib ja esetimiibglükuroniid) moodustas ligikaudu 93% kogu radioaktiivsusest plasmas. 10-päevase kogumisperioodi jooksul leiti manustatud radioaktiivsusest ligikaudu 78% ja 11% vastavalt roojas ja uriinis. 48 tunni möödudes ei olnud plasmas võimalik radioaktiivsust määrata. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.
Patsientide erirühmad
Neerukahjustus
Bempeedhape Bempeedhappe farmakokineetikat hinnati üksikannuse uuringutes ja populatsiooni farmakokineetika analüüsis erineva astmega neerukahjustusega patsientidel. Võrreldes normaalse neerutalitlusega uuringus osalejatega oli kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel bempeedhappe AUC 1,4 korda kuni 2,2 korda suurem. Lõppstaadiumis neeruhaigusega uuringus osalejatel, kellele manustati bempeedhapet (ühekordne annus, 180 mg) 1 tund enne hemodialüüsi, ja lõppstaadiumis neeruhaigusega uuringus osalejatel, kellele manustati bempeedhapet 23 tundi pärast hemodialüüsi, oli bempeedhappe AUC vastavalt 1,47 korda (90% usaldusvahemik: 1,01; 2,15) ja 1,75 korda (90% usaldusvahemik: 1,15; 2,68) suurem võrreldes normaalse neerutalitlusega tervete uuringus osalejatega. Neerude kaudu eritumine on kogu muutumatul kujul erituva bempeedhappe väheoluline eritumistee (vt lõik 5.2, „Eritumine“) ning uuringus osalejatel, kelle neerukahjustus ulatus mõõdukast kuni hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaiguseni, olid ühekordse annuse uuringutes AUC põhjal määratud kontsentratsioonide geomeetrilised keskmised vahemikus 392 kuni 480 mikrogrammi∙h/ml.
Esetimiib Pärast esetimiibi 10 mg üksikannuse manustamist raske neeruhaigusega patsientidele (n = 8; keskmine CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2) oli kogu esetimiibi keskmine AUC suurenenud ligikaudu 1,5 korda võrreldes tervete osalejatega (n = 9). Tulemust ei peeta kliiniliselt oluliseks. Ühel patsiendil (pärast neerusiirdamist ja sai mitut ravimit, sh tsüklosporiini) oli uuringus 12 korda suurem kogu esetimiibi ekspositsioon.
Maksakahjustus Nustendit ei soovitata mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidele esetimiibi suurenenud ekspositsiooni teadmata toimete tõttu.
Bempeedhape Bempeedhappe ja selle metaboliidi (ESP15228) farmakokineetikat uuriti normaalse maksatalitlusega või kerge või mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ A või B) patsientidel pärast üksikannuse manustamist (n = 8 rühma kohta). Võrreldes normaalse maksatalitlusega patsientidega olid bempeedhappe keskmine C ja AUC vähenenud vastavalt 11% ja 22% kerge maksakahjustusega patsientidel ja vastavalt 14% ja 16% mõõduka maksakahjustusega patsientidel. See ei vähenda tõenäoliselt efektiivsust. Bempeedhapet ei uuritud raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ C) patsientidel. Esetimiib Pärast esetimiibi 10 mg üksikannuse manustamist suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC kerge maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ A) ligikaudu 1,7 korda võrreldes tervete osalejatega. Mõõduka maksakahjustusega patsientide (Childi-Pugh’ B) 14-päevases korduvate annustega uuringus (10 mg ööpäevas) suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu neli korda 1. ja 14. päeval võrreldes tervete osalejatega.
Teised eripopulatsioonid
Bempeedhape Bempeedhappe platseebokontrolliga uuringutes ravitud 3621 patsiendist olid 2098 (58%) > 65 aasta vanused. Nende patsientide ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuses või efektiivsuses.
Bempeedhappe farmakokineetikat ei mõjutanud vanus, sugu ega rass. Kehamass oli statistiliselt oluline ühismuutuja. Kehamassi väikseim kvartiil (< 73 kg) oli seotud ligikaudu 30% suurema ekspositsiooniga. Ekspositsiooni suurenemine ei olnud kliiniliselt oluline ja kehamassi alusel ei soovitata annust kohandada.
Esetimiib
Eakad patsiendid Esetimiibi korduvannustega uuringus, kus seda manustati 10 mg üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul, olid kogu esetimiibi plasmakontsentratsioonid eakatel osalejatel (≥ 65 aastat) ligikaudu kaks korda suuremad võrreldes nooremate osalejatega. LDL-C vähenemine ja ohutusprofiil olid võrreldavad eakatel ja noorematel esetimiibiga ravitud patsientidel.
Sugu Kogu esetimiibi plasmakontsentratsioonid olid naistel veidi suuremad (ligikaudu 20%) võrreldes meestega. LDL-C vähenemine ja ohutusprofiil olid esetimiibiga ravitud meestel ja naistel võrreldavad.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Nustendi
Bempeedhappe manustamine koos esetimiibi annustega ei muutnud bempeedhappe ega esetimiibi toksikoloogilist profiili rottidel süsteemsete ekspositsioonide juures, mis ületasid > 50 korda kliinilist ekspositsiooni inimestel. Bempeedhappe manustamine koos esetimiibiga ei mõjutanud bempeedhappe ega esetimiibi embrüo-fetaalse arengu profiili.
Bempeedhape
Standardsed genotoksilisuse uuringud ei tuvastanud bempeedhappel mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Kogu eluea kartsinogeensuse uuringutes närilistel suurendas bempeedhape hepatotsellulaarsete ja kilpnäärme follikulaarsete kasvajate esinemissagedust isastel rottidel ja hepatotsellulaarsete kasvajate esinemissagedust isastel hiirtel. Et need on näriliste eluea bioanalüüsides sagedad kasvajad ja tuumori geneesi mehhanism on näriliste spetsiifilise
peroksisoomi proliferaator-aktiveeritud retseptor (PPAR) alfa aktivatsioonile sekundaarne, ei peeta neid kasvajaid inimestele ohtlikuks.
Maksa massi suurenemine ja hepatotsellulaarne hüpertroofia esinesid rottidel üksnes annuste juures ≥ 30 mg/kg ööpäevas, mis vastab neli korda suuremale ekspositsioonile kui inimestel 180 mg annuse juures, ning need olid osaliselt pöörduvad pärast ühekuulist taastumist. Rottidel ja ahvidel täheldati talutavate annuste manustamisel neile maksatoimetele viitavaid pöörduvaid, soodsaid muutusi laboriparameetrites, erütrotsüütide ja koagulatsiooniparameetrite vähenemist ning jääklämmastiku- ja kreatiniinisisalduse suurenemist. Korduvannustega uuringutes oli täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldav tase (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) 10 mg/kg ööpäevas ja 60 mg/kg ööpäevas vastavalt rottidel ja ahvidel ekspositsioonide juures, mis olid alla ja 15 korda üle ekspositsiooni inimestel 180 mg annusega.
Bempeedhape ei olnud teratogeenne ega toksiline tiinete küülikute loodetele annustes kuni 80 mg/kg ööpäevas ehk 12-kordse süsteemse ekspositsiooni juures inimestel 180 mg annusega. Tiinetel rottidel, kellele anti organogeneesi ajal bempeedhapet annuses 10, 30 ja 60 mg/kg ööpäevas, esines väiksemal arvul eluvõimelisi looteid ja loote kehamassi vähenemist annuse juures ≥ 30 mg/kg ööpäevas ehk neljakordse süsteemse ekspositsiooni juures inimestel 180 mg annusega. Loodete skeletileidude (kõverad abaluu ja roided) suurenenud esinemissagedust esines kõigi annustega ekspositsioonide juures, mis jäävad allapoole süsteemset ekspositsiooni inimestel 180 mg annusega. Pre- ja postnataalse arengu uuringus esinesid tiinetel rottidel, kellele manustati bempeedhapet annuses 5, 10, 20 ja 30 mg/kg ööpäevas tiinuse ja laktatsiooni jooksul, kõrvaltoimed emasloomadel annustega ≥ 20 mg/kg ööpäevas ning elus poegade arvu ja poegade elumuse, poegade kasvu, õppimisvõime ja mälu vähenemist annustega ≥ 10 mg/kg ööpäevas, kui emaslooma ekspositsioon oli 10 mg/kg ööpäevas, mis on väiksem kui ekspositsioon inimestel 180 mg annusega.
Bempeedhappe manustamine isastele ja emastele rottidele enne paaritumist ning emastele rottidele kuni seitsmenda gestatsioonipäevani põhjustas muutusi inna tsüklilisuses, kollaskehade ja implantaatide arvu vähenemist annustega ≥ 30 mg/kg ööpäevas, samas kui annusega 60 mg/kg ööpäevas ei esinenud toimeid isas- või emasloomade fertiilsusele ega sperma parameetritele (vastavalt nelja- ja üheksakordne süsteemne ekspositsioon inimestel 180 mg annusega).
Esetimiib
Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei tuvastatud toksilist mõju sihtorganitele. Koertel, keda raviti neli nädalat esetimiibiga (≥ 0,03 mg/kg ööpäevas), suurenes sapipõie sapi kolesterooli kontsentratsioon 2,5…3,5 korda. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, kellele manustati annuseid kuni 300 mg/kg ööpäevas, sapikivitõve või muude hepatobiliaarsete toimete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamisega seotud litogeenset riski ei saa välistada.
Esetimiibi ja statiinide samaaegse manustamise uuringutes täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi toimeid. Mõned toksilised toimed olid rohkem väljendunud kui ainult statiinravi korral. Selle põhjuseks peetakse samaaegsel manustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid. Müopaatiat esines rottidel üksnes pärast ekspositsiooni annustega, mis olid inimese terapeutilisest annusest mitu korda suuremad (statiinide AUC väärtustest ligikaudu 20 korda suuremad ja aktiivsete metaboliitide AUC väärtustest 500…2000 korda suuremad).
Mitmetes in vivo ja in vitro uuringutes ei esinenud üksi või koos statiinidega manustatud esetimiibil genotoksilist potentsiaali. Esetimiibi pikaajalised kartsinogeenuse uuringud olid negatiivsed.
Esetimiibil ei olnud toimet isaste ega emaste rottide viljakusele ja ei täheldatud ka teratogeenset toimet rottidele ega küülikutele, samuti puudus mõju pre- või postnataalsele arengule. Esetimiib läbis platsentaarbarjääri tiinetel rottidel ja küülikutel, kellele manustati korduvannuseid 1000 mg/kg ööpäevas. Esetimiibi ja statiinide samaaegne manustamine ei olnud rottidel teratogeenne. Tiinetel
küülikutel täheldati mõnel juhul skeleti deformatsioone (torakaal- ja sabalülide fusioon, sabalülide vähenenud arv). Esetimiibi manustamine koos lovastatiiniga põhjustas embrüoletaalseid toimeid.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti tuum
Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A puhtusaste) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Magneesiumstearaat (E470b) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Naatriumlaurüülsulfaat (E487) Povidoon (K30) (E1201)
Õhuke polümeerikate
Osaliselt hüdrolüüsitud polü(vinüülalkohol) (E1203) Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Indigokarmiinalumiiniumlakk (E132) Glütseroolmonokaprülokapraat Naatriumlaurüülsulfaat (E487) Briljantsinine FCF alumiiniumlakk (E133)
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Polüvinüülkloriid- (PVC) / PCTFE / alumiiniumblistrid. Pakendis on 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Polüvinüülkloriidist (PVC) / PCTFE-st / alumiiniumist perforeeritud, üksikannusteks jaotatud blistrid. Pakendis on 10 x 1, 50 x 1 või 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 München Saksamaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/20/1424/001 - 011
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. märts 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18. november 2024
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Daiichi Sankyo Europe GmbH Luitpoldstrasse 1 85276 Pfaffenhofen Saksamaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Nustendi 180 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid bempeedhape/esetimiib
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks tablett sisaldab 180 mg bempeedhapet ja 10 mg esetimiibi.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Õhukese polümeerikattega tabletid 10 õhukese polümeerikattega tabletti 14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti 100 õhukese polümeerikattega tabletti 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 50 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Daiichi Sankyo Europe GmbH 81366 München, Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/20/1424/001 10 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1424/007 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1424/002 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1424/003 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1424/008 84 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1424/004 90 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1424/005 98 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1424/006 100 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1424/009 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1424/010 50 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1424/011 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Nustendi 180 mg/10 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Nustendi 180 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid bempeedhape/esetimiib
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Daiichi-Sankyo (logo)