RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nyvepria 6mg süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 6mg pegfilgrastiimi* 0,6ml süstelahuses. Kontsentratsioon 10mg/ml põhineb ainult valgusisaldusel**.

* Pegfilgrastiimi valmistatakse r-DNA tehnoloogia abil Escherichia colirakkudes, millele järgneb konjugeerimine polüetüleenglükooliga (PEG). ** Kontsentratsioon on 20mg/ml, kui PEG osa on kaasa arvatud.

Ravimi toimet ei saa võrrelda teise samast terapeutilisest klassist pegüleeritud või pegüleerimata proteiiniga. Täiendav informatsioon vt lõik5.1.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks süstel sisaldab 30mg sorbitooli (E420)(vt lõik4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Läbipaistev, värvitu, ilma nähtavate tahkete osakestetasüstelahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Neutropeenia kestuse ja febriilse neutropeenia esinemissageduse vähendamine täiskasvanud patsientidel, kes saavad pahaloomulise kasvaja (välja arvatud krooniline müeloidne leukeemia ja müelodüsplastilised sündroomid) vastast tsütotoksilist keemiaravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Nyvepriaga peab alustama ja juhendama arst, kellel on onkoloogia-ja/või hematoloogiaalased kogemused.

Annustamine

Iga keemiaravitsükli korral soovitatakse kasutada üks 6mg annus (üks süstel) Nyvepriat manustatuna vähemalt 24tundi pärast tsütotoksilist keemiaravi.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Neerukahjustusega, k.a terminaalse neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed Pegfilgrastiimi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad

andmed on esitatud lõikudes4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Nyvepriat süstitakse subkutaanselt.

Süstidatohib reide, kõhupiirkonda või õlavarde.

Ravimpreparaadi käsitsemise juhisedenne manustamistvt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainetesuhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuseparandamiseks tuleb manustatavaravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Piiratud kliinilised andmed viitavad pegfilgrastiimi ja filgrastiimi samaväärsele toimele tõsisest neutropeeniast taastumise ajale de novo diagnoositud ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidel (vt lõik5.1). Pegfilgrastiimi pikaajaline toime ägeda müeloidse leukeemia korral ei ole siiski lõplikult selge, mistõttu on selle patsientide populatsiooni ravimisel vajalik ettevaatus.

Granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)võib edendada müeloidsete rakkude kasvu in vitro ning sarnast toimet võib täheldada ka mõnedele mittemüeloidsetele rakkudele in vitro.

Pegfilgrastiimi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud müelodüsplastilise sündroomiga, kroonilise müeloidse leukeemiaga ja sekundaarse ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidel, mistõttu seda ei tohi kasutada nende patsientide raviks. Eriti hoolikas peab olema kroonilise müeloidse leukeemia blastse transformatsiooni eristamisel ägedast müeloidsest leukeemiast.

Pegfilgrastiimi ohutus ja efektiivsus de novo ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidele vanuses <55aastat ja tsütogeneetikaga t(15;17) ei ole tõestatud. Pegfilgrastiimiohutust ja efektiivsust suurema annusega keemiaravi saavatel patsientidel ei ole uuritud. Ravimitei tohi kasutada tsütotoksilise keemiaravi jaoks kehtestatud annuste ületamiseks.

Pulmonaalsed kõrvalnähud

G-CSF-imanustamise järgselt on teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, ennekõike interstitsiaalsest pneumooniast. Patsiendid, kellel on hiljuti olnud kopsuinfiltraate või pneumoonia, võivad olla enam ohustatud (vt lõik4.8).

Kopsuhaiguse nähtude, näiteks köha, palaviku ja hingelduse tekkimine koos kopsuinfiltraatide röntgenoloogiliste nähtudega ja kopsufunktsioonihalvenemine koos neutrofiilide arvu kasvuga võivad olla ägeda respiratoorse distressi sündroomi (acute respiratorydistress syndrome,ARDS) esialgsed sümptomid. Sellisel juhul tuleb ravi pegfilgrastiimiga arsti otsuse alusel katkestada ja rakendada asjakohastravi(vt lõik4.8).

Glomerulonefriit

Filgrastiimi ja pegfilgrastiimiga ravitavatel patsientidel on teatatud glomerulonefriidist. Glomerulonefriidi juhtumid lahenesid üldiselt pärast annuse vähendamist või filgrastiimi või

pegfilgrastiimi manustamise katkestamist. Soovitatav on jälgida uriinianalüüsi tulemusi.

Kapillaaride lekke sündroom

G-CSF-imanustamise järgselt on teatatud kapillaaride lekke sündroomist, mida iseloomustab hüpotensioon, hüpoalbumineemia, ödeem ja hemokontsentratsioon. Patsiente, kellel tekivad kapillaaride lekke sündroomisümptomid, peab hoolikalt jälgima ja nad peavad saama tavapärast sümptomaatilist ravi, mis võib hõlmata ka intensiivravi vajadust (vt lõik4.8).

Splenomegaalia ja põrnarebend

Pegfilgrastiimi manustamise järgselt on teatatud üldiselt asümptomaatilise splenomegaalia ja põrnarebendi tekkest, sealhulgas mõnest surmaga lõppenudjuhust (vt lõik4.8). Seetõttu peab hoolikalt (kliiniliselt või ultraheliuuringu abil) jälgima põrna suurust. Põrnarebendi diagnoosi tuleb kahtlustada doonoritel ja/või patsientidel, kes kaebavad valu vasakul ülakõhus või õlas.

Trombotsütopeenia ja aneemia

Ravi pegfilgrastiimiga ei hoia ära trombotsütopeeniat ega aneemiat, kui müelosupressiivset keemiaravi jätkatakse täielikus annuses ettenähtud skeemi kohaselt. Soovitatav on kontrollida regulaarselt trombotsüütide arvu ja hematokritti. Eriti ettevaatlik peab olema, manustades monoteraapiana või kombinatsioonis tsütotoksilisi keemiaravimeid, mis teadaolevalt võivad põhjustada trombotsütopeeniat.

Müelodüsplastiline sündroom ja äge müeloidne leukeemia rinna-ja kopsuvähiga patsientidel

Turuletulekujärgses vaatlusuuringus on pegfilgrastiimi manustamist keemiaravi ja/või kiiritusravi ajal seostatud müelodüsplastilise sündroomi (MDS) ja ägeda müeloidse leukeemia (acute myeloid leukaemia, AML) tekkega rinna-ja kopsuvähiga patsientidel (vt lõik4.8). Rinna-ja kopsuvähiga patsiente tuleb jälgida MDS-i/AML-i nähtude ja sümptomite suhtes.

Sirprakuline aneemia

Sirprakulise aneemia kriisi on seostatud pegfilgrastiimi kasutamisega sirprakulist aneemiat põdevatel või sirprakulise aneemia suhtes heterosügootsetelpatsientidel (vt lõik4.8). Seepärast peab arst olema ettevaatlik, määrates ravi pegfilgrastiimiga sirprakulist aneemiat põdevatele või selle sümptomaatilise kandlusega patsientidele, jälgima vajalikke kliinilisi parameetreid ja laboratoorseid analüüse ning olema tähelepanelik selle ravimi kasutamisel tekkida võiva splenomegaalia ja vasooklusiivse kriisi suhtes. Leukotsütoos

Vähem kui 1% pegfilgrastiimiga ravitavatel patsientidest on täheldatud vere valgeliblede üldarvu 100×109/l või rohkem. Sellisest leukotsütoosi astmest otseselt tulenevaid kahjulikke kõrvalmõjusid ei ole täheldatud. Selline leukotsüütide arvu suurenemine on mööduv, tekib tavaliselt 24...48tundi pärast manustamistja vastab selle ravimi farmakodünaamilistele toimetele. Kooskõlas kliinilise toime ning leukotsütoosi tekkevõimalusega tuleb ravi ajal regulaarselt kontrollida leukotsüütide arvu. Kui leukotsüütide üldarv pärast eeldatavat madalseisu ületab 50×109/l, tuleb selle ravimi manustamine otsekohe lõpetada.

Ülitundlikkus

Pegfilgrastiimiga ravitavatel patsientidel on teatatud ülitundlikkuse, k.a allergiliste reaktsioonide tekkest pärast esmakordset või korduvat manustamist. Kliiniliselt olulise ülitundlikkusegapatsientidel tuleb ravi pegfilgrastiimiga püsivalt lõpetada. Ärge manustage pegfilgrastiimi patsientidele, kellel on anamneesis ülitundlikkus pegfilgrastiimile või filgrastiimile. Tõsise allergilise reaktsiooni tekkides tuleb rakendada asjakohast ravi ning patsienti hoolikalt jälgida mõne päeva jooksul.

Stevensi-Johnsoni sündroom

Pegfilgrastiimi raviga seoses on harva teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), mis võib olla eluohtlik või lõppeda surmaga. Kui patsiendil on pegfilgrastiimi kasutamise ajal tekkinud SJS, ei tohi tal ravi pegfilgrastiimiga enam kunagi uuesti alustada(vt ka lõik4.8).

Immunogeensus

Sarnaselt kõikide ravi eesmärgil kasutatavate valguliste ainetegavõib toimeaine ollaimmunogeenne. Pegfilgrastiimivastaste antikehade tekkesagedus on üldiselt madal. Sarnaselt kõikide bioloogiliste ravimitega võivad tekkida seonduvad antikehad, kuid praeguseni ei ole neid seostatud neutraliseeriva aktiivsusega.

Aortiit

Pärast G-CSF-i manustamist on tervetel uuritavatel ja vähipatsientidel teatatud aortiidist. Esinenud sümptomite hulka kuulusid palavik, kõhuvalu, halb enesetunne, seljavalu ja põletikumarkerite (nt CRV ja leukotsüütide) sisalduse suurenemine. Enamikul juhtudel diagnoositi aortiit kompuutertomograafiaga (KT) ja üldiselt möödus see pärast G-CSF-ravi katkestamist (vt ka lõik4.8).

Teised hoiatused

Pegfilgrastiimi ohutust ja efektiivsust vere tüvirakkude mobiliseerimiseks patsientidel või tervetel doonoritel ei ole piisavalt hinnatud.

Luuüdi suurenenud hemopoeetilist aktiivsust, mis on vastus kasvufaktoriga ravile, on täheldatud transitoorse positiivse leiuna luukoe radioloogilistel uuringutel. Seda tuleb arvestada luukoe radioloogiliste uuringute interpreteerimisel.

Sorbitool

Nyvepria sisaldab 30mg sorbitooliühes süstlis, mis vastab 50mg/ml. Tuleb arvestada sorbitooli (või fruktoosi) sisaldavate ravimite ja toiduga saadava sorbitooli (või fruktoosi) samaaegsel kasutamisel tekkiva liittoimega.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi 6mg annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kiiresti jagunevate müeloidsete rakkude potentsiaalse tundlikkuse tõttu tsütotoksilise keemiaravi suhtes tuleb pegfilgrastiimi manustada vähemalt 24tundi pärast tsütotoksilist keemiaravi. Kliinilistes uuringutes on pegfilgrastiimi ohutult manustatud 14päeva enne keemiaravi. Pegfilgrastiimi samaaegset kasutamist mõne keemiaravi preparaadiga ei ole patsientidel hinnatud. Loomkatsetes on näidatud, et pegfilgrastiimija 5-fluorouratsiil (5-FU) või teisedantimetaboliidid potentseerivad müelosupressiooni.

Võimalikke koostoimeid teistevereloome kasvufaktorite ja tsütokiinidega ei ole kliinilistes uuringutes konkreetselt uuritud.

Võimalikku koostoimet liitiumiga, mis samuti soodustab neutrofiilide vabanemist, ei ole konkreetselt uuritud. Ei ole tõendeid selle kohta, et selline koostoime oleks kahjulik.

Pegfilgrastiimi ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud keemiaravi saavatel (nt nitrosouureaga

ravitavatel) patsientidel hilise müelosupressiooni korral.

Konkreetseid uuringuid koostoimete ega metabolismi kohta ei ole läbi viidud, kuid kliinilised uuringud ei ole pegfilgrastiimikoostoimet teisteravimitega näidanud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Pegfilgrastiimi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3). Pegfilgrastiimi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kesei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Andmed pegfilgrastiimi ja selle metaboliitide eritumisest rinnapiima on puudulikud,riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnapiimaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine pegfilgrastiimiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Pegfilgrastiim ei mõjutanud isas-ja emasrottide reproduktiivsust või fertiilsust nädalase kumulatiivse annuse korral, mis oli ligikaudu 6...9korda suurem soovitatavast annusest inimesele (kehapindala kohta; vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nyvepria ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatati kõrvaltoimetena luuvalust (väga sage (≥1/10)) ninglihaste ja luustikuvalust (sage (≥1/100 kuni <1/10)). Luuvalu oli üldiselt kerge kuni mõõdukas, mööduv ja allus enamikul patsientidest tavapärastele valuvaigistitele. Ravi alustamiselpegfilgrastiimiga või ravi käigus tekkisid aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas nahalööve, urtikaaria, angioödeem, düspnoe, erüteem, õhetus ja hüpotensioon. Pegfilgrastiimiga ravitavatel patsientidel võib aeg-ajalt tekkida tõsine allergiline reaktsioon, k.a anafülaksia (vt lõik4.4).

Pärast G-CSF-idemanustamist keemiaravi saavatele kasvajaga patsientidele on aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) teatatud kapillaaride lekke sündroomist, mis võib olla eluohtlik, kui seda ei ravita õigeaegselt; vt lõik4.4 ja allpool lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

Aeg-ajalt võib tekkida splenomegaalia, mis on üldjuhul asümptomaatiline.

Pärast pegfilgrastiimi manustamist on aeg-ajalt teatatud põrnarebendist, k.a mõned surmagalõppenud juhud (vt lõik4.4).

Aeg-ajalt on teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, k.a interstitsiaalne pneumoonia, kopsuödeem, infiltraadid kopsus ja kopsufibroos. Aeg-ajalt on juhtude tulemuseks olnud hingamispuudulikkus või ägeda respiratoorse distressi sündroom (ARDS), mis võib lõppedasurmaga(vt lõik4.4).

Sirprakulise aneemiaga või sirprakulise aneemia suhtes heterosügootsetelpatsientidel on teatatud

sirprakulise kriisi üksikjuhtudest (aeg-ajalt sirprakulise aneemiagapatsientidel, vt lõik4.4).

Kõrvaltoimete loend tabelis

Alljärgnevas tabelis on kirjeldatud kõrvaltoimeid kliinilistes uuringutes ja spontaansete teadete põhjal. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

MedDRA Kõrvaltoimed organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Hea-, Müelodüsplastiline pahaloomulised ja sündroom1; täpsustamata äge müeloidne kasvajad leukeemia1 (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Trombotsütopeenia1; Sirprakuline aneemia lümfisüsteemi leukotsütoos1 koos kriisiga2; häired splenomegaalia2; Immuunsüsteemi Ülitundlikkus- häired reaktsioonid; Ainevahetus ja Kusihappe sisalduse toitumishäired tõus Närvisüsteemi Peavalu1 häired Vaskulaarsed Kapillaaride lekke Aortiit häired sündroom1 Respiratoorsed, Ägeda respiratoorse Pulmonaalne rindkere ja distressi sündroom2; hemorraagia mediastiinumi pulmonaalsed häired kõrvaltoimed Seedetrakti häired Iiveldus1 Naha ja Sweeti sündroom (äge Stevensi- nahaaluskoe febriilneneutrofiilne Johnsoni kahjustused dermatoos)1,2; sündroom Lihaste, luustiku ja Luuvalu Lihaste ja luustiku valu sidekoe kahjustused (müalgia, artralgia, valu Neerude ja Glomerulonefriit2 kuseteede häired Üldised häired ja Süstekoha valu1; Süstekoha manustamiskoha mitte-kardiaalne valu reaktsioonid2 reaktsioonid rindkeres Uuringud Laktaadi

MedDRA Kõrvaltoimed organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv 1Vt allpool lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. 2See kõrvaltoime tuvastati turuletulekujärgselt, kuid seda ei täheldatud müügiloa väljastamise aluseks olnud randomiseeritud, kontrollitud kliinilistes uuringutes täiskasvanutega. Sageduskategooria hinnang põhineb statistilisel arvutusel 1576patsiendi kohta, kellele manustati pegfilgrastiimi üheksas randomiseeritud kliinilises uuringus. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Aeg-ajalt on teatatud Sweeti sündroomi juhtudest, ehkki mõnel juhul võib oma osa olla hematoloogilisel kasvajal.

Aeg-ajalt on pegfilgrastiimiga ravitud patsientidel teatatud naha vaskuliidist. Vaskuliidi tekkemehhanism pegfilgrastiimiga ravitavatel patsientidel ei ole teada.

Ravi alustamisel pegfilgrastiimiga või ravi käigus on tekkinud süstekoha reaktsioonid, k.a süstekoha erüteem (aeg-ajalt) ja süstekoha valu (sage).

Sageli on teatatud leukotsütoosijuhtudest (leukotsüütide üldarv >100×109/l, vt lõik4.4).

Tsütotoksilise keemiaravi järgselt pegfilgrastiimi saanud patsientidel oli aeg-ajalt kusihappe kontsentratsiooni ja alkaalse fosfataasi aktiivsusevähest kuni mõõdukat pöörduvat suurenemistilma kliiniliste ilminguteta ning aeg-ajalt laktaadi dehüdrogenaasi kontsentratsiooni vähest kuni mõõdukat pöörduvat suurenemistilma kliiniliste ilminguteta.

Keemiaravi saanud patsientidel täheldati väga sageli iiveldust ja peavalu.

Patsientidel, kellele manustatakse pegfilgrastiimi tsütotoksilise keemiaravi järgselt, on aeg-ajalt täheldatud maksatalitluse laboratoorsete näitajate –alaniini aminotransferaasi (ALAT) või aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) –aktiivsuse suurenemist. Sellised suurenemised on mööduvad ja lähteväärtused taastuvad.

Epidemioloogilises rinna-ja kopsuvähiga patsientide uuringus on täheldatud MDS-i/AML-i riski suurenemist pärast ravi pegfilgrastiimiga keemiaravi ja/või kiiritusravi ajal (vt lõik4.4). Sageli on teatatud trombotsütopeeniajuhtudest.

G-CSF-ikasutamisel on turuletulekujärgselt teatatud kapillaaride lekke sündroomi juhtudest. Need on üldiselt tekkinud kaugelearenenud pahaloomulise haigusega, sepsisega, mitme tsütotoksilise keemiaravimiga ravitavatel või afereesi saavatel patsientidel (vtlõik4.4).

Lapsed

Kogemus lastel on piiratud. Väikestel lastel vanuses 0...5aastat on täheldatud tõsiste kõrvaltoimete suuremat esinemissagedust (92%),võrreldes vanemate lastega vanuses 6...11 ja 12...21aastat, vastavalt (80% ja 67%) ning täiskasvanutega. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli luuvalu (vt lõigud5.1 ja 5.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest

kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt Vlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Piiratud arvule tervetele vabatahtlikele ja mitte-väikerakk kopsuvähiga patsientidele on subkutaanselt manustatud üksikannuseid 300µg/kg ilma tõsiste kõrvaltoimete tekketa. Kõrvaltoimed olid sarnased nendega, mis tekkisid isikutel, kellele manustati pegfilgrastiimi väiksemaid annuseid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, kolooniaid stimuleerivad faktorid; ATC-kood: L03AA13.

Nyvepria on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Inimese G-CSF on glükoproteiin, mis reguleerib neutrofiilide produktsiooni ja vabanemist luuüdist. Pegfilgrastiim on inimese rekombinantse metionüül-G-CSF-i(r-metHuG-CSF) kovalentne konjugaat ühe 20kd PEG-imolekuliga.Pegfilgrastiim on väiksema neerukliirensi tõttu filgrastiimi püsivam vorm. Pegfilgrastiimil ja filgrastiimil on tõendatud olevat identne toime, need kutsuvad esile neutrofiilide arvu märgatava kasvu perifeerses veres 24tunni jooksul koos monotsüütide ja/või lümfotsüütide arvu vähese kasvuga.Sarnaselt filgrastiimile on pegfilgrastiimi toimel produtseeritud neutrofiilidel normaalne või parem funktsioon, nagu näitavad kemotaktilise ja fagotsütaarse funktsiooni testid. Nagu teistelgi vereloome kasvuteguritel, on G-CSF-il ilmnenud in vitro inimese endoteelirakke stimuleerivaid omadusi. G-CSF võib soodustada müeloidsete rakkude, kaasa arvatud pahaloomuliste rakkude kasvu in vitro ja samasugust toimet võib näha ka mõningatele mittemüeloidsetele rakkudele in vitro.

Kahes juhuslikustatud topeltpimemeetodil tehtud uuringus II…IV riskiastme rinnavähi patsientidega, kes said müelosupressiivset keemiaravi doksorubitsiini ja dotsetakseeliga, vähenes pegfilgrastiimi kasutamisel ühekordse annusena neutropeenia kestus ja febriilse neutropeenia sagedus tsükli kohta samamoodi kui filgrastiimi igapäevasel manustamisel (keskmiselt 11 päeva jooksul). Kasvufaktori toetuseta on sama skeemi tulemusel tekkinud 4.astme neutropeenia keskmine kestus 5...7päeva ja febriilse neutropeenia sagedus 30%...40%. Ühes uuringus (n=157), milles kasutati pegfilgrastiimi kindlaksmääratud annuses 6mg, oli 4.astme neutropeenia keskmine kestus pegfilgrastiimi rühmas 1,8päeva ja filgrastiimi rühmas 1,6päeva (vahe 0,23päeva, 95% CI -0,15; 0,63). Kogu uuringu jooksul esines febriilset neutropeeniat 13% pegfilgrastiimiga ravitud patsientidest ja 20% filgrastiimiga ravitud patsientidest (vahe 7%, 95% CI -19%; 5%). Teises uuringus (n=310), milles kasutati vastavalt kehakaalule korrigeeritud annust (100μg/kg), oli 4.astme neutropeenia keskmine kestus pegfilgrastiimi rühmas 1,7päeva ja filgrastiimi rühmas 1,8päeva (vahe 0,03 päeva, 95% CI -0,36; 0,30). Febriilse neutropeenia üldine esinemissagedus pegfilgrastiimiga ravitud patsientidel oli 9% ja filgrastiimiga ravitud patsientidel 18% (vahe 9%, 95% CI -16,8%; -1,1%). Topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuringus hinnati pegfilgrastiimi mõju febriilse neutropeenia esinemissagedusele rinnanäärmevähiga patsientidel pärast keemiaravi, millega seotud febriilse neutropeenia esinemissagedus on 10…20% (4ravitsüklit dotsetakseeliga 100mg/m2iga 3nädala järel). 928-lepatsiendile manustati igas ravitsüklis juhuvalikuna kas üks annus pegfilgrastiimi või platseebot 24tundi pärast keemiaravi (2.päeval). Juhuvalikuna pegfilgrastiimiga ravitud patsientidel oli febriilset neutropeeniat vähem kui platseeborühmas(1% vs.17%, p<0,001). Febriilse neutropeenia kliinilise diagnoosiga seonduvate hospitaliseerimiste ja intravenoosse antibiootilise ravi vajadus oli pegfilgrastiimi rühmas väiksem kui platseeborühmas (vastavalt 1% vs.14%, p<0,001 ja 2% vs.10%, p<0,001).

Väikeses (n=83) IIfaasi topeltpimemeetodil tehtud kliinilises uuringus võrreldi de novo diagnoositud

ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidel pegfilgrastiimi (ühekordne annus 6mg) filgrastiimiga, manustatuna induktsioonkeemiaravivältel. Raskest neutropeeniast taastumise aja mediaanväärtus oli hinnanguliselt 22päeva mõlemas uuringugrupis. Kaugtulemusi ei uuritud (vt lõik4.4).

IIfaasi mitmekeskuselises randomeeritud avatud uuringus sarkoomiga lastel (n=37), kellele manustati pegfilgrastiimi 100µg/kg pärast 1.keemiaravi tsüklit vinkristiini, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (VAdriaC/IE), täheldati väikestel lastel vanuses 0...5aastat pikema kestusega (8,9päeva) tõsist neutropeeniat (neutrofiilid <0,5×109/l) kui vanematel lastel vanuses 6...11aastat ja 12...21aastat (vastavalt 6päeva ja 3,7päeva) ning täiskasvanutel. Lisaks täheldati väikestel lastel vanuses 0...5aastat febriilse neutropeenia suuremat esinemissagedust (75%), võrreldes vanemate lastega vanuses 6...11aastat ja 12...21aastat (vastavalt 70% ja 33%) ning täiskasvanutega (vt lõigud4.8 ja 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast pegfilgrastiimi ühekordset nahaalust annust saavutatakse pegfilgrastiimi maksimaalne kontsentratsioon seerumis 16...120tundi pärast annustamist ja pegfilgrastiimi kontsentratsioonid seerumis säilivad müelosupressiivsele keemiaravile järgneva neutropeenia vältel. Pegfilgrastiimi eritumine ei ole lineaarne annusega; pegfilgrastiimi kliirens seerumis aeglustubannuse suurenedes. Pegfilgrastiim näib erituvat põhiliselt neutrofiilide vahendatud kliirensiga, mis suuremateannuste puhul küllastub. Kliirensimehhanismi iseregulatsiooni tõttu väheneb pegfilgrastiimi kontsentratsioon neutrofiilide taastumise algul seerumis kiiresti (vt joonis1).

Joonis1. Pegfilgrastiimi seerumkontsentratsiooni ja neutrofiilide absoluutarvu mediaanväärtuste profiilid keemiaravi saavatel patsientidel pärast 6mg ühekordset süstimist

Neutrofiilide poolt vahendatava kliirensimehhanismi tõttu neeru-või maksakahjustused pegfilgrastiimi farmakokineetikat eeldatavalt ei mõjuta. Avatud ühekordse annuse uuringus (n=31) ei mõjutanud neerukahjustuse erinevad staadiumid, kaasa arvatud terminaalne neerupuudulikkus pegfilgrastiimi farmakokineetikat.

Eakad

Piiratud andmete kohaselt on pegfilgrastiimi farmakokineetika eakatel (>65aastat) samasugune kui täiskasvanutel.

Lapsed

Pegfilgrastiimi farmakokineetikat uuriti 37sarkoomiga lapsel, kellele manustati pegfilgrastiimi 100μg/kg pärast VAdriaC/IE keemiaravi lõppu. Noorimas vanusegrupis (0...5-aastased) oli pegfilgrastiimi keskmine süsteemne saadavus (AUC) (± standardhälve) 47,9±22,5μg t/ml) kõrgem kui vanematel lastel vanuses 6...11aastat ja 12...21aastat (vastavalt 22,0±13,1μg t/ml ja 29,3±23,2μg t/ml) (vt lõik5.1). Välja arvatud noorimas vanuserühmas (0...5aastat), oli keskmine AUC lastel sarnane täiskasvanud patsientide omaga,kellele manustati pegfilgrastiimi 100μg/kg pärast kõrge riskiga II...IVstaadiumi rinnanäärmevähi keemiaravi lõppu doksorubitsiini ja dotsetakseeliga (vt lõigud4.8 ja 5.1).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised andmed traditsioonilistel toksilisuse uuringutel annuse korduval manustamisel näitasid eeldatavat farmakoloogilist toimet, sealhulgas leukotsüütide arvu suurenemist, müeloidset hüperplaasiat luuüdis, luuüdivälist vereloomet ja põrna suurenemist.

Pegfilgrastiimi subkutaansel manustamisel tiinetele rottidele nende järglastel kõrvaltoimeid ei täheldatud, kuid küülikutel põhjustas pegfilgrastiim lootetoksilisust (tiinuse katkemist) kumulatiivses annuses, mis ületab ligikaudu 4-kordselt annust inimesele. Seda ei täheldatud, kui tiinetele küülikutele manustati pegfilgrastiimi annuses, mis vastab soovituslikule annusele inimesel. Loomkatses rottidega leiti, et pegfilgrastiim võib läbida platsentaarbarjääri. Loomkatses rottidega ei mõjutanud subkutaanselt manustatud pegfilgrastiim reproduktiivsust, fertiilsust, ovulatsioonitsüklit, paaritumisevahelist perioodi ja paaritumist ning emakasisest elulemust. Nende leidude olulisus inimesele ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumatsetaattrihüdraat Jää-äädikhape Sorbitool (E420) Polüsorbaat20 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, eriti naatriumkloriidi lahustega.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Nyvepriat võib hoida toatemperatuuril (mitte üle 25°C) ühekordselt mitte üle 15päeva. Enamkui 15päevakstoatemperatuurile jäetud Nyvepria tuleb ära visata.

Mitte lasta külmuda. Kogemata ühekordselt vähem kui 24tunniks külmumistemperatuurile jätmine ei kahjustaNyvepria stabiilsust.

Hoida sisepakend välispakendis,valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstel (Itüüpi klaas), kummist sulguri, roostevabast terasest nõela ning nõelakattega koos automaatse nõelakaitsega.Nyvepria süstla kolvi otsak ja nõelakate ei ole valmistatud looduslikust kummilateksist.

Üks süstel sisaldab 0,6ml süstelahust.

Pakendi suurus: karp, milles on üks süstel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutamisttuleb kontrollida, et Nyvepria lahus ei sisaldaks nähtavaid osakesi. Süstida tohib ainult selget värvitut lahust.

Ülemäärasel raputamisel võib pegfilgrastiim agregeeruda, mis muudab selle bioloogiliselt inaktiivseks.

Süstliltuleb lasta30minutit enne süstimisttoatemperatuurini soojeneda.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1486/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:18. november 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimija aadress

Hospira Zagreb d.o.o. Prudnička cesta60 10291Prigorje Brdovečko Horvaatia

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Hospira Zagreb d.o.o. Prudnička cesta60 10291Prigorje Brdovečko Horvaatia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADINIMETUS

Nyvepria 6mg süstelahus pegfilgrastiim

2. TOIMEAINE(TE)SISALDUS

Üks süstel sisaldab 6mg pegfilgrastiimi 0,6ml (10mg/ml) süstelahuses.

3. ABIAINED

Abiained: naatriumatsetaattrihüdraat, jää-äädikhape, sorbitool (E420), polüsorbaat20, süstevesi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDISUURUS

Süstelahus 1 ühekordselt kasutatav automaatse nõelakaitsega süstel.

5. MANUSTAMISVIIS JA–TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Oluline: enne süstli käsitsemist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED(VAJADUSEL)

Vältida tugevat raputamist.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISEERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida sisepakend välispakendis,valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALTVAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JAAADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Bruxelles Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/20/1486/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMIVÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

Avamiseks tõmmake siit lahti.

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS(PUNKTKIRJAS)

nyvepria

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVADANDMED

PC SN NN

ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS ÜHE SÜSTLAGA KARBIL ÜHE SÜSTLAGA KARP AUTOMAATSE NÕELAKAITSEGA SÜSTLIGA

1. RAVIMPREPARAADINIMETUS

Nyvepria 6mg süstelahus pegfilgrastiim

2. MÜÜGILOA HOIDJANIMI

Pfizer Europe MAEEIG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MANUSTAMISVIIS JA–TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Oluline: enne süstli käsitsemist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Vältida tugevat raputamist.

8. KASUTUSJUHISED

Avamiseks tõmmake siit lahti.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida sisepakend välispakendis, valguse eest kaitstult.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL SÜSTLI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JAMANUSTAMISTEE(D)

Nyvepria6mgsüstelahus pegfilgrastiim s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTEJÄRGI

0,6ml

6. MUU

Pfizer Europe MAEEIG