Näidustus: Rinnanäärmevähk Metastaatiline rinnanäärmevähk Ogivri on näidustatud HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähi (MRV) raviks täiskasvanutel: – monoteraapiana patsientidele, kellele on metastaatilise haiguse raviks rakendatud vähemalt kahte keemiaraviskeemi. Eelnev keemiaravi peab olema sisaldanud vähemalt ühte antratsükliini ja ühte taksaani, välja arvatud juhul, kui patsientidele on need ravimid sobimatud. Hormoonretseptor-positiivsetel patsientidel peab olema ebaõnnestunud ka hormoonravi, välja arvatud juhul, kui patsientidele on see raviviis sobimatu. – kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidele, kes ei ole varem metastaseerunud haiguse raviks keemiaravi saanud ning kellele antratsükliin ei sobi. – kombinatsioonis dotsetakseeliga patsientidele, kes ei ole varem metastaatilise haiguse raviks keemiaravi saanud. – kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga hormoonretseptor-positiivsetele MRV-ga menopausijärgses eas patsientidele, kellele ei ole varem trastuzumabi manustatud. Varajases staadiumis rinnanäärmevähk Ogivri on näidustatud HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähi (VSRV) raviks täiskasvanutel: – pärast operatiivset ravi, keemiaravi (neoadjuvant- või adjuvantravi) ja kiiritusravi (kui on kohaldatav) (vt lõik 5.1); – pärast adjuvantset keemiaravi doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga kombinatsioonis paklitakseeli või dotsetakseeliga; – kombinatsioonis adjuvantse keemiaraviga, mis sisaldab dotsetakseeli ja karboplatiini. – kombinatsioonis neoadjuvantse keemiaraviga, millele järgneb adjuvantravi Ogivriga lokaalselt kaugelearenenud (sh põletikulise) haiguse või > 2 cm läbimõõduga kasvajate korral (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Ogivrit tuleb kasutada ainult metastaatilise või VSRV-ga patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon või HER2 geeni amplifikatsoon, mis on kindlaks määratud täpse ja valideeritud analüüsiga (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Metastaatiline maovähk Ogivri kombinatsioonis kapetsitabiini või 5-fluorouratsiili ja tsisplatiiniga on näidustatud mao või mao-söögitoru ühenduskoha HER2-positiivse metastaatilise adenokartsinoomiga täiskasvanud patsientide raviks, kes ei ole eelnevalt saanud vähivastast ravi metastaatilise haiguse tõttu. Ogivrit tuleb kasutada ainult metastaatilise maovähiga (MMV) patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon, mida määratletakse kui IHC2+ ja kinnitavat SISH või FISH+ tulemust või IHC 3+ tulemust. Kasutama peab täpseid ja valideeritud analüüsimeetodeid (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või õega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Ogivri ja milleks seda kasutatakse

Ogivri sisaldab toimeainena trastuzumabi, mis on monoklonaalne antikeha. Monoklonaalsed antikehad kinnituvad kindlate valkude ehk antigeenide külge. Trastuzumab on loodud seonduma valikuliselt antigeeniga, mille nimetus on inimese epidermaalse kasvufaktori 2. tüüpi retseptor (HER2). HER2 leidub suurtes kogustes teatud vähirakkude pinnal, kus see stimuleerib nende kasvu. Ogivri seondumisel HER2-ga nende rakkude kasv peatub ning rakud surevad.

Teie arst võib määrata Ogivri rinnavähi ja maovähi raviks juhul, kui:

• teil on varajases staadiumis rinnavähk kõrge HER2-ks nimetatud valgu tasemega.
• teil on metastaatiline rinnavähk (rinnavähk, mis on levinud algkoldest kaugemale) kõrge HER2 tasemega. Ogivri’t võidakse määrata kombinatsioonis keemiaravi preparaatide paklitakseeli või dotsetakseeliga metastaatilise rinnavähi esmavalikuravina või üksinda, kui teised raviskeemid ei ole olnud edukad. Samuti kasutatakse seda kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriteks nimetatud ravimitega patsientidel, kellel on kõrge HER2 tase ja hormoonretseptor-positiivne metastaatiline rinnavähk (vähk, mis on tundlik naissuguhormoonide suhtes).
• teil on metastaatiline maovähk kõrge HER2 tasemega, kus seda kasutatakse kombinatsioonis teiste vähiravimite kapetsitabiini või 5-fluorouratsiili ja tsisplatiiniga.

2. Mida on vaja teada enne Ogivri manustamist

Ogivri’t ei tohi kasutada

• kui olete trastuzumabi, hiirevalkude või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• kui teil esineb puhkeolekus kasvajast tingitud raskeid hingamishäireid või kui te vajate hapnikravi.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Arst kontrollib teid ravi ajal väga hoolikalt.

Südamekontroll Ravi ainult Ogivri’ga või koos taksaanidega võib mõjutada südant, eriti kui te olete kunagi kasutanud antratsükliine (taksaanid ja antratsükliinid on kaks teist tüüpi ravimit, mida kasutatakse vähiravis). Kahjustus võib olla mõõdukas kuni raske ning lõppeda surmaga. Seetõttu kontrollitakse enne ravi, ravi ajal (iga kolme kuu järel) ja pärast ravi Ogivri’ga (kahe kuni viie aasta jooksul) teie südame tööd. Kui teil tekivad mis tahes südamepuudulikkuse (süda ei pumpa verd piisavalt) sümptomid, kontrollitakse teie südametegevust sagedamini (iga kuue kuni kaheksa nädala järel), te võite saada südamepuudulikkuse ravi või osutub vajalikuks Ogivri’ga ravi lõpetamine. Enne Ogivri manustamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui:

• teil on esinenud südamepuudulikkust, südame isheemiatõbe, südameklappide haigust (südamekahinad), kõrget vererõhku või kui olete võtnud või võtate praegu mõnda vererõhku langetavat ravimit.

• te olete kunagi saanud või saate praegu doksorubitsiini või epirubitsiini (ravimid vähiraviks). Need ravimid (või ükskõik millised teised antratsükliinid) võivad kahjustada südamelihast ja suurendada südameprobleemide tekkeriski Ogivri’ga ravi ajal.

• teil esineb hingeldust, eriti kui te kasutate praegu taksaani. Ogivri võib põhjustada hingamisraskust, eriti ravi alguses. See võib olla tõsisem, kui teil juba esineb hingeldust. Ogivri manustamisega seoses on väga harva esinenud surmajuhtumeid patsientide seas, kellel esines tõsiseid hingamishäireid enne ravi alustamist.

• te olete kunagi saanud mis tahes muud vähiravi.

Kui te saate Ogivri’t koos teiste vähiraviks kasutatavate ravimitega, nagu paklitakseeli, dotsetakseeli, aromataasi inhibiitori, kapetsitabiini, 5-fluorouratsiili või tsisplatiiniga, peate lugema ka nende ravimite pakendi infolehte.

Lapsed ja noorukid Ogivri’t ei soovitata kasutada ühelgi alla 18-aastasel isikul.

Muud ravimid ja Ogivri Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Ogivri täielikuks eritumiseks organismist võib kuluda kuni 7 kuud. Seetõttu peate ükskõik millise uue ravimi kasutuselevõtmisel kuni 7 kuu jooksul ravijärgselt teavitama eelnevast Ogivri’ga ravist oma arsti, apteekrit või meditsiiniõde. Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti, apteekri või õega.

Rasedus

• Te peate Ogivri’ga ravi ajal ja vähemalt 7 kuu jooksul pärast ravi lõppu kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.
• Teie arst teavitab teid Ogivri rasedusaegse kasutamisega kaasnevatest ohtudest ja oodatavast kasust. Trastuzumabi saavatel rasedatel on väga harvadel juhtudel täheldatud lootevee hulga vähenemist, mis ümbritseb emakas arenevat last. See seisund võib olla emakas olevale lapsele ohtlik ning seda on seostatud loote surmaga lõppeva kopsude ebaküpsusega.

Imetamine

Ravi ajal Ogivri’ga ja kuni 7 kuud pärast viimast annust ei tohi last rinnaga toita, sest Ogivri võib rinnapiima kaudu jõuda lapseni. Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ogivri võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui teil tekivad ravi ajal kõrvalnähud, nagu pearinglus, unisus, külmavärinad või palavik, peate hoiduma autojuhtimisest või masinate käsitsemisest seni, kuni need nähud on kadunud.

Ogivri sisaldab sorbitooli (E420) ja naatriumi Ogivri 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Ravim sisaldab 115,2 mg sorbitooli ühes viaalis.

Ogivri 420 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Ravim sisaldab 322,6 mg sorbitooli ühes viaalis.

Sorbitool on fruktoosi allikas. Kui teil on pärilik harvaesinev fruktoositalumatus, ei tohi te seda ravimit kasutada. Päriliku fruktoositalumatusega patsientide organism ei suuda lagundada fruktoosi. See võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid. Enne ravimi kasutamist teavitage oma arsti, kui teil esineb pärilik fruktoositalumatus või kui te ei saa enam tarbida magusaid toiduaineid või jooke, sest esinevad iiveldus, oksendamine või ebameeldivad nähud, nt puhitustunne, kõhukrambid või kõhulahtisus.

Ogivri sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Ogivri’t manustatakse

Enne ravi alustamist määrab arst kindlaks HER2 hulga teie kasvajas. Ogivri’ga ravitakse ainult patsiente, kellel on kõrge HER2 tase. Ogivri’t tohib manustada ainult arst või meditsiiniõde. Arst määrab teile sobiva annuse ja raviskeemi. Ogivri annus sõltub teie kehakaalust.

Esimene raviannus manustatakse 90 minuti jooksul ning meditsiinitöötaja jälgib teid ravimi manustamise ajal kõrvaltoimete suhtes. Kui esimene annus on hästi talutav, võidakse järgnevad annused manustada 30 minuti jooksul (vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“). Teile manustatavate infusioonide arv sõltub teie ravivastusest. Teie arst arutab seda teiega. Ogivri’t manustatakse infusioonina veeni (veenisisene infusioon, tilk). See intravenoosne ravimvorm ei ole ette nähtud subkutaanseks manustamiseks ning seda tohib manustada ainult veeniinfusiooni teel.

Varajases staadiumis rinnavähi, metastaatilise rinnavähi ja metastaatilise maovähi korral manustatakse Ogivri’t iga 3 nädala järel. Metastaatilise rinnavähi raviks võib Ogivri’t manustada ka üks kord nädalas.

Ravimi kasutusvigade vältimiseks on tähtis kontrollida viaali etiketilt ja veenduda, et valmistatav ja manustatav ravim on Ogivri (trastuzumab), mitte mõni teine trastuzumabi sisaldav ravimpreparaat (nt trastuzumabemtansiin või trastuzumabderukstekaan).

Kui te lõpetate Ogivri kasutamise Ärge lõpetage selle ravimi kasutamist ilma arstiga nõu pidamata. Kõik annused tuleb manustada õigel ajal üks kord nädalas või iga kolme nädala järel (sõltuvalt annustamisskeemist). See aitab ravimil võimalikult tõhusalt toimida.

Ogivri täielikuks eritumiseks teie organismist võib kuluda kuni 7 kuud. Seetõttu võib arst otsustada, et jätkab teie südametegevuse kontrollimist isegi pärast ravi lõppu.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mõned kõrvaltoimetest võivad olla tõsised ja vajada haiglaravi.

Ogivri infusiooni ajal võivad tekkida külmavärinad, palavik ja muud gripitaolised nähud. Neid esineb väga sageli (võivad tekkida enam kui ühel inimesel kümnest). Teised võimalikud infusiooniga seotud nähud on järgmised: iiveldus, oksendamine, valu, suurenenud lihaspinge ja värisemine, peavalu, pearinglus, hingamisraskused, kõrge või madal vererõhk, südame rütmihäired (südamepekslemine või ebaregulaarne südametegevus), näo ja huulte turse, nahalööve ja väsimus. Mõned nendest sümptomitest võivad olla tõsised ning esinenud on ka surmajuhtumeid (vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Need kõrvaltoimed tekivad peamiselt esimese intravenoosse infusiooni (veeni „tilgutamise“) ajal ja mõne tunni jooksul pärast infusiooni alustamist. Need on tavaliselt mööduvad. Te olete infusiooni ajal ja vähemalt kuus tundi pärast esimese infusiooni algust ning kaks tundi pärast ülejäänud infusioonide algust arsti järelevalve all. Reaktsiooni tekkimisel aeglustatakse või peatatakse infusioon ning te võite saada ravi kõrvaltoimete vastu. Pärast sümptomite taandumist võidakse infusiooni jätkata.

Vahel võivad sümptomid ilmneda hiljem kui kuus tundi pärast infusiooni alustamist. Sellisel juhul võtke kohe ühendust oma arstiga. Mõnikord võivad sümptomid taanduda ja seejärel uuesti süveneda.

Tõsised kõrvaltoimed Mis tahes ajal Ogivri’ga ravi jooksul võivad tekkida ka muud kõrvaltoimed, mis ei ole vahetult seotud infusiooniga. Teavitage arsti või meditsiiniõde otsekohe sellest, kui märkate mõnda järgmistest kõrvaltoimetest:

• Mõnikord võivad ravi ajal ja aeg-ajalt pärast ravi lõppu tekkida südameprobleemid, mis võivad olla tõsised. Nendeks on südamelihase nõrkus, mis võib viia südamepuudulikkuse tekkeni, südamepauna põletik ja südame rütmihäired. Selle tagajärjel võivad ilmneda sellised sümptomid, nagu õhupuudus (ka öösel), köha, käte või jalgade turse (vedelikupeetus), südamepekslemine (ebaregulaarne südametegevus) (vt lõik 2 „Südamekontroll“).

Arst jälgib ravi ajal ja pärast ravi regulaarselt teie südametalitlust, kuid te peate teda kohe teavitama sellest, kui teil tekib mõni ülalloetletud sümptomitest.

• Tuumorilahustussündroom (rühm metaboolseid tüsistusi, mis esinevad pärast vähiravi ja mida

iseloomustavad vere kõrge kaaliumi- ja fosfaaditase ning vere madal kaltsiumitase). Sümptomiteks võivad olla neeruprobleemid (nõrkus, hingeldus, väsimus ja segasus), südameprobleemid (südame puperdamine või südametegevuse kiirenemine või aeglustumine), krambid, oksendamine või kõhulahtisus ning suu, käte või jalgade surisemine. Kui teil tekib mõni ülalloetletud sümptomitest pärast Ogivri’ga ravi lõppu, pöörduge oma arsti poole ja öelge talle, et olete enne saanud ravi Ogivri’ga.

Väga sagedased kõrvaltoimed (võivad tekkida enam kui ühel inimesel 10-st):

• infektsioonid
• kõhulahtisus
• kõhukinnisus
• kõrvetised (düspepsia)
• väsimus

• nahalööbed
• valu rindkeres
• kõhuvalu
• liigesvalu
• väike punaste ja valgete vereliblede (need aitavad võidelda nakkusega) arv, millega kaasneb mõnikord palavik
• lihasvalu
• konjunktiviit (eritist ja sügelus silmades ning koorikud silmalaugudel)
• vesised silmad
• ninaverejooksud
• nohu
• juuste väljalangemine
• värisemine (treemor)
• kuumahood
• pearinglus
• küünte muutused
• kehakaalu langus
• isutus
• unetus (insomnia)
• maitsetundlikkuse muutused
• madal vereliistakute arv
• verevalumid
• sõrmede ja varvaste tuimus või surisemine, mis mõnikord võib edasi levida ülejäänud jäsemele
• suu ja/või kurgu punetus, turse või haavandid
• käte ja/või jalgade valu, turse, punetus või surisemine
• hingeldus
• peavalu
• köha
• oksendamine
• iiveldus

Sagedased kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st):

• allergilised reaktsioonid
• naha- ja suukuivus
• kurguinfektsioonid
• kuivad silmad
• põie- ja nahainfektsioonid
• higistamine
• nõrkus ja halb enesetunne
• rinnapõletik
• ärevus
• maksapõletik
• depressioon
• neerutalitluse häired
• suurenenud lihastoonus või lihaspinge (hüpertoonia)
• astma
• kopsupõletik
• valu kätes ja/või jalgades
• kopsuhäired
• sügelev lööve
• seljavalu
• unisus (somnolentsus)
• kaelavalu
• hemorroidid (veresoonte turse päraku piirkonnas)
• luuvalu
• nahasügelus
• akne

• jalakrambid

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st):

• kurtus
• ümbritsevast nahapinnast kõrgem lööve
• vilistav hingamine
• kopsupõletik või kopsukoe armistumine

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st):

• ikterus (naha ja silmavalgete kollasus)
• anafülaktilised reaktsioonid (tõsine järsku tekkinud allergiline reaktsioon sümptomitega, nagu lööve, nahasügelus, hingamisraskus, pearinglus või minestamistunne)

Teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed (sagedust ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata):

• vere hüübimishäired
• kõrge kaaliumisisaldus
• silmapõhja turse või verejooks
• šokk (ohtlik vererõhulangus, mis põhjustab sümptomeid, nagu kiire ja pindmine hingamine, külm ja niiske nahk, kiire ja nõrk pulss, pearinglus, nõrkus ja minestamine)
• südame rütmihäired
• respiratoorne distress
• hingamispuudulikkus
• äge kopsuturse (vedeliku kogunemine kopsudes)
• äge hingamisteede ahenemine
• ebanormaalselt madal hapnikusisaldus veres
• raskendatud hingamine lamavas asendis
• maksakahjustus
• näo, huulte ja kõri turse
• neerupuudulikkus
• liiga vähe vedelikku, mis ümbritseb last emakas
• emakasisene loote kopsude arengupeetus
• emakasisene loote neerude arenguhäire.

Mõned teil ilmnevatest kõrvaltoimetest võivad olla tingitud rinnavähist. Kui te saate Ogivri’t kombinatsioonis keemiaraviga, võivad mõned kõrvaltoimed olla tingitud ka keemiaravist.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Ogivri’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud väliskarbil ja viaali etiketil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Infusioonilahused tuleb ära kasutada kohe pärast lahjendamist. Ärge kasutage Ogivri’t, kui märkate enne manustamist lahuses tahkeid osakesi või lahuse värvuse muutust.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Ogivri sisaldab

• Toimeaine on trastuzumab. Üks viaal sisaldab kas 150 mg trastuzumabi, mis tuleb lahustada 7,2 ml süstevees, või o 420 mg trastuzumabi, mis tuleb lahustada 20 ml süstevees. o
• Saadud lahus sisaldab ligikaudu 21 mg/ml trastuzumabi.
• Muud koostisosad on L-histidiinvesinikkloriid, L-histidiin, sorbitool (E420 [vt lõik 2 „Ogivri sisaldab sorbitooli (E420) ja naatriumi“]), makrogool 3350, vesinikkloriidhape ja naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks).

Kuidas Ogivri välja näeb ja pakendi sisu Ogivri on pulber infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks, mis on kummikorgiga klaasviaalis, mis sisaldab kas 150 mg või 420 mg trastuzumabi. Pulber on valged kuni kahvatukollased ravimkuulikesed. Üks karp sisaldab 1 viaali pulbriga.

Müügiloa hoidja Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Iirimaa D13 R20R

Tootja Biosimilar Collaborations Ireland Limited Block B, The Crescent Building, Santry Demesne Dublin D09 C6X8 Iirimaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Biocon Biologics Belgium BV Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tél/Tel: 0080008250910 Tel: 0080008250910

България Luxembourg/Luxemburg Biosimilar Collaborations Ireland Limited Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tél/Tel Тел: 0080008250910 : 0080008250910

Česká republika Magyarország Biocon Biologics Germany GmbH Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0080008250910 Tel.: 0080008250910

Danmark Malta Biocon Biologics Finland OY Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tlf: 0080008250910 Tel.: 0080008250910

Deutschland Nederland Biocon Biologics Germany GmbH Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: Tel: 0080008250910 0080008250910 Eesti Norge Biosimilar Collaborations Ireland Limited Biocon Biologics Finland OY Tel: 0080008250910 Tlf: +47 800 62 671

Ελλάδα Österreich Biocon Biologics Greece ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Biocon Biologics Germany GmbH Ι.Κ.Ε Tel: 0080008250910 Τηλ.: 0080008250910

España Polska Biocon Biologics Spain S.L. Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0080008250910 Tel: 0080008250910

France Portugal Biocon Biologics France S.A.S Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0080008250910 Tel: 0080008250910

Hrvatska România Biocon Biologics Germany GmbH Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0080008250910 Tel: 0080008250910

Ireland Slovenija Biosimilar Collaborations Ireland Limited Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 1800 777 794 T el: 0080008250910

Ísland Slovenská republika Biocon Biologics Finland OY Biocon Biologics Germany GmbH Sími: +345 8004316 Tel: 0080008250910

Italia Suomi/Finland Biocon Biologics Spain S.L. Biocon Biologics Finland OY Tel: 0080008250910 Puh/Tel: 99980008250910

Κύπρος Sverige Biosimilar Collaborations Ireland Limited Biocon Biologics Finland OY Τηλ: 0080008250910 Tel: 0080008250910 Latvija Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0080008250910

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele

Ravimi kasutusvigade vältimiseks on tähtis kontrollida viaali etiketilt ja veenduda, et valmistatav ja manustatav ravim on Ogivri (trastuzumab), mitte mõni teine trastuzumabi sisaldav ravimpreparaat (nt trastuzumabemtansiin või trastuzumabderukstekaan). Ravimit tuleb alati hoida suletud originaalpakendis ja külmkapis (temperatuuril 2 °C...8 °C). Süstevees (ei ole lisatud pakendile) manustamiskõlblikuks muudetud Ogivri pulber on temperatuuril 2 °C...8 °C stabiilne kuni 10 päeva. Manustamiskõlblikuks muudetud lahusel mitte lasta külmuda.

Ogivri’t tuleb manustamiskõlblikuks muutmise ajal käsitseda ettevaatlikult. Liigne vahu teke lahustamisel või manustamiskõlblikuks muudetud Ogivri raputamine võib raskendada vajaliku Ogivri koguse väljatõmbamist viaalist.

Ogivri 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Tuleb kasutada sobivaid aseptilisi töömeetodeid. Iga 150 mg Ogivri viaali sisu muudetakse manustamiskõlblikuks 7,2 ml steriilses süstevees (ei ole pakendile lisatud). Teiste lahustite kasutamist tuleb vältida. Lahustamisel saadakse 7,4 ml lahust ühekordseks kasutamiseks, mis sisaldab ligikaudu 21 mg/ml trastuzumabi. 4%-line lahuse liig viaalis kindlustab, et igast viaalist saab 150 mg annuse.

Ogivri 420 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Tuleb kasutada sobivaid aseptilisi töömeetodeid. Iga 420 mg Ogivri viaali sisu muudetakse manustamiskõlblikuks 20 ml steriilses süstevees (ei ole pakendile lisatud). Teiste lahustite kasutamist tuleb vältida. Lahustamisel saadakse ühekordseks kasutamiseks 21 ml lahust, mis sisaldab ligikaudu 21 mg/ml trastuzumabi. 4,8% lahuse liig viaalis kindlustab, et igast viaalist saab 420 mg annuse.

Ogivri viaal Steriilse süstevee kogus Lõplik kontsentratsioon 150 mg viaal + 7,2 ml = 21 mg/ml 420 mg viaal + 20 ml = 21 mg/ml

Manustamiskõlblikuks muutmise juhised

1) Kasutades steriilset süstalt, süstida aeglaselt sobilik kogus (vastavalt ülaltoodud andmetele)

süstevett lüofiliseeritud Ogivri’t sisaldavasse viaali, suunates joa lüofilisaadile.

2) Manustamiskõlblikuks muutmise soodustamiseks pöörata viaali ettevaatlikult. MITTE

LOKSUTADA!

Vähese vahu teke manustamiskõlblikuks muutmisel on tavaline. Pärast lahustamist peab viaalil laskma seista umbes 5 minutit. Manustamiskõlblikuks muudetud Ogivri lahus on värvitu kuni kahvatukollane läbipaistev vedelik, mis ei tohi sisaldada nähtavaid osakesi.

Arvutage vajalik lahuse kogus:

• küllastusannuseks (4 mg trastuzumabi/kg) või järgnevaks iganädalaseks annuseks (2 mg trastuzumabi/kg) järgnevalt:

kehakaal (kg) × annus (küllastusannuseks 4 mg/kg või säilitusannuseks 2 mg/kg) Kogus (ml) =

• küllastusannuseks (8 mg trastuzumabi/kg) või järgnevaks iga 3 nädala järel manustatavaks annuseks (6 mg trastuzumabi/kg) järgnevalt: kehakaal (kg) × annus (küllastusannuseks 8 mg/kg või säilitusannuseks 6 mg/kg)

Kogus (ml) = Steriilse nõela ja süstla abil tõmmatakse viaalist välja vajalik kogus lahust ja lisatakse polüvinüülkloriidist, polüetüleenist või polüpropüleenist infusioonikotti, mis sisaldab 250 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust. Glükoosi sisaldavaid lahuseid ei tohi kasutada. Lahuste

segunemiseks tuleb kotti pöörata ettevaatlikult, et ei tekiks vahtu. Parenteraalseid lahuseid tuleb enne kasutamist osakeste ja värvimuutuse suhtes visuaalselt kontrollida. Kui infusioon on ettevalmistatud, tuleb see koheselt manustada. Aseptiliselt lahjendatuna võib seda säilitada kuni 90 päeva temperatuuril 2 °C...8 °C ja 24 tundi kuni temperatuuril 30 °C.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ogivri 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Ogivri 420 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ogivri 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üks viaal sisaldab 150 mg trastuzumabi – inimesele omaseks muudetud IgG1 monoklonaalset antikeha, mis on toodetud imetaja (hiina hamstri munasari) rakususpensiooni kultuuri abil ning puhastatud afiinsus- ja ioonvahetuskromatograafia, sealhulgas viiruste inaktiveerimise ja eemaldamise spetsiifiliste protseduuride teel.

Ogivri 420 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üks viaal sisaldab 420 mg trastuzumabi – inimesele omaseks muudetud IgG1 monoklonaalset antikeha, mis on toodetud imetaja (hiina hamstri munasari) rakususpensiooni kultuuri abil ning puhastatud afiinsus- ja ioonvahetuskromatograafia, sealhulgas viiruste inaktiveerimise ja eemaldamise spetsiifiliste protseduuride teel.

Ogivri valmislahus sisaldab 21 mg/ml trastuzumabi.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks 150 mg viaal sisaldab 115,2 mg sorbitooli (E420). Üks 420 mg viaal sisaldab 322,6 mg sorbitooli (E420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber).

Valge kuni kahvatukollane lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rinnanäärmevähk

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Ogivri on näidustatud HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähi (MRV) raviks täiskasvanutel:

• monoteraapiana patsientidele, kellele on metastaatilise haiguse raviks rakendatud vähemalt kahte keemiaraviskeemi. Eelnev keemiaravi peab olema sisaldanud vähemalt ühte antratsükliini ja ühte taksaani, välja arvatud juhul, kui patsientidele on need ravimid sobimatud. Hormoonretseptor-positiivsetel patsientidel peab olema ebaõnnestunud ka hormoonravi, välja arvatud juhul, kui patsientidele on see raviviis sobimatu.

• kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidele, kes ei ole varem metastaseerunud haiguse raviks keemiaravi saanud ning kellele antratsükliin ei sobi.

• kombinatsioonis dotsetakseeliga patsientidele, kes ei ole varem metastaatilise haiguse raviks keemiaravi saanud.
• kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga hormoonretseptor-positiivsetele MRV-ga menopausijärgses eas patsientidele, kellele ei ole varem trastuzumabi manustatud.

Varajases staadiumis rinnanäärmevähk

Ogivri on näidustatud HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähi (VSRV) raviks täiskasvanutel:

• pärast operatiivset ravi, keemiaravi (neoadjuvant- või adjuvantravi) ja kiiritusravi (kui on kohaldatav) (vt lõik 5.1);

• pärast adjuvantset keemiaravi doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga kombinatsioonis paklitakseeli või dotsetakseeliga;

• kombinatsioonis adjuvantse keemiaraviga, mis sisaldab dotsetakseeli ja karboplatiini;

• kombinatsioonis neoadjuvantse keemiaraviga, millele järgneb adjuvantravi Ogivri’ga lokaalselt kaugelearenenud (sh põletikulise) haiguse või > 2 cm läbimõõduga kasvajate korral (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Ogivri’t tuleb kasutada ainult metastaatilise või VSRV-ga patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon või HER2 geeni amplifikatsoon, mis on kindlaks määratud täpse ja valideeritud analüüsiga (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Metastaatiline maovähk

Ogivri kombinatsioonis kapetsitabiini või 5-fluorouratsiili ja tsisplatiiniga on näidustatud mao või mao-söögitoru ühenduskoha HER2-positiivse metastaatilise adenokartsinoomiga täiskasvanud patsientide raviks, kes ei ole eelnevalt saanud vähivastast ravi metastaatilise haiguse tõttu.

Ogivri’t tuleb kasutada ainult metastaatilise maovähiga (MMV) patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon, mida määratletakse kui IHC2+ ja kinnitavat SISH või FISH+ tulemust või IHC 3+ tulemust. Kasutama peab täpseid ja valideeritud analüüsimeetodeid (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

HER2 määramine on enne ravi alustamist kohustuslik (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Trastuzumab’iga võib ravi alustada ainult tsütotoksilise keemiaravi läbiviimise kogemustega arst (vt lõik 4.4) ja seda tohib manustada ainult tervishoiutöötaja.

Ogivri intravenoosne ravimvorm ei ole ette nähtud subkutaanseks manustamiseks ning seda tohib manustada ainult veeniinfusiooni teel.

Kui vajalik on muu manustamisviis, tuleb kasutada muid seda võimaldavaid trastuzumabi sisaldavaid ravimeid.

Ravimi kasutusvigade vältimiseks on tähtis kontrollida viaali etiketilt ja veenduda, et valmistatav ja manustatav ravim on Ogivri (trastuzumab), mitte mõni teine trastuzumabi sisaldav ravimpreparaat (nt trastuzumabemtansiin või trastuzumabderukstekaan).

Annustamine

Metastaatiline rinnanäärmevähk Kolmenädalaste intervallidega raviskeem Soovitatav esimene ehk küllastusannus on 8 mg/kg. Soovitatav säilitusannus kolmenädalaste intervallide järel on 6 mg/kg, alustades kolm nädalat pärast küllastusannuse manustamist.

Iganädalane raviskeem Trastuzumabi soovitatav esimene ehk küllastusannus on 4 mg/kg. Trastuzumabi soovitatav iganädalane säilitusannus on 2 mg/kg, alustades nädal pärast küllastusannuse manustamist.

Manustamine kombinatsioonis paklitakseeli või dotsetakseeliga Määrava tähtsusega uuringutes (H0648g, M77001) manustati paklitakseeli või dotsetakseeli trastuzumabi esimesele annusele järgneval päeval (paklitakseeli või dotsetakseeli annuse kohta vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest) ja vahetult pärast trastuzumabi järgnevaid annuseid, kui patsient talus eelmist trastuzumabi annust hästi.

Manustamine kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga Määrava tähtsusega uuringus (BO16216) manustati trastuzumabi ja anastrosooli alates esimesest päevast. Puudusid piirangud trastuzumabi ja anastrosooli manustamise suhtelisele ajastusele (anastrosooli või teiste aromataasi inhibiitorite annuse kohta vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest).

Varajases staadiumis rinnanäärmevähk

Kolmenädalaste intervallidega ja iganädalane raviskeem Kolmenädalaste intervallidega raviskeemina on trastuzumabi soovitatav esimene ehk küllastusannus 8 mg/kg. Trastuzumabi soovitatav säilitusannus kolmenädalaste intervallide järel on 6 mg/kg, alustades kolm nädalat pärast küllastusannuse manustamist. Iganädalase raviskeemina (küllastusannus 4 mg/kg, millele järgneb 2 mg/kg iganädalane manustamine) koos paklitakseeliga pärast keemiaravi doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga.

Vt lõik 5.1 keemiaraviga kombineeritud annustamine.

Metastaatiline maovähk

Kolmenädalaste intervallidega raviskeem Soovitatav esimene ehk küllastusannus on 8 mg/kg. Soovitatav säilitusannus kolmenädalaste intervallide järel on 6 mg/kg, alustades kolm nädalat pärast küllastusannuse manustamist. Rinnanäärmevähk ja maovähk

Ravi kestus Metastaatilise rinnanäärmevähi või metastaatilise maovähiga patsiente tuleb trastuzumabiga ravida kuni haiguse progresseerumiseni. Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsiente tuleb trastuzumabiga ravida 1 aasta või kuni haiguse retsidiveerumiseni, ükskõik kumb saabub enne, ravi pikendamine VSRV korral üle ühe aasta ei ole soovitatav (vt lõik 5.1).

Annuse vähendamine Kliiniliste uuringute käigus ei vähendatud kordagi trastuzumabi annuseid. Patsiendid võivad raviga jätkata pöörduvate, keemiaravist põhjustatud müelosupressiooniperioodide ajal, kuid sellega peab kaasnema hoolikas jälgimine neutropeenia komplikatsioonide suhtes. Paklitakseeli, dotsetakseeli või aromataasi inhibiitori annuse vähendamise või edasilükkamise kohta vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kui vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) langeb ≥ 10 protsendipunkti võrra algväärtusest JA allapoole 50%, tuleb ravi katkestada ja korrata LVEF mõõtmist ligikaudu 3 nädala jooksul. Kui LVEF ei ole paranenud või on veel langenud või kui on tekkinud sümptomaatiline kongestiivne südamepuudulikkus, tuleb tõsiselt kaaluda trastuzumabiga ravi lõpetamist, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu individuaalsele patsiendile kaalub üles riskid. Kõik sellised patsiendid tuleb suunata kardioloogi konsultatsioonile ning neid tuleb jälgida. Hilinenud annused Kui patsiendi trastuzumabi annuse manustamine hilineb kuni ühe nädala, tuleb tavapärane säilitusannus (iganädalane raviskeem: 2 mg/kg; kolmenädalane ravimiskeem: 6 mg/kg) manustada niipea kui võimalik. Mitte oodata järgmise plaanilise tsüklini. Järgnevad säilitusannused tuleb manustada 7 päeva või 21 päeva pärast vastavalt iganädalase või kolmenädalaste intervallidega raviskeemi puhul.

Kui trastuzumabi annuse manustamine hilineb üle ühe nädala, tuleb manustada trastuzumabi uus küllastusannus ligikaudu 90 minuti jooksul (iganädalane raviskeem: 4 mg/kg; kolmenädalane ravimiskeem: 8 mg/kg) niipea kui võimalik. Järgnevad trastuzumabi säilitusannused (iganädalane ravimiskeem: 2 mg/kg; kolmenädalaste intervallidega raviskeem: 6 mg/kg) tuleb manustada 7 päeva või 21 päeva pärast vastavalt iganädalase või kolmenädalaste intervallidega raviskeemi puhul.

Patsientide erirühmad Eakatel ja neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole spetsiaalseid farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi järgi ei mõjuta vanus ega neerukahjustus trastuzumabi dispositsiooni.

Lapsed Puudub trastuzumabi asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis

Trastuzumabi küllastusannus tuleb manustada 90-minutilise intravenoosse infusioonina. Mitte manustada intravenoosse boolusena. Trastuzumabi intravenoosse infusiooni peab manustama tervishoiutöötaja, kes on saanud anafülaksia raviks vajaliku ettevalmistuse, samuti peavad käepärast olema vajalikud esmaabivahendid. Patsienti tuleb vähemalt kuus tundi pärast esimese infusiooni algust ja kaks tundi pärast järgnevate infusioonide algust jälgida järgmiste sümptomite suhtes: palavik ja külmavärinad või teised infusiooniga seotud sümptomid (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Sümptomite tekkimisel võib abi olla infusiooni katkestamisest või infusioonikiiruse alandamisest. Sümptomite kadumisel võib infusiooni jätkata. Kui patsient talus esimest küllastusannust hästi, võib järgnevad annused manustada 30-minutilise infusioonina.

Ravimi manustamiseelsed manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine, hiirevalgu või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Tugev puhkeoleku düspnoe, mis on tingitud kaugelearenenud pahaloomulisest haigusest või mis vajab täiendavat hapnikravi.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

HER2 määramine tuleb läbi viia erilaboris, kus on tagatud määramisprotseduuri adekvaatne valideerimine (vt lõik 5.1). Käesolevalt puuduvad kliiniliste uuringute andmed ravimi taaskasutamisest varem trastuzumabi adjuvantravina saanud patsientidel.

Kardiaalne düsfunktsioon

Üldised kaalutlused

Trastuzumabiga ravitud patsientidel on suurem risk kongestiivse südamepuudulikkuse (New York Heart Association [NYHA] II...IV klass) või asümptomaatilise kardiaalse düsfunktsiooni tekkeks. Neid on täheldatud patsientidel, kes on saanud trastuzumabi monoteraapiana või kombinatsioonis paklitakseeli või dotsetakseeliga, eriti pärast antratsükliini (doksorubitsiini või epirubitsiini) sisaldanud keemiaravi. Need võivad olla mõõdukad kuni rasked ning lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Lisaks peab olema ettevaatlik suurenenud kardiaalse riskiga (nt hüpertensioon, dokumenteeritud südame isheemiatõbi, kongestiivne südamepuudulikkus, LVEF < 55%, kõrgem vanus) patsientide ravimisel.

Trastuzumabi ravi kandidaadid, eriti eelnevalt antratsükliini ja tsüklofosfamiidi saanud patsiendid peavad enne ravi läbima põhjalikud südameuuringud (sh anamnees, kehaline läbivaatus, elektrokardiogramm (EKG), ehhokardiogramm ja/või MUGA-uuring (multigated acquisition scan) või magnetresonantstomograafia). Monitooring võib aidata kindlaks teha patsiendid, kellel tekib kardiaalne düsfunktsioon. Enne ravi tehtavaid südameuuringuid tuleb korrata ravi ajal iga 3 kuu järel ja pärast ravi lõpetamist iga 6 kuu järel kuni 24 kuu möödumiseni trastuzumabi viimasest manustamisest. Enne otsuse tegemist, kas alustada ravi trastuzumabiga, tuleb põhjalikult kaaluda kasu ja riski suhet.

Kõikide olemasolevate andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal võib trastuzumab vereringes püsida kuni 7 kuud pärast Ogivri’ga ravi lõpetamist (vt lõik 5.2). Patsientidel, kes saavad antratsükliine pärast trastuzumabi kasutamise lõpetamist, võib olla suurem risk kardiaalse düsfunktsiooni tekkeks. Võimalusel peavad arstid hoiduma antratsükliinil baseeruvast ravist kuni 7 kuud pärast trastuzumabi kasutamise lõpetamist. Antratsükliinide kasutamise korral tuleb hoolikalt jälgida patsiendi südametegevust (vt allpool).

Tavaline kardioloogiline läbivaatus tuleb teha patsientidele, kellel tekivad pärast ravi alustamist südame-veresoonkonna vaevused. Kõikidel patsientidel tuleb ravi ajal jälgida südamefunktsiooni (nt iga 12 nädala järel). Monitooring võib aidata kindlaks teha patsiendid, kellel tekib kardiaalne düsfunktsioon. Patsiente, kellel tekib asümptomaatiline südamefunktsiooni häire, on soovitatav sagedamini monitoorida (nt iga 6...8 nädala järel). Kui vasaku vatsakese funktsioon jätkuvalt halveneb, kuid jääb asümptomaatiliseks, peab arst kaaluma trastuzumabiga ravi lõpetamist juhul, kui see ei ole andnud patsiendi kliinilise seisundi paranemist. Patsientidel, kellel tekib kardiaalne düsfunktsioon, ei ole trastuzumabiga ravi jätkamise või taasalustamise ohutust prospektiivselt uuritud. Kui LVEF langeb ≥ 10 protsendipunkti võrra algväärtusest JA allapoole 50%, tuleb ravi jätkata ja korrata LVEF mõõtmist ligikaudu 3 nädala jooksul. Kui LVEF ei ole paranenud või on veel langenud või on tekkinud sümptomaatiline kongestiivne südamepuudulikkus, tuleb tõsiselt kaaluda trastuzumabiga ravi lõpetamist, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu individuaalsele patsiendile kaalub üle riskid. Kõik sellised patsiendid tuleb suunata kardioloogi konsultatsioonile ning neid tuleb jälgida.

Kui trastuzumabiga ravi ajal kujuneb sümptomaatiline südamepuudulikkus, tuleb seda ravida südamepuudulikkuse standardravimitega. Enamus patsiente, kellel kesksetes uuringutes tekkis kongestiivne südamepuudulikkus või asümptomaatiline kardiaalne düsfunktsioon, paranes kongestiivse südamepuudulikkuse standardraviga, mis sisaldas angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorit või angiotensiini retseptorite blokaatorit (ARB) ja beetablokaatorit. Enamus kardiaalsete sümptomitega patsiente, kellel trastuzumabiga ravi kliiniliselt toimis, jätkasid ravi Ogivri’iga ilma lisanduvate kardiaalsete kõrvaltoimeteta.

Metastaatiline rinnanäärmevähk Metastaatilise rinnanäärmevähi korral ei tohi trastuzumabi ja antratsükliine samaaegselt manustada.

Metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid, kes on eelnevalt saanud antratsükliine, on trastuzumabiga ravi ajal samuti ohustatud kardiaalse düsfunktsiooni tekkest, kuigi risk on väiksem kui trastuzumabi ja antratsükliinide samaaegsel kasutamisel.

Varajases staadiumis rinnanäärmevähk

Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb südant kontrollida enne ravi alustamist, ravi ajal iga 3 kuu järel ning iga 6 kuu järel pärast ravi lõpetamist kuni 24 kuu möödumiseni trastuzumabi viimasest manustamisest. Antratsükliini sisaldavat keemiaravi saavate patsientide puhul on soovitatav edasine kontroll, mis peab toimuma kord aastas kuni 5 aastat pärast trastuzumabi viimast manustamist või kauem, kui täheldatakse vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni jätkuvat vähenemist.

Varajases staadiumis rinnanäärmevähi adjuvant- ja neoadjuvantravi kesksetes uuringutes, kus kasutati trastuzumabi, ei saanud osaleda patsiendid, kes olid põdenud müokardiinfarkti, kellel oli medikamentoosset ravi vajav stenokardia, varem põetud või olemasolev kongestiivne südamepuudulikkus (NYHA II...IV klass), LVEF < 55%, muu kardiomüopaatia, medikamentoosset ravi vajav arütmia, kliiniliselt väljendunud südameklapi haigus, ravile halvasti alluv hüpertensioon (siia ei kuulunud standardravile alluv hüpertensioon) ja hemodünaamiliselt oluline perikardi efusioon ning seetõttu ei saa ravi nendele patsientidele soovitada.

Adjuvantravi

Adjuvantravina ei tohi trastuzumabi ja antratsükliine samaaegselt manustada.

Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel täheldati sümptomaatiliste ja asümptomaatiliste südamehäirete esinemissageduse suurenemist trastuzumabi manustamisel pärast antratsükliini sisaldavat keemiaravi võrreldes antratsükliini mittesisaldava dotsetakseeli ja karboplatiini raviskeemi manustamisega. See oli enam väljendunud juhul, kui trastuzumabi manustati samal ajal taksaanidega võrreldes taksaanide järjestikuse manustamisega. Vaatamata kasutatud raviskeemile tekkis enamik sümptomaatilisi südamehäireid esimese 18 kuu jooksul. Ühes kolmest läbi viidud uuringust (BCIRG006), mille järekontrolli mediaanne kestus oli 5,5 aastat, täheldati sümptomaatiliste südame- või vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni häirete kumulatiivse esinemissageduse pidevat suurenemist kuni 2,37% patsientidel, kellele manustati trastuzumabi samal ajal taksaaniga pärast antratsükliinravi, võrreldes ligikaudu 1%-ga kahes võrdlusgrupis (antratsükliin pluss tsüklofosfamiid, millele järgnes taksaan, ning taksaan, karboplatiin ja trastuzumab. Neljas suures adjuvantravi uuringus tuvastatud südamehäire riskifaktorid olid kõrgem vanus (> 50 aastat), madal LVEF (< 55%) ravieelselt, enne või pärast paklitakseeliga ravi alustamist, LVEF langus 10…15 punkti võrra ning antihüpertensiivsete ravimite eelnev või samaaegne kasutamine. Patsientidel, kes said trastuzumabi pärast adjuvantse keemiaravi lõppemist, seostati kardiaalse düsfunktsiooni tekkeriski enne trastuzumabiga ravi alustamist manustatud antratsükliini suurema kumulatiivse annusega ja kehamassiindeksiga (KMI) > 25 kg/m².

Neoadjuvant-adjuvantravi

Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel, kes on sobivad saama neoadjuvant-adjuvantravi, tohib trastuzumabi koos antratsükliinidega kasutada ainult patsientidel, kes ei ole varem keemiaravi saanud, ning ainult koos väikeseannuseliste antratsükliini raviskeemidega (st maksimaalsed kumulatiivsed annused on doksorubitsiinil 180 mg/m² või epirubitsiinil 360 mg/m²).

Kui patsient on saanud neoadjuvantravina samaaegselt väikeses annuses antratsükliinide täieliku ravikuuri ja trastuzumabi, ei tohi pärast operatsiooni manustada täiendavat tsütotoksilist keemiaravi.

Teistes olukordades tehakse otsus täiendava tsütotoksilise keemiaravi vajaduse kohta individuaalsete tegurite alusel. Trastuzumabi ja väikeseannuseliste antratsükliini raviskeemide samaaegse kasutamise kogemus piirdub praegu uuringuga (MO16432).

Otsustava tähtsusega uuringus MO16432 manustati trastuzumabi koos neoadjuvantse keemiaraviga, mis sisaldas kolme tsüklit doksorubitsiini (kumulatiivne annus 180 mg/m²).

Trastuzumabi grupis oli sümptomaatiliste südamefunktsiooni häirete esinemissagedus 1,7%.

Kliiniline kogemus üle 65-aastastel patsientidel on piiratud.

Infusiooniga seotud reaktsioonid ja ülitundlikkus

Kirjeldatud on tõsiseid trastuzumabi infusiooniga seotud reaktsioone, sealhulgas düspnoe, hüpotensioon, vilistav hingamine, hüpertensioon, bronhospasm, supraventrikulaarne tahhüarütmia, vere hapnikusaturatsiooni langus, anafülaksia, respiratoorne distress, urtikaaria ja angioödeem (vt lõik 4.8). Nende reaktsioonide tekkeriski vähendamiseks võib kasutada premedikatsiooni. Enamus selliseid reaktsioone tekib esimese infusiooni ajal või 2,5 tunni jooksul infusiooni algusest. Infusioonireaktsiooni ilmnemisel tuleb infusioon katkestada või infusiooni kiirust alandada ning patsienti jälgida kuni kõikide täheldatud sümptomite kadumiseni (vt lõik 4.2). Nende sümptomite raviks võib manustada valuvaigistit/antipüreetikumi (nt meperidiin või paratsetamool) või antihistamiinikumi (nt difenhüdramiin). Enamusel patsientidest sümptomid kadusid ning nad said järgnevaid trastuzumabi infusioone. Tõsised reaktsioonid on edukalt ravitavad toetavate meetmetega nagu hapnik, beeta-adrenomimeetikumid ja kortikosteroidid. Harva on need reaktsioonid lõppenud surmaga. Risk surmaga lõppeva infusioonireaktsiooni tekkeks võib olla suurenenud patsientidel, kellel esineb rahuoleku düspnoe kaugelearenenud kasvajalise haiguse või kaasuvate haiguste tõttu. Seetõttu ei tohi selliseid patsiente trastuzumabiga ravida (vt lõik 4.3).

Kirjeldatud on ka esialgset paranemist, millele järgnes kliinilise seisundi halvenemine ning hilist tüüpi reaktsioone koos kliinilise seisundi kiire halvenemisega. Surm on saabunud tundide ja kuni ühe nädala jooksul pärast infusiooni. Väga harvadel juhtudel on infusiooniga seotud sümptomid ja pulmonaalsed reaktsioonid tekkinud rohkem kui kuus tundi pärast trastuzumabi infusiooni algust. Patsiente tuleb teavitada nende reaktsioonide hilise tekke võimalusest ning juhendada, et nende sümptomite tekkimisel tuleb ühendust võtta oma arstiga.

Pulmonaalsed reaktsioonid

Trastuzumabi müügiloa saamise järgsel perioodil on kirjeldatud raskeid pulmonaalseid reaktsioone (vt lõik 4.8). Need reaktsioonid on mõnikord lõppenud surmaga. Lisaks on teatatud üksikutest interstitsiaalse kopsuhaiguse, sh kopsuinfiltraatide, ägeda respiratoorse distressi sündroomi, pneumoonia, pneumoniidi, pleuraefusiooni, respiratoorse distressi, ägeda kopsuturse ja hingamispuudulikkuse juhtudest. Interstitsiaalse kopsuhaigusega seotud riskifaktorite hulka kuulub muu eelnev või samaaegne interstitsiaalse kopsuhaigusega teadaolevalt seotud kasvajavastane ravi, nagu taksaanid, gemtsitabiin, vinorelbiin ja kiiritusravi. Need võivad esineda infusioonireaktsiooni osana või olla hilise tekkega. Risk pulmonaalse reaktsiooni tekkeks on suurenenud patsientidel, kellel esineb rahuoleku düspnoe kaugelearenenud kasvajalise haiguse või kaasuvate haiguste tõttu. Seetõttu ei tohi selliseid patsiente trastuzumabiga ravida (vt lõik 4.3). Ettevaatlik peab olema pneumoniidi tekke suhtes, eriti samaaegset taksaanravi saavatel patsientidel. Abiained Sorbitooli sisaldus Ogivri 150 mg sisaldab 115,2 mg sorbitooli ühes viaalis. Ogivri 420 mg sisaldab 322,6 mg sorbitooli ühes viaalis.

Päriliku fruktoosi talumatusega (PFT) patsientidele ei tohi ravimit manustada, kui see pole tingimata vajalik. Enne käesoleva ravimi manustamist tuleb igalt patsiendilt võtta üksikasjalik anamnees PFT sümptomite suhtes. Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Kliinilistes uuringutes ei ole trastuzumabi ja samaaegselt kasutatud ravimite vahel kliiniliselt olulisi koostoimeid täheldatud.

Trastuzumabi toime teiste antineoplastiliste ainete farmakokineetikale

HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga naistel läbi viidud uuringutest BO15935 ja M77004 saadud farmakokineetilised andmed näitasid, et paklitakseeli ja doksorubitsiini (ning nende põhimetaboliitide 6­α-hüdroksüülpaklitakseeli [POH] ja doksorubitsinooli [DOL]) ekspositsioon ei muutunud trastuzumabi toimel (8 mg/kg või 4 mg/kg intravenoosne küllastusannus, millele järgneb vastavalt 6 mg/kg intravenoosne manustamine 3-nädalaste intervallide järel või 2 mg/kg iganädalane intravenoosne manustamine). Samas võib trastuzumabi toimel suureneda ühe doksorubitsiini metaboliidi (7-deoksü-13-dihüdro-doksorubitsinooni, D7D) üldine ekspositsioon. D7D bioaktiivsus ja selle metaboliidi sisalduse tõusu kliiniline mõju olid ebaselged.

Andmed trastuzumabi (4 mg/kg intravenoosne küllastusannus ja 2 mg/kg intravenoosselt nädalas) ja dotsetakseeli (60 mg/m² intravenoosselt) ühe rühmaga uuringust JP16003, mis viidi läbi HER2- positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga Jaapani naistel, näitasid, et trastuzumabi samaaegsel manustamisel puudus toime dotsetakseeli ühekordse annuse farmakokineetikale. Uuring JP19959 oli BO18255 (ToGA) lisauuring, kus osalesid kaugelearenenud maovähiga (AGC) Jaapani mees- ja naissoost patsiendid ning hinnati kapetsitabiini ja tsisplatiini farmakokineetikat nende kasutamisel koos trastuzumabiga või ilma. Selle lisauuringu tulemused näitasid, et kapetsitabiini bioaktiivsete metaboliitide (nt 5-FU) ekspositsiooni ei mõjutanud tsisplatiini või tsisplatiini pluss trastuzumabi samaaegne kasutamine. Kuid koos trastuzumabiga manustamisel täheldati kapetsitabiini enda kõrgemaid plasmakontsentratsioone ja pikemat poolväärtusaega. Andmed näitasid ka seda, et tsisplatiini farmakokineetikat ei mõjutanud kapetsitabiini või kapetsitabiini pluss trastuzumabi samaaegne kasutamine.

Metastaatilise või lokaalselt levinud mitteopereeritava HER2-positiivse vähiga patsientide uuringust H4613g/GO01305 saadud farmakokineetilised andmed näitasid, et trastuzumabil puudus mõju karboplatiini farmakokineetikale. Antineoplastiliste ainete toime trastuzumabi farmakokineetikale

Kui võrreldi trastuzumabi simuleeritud kontsentratsioone seerumis pärast trastuzumabi monoteraapiat (4 mg/kg küllastusannus ja 2 mg/kg iganädalaselt intravenoosselt) ja HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga Jaapani naistel täheldatud kontsentratsioone seerumis (uuring JP16003), ei avaldanud dotsetakseeli samaaegne manustamine toimet trastuzumabi farmakokineetikale.

Kahest II faasi uuringust (BO15935 ja M77004) ning ühest III faasi uuringust (H0648g), kus patsiendid said samaaegset ravi trastuzumabi ja paklitakseeliga, ning kahest II faasi uuringust, kus trastuzumabi manustati monoteraapiana (W016229 ja MO16982) HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga naistele, saadud farmakokineetiliste andmete võrdlus näitas, et trastuzumabi individuaalsed ja keskmised minimaalsed kontsentratsioonid seerumis varieerusid uuringute siseselt ja vaheliselt, kuid puudus paklitakseeli samaaegse manustamise selge toime trastuzumabi farmakokineetikale. Uuringust M77004, kus HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga naised said samaaegset ravi trastuzumabi, paklitakseeli ja doksorubitsiiniga, saadud trastuzumabi farmakokineetiliste andmete võrdlemisel trastuzumabi farmakokineetiliste andmetega uuringutest, kus

trastuzumabi manustati monoteraapiana (H0649g) või kombinatsioonis antratsükliini pluss tsüklofosfamiidi või paklitakseeliga (uuring H0648g), ei ilmnenud doksorubitsiini ja paklitakseeli toimet trastuzumabi farmakokineetikale. Uuringust H4613g/GO01305 saadud farmakokineetilised andmed näitasid, et karboplatiinil puudus mõju trastuzumabi farmakokineetikale.

Anastrosooli samaaegne manustamine ei mõjutanud trastuzumabi farmakokineetikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naistel tuleb soovitada kasutada efektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal trastuzumabiga ja 7 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 5.2).

Rasedus

Reproduktsiooniuuringud on läbi viidud ahvidega, kellele manustati kuni 25 korda suuremaid annuseid kui inimestel kasutatavad iganädalased trastuzumabi intravenoosse ravimvormi säilitusannused 2 mg/kg. Uuringutes ei ilmnenud mingeid viiteid viljakuse pärssimisele või lootekahjustuste tekkele. Uuriti trastuzumabi tungimist läbi platsentaarbarjääri loote arengu varajases (20. kuni 50. tiinuspäeval) ja hilises (120. kuni 150. tiinuspäeval) perioodis. Ei ole teada, kas trastuzumabi võib mõjutada reproduktiivsust. Reproduktsiooniuuringute andmed ei ole alati ülekantavad loomadelt inimestele. Seega tuleb trastuzumabi kasutamisest raseduse ajal hoiduda, välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu emale ületab võimaliku riski lootele.

Turuletulekujärgselt on trastuzumabi saavatel rasedatel naistel teatatud oligohüdramnioniga seotud loote neerude kasvu- ja/või funktsioonihäirete juhtudest, millest mõnesid on seostatud surmaga lõppenud loote kopsude hüpoplaasiaga. Naistele, kes rasestuvad, tuleb rääkida lootekahjustuse võimalusest. Kui rase naine saab ravi trastuzumabiga või kui patsient rasestub trastuzumabi saamise ajal või 7 kuu jooksul pärast trastuzumabi viimase annuse manustamist, on soovitatav tema igakülgne jälgimine erinevate erialaspetsialistide poolt.

Imetamine

Uuring, mis viidi läbi Cynomolgus ahvidega, kellele manustati tiinuse 120. kuni 150. päeval kuni 25 korda suuremaid annuseid kui inimestel kasutatavad iganädalased trastuzumabi intravenoosse ravimvormi säilitusannused 2 mg/kg, näitas, et trastuzumab eritub pärast poegimist ahvi piima. Emakasisene kokkupuude trastuzumabiga ja trastuzumabi olemasolu järglaste seerumis ei olnud seotud mingite kasvu ja arengut mõjutavate kõrvaltoimetega järglase sünnist kuni ühe kuu vanuseni. Ei ole teada, kas trastuzumab eritub inimeste rinnapiima. Kuna humaan-IgG1 eritub inimese rinnapiima ja riski suurus vastsündinule ei ole teada, ei tohiks naised ravi ajal trastuzumabiga ja kuni 7 kuud pärast viimast manustamiskorda last rinnaga toita. Fertiilsus

Puuduvad andmed fertiilsuse kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ogivri mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8). Ravi ajal Ogivri’iga võib esineda pearinglust ja unisust (vt lõik 4.8). Infusiooniga seotud sümptomitega (vt lõik 4.4) patsientidele tuleb soovitada hoiduda autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest seni, kuni nähud on möödunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Trastuzumabi (intravenoosse ja subkutaanse ravimvormi) kasutamisel seni kirjeldatud kõige tõsisemateks ja/või sagedasemateks kõrvaltoimeteks on kardiaalne düsfunktsioon, infusiooniga seotud reaktsioonid, hematotoksilisus (eriti neutropeenia), infektsioonid ja pulmonaalsed kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Selles lõigus on kasutatud järgmisi esinemissageduse kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud seoses intravenoosse trastuzumabi kasutamisega monoteraapiana või kombinatsioonis keemiaraviga kesksetes kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt.

Kõik toodud kõrvaltoimed põhinevad suurimal kesksetes kliinilistes uuringutes täheldatud esinemissagedusel. Lisaks on tabelis 1 loetletud turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed.

Tabel 1. Kesksetes kliinilistes uuringutes (N = 8386) ja turuletulekujärgselt intravenoosse trastuzumabi monoteraapiana või kombinatsioonis keemiaraviga kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Infektsioon Väga sage

Hea-, pahaloomulised ja Pahaloomulise kasvaja progresseerumine Teadmata täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired Febriilne neutropeenia Väga sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Sage

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Ainevahetus- ja toitumishäired Kaalulangus / kehakaalu vähenemine Väga sage

Psühhiaatrilised häired Unetus Väga sage

Närvisüsteemi häired 1Treemor Väga sage

Silma kahjustused Konjunktiviit Väga sage

Kõrva ja labürindi kahjustused Kurtus Aeg-ajalt Südame häired 1Langenud vererõhk Väga sage

Vaskulaarsed häired Kuumahood Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja +Düspnoe Väga sage mediastiinumi häired

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus

Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage

Maksa ja sapiteede häired Hepatotsellulaarne kahjustus Sage

Naha ja nahaaluskoe Erüteem Väga sage kahjustused

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus

Lihaste, luustiku ja sidekoe Liigesvalu Väga sage kahjustused 1Lihaspinge Väga sage

Neerude ja kuseteede häired Neerukahjustus Sage

Rasedus, sünnitusjärgsed ja Oligohüdramnion Teadmata perinataalsed seisundid Reproduktiivse süsteemi ja Rinnanäärmepõletik/mastiit Sage rinnanäärme häired Üldised häired ja Asteenia Väga sage manustamiskoha reaktsioonid

Vigastus, mürgistus ja Põrutus Sage protseduuri tüsistused

+ Tähistab kõrvaltoimeid, millest on teatatud seoses surmlõppega. 1 Tähistab kõrvaltoimeid, millest on teatatud suurel määral seoses infusioonireaktsioonidega. Nende täpsed esinemissagedused on teadmata. * Täheldatud kombineerimisel taksaanidega pärast ravi antratsükliinidega Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kardiaalne düsfunktsioon Südame paispuudulikkus (NYHA II...IV klass) on trastuzumabi kasutamisega seotud sage kõrvaltoime, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4). Trastuzumabiga ravitud patsientidel on täheldatud kardiaalse düsfunktsiooni nähtusid ja sümptomeid, nagu hingeldus, ortopnoe, köha süvenemine, kopsuturse, S3-galopp või vatsakese väljutusfraktsiooni langus (vt lõik 4.4).

Kolmes keskses kliinilises uuringus, kus trastuzumabi adjuvantravi kasutati kombinatsioonis keemiaraviga, oli 3./4. astme südame funktsioonihäirete (eriti sümptomaatilise kongestiivse südamepuudulikkuse) esinemissagedus sarnane patsientidel, kes said ainult keemiaravi (st ei saanud trastuzumabi), ning patsientidel, kellele manustati trastuzumabi järjestikku pärast taksaani (0,3...0,4%). Esinemissagedus oli suurim patsientidel, kellele manustati trastuzumabi taksaaniga samal ajal (2,0%). Neoadjuvantravi puhul on trastuzumabi ja väikeseannuselise antratsükliini raviskeemi samaaegse kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4). Kui trastuzumabi manustati pärast adjuvantravi lõppu, täheldati üheaastases rühmas NYHA III...IV klassi südamepuudulikkust 0,6%-l patsientidest 12-kuulise järelkontrolliperioodi järel. Uuringus BO16348 oli 8-aastase mediaanse järelkontrolliperioodi järel tõsise südame paispuudulikkuse (NYHA III ja IV klass) esinemissagedus 1-aastase trastuzumabiga ravi rühmas 0,8% ning kerge sümptomaatilise ja asümptomaatilise vasaku vatsakese düsfunktsiooni esinemismäär 4,6%.

Tõsise südame paispuudulikkuse pöördumist (defineeritud kui vähemalt kahe järjestikuse LVEF väärtus ≥ 50% pärast viimast episoodi) täheldati 71,4%-l trastuzumabiga ravitud patsientidest. Kerge sümptomaatilise ja asümptomaatilise vasaku vatsakese düsfunktsiooni pöördumist näidati 79,5%-l patsientidest. Ligikaudu 17% kardiaalse düsfunktsiooniga seotud juhtumitest ilmnesid pärast trastuzumabiga ravi lõppu.

Intravenoosse trastuzumabi kesksetes metastaatilise haiguse uuringutes jäi kardiaalse düsfunktsiooni esinemissagedus vahemikku 9...12%, kui seda kombineeriti paklitakseeliga, võrreldes 1...4%-ga ainult paklitakseeli puhul. Monoteraapia puhul oli esinemissagedus 6...9%. Kardiaalse düsfunktsiooni suurimat esinemissagedust täheldati patsientidel, kes said trastuzumabi koos antratsükliini/tsüklofosfamiidiga (27%), ning see oli märkimisväärselt suurem kui ainult antratsükliini/tsüklofosfamiidi puhul (7...10%). Järgnevas südamefunktsiooni prospektiivse jälgimise uuringus oli sümptomaatilise kongestiivse südamepuudulikkuse esinemissagedus trastuzumabi ja dotsetakseeli saanud patsientidel 2,2% võrreldes 0%-ga ainult dotsetakseeli puhul. Enamik patsiente (79%), kellel tekkis nendes uuringutes kardiaalne düsfunktsioon, paranes pärast südamepuudulikkuse standardravi saamist.

Infusiooniga seotud reaktsioonid, allergilist laadi reaktsioonid ja ülitundlikkus Metastaatilise haiguse korral tekib hinnanguliselt mingit tüüpi infusiooniga seotud reaktsioon ligikaudu 40%-l trastuzumabiga ravitud patsientidest. Samas on enamik infusiooniga seotud reaktsioone kerge kuni keskmise raskusega (NCI-CTC hindamissüsteem) ning ilmneb üldjuhul ravi alguses, st esimese, teise ja kolmanda infusiooni ajal; järgnevate infusioonide puhul esinemissagedus väheneb. Reaktsioonideks on külmavärinad, palavik, hingeldus, hüpotensioon, vilistav hingamine, bronhospasm, tahhükardia, vere hapnikusaturatsiooni langus, respiratoorne distress, lööve, iiveldus, oksendamine ja peavalu (vt lõik 4.4). Erineva raskusega reaktsioonide esinemissagedus erines uuringute vahel sõltuvalt näidustusest, andmete kogumise metoodikast ja sellest, kas trastuzumabi manustati koos keemiaraviga või monoteraapiana. Tavaliselt esimese või teise trastuzumabi infusiooni ajal on tekkinud raskekujulised anafülaktilised reaktsioonid, mis vajavad kohest täiendavat sekkumist (vt lõik 4.4) ja mida on seostatud surmlõppega.

Üksikutel juhtudel on täheldatud anafülaktoidseid reaktsioone.

Hematotoksilisus Febriilne neutropeenia, leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia ja neutropeenia on esinenud väga sageli. Hüpoprotrombineemia esinemissagedus on teadmata. Kui trastuzumabi manustatakse koos dotsetakseeliga pärast antratsükliinravi, võib vähesel määral suureneda neutropeenia risk.

Pulmonaalsed reaktsioonid Trastuzumabi kasutamisega seoses tekivad raskekujulised pulmonaalsed kõrvaltoimed, mida on seostatud surmlõppega. Nendeks on (kuid mitte ainult) kopsuinfiltraadid, äge respiratoorne distressi

sündroom, pneumoonia, pneumoniit, pleuraefusioon, respiratoorne distress, äge kopsuturse ja hingamispuudulikkus (vt lõik 4.4). Üksikasjalikud andmed riski minimeerimise meetmete kohta, mis on kooskõlas EL-i riskijuhtimise plaaniga, on toodud lõigus 4.4 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“.

Immunogeensus

Varajases staadiumis rinnanäärmevähi neoadjuvant-adjuvant uuringus (BO22227), mille jälgimisperiood oli enam kui 70 kuud, tekkisid trastuzumabi vastased antikehad 10,1%-l (30/296) trastuzumabi intravenoosset ravimvormi saanud patsientidest. Neutraliseerivad trastuzumabi vastased antikehad tuvastati pärast ravi algust võetud proovides kahel trastuzumabi intravenoosset ravimvormi saanud patsiendil 30-st.

Nende antikehade kliiniline tähtsus on teadmata. Trastuzumabi vastaste antikehade esinemine ei mõjutanud ebasoodsalt trastuzumabi intravenoosse ravimvormi farmakokineetikat, efektiivsust (määrati patoloogilise täieliku ravivastuse [pCR] järgi ning sündmuste vaba elulemust EFS) ega ohutust (määrati manustamisega seotud kõrvaltoimete esinemise järgi).

Puuduvad immunogeensuse andmed trastuzumabi kohta maovähi ravis.

Üleminek trastuzumabi intravenoosselt ravimvormilt subkutaansele ravimvormile ja vastupidi.

Uuringus MO22982, kus hinnati üleminekut trastuzumabi intravenoosselt ravimvormilt subkutaansele ravimvormile ja vastupidi, oli esmane eesmärk hinnata patsientide eelistust kas trastuzumabi intravenoosse või subkutaanse manustamise suhtes. Selles uuringus uuriti kahte kohorti (üks kohort kasutas subkutaanset ravimvormi viaalis ja teine subkutaanset ravimvormi manustamissüsteemis), kasutades 2 rühmaga ristuva ülesehitusega uuringuplaani, kus 488 patsienti randomiseeriti ühte kahest erinevast kolmenädalaste intervallidega trastuzumabiga ravi järjestusest (intravenoosne [tsüklid 1…4]→ subkutaanne [tsüklid 5…8] või subkutaanne [tsüklid 1…4]→ intravenoosne [tsüklid 5…8]). Patsiendid kas ei olnud varem trastuzumabi intravenoosset ravi saanud (20,3%) või olid eelnevalt saanud trastuzumabi intravenoosset ravi (79,7%). Järjestuse intravenoosne → subkutaanne puhul (subkutaanse viaali ja subkutaanse manustamissüsteemi kohordid kombineeritult) oli kõrvaltoimete (kõik raskusastmed) esinemissagedus enne üleminekut (tsüklid 1…4) ja pärast üleminekut (tsüklid 5…8) vastavalt 53,8% ja 56,4%; järjestuse subkutaanne → intravenoosne puhul (subkutaanse viaali ja subkutaanse manustamissüsteemi kohordid kombineeritult) oli kõrvaltoimete (kõik raskusastmed) esinemissagedus enne ja pärast üleminekut vastavalt 65,4% ja 48,7%. Enne ravivahetust (tsüklid 1…4) oli tõsiste kõrvaltoimete, 3. raskusastme kõrvaltoimete ja kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise esinemissagedus väike (< 5%) ning sarnane pärast ravivahetust täheldatuga (tsüklid 5…8). 4. või 5. raskusastme kõrvaltoimeid ei kirjeldatud. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei ole üleannustamisest teatatud. Trastuzumabi monoteraapia uuringutes ei manustatud suuremaid üksikannuseid kui 10 mg/kg; metastaatilise maovähiga patsientide kliinilises uuringus on hinnatud säilitusannuse 10 mg/kg manustamist iga 3 nädala järel, millele eelnes 8 mg/kg küllastusannuse manustamine. Neid annuseid taluti hästi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01FD01

Ogivri on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel Error! Hyperlink reference not valid..

Trastuzumab on rekombinantne inimesele omaseks muudetud IgG1-tüüpi monoklonaalne antikeha inimese epidermaalse kasvufaktori retseptori 2 (HER2) vastu. HER2 üleekspressioon on täheldatav 20...30% primaarse rinnanäärmevähi juhtudel. HER2-positiivsuse sageduse uuringud maovähi korral, mis kasutasid immunohistokeemilist (IHC) ja fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH) või kromogeenset in situ hübridisatsiooni (CISH), on näidanud HER2-positiivsuse varieeruvust vahemikus 6,8...34,0% IHC ja 7,1...42,6% FISH puhul. Uuringud näitavad, et rinnanäärmevähiga patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon, on lühem haigusevaba elulemus võrreldes patsientidega, kellel kasvaja HER2 üleekspressiooni ei esine. Retseptori ekstratsellulaarne domeen (ECD, p105) eraldub verre ja on määratav seerumist.

Toimemehhanism

Trastuzumab seondub suure afiinsuse ja spetsiifilisusega alamdomeeniga IV, mis on HER2 ekstratsellulaarse domeeni jukstamembraani regioon. Trastuzumabi seondumine HER2-ga inhibeerib ligandist sõltumatuid HER2 signaaliradasid ja takistab tema ekstratsellulaarse domeeni, mis on HER2 aktivatsioonimehhanism, proteolüütilist lõhustamist. Selle tulemusena inhibeeris trastuzumab nii in vitro uuringutes kui ka loomkatsetes HER2 üleekspressiooniga inimese kasvajarakkude proliferatsiooni. Lisaks on trastuzumab antikeha-sõltuva rakulise tsütotoksilisuse tugevaks mediaatoriks. In vitro tõestati, et trastuzumabi poolt vahendatud antikeha-sõltuv rakuline tsütotoksilisus toimib eelistatult HER2 üleekspressiooniga kasvajarakkude suhtes võrreldes kasvajarakkudega, kus HER2 üleekspressioon puudub.

HER2 üleekspressiooni või HER2 geeni amplifikatsiooni määramine

HER2 üleekspressiooni või HER2 geeni amplifikatsiooni määramine rinnanäärmevähi korral Trastuzumabi tuleb kasutada ainult neil patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon või HER2 geeni amplifikatsioon, mis on kindlaks tehtud täpse ja valideeritud analüüsi abil. HER2 üleekspressiooni tuleb määrata fikseeritud kasvajalõikudel immunohistokeemilisel (IHC) meetodil (vt lõik 4.4). HER2 geeni amplifikatsiooni tuleb määrata fikseeritud kasvajalõikudel fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH) või kromogeense in situ hübridisatsiooni (CISH) meetodil. Ogivri’ga raviks sobilikel patsientidel esineb tugev HER2 üleekspressioon (IHC 3+) või positiivne FISH või CISH analüüsi tulemus. Täpsete ja reprodutseeritavate tulemuste kindlustamiseks tuleb määramine läbi viia akrediteeritud laboris, mis on võimeline tagama määramisprotseduuride validatsiooni.

Soovitatav punktisüsteem IHC vastuse hindamiseks on toodud tabelis 2.

Tabel 2. Soovitatav punktisüsteem IHC vastuse hindamiseks rinnavähi korral

Tulemus Värvumise muster HER2 0 Värvumist ei ole või membraani värvumine esineb < 10% Negatiivne kasvajarakkudest 1+ Nõrk/vaevumärgatav membraani värvumine > 10% Negatiivne kasvajarakkudest. Rakkude värvus on muutunud ainult membraani osas. 2+ Nõrk kuni mõõdukas täielik membraani värvumine > 10% Ebaselge kasvajarakkudest. 3+ Tugev täielik membraani värvumine > 10% kasvajarakkudest. Positiivne

FISH loetakse üldjuhul positiivseks, kui kasvajaraku HER2 geeni koopiate arvu ja kromosoom 17 koopiate arvu suhe on ≥ 2, või kui HER2 geeni koopiate arv kasvajaraku kohta on üle 4, kui kromosoom 17 kontrolli ei kasutata.

CISH loetakse üldjuhul positiivseks, kui enam kui 50% kasvajarakkudes on tuuma kohta üle 5 HER2 geeni koopia.

Põhjalikud juhised analüüsi läbiviimise ja tõlgendamise kohta leiate valideeritud FISH ja CISH analüüside pakendi infolehtedest. Kehtida võivad ka HER2 testimise ametlikud soovitused.

Mistahes muu meetodi puhul, mida võib kasutada HER2 proteiini või geeniekspressiooni hindamiseks, tuleb analüüsid teha ainult laborites, mis tagavad valideeritud meetodite adekvaatse kaasaja nõuetele vastava läbiviimise. Need meetodid peavad kindlasti olema piisavalt täpsed, et demonstreerida HER2 üleekspressiooni ja eristada mõõdukat (tase 2+) HER2 üleekspressiooni tugevast (tase 3+).

HER2 üleekspressiooni või HER2 geeni amplifikatsiooni määramine maovähi korral HER2 üleekspressiooni või HER2 geeni amplifikatsiooni määramiseks tuleb kasutada täpset ja valideeritud analüüsi. Esimene soovitatav määramismeetod on IHC ning juhtudel, kui on vaja määrata ka HER2 geeni amplifikatsiooni staatust, tuleb kasutada kas hõbedaga rikastatud in situ hübridisatsiooni (silver-enhanced in situ hybridization, SISH) või FISH meetodit. Kasvaja histoloogia ja morfoloogia paralleelseks hindamiseks on siiski soovitatav kasutada SISH meetodit. Et tagada määramismeetodite validatsioon ning täpsete ja reprodutseeritavate tulemuste saamine, tuleb HER2 määramine läbi viia laboris, kus töötab vastava väljaõppe saanud personal. Täielikud juhised analüüsi teostamise ja tulemuste tõlgendamise kohta sisalduvad kasutatavate HER2 analüüsidega kaasas olevas kasutusjuhendis.

Uuringus ToGA (BO18255) loeti HER2-positiivseteks patsiendid, kelle kasvaja oli IHC3+ või FISH positiivne, ning nad kaasati uuringusse. Kliinilise uuringu tulemuste põhjal piirdus kasulik toime patsientidega, kellel oli suurim HER2 valgu üleekspressioon, mida defineeriti kui IHC 3+ või IHC 2+ punktisummat ja positiivset FISH tulemust.

Meetodi võrdluse uuringus (uuring D008548) täheldati suurt konkordantsust (> 95%) SISH ja FISH meetodi kasutamisel HER2 geeni amplifikatsiooni määramiseks maovähiga patsientidel. HER2 üleekspressiooni tuleb määrata fikseeritud kasvajalõikudel immunohistokeemilisel (IHC) meetodil. HER2 geeni amplifikatsiooni tuleb määrata in situ hübridisatsiooni, kasutades fikseeritud kasvajalõikudel SISH või FISH meetodil.

Soovitatav punktisüsteem IHC vastuse hindamiseks on toodud tabelis 3.

Tabel 3. Soovitatav punktisüsteem IHC vastuse hindamiseks maovähi korral

Tulemus Kirurgiline proov – Biopsiaproov – värvumise muster HER2 värvumise muster üleekspressiooni 0 Reaktiivsus puudub või Reaktiivsust või membraani reaktiivsust Negatiivne membraani reaktiivsus < 10% ei ole üheski kasvajarakus kasvajarakkudest 1+ Nõrk/vaevutajutav Kasvajarakkude kogumik Negatiivne membraani reaktiivsus ≥ 10% nõrga/vaevutajutava membraani kasvajarakkudest; rakud on reaktiivsusega sõltumata värvunud reaktiivsed ainult osa kasvajarakkude protsendist membraaniga 2+ Nõrk kuni mõõdukas täielik, Kasvajarakkude kogumis nõrk kuni Ebaselge basolateraalne või lateraalne mõõdukas täielik, basolateraalne või membraani reaktiivsus ≥ lateraalne membraani värvuse muutus 10% kasvajarakkudest sõltumata värvunud kasvajarakkude 3+ Tugev täielik, basolateraalne Kasvajarakkude kogumis tugev täielik, Positiivne või lateraalne membraani basolateraalne või lateraalne membraani reaktiivsus ≥ 10% värvuse muutus sõltumata värvunud kasvajarakkudest kasvajarakkude protsendist

SISH või FISH loetakse üldjuhul positiivseks, kui kasvajaraku HER2 geeni koopiate arvu ja kromosoom 17 koopiate arvu suhe on ≥ 2.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Trastuzumabi on kliinilistes uuringutes kasutatud monoteraapiana metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide raviks, kui kasvajal esineb HER2 üleekspressioon ja üks või enam keemiaraviskeemi ei ole andnud soovitud tulemust (ainult trastuzumab).

Trastuzumabi kombineeritud ravi paklitakseeli või dotsetakseeliga on kasutatud ka rinnanäärmevähiga patsientidel, kes ei ole oma metastaatilise haiguse tõttu eelnevalt keemiaravi saanud. Eelnevalt antratsükliinil põhinevat adjuvantset keemiaravi saanud patsientidele manustati raviks paklitakseeli (175 mg/m² infusiooni teel 3 tunni jooksul) koos trastuzumabiga või ilma. Keskses uuringus, kus dotsetakseeli (100 mg/m² infusiooni teel 1 tunni jooksul) manustati koos trastuzumabiga või ilma, oli 60% patsientidest eelnevalt saanud antratsükliinil põhinevat adjuvantset keemiaravi. Patsiente raviti trastuzumabiga kuni haiguse progresseerumiseni.

Trastuzumabi efektiivsust kombinatsioonis paklitakseeliga ei ole uuritud patsientidel, kes ei ole eelnevalt adjuvantset antratsükliinravi saanud. Kuid trastuzumabi ja dotsetakseeli kombinatsioon oli patsientidel efektiivne hoolimata sellest, kas nad olid eelnevalt adjuvantset antratsükliinravi saanud või mitte.

Patsientide sobivust suurematesse trastuzumabi monoteraapia ja trastuzumabi + paklitakseeli kliinilistesse uuringutesse kaasamiseks hinnati nende HER2 üleekspressiooni järgi. Testina kasutati fikseeritud rinnanäärmevähikoe immunohistokeemilist värvimist HER2 määramiseks, milleks kasutati hiire monoklonaalseid antikehi CB11 ja 4D5. Koed fikseeriti formaliinis või Bouin’i fiksaatoriga. Kliinilise uuringu materjali hindamiseks kasutati kesklaboris skaalat 0 kuni 3+. Kaasati patsiendid, kellel kasutatud testis oli kasvajarakkude värvumise aste 2+ või 3+. Patsiente, kellel kasutatud testis oli kasvajarakkude värvumise aste 0 või 1+, ei kaasatud. Enam kui 70%-l kaasatud patsientidest esines

3+ üleekspressioon. Andmete põhjal võib oletada, et ravitulemus on parem patsientidel, kellel HER2 üleekspressioon on kõrgem (3+). Keskses uuringus, kus dotsetakseeli manustati koos trastuzumabiga või ilma, oli põhiline meetod HER2 positiivsuse määramiseks immuunhistokeemia. Vähestel patsientidel kasutati fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH). 87% sellesse uuringusse lülitunud patsientidest olid IHC3+ kasvajaga ja 95% IHC3+ kasvajaga ja/või FISH-positiivsed.

Iganädalane annustamine metastaatilise rinnanäärmevähi puhul Tabelis 4 on toodud monoteraapia ja kombinatsioonravi efektiivsuse tulemused.

Tabel 4. Monoteraapia ja kombinatsioonravi uuringute efektiivsuse tulemused

Näitaja Monoteraapia Kombinatsioonravi

Trastuzumab1 Trastuzumab Paklitakseel2 Trastuzumab Dotsetakseel3 Ravivastus 18% 49% 17% 61% 34% (95% CI) (13...25) (36...61) (9...27) (50...71) (25...45) Ravivastuse 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7 kestuse (5,6...10,3) (7,3...8,8) (3,7...7,4) (9,3...15,0) (4,6...7,6) mediaan (kuud) (95% CI) TTP mediaan 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1 (kuud) (95% (2,6...3,5) (6,2...12,0) (2,0...4,4) (9,2...13,5) (5,4...7,2) CI) Elulemuse 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 mediaan (12,3...ne) (18,6...33,7) (11,2...23,8) (27,3...40,8) (19,1...30,8) (kuud) (95% CI) AP – aeg progresseerumiseni; „ne“ näitab, et tulemust ei saa hinnata või on veel määramata. 1 Uuring H0649g: IHC3+ patsientide alamrühm 2 Uuring H0648g: IHC3+ patsientide alamrühm 3 Uuring M77001: Täielik analüüsirühm (intent-to-treat), 24 kuu tulemused

Kombinatsioonravi trastuzumabi ja anastrosooliga Trastuzumabi on uuritud kombinatsioonis anastrosooliga HER2 üleekspressiooniga, hormoon- retseptor (st östrogeen-retseptor (ÖR) ja/või progesteroon-retseptor (PR)) positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga menopausi järgses eas patsientidel esmavaliku ravis. Progressioonivaba elulemus kahekordistus trastuzumabi pluss anastrosooli grupis võrreldes anastrosooli monoteraapiaga (4,8 kuud versus 2,4 kuud). Teised näitajad, mille osas kombinatsioonravi paremaid tulemusi andis, olid: üldine ravivastus (16,5% versus 6,7%); kliinilise paranemise määr (42,7% versus 27,9%); aeg progressioonini (4,8 kuud versus 2,4 kuud). Ravivastuse saabumise aja ja kestuse osas uuringugruppide vahel erinevusi ei täheldatud. Keskmine üldine elulemus pikenes kombinatsioonravi saanud patsientidel 4,6 kuud. Erinevus ei olnud statistiliselt oluline, kuid siiski läksid enam kui pooled anastrosooli monoteraapiana saanud patsientidest peale haiguse progresseerumist üle trastuzumabi sisaldavale raviskeemile.

Annustamine kolmenädalaste intervallidega metastaatilise rinnanäärmevähi puhul Mitte võrdlevate monoteraapia ja kombinatsioonravi uuringute efektiivsuse tulemuste kokkuvõte on esitatud tabelis 5.

Tabel 5. Mitte võrdlevate monoteraapia ja kombinatsioonravi uuringute efektiivsuse tulemused

Näitaja Monoteraapia Kombinatsioonravi Ravivastus (95% 24% 27% 59% 73% CI) (15...35) (14...43) (41...76) (63...81) Ravivastuse 10,1 7,9 10,5 13,4 kestuse mediaan (2,8...35,6) (2,1...18,8) (1,8...21) (2,1...55,1) (kuud) (vahemik)

TTP mediaan 3,4 7,7 12,2 13,6 (kuud) (95% CI) (2,8...4,1) (4,2...8,3) (6,2...ne) (11...16) Elulemuse ne ne ne 47,3 (32...ne) mediaan (kuud) (95% CI) AP – aeg progresseerumiseni; „ne“ näitab, et tulemust ei saa hinnata või on veel määramata. 1 Uuring WO16229: küllastusannus 8 mg/kg, millele järgnes 6 mg/kg manustamine iga 3 nädala järel 2 Uuring MO16982: küllastusannus 6 mg/kg nädalas 3 nädala jooksul; millele järgnes 6 mg/kg manustamine iga 3 nädala järel 3 Uuring BO15935 4 Uuring MO16419 Haiguse progresseerumise paikmed Haiguse progresseerumist maksas esines märkimisväärselt harvem patsientidel, kes said raviks trastuzumabi ja paklitakseeli kombinatsiooni, võrreldes ainult paklitakseeliga (21,8% versus 45,7%; p = 0,004). Trastuzumabi ja paklitakseeliga ravitud patsientidel esines sagedamini haiguse progresseerumist kesknärvisüsteemis, võrreldes ainult paklitakseeli saanutega (12,6% versus 6,5%; p = 0,377).

Varajases staadiumis rinnanäärmevähk (adjuvantravi)

Varajases staadiumis rinnanäärmevähki defineeritakse kui mittemetastaseerunud primaarset invasiivset rinnanäärme kartsinoomi.

Trastuzumabi kasutamist adjuvantravina uuriti neljas suures mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus:

• Uuringu BO16348 eesmärk oli võrrelda ühe ja kahe aasta jooksul iga kolme nädala järel manustatud trastuzumabiga ravi vaatlusega HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel pärast operatsiooni, keemiaravi ja kiiritusravi (kui on kohaldatav). Lisaks tehti kahe aasta pikkuse trastuzumabiga ravi ja ühe aasta pikkuse trastuzumabiga ravi võrdlus. Trastuzumabi gruppi määratud patsiendid said küllastusannusena 8 mg/kg, millele järgnes 6 mg/kg manustamine iga kolme nädala järel kas ühe või kahe aasta jooksul.
• Kombineeritud analüüsi hõlmavate uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 eesmärk oli uurida kliinilist kasulikkust trastuzumabiga ravi kombineerimisel paklitakseeliga pärast AC keemiaravi. Peale selle hinnati NCCTG N9831 uuringus ka trastuzumabi lisamist järjestikku AC→P keemiaravile HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel pärast operatsiooni.
• Uuringu BCIRG 006 eesmärk oli uurida trastuzumabiga ravi kombineerimist dotsetakseeliga kas pärast AC keemiaravi või kombinatsioonis dotsetakseeli ja karboplatiiniga HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel pärast operatsiooni.

Uuringus HERA piirdus varajases staadiumis rinnanäärmevähk opereeritava primaarse invasiivse rinnanäärme adenokartsinoomiga, mille läbimõõt oli vähemalt 1 cm, ning kaenlaalused lümfisõlmed olid haaratud või mitte. Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsis piirdus varajases staadiumis rinnanäärmevähk opereeritava suure riskiga rinnanäärmevähiga, mida määratleti kui HER2-positiivset ja kaenlaaluste lümfisõlmede haaratusega vähki või HER2-positiivset ja suure riski tunnustega lümfisõlmede haaratuseta vähki (kasvaja suurus > 1 cm ja östrogeenretseptor-negatiivne või kasvaja suurus > 2 cm hoolimata hormonaalsest staatusest).

Uuringus BCIRG 006 määratleti HER2-positiivset varajases staadiumis rinnanäärmevähki kui lümfisõlmede haaratusega vähki või suure riskiga lümfisõlmede haaratuseta (pN0) vähki, mille puhul esineb vähemalt üks järgmistest teguritest: kasvaja suurus üle 2 cm, östogeenretseptor- ja progesteroonretseptor-negatiivne, histoloogiline ja/või nukleaarne aste 2...3 või vanus < 35 aasta).

Uuringu BO16348 efektiivsuse tulemuste kokkuvõte pärast mediaanset 12-kuulist* ja 8-aastast** järelkontrolli on esitatud tabelis 6.

Tabel 6. Efektiivsuse tulemused uuringust BO16348

Näitaja Vaatlus Trastuzumab Vaatlus Trastuzumab

Haigusevaba elulemus

• Sündmusega patsientide arv 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)
• Sündmuseta patsientide arv 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%)

P-väärtus versus vaatlus < 0,0001 < 0,0001 Riskitiheduste suhe versus vaatlus 0,54 0,76

Retsidiivivaba elulemus

• Sündmusega patsientide arv 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)
• Sündmuseta patsientide arv 1485 (87,7%) 1580 (93,3%) 1191 (70,2%) 1303 (76,6%)

P-väärtus versus vaatlus < 0,0001 < 0,0001 Riskitiheduste suhe versus vaatlus 0,51 0,73 Pikaajaline haigusevaba elulemus

• Sündmusega patsientide arv 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)
• Sündmuseta patsientide arv 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 (71,2%) 1303 (76,6%)

P-väärtus versus vaatlus < 0,0001 < 0,0001 Riskitiheduste suhe versus vaatlus 0,50 0,76 Üldine elulemus (surm)

• Sündmusega patsientide arv 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)
• Sündmuseta patsientide arv 1653 (97,6%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%)

P-väärtus versus vaatlus 0,24 0,0005 Riskitiheduste suhe versus vaatlus 0,75 0,76 * 1-aastane versus vaatlus haigusvaba elulemuse kaasuv esmane tulemusnäitaja täitis ettemääratud statistilist piiri ** Lõplik analüüs (sh 52% vaatlusrühma patsientide ristsiire trastuzumabiga) *** Üldise valimi suuruses on näha erinevusi pärast lõpptähtaega 12-kuuliseks mediaanseks järelkontrolliks randomiseeritud patsientide väikese arvu tõttu

Efektiivsuse tulemused vahepealsest efektiivsuse analüüsist ületasid protokollis ettemääratud statistilise piiri võrdluses 1-aastase trastuzumabiga ravi ja vaatluse vahel. Mediaanse 12-kuulise järelkontrolli järel oli haigusvaba elulemuse riskitiheduste suhe 0,54 (95% CI 0,44...0,67), mis on tõlgendatav absoluutseks kasuks, mis 2-aastase elulemuse puhul tähendab 7,6-protsendilist erinevust (85,8% versus 78,2%) trastuzumabi grupi kasuks. Lõplik analüüs tehti pärast mediaanset 8-aastast järelkontrolli, milles näidati, et 1-aastane trastuzumab- ravi on seotud 24% riski vähenemisega võrreldes ainult vaatlusrühmaga (HR = 0,76, 95% CI 0,67...0,86). See on tõlgendatav absoluutseks kasuks, mis 8-aastase elulemuse puhul tähendab 6,4-protsendilist erinevust 1-aastase trastuzumabiga ravi kasuks.

Selles lõplikus analüüsis ei näidanud trastuzumabiga ravi pikendamine 2 aastani lisakasu võrreldes 1-aastase raviga [haigusvaba elulemuse 2 aastat versus 1 aasta riskitiheduste suhe ravikavatsusega populatsioonis oli 0,99 (95% Cl 0,87...1,13), p-väärtus = 0,9 ja üldise elulemuse HR = 0,98 (0,83...1,15), p-väärtus = 0,78]. Asümptomaatilise südame düsfunktsiooni esinemismäär oli 2-aastase ravi rühmas suurenenud (8,1% versus 4,6% 1-aastase ravi rühmas). Rohkem patsiente koges 2-aastase ravi rühmas vähemalt ühte 3. või 4. astme kõrvaltoimet (20,4%) võrreldes 1-aastase ravi rühmaga (16,3%).

Uuringutes NSABP B-31 ja NCCTG N9831 manustati trastuzumabi kombinatsioonis paklitakseeliga pärast AC keemiaravi.

Doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi manustati samal ajal järgmiselt:

• doksorubitsiin intravenoosse boolusena annuses 60 mg/m² iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul;
• intravenoosne tsüklofosfamiid annuses 600 mg/m² 30 minuti jooksul, manustatuna iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul

Paklitakseeli kombinatsioonis trastuzumabiga manustati järgmiselt:

• intravenoosne paklitakseel – 80 mg/m² intravenoosse püsiinfusioonina, manustatuna iga nädal 12 nädala jooksul;

• intravenoosne paklitakseel – 175 mg/m² intravenoosse püsiinfusioonina, manustatuna iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul (iga tsükli 1. päeval).

Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi efektiivsuse tulemuste kokkuvõte haigusvaba elulemuse lõpliku analüüsi* ajal on tabelis 7. Järelkontrolli kestuse mediaanväärtused AC→P grupi patsientidel oli 1,8 aastat ja AC→PH grupi patsientidel 2,0 aastat.

Tabel 7. Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi efektiivsuse tulemuste kokkuvõte haigusvaba elulemuse lõpliku analüüsi* ajal: Näitaja AC→P AC→PH Riskitiheduste suhe versus AC→P Haigusevaba elulemus 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39; 0,59) Sündmusega patsientide arv p < 0,0001 (%) Pikaajaline retsidiiv 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37; 0,60) Sündmusega patsientide arv p < 0,0001 Surm (üldise elulemuse 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48; 0,92) sündmus): p = 0,014** Sündmusega patsientide arv A: doksorubitsiin; C: tsüklofosfamiid; P: paklitakseel; H: trastuzumab * Järelkontrolli kestuse mediaanväärtused AC→P grupi patsientidel 1,8 aastat ja AC→PH grupi patsientidel 2,0 aastat ** Üldise elulemuse p-väärtus ei ületanud AC→PH ja AC→P võrdluse ettemääratud statistilist piiri

Esmase tulemusnäitaja (haigusvaba elulemuse) puhul viis trastuzumabi lisamine paklitakseeli keemiaravile haiguse retsidiveerumise riski 52% vähenemiseni. Riskitiheduste suhe on tõlgendatav absoluutseks kasuks, mis 3-aastase haigusvaba elulemuse puhul tähendab 11,8%-list erinevust (87,2% versus 75,4%) AC→PH (trastuzumabi) grupi kasuks. Ohutusandmete uuendamise ajal pärast mediaanselt 3,5...3,8 aastat kestnud järelkontrolli kinnitab haigusvaba elulemuse analüüs uuesti haigusvaba elulemuse lõplikus analüüsis näidatud kasu suurust. Hoolimata üleminekust trastuzumabile kontrollgrupis, viis trastuzumabi lisamine paklitakseeli keemiaravile haiguse retsidiveerumise riski 52% vähenemiseni. Trastuzumabi lisamine paklitakseeli keemiaravile viis ka surma riski 37% vähenemiseni.

Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi andmetel põhinev üldise elulemuse ettemääratud lõplik analüüs viidi läbi siis, kui oli esinenud 707 surmajuhtumit (järelkontrolli kestuse mediaanväärtus 8,3 aastat AC→PH grupis). AC→PH ravi tulemusena paranes üldine elulemus statistiliselt olulisel määral AC→P raviga võrreldes (stratifitseeritud riskitiheduste suhe = 0,64; 95% CI [0,55, 0,74]; logaritmiline astak-p-väärtus < 0,0001). 8 aasta möödudes oli elulemuse määr AC→PH grupis hinnanguliselt 86,9% ja AC→P grupis 79,4%; absoluutne kasu 7,4% (95% CI 4,9%, 10,0%).

Tabelis 8 on toodud uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsil põhinevad lõplikud üldise elulemuse tulemused.

Tabel 8. Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi andmetel põhinev lõplik üldise elulemuse analüüs

Näitaja AC→P AC→PH p-väärtus Riskisuhe Surm (üldise elulemuse 418 (20,6%) 289 (14,2%) < 0,0001 0,64 (0,55; sündmus): 0,74) Sündmusega patsientide arv (%)

A: doksorubitsiin; C: tsüklofosfamiid; P: paklitakseel; H: trastuzumab

Haigusvaba elulemuse analüüs viidi läbi ka üldise elulemuse lõpliku analüüsi ajal uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi põhjal. Uuendatud haigusvaba elulemuse analüüsi tulemused (stratifitseeritud HR = 0,61; 95% CI [0,54, 0,69]) näitasid sarnast kasu haigusvaba elulemuse osas võrreldes lõpliku esmase haigusvaba elulemuse analüüsiga hoolimata sellest, et 24,8% AC→P rühma patsientidest läks üle trastuzumabile. 8 aasta möödudes oli haigusvaba elulemuse määr hinnanguliselt 77,2% (95% CI: 75,4, 79,1) AC→PH rühmas; absoluutne kasu 11,8% AC→P rühmaga võrreldes. Uuringus BCIRG 006 manustati trastuzumabi kas kombinatsioonis dotsetakseeliga pärast AC keemiaravi (AC→DH) või kombinatsioonis dotsetakseeli ja karboplatiiniga (DCarbH).

Dotsetakseeli manustati järgmiselt:

• intravenoosne dotsetakseel – 100 mg/m² intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul, manustatuna iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul (esimese dotsetakseelitsükli 2. päeval, seejärel iga järgneva tsükli 1. päeval).

• intravenoosne dotsetakseel – 75 mg/m² intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul, manustatuna iga 3 nädala järel 6 tsükli jooksul (esimese tsükli 2. päeval, seejärel iga järgneva tsükli 1. päeval),

millele järgnes

• karboplatiin – AUC sihtväärtuse = 6 mg/ml/min juures, manustatuna intravenoosse infusiooni teel 30...60 minuti jooksul, mida korratakse iga 3 nädala järel kokku kuue tsükli jooksul.

Trastuzumabi manustati iga nädal koos keemiaraviga ja seejärel kolmenädalaste intervallide järel kokku 52 nädala jooksul. Tabelites 9 ja 10 on toodud kokkuvõte uuringu BCIRG 006 efektiivsuse tulemustest. Järelkontrolli kestuse mediaan oli 2,9 aastat AC→D grupis ning 3,0 aastat AC→DH ja DCarbH gruppides.

Tabel 9. Ülevaade uuringu BCIRG 006 efektiivsusanalüüsidest AC→D versus AC→DH

Näitaja AC→D AC→DH Riskitiheduste suhe versus AC→D

Haigusevaba elulemus 195 134 0,61 (0,49; 0,77) Sündmusega patsientide p < 0,0001 arv Pikaajaline retsidiiv 144 95 0,59 (0,46; 0,77) Sündmusega patsientide p < 0,0001 arv Surm (üldise elulemuse 80 49 0,58 (0,40; 0,83) sündmus) p = 0,0024 Sündmusega patsientide arv AC→D = doksorubitsiin pluss tsüklofosfamiid, millele järgneb dotsetakseel; AC→DH = doksorubitsiin pluss tsüklofosfamiid, millele järgneb dotsetakseel pluss trastuzumab; CI = usaldusvahemik

Tabel 10. Ülevaade uuringu BCIRG 006 efektiivsusanalüüsidest AC→D versus DCarbH

Näitaja AC→D DCarbH Riskitiheduste suhe versus AC Haigusevaba elulemus 195 145 0,67 (0,54; 0,83) Sündmusega patsientide arv p = 0,0003 Pikaajaline retsidiiv 144 103 0,65 (0,50; 0,84) Sündmusega patsientide arv p = 0,0008

Surm (üldise elulemuse 80 56 0,66 (0,47; 0,93) sündmus) p = 0,0182 Sündmusega patsientide arv AC→D = doksorubitsiin pluss tsüklofosfamiid, millele järgneb dotsetakseel; DCarbH = dotsetakseel, karboplatiin ja trastuzumab; CI = usaldusvahemik Uuringu BCIRG 006 esmase tulemusnäitaja (haigusvaba elulemuse) puhul on riskitiheduste suhe tõlgendatav absoluutseks kasuks, mis 3-aastase haigusvaba elulemuse puhul tähendab 5,8-punktilist erinevust (86,7% versus 80,9%) AC→DH (trastuzumabi) grupi kasuks ja 4,6%-list erinevust (85,5% versus 80,9%) DCarbH (trastuzumabi) grupi kasuks võrreldes AC→D-ga.

Uuringus BCIRG 006 oli 213/1075 patsiendil DCarbH (TCH) grupis, 221/1074 patsiendil AC→DH (AC→TH) grupis ja 217/1073 patsiendil AC→D (AC→T) grupis Karnofsky sooritusvõime ≤ 90 (80 või 90). Selles patsientide alagrupis ei täheldatud kasu haigusvaba elulemuse osas (riskitiheduste suhe = 1,16, 95% CI [0,73, 1,83] DCarbH (TCH) versus AC→D (AC→T); riskitiheduste suhe 0,97, 95% CI [0,60, 1,55] AC→DH (AC→TH) versus AC→D).

Lisaks tehti NSABP B-31/NCCTG N9831* ja BCIRG006 kliiniliste uuringute kombineeritud analüüsi andmestikule uuriv post hoc analüüs, milles kombineeriti haigusvaba elulemuse sündmused ja sümptomaatilised kardiaalsed sündmused, mis on kokku võetud tabelis 11.

Tabel 11. NSABP B-31/NCCTG N9831* ja BCIRG006 kliiniliste uuringute kombineeritud analüüsi andmestiku uuriv post hoc analüüs, milles kombineeriti haigusvaba elulemuse sündmused ja sümptomaatilised kardiaalsed sündmused

Esmane efektiivsuse analüüs 0,48 0,61 0,67 Haigusevaba elulemuse (0,39; 0,59) (0,49; 0,77) (0,54; 0,83) riskitiheduste suhted (95% CI) p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0003 p-väärtus Pikaajaline järelkontrolli 0,61 0,72 0,77 efektiivsuse analüüs** (0,54; 0,69) (0,61; 0,85) (0,65; 0,90) Haigusevaba elulemuse p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0011 riskitiheduste suhted (95% CI) p-väärtus Andmestiku uuriv post-hoc 0,67 0,77 0,77 analüüs haigusevaba elulemuse ja (0,60; 0,75) (0,66; 0,90) (0,66; 0,90) sümptomaatiliste kardiaalsete sündmustega Pikaajaline järelkontroll** Riskitiheduste suhted (95% CI) A: doksorubitsiin; C: tsüklofosfamiid; P: paklitakseel; D: dotsetakseel; Carb: karboplatiin; H: trastuzumab CI = usaldusvahemik * Haigusevaba elulemuse lõpliku analüüsi ajal. Järelkontrolli kestuse mediaanväärtus oli 1,8 aastat AC→P grupis ja 2,0 aastat AC→PH grupis ** Pikaajalise järelkontrolli kestuse mediaanväärtus kombineeritud analüüsi kliinilistes uuringutes oli 8,3 aastat (vahemik: 0,1 kuni 12,1) AC→PH grupis ja 7,9 aastat (vahemik: 0,0 kuni 12,2) AC→P grupis; pikaajalise järelkontrolli mediaanväärtus uuringus BCIRG 006 oli 10,3 aastat nii AC→D grupis (vahemik: 0,0 kuni 12,6) kui ka DCarbH grupis (vahemik: 0,0 kuni 13,1) ja 10,4 aastat (vahemik: 0,0 kuni 12,7) AC→DH grupis Varajases staadiumis rinnanäärmevähk (neoadjuvant-adjuvantravi)

Seni puuduvad trastuzumabi efektiivsust võrdlevad tulemused ravimi manustamisel koos keemiaraviga adjuvantravina ja neoadjuvant-/adjuvantravina.

Neoadjuvant-adjuvantravi mitmekeskuselise randomiseeritud uuringu MO16432 eesmärk oli hinnata samaaegselt manustatud trastuzumabi ja neoadjuvantse keemiaravi, mis sisaldas nii antratsükliini kui ka taksaani ning millele järgnes adjuvantravina trastuzumab (ravi kestis kokku 1 aasta), kliinilist tõhusust. Uuringusse kaasati esmaselt diagnoositud lokaalselt kaugelearenenud (III staadium) või põletikulise rinnanäärmevähiga patsiendid. HER2+ kasvajatega patsiendid randomiseeriti saama kas neoadjuvantset keemiaravi koos neoadjuvantse-adjuvantse trastuzumabiga või ainult neoadjuvantset keemiaravi.

Uuringus MO16432 manustati trastuzumabi (8 mg/kg küllastusannus, millele järgnes 6 mg/kg säilitusannuse manustamine iga 3 nädala järel) samaaegselt 10 tsükli neoadjuvantse keemiaraviga järgmiselt:

• doksorubitsiin 60 mg/m² ja paklitakseel 150 mg/m², manustatuna kolmenädalaste intervallidega 3 tsükli jooksul,

millele järgnes

• paklitakseel 175 mg/m², manustatuna kolmenädalaste intervallidega 4 tsükli jooksul,

millele järgnes

• CMF 1. ja 8. päeval iga 4 nädala tagant 3 tsükli jooksul,

millele järgnesid operatsioonijärgselt

• täiendavad tsüklid adjuvantse trastuzumabiga (et ravi kestaks ühe aasta).

Tabelis 12 on toodud kokkuvõte uuringust MO16432 saadud efektiivsuse tulemustest. Keskmine järelkontrolli kestus trastuzumabi grupis oli 3,8 aastat.

Tabel 12. Uuringu MO16432 efektiivsuse tulemused

Näitaja Keemiaravi + Ainult

Sündmusevaba elulemus 46 59 Riskitiheduste suhe (95% CI) Sündmusega patsientide arv 0,65 (0,44; 0,96) Patoloogiline täielik ravivastus 40% 20,7% p = 0,0014 kokku* (95% CI) (31,0; 49,6) (13,7; 29,2) Üldine elulemus 22 33 Riskitiheduste suhe (95% CI) Sündmusega patsientide arv 0,59 (0,35; 1,02) * defineeriti kui igasuguse invasiivse vähi puudumist nii rinnanäärmes kui ka kaenlaalustes lümfisõlmedes

Absoluutne kasu – 13 protsendipunkti trastuzumabi grupi kasuks – arvutati 3-aastase tüsistuste vaba elulemuse põhjal (65% versus 52%).

Metastaatiline maovähk

Trastuzumabi on uuritud ühes randomiseeritud, avatud III faasi uuringus ToGA (BO18255) kombinatsioonis keemiaraviga võrreldes ainult keemiaraviga.

Keemiaravi manustati järgmiselt:

• kapetsitabiin – 1000 mg/m² suu kaudu kaks korda päevas 14 päeva jooksul iga 3 nädala järel 6 tsüklit (iga tsükli 1. päeva õhtust kuni 15. päeva hommikuni)

• intravenoosne 5-fluorouratsiil – 800 mg/m²/päevas intravenoosse püsiinfusioonina 5 päeva jooksul, manustatuna iga 3 nädala järel 6 tsüklit (iga tsükli päevadel 1...5)

Kumbagi manustati koos:

• tsisplatiiniga – 80 mg/m² iga 3 nädala järel 6 tsüklit iga tsükli 1. päeval.

Tabelis 13 on esitatud uuringu BO18225 efektiivsuse tulemuste kokkuvõte.

Tabel 13. Uuringu BO18225 efektiivsuse tulemused

Näitaja FP FP + H HR (95% CI) p-väärtus Üldine elulemus, kuude mediaan 11,1 13,8 0,74 (0,60...0,91) 0,0046 Progressioonivaba elulemus, kuude mediaan 5,5 6,7 0,71 (0,59...0,85) 0,0002 Aeg haiguse progresseerumiseni, kuude mediaan 5,6 7,1 0,70 (0,58...0,85) 0,0003

Üldine ravivastus, % 34,5% 47,3% 1,70a (1,22; 2,38) 0,0017 Ravivastuse kestus, kuude mediaan 4,8 6,9 0,54 (0,40...0,73) < 0,0001 FP + H: fluoropürimidiin/tsisplatiin + trastuzumab FP: fluoropürimidiin/tsisplatiin a Riskitiheduste suhe

Uuringusse värvati patsiendid, kes ei olnud eelnevalt saanud mao või mao-söögitoru ühenduskoha HER2-positiivse mitteopereeritava lokaalselt levinud või retsidiveerunud ja/või metastaatilise, kuratiivsele ravile allumatu adenokartsinoomi ravi. Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus, mida defineeriti kui aega randomiseerimise päevast kuni mis tahes põhjusel tekkinud surma päevani. Analüüsi teostamise ajal oli surnud kokku 349 randomiseeritud patsienti: 182 patsienti (62,8%) kontrollgrupis ja 167 patsienti (56,8%) ravigrupis. Enamus surmajuhtusid oli tingitud vähiga seotud tüsistustest. Post-hoc alagrupi analüüsid näitavad, et positiivne ravitoime piirdub suurema HER2 valgu ekspressiooniga kasvajatega (IHC 2+/FISH+ või IHC 3+). Suure HER2 ekspressiooniga grupis oli üldise elulemuse mediaan 11,8 kuud versus 16 kuud, HR 0,65 (95% CI 0,51...0,83) ja progressioonivaba elulemuse mediaan 5,5 kuud versus 7,6 kuud, HR 0,64 (95% CI 0,51...0,79) vastavalt FP versus FP + H puhul. Üldise elulemuse osas oli HR 0,75 (95% CI 0,51...1,11) IHC 2+/FISH+ grupis ja HR oli 0,58 (95% CI 0,41–0,81) IHC 3+/FISH+ grupis.

Uurivas alagrupi analüüsis, mis viidi läbi uuringu ToGA (BO18255) raames, puudus ilmne kasu üldisele elulemusele, kui trastuzumab lisati patsientide raviskeemi, kellel oli uuringueelselt ECOG sooritusvõime 2 [HR 0,96 (95% CI 0,51...1,79], mittemõõdetav [HR 1,78 (95% CI 0,87...3,66) ja lokaalselt kaugelearenenud haigus [HR 1,20 (95% CI 0,29...4,97)].

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnanäärme- ja maovähi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Trastuzumabi farmakokineetikat hinnati kaheksateistkümnes I, II ja III faasi uuringus populatsiooni farmakokineetilise mudeli analüüsiga, kasutades koondatud andmeid 1582 patsiendilt, sealhulgas HER2-positiivse metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähi, kaugelearenenud maovähi ja muude kasvajaliikidega patsiendid ning terved vabatahtlikud, kellele manustati trastuzumabi intravenoosselt. Trastuzumabi aja-kontsentratsioonikõvera profiili kirjeldas tsentraalsest kambrist paralleelse lineaarse ja mittelineaarse elimineerimisega kahekambriline mudel. Mittelineaarse eliminatsiooni tõttu suurenes kogukliirens kontsentratsiooni vähenemisel. Seetõttu pole võimalik tuletada trastuzumabi püsivat poolväärtusaega. t väheneb kontsentratsioonide vähendamisega annustamisintervalli jooksul (vt tabel 16). Metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel olid sarnased farmakokineetilised parameetrid (nt kliirens [CL], tsentraalne jaotusruumala [V]) ja populatsiooni prognoositud püsiva plasmakontsentratsiooni väärtused (C , C ja AUC). Lineaarne kliirens olid 0,136 l/päevas metastaatilise rinnanäärmevähi, 0,112 l/päevas varajases staadiumis rinnanäärmevähi ja 0,176 l/päevas kaugelearenenud maovähi puhul. Mittelineaarse eliminatsiooni parameeterväärtused olid 8,81 mg/päevas maksimaalse eliminatsiooni kiiruse (V ) ja 8,92 µg/ml Michaelis-Menteni konstandi (K ) kohta metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähi ning kaugelearenenud m

maovähiga patsientidel. Tsentraalne jaotusruumala oli 2,62 l metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel ning 3,63 l kaugelearenenud maovähiga patsientidel. Lõplikus populatsiooni farmakokineetilises mudelis tuvastati lisaks primaarsele kasvaja tüübile trastuzumabi plasmakontsentratsiooni mõjutavate statistiliselt oluliste kaasmuutujatena kehakaal, seerumi asparaataminotransferaasi ja albumiini sisaldus. Kuid nende kaasmuutujate toime ulatus trastuzumabi plasmakontsentratsioonile näitab, et nendel kaasmuutujatel ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulist toimet trastuzumabi kontsentratsioonile. Populatsiooni prognoositud farmakokineetilised plasmakontsentratsiooni väärtused (mediaan koos 5. kuni 95. protsentiiliga) ja farmakokineetilised parameeterväärtused kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide puhul (C ja C ) metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähi ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel, kes said heakskiidetud iganädalast ja kolmenädalaste intervallidega raviskeemi, on toodud tabelis 14 (1. tsükkel), tabelis 15 (püsiv plasmakontsentratsioon) ja tabelis 16 (farmakokineetilised parameetrid) allpool. Tabel 14. Populatsiooni prognoositud 1. tsükli farmakokineetilised plasmakontsentratsiooni väärtused (mediaan koos 5. kuni 95. protsentiiliga) trastuzumabi intravenoossete raviskeemide puhul metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähi ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel

Ravimiskeem Esmane N C (μg/ml) C (μg/ml) AUC kasvaja liik (μg∙päev/ml) 8 mg/kg + MBC 805 28,7 182 1376 6 mg/kg iga (2,9...46,3) (134...280) (728...1998) 3 nädala järel Varajases 390 30,9 176 1390 staadiumis (18,7...45,5) (127...227) (1039...1895) rinnavähk (EBC) Automaatne 274 23,1 132 1109 kasvu kontroll (6,1...50,3) (84,2...225) (588...1938) (AGC) 4 mg/kg + MBC 805 37,4 76,5 1073 2 mg/kg (8,7...58,9) (49,4...114) (597...1584) iganädalaselt Varajases 390 38,9 76,0 1074 staadiumis (25,3...58,8) (54,7...104) (783...1502) rinnavähk (EBC)

Tabel 15. Populatsiooni prognoositud püsiva farmakokineetilised plasmakontsentratsiooni väärtused (mediaan koos 5. kuni 95. protsentiiliga) trastuzumabi intravenoossete raviskeemide puhul metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähi ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel

Ravimiskeem Esmane N C C AUC Aeg kasvaja liik (μg/ml) (μg/ml) (μg∙päev/ml) tasakaalukon 8 mg/kg + MBC 805 44,2 179 1736 12 6 mg/kg iga (1,8...85,4) (123...266) (618...2756) 3 nädala järel Varajases 390 53,8 184 1927 15 staadiumis (28,7...85,8) (134...247) (1332...2771) rinnavähk (EBC) Automaatne 274 32,9 131 1338 9 kasvu (6,1...88,9) (72,5...251) (557...2875) kontroll (AGC) 4 mg/kg + MBC 805 63,1 107 1710 12 2 mg/kg (11,7...107) (54,2...164) (581...2715) iganädalaselt Varajases 390 72,6 115 1893 14 staadiumis (46...109) (82,6...160) (1309...2734) rinnavähk (EBC) * C – C püsiva plasmakontsentratsiooni seisundis min, ss min ** C = C püsiva plasmakontsentratsiooni seisundis max, ss max *** aeg 90% püsiva plasmakontsentratsiooni saabumiseni Tabel 16. Populatsiooni prognoositud farmakokineetilised parameeterväärtused tasakaalukontsentratsiooni seisundis trastuzumabi intravenoossete raviskeemide puhul metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähi ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel Ravimiskeem Esmane N CL-i koguvahemik t vahemik alates C 8 mg/kg + 6 mg/kg MBC 805 0,183...0,302 15,1...23,3 iga 3 nädala järel 4 mg/kg + 2 mg/kg MBC 805 0,213...0,259 17,2...20,4 iganädalaselt

Trastuzumabi väljaviimine organismist Trastuzumabi organismist väljaviimise perioodi hinnati pärast iganädalast või kolmenädalaste intervallidega intravenoosset raviskeemi, kasutades populatsiooni farmakokineetilist mudelit. Nende simulatsioonide tulemused näitavad, et vähemalt 95% patsientidest saavutavad kontsentratsioonid alla 1 mcg/ml (ligikaudu 3% populatsiooni prognoositud C väärtusest või ligikaudu 97% väljaviimisel organismist) 7 kuuga. Tsirkuleeriv HER2-ECD Kaasmuutujate uurivad analüüsid ainult patsientide alamrühma kohta saadud andmetega näitasid, et suurema eraldunud HER2-ECD tasemega patsientidel oli kiirem mittelineaarne kliirens (madalam Km) (P < 0,001). Esines korrelatsioon eraldunud antigeeni ja SGOT/AST taseme vahel; eraldunud antigeeni mõju kliirensile võib osaliselt seletada SGOT/AST tasemega. Metastaatilise maovähiga patsientidel täheldatud eraldunud HER2-ECD ravieelne tase oli sarnane metastaatilise rinnanäärmevähi ja varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel täheldatuga, samuti puudus ilmne mõju trastuzumabi kliirensile.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuni kuus kuud kestnud uuringutes ei ilmnenud ägedat või kroonilist annusest sõltuvat toksilisust. Teratogeensusuuringutes, emaslooma fertiilsuse või hilisgestatsioonitoksilisuse / platsentaarbarjääri läbivuse uuringutes ei ilmnenud kahjulikku toimet reproduktsioonivõimele. Trastuzumab ei ole genotoksiline.

Trastuzumabi kartsinogeensust ega mõju isaslooma fertiilsusele ei ole pikaajalistes loomkatsetes uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

L-histidiinvesinikkloriid L-histidiin Sorbitool (E420) Makrogool 3350 Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada ega lahjendada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Glükoosi ei tohi kasutada lahjendamiseks, kuna need põhjustavad proteiini agregatsiooni.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 4 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud lahus Pärast steriilse süstelahusega manustamiskõlblikuks muutmist on manustamiskõlblikuks muudetud lahus füüsikaliselt ja keemiliselt stabiilne 10 päeva temperatuuril 2 °C...8 °C. Järelejäänud manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb ära visata.

Ogivri intravenoosse infusiooni lahused on füüsikaliselt ja keemiliselt stabiilsed kuni 90 päeva temperatuuril 2 °C...8 °C ja 24 tundi kuni temperatuuril 30 °C polüvinüülkloriidist, polüetüleenist või polüpropüleenist kotis, mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahus ja Ogivri infusioonilahus kohe ära kasutada. Ravimit pole ettenähtud pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist säilitada välja arvatud juhul, kui see on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahusel mitte lasta külmuda.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõigud 6.3 ja 6.6.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ogivri 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

I tüüpi läbipaistvast klaasist 15 ml viaal butüülkummist korgiga, mis on kaetud fluorovaigust kilega, mis sisaldab 150 mg trastuzumabi.

Üks karp sisaldab 1 viaali.

Ogivri 420 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

I tüüpi läbipaistvast klaasist 50 ml viaal butüülkummist korgiga, mis on kaetud fluorovaigust kilega, mis sisaldab 420 mg trastuzumabi.

Üks karp sisaldab 1 viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ogivri’t tuleb manustamiskõlblikuks muutmise ajal käsitseda ettevaatlikult. Liigne vahu teke manustamiskõlblikuks muutmisel või manustamiskõlblikuks muudetud lahuse raputamine võib raskendada vajaliku Ogivri koguse väljatõmbamist viaalist. Ogivri 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Tuleb kasutada sobivaid aseptilisi töömeetodeid. Iga 150 mg Ogivri viaali sisu muudetakse manustamiskõlblikuks 7,2 ml steriilses süstevees (ei ole pakendile lisatud). Teiste lahustite kasutamist tuleb vältida. Lahustamisel saadakse 7,4 ml lahust ühekordseks kasutamiseks, mis sisaldab ligikaudu 21 mg/ml trastuzumabi ligikaudu pH 6,0 juures. 4%-line lahuse liig viaalis tagab, et igast viaalist saab 150 mg annuse.

Ogivri 420 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Iga 420 mg Ogivri viaali sisu muudetakse manustamiskõlblikuks 20 ml steriilses süstevees (ei ole pakendile lisatud). Teiste lahustite kasutamist tuleb vältida. Lahustamisel saadakse ühekordseks kasutamiseks 21 ml lahust, mis sisaldab ligikaudu 21 mg/ml trastuzumabi ligikaudu pH 6,0 juures. 4,8% lahuse liig viaalis kindlustab, et igast viaalist saab 420 mg annuse.

Ogivri viaal Steriilse süstevee kogus Lõplik kontsentratsioon 150 mg viaal + 7,2 ml = 21 mg/ml

420 mg viaal + 20 ml = 21 mg/ml

Manustamiskõlblikuks muutmise juhised

1) Kasutades steriilset süstalt, süstida aeglaselt sobilik kogus (vastavalt ülaltoodud andmetele)

steriilset süstevett lüofiliseeritud Ogivri’t sisaldavasse viaali, suunates joa lüofilisaadile.

2) Manustamiskõlblikuks muutmise soodustamiseks pöörata viaali ettevaatlikult. MITTE

LOKSUTADA! Vähese vahu teke manustamiskõlblikuks muutmisel on tavaline. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist peab viaalil laskma seista ligikaudu 5 minutit. Ogivri valmislahus on värvitu kuni kahvatukollane läbipaistev vedelik, mis ei tohi sisaldada nähtavaid osakesi.

Arvutage vajalik lahuse kogus:

• küllastusannuseks (4 mg trastuzumabi/kg) või järgnevaks iganädalaseks annuseks (2 mg trastuzumabi/kg) järgnevalt:

kehakaal (kg) × annus (küllastusannuseks 4 mg/kg või säilitusannuseks 2 mg/kg) Kogus (ml) =

• küllastusannuseks (8 mg trastuzumabi/kg) või järgnevaks iga 3 nädala järel manustatavaks annuseks (6 mg trastuzumabi/kg) järgnevalt:

kehakaal (kg) × annus (küllastusannuseks 8 mg/kg või säilitusannuseks 6 mg/kg) Kogus (ml) = Steriilse nõela ja süstla abil tõmmatakse viaalist välja vajalik kogus lahust ja lisatakse infusioonikotti, mis sisaldab süstelahusena 250 ml 9 mg/ml naatriumkloriidilahust. Glükoosi sisaldavaid lahuseid ei tohi kasutada (vt lõik 6.2). Lahuste segunemiseks tuleb kotti pöörata ettevaatlikult, et ei tekiks vahtu. Kui infusioon on ettevalmistatud, tuleb see otsekohe manustada. Aseptiliselt lahjendatuna võib seda säilitada kuni 90 päeva temperatuuril 2 °C...8 °C ja 24 tundi kuni temperatuuril 30 °C.

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste esinemise või värvimuutuste suhtes.

Ogivri on ainult ühekordseks kasutamiseks, kuna see ei sisalda säilitusaineid.

Sobimatust Ogivri ja polüvinüülkloriid-, polüetüleen- või polüpropüleenkottide vahel ei ole täheldatud.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Iirimaa D13 R20R

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/18/1341/001 EU/1/18/1341/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12. detsember 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04. august 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)

Biocon Biologics Limited Block No. B1, B2, B3, Q13 of Q1 and W20 & Unit S18, 1st Floor, Block B4 Special Economic Zone Plot Nos. 2, 3, 4 & 5 Phase-IV-Bommasandra-Jigani Link Road-Bommasandra Post Bengaluru – 560 099 India Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Block B, The Crescent Building, Santry Demesne Dublin D09 C6X8

Iirimaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ogivri 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber trastuzumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Viaal sisaldab 150 mg trastuzumabi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml kontsentraati 21 mg trastuzumabi.

3. ABIAINETE LOETELU

L-histidiinvesinikkloriid, L-histidiin, sorbitool (E420), makrogool 3350, vesinikkloriidhape ja naatriumhüdroksiid.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Iirimaa D13 R20R

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/18/1341/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Ogivri 150 mg kontsentraadi pulber trastuzumabum Ainult i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ogivri 420 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber trastuzumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Viaal sisaldab 420 mg trastuzumabi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml kontsentraati 21 mg trastuzumabi.

3. ABIAINED

L-histidiinvesinikkloriid, L-histidiin, sorbitool (E420), makrogool 3350, vesinikkloriidhape ja naatriumhüdroksiid.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Iirimaa D13 R20R

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EL/1/18/1341/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Ogivri 420 mg kontsentraadi pulber trastuzumabum Ainult i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU