RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accord 40 mg/5 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accord 40 mg/10 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accord 40 mg/5 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg olmesartaanmedoksomiili, 5 mg amlodipiini (besilaadina) ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accord 40 mg/10 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg olmesartaanmedoksomiili, 10 mg amlodipiini (besilaadina) ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

INN. Olmesartanum medoxomilum, amlodipinum, hydrochlorothiazidum

Teadaolevat toimet omav abiaine Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accord 40 mg/5 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 14,25 mg laktoosi (monohüdraadina). Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accord 40 mg/10 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 14,25 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accord 40 mg/5 mg/12,5 mg Helekollased, ligikaudu 9,50 mm läbimõõduga, ümmargused, kaldservadega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „OC2“ ja teine külg on sile. Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accord 40 mg/10 mg/12,5 mg Telliskivipunased, ligikaudu 9,50 mm läbimõõduga, ümmargused, kaldservadega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „OC4“ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalne hüpertensioon.

Täiendav ravi

Täiskasvanud patsiendid, kellel kombinatsioonravi olmesartaanmedoksomiili ja amlodipiiniga, võetuna kahte toimeainet sisaldava ravimina, ei taga piisavat vererõhu langust.

Vahetusravi Täiskasvanud patsiendid, kelle vererõhk langeb piisavalt, kasutades kombinatsioonravi olmesartaanmedoksomiili, amlodipiini ja hüdroklorotiasiidiga, mida võetakse kahte toimeainet sisaldava ravimina (olmesartaanmedoksomiil ja amlodipiin või olmesartaanmedoksomiil ja hüdroklorotiasiid) ning ühte toimeainet sisaldava ravimina (hüdroklorotiasiid või amlodipiin).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi soovitatav annus on 1 tablett ööpäevas.

Täiendav ravi Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accord 40 mg/5 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei allu adekvaatselt kombinatsioonravile 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 5 mg amlodipiiniga, mida kasutatakse kahte toimeainet sisaldava preparaadina, või nendele patsientidele, kelle vererõhk ei allu adekvaatselt ravile preparaadiga Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accord 20 mg/5 mg/12,5 mg.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accord 40 mg/10 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei allu adekvaatselt kombinatsioonravile 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 10 mg amlodipiiniga, mida kasutatakse kahte toimeainet sisaldava preparaadina, või ravile preparaadiga Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accord 40 mg/5 mg/12,5 mg.

Enne kolme toimeainet sisaldavale kombinatsioonile üleminekut on soovitatav ravimi individuaalsete komponentide annuseid järk-järgult tiitrida. Kliinilise näidustuse korral võib kaaluda ka kohest üleminekut kahte toimeainet sisaldavalt kombinatsioonilt kolme toimeainet sisaldavale kombinatsioonile.

Vahetusravi Patsiendid, kelle ravi on olmesartaanmedoksomiili, amlodipiini ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonraviga adekvaatselt kontrolli all, kusjuures neid ravimeid on kasutatud kahte toimeainet sisaldava preparaadina (olmesartaanmedoksomiil ja amlodipiin või olmesartaanmedoksomiil ja hüdroklorotiasiid) ning ühte toimeainet sisaldava preparaadina (hüdroklorotiasiid või amlodipiin), võib viia üle ravile Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordiga samade komponentide annustes, mida on kasutatud vahetult enne. Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi soovitatav maksimaalne ööpäevane annus on 40 mg/10 mg/25 mg.

Eakad (65-aastased või vanemad) Eakate inimeste ravimisel tuleb olla ettevaatlik, sh hoolikalt jälgida patsiendi vererõhku, eriti juhul, kui kasutatakse Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi maksimaalset soovitatud annust 40 mg/10 mg/25 mg ööpäevas.

Eakate inimeste annuse suurendamisega tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Väga vähe on andmeid Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi kasutamise kohta üle 75- aastastel patsientidel. Soovitav on äärmine ettevaatlikkus, sealhulgas sagedasem vererõhu jälgimine.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) patsientidele on maksimaalne Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi annus 20 mg/5mg/12,5 mg, sest 40 mg olmesartaanmedoksomiili kasutamise kogemus selles patsientide grupis on piiratud.

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on soovitatav jälgida seerumi kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi kasutamine raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi tuleb kasutada ettevaatusega kerge maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei tohi ületada Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi annust 20 mg/5 mg/12,5 mg üks kord ööpäevas. Maksakahjustusega patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida vererõhku ja neerufunktsiooni.

Nagu kõigi kaltsiumiantagonistide puhul, pikeneb maksakahjustusega patsientidel ka amlodipiini poolväärtusaeg ja annustamissoovitusi ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu tuleb Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi kasutamisega nendel patsientidel olla ettevaatlik. Amlodipiini farmakokineetikat ei ole uuritud raske maksakahjustuse korral. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb amlodipiini annustamist alustada kõige väiksemast annusest ja annust aeglaselt tiitrida.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi kasutamine on vastunäidustatud raske maksakahjustusega (vt lõigud 4.3 ja 5.2), kolestaasi või sapiteede obstruktsiooniga patsientidel (vt lõik 4.3).

Lapsed Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi kasutamine alla 18-aastastel patsientidel ei ole soovitatav ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

Manustamisviis Tablett tuleb neelata alla piisava koguse vedelikuga (nt klaasitäie veega). Tabletti ei tohi närida ja tablett tuleb võtta iga päev samal ajal. Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete, dihüdropüridiini derivaatide või sulfoonamiidi derivaatide (kuna hüdroklorotiasiid on sulfoonamiidist saadud ravim) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske neerukahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Refraktaarne hüpokaleemia, hüperkaltseemia, hüponatreemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia.

Raske maksapuudulikkus, kolestaas ja sapiteede obstruktsiooniga kulgevad häired (vt lõik 5.2).

Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Ravimis sisalduva amlodipiini tõttu on Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accord vastunäidustatud patsientidel, kellel on:

• šokk (sh kardiogeenne šokk);
• raske hüpotensioon;
• vasaku vatsakese väljavoolu takistus (nt aordi stenoosi kõrge aste);
• hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardiinfarkti.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpovoleemiaga või organismi vähenenud naatriumisisaldusega patsiendid Sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimest annust, võib tekkida patsientidel, kellel on veremaht ja/või naatriumisisaldus vähenenud intensiivse diureetikumravi, piiratud soolasisaldusega dieedi, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel. Sellised seisundid on soovitatav enne Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi manustamist korrigeerida või ravi alguses patsienti hoolikalt jälgida.

Teised seisundid, millega kaasneb reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi stimulatsioon Patsientidel, kelle veresoonte toonus ja neerufunktsioon sõltuvad põhiliselt reniin-angiotensiin- aldosteroonsüsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkusega või neeruhaigusega patsiendid, sealhulgas neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi seda süsteemi mõjustavate ravimitega seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või, harvadel juhtudel, ägeda neerupuudulikkuse tekkega.

Renovaskulaarne hüpertensioon Kui kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ühte töötavat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsiente ravitakse reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi mõjutavate ravimitega, esineb risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks.

Neerukahjustus ja neerutransplantatsioon Kui Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi kasutatakse neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, siis on soovitatav regulaarselt jälgida seerumi kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accordi kasutamine raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ei ole soovitatav (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib seoses tiasiiddiureetikumide kasutamisega esineda asoteemiat. Kui patsiendil tekib progresseeruv neerukahjustus, tuleb ravivajadus üle hinnata ja kaaluda diureetilise ravi lõpetamise võimalust.

Puudub kogemus Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi kasutamise kohta hiljuti siiratud neeruga patsientidel või lõppstaadiumis neerukahjustusega (st kreatiniini kliirens < 12 ml/min) patsientidel.

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (sh äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüüte ja vererõhku.

Diabeetilise nefropaatiaga patsientidel ei tohi AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste samaaegselt kasutada.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel on olmesartaanmedoksomiili ja amlodipiini ekspositsioon suurenenud (vt lõik 5.2).

Peale selle võivad väikesed vee ja elektrolüütide tasakaalu muutused ravi ajal tiasiiddiureetikumidega põhjustada maksakahjustusega patsientidel maksakoomat või maksahaiguse progresseerumist.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi manustamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Mõõduka maksakahjustusega patsientide ravis ei tohi olmesartaanmedoksomiili annus ületada 20 mg ööpäevas (vt lõik 4.2).

Maksakahjustusega patsientidel tuleb amlodipiini annustamist alustada annustamisvahemiku väiksemast annusest ning ettevaatlik tuleb olla nii ravi alustamisel kui ka annuse suurendamisel.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi kasutamine on raske maksakahjustusega, kolestaasi või sapiteede obstruktsiooniga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia Nii nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, tuleb amlodipiini sisalduse tõttu manustada Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi erilise ettevaatusega patsientidele, kellel on aordi- või mitraalklapi stenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Primaarne aldosteronism Primaarse aldosteronismiga patsiendid ei reageeri tavaliselt hüpertensioonivastastele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi pärssivalt. Seetõttu ei soovitata sellistel patsientidel Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi kasutada.

Toimed ainevahetusele ja endokriinsüsteemile Ravi tiasiiddiureetikumidega võib halvendada glükoositaluvust. Diabeediga patsientidel võib osutuda vajalikuks insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete annuste vähendamine (vt lõik 4.5). Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega võib ilmneda latentne diabeet.

Kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõus on ebasoovitav toime, mis kaasneb ravimisega tiasiiddiureetikumidega.

Mõnedel tiasiiddiureetikume saavatel patsientidel võib esineda hüperurikeemiat või avalduda podagra. Elektrolüütide tasakaalu häired Nagu iga diureetikumravi saava patsiendi puhul, tuleb ka nüüd sobivate ajavahemike järel määrata seerumis elektrolüütide sisaldus.

Tiasiidid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku või elektrolüütide tasakaalu häireid (sh hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Vedeliku või elektrolüütide tasakaalu häiretele viitavad nähud on suukuivus, janutunne, nõrkus, letargia, unisus, rahutus, lihasvalu või - krambid, lihasväsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia ja seedetrakti häired, nagu iiveldus või oksendamine (vt lõik 4.8).

Hüpokaleemia tekkerisk on suurim maksatsirroosiga ja kiirenenud diureesiga patsientidel; patsientidel, kes ei saa piisavalt suukaudseid elektrolüüte ja patsientidel, kes saavad ühtaegu kortikosteroide või AKTH-d (vt lõik 4.5).

Ja vastupidi, Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi olmesartaanmedoksomiili komponendi angiotensiin II retseptorite (AT ) antagonismi tõttu võib tekkida hüperkaleemia, eriti neerukahjustuse ja/või südamepuudulikkuse ning diabeedi korral. Riskigrupi patsientidel soovitatakse pidevalt jälgida kaaliumisisaldust seerumis. Kaaliumi säästvaid diureetikume, kaaliumiasendajaid, kaaliumi sisaldavaid soolaasendajaid ja teisi seerumi kaaliumisisalduse võimalikku suurenemist

põhjustavaid ravimpreparaate (näiteks hepariin) tuleb koos Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordiga manustada ettevaatusega (vt lõik 4.5) ja sageli jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Ei teata, et olmesartaanmedoksomiil vähendaks või väldiks diureetikumidest põhjustatud hüponatreemiat. Kloriidivaegus on tavaliselt kerge ega vaja ravi.

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ning põhjustada perioodilist ja kerget kaltsiumisisalduse suurenemist seerumis ka kaltsiumi teadaolevate ainevahetushäirete puudumisel.

Hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi tunnus. Enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni kontrollimist tuleb tiasiidide manustamine lõpetada.

On näidatud, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat.

Kuuma ilmaga võib tursetega patsientidel esineda lahjendushüponatreemiat.

Liitium Nagu teiste angiotensiin II retseptorite antagonistide puhul, ei ole Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi ja liitiumi samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Südamepuudulikkus Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi inhibeerimise tõttu võivad tundlikel patsientidel tekkida neerufunktsiooni muutused.

Raske südamepuudulikkusega patsientidel, kelle neerufunktsioon sõltub reniin-angiotensiin- aldosteroonsüsteemi aktiivsusest, on ravi korral angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite ja angiotensiini retseptori antagonistidega täheldatud oliguuriat ja/või progresseeruvat asoteemiat ning (harvadel juhtudel) ägedat neerupuudulikkust ja/või surma.

Südamepuudulikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatlikult. Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus, mis käsitles amlodipiini kasutamist raske südamepuudulikkusega (NYHA III ja IV) patsientidel, oli teatatud kopsuturse esinemissagedus suurem kui platseeborühmas (vt lõik 5.1). Kaltsiumikanali blokaatoreid, sh amlodipiin, tuleb kasutada ettevaatlikult südame paispuudulikkusega patsientidel, sest need võivad suurendada edaspidi kardiovaskulaarsete tüsistuste ja suremuse riski.

Tsöliaakiasarnane enteropaatia Väga harvadel juhtudel on teatatud pärast mõne kuu kuni aastatepikkust olmesartaani kasutamist raskest, kroonilisest kõhulahtisusest koos olulise kehakaalu langusega, mis on arvatavasti tingitud hilinenud lokaliseeritud ülitundlikkusreaktsioonist. Patsientide soole biopsia on sageli näidanud hattude atroofiat. Kui ravi ajal olmesartaaniga tekivad patsiendil need sümptomid ja puuduvad teised selged etioloogiad, tuleb ravi olmesartaaniga kohe lõpetada ja ei tohi uuesti alustada. Kui nädal pärast ravimi kasutamise lõpetamist ei täheldata diarröa paranemise märke, tuleb pidada nõu eriala spetsialistiga (nt gastroenteroloog). Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja sekundaarne suletudnurga glaukoom Hüdroklorotiasiid (sulfoonamiid) võib põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tagajärjel tekib silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, äge mööduv müoopia ja äge suletudnurga glaukoom. Sümptomiteks on ägedalt algav nägemisteravuse langus või valu silmades, mis tavaliselt tekib tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsivat nägemiskaotust. Esmalt tuleb võimalikult kiiresti lõpetada ravi hüdroklorotiasiidiga. Ravile allumatu silmasisese rõhu tõusu korral tuleb kaaluda kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletudnurga glaukoomi ohuteguriks võib olla varasem allergia sulfoonamiidi või penitsilliini suhtes (vt lõik 4.8).

Rasedus

Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega ei tohi raseduse ajal alustada. Välja arvatud juhtudel, mil angiotensiin II retseptori antagonisti kasutamist peetakse hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil alustada ravi tõestatud rasedusaegse ohutusega alternatiivse hüpertensioonivastase ravimiga. Raseduse kindlakstegemisel tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistiga kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Lapsed Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accord ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ega alla 18- aastastel noorukitel.

Eakad Eakatel peab annuse suurendamine toimuma ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Valgustundlikkus Tiasiiddiureetikumide kasutamisel on teatatud fotosensitiivsete reaktsioonide tekkimisest (vt lõik 4.8). Kui fotosensitiivne reaktsioon tekib ravi ajal Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordiga, on soovitav ravi katkestada. Kui diureetikumi manustamine on siiski vajalik, on soovitav kaitsta katmata kehaosi otsese päikesekiirguse või kunstliku UVA kiirguse eest.

Mitte-melanoomne nahavähk Kahes Taani riiklikul vähiregistril põhinevas epidemioloogilises uuringus tuvastati suureneva kumulatiivse kokkupuute korral hüdroklorotiasiidiga mitte-melanoomse nahavähi (basaalrakk- kartsinoom ja lamerakk-kartsinoom) riski suurenemine, mille tekkemehhanism võib olla hüdroklorotiasiidi fotosensibiliseeriv toime.

Hüdroklorotiasiidi võtvaid patsiente peab teavitama mitte-melanoomse nahavähi riskist ja soovitama neil regulaarselt kontrollida nahka uute kollete suhtes ja kõikidest kahtlastest nahamuutustest kohe teatada. Nahavähi riski minimeerimiseks peab patsiente juhendama võtma võimalikke ennetusmeetmeid, nt piirama kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega ning kasutama kokkupuute korral piisavat kaitset. Kahtlaseid nahamuutusi peab kohe uurima, sh tegema biopsiamaterjali histoloogilise uuringu. Patsientide puhul, kellel on varem esinenud mitte-melanoomne nahavähk, peab hüdroklorotiasiidiga ravi jätkamist hoolikalt kaaluma (vt ka lõik 4.8).

Äge respiratoorne toksilisus Hüdroklorotiasiidi võtmise järgselt on väga harva teatatud ägeda respiratoorse toksilisuse, sealhulgas ägeda respiratoorse distressi sündroomi rasketest juhtudest. Kopsuturse tekib tavaliselt mõne minuti kuni mõne tunni jooksul pärast hüdroklorotiasiidi võtmist. Alguses on sümptomiteks düspnoe, palavik, kopsufunktsiooni halvenemine ja hüpotensioon. Kui kahtlustatakse ägeda respiratoorse distressi sündroomi diagnoosi, tuleb Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accord ära jätta ja määrata asjakohane ravi. Hüdroklorotiasiidi ei tohi manustada patsientidele, kellel on pärast hüdroklorotiasiidi võtmist tekkinud ägeda respiratoorse distressi sündroom. Soole angioödeem Angiotensiin II retseptori antagonistidega (sealhulgas olmesartaaniga) ravitud patsientidel on teatatud soole angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Sümptomid kadusid pärast angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise lõpetamist. Kui diagnoositakse soole angioödeem, tuleb olmesartaani kasutamine lõpetada ja alustada asjakohast jälgimist, kuni sümptomid on täielikult taandunud.

Muud Nagu teiste antihüpertensiivse toimega ravimite korral, võib ülemäärane vererõhu langus südame isheemiatõve või isheemilise tserebrovaskulaarse haigusega patsiendil põhjustada müokardiinfarkti või ajuinsulti.

Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes võivad esineda patsientidel, kellel esineb või ei esine anamneesis allergia või bronhiaalastma, kuid suurema tõenäosusega tekivad allergia ja astmaga patsientidel.

Seoses tiasiiddiureetikumide kasutamisega on teatatud süsteemse erütematoosse luupuse süvenemisest või ägenemisest.

Nagu teiste angiotensiin II retseptori antagonistide puhul, on olmesartaani vererõhku langetav toime mustanahalistel väiksem kui mitte-mustanahalistel, kuid sellist toimet ei registreeritud ühes kolmest Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi kliinilises uuringus, kuhu olid kaasatud mustanahalised patsiendid (30%), vt ka lõik 5.1.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accord sisaldab laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Võimalikud koostoimed, mis on seotud olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonraviga

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Liitium On teatatud mööduvast liitiumisisalduse suurenemisest seerumis ja toksilisusest, kui liitiumi manustati koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega ning harva ka angiotensiin II antagonistidega. Peale selle vähendavad tiasiidid liitiumi renaalset kliirensit ja selle tagajärjel võib suureneda liitiumi toksilisuse risk. Seetõttu ei ole olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonravimi ja liitiumi koosmanustamine soovitav (vt lõik 4.4). Kui sellise kombinatsiooni kasutamine on siiski vajalik, soovitatakse liitiumitaset seerumis hoolikalt jälgida.

Samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik

Baklofeen Võib esineda hüpertensioonivastase toime tugevnemine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) MSPVA-d [näiteks atsetüülsalitsüülhape (> 3 g ööpäevas), COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d] võivad vähendada tiasiiddiureetikumide ja angiotensiin II retseptori antagonistide antihüpertensiivset toimet. Mõnedel nõrgenenud neerufunktsiooniga patsientidel (nt dehüdreeritud patsientidel või nõrgenenud neerufunktsiooniga eakatel patsientidel) võib samaaegne angiotensiin II antagonisti ja tsüklooksügenaasi inhibeerivate ravimite manustamine põhjustada edasist neerufunktsiooni halvenemist, sealhulgas võimalikku ägedat neerupuudulikkust, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu tuleb sellist kombinatsiooni manustada ettevaatlikult, eriti eakatele patsientidele. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ning pärast samaaegse ravi alustamist ja perioodiliselt hiljem tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Samaaegsel kasutamisel tuleb arvestada alljärgnevaga

Amifostiin Võib esineda hüpertensioonivastase toime tugevnemine.

Teised antihüpertensiivse toimega ravimid Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni vererõhku langetav toime võib tugevneda samaaegsel kasutamisel koos teiste antihüpertensiivse toimega ravimitega.

Alkohol, barbituraadid, narkootikumid või antidepressandid Võib tekkida ortostaatilise hüpotensiooni tugevnemine.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud olmesartaanmedoksomiiliga

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

AKE-inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid või aliskireen Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Seerumi kaaliumisisaldust mõjutavad ravimid Samaaegne kasutamine koos kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate toidulisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või seerumis kaaliumihulka suurendada võivate teiste ravimitega (nt hepariin, AKE-inhibiitorid) võib viia kaaliumisisalduse suurenemiseni seerumis (vt lõik 4.4). Kui koos olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi õhukese polümeerikattega tablettidega kirjutatakse välja seerumi kaaliumisisaldust mõjutavaid ravimeid, on soovitatav jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Täiendav teave

Sapphapete sekvestrant kolesevelaam Sapphapete sekvestrandi kolesevelaamvesinikkloriidi samaaegne manustamine vähendab olmesartaani süsteemset ekspositsiooni ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni ning vähendab t1/2. Olmesartaanmedoksomiili manustamine vähemalt 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi vähendab ravimite koostoime mõju. Tuleb kaaluda olmesartaanmedoksomiili manustamist vähemalt 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi (vt lõik 5.2).

Pärast ravi antatsiididega (alumiiniummagneesiumhüdroksiid) täheldati olmesartaani biosaadavuse mõõdukat vähenemist.

Olmesartaanmedoksomiilil ei olnud olulist toimet varfariini farmakokineetikale ega farmakodünaamikale, samuti digoksiini farmakokineetikale.

Olmesartaanmedoksomiili manustamisel koos pravastatiiniga ei täheldatud tervetel vabatahtlikel kliiniliselt olulisi toimeid kummagi koostisaine farmakokineetikale. Olmesartaanil ei olnud in vitro kliiniliselt olulist inhibeerivat toimet inimese tsütokroom P450 ensüümidele 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 ning see ei avaldanud üldse või avaldas minimaalset toimet roti tsütokroom P450 aktiivsusele. Olmesartaani ja ülalmainitud tsütokroom P450 ensüümide vahendusel metaboliseeritavate ravimite vahel ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud amlodipiiniga

Samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik

Teiste ravimite toimed amlodipiinile

CYP3A4 inhibiitorid Amlodipiini samaaegne kasutamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, asooli tüüpi seenevastased ravimid, makroliidid, nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võib suurendada oluliselt amlodipiini plasmakontsentratsiooni. Kliiniliselt võib farmakokineetiline muutus enam väljenduda eakatel. Suureneb hüpotensiooni oht. Soovitatav on patsientide tähelepanelik jälgimine ja vajadusel annuse kohandamine.

CYP3A4 indutseerijad

Samaaegsel manustamisel teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega võib amlodipiini plasmakontsentratsioon varieeruda. Seetõttu tuleb nii samaaegse manustamise ajal kui selle järgselt jälgida vererõhku ning kaaluda annuse kohandamist, seda eeskätt tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, naistepuna) puhul.

Amlodipiini kasutamine koos greipfruudiga või greipfruudimahlaga ei ole soovitatav, kuna amlodipiini biosaadavus võib mõnedel patsientidel suureneda, põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist.

Dantroleen (infusioon) Loomkatsed on näidanud verapamiili ja intravenoosse dantroleeni kasutamise järgselt letaalset vatsakeste fibrillatsiooni ja kardiovaskulaarset kollapsit seoses hüperkaleemiaga. Hüperkaleemia ohu tõttu on soovitatav patsientidel, kellel on soodumus maliigsele hüpertermiale ja maliigse hüpertermia ravis, vältida kaltsiumikanali blokaatorite, nagu amlodipiin, samaaegset kasutamist.

Amlodipiini toimed teistele ravimitele Amlodipiini vererõhku langetav toime suurendab teiste antihüpertensiivsete ravimite vererõhku langetavat toimet.

Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastatiini, digoksiini ega varfariini farmakokineetikat.

Simvastatiin Korduv 10 mg amlodipiini koosmanustamine 80 mg simvastatiiniga suurendas simvastatiini ekspositsiooni 77%, võrreldes ainult simvastatiini manustamisega. Amlodipiini saavatel patsientidel tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ni ööpäevas.

Takroliimus Amlodipiiniga koosmanustamisel on risk takroliimuse sisalduse suurenemiseks veres. Et ära hoida takroliimuse toksilisust, tuleb takroliimusega ravitavatel patsientidel manustada amlodipiini, jälgides takroliimuse sisaldust veres ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada.

Rapamütsiini mehhanistliku sihtmärgi (Mechanistic Target of Rapamycin, mTOR) inhibiitorid mTOR inhibiitorid, nagu siroliimus, temsiroliimus ja everoliimus, on CYP3A substraadid. Amlodipiin on nõrk CYP3A inhibiitor. mTOR inhibiitorite samaaegsel kasutamisel võib amlodipiin suurendada mTOR inhibiitorite ekspositsiooni. Tsüklosporiin Prospektiivses uuringus siiratud neeruga patsientidel täheldati tsüklosporiini minimaalse kontsentratsiooni suurenemist keskmiselt 40%, kui samaaegselt tarvitati amlodipiini. Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi ja tsüklosporiini koosmanustamine võib suurendada tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni. Samaaegsel kasutamisel tuleb jälgida tsüklosporiini sisaldust ja vajadusel vähendada tsüklosporiini annust.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud hüdroklorotiasiidiga

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Kaaliumisisaldust mõjutavad ravimid Hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendav toime (vt lõik 4.4) võib tugevneda koosmanustamisel teiste ravimitega, mis põhjustavad kaaliumikadu ja hüpokaleemiat (nt teised kaliureetilised diureetikumid, lahtistid, kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin, karbenoksoloon, naatriumbensüülpenitsilliin või salitsüülhappe derivaadid). Seetõttu ei ole nimetatud ravimite kooskasutamine soovitatav.

Samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik

Kaltsiumisoolad Tiasiiddiureetikumid võivad suurendada seerumi kaltsiumisisaldust vähenenud ekskretsiooni tõttu. Kui on vaja ordineerida kaltsiumi sisaldavaid toidulisandeid, tuleb jälgida kaltsiumisisaldust seerumis ja kaltsiumi annust vastavalt kohandada.

Kolestüramiin ja kolestipoolvaigud Anioonsete ioonivahetusvaikude manulus halvendab hüdroklorotiasiidi imendumist.

Digitaalise glükosiidid Tiasiidide tekitatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võib soodustada digitaalisest põhjustatud südame rütmihäirete teket.

Ravimid, mille toimet mõjutab kaaliumi tasakaaluhäire seerumis Kui olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni manustatakse koos ravimitega, mille toimet mõjutab kaaliumi tasakaaluhäire seerumis (nt digitaalise glükosiidid ja antiarütmikumid) ja torsades de pointes’i (ventrikulaarne tahhükardia) tekitavate järgmiste ravimitega (sealhulgas mõned antiarütmikumid), soovitatakse perioodiliselt jälgida seerumi kaaliumisisaldust ning EKG-d, sest hüpokaleemia on torsades de pointes’i (ventrikulaarne tahhükardia) tekkimist soodustav tegur:

• Ia klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);
• III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid);
• mõned antipsühhootikumid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin, trifluoperasiin, tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid, haloperidool, droperidool);
• teised (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, erütromütsiin i.v., halofantriin, misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, terfenadiin, vinkamiin i.v.).

Mittedepolariseerivad müorelaksandid (nt tubokurariin) Hüdroklorotiasiid võib tugevdada mittedepolariseerivate müorelaksantide toimet.

Antikolinergilised ained (nt atropiin, biperideen) Suureneb tiasiiddiureetikumide biosaadavus seedetraktimotoorika ja mao tühjenemiskiiruse vähenemise tõttu.

Diabeedivastased ravimid (suukaudsed ravimid ja insuliin) Tiasiidravi võib mõjutada glükoositaluvust. Võib olla vajalik diabeedivastase ravimi annust kohandada (vt lõik 4.4). Metformiin Metformiini tuleb kasutada ettevaatusega laktatsidoosi tekkeriski tõttu, mis on põhjustatud hüdroklorotiasiidi kasutamisega seotud võimalikust funktsionaalsest neerupuudulikkusest.

Beetablokaatorid ja diasoksiid Beetablokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemiline toime võib tiasiidide mõjul tugevneda.

Katehhoolamiinid (nt noradrenaliin) Katehhoolamiinide toime võib nõrgeneda.

Podagra ravis kasutatavad ravimid (nt probenetsiid, sulfiinpürasoon ja allopurinool) Et hüdroklorotiasiid võib suurendada kusihappe hulka seerumis, võib olla vajalik urikosuuriliste ravimite annust kohandada. Võib osutuda vajalikuks suurendada probenetsiidi või sulfiinpürasooni annust. Tiasiidiga koosmanustamine võib suurendada ülitundlikkusreaktsioonide tekkimist allopurinooli suhtes.

Amantadiin Tiasiidid võivad suurendada amantadiini põhjustatud kõrvaltoimete tekkeriski.

Tsütotoksilised ained (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat)

Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müelosupressiivset toimet.

Salitsülaadid Salitsülaatide suurte annuste korral võib hüdroklorotiasiid suurendada salitsülaatide toksilist toimet kesknärvisüsteemile.

Metüüldopa Metüüldopa ja hüdroklorotiasiidi samaaegsel manustamisel on kirjeldatud hemolüütilise aneemia tekke üksikuid juhtumeid.

Tsüklosporiin Samaaegne ravi tsüklosporiiniga võib suurendada hüperurikeemia ja podagralaadsete tüsistuste tekkeriski.

Tetratsükliinid Tetratsükliinide ja tiasiidide koosmanustamisel suureneb tetratsükliinist indutseeritud uureasisalduse suurenemise tekkerisk. Nimetatud koostoimel ei ole tõenäoliselt tähtsust doksütsükliini puhul.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamine on raseduse teisel ja kolmandal trimestril vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Arvestades kombinatsioonpreparaadi üksikute komponentide toimeid rasedusele, ei ole olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi tablettide kasutamine raseduse esimesel trimestril soovitav (vt lõik 4.4).

Olmesartaanmedoksomiil Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed AKE-inhibiitorite võimaliku teratogeense toime kohta kasutamisel raseduse esimesel trimestril ei ole lõplikud, samas ei saa välistada mõningast riski suurenemist. Kuigi puuduvad kontrolliga epidemioloogilised andmed riski kohta angiotensiin II retseptori inhibiitoritega, võivad samasugused riskid selle ravimiklassi jaoks olemas olla. Välja arvatud juhul, kui ravi angiotensiini II retseptori antagonistiga on äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise jaoks kindlaksmääratud ohutusprofiil. Raseduse kindlakstegemisel tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistiga kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivse raviga. Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on angiotensiin II retseptori antagonistidel tõestatud fetotoksiline toime (vähenenud neerufunktsioon, oligohüdramnion, kolju luustumise aeglustumine) ja neonataalne toksilisus (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt ka lõik 5.3).

Kui naine on alates raseduse teisest trimestrist kasutanud angiotensiin II retseptori antagonisti, on soovitatav kontrollida ultraheliuuringu abil neerufunktsiooni ja kolju luustumist. Vastsündinuid, kelle emad on kasutanud angiotensiin II retseptori antagonisti, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiidi kasutamisega raseduse ajal on kogemused piiratud, eriti esimese trimestri kohta. Loomkatsed ei ole piisavad.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri. Tulenevalt hüdroklorotiasiidi farmakoloogilisest toimemehhanismist võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril häirida loote-

platsenta perfusiooni ning põhjustada loote ja vastsündinu ikterust, elektrolüütide tasakaalu häireid ja trombotsütopeeniat.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada gestatsioonitursete, gestatsioonhüpertensiooni ega preeklampsia raviks plasmamahu vähenemise ja platsenta hüpoperfusiooni ohu tõttu ilma soodsa toimeta haiguskulu suhtes.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada essentsiaalse hüpertensiooni raviks rasedatel, välja arvatud harvad juhud, kui ükski teine ravi ei ole võimalik.

Amlodipiin Piiratud arvu rasedate kohta saadud andmed ei näita amlodipiini ega teiste kaltsiumikanali blokaatorite kahjulikku toimet loote tervisele. Siiski võib pikeneda sünnituse kestus.

Imetamine Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamine ei ole imetamise ajal soovitatav ja tuleb eelistada alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini uuritud, eriti kui ema imetab vastsündinud või enneaegselt sündinud last.

Olmesartaan eritub lakteerivate rottide piima, kuid ei ole teada, kas olmesartaan eritub inimese rinnapiima.

Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada.

Hüdroklorotiasiid eritub väheses koguses inimese rinnapiima. Tiasiidide suured annused põhjustavad tugevat diureesi ja võivad vähendada rinnapiima produktsiooni.

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamine imetamise ajal ei ole soovitav. Kui olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutatakse imetamise ajal, peavad annused olema nii väikesed kui võimalik.

Fertiilsus Mõnedel patsientidel, keda on ravitud kaltsiumikanali blokaatoritega, on teatatud spermatosoidide pea pöörduvatest biokeemilistest muutustest.

Kliinilised andmed amlodipiini võimalikust toimest viljakusele on ebapiisavad. Ühes rottidega läbiviidud uuringus täheldati kõrvaltoimeid isaste rottide viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kuid tuleb meeles pidada, et mõnikord võib hüpertensioonivastast ravi saavatel patsientidel esineda pearinglust, peavalu, iiveldust või väsimust ning nimetatud sümptomid võivad halvendada reageerimisvõimet. Soovitatav on ettevaatus, eriti ravi alguses.

4.8 Kõrvaltoimed

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ohutust on uuritud kliinilises uuringus 7826 patsiendiga, kes kasutasid olmesartaanmedoksomiili ning amlodipiini ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni.

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes, turuletulekujärgsetes ohutusuuringutes ja spontaanselt teatatud kõrvaltoimed on summeeritud alltoodud tabelis 1, samuti ravimis sisalduvate üksikkomponentide

olmesartaanmedoksomiili, amlodipiini ja hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimed, mis baseeruvad nende teadaoleval ohutusprofiilil.

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi õhukese polümeerikattega tablettide kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ravi ajal on perifeersed tursed, peavalu ja pearinglus.

Kõrvaltoimete esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmisi kriteeriume: väge sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi ja üksikkomponentide kõrvaltoimete kokkuvõttev tabel

MedDRA Kõrvaltoimed Sagedus organsüsteemi Olmesartaan- Olmesartaan Amlodipiin Hüdro- klass medoksomiili/ klorotiasiid Infektsioonid ja Ülemiste hingamisteede Sage infestatsioonid infektsioon Nasofarüngiit Sage Kuseteede infektsioon Sage Sage Sialoadeniit Harv Hea-, Mitte-melanoomne Teadmata pahaloomulised nahavähk (basaalrakk- ja täpsustamata kartsinoom ja lamerakk- kasvajad (sh kartsinoom) tsüstid ja polüübid) Vere ja Leukopeenia Väga harv Harv lümfisüsteemi Trombotsütopeenia Aeg-ajalt Väga harv Harv häired Luuüdi depressioon Harv Neutropeenia/ Harv agranulotsütoos Hemolüütiline aneemia Harv Aplastiline aneemia Harv Immuunsüsteemi Anafülaktiline reaktsioon Aeg-ajalt häired Ravimi ülitundlikkus Väga harv Ainevahetus- ja Hüperkaleemia Aeg-ajalt Harv toitumishäired Hüpokaleemia Aeg-ajalt Sage Anoreksia Aeg-ajalt Glükosuuria Sage Hüperkaltseemia Sage Hüperglükeemia Väga harv Sage Hüpomagneseemia Sage Hüponatreemia Sage Hüpokloreemia Sage Hüpertriglütserideemia Sage Väga sage Hüperkolesteroleemia Väga sage Hüperurikeemia Sage Väga sage Hüpokloreemiline alkaloos Väga harv Hüperamülaseemia Sage

MedDRA Kõrvaltoimed Sagedus organsüsteemi Olmesartaan- Olmesartaan Amlodipiin Hüdro- klass medoksomiili/ klorotiasiid Psühhiaatrilised Segasusseisund Harv Sage häired Depressioon Aeg-ajalt Harv Apaatia Harv Ärritatavus Aeg-ajalt Rahutus Harv Meeleolu muutused (sh Aeg-ajalt ärevus) Unehäired (sh unetus) Aeg-ajalt Harv Närvisüsteemi Pearinglus Sage Sage Sage Sage häired Peavalu Sage Sage Sage Harv Posturaalne pearinglus Aeg-ajalt Presünkoop Aeg-ajalt Maitsetundlikkuse häired Aeg-ajalt Hüpertoonia Väga harv Hüpesteesia Aeg-ajalt Paresteesia Aeg-ajalt Harv Perifeerne neuropaatia Väga harv Unisus Sage Sünkoop Aeg-ajalt Krambid Harv Isutus Aeg-ajalt Treemor Aeg-ajalt

Ekstrapüramidaalhäire Teadmata Silma Nägemishäired (sh Sage Harv kahjustused diploopia, hägune nägemine) Vähenenud pisaravool Harv Müoopia süvenemine Aeg-ajalt Ksantopsia Harv Äge müoopia, äge Teadmata suletudnurga glaukoom (vt. lõik 4.4) Silma soonkesta efusioon Teadmata Kõrva ja Peapööritus (vertigo) Aeg-ajalt Aeg-ajalt Harv labürindi Tinnitus Aeg-ajalt kahjustused Südame häired Südamepekslemine Sage Sage Tahhükardia Aeg-ajalt Müokardiinfarkt Väga harv Rütmihäired (sh Aeg-ajalt Harv bradükardia, ventrikulaarne tahhükardia ja kodade virvendus) Stenokardia Aeg-ajalt Aeg-ajalt (sh

MedDRA Kõrvaltoimed Sagedus organsüsteemi Olmesartaan- Olmesartaan Amlodipiin Hüdro- klass medoksomiili/ klorotiasiid Vaskulaarsed Hüpotensioon Sage Harv Aeg-ajalt häired Nahaõhetus Aeg-ajalt Sage Ortostaatiline hüpotensioon Aeg-ajalt Vaskuliit (sh nekrotiseeriv Väga harv Harv angiit) Tromboos Harv Embolism Harv Respiratoorsed, Köha Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt rindkere ja Bronhiit Sage mediastiinumi Düspnoe Sage Harv häired Farüngiit Sage Nohu Sage Aeg-ajalt Äge interstitsiaalne Harv pneumoonia Respiratoorne distress Aeg-ajalt Kopsuturse Harv Ägeda respiratoorse Väga harv distressi sündroom (vt lõik 4.4) Seedetrakti Kõhulahtisus Sage Sage Sage häired Iiveldus Sage Sage Sage Sage Kõhukinnisus Sage Sage Suukuivus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Kõhuvalu Sage Sage Sage Muutused sooletegevuses Sage (sh kõhulahtisus ja kõhukinnisus) Meteorism Sage Düspepsia Sage Sage Gastriit Väga harv Maoärritus Sage Gastroenteriit Sage Igemete hüperplaasia Väga harv Paralüütiline iileus Väga harv Pankreatiit Väga harv Harv Oksendamine Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Tsöliaakiasarnane Väga harv enteropaatia (vt lõik 4.4) Soole angioödeem Harv Maksa ja Hepatiit Väga harv sapiteede häired Ikterus (intrahepaatiline Väga harv Harv kolestaatiline ikterus) Äge koletsüstiit Harv Autoimmuunne hepatiit* Teadmata Naha ja Alopeetsia Aeg-ajalt nahaaluskoe Angioödeem Harv Väga harv kahjustused Allergiline dermatiit Aeg-ajalt Multiformne erüteem Väga harv Erüteem Aeg-ajalt

MedDRA Kõrvaltoimed Sagedus organsüsteemi Olmesartaan- Olmesartaan Amlodipiin Hüdro- klass medoksomiili/ klorotiasiid Naha erütematoosse luupuse Harv sarnased reaktsioonid Eksanteem Aeg-ajalt Aeg-ajalt Eksfoliatiivne dermatiit Väga harv Hüperhidroos Aeg-ajalt Valgustundlikkuse Väga harv Aeg-ajalt reaktsioonid Sügelus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Purpur Aeg-ajalt Aeg-ajalt Quincke ödeem Väga harv Lööve Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Naha erütematoosse Harv luupuse reaktivatsioon Toksiline epidermaalne Teadmata Harv nekrolüüs Naha värvuse muutus Aeg-ajalt Stevensi-Johnsoni Väga harv sündroom Urtikaaria Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Lihaste, luustiku Lihasspasm Sage Harv Sage ja sidekoe Liigeste turse Sage kahjustused Lihasnõrkus Aeg-ajalt Harv Pahkluude turse Sage Artralgia Aeg-ajalt Artriit Sage Seljavalu Sage Aeg-ajalt Parees Harv Müalgia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Luustiku valu Sage Neerude ja Pollakisuuria Sage kuseteede häired Suurenenud Aeg-ajalt urineerimissagedus Äge neerupuudulikkus Harv Hematuuria Sage Urineerimishäired Aeg-ajalt Öine urineerimine Aeg-ajalt Interstitsiaalne nefriit Harv Neerupuudulikkus Harv Harv Reproduktiivse Erektsioonihäired Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt süsteemi ja rinnanäärme Günekomastia Aeg-ajalt häired Üldised häired ja Asteenia Sage Aeg-ajalt Sage manustamiskoha Perifeerne turse Sage Sage reaktsioonid Väsimus Sage Sage Sage Valu rindkeres Sage Aeg-ajalt Palavik Harv Gripilaadsed sümptomid Sage Letargia Harv Halb enesetunne Aeg-ajalt Aeg-ajalt Turse Väga sage Valu Sage Aeg-ajalt

MedDRA Kõrvaltoimed Sagedus organsüsteemi Olmesartaan- Olmesartaan Amlodipiin Hüdro- klass medoksomiili/ klorotiasiid Näo turse Aeg-ajalt Uuringud Vere kreatiniinisisalduse Sage Harv Sage suurenemine Vere uureasisalduse Sage Sage Sage suurenemine Vere kusihappesisalduse Sage suurenemine Vere kaaliumisisalduse Aeg-ajalt vähenemine Gammaglutamüültrans- Aeg-ajalt feraasi tõus Alaniinaminotransferaasi Aeg-ajalt tõus Aspartaataminotransferaasi Aeg-ajalt tõus Maksaensüümide Sage Väga harv aktiivsuse tõus (enamasti Vere kreatiniinfosfokinaasi Sage sisalduse suurenemine Kehakaalu langus Aeg-ajalt Kehakaalu tõus Aeg-ajalt Teatatud on üksikutest rabdomüolüüsi juhtudest, mis on ajaliselt seotud angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamisega. Amlodipiiniga ravitud patsientidel on teatatud ekstrapüramidaalse sündroomi üksikjuhtudest. * Turuletulekujärgselt on teatatud autoimmuunse hepatiidi juhtudest, mille latentsusperiood oli mõni kuu kuni mõni aasta ja mis möödusid pärast olmesartaani kasutamise lõpetamist. Mitte-melanoomne nahavähk Epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal on täheldatud kumulatiivsest annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mitte-melanoomse nahavähi tekke vahel (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1). Allpool on toodud kõrvaltoimed, mis esinesid kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt fikseeritud annusekombinatsiooniga olmesartaanmedoksomiil ja amlodipiin ning mida ei ole juba teatatud olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi õhukese polümeerikattega tablettidega, olmesartaanmedoksomiili monoteraapiaga ega amlodipiini monoteraapiaga või millest on teatatud suurema sagedusega kahte toimeainet sisaldava preparaadi kasutamisel (tabel 2): Tabel 2. Olmesartaanmedoksomiili ja amlodipiini kombinatsioonravi Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed

Immuunsüsteemi häired Harv Ravimite ülitundlikkus Seedetrakti häired Aeg-ajalt Ülakõhuvalu Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme Aeg-ajalt Vähenenud seksuaaltung häired Üldised häired ja manustamiskoha Sage Tursed reaktsioonid Aeg-ajalt Letargia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt Valu jäsemetes

Allpool on toodud kõrvaltoimed, mis esinesid kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt fikseeritud annusekombinatsiooniga olmesartaanmedoksomiil ja hüdroklorotiasiid ning mida ei ole juba teatatud olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi õhukese polümeerikattega tablettidega, olmesartaanmedoksomiili monoteraapiaga ega amlodipiini monoteraapiaga või millest on teatatud suurema sagedusega kahte toimeainet sisaldava preparaadi kasutamisel (tabel 3):

Tabel 3. Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonravi Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed

Närvisüsteemi häired Harv Teadvuse häired (näiteks teadvuskadu) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Ekseem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt Valu jäsemetes Uuringud Harv Hemoglobiini ja hematokriti keskmiste

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi soovitatav maksimaalne annus on 40 mg/10 mg/25 mg ööpäevas. Andmed Olmesartan Medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi üleannustamise kohta inimestel puuduvad. Kõige tõenäolisem Olmesartan Medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi üleannustamise toime on hüpotensioon.

Olmesartaanmedoksomiili üleannustamise kõige tõenäolisemateks sümptomiteks on hüpotensioon ja tahhükardia; bradükardia võib tekkida parasümpaatilise (vagaalse) stimulatsiooni korral.

Amlodipiini üleannustamine võib viia ülemäärase perifeerse vasodilatatsiooni tekkele koos väljendunud hüpotensiooni ja võimaliku reflektoorse tahhükardiaga. On kirjeldatud väljendunud ja potensiaalselt pikaajalist süsteemset hüpotensiooni koos šoki ja letaalse lõppega.

Amlodipiini üleannustamise tulemusena on harva teatatud mittekardiogeensest kopsutursest, mis võib ilmneda hilinenud algusega (24...48 tundi pärast manustamist) ja vajada ventilatsiooni toetamist. Varased elustavad meetmed (sealhulgas vedeliku ülekoormus) perfusiooni ja südame väljutusmahu säilitamiseks võivad olla seisundit süvendavad tegurid.

Hüdroklorotiasiidi üleannustamisega seostatakse elektrolüütide vähenemist (hüpokaleemia, hüpokloreemia) ja dehüdratatsiooni, mis tuleneb ülemäärasest diureesist. Üleannustamise kõige tavalisemad sümptomid on iiveldus ja unisus. Hüpokaleemia võib põhjustada lihasspasme ja/või süvendada südamearütmiaid, mis on seotud samaaegse digitaaliseglükosiidide või teatud arütmiavastaste ravimite kasutamisega.

Ravi Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi üleannustamisel peab ravi olema toetav ja sümptomaatiline. Ravi sõltub manustamisest möödunud ajast ja sümptomite raskusastmest.

Kui üleannustamisest on möödunud vähe aega, võib kaaluda maoloputust. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus on näidatud, et aktiivsöe manustamine kohe või kuni 2 tunni vältel pärast amlodipiini manustamist vähendab olulisel määral amlodipiini imendumist.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accordi üleannustamise tõttu tekkinud kliiniliselt oluline hüpotensioon vajab kardiovaskulaarsüsteemi toetavat aktiivset ravi, sealhulgas südame ja

kopsufunktsiooni hoolikat monitoorimist, jäsemete ülestõstmist ning tsirkuleeriva veremahu ja uriinierituse jälgimist. Veresoonte toonuse taastamiseks ja vererõhu tõstmiseks võib manustada vasokonstriktorit, kui selle kasutamiseks ei ole vastunäidustusi. Kaltsiumikanalite blokaadi neutraliseerimiseks võib intravenoosselt manustada kaltsiumglükonaati.

Sageli tuleb jälgida elektrolüütide ja kreatiniinitaset seerumis. Kui tekib hüpotensioon, tuleb patsient panna seliliasendisse ning manustada kiiresti soolalahust ja plasmaasendajaid.

Seoses sellega, et amlodipiin seondub tihedalt plasmavalkudega, ei ole dialüüsist tõenäoliselt kasu. Olmesartaani ja hüdroklorotiasiidi dialüüsitavus ei ole teada.

Ei ole uuritud, millisel määral on võimalik olmesartaani ja hüdroklorotiasiidi hemodialüüsi abil verest eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB), teised kombinatsioonid, ATC-kood: C09DX03.

Toimemehhanism Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi õhukese polümeerikattega tabletid on angiotensiin II retseptori antagonisti olmesartaanmedoksomiili, kaltsiumikanali blokaatori amlodipiinbesilaadi ja tiasiiddiureetikumi hüdroklorotiasiidi kombinatsioonravim. Nende toimeainete kombinatsioonil on aditiivne hüpertensioonivastane toime, mis langetab vererõhku suuremal määral kui üksik toimeaine eraldi.

Farmakodünaamilised toimed Olmesartaanmedoksomiil on suukaudselt toimiv, selektiivne angiotensiin II retseptori (tüüp AT ) antagonist. Angiotensiin II on reniini-angiotensiini-aldosteroonsüsteemi tähtsaim vasoaktiivne hormoon ja see mängib olulist osa hüpertensiooni patofüsioloogias. Angiotensiin II toimed hõlmavad vasokonstriktsiooni, aldosterooni sünteesi ja vabanemise stimulatsiooni, südame stimulatsiooni ja naatriumi tagasiimendumist neerutorukestes. Olmesartaan pärsib angiotensiin II vasokonstriktoorset ja aldosterooni sekretsiooni stimuleerivat toimet, takistades selle seondumist AT -retseptoriga kudedes, sealhulgas silelihaskoes ja neerupealistes. Olmesartaani toime ei sõltu angiotensiin II sünteesiallikast ega -teest. Angiotensiin II (AT ) retseptorite selektiivne antagoniseerimine olmesartaani poolt põhjustab reniinisisalduse ning angiotensiin I ja II kontsentratsiooni suurenemist plasmas ning vähendab mõningal määral aldosterooni kontsentratsiooni plasmas. Hüpertensiooni korral põhjustab olmesartaanmedoksomiil annusest sõltuva pikaajalise arteriaalse vererõhu languse. Ei ole andmeid esimese annuse manustamise järgselt tekkinud hüpotensiooni, pikaajalisest ravist tingitud tahhüfülaksia või pärast ravi äkilist katkestamist tagasilöögiefektina tekkinud vererõhu tõusu kohta. Olmesartaanmedoksomiili manustamine üks kord ööpäevas tagab vererõhu tõhusa ja ühtlase alanemise kogu 24-tunnise annustamisintervalli ajaks. Üks kord ööpäevas manustatuna langeb vererõhk sama tõhusalt kui manustamisel kaks korda ööpäevas sama suure ööpäevase annuse kasutamisel. Pideva raviga saavutatakse suurim vererõhu langus 8 nädalaga pärast ravi algust, kuigi oluline vererõhku langetav toime avaldub juba pärast kahenädalast ravi. Olmesartaanmedoksomiili toime suremusele ja haigestumusele ei ole siiani teada.

ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) uuringus, mis viidi läbi 2. tüüpi diabeedi, normoalbuminuuria ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse

riskifaktoriga 4447-l patsiendil, uuriti, kas ravi olmesartaaniga lükkab edasi mikroalbuminuuria teket. Jälgimisperioodi jooksul, mille mediaanväärtus oli 3,2 aastat, said patsiendid lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele, välja arvatud angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid (ARB), ravi olmesartaani või platseeboga.

Uuringus täheldati esmase tulemusnäitaja – aeg mikroalbuminuuria tekkeni – riski vähenemist olmesartaani kasuks. Pärast kohandamist vererõhu erinevuste suhtes ei olnud selle riski vähendamine enam statistiliselt oluline. 8,2% patsientidest olmesartaani rühmas (178-l 2160-st) ja 9,8%-l patsientidest platseebo rühmas (210-l 2139-st) arenes mikroalbuminuuria.

Teiseseid tulemusnäitajaid, kardiovaskulaarseid tüsistusi, täheldati 96 patsiendil (4,3%) olmesartaani rühmas ja 94 patsiendil (4,2%) platseebo rühmas. Kardiovaskulaarse suremuse esinemissagedus oli olmesartaani rühmas suurem kui platseebo rühmas (15 patsienti (0,7%) vs 3 patsienti (0,1%)), samas kui mittefataalse insuldi (14 patsienti (0,6%) vs 8 patsienti (0,4%)), mittefataalse müokardiinfarkti (17 patsienti (0,8%) vs 26 patsienti (1,2%)) ja mittekardiovaskulaarse suremuse (11 patsienti (0,5%) vs 12 patsienti (0,5%)) esinemissagedus oli mõlemas uuringurühmas sarnane. Üldine suremus oli olmesartaani rühmas numbriliselt suurem (26 patsienti (1,2%) vs 15 patsienti (0,7%)), mis oli eelkõige seotud surmaga lõppenud kardiovaskulaarsete tüsistuste suurema arvuga.

ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) uuringus hinnati olmesartaani toimet renaalsetele ja kardiovaskulaarsetele ravitulemitele 577-l randomiseeritud Jaapani ja Hiina päritolu 2. tüüpi diabeedi ja diagnoositud nefropaatiaga patsiendil. Jälgimisperioodi vältel, mille mediaanväärtus oli 3,1 aastat, said patsiendid lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele, sealhulgas AKE-inhibiitorid, kas olmesartaani või platseebot.

Esmast liittulemusnäitajat (esimene järgmistest ilmingutest: seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumine, lõppstaadiumis neeruhaiguse teke, mis tahes põhjusel surm) täheldati 116 patsiendil olmesartaani rühmas (41,1%) ja 129 patsiendil platseebo rühmas (45,4%) (riskitiheduste suhe: 0,97, 95% usaldusvahemik 0,75...1,24; p = 0,791). Teisest kardiovaskulaarset liittulemusnäitajat täheldati 40-l olmesartaaniga ravitud patsiendil (14,2%) ja 53-l platseeboga ravitud patsiendil (18,7%). See kardiovaskulaarne liittulemusnäitaja hõlmas kardiovaskulaarset surma, mida täheldati 10 patsiendil (3,5%) olmesartaani rühmas võrrelduna 3 patsiendiga (1,1%) platseebo rühmas, üldist suremust (19 patsienti (6,7%) vs 20 patsienti (7,0%)), mittefataalset insulti (8 patsienti (2,8%) vs 11 patsienti (3,9%)) ning mittefataalset müokardiinfarkti (3 patsienti (1,1%) vs 7 patsienti (2,5%)).

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi komponent amlodipiin on kaltsiumikanali blokaator, mis inhibeerib kaltsiumiioonide transmembraanset sisenemist südame- ja silelihasrakkudesse läbi voltaažsõltuvate L-tüüpi kaltsiumikanalite. Eksperimentaalsed andmed näitavad, et amlodipiin seondub nii dihüdropüridiini kui ka mitte-dihüdropüridiini seondumiskohtadega. Amlodipiin on suhteliselt selektiivne veresoonte suhtes, tugevama toimega veresoonte silelihasrakkudele kui südamelihase rakkudele. Amlodipiini antihüpertensiivne toime realiseerub otsese arterite silelihaste lõõgastava toime vahendusel, mis viib perifeerse resistentsuse vähenemisele ja seeläbi ka vererõhu langusele. Hüpertensiooniga patsientidel põhjustab amlodipiin annusest sõltuva pikaajalise arteriaalse vererõhu languse. Ei ole andmeid pärast esimese annuse manustamist tekkinud hüpotensiooni, pikaajalisest ravist tingitud tahhüfülaksia või pärast ravi äkilist katkestamist tagasilöögiefektina tekkinud vererõhu tõusu kohta.

Hüpertensiooniga patsientidele manustatud raviannuses amlodipiin tekitab efektiivse vererõhu languse pikali-, istuvas ja püstiasendis. Amlodipiini pikaajaline kasutamine ei ole seotud südame löögisageduse ega plasma katehhoolamiinide sisalduse olulise muutusega. Normaalse neerufunktsiooniga hüpertensiivsetel patsientidel vähendab raviannuses amlodipiin neeru veresoonte resistentsust ning suurendab glomerulaarfiltratsiooni kiirust ja efektiivset plasmavoolutust neerudes, ilma et muutuks filtratsioonifraktsioon või proteinuuria.

Hemodünaamilised uuringud südamepuudulikkusega patsientidel ja NYHA II...IV astme südamepuudulikkusega patsientide füüsilise koormuse analüüs kliinilistes uuringutes on näidanud, et amlodipiin ei põhjusta kliinilise seisundi halvenemist, arvestades koormustaluvust, südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni suurust ja kliinilisi sümptomeid.

Platseebokontrolliga uuring (PRAISE), mis kavandati NYHA III...IV klassi südamepuudulikkusega patsientide uurimiseks, kellele manustati digoksiini, diureetikume ja AKE-inhibiitoreid, näitas, et amlodipiin ei suurendanud südamepuudulikkusega patsientidel suremuse ega haigestumise riski.

Ilma võimalikule isheemilisele haigusele viitavate kliiniliste sümptomiteta või objektiivse leiuta NYHA III ja IV klassi südamepuudulikkusega patsientidel, kes said stabiilses annuses AKE- inhibiitoreid, digitaalise preparaate ja diureetikume, läbi viidud amlodipiini pikaajalises platseebokontrolliga jätku-uuringus (PRAISE-2) ei näidanud amlodipiin toimet üldisele ega kardiovaskulaarsele suremusele. Samas patsientide grupis seostati amlodipiini suurenenud kopsuturse juhtudega ehkki südamepuudulikkuse seisundi halvenemise sagedus oluliselt ei erinenud võrreldes platseeboga.

Randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring, mida nimetati südameinfarkti vältimiseks tehtava hüpertensioonivastase ja lipiide vähendava ravi uuringuks (Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT), viidi läbi, et võrrelda uuemaid medikamentoosse ravi meetodeid: amlodipiini 2,5...10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriili 10...40 mg ööpäevas (AKE-inhibiitor) esimese rea ravina võrreldes tiasiiddiureetikumi kloortalidooniga 12,5...25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral.

Kokku randomiseeriti 33 357 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55 aastat või vanemad ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul. Patsientidel oli vähemalt üks südame isheemiatõve lisariskifaktor, mille hulka kuuluvad eelnev müokardiinfarkt või insult (> 6 kuud enne uuringusse kaasamist) või dokumenteeritult muu aterosklerootiline südame-veresoonkonna haigus (kokku 51,5% patsientidest), 2. tüüpi diabeet (36,1%), HDL-kolesterool < 35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia alusel diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofia (20,9%), suitsetamine käesoleval hetkel (21,9%).

Esmase tulemusnäitaja komponentideks olid fataalne südame isheemiatõbi või mittefataalne müokardiinfarkt. Võrreldes kloortalidooniga ei täheldatud amlodipiiniga ravi korral esmase tulemusnäitaja osas statistiliselt olulist erinevust: suhteline risk (RR) 0,98, 95% usaldusintervall (CI) (0,90...1,07), p = 0,65. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuuluv südamepuudulikkuse (kombineeritud kardiovaskulaarse tulemusnäitaja komponent) esinemissagedus oli amlodipiini ravirühmas märkimisväärselt suurem kui kloortalidooni ravirühmas (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI (1,25...1,52), p < 0,001). Samas ei esinenud amlodipiini ravirühma ja kloortalidooni ravirühma vahel olulist erinevust kõigil põhjustel suremuse osas (RR 0,96, 95% CI (0,89...1,02), p = 0,20). Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide hüpertensioonivastase toime mehhanismi ei tunta täielikult. Tiasiidid mõjutavad elektrolüütide tagasiimendumist neerutorukestes, suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdses koguses. Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime vähendab plasma mahtu, suurendab plasma reniini aktiivsust ja suurendab aldosterooni sekretsiooni, suurendades samal ajal kaaliumi ja bikarbonaatide kadu uriiniga ning põhjustades seerumi kaaliumisisalduse vähenemist. Reniini ja aldosterooni omavahelist seost vahendab angiotensiin II ja seetõttu aitab angiotensiin II retseptori antagonistiga koosmanustamine kõrvaldada tiasiiddiureetikumide manustamisest põhjustatud kaaliumikadu. Hüdroklorotiasiidi toimel algab diurees ligikaudu 2 tunni pärast ja maksimaalne toime saabub ligikaudu 4 tunni jooksul pärast manustamist, toime kestab ligikaudu 6...12 tundi.

Epidemioloogilistes uuringutes on näidatud, et pikaajaline monoteraapia hüdroklorotiasiidiga vähendab kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse riski.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

12 nädalat kestnud topeltpimedas randomiseeritud paralleelrühmaga uuringus osales 2492 patsienti (kellest 67% olid europiidid), keda raviti olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi 40 mg/10 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tablettidega. Patsientidel saavutati suurem süstoolse ja diastoolse vererõhu langus kui vastavate kaksikkombinatsioonide (olmesartaanmedoksomiil 40 mg + amlodipiin 10 mg, olmesartaanmedoksomiil 40 mg + hüdroklorotiasiid 25 mg ja amlodipiin 10 mg + hüdroklorotiasiid 25 mg) kasutamisel.

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi 40 mg/10 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tablettide täiendav vererõhku langetav toime võrreldes analoogsete kaksikkombinatsioonidega oli -3,8 kuni -6,7 mmHg diastoolse ja -7,1 kuni -9,6 mmHg süstoolse vererõhu kohta ravi esimese 2 nädala jooksul.

Vererõhu soovitatava väärtuse (< 140/90 mmHg mittediabeetikutel ja < 130/80 mmHg diabeetikutel) saavutas 12 nädala pikkuse raviga 34,9…46,6% kaksikkombinatsioonravi kasutanud patsientidest ja 64,3% olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi 40 mg/10 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tablette kasutanud patsientidest.

Teises topeltpimedas randomiseeritud paralleelrühmaga uuringus 2690 patsiendil (99,9% europiidid) saavutati pärast 10 ravinädalat olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi õhukese polümeerikattega tablettidega (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) oluliselt suurem langus diastoolses ja süstoolses vererõhus, kui vastavalt kahte toimeainet sisaldava preparaadiga - 20 mg olmesartaanmedoksomiili ja 5 mg amlodipiini, 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 5 mg amlodipiini ning 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 10 mg amlodipiini kombinatsiooniga.

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonil oli vastava kahte toimeainet sisaldava preparaadiga võrreldes täiendav vererõhu langus istuvas asendis vahemikus -1,3…-1,9 mmHg diastoolse ja -2,7…-4,9 mmHg süstoolse vererõhu puhul.

Patsientide proportsioon, kes saavutasid vererõhu languse eesmärkväärtused (< 140/90 mmHg mittediabeetikutel ja < 130/80 mmHg diabeetikutel) 10-nädalase ravi järel, oli kahte toimeainet sisaldava preparaadi puhul vahemikus 42,7...49,6% ning olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/ hüdroklorotiasiidi õhukese polümeerikattega tablettide puhul vahemikus 52,4...58,8%.

Randomiseeritud topeltpimedas täiendavas uuringus 808 patsiendil (99,9% europiidid), kellel 8- nädalase kaksikkombinatsiooniga (olmesartaanmedoksomiil 40 mg + amlodipiin 10 mg) ei saavutatud adekvaatset kontrolli, langes olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi 40 mg/10 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tablettidega tehtud raviga vererõhk -1,8/-1,0 mmHg ning statistiliselt oluline vererõhu langus -3,6/-2,8 mmHg toimus olmesartaanmedoksomiili/ amlodipiini/hüdroklorotiasiidi 40 mg/10 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tablettidega teostatud raviga võrreldes 40 mg olmesaraanmedoksomiili ja 10 mg amlodipiini kaksikkombinatsiooniga. Ravi olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi 40 mg/10 mg/25 mg kolmikkombinatsiooniga tõi kaasa statistiliselt oluliselt suurema protsentuaalse patsientide hulga, kes saavutasid vererõhu eesmärkväärtused võrreldes 40 mg olmesaraanmedoksomiili ja 10 mg amlodipiini kaksikkombinatsiooniga (41,3% vs. 24,2%); samas kui ravi olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/ hüdroklorotiasiidi 40 mg/10 mg/12,5 mg kolmikkombinatsiooniga tõi kaasa ka arvuliselt suurema osa patsiente, kes saavutasid vererõhu eesmärkväärtused võrreldes 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 10 mg amlodipiini kaksikkombinatsiooniga (29,5% vs. 24,2%) nendel patsientidel, kellel kaksikkombinatsiooniga ei saavutatud adekvaatset kontrolli.

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni antihüpertensiivne toime oli sarnane sõltumata vanusest ja soost, samuti nendel patsientidel, kellel esines diabeet või mitte.

Muu teave Kahes suures randomiseeritud, kontrolliga uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori blokaatoriga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori blokaatorite jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori blokaatoriga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski suurenemise tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseebo rühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseebo rühmas.

Mitte-melanoomne nahavähk Epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal on täheldatud kumulatiivset annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mitte-melanoomse nahavähi tekke vahel. Üks uuring hõlmas populatsiooni, milles oli 71 533 basaalrakk-kartsinoomi juhtu ja 8629 lamerakk-kartsinoomi juhtu, mis olid sobitatud vastavalt 1 430 833 ja 172 462 kontrollisikuga. Hüdroklorotiasiidi suure kasutatud koguannuse (kumulatiivne annus ≥ 50 000 mg) kohandatud šansside suhe basaalrakk-kartsinoomi tekkeks oli 1,29 (95% usaldusvahemik: 1,23...1,35) ja lamerakkkartsinoomi tekkeks oli 3,98 (95% usaldusvahemik: 3,68...4,31). Nii basaalrakk-kartsinoomi kui ka lamerakk-kartsinoomi tekke korral täheldati selget seost ravimi kumulatiivse kasutatud annusega. Teises uuringus täheldati võimalikku seost huulevähi (lamerakk-kartsinoom) ja hüdroklorotiasiidiga kokkupuute vahel: 633 huulevähi juhtu sobitati üldpopulatsiooni 63 067 kontrollisikuga. Uuringus tuvastati kumulatiivsest annusest sõltuv seos hüdroklorotiasiidi kasutamise ja huulevähi vahel kohandatud šansside suhtega 2,1 (95% usaldusvahemik: 1,7...2,6), suuremate kumulatiivsete annuste kasutamisel (~ 25 000 mg) šansside suhtega 3,9 (3,0...4,9) ja suurimate kumulatiivsete annustega (~ 100 000 mg) šansside suhtega 7,7 (5,7...10,5) (vt ka lõik 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Olmesartaanmedoksomiili, amlodipiini ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei oma ühtegi kliinilise tähtsusega toimet ühegi komponendi farmakokineetikale tervetel vabatahtlikel.

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi õhukese polümeerikattega tablettide suukaudse manustamise järel saavutatakse tervetel täiskasvanutel maksimaalne olmesartaani, amlodipiini ja hüdroklorotiasiidi plasmakontsentratsioon vastavalt ligikaudu 1,5…3 tunni, 6…8 tunni ja 1,5…2 tunni pärast. Imendumise hulk ja kiirus on olmesartaanmedoksomiilil, amlodipiinil ja hüdroklorotiasiidil sama nii olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni manustamisel kui ka fikseeritud kaksikkombinatsiooni kasutamisel (olmesartaanmedoksomiil ja amlodipiin koos üksikkomponendi hüdroklorotiasiidiga või olmesartaanmedoksomiil ja hüdroklorotiasiid koos üksikkomponendi amlodipiiniga). Toit ei mõjuta olmesartaanmedoksomiili/ amlodipiini/hüdroklorotiasiidi õhukese polümeerikattega tablettide biosaadavust.

Olmesartaanmedoksomiil

Imendumine ja jaotumine Olmesartaanmedoksomiil on eelravim. Seedetraktist imendumise ajal muudetakse see soole limaskestas ja portaalveres esinevate esteraaside toimel kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks olmesartaaniks. Plasmas ega ekskreetides ei ole tuvastatud muutumatul kujul olmesartaanmedoksomiili või külgahela medoksomiilrühma. Olmesartaani keskmine absoluutne biosaadavus manustamisel tablettidena oli 25,6%.

Olmesartaani keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub ligikaudu 2 tunni jooksul pärast olmesartaanmedoksomiili suukaudset manustamist ja olmesartaani plasmakontsentratsioonid suurenevad peaaegu lineaarselt, kui manustatakse suurenevaid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni ligikaudu 80 mg. Toidul on olmesartaani biosaadavusele minimaalne toime ja seetõttu võib olmesartaanmedoksomiili manustada koos toiduga või ilma.

Kliiniliselt olulisi soolisi erinevusi olmesartaani farmakokineetikas ei ole täheldatud.

Olmesartaan seondub hästi plasmavalkudega (99,7%), kuid võimalus seondumiskohalt väljatõrjumise tõttu tekkivateks kliiniliselt olulisteks koostoimeteks teiste samal ajal manustatavate valkudega ulatuslikult seonduvate toimeainetega on väike (nagu kinnitas kliiniliselt oluliste koostoimete puudumine olmesartaanmedoksomiili ja varfariini vahel). Olmesartaani seondumine vererakkudega on ebaoluline. Keskmine jaotusruumala pärast intravenoosset manustamist on väike (16...29 l).

Biotransformatsioon ja eritumine Olmesartaani totaalne plasmakliirens oli tavaliselt 1,3 l/h (CV, 19%) ja see oli suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga (ligikaudu 90 l/h). Pärast 14C-märgistatud olmesartaanmedoksomiili ühekordset suukaudset manustamist eritus 10...16% manustatud radioaktiivsusest uriiniga (suuremalt jaolt 24 tunni jooksul pärast manustamist) ja ülejäänud osa tuvastatud radioaktiivsusest eritus väljaheitega. Lähtudes süsteemsest biosaadavusest 25,6% võib arvutada, et imendunud olmesartaan elimineeritakse nii neerude kaudu (ligikaudu 40%) kui ka hepatobiliaarse ekskretsiooni teel (ligikaudu 60%). Kogu määratud radioaktiivsus tuvastati olmesartaanina. Ühtegi teist olulist metaboliiti ei leitud. Olmesartaani enterohepaatiline tsirkulatsioon on minimaalne. Et suurem osa olmesartaanist eritub sapiga, on selle manustamine sapiteede obstruktsiooniga patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Olmesartaani lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg varieerus vahemikus 10...15 tundi pärast mitmekordset suukaudset manustamist. Tasakaalukontsentratsioon saabus 2…5-päevase manustamise järel ja pärast 14-päevast pidevat manustamist ei täheldatud edasist kumuleerumist. Renaalne kliirens oli ligikaudu 0,5...0,7 l/h ega sõltunud annusest. Ravimi koostoimed Sapphapete sekvestrant kolesevelaam Tervetele vabatahtlikele 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 3750 mg kolesevelaamvesinikkloriidi samaaegne manustamine põhjustas olmesartaani C 28% ja AUC 39% vähenemist. Kui olmesartaanmedoksomiil manustati 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi täheldati väiksemat mõju C ja AUC vähenemisele, vastavalt 4% ja 15%. Olmesartaani eliminatsiooni poolväärtusaeg vähenes max 50...52%, olenemata sellest, kas seda manustatakse samaaegselt või 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi (vt lõik 4.5). Amlodipiin Imendumine ja jaotumine Pärast terapeutiliste annuste suukaudset manustamist imendub amlodipiin hästi ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 6...12 tunni jooksul pärast ravimi võtmist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64...80%. Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist seondub plasmavalkudega.

Amlodipiini imendumist ei mõjuta ravimi võtmine koos toiduga.

Biotransformatsioon ja eritumine Lõplik eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 35...50 tundi ja see on vastavuses 1 kord ööpäevas annustamisega.

Amlodipiin metaboliseeritakse suures osas maksas inaktiivseteks metaboliitideks. Uriiniga eritub 10% amlodipiini muutumatul kujul ja 60% metaboliitidena.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine ja jaotumine Pärast olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni suukaudset manustamist saabus hüdroklorotiasiidi maksimaalne kontsentratsioon keskmiselt 1,5...2 tunni pärast. Hüdroklorotiasiid seondub 68% plasmavalkudega ja selle näiv jaotusruumala on 0,83...1,14 l/kg.

Biotransformatsioon ja eritumine Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru ja eritub peaaegu täielikult muutumatul kujul uriiniga. Ligikaudu 60% suukaudsest annusest eritub muutumatul kujul 48 tunni jooksul. Renaalne kliirens on ligikaudu 250…300 ml/min. Hüdroklorotiasiidi terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on 10…15 tundi.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama viidatava ravimiga, mis sisaldab olmesartaanmedoksomiili/ amlodipiini/hüdroklorotiasiidi, läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta essentsiaalse hüpertensiooni korral.

Eakad (65-aastased või vanemad) Eakatel hüpertensiivsetel patsientidel (65...75 aastased) suurenes olmesartaani kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) tasakaaluolekus ligikaudu 35% ja väga eakatel inimestel (≥ 75 aastased) ligikaudu 44% võrreldes noorema vanuserühmaga (vt lõik 4.2). See võib olla vähemalt osaliselt seotud neerufunktsiooni keskmise langusega antud vanuserühmas. Sellest hoolimata soovitatakse eakatele inimestele samu annuseid kui noorematele, aga annuse suurendamisel tuleb olla ettevaatlik.

Aeg, mis kulub amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks, on sarnane nii eakatel kui noorematel kasutajatel. Eakatel patsientidel võib amlodipiini kliirens väheneda, millest on tingitud AUC suurenemine ja eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemine. AUC suurenemine ja poolväärtusaja pikenemine südame paispuudulikkusega patsientidel oli selle vanusegrupi uuringus ootuspärane (vt lõik 4.4). Piiratud andmed näitavad, et hüdroklorotiasiidi süsteemne kliirens väheneb nii tervetel kui ka hüpertensiooniga eakatel võrreldes noorte tervete vabatahtlikega.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel suurenes olmesartaani AUC tasakaaluolekus kerge, mõõduka ja raske neerukahjustuse korral vastavalt 62%, 82% ja 179% võrreldes kontrollrühma kuulunud tervete vabatahtlikega (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Olmesartaanmedoksomiili farmakokineetikat ei ole hemodialüüsi saavatel patsientidel uuritud.

Amlodipiin metaboliseeritakse suures osas inaktiivseteks metaboliitideks. 10% lähteainest eritatakse muutumatul kujul uriiniga. Amlodipiini plasmakontsentratsiooni muutused ei korreleeru neerukahjustuse raskusastmega. Neid patsiente võib ravida amlodipiini tavaannustega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Hüdroklorotiasiidi poolväärtusaeg pikeneb neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Maksakahjustus Pärast ühekordset suukaudset manustamist olid olmesartaani AUC väärtused kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 6% ja 65% suuremad võrreldes kontrollrühma kuulunud tervete vabatahtlikega. Olmesartaani seondumata fraktsioon 2 tundi pärast annuse manustamist oli tervetel vabatahtlikel ning kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 0,26%, 0,34% ja 0,41%. Pärast korduvat manustamist mõõduka maksakahjustusega patsientidele oli olmesartaani keskmine AUC ligikaudu 65% võrra suurem kui kontrollrühma kuulunud tervetel vabatahtlikel. Tervetel ja maksakahjustusega patsientidel olid olmesartaani keskmised C -i väärtused sarnased. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole olmesartaanmedoksomiili farmakokineetikat uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Amlodipiini kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on kliinilised andmed väga piiratud. Kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel on amlodipiini kliirens vähenenud ja poolväärtusaeg pikenenud, mistõttu AUC on ligikaudu 40...60% võrra suurem (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus ei mõjuta oluliselt hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon Korduvtoksilisuse uuringud rottidel on näidanud, et olmesartaanmedoksomiili, amlodipiini ja hüdroklorotiasiidi koosmanustamine ei võimendanud iga eraldi toimeaine ühtegi varem mainitud ega uut toksilist toimet ning ei leitud ühtegi sünergistlikku toksikoloogilist toimet.

Et üksikkomponentide ohutusprofiil on hästi teada, ei ole olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/ hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga mutageensuse, kartsinogeensuse ega reproduktsioonitoksilisuse lisauuringuid läbi viidud.

Olmesartaanmedoksomiil Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel oli olmesartaanmedoksomiilil teiste AT retseptori antagonistide ja AKE-inhibiitoritega sarnased toimed: suurenenud uurea- (BUN) ja kreatiniinisisaldus veres; südame massi vähenemine; vere punaliblede näitajate muutus (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit); histoloogilised viited neerukahjustusele (regeneratiivsed lesioonid neeru epiteelis, basaalmembraani paksenemine, neerutuubulite dilatatsioon). Need olmesartaanmedoksomiili farmakoloogilisest toimest tingitud kõrvaltoimed on ilmnenud ka teiste AT retseptori antagonistide ja AKE-inhibiitorite prekliinilistes uuringutes ning neid saab vähendada, manustades samaaegselt suu kaudu naatriumkloriidi. Nagu teiste AT retseptori antagonistide puhul, suurendab olmesartaanmedoksomiil rakukultuurides kromosoomide murdusid in vitro, kuid mitte in vivo. Põhjaliku genotoksilisuse testiprogrammi koondandmete põhjal võib oletada, et kliinilises praktikas on väga ebatõenäoline, et olmesartaanil oleks genotoksilisi toimeid. Olmesartaanmedoksomiil ei olnud kartsinogeenne rottidel ega transgeensetel hiirtel. Rottide reproduktiivsusuuringutes ei mõjutanud olmesartaanmedoksomiil viljakust ja puudusid tõendid teratogeense toime kohta. Nagu teiste angiotensiin II blokaatorite puhul, vähenes järglaste elulemus ning tiinuse hilises perioodis ja imetamise ajal manustamise korral esines neeruvaagna laienemist. Küülikutel fetotoksilisi toimeid ei ilmnenud. Amlodipiin Reproduktsioonitoksilisus Rottide ja hiirtega läbiviidud reproduktsiooniuuringutes on näidatud inimesele soovitatavast maksimaalsest annusest (mg/kg kohta) ligikaudu 50 korda suuremate annuste puhul poegimise edasilükkumist, pikaleveninud sünnitegevust ja järglaste elulemuse vähenemist.

Toime fertiilsusele Rottidel, keda raviti amlodipiiniga (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva enne paaritamist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (8-kordne* maksimaalne inimesele soovitatav annus 10 mg, arvestades mg/m2 kohta), toimet viljakusele ei täheldatud. Teises rottidega läbiviidud uuringus, kus isasloomi raviti amlodipiinbesilaadiga 30 päeva jooksul annuses, mis on võrreldav inimesel kasutatava mg/kg kohta annusega, leiti et vähenes plasma folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni sisaldus ning vähenes ka sperma tihedus ning küpsete spermatiidide ja Sertoli rakkude arv.

Kartsinogenees ja mutagenees Kartsinogeensuse tunnuseid ei ilmnenud rottidel ja hiirtel, keda raviti kahe aasta jooksul amlodipiini päevaannuse tasemele arvutatud kontsentratsioonidega 0,5; 1,25 ja 2,5 mg/kg ööpäevas. Suurim annus (mg/m2 alusel hiirtel ligilähedane maksimaalsele soovitatud annusele 10 mg; rottidel kaks korda kõrgem*) oli sarnane hiirte, kuid mitte rottide poolt talutud maksimaalse annusega.

Mutageensusuuringud ei näidanud ravimist tulenevaid toimeid ei geeni ega kromosoomi tasemel.

* vastavalt 50 kg kaaluva patsiendi kohta.

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiidiga läbi viidud uuringud on andnud genotoksilisuse ja kartsinogeensete toimete osas vastakaid tulemusi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accord 40 mg/5 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti sisu Povidoon Eelželatiniseeritud tärklis (maisi) Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172) Olmesartan medoxomil/Amlodipine/HCT Accord 40 mg/10 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti sisu Povidoon Eelželatiniseeritud tärklis (maisi) Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171)

Makrogool (E1521) Talk (E553b) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium-Alumiinium blisterpakendid, mis sisaldavad 14, 28, 56 või 98 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

40 mg/5 mg/12,5 mg: 1007520 40 mg/10 mg/12,5 mg: 1007620

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.06.2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.10.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025