RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Oncaspar 750 Ü/ml süste- või infusioonilahuse pulber.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 3750 ühikut (Ü)** pegaspargaasi*. Pärast lahustamist sisaldab 1 ml lahust 750 Ü pegaspargaasi (750 Ü/ml).

* Toimeaine on Escherichia coli päritolu L-asparaginaasi kovalentne konjugaat koos monometoksüpolüetüleenglükooliga ** Üks ühik vastab ensüümi kogusele, mis on vajalik 1 µmol ammoniaagi vabastamiseks minutis pH 7,3 ja 37 °C juures

Selle ravimi aktiivsust ei saa võrrelda teiste sama ravimirühma pegüleeritud või mittepegüleeritud valkude aktiivsusega. Lisateavet vt lõik 5.1.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahuse pulber. Valge kuni valkjas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Oncaspar on näidustatud kasvajavastase kombineeritud ravi osana ägeda lümfoblastse leukeemiaga lastele alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni ja täiskasvanutele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Oncaspar’it kirjutavad välja ja manustavad arstid ja/või tervishoiutöötajad, kellel on antineoplastiliste ravimite kasutamise kogemus. Seda tohib manustada ainult haiglas, kus on olemas sobivad elustamisseadmed. Patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida mis tahes kõrvaltoimete suhtes kogu manustamisaja jooksul (vt lõik 4.4). Annustamine Oncaspar’it manustatakse tavaliselt osana kemoteraapia kombineeritud raviskeemidest koos teiste antineoplastiliste ainetega (vt ka lõik 4.5).

Soovitatav premedikatsioonravi Vähendamaks nii infusiooni- kui ülitundlikkusreaktsioonide riski ja raskust (vt lõik 4.4), anda patsientidele 30…60 minutit enne Oncaspar’i manustamist paratsetamooli, H1-retseptori blokaatorit (nt difenhüdramiin) ja H2-retseptori blokaatorit (nt famotidiin).

Lapsed ja täiskasvanud vanuses ≤ 21 aastat Soovitatav annus patsientidel, kelle kehapindala on ≥ 0,6 m2 ja vanus ≤ 21 aastat, on 2500 Ü pegaspargaasi (samaväärne 3,3 ml Oncaspar’iga)/m² kehapinna kohta iga 14 päeva järel.

Lastele, kelle kehapindala on < 0,6 m², tuleks anda 82,5 Ü pegaspargaasi (0,1 ml Oncaspar’it)/kg kehakaalu kohta iga 14 päeva järel.

Täiskasvanud vanuses > 21 aastat Kui ei ole teisiti määratud, on soovitatav annustamine täiskasvanutele vanuses > 21 aastat 2000 Ü pegaspargaasi (võrdne 2,67 ml Oncaspar’iga)/m2 kehapindala kohta iga 14 päeva järel. Ravi jälgimine toimub enne pegaspargaasi järgmist manustamiskorda mõõdetud seerumi asparaginaasi aktiivsuse madalaima taseme alusel. Kui ei suudeta saavutada plaanitud asparaginaasi aktiivsustaset, tuleks kaaluda muu asparaginaasi preparaadi kasutamist (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad Neerufunktsiooni kahjustus Kuna pegaspargaas on suure molekulkaaluga valk, ei eritu see neerude kaudu ning neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse reguleerimine vajalik.

Maksafunktsiooni kahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse reguleerimine vajalik.

Eakad patsiendid Üle 65-aastaste patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal.

Manustamisviis

Oncaspar’it võib manustada intramuskulaarse (i.m.) süstina või intravenoosse (i.v.) infusioonina.

Väiksema koguse puhul on eelistatav manustamisviis intramuskulaarne. Kui Oncaspar’it manustatakse intramuskulaarselt, ei tohi ühte kohta süstitav maht ületada lastel ja noorukitel 2 ml ning täiskasvanutel 3 ml. Kui manustatakse suurem kogus, tuleb annus osadeks jagada ja manustada erinevatesse süstekohtadesse.

Intravenoosse infusioonina manustatakse Oncaspar’it tavaliselt 1–2 tunni jooksul 100 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses või 5% glükoosilahuses.

Lahjendatud lahust võib anda koos naatriumkloriidi 9 mg/ml või 5% glükoosi juba tehtava infusiooniga. Ärge infundeerige Oncaspar’i manustamise ajal sama intravenoosse liini kaudu teisi ravimeid.

Selle ravimi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raske maksakahjustus (bilirubiini tase normi ülempiirist > 3 korda kõrgem; transaminaaside tase normi ülempiirist > 10 korda kõrgem). Varem esinenud raske tromboos eelneva L-asparaginaasi raviga. Varem esinenud pankreatiit, sh pankreatiit, mis on seotud varasema L-asparaginaasi raviga (vt lõik 4.4). Varem esinenud raske hemorraagia eelneva L-asparaginaasi raviga (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Asparaginaasi antikehad Antiasparaginaasi antikehasid võib seostada madala asparaginaasi aktiivsuse tasemega nende antikehade potentsiaalselt neutraliseeriva toime tõttu. Sellistel juhtudel tuleks kaaluda muu asparaginaasi preparaadi kasutamist.

Asparaginaasi aktiivsuse taset seerumis või plasmas võib mõõta, et välistada asparaginaasi aktiivsuse kiirendatud vähenemist. Ülitundlikkus Ravi ajal võivad tekkida ülitundlikkusreaktsioonid pegaspargaasile (sh eluohtlik anafülaksia), sh neil patsientidel, kelle puhul on teada ülitundlikkus E. coli’st saadud asparaginaasi preparaatidele. Teiste ülitundlikkusreaktsioonide hulka võivad kuuluda angioödeem, huulte turse, silmade turse, erüteem, madal vererõhk, bronhospasm, düspnoe, sügelus ja lööve (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Premedikatsioon teostada 30…60 minutit enne Oncaspar’i manustamist (vt lõik 4.2)

Tavapärase ettevaatusabinõuna tuleb patsienti manustamise järgse tunni aja jooksul jälgida, elustamisseadmed ning muud anafülaksia raviks sobilikud vahendid (epinefriin, hapnik, intravenoossed steroidid jne) peavad olema kättesaadavad. Oncaspar’i manustamine tuleb katkestada patsientidel, kellel on rasked ülitundlikkusreaktsioonid (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Olenevalt sümptomite raskusest on vastumeetmena näidustatud antihistamiinide, kortikosteroidide ja vasopressorite manustamine.

Toime pankreasele Oncaspar’it saavatel patsientidel on kirjeldatud pankreatiiti, sh hemorraagilist või nekrotiseerivat pankreatiiti surmlõppega (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb teavitada pankreatiidi nähtude ja sümptomite osas, mis võivad ravimata jätmisel viia surmlõppele.

Kui kahtlustatakse pankreatiiti, tuleb Oncaspar’i ravi peatada; kui pankreatiit leiab kinnistust, ei tohi Oncaspar’i ravi taasalustada.

Seerumi amülaasi ja/või lipaasi tasemeid tuleb sagedasti jälgida, et tuvastada kõhunäärmepõletiku varajased tunnused. Kuna Oncaspar’i ja prednisooni samaaegsel kasutamisel võib esineda häirunud glükoositolerants, tuleb vere glükoosisisaldust jälgida.

Koagulopaatia Pegaspargaasi saavatel patsientidel võivad ilmneda rasked trombootilised nähud, sealhulgas sagitaalne siinuse tromboos (vt lõik 4.8). Oncaspar’i manustamine tuleb katkestada patsientidel, kellel ilmnevad rasked trombootilised nähud.

Pegaspargaasi saavatel patsientidel võib ilmneda protrombiini aja (PT) pikenemine, osalise tromboplastiini aja (PTT) pikenemine, hüpofibrinogeneemia ja antitrombiin III vähenemine. Ravi alguses ja perioodiliselt ravi ajal ning ravijärgselt tuleb jälgida hüübimisparameetreid, eriti kui samaaegselt tarvitatakse muid hüübimisvastaseid ravimeid (nt atsetüülsalitsüülhapet ja mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid) (vt lõik 4.5) või kui samal ajal tehakse metotreksaadi, daunorubitsiini või kortikosteroididega. Kui fibrinogeeni tase on märgatavalt langenud või esineb antitrombiin III puudulikkus, kaaluge sobivat asendusravi sihipärast asendamist. Osteonekroos Koos glükokortikoididega kasutamisel võib hüperkoagulopaatia võimalikuks komplikatsiooniks lastel ja noorukitel olla osteonekroos (avaskulaarne nekroos), mille esinemissagedus on suurem eriti tüdrukutel (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Seega mis tahes osteonekroosi kliiniliste nähtude/sümptomite tuvastamiseks on soovitatav laste ja noorukite pidev jälgimine ravi ajal. Iga patsiendi raviplaani aluseks on raviarsti kliinilisel hinnang, mis peab põhinema individuaalsel riski/kasu hinnangul vastavalt standardsetele ravijuhenditele ja toetava ravi põhimõtetele.

Toimed maksale Kombineeritud ravi Oncaspar’i ja hepatotoksiliste ravimitega võib põhjustada rasket maksatoksilisust.

Ettevaatus on vajalik, kui Oncaspar’it manustatakse kombinatsioonis hepatotoksiliste ainetega, eriti kui maksakahjustus juba esineb. Patsientide maksafunktsiooni parameetreid tulebjälgida. L-asparaginaasi ravi kombineerimisel türosiinkinaasi inhibiitoritega (nt imatiniib) patsientidel, kes on Philadelphia kromosoomile positiivsed, võib esineda suurenenud hepatotoksilisuse oht. Sellega tuleb arvestada, kui kallutakse Oncaspar’i kasutamist nendes patsientide rühmades.

Patsientidel, kes on saanud ravi Oncaspar’iga kombinatsioonis standardse keemiaraviga, sealhulgas mitmefaasilise keemiaravi induktsioonravi faasis, on täheldatud hepatotoksilisuse, sealhulgas raske eluohtliku ja potentsiaalselt surmaga lõppeva hepaatilise venooklusiivse haiguse tekkest (vt lõik 4.8).

Venooklusiivse maksahaiguse nähtudeks ja sümptomiteks on kiire kehakaalu tõus, vedelikupeetus koos astsiidiga, hepatomegaalia, trombotsütopeenia ja kiire bilirubiinisisalduse suurenemine. Selle ennetamiseks on väga oluline tuvastada riskifaktorid nagu eelnevalt esinenud maksahaigus või anamneesis esinenud venooklusiivne maksahaigus. Vajalik on venooklusiivse haiguse kohene tuvastamine ja sobiliku ravi alustamine. Patsiente, kellel selline seisund tekib, tuleb ravida vastavalt tavapärasele kliinilisele ravipraktikale.

Hüperbilirubineemia ohu tõttu on soovitatav jälgida bilirubiini taset enne ravi ja enne igat annust.

Toimed kesknärvisüsteemile Kombinatsioonravi Oncaspar’iga võib olla kesknärvisüsteemile toksiline. On täheldatud entsefalopaatia juhte (sh pöörduv posterioorne leukoentsefalopaatia sündroom) (vt lõik .8).

Oncaspar võib põhjustada kesknärvisüsteemi nähte ja sümptomeid, mis avalduvad unisuse, segasuse, krampidena. Patsiente tuleb nende sümptomite suhtes hoolikalt jälgida, eriti kui Oncaspar’i kasutatakse koos neurotoksiliste ravimitega (nt vinkristiin ja metotraksaat; vt lõik .5).

Müelosupressioon Pegaspargaas võib põhjustada müelosupressiooni kas otseselt või kaudselt (mõjutades teiste ravimite, (nt metotreksaadi või 6-merkaptopuriini) müelosupressiivseid toimeid). Seega võib Oncaspar i kasutamine suurendada infektsioonide ohtu.

Ringlevate lümfoblastide arvu vähenemine on sageli üsna märgatav ja sageli on pärast ravi algust leukotsüütide arv normaalne või liiga väike. See võib olla seotud kusihappe taseme märkimisväärse tõusuga seerumis. Tekkida võib kusihappe nefropaatia. Ravi mõju jälgimiseks tuleb hoolikalt jälgida perifeersete vererakkude arvu ja patsiendi luuüdi.

Hüperammoneemia Asparaginaas soodustab asparagiini ja glutamiini kiiret konversiooni aspartaathappeks ja glutamaathappeks, kus ammoniaak on mõlema reaktsiooni ühine kõrvalprodukt (vt lõik 5.1). Seega võib asparaginaasi intravenoosne manustamine põhjustada seerumi ammoniaagitaseme kiiret manustamisjärgset tõusu. Hüperammoneemia sümptomid on oma olemuselt tihti mööduvad ja võivad olla järgmised: iiveldus, oksendamine, peavalu, pearinglus ja lööve. Rasketel juhtudel võib kujuneda entsefalopaatia koos maksafunktsiooni kahjustusega või ilma selleta, eriti eakatel täiskasvanutel, ja see võib olla eluohtlik või surmav. Kui esinevad hüperammoneemia sümptomid, tuleb ammoniaagi väärtusi tähelepanelikult jälgida.

Kontratseptsioon Oncaspar’i ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast Oncaspar’i ravi lõppu tuleb kasutada efektiivseid mittesuukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid. Suukaudse rasestumisvastase vahendi kasutamine ei ole rasestumise ärahoidmiseks aktsepteeritav meetod, kuna suukaudse rasestumisvastase vahendi ja pegaspargaasi kaudset koostoimet ei saa välistada (vt lõigud 4.5 ja 4.6).

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) ühes annuses, see tähndab on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pegaspargaasi põhjustatud seerumi valgusisalduse vähenemine võib suurendada muude valguga seotud ravimite toksilisust.

Lisaks võib pegaspargaas häirida teiste mõju avaldamiseks rakkude jagunemist vajavate ainete (nt metotreksaat) toimemehhanismi, takistades valgu sünteesi ja rakkude jagunemist.

Metotreksaat ja tsütarabiin võivad Oncaspar’iga erinevalt interakteeruda: nende varasem manustamine võib suurendada sünergiliselt pegaspargaasi toimet. Kui neid aineid manustatakse pärast pegaspargaasi, võib viimase toime vastupidiselt nõrgeneda.

Pegaspargaas võib segada teiste ravimite metabolismi ja kliirensit, tulenevalt selle toimest valgusünteesile ja maksafunktsioonile ning samuti kasutamisest kombinatsioonis teiste keemiaravi ravimitega, mille puhul on teada toime CYP ensüümidele.

Oncaspar’i kasutamine võib põhjustada hüübimisfaktorite kõikumist. See võib suurendada verejooksu ja/või tromboosi esinemise tõenäosust. Seetõttu on vajalik ettevaatus, kui samaaegselt manustatakse antikoagulante, nagu kumariin, hepariin, dipüridamool, atsetüülsalitsüülhape ja mittesteroidsed põletikuvastased ravimed, või kui samal ajal tehakse keemiaravi metotreksaadi, daunorubitsiini või kortikosteroididega.

Kui üheaegselt manustatakse glükokortikoide (nt prednisooni) ja pegaspargaasi, võivad hüübimisparameetrite muutused (nt fibrinogeeni langus ja antitrombiin-III defitsiit, ATIII) tugevamalt avalduda.

Võimaliku suurenenud deksametasooni ekspositsiooni tõttu võib mõlema ravimi samaaegsel kasutamisel pegaspargaas suurendada glükokortikoidide kasutamisest indutseeritud osteonekroosi tekkeriski lastel ja noorukitel, esinemissagedus on suurem eriti tüdrukutel (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Vahetult eelnev või samaaegne ravi vinkristiiniga võib suurendada pegaspargaasi toksilisust. Oncaspar’i manustamine vahetult enne vinkristiini võib vähendada vinkristiini neurotoksilisust. Seetõttu tuleb toksilisuse vähendamiseks vinkristiini manustada vähemalt 12 tundi enne Oncaspar’i manustamist.

Pegaspargaasi ja suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kaudset koostoimet ei saa välistada pegaspargaasi hepatotoksilisuse tõttu, mis võib halvendada suukaudsete rasestumisvastaste vahendite hepaatilist kliirensit. Seega ei ole soovitatav Oncaspar’i kasutamine samal ajal koos suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega. Fertiilses eas naistel tuleks kasutada muud meetodit kui suukaudsed rasestumisvastased vahendid (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Samaaegne vaktsineerimine elusvaktsiinidega võib suurendada raskete infektsioonide ohtu, mis on seotud pegaspargaasi immunosupressiivse aktiivsuse, juba esineva haiguse ja kombineeritud keemiaraviga (vt lõik 4.4). Elusvaktsiinidega tuleks seetõttu vaktsineerida mitte varem kui 3 kuud pärast kogu leukeemiaravi lõppu.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast Oncaspar’i ravi lõppu peavad mehed ja naised kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Suukaudsed rasestumisvastased vahendid ei ole sellises kliinilises olukorras piisavalt usaldusväärsed, kuna suukaudse rasestumisvastase vahendi ja

pegaspargaasi kaudset koostoimet ei saa välistada. Fertiilses eas naistel tuleks kasutada muud meetodit kui suukaudsed rasestumisvastased vahendid (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Rasedus L-asparaginaasi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal ning Oncaspar’i kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Reproduktsiooniuuringuid pegaspargaasiga pole loomadel tehtud, kuid loomkatsed L-asparaginaasiga on näidanud teratogeensust (vt lõik 5.3). Selle ja farmakoloogiliste omaduste tõttu ei tohi Oncaspar’i raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi pegaspargaasiga.

Imetamine Pole teada, kas pegaspargaas eritub rinnapiima. Farmakoloogiliste omaduste tõttu ei saa riski rinnapiima saavatele vastsündinutele/imikutele välistada. Ettevaatusena tuleb rinnaga toitmine lõpetada Oncaspar’i ravi ajal ja seda ei tohi enne Oncaspar’i ravi lõppu uuesti alustada.

Fertiilsus Pegaspargaasi toime kohta fertiilsusele ei ole uuringuid tehtud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Oncaspar’il on tugev mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele. Oncaspar’i ja teiste keemiaravi preparaatidega ravitud patsientidel on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid: unisus, segasus, pearinglus, minestus, krambid. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega, kui nad saavad Oncaspar’i ja kui neil tekivad need või muud kõrvaltoimed, mis võivad halvendada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Selles lõigus kirjeldatud kõrvaltoimed on koondatud kliiniliste uuringute andmetest ja Oncaspar’i turuletulekujärgse kogemuse põhjal ägeda lümfoblastse leukeemia patsientidel. Ohutusprofiil põhineb prospektiivsetel randomiseeritud kontrolliga avatud mitmekeskuselistel uuringutel, kus Oncaspar’it manustati võrdlusravina intravenoosselt annuses 2500 Ü/m2 (uuringud DFCI 11-001 ja AALL07P4). Peale selle võeti ohutusprofiili määramisel arvesse ka teisi uuringuid nagu pegaspargaasi vedela ja lüofiliseeritud ravimvormi võrdlevat uuringut (CL2-95014-002), selle olulisust uuringu vältel (CL2- 95014-003) ja uuringuid, kus Oncaspar’it manustati intramuskulaarselt (uuringud CCG-1962 ja CCG-

1991) (vt lõik 5.1 uuringute CCG-1962 ja CCG-1991 kohta).

Oncaspar’i kõige sagedasemad kõvaltoimed (täheldatud vähemalt kahes uuringus ja esinemissagedus on > 10%) olid järgmised: alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, vere bilirubiinisisalduse suurenemine, aktiveeritud osalise tromboplastiini aja pikenemine, hüpertriglütserideemia, hüperglükeemia ja febriilne neutropeenia. Oncaspar’i kõige sagedasemad rasked kõrvaltoimed (raskusaste 3 või 4) uuringutest DFCI 11-001 ja AALL07P4 sagedusega > 5% olid järgmised: alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, vere bilirubiinisisalduse suurenemine, febriilne neutropeenia, hüperglükeemia, lipaasi aktiivsuse suurenemine ja pankreatiit.

Kõrvaltoimete tabel Kõrvaltoimed ja nende esinemissagedused on toodud tabelis 1. Sagedused on määratletud järgmise põhimõtte alusel: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Kõrvaltoimed, millest on seoses Oncaspar’i raviga teatatud

MedDRA standardne organsüsteemi klass Infektsioonid ja Sage: infektsioonid, sepsis infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Väga sage: febriilne neutropeenia häired Sage: aneemia, koagulopaatia Immuunsüsteemi häired Väga sage: ulitundlikkus, urtikaaria, anafülaktiline reaktsioon Ainevahetus- ja Väga sage: vähenenud söögiisu, hüperglükeemia toitumishäired Sage: hüperlipideemia, hüperkolesteroleemia Psühhiaatrilised häired Teadmata: segasusseisund Närvisüsteemi häired Sage: krambid, perifeerne motoorne neuropaatia, minestus Vaskulaarsed häired Väga sage: emboolia** Respiratoorsed, rindkere Sage: hüpoksia ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage: pankreatiit, kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus Naha ja nahaaluskoe Väga sage: lööve kahjustused Teadmata: toksiline epidermaalne nekrolüüs* Maksa ja sapiteede häired Sage: hepatotoksilisus, rasvmaks Ainevahetus- ja Väga sage: vähenenud söögiisu, hüperglükeemia toitumishäired Sage: hüperlipideemia, hüperkolesteroleemia Lihaste, luustiku ja Sage: jäsemevalu sidekoe kahjustused Teadmata: osteonekroos (vt lõigud 4.4 ja 4.5) Neerude ja kuseteede Teadmata: äge neerupuudulikkus* häired Üldised häired ja manustamiskoha Teadmata: palavik seisundid Uuringud Väga sage: kaalulangus, hüpoalbumineemia, alaniini aminotransferaasi

* Kõrvaltoimeid on täheldatud teiste sama klassi asparaginaasidega ** Uuringus DFCI 11-001 esines kopsude trombemboolia, venoosse tromboosi, jäseme venoosse tromboosi ja pindmise tromboflebiidi juhte *** Legend: *KNS-i tromboos **** Antitrombiin III ja neutrofiilide arvu vähenemist täheldati uuringutes CL2-95014-002 ja CL2-95014-003 Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Asparaginaasiraviga seoses on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid. Kuigi neid pole seostatud konkreetselt pegaspargaasi kasutamisega, võivad need Oncaspar’i kasutamisel ilmneda:

Vere ja lümfisüsteemi häired Oncaspar võib põhjustada kerget kuni mõõdukat müelosupressiooni ning mõjutada kõiki kolme vereraku liini. Ligikaudu pooled kõikidest rasketest verejooksudest ja tromboosidest mõjutavad aju veresooni ja võivad põhjustada nt insulti, krambihoogu, peavalu või teadvuse kaotust.

Närvisüsteemi häired Oncaspar võib põhjustada kesknärvisüsteemi häireid, mis avalduvad krampidena, harvem segasusseisundi ja unisusena (kergete teadvushäiretena). Harvadel juhtudel võib ilmneda pöörduv posterioorne leukoentsefalopaatia sündroom. Väga harvadel juhtudel on kirjeldatud sõrmede kerget värisemist.

Seedetrakti häired Ligikaudu pooltel patsientidest tekivad kerged kuni mõõdukad seedetrakti reaktsioonid, nagu isutus, iiveldus, oksendamine, kõhukrambid, kõhulahtisus ja kaalulangus. Sageli võib esineda äge pankreatiit. Üksikutel juhtudel on teatatud ka pseudotsüstide moodustumisest (kuni neli kuud pärast viimast ravi). Hemorraagiline või nekrotiseeriv pankreatiit esineb harva. L-asparaginaasiga ravimisel on teatatud ühest pankreatiidi juhtumist koos samaaegse ägeda parotiidiga. Üksikutel juhtudel on teatatud hemorraagilisest või nekrotiseerivast pankreatiidist, mis on lõppenud surmaga. Seerumi amülaasisisaldus võib suureneda Oncaspar’i ravi ajal ja ka pärast seda.

Neerude ja kuseteede häired Harvadel juhtudel võib tekkida äge neerupuudulikkus L-asparaginaasi sisaldavate raviskeemide kasutamisel.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Nahal võivad avalduda allergilised reaktsioonid. L-asparaginaasiga seoses on kirjeldatud ühte toksilise epidermaalse nekrolüüsi (Lyelli sündroomi) juhtumit.

Endokriinsüsteemi häired Sageli täheldatakse muutusi pankrease endokriinses funktsioonis, mis avaldub peamiselt hälbinud glükoosi ainevahetusena. Kirjeldatud on nii diabeetilist ketoatsidoosi kui ka hüperosmolaarset hüperglükeemiat, mis enamasti allub insuliini manustamisele.

Ainevahetus- ja toitumishäired Täheldatud on seerumi lipiiditaseme muutust ja väga sagedased on muutused seerumi lipiidiväärtustes, enamasti ilma kliiniliste sümptomiteta. Sageli ilmneb seerumi uurea tõus, mis ei sõltu annusest ja on peaaegu alati märk prerenaalsest metaboolsest häirest.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Pärast süstimist võib ilmneda püreksia, mis taandub tavaliselt iseenesest.

Immuunsüsteemi häired Tuvastatud on pegaspargaasile spetsiifilisi antikehasid, mis aeg-ajalt on olnud seotud ülitundlikkusreaktsioonidega. Samuti on registreeritud kliinilist efektiivsust vähendavaid neutraliseerivaid antikehi.

Ravi ajal võivad ilmneda ülitundlikkusreaktsioonid Oncaspar’i suhtes, sealhulgas eluohtlik anafülaksia, angioödeem, huulte turse, silma turse, erüteem, vererõhu langus, bronhospasm, düspnoe, pruuritus ja lööve (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Maksa ja sapiteede häired Maksa parameetrite muutumine on sage. Sageli täheldatakse annusest sõltumatut seerumi transaminaaside ja seerumi bilirubiini tõusu.

Kiire kehakaalu suurenemine, vedelikupeetus koos astsiidiga, hepatomegaalia koos bilirubiinisisalduse järsu suurenemisega plasmas ja püsiva trombotsütopeeniaga, võib viidata raske venooklusiivse haiguse tekkeriskile, mis ravimata jätmisel võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4).

Sageli võib esineda rasvmaks. Harva on teatatud kolestaasist, ikterusest, maksarakkude nekroosist ja maksapuudulikkusest, mis on lõppenud surmaga.

Häiritud valgusüntees võib põhjustada seerumi valkude vähenemist. Ravi ajal väheneb enamikul patsientidest annusest sõltumatult seerumi albumiin.

Oncaspar’i kõrvaltoimed sarnanevad kõrvaltoimetega, mille esinemist on täheldatud pegüleerimata L- asparaginaasi (nt kolibakteri asparaginaasi) kasutamisel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Oncaspar’i puhul on esinenud eksliku üleannustamise juhtumeid. Üleannustamise järel on täheldatud maksaensüümide hulga suurenemist, löövet ja hüperbilirubineemiat. Üleannustamise korral pole olemas kindlat farmakoloogilist ravi. Üleannustamise korral tuleb patsiente kõrvaltoimete märkide ja sümptomite suhtes hoolega jälgida ning kasutada sobivat sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX24 Toimemehhanism

L-asparaginaasi toimemehhanism on aminohappe L-asparagiini ensümaatiline lõhustumine aspartaamhappeks ja ammoniaagiks. L-asparagiini kadu veres pärsib valgusünteesi, DNA ja RNA sünteesi, eriti leukeemilistes blastides, mis ei suuda L-asparagiini sünteesida, ja seetõttu toimub apoptoos.

Normaalsed rakud seevastu suudavad L-asparagiini sünteesida ja on vähem mõjutatud selle kiirest vähenemisest ensüüm L-asparaginaas ravi ajal. Pegülatsioon ei muuda L-asparaginaasi ensümaatilisi omadusi, kuid mõjutab ensüümi farmakokineetikat ja immunogeensust.

Farmakodünaamilised toimed

L-asparagiini antileukeemiline toime on seotud L-asparagiini püsiva puudumisega veres ja liikvoris. Oncaspar’i farmakodünaamilist toimet hinnati pärast intramuskulaarset (uuring CCG-1962) ja intravenoosset manustamist (AALL07P4). Uuringus CCG-1962 hinnati Oncaspar’i farmakodünaamilist toimet asparagiini korduvate mõõtmistega seerumis (n = 57) ja liikvoris (n = 50) äsja diagnoositud standardriskiga ägedat lümfoblastset leukeemiat (acute lymphoblastic leukeemia, ALL) põdeval lapsel, kes said intramuskulaarselt kolm annust Oncaspar’it (2500 ühikut/m2 kehapindala kohta), üks ravi alustamisel ja kaks viivitusega ravi intensiivses faasis. Seerumi asparagiinitaseme langus ilmnes neljandaks päevaks pärast esimest ravi alustamise annust ja saavutas oma selge miinimumi kümnendaks päevaks pärast manustamist. Seerumi asparagiinitasemed suurusega 1 µM püsisid ligikaudu kolm nädalat. Asparagiinitase langes < 3 µM, kui kui asparaginaasi aktiivsus oli > 0,1 Ü/ml. Liikvori ravieelne asparagiinisisaldus 2,3 µM langes väärtuseni 1,1 µM seitsmendaks päevaks ja väärtuseni 0,6 µM 28. päevaks pärast ravi alustamist (vt Kliiniline efektiivsus ja ohutus).

Uuringus AALL07P4 hinnati Oncaspar’i farmakodünaamilist toimet 47 hinnataval isikul, kellel oli kõrge riskiga B-eellasrakuline äge lümfoblastne leukeemia ja kes said Oncaspar’i intravenoossed annused väärtuses 2500 Ü/m2 kehapindala kohta ravi alustamise ja konsolideerimise faasis. Plasma L- asparagiini tasemed langesid allapoole analüüsi tuvastuspiiri 24 tunni jooksul pärast ravi alustamist ja pärast Oncaspar’i esimest konsolideerimisannust ning puudulikkus kestis ligikaudu kaks nädalat. Asparagiini tasemed liikvoris langesid neljandaks päevaks pärast ravi alustamist ning neid polnud enamjaolt võimalik määrata 18. päeval pärast manustamist.

Tuginedes nende kahe uuringu tulemustele, tagab intramuskulaarselt (CCG-1962) ja intravenoosselt (AALL07P4) manustatud Oncaspar annuses 2500 Ü/m2 kehapindala kohta L-asparagiini puudulikkuse püsimise ligikaudu kaheks nädalaks pärast manustamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Oncaspar’i efektiivsust ja ohutust hinnati kolme kliinilise uuringu alusel, kus Oncaspar’it süste- või infusioonilahust kasutati esimese rea ravimina ALL-i korral: uuringus CCG-1962 standardse riskiga ALL-iga patsientidel,uuringus AALL07P4 suure riskiga ALL-iga patsientidel ja uuringus DFCI 11- 001 nii standardse kui ka suure riskiga ALL-iga patsientidel.

Oncaspar’i efektiivsus põhines kokku 94 ALL-i diagnoosiga patsiendil, kellel oli diagnoositud retsidiveeruv / raskesti ravitav hematoloogiline haigus ja eelnev kliiniline allergiline reaktsioon natiivse E. coli L-asparaginaasile ning kes osalesid kuues avatud uuringus [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 ja ASP-001C/003C].

Esimene valik (natiivse E. Coli L-asparaginaasi suhtes mitteülitundlikud ALL-i patsiendid) Oncaspar’i ohutust ja efektiivsust hinnati avatud meetodil läbiviidavas mitmekeskuselises randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus (uuring CCG-1962). Selles uuringus randomiseeriti 118 varem ravimata standardriskiga ALL-i põdevat last vanuses 1– 9 aastat 1:1 Oncaspar’i või natiivse E. coli L-asparaginaasi ravile kombineeritud ravi osana. Oncaspar’it manustati intramuskulaarselt annuses 2500 ühikut/m2 kehapindala kohta 3. päeval 4- nädalase induktsioonravi faasis ja 3. päeval kummagi 8-nädalase viivitusega intensiivistamise (Delayed Intensification, DI) faasis. Natiivse E. coli L-asparaginaasi manustati intramuskulaarselt annuses 6000 ühikut/m2 kehapindala kohta kolm korda nädalas, kokku 9 annust induktsioonravi ajal ja 6 annust iga viivitusega intensiivistamise faasi käigus. Esmane efektiivsuse määramine põhines sarnase asparagiini kaotuse (ulatuse ja kestuse) demonstreerimisel Oncaspar’i ja natiivse E. coli L-asparagiini rühmades. Protokollis määratud eesmärk oli asparagiini kao saavutamine seerumi kontsentratsioonis ≤1 µM. Selle kao tasemega patsientide proportsioon oli protokollis määratud ajahetkedel 2 uuringurühma vahel sarnane ravi kõigis 3 faasis.

Kõigis ravi faasides vähenesid seerumi asparagiini kontsentratsioonid 4 päeva jooksul esimese asparaginaasi annuse manustamisest ravifaasis ja jäid madalaks ligikaudu 3 nädalaks nii Oncaspar’i kui ka natiivse E. coli L-asparaginaasi rühmas. Seerumi asparagiini kontsentratsioonid induktsioonifaasi ajal on näidatud joonisel 1. Seerumi asparagiini kao mustrid 2 viivitusega intensiivistamise faasi käigus sarnanevad seerumi asparagiini kao mustrile induktsioonifaasis. Joonis 1: keskmine (± standardviga) seerumi asparagiin uuringu CCG-1962 induktsioonifaasis

Märkus: Oncaspar’i (intramuskulaarselt 2500 ühikut/m2 kehapindala kohta) manustati 3. päeval 4- nädalase induktsioonravi faasis. Natiivse E. coli L-asparaginaasi (intramuskulaarselt 6000 ühikut/m2 kehapindala kohta) manustati 3 korda nädalas, kokku 9 annust induktsiooni ajal.

Seljaajuvedeliku asparagiini kontsentratsioonid määrati 50 patsiendil induktsioonravi faasi ajal. Seljaajuvedeliku asparagiin vähenes keskmisest ravieelsest kontsentratsioonist 3,1 µM kontsentratsioonini 1,7 µM 4. ± 1 päeval ja kontsentratsioonini 1,5 µM 25. ± 1 päeval pärast Oncaspar’i manustamist. Need leiud sarnanesid natiivse E. coli L-asparaginaasi ravirühmas täheldatud leidudega.

Sündmusevaba elulemus (Event-Free Survival, EFS) Oncaspar’i ja natiivse E. coli L-asparaginaasi rühmade puhul on võetud kokku tabelis 2; uuringus CCG-1962 ei kavandatud EFS-i määrade erinevuste hindamist.

Tabel 2: sündmusevaba elulemuse määr 3, 5 ja 7 aasta pärast (uuring CCG-1962)

3-aastane EFS-i määr, % 83 79 (95% CI) (73, 93) (68, 90) 5-aastane EFS-i määr, % 78 73 (95% CI) (67, 88) (61, 85) 7-aastane EFS-i määr, % 75 66 (95% CI) (63, 87) (52, 80)

Uuringus CCG-1962 olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed infektsioonid, sealhulgas kaks eluohtlikku infektsiooni (ühel patsiendil kummaski rühmas). Üldiselt olid 3. ja 4. astme kõrvaltoimete esinemissagedus ja tüübid kahes ravirühmas sarnased. Kahel patsiendil Oncaspar’i rühmas oli allergilisi reaktsioone viivitusega intensiivistamise (DI) DI nr 1 ajal (1. astme allergiline reaktsioon ja 3. astme urtikaaria).

Tehti pilootuuring äsja diagnoositud 1 kuni< 31 aastastel patsientidel, kes põdesid kõrge riskiga B- eellasrakulist ALL-i (uuring AALL07P4). See oli avatud kontrollitud randomiseeritud uuring, milles võrreldi uuritavat pegüleeritud asparaginaasi saadust Oncaspar’iga polü-kemoteraapia komponendina

)Mµ( niigarapsA

ALL-i esimese rea ravi käigus. Leukotsüütide kriteeriumid (White blood cell, WBC) olid: a) vanuses 1–10 aastat: WBC ≥ 50000/μL; b) vanuses 10–30 aastat: igasugune WBC; c) enne steroidravi: igasugune WBC. Patsientidele ei lubatud eelnevat tsütotoksilist keemiaravi, välja arvatud steroidid ja intratekaalne tsütarabiin. Selles uuringus osales kokku 166 patsienti; 54 patsienti randomiseeriti raviks 2500 Ü/m2 kehapindala kohta Oncaspar’iga ja 111 patsienti randomiseeriti raviks uuritava pegüleeritud asparaginaasi saadusega. Oncaspar’it manustati intravenoosselt annuses 2500 ühikut/m2 kehapindala kohta induktsioonravi, konsolideerimise, viivitusega intensiivistamise ja vahepealse säilituse faasides kõrge riskiga ALL-i põdevatel patsientidel, kes said täiendavat Berlin-Frankfurt-Munsteri ravi. Oncaspar’i ravi saavas rühmas olevate patsientide osakaal, kellel on minimaalse residuaalse haiguse näitaja (MRD) negatiivse väärtusega (< 0,1% leukeemilisi rakke luuüdis) 29. päeval pärast ravi alustamist, oli 80% (40/50). 4 aasta möödudes olid EFS ja üldine elulemus (overall survival, OS) Oncaspar’i ravirühmas vastavalt 81,8% [95% CI 62,9–91,7%] ja 90,4% [95% CI 78,5–95,9%]. Üldiselt oli Oncaspar’it saavas rühmas ülitundlikkuse tase 5,8%, anafülaktilisi reaktsioone oli 19,2% ja pankreatiiti 7,7%. Febriilse neutropeenia 3. või kõrgemat astet esines 15,4%. Uuring DFCI 11-001, mille viis läbi Dana-Farberi vähiinstituut (DFCI), on käimasolev aktiivse kontrolliga randomiseeritud mitmekeskuseline intravenoosse uuritava pegüleeritud asparaginaasi saaduse ja Oncaspar’i võrdlemise uuring, milles uuritakse 1 kuni < 22 aasta vanuseid lapsi ja noorukeid, kellel on värskelt diagnoositud ALL, mida ravitakse DFCI ALL-i konsortsiumi alusraviga. Kokku randomiseeriti 239 patsienti, kellest 237 raviti uuringuravimiga (146 mees- ja 91 naissoost patsienti), kellest omakorda 119 patsienti (115 ALL-i diagnoosiga) raviti Oncaspar’iga annuses 2500 Ü/m2. Ravimit manustati induktsioonil (7. päev) ja seejärel iga kahe nädala möödumisel, mis tegi kokku 30 nädalat induktsioonijärgset ravi. Patsientide randomiseerimine stratifitseeriti olenevalt ohurühmast (standardne / kõrge / väga kõrge oht), kuhu kuulusid nii B- kui ka T-rakulise ALL-i juhud. Oncaspar’i rühma patsientide osakaal, kelle hinnatav madal induktsiooni lõpu puhune MRD (haiguse tuvastamine < 0,001) 32. päeval oli 87,9% (80/91). Sündmusevaba elulemuse määr (EFS) ühe aasta möödumisel oli 98,0% [95% CI 92,3–99,5]; üldine elulemus (OS) oli selles uuringus 100% [95% CI 100–100].

Natiivse E. coli L-asparaginaasi suhtes ülitundlikud ALL-i põdevad patsiendid Kuus avatud uuringut hindasid Oncaspar’it retsidiveeruvate / raskesti ravitavate hematoloogiliste haiguste ravis. Nendes uuringutes kasutati Oncaspar’it kokku 94 ALL-i diagnoosiga patsiendil, kellel oli eelnev kliiniline allergiline reaktsioon natiivse E. coli L-asparaginaasile. Üks patsient sai Oncaspar’i intravenoosselt annustes 250 ja 500 ühikut/m2 kehapindala kohta. Ülejäänud patsiente raviti annusega 2000 ja 2500 Ü/m2 kehapindala kohta, mida manustati intramuskulaarselt või intravenoosselt. Patsiendid said Oncaspar’it monoteraapiana või kombinatsioonis polü- kemoteraapiaga. Viie uuringu peale kokku, mida analüüsiti 65 ALL-i patsiendi põhjal, kellele manustati Oncaspar’it, kasutades kogu uuringu vältel kõrgeimat ravivastust, täheldati täielikku remissiooni 30 patsiendil (46%), osalist remissiooni 7 patsiendil (11%) ja hematoloogilist paranemist 1 patsiendil (2%). Teises uuringus, kus Oncaspar’it manustati 29 ülitundlikule ALL-i patsiendile, hinnati 11 patsiendi ravivastust induktsioonravi ajal. Neist 3 patsiendi (27%) puhul saavutati täielik remissioon, 1 patsiendil (9%) oli osaline remissioon, 1 patsiendil (9%) oli hematoloogiline paranemine ja 2 patsiendi (18%) puhul oli näha ravitoimet. Ravitoimet defineeriti kui kliinilist paranemist, mis ei vastanud muude kasulike tulemuste kriteeriumidele. Säilitusfaasi ajal hinnati 19 patsienti, kellest 17 (89%) saavutasid täieliku remissiooni ja 1 patsiendi (5%) puhul oli näha ravitoimet.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Oncaspar’i farmakokineetilised omadused põhinesid asparaginaasi toimel, mida mõõtis ensüümanalüüs pärast intramuskulaarset (CCG-1962) ja intravenoosset (AALL07P4, DFCI 11-001) manustamist.

Uuringus CCG-1962 saavutas keskmine asparaginaasi aktiivsus oma tippväärtuse 1 Ü/ml viiendal päeval pärast süsti. Keskmine poolväärtusaeg pärast absorptsiooni süstekohast oli 1,7 päeva ja eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 5,5 päeva. Stabiilse oleku jaotusruumala ja kliirens olid vastavalt

1,86 l/m2 ja 0,169 l/m2 päevas.

Uuringus AALL07P4 arvutati farmakokineetilised parameetrid pärast üksikut induktsiooniaegset intravenoosset annust 2500 Ü/m2 mittekompartmentse farmakokineetilise analüüsiga järjestikuste vereplasma proovide alusel ning selle tulemused on toodud tabelis 3 (vt lõik 5.1). Oncaspar’i C ja AUC olid madalamad meessool, suurema KMI-ga uuritavatel ja > 10 aasta vanustel uuritavatel. Induktsiooni ajal pärast Oncaspar’i üksikut intravenoosset annust 2500 Ü/m2, püsis asparaginaasi aktiivsus ≥ 0,1 Ü/ml kuni 18 päeva annustamise järel 95,3% uuritavastest. Tabel 3: farmakokineetilised omadused pärast Oncaspar’i üksikut intravenoosset annust 2500 Ü/m2 kehapindala kohta induktsiooni ajal (N = 47; uuring AALL07P4) Farmakokineetilised parameetrid Aritmeetiline keskmine (SD)

C (mÜ/ml)* 1638 (459,1) max T (h)* 1,25 (1,08, 5.33)† max AUC (mÜpäev/ml)* 14 810 (3555) 0-t AUC 0–∞ (mÜpäev/ml)ǂ 16 570 (4810) t (päev)ǂ 5,33 (2,33) 1/2 CL (L/päev)ǂ 0,2152 (0,1214) Vss (l)ǂ 1,95 (1,13) * N = 47 hinnatavad uuritavad. † Mediaan (10. ja 90. protsentiil). ǂ N = 46 hinnatavad uuritavad. Uuringus DFCI 11-001 hinnati asparaginaasi aktiivsust pärast Oncaspar’i üksikut intravenoosset annust 2500 Ü/m2 kehapindala kohta induktsiooni ajal ning seejärel iga kahe nädala möödumisel (vt lõik 5.1). Induktsiooni ajal püsis asparaginaasi aktiivsus plasmas ≥ 0,1 Ü/ml 93,5% uuritavatest 18 päeva pärast manustamist. Induktsioonijärgses faasis säilitati asparaginaasi aktiivsus miinimumil 0,4 Ü/ml 100% uuritavatest nädalatel 7 kuni 25. Need tulemused viitavad sellele, et kui Oncaspar’i annusega 2500 Ü/m2 kehapindala kohta manustatakse üksiku või iga kahe nädala tagant korduva annusena, säilitatakse kliiniliselt oluline asparaginaasi aktiivsus kogu annustamisintervalli jooksul (st kaks nädalat). Äsja diagnoositud ALL-i patsiendid said Oncaspar’it ühekordse intramuskulaarse süstena (2500 Ü/m² kehapindala kohta) või natiivset asparaginaasi E. coli’st (25000 Ü/m² kehapindala kohta) või Erwinia’st (25000 Ü/m² kehapindala kohta). Oncaspar’i plasma eliminatsiooni poolestusaeg oli statistiliselt oluliselt pikem (5,7 päeva) kui plasma eliminatsiooni poolestusaeg E. coli’st (1,3 päeva) ja Erwinia’st (0,65 päeva) pärinevate natiivsete asparaginaaside puhul. Leukeemiarakkude viivitamatu surm in vivo oli rodamiini fluorestsentsi abil mõõdetuna kõigi kolme L-asparaginaasi preparaadi puhul sama. Mitme relapsiga ALL-i patsiente raviti induktsioonravi käigus Oncaspar’i või E. coli’st pärineva natiivse asparaginaasiga. Oncaspar’it manustati annuses 2500 Ü/m² keha pindala kohta intramuskulaarselt induktsiooni 1. ja 15. päeval. Oncaspar’i plasma keskmine poolestusaeg oli mitte- ülitundlikel patsientidel 8 päeva (AUC 10,35 Ü/ml/päevas) ja ülitundlikel patsientidel 2,7 päeva (AUC 3,52 Ü/ml/päevas). Patsientide erirühmad Kontrolliga uuringud polnud disainitud Oncaspar’i farmakokineetika formaalseks hindamiseks patsientide erirühmades. Oncaspar’i populatsioonipõhise farmakokineetika hindamine, mis tugines uuringute AALL07P4 (intravenoosne), DFCI 11-001 (intravenoosne) ja CCG-1962 (intramuskulaarne) andmetele, tuvastas, et kliirens (lineaarne ja küllastuv) kasvas ligikaudu proportsionaalselt kehapinnaga ning jaotusruumala kasvas natuke proportsionaalsemalt kehapinnaga. Selles analüüsis ei tuvastatud ühtegi statistiliselt olulist erinevust farmakokineetilistes omadustes mees- ja naissoost uuritavate vahel.

Neeru- ja maksafunktsiooni vähenemise mõju Oncaspar’i farmakokineetikale pole hinnatud. Kuna pegaspargaas on suure molekulkaaluga valk, ei eritu see neerude kaudu ning neerupuudulikkusega patsientidel ei ole Oncaspar’i farmakokineetika muutusi ette näha. Kuna Oncaspar’i ainevahetuse eest vastutavad proteolüütilised ensüümid on jaotunud kõikidesse kudedesse, pole maksa täpne roll teada; kuid maksafunktsiooni vähenemine ei tekita Oncaspar’i kasutamisel eeldatavasti kliiniliselt olulisi probleeme.

Eakate patsientide kohta andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakokineetilist/farmakodünaamilist mittekliinilist ühilduvust Oncaspar’i kahe farmatseutilise vormi, süste- või infusioonilahuse ja lahusepulbri, vahel näidati koertel pärast üht ja korduvat intravenoosset annustamist (500 Ü/kg). Allpool nimetatud uuringud viidi läbi süste- või infusioonilahust kasutades.

Äge toksilisus Hiirtel põhjustas vaid väga suurte pegaspargaasi annuste (25000–100000 Ü/kg) ühekordne intraperitoneaalne manustamine surma 14%-l kõikidest ravimit saanud hiirtest. Samade annuste juures täheldati kerget hepatotoksilisust. Kõrvaltoimed olid kehakaalu langus, piloerektsioon ja vähenenud aktiivsus. Põrna kaalu vähenemine võib olla märk ravi immunosupressiivsest toimest.

Pegaspargaasi talusid hästi nii rotid kui ka koerad, kui seda manustati intravenoosselt ühekordse annusena kuni 500 Ü/kg kehakaalu kohta.

Korduvtoksilisus 4-nädalase uuringu käigus vähenes rottidel, kellele manustati raviks intraperitoneaalselt 400 Ü/kg/ööpäevas pegaspargaasi, toidu tarbimine ja kehakaal võrreldes kontrollrühmaga.

3 kuu pikkuses uuringus tekkisid hiirtel intraperitoneaalselt või intramuskulaarselt manustatud pegaspargaasi annustega kuni 500 Ü/kg kerged hepatotsellulaarsed muutused ainult kõrgeima intraperitoneaalse annuse puhul.

Ajutiselt vähenenud kehakaalu tõusu ja ajutist leukotsüütide koguarvu vähenemist täheldati koertel, keda raviti 2 nädala jooksul pegaspargaasi annusega 1200 Ü/kg nädalas. Ühel neljast koerast ilmnes ka seerumi glutamaatpüruvaadi transaminaasi aktiivsuse suurenemine.

Immunogeensus Ühtegi immunoloogilist vastust ei tuvastatud 12-nädalases uuringus hiirtega, milles pegaspargaasi manustati kord nädalas annuses 10,5 Ü/hiire kohta intramuskulaarselt või intraperitoneaalselt. Reproduktiivtoksilisus Reproduktiivtoksilisuse uuringuid ei ole pegaspargaasiga läbi viidud.

Embrüotoksilisuse uuringud L-asparaginaasiga on näidanud potentsiaalset teratogeensust rottidel, keda raviti tiinuse 6. kuni 15. päeval teratogeensete mõjude suhtes toimeaine täheldatava toimeta annusega (No Observed Effect Level, NOEL) 300 Ü/kg intravenoosselt. Küülikute puhul olid annuste 50 või 100 Ü/kg intravenoossel manustamisel 8. ja 9. tiinusepäeval tagajärjeks kaasasündinud väärarengutega elujõulised looted: väärtust NOEL pole määratud. Terapeutilises vahemikus annustega täheldati mitmeid väärarenguid ja loote surma põhjustavat mõju. Uuringuid mõju kohta fertiilsusele ning peri- ja postnataalsele arengule pole läbi viidud. Kartsinogeensus, mutageensus, fertiilsus Pikaajalisi kartsinogeensuse uuringuid või uuringuid mõju kohta loomade fertiilsusele ei ole pegaspargaasiga läbi viidud.

Pegaspargaasi mutageensust ei täheldatud Amesi katse käigus Salmonella typhimuriumi tüvedega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumfosfaatheptahüdraat Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Naatriumkloriid Sahharoos Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 3 aastat.

Valmistatud lahus Kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus püsisin tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C. Kui lahustamismeetod ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Lahjendatud lahus Lahjendatud lahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus püsisin tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 2...8 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2…8 °C). Mitte lasta külmuda. Valmistatud ja lahjendatud ravimi säilitustingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi kvartsklaasist viaal, millel on kloorbutüülelastomeerist kork ja 20 mm alumiiniumist eemaldatav tihend, sisaldab 3750 Ü pegaspargaasi. Pakendi suurus 1.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja muuks käsitsemiseks

See ravim võib põhjustada kokkupuutel ärritust. Seetõttu tuleb pulbrit käsitseda ja manustada erilise ettevaatusega. Auru sissehingamist ja kokkupuudet naha ning limaskestadega, eriti silmadega, tuleb vältida. Kui ravim satub silma, nahale või limaskestadele, loputage neid kohe rohke veega vähemalt 15 minuti jooksul.

Oncaspar’it tuleb manustada intravenoosselt või intramuskulaarselt pärast ravimi manustamiskõlblikuks muutmist. Pulber tuleb enne manustamist lahustada 5,2 ml süsteveega (vt lõik 4.2). Käsitsemisjuhised 1. Personal peab läbima ravimi käsitsemise ja manustamise koolituse (rasedad töötajad ei tohi selle ravimiga töötada). 2. Kasutada tuleb aseptilist tehnikat. 3. Järgida tuleb antineoplastiliste ainete nõuetekohase käsitsemise protseduure. 4. Oncaspar’i käsitsemisel on soovitatav kasutada ühekordselt kasutatavaid kindaid ja kaitserõivaid. 5. Kõik manustamiseks või puhastamiseks kasutatavad esemed, sh kindad, tuleb panna ohtlike jäätmete kotti kõrgel temperatuuril tuhastamiseks.

Lahuse valmistamine 1. 5,2 ml süstevett süstitakse viaali, kasutades süstalt ja nõela suurusega 21G. 2. Viaali tuleb õrnalt pöörata, kuni pulber on lahustunud. 3. Lahustunud pulber peab olema selge ja värvitu ega tohi sisaldada silmaga nähtavaid osakesi. Mitte kasutada, kui lahus on hägune või kui on moodustunud sade. Mitte raputada. 4. Lahus tuleb ära kasutada 24 tunni jooksul pärast lahustamist, kui seda säilitatakse temperatuuril kuni 25 °C.

Manustamine 1. Süstitavaid ravimeid tuleb kontrollida enne manustamist osakeste suhtes ning kasutada tohib ainult selget ja värvitut lahust, milles puuduvad silmaga nähtavad osakesed. 2. Ravimit tuleb manustada intravenoosselt või intramuskulaarselt. Lahus tuleb manustada aeglaselt. Intramuskulaarsel süstimisel ei tohi maht ületada 2 ml laste ja noorukite puhul ning 3 ml täiskasvanute puhul. Intravenoossel manustamisel tuleb valmistatud lahus lahjendada 100 ml-s naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses või 5% glükoosilahuses. Lahjendatud lahust võib manustada 1 kuni 2 tunni jooksul koos juba tehtava naatriumkloriidi 9 mg/ml või 5% glükoosi infusiooniga. Mitte infundeerida Oncaspar’i manustamise ajal sama intravenoosse liini kaudu teisi ravimeid (vt lõik 4.2). Pärast lahjendamist tuleb lahus kohe ära kasutada. Kui kohene kasutamine pole võimalik, võib lahjendatud lahust säilitada kuni 48 tundi temperatuuril 2...8 °C (vt lõik 6.3).

Hävitamine Oncaspar on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1070/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. jaanuar 2016

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. november 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Exelead, Inc. 6925 Guion Road Indianapolis Indiana 46268 USA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Les Laboratoires Servier Industrie 905 Route de Saran 45520 Gidy Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne efektiivsusuuring: Selleks, et kindlaks teha Oncaspar’i efektiivsus ja ohutus patsientidel, kellel on äsja diagnoositud äge lümfoblastne leukeemia, peab müügiloa hoidja esitama uuringu CAALL-F01 (prospektiivne

Kirjeldus Kuupäev mitmekeskuseline rühmauuring) tulemused, mis hindab ALL-ga lastel ja noorukitel Oncaspar’i kasutamist esmavaliku ravis koos polükemoteraapiaga.

Kliinilise uuringu aruanne tuleb esitada kuupäevaks

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Oncaspar 750 Ü/ml süste- või infusioonilahuse pulber pegaspargaas

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga viaal sisaldab 3750 Ü pegaspargaasi. Pärast lahustamist sisaldab 1 ml lahust 750 Ü pegaspargaasi (750 Ü/ml).

3. ABIAINED

Dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, naatriumkloriid, sahharoos, naatriumhüdroksiid ja vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süste- või infusioonilahuse pulber 1 viaal 3750 Ü pegaspargaasiga

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne või intramuskulaarne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: Pärast lahustamist tuleb lahus kohe ära kasutada.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hoiatus: käsitsemise eritingimused (vt pakendi infolehte)

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1070/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Oncaspar 750 Ü/ml süste- või infusioonilahuse pulber. pegaspargaas Intravenoosne või intramuskulaarne.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

3750 Ü

6. MUU