RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ondansetron Basi 2 ml/ml süste-/infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml lahust sisaldab ondansetroonvesinikkloriiddihüdraati, mis vastab 2 mg ondansetroonile. INN: Ondansetronum

Teadaolevat toimet omav abiaine Ondansetron Basi sisaldab naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahus. Selge ja värvitu lahus.

pH: 3,3...4,0. Osmolaarsus: 275...340 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud

• Tsütotoksilisest keemia- ja kiiritusravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise vältimine ja ravi.
• Operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise vältimine ja ravi.

Lapsed

• Keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise ravi lastel alates 6 kuu vanusest.
• Operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise vältimine ja ravi lastel alates 1 kuu vanusest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kemo- ja radioteraapiast tingitud iiveldus ja oksendamine

Annustamine Vähktõve ravi oksendamist põhjustav toime sõltub keemiaravi annustest ja kombinatsioonidest ning kiiritusravi skeemist. Annustamisskeemi valik tuleb määrata oksendamise raskusastme järgi. Täiskasvanud Oksendamist põhjustav keemia- ja kiiritusravi Esimese 24 tunni jooksul pärast keemia- või kiiritusravi on soovitatav kasutada järgmist annustamisskeemi:

• ühekordne 8 mg annus aeglase intravenoosse süstena (mitte vähem kui 30 sekundi jooksul) või

intramuskulaarse süstina vahetult enne keemia- või kiiritusravi, millele järgneb ondansetrooni suukaudne annus 8 mg iga 12 tunni järel.

Et hoida ära hilisem või pikaajaline oksendamine esimese 24 tunni möödudes, tuleks jätkata ondansetrooni ravi suukaudselt või rektaalselt 5 päeva jooksul pärast ravikuuri.

Tugevat oksendamist põhjustav keemiaravi Tugevat oksendamist põhjustavat keemiaravi (nt tsisplatiin suurtes annustes) saavatele patsientidele on esimese 24 tunni jooksul soovitatavad järgmised ondansetrooni annustamisskeemid:

• 8 mg ühekordne annus aeglase veenisisese süstena (mitte vähem, kui 30 sekundi jooksul) või

lihasesisese süstena vahetult enne keemiaravi;

• 8 mg annus aeglase veenisisese süstena (mitte vähem, kui 30 sekundi jooksul), millele järgneb

kaks täiendavat 8 mg annust intravenoosse (vähemalt 30 sekundi jooksul) või intramuskulaarse süstina neljatunnise vahega, või püsiinfusioonina 1 mg/tunnis 24 tunni jooksul;

• Maksimaalne veenisisene algannus 16 mg, mis on lahjendatud 50…100 ml füsioloogilises lahuses

või teises sobivas infusioonilahuses (vt lõik 6.6), manustatuna infusioonina ning mitte kiiremini kui 15 minuti jooksul vahetult enne keemiaravi. Ondansetron Basi algannusele võib järgneda kaks täiendavat 8 mg intravenoosset annust (mitte vähem, kui 30 sekundi jooksul) või intramuskulaarset annust nelja tunnise vahega.

• Annusest sõltuva QT-intervalli pikenemise riski tõttu ei tohi ühekordse annusena manustada

suuremat annust kui 16 mg ( (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Annustamisskeemi valik sõltub keemiaravi oksendamist tekitavast potentsiaalist.

Ondansetron Basi tõhusust tugevalt oksendamist põhjustava keemiaravi korral võib suurendada, manustades enne keemiaravi algust intravenoosselt ühekordse annusena 20 mg deksametasoonnaatriumfosfaati.

Et ära hoida hilisem või pikaajaline oksendamine esimese 24 tunni möödudes, tuleks ondansetrooni manustamist jätkata suukaudselt (8 mg kaks korda ööpäevas) kuni 5 päeva jooksul pärast ravikuuri.

Lapsed

Keemiaravist põhjustatud iiveldus ja oksendamine lastel alates 6 kuu vanusest ja noorukitel Keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise puhul võib annuse suuruse arvutada kehapindala või kehakaalu alusel (vt allpool). Kehakaalul põhinev annustamine annab kehapindalal põhineva annustamisega võrreldes suuremad ööpäevased koguannused (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Ondansetron Basi süste-/infusioonilahus tuleb lahjendada 5% glükoosi või 0,9% naatriumkloriidi või mõne muu kokkusobiva infusioonilahusega (vt lõik 6.6) ning infundeerida intravenoosselt mitte kiiremini kui 15 minuti jooksul.

Puuduvad kontrolliga kliiniliste uuringute andmed ondansetrooni kasutamise kohta keemiaravist põhjustatud hilise või pikaajalise iivelduse ja oksendamise vältimises. Puuduvad kontrolliga kliiniliste uuringute andmed ondansetrooni kasutamise kohta kiiritusravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise puhul lastel.

Kehapindalal põhinev annustamine Ondansetrooni tuleb manustada ühekordse intravenoosse annusena 5 mg/m2 vahetult enne keemiaravi. Ühekordne intravenoosne annus ei tohi ületada 8 mg. Suukaudse annustamisega võib alustada 12 tundi hiljem ning see võib kesta kuni 5 päeva (tabel 1). 24 tunni jooksul manustatav koguannus ei tohi ületada täiskasvanute annust 32 mg.

Tabel 1. Kehapindalal põhinev annustamine keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise puhul

Kehapindala 1. päev ª,b 2. kuni 6. päev b

< 0,6 m2 5 mg/m2 i.v. pluss 2 mg suukaudselt iga 12 ≥ 0,6 m2 5 mg/m2 i.v. pluss 4 mg suukaudselt iga 12 a Intravenoosne annus ei tohi ületada 8 mg. b Koguannus 24 tunni jooksul (manustatuna eraldi annustena) ei tohi ületada täiskasvanute annust 32 mg.

Kehakaalul põhinev annustamine Kehakaalul põhinev annustamine annab kehapindalal põhineva annustamisega võrreldes suuremad ööpäevased koguannused (vt lõik 4.4 ja 5.1)

Ondansetron Basi’t tuleb manustada vahetult enne keemiaravi ühekordse intravenoosse annusena 0,15 mg/kg. Intravenoosne üksikannus ei tohi ületada 8 mg. Kaks järgmist veenisisest annust võib manustada 4-tunniste intervallidega. Suukaudse annustamisega võib alustada 12 tundi hiljem ning see võib kesta kuni 5 päeva (tabel 2). Koguannus 24 tunni jooksul (manustatuna eraldi annustena) ei tohi ületada täiskasvanute annust 32 mg (vt tabel 2).

Tabel 2. Kehakaalul põhinev annustamine keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise puhul –

Kehakaal 1. päevª,b 2. kuni 6. päevb

< 10 kg Kuni 3 annust 0,15 mg/kg i.v. 2 mg suukaudselt iga

> 10 kg Kuni 3 annust 0,15 mg/kg i.v. 4 mg suukaudselt iga a Intravenoosne annus ei tohi ületada 8 mg. b Koguannus 24 tunni jooksul (manustatuna eraldi annustena) ei tohi ületada täiskasvanute annust 32 mg.

Eakad

65...74-aastastel patsientidel võib järgida tavapärast täiskasvanute annust. Kõik intravenoossed annused tuleb lahjendada 50...100 ml füsioloogilises või mõnes teises sobivas infusioonilahuses (vt lõik 6.6) ja manustada infusioonina 15 minuti jooksul.

75-aastastel või vanematel patsientidel ei tohi ondansentrooni intravenoosne algannus ületada 8 mg. Kõik intravenoossed annused tuleb lahjendada 50...100 ml füsioloogilises või mõnes teises sobivas infusioonilahuses (vt lõik 6.6) ja manustada infusioonina 15 minuti jooksul. 8 mg algannusele võib vähemalt 4 tunniste vahedega täiendavalt manustada kaks 8 mg intravenoosset annust 15 minutilise infusioonina (vt lõik 5.2).

Ondansetron Basi on hästi talutav üle 65-aastastele patsientidele ning annust, manustamissagedust või manustamisviisi ei ole vaja muuta.

Operatsioonijärgne iiveldus ja oksendamine Täiskasvanud

Operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise vältimine: ühekordne 4 mg annus intramuskulaarse või aeglase intravenoosse süstina anesteesia sissejuhatamisel või ühekordne 16 mg annus suukaudselt üks tund enne anesteesiat.

Operatsioonijärgselt tekkinud iivelduse ja oksendamise ravi: soovitatav on manustada 4 mg ühekordse annusena intramuskulaarse või aeglase intravenoosse süstena.

Lapsed Operatsioonijärgne iiveldus ja oksendamine lastel (alates 1 kuu vanusest) ja noorukitel

Operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise vältimine: lastel, kellel operatsioon toimub üldanesteesias, võib manustada Ondansetron Basi üksikannuse (annuses 0,1 mg/kg kuni maksimaalselt 4 mg) aeglase veenisisese süstena (vähemalt 30 sekundi jooksul) kas enne anesteesia sissejuhatamist, selle ajal või pärast seda.

Operatsioonijärgselt tekkinud iivelduse ja oksendamise ravi: lastel, kellel operatsioon toimub üldanesteesias, võib manustada Ondansetron Basi üksikannuse aeglase veenisisese süstena (vähemalt 30 sekundi jooksul). Manustatav annus on 0,1 mg/kg kuni maksimaalselt 4 mg.

Puuduvad andmed ondansetrooni kasutamise kohta operatsioonijärgse oksendamise raviks alla 2- aastastel lastel.

Eakad

Ondansetron Basi kasutamise kogemus operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise raviks ja profülaktikaks eakatel patsientidel on piiratud, kuid üle 65-aastased keemiaravi saanud patsiendid on Ondansetron Basi’t talunud hästi.

Patsientide erirühmad (mõlema näidustuse puhul)

Neerukahjustusega patsiendid Ööpäevast annust, manustamise sagedust ega manustamisviisi ei ole vaja muuta.

Maksakahjustusega patsiendid Mõõduka või raske maksakahjustusega isikutel on ondansetrooni kliirens tunduvalt vähenenud ja poolväärtusaeg seerumis oluliselt pikem. Sellistel patsientidel ei tohi ööpäevane koguannus (intravenoosne ega suukaudne) ületada 8 mg. Sparteiini/debrisokviini aeglase metabolismiga patsiendid Sparteiini ja debrisokviini aeglase metabolismiga patsientidel ei ole ondansetrooni eliminatsiooni poolväärtusaeg muutunud. Seega ei erine sellistel patsientidel korduval manustamisel ravimi ekspositsioon üldpopulatsioonis täheldatust. Ravimi ööpäevast annust ega manustamise sagedust ei pea muutma.

Manustamisviis Ondansetron Basi süste-/infusioonilahus manustatakse intravenoosse või intramuskulaarse süstena või intravenoosse infusioonina pärast lahjendamist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või teiste selektiivsete 5-HT retseptori antagonistide (nt granisetroon, dolasetroon) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Tuginedes teadetele sügava hüpotensiooni ja teadvuse kaotuse kohta, kui ondansetrooni manustati koos apomorfiinvesinikkloriidiga, on ondansetrooni ja apomorfiini samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Teiste selektiivsete 5-HT retseptori antagonistide suhtes ülitundlikel patsientidel on teatatud ülitundlikkusreaktsioonide tekkest. Hingamisfunktsiooni häireid tuleb ravida sümptomaatiliselt ning arstid peavad neile kui ülitundlikkusreaktsioonide eelseisundeile erilist tähelepanu osutama.

Ondansetroon pikendab annusest sõltuvalt QT-intervalli (vt lõik 5.1). Lisaks on ondansetrooni kasutavatel patsientidel turuletulekujärgselt teatatud torsade de pointes’i juhtudest. Ondansetrooni tuleb vältida patsientidel, kellel on kaasasündinud pika QT-intervalli sündroom. Ondansetrooni tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on või võib tekkida QTc-intervalli pikenemine, sh elektrolüütide tasakaalu häirete, südame paispuudulikkuse, bradüarütmiaga patsiendid, või neile, kes võtavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli või põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid.

Hüpokaleemia ja hüpomagneseemia tuleb korrigeerida enne ondansetrooni manustamist.

Ondansetrooniga ravitud patsientidel on teatatud müokardi isheemia juhtudest. Mõnel patsiendil tekkisid sümptomid kohe pärast ondansetrooni manustamist, eriti intravenoosset manustamist. Patsiente tuleb hoiatada müokardi isheemia nähtude ja sümptomite suhtes.

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud serotoniinisündroomist patsientidel (sealhulgas vaimse seisundi muutus, autonoomne ebastabiilsus ja neuromuskulaarsed häired) pärast samaaegset ravi ondansetrooni ja teiste serotoninergiliste ravimitega (sh selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) ja serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d). Kui samaaegne ravi ondansetrooni ja teiste serotoninergiliste ravimitega on kliiniliselt vajalik, on soovitatav patsiendi asjakohane jälgimine.

Et ondansetroon pikendab teadaolevalt jämesoole läbimise aega, tuleb alaägeda soolesulguse nähtudega patsiente pärast ravimi manustamist jälgida.

Adenotonsillektoomia patsientidel võib iivelduse ja oksendamise profülaktika ondansetrooniga varjata sisemist verejooksu. Seetõttu tuleb neid patsiente pärast ondansetrooni manustamist hoolikalt jälgida.

Lapsed Ondansetron Basi’t koos hepatotoksiliste kemoterapeutikumidega saavaid lapsi tuleb hoolega jälgida maksafunktsiooni häirete suhtes.

Keemiaravist põhjustatud iiveldus ja oksendamine: kui ravimi annust arvutatakse mg/kg alusel ning manustatakse kolm annust 4-tunniste intervallidega, on ööpäevane koguannus suurem kui ühekordne annus 5 mg/m2, mille järgselt manustatakse suukaudne annus. Kliinilistes uuringutes ei ole võrreldud nende kahe erineva annustamisskeemi efektiivsust. Võrdlev ristuuring näitas mõlema skeemi puhul sarnast efektiivsust (vt lõik 5.1).

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes ampullis, see tähendab põhimõtteliselt "naatriumivaba".

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Puuduvad tõendid, et ondansetroon aktiveeriks või pärsiks sellega sagedamini koosmanustatavate teiste ravimite ainevahetust. Eriuuringud on näidanud, et ondansetrooni manustamisel koos alkoholi, temasepaami, furosemiidi, tramadooli, alfentanüüli, propofooli, morfiini, lidokaiini või tiopentaaliga ei ole koostoimeid tekkinud.

Ondansetroon metaboliseeritakse maksa tsütokroom P450 mitmete ensüümide vahendusel: CYP3A4, CYP2D6 ja CYP1A2. Ondansetrooni metaboliseerivate metaboolsete ensüümide rohkuse tõttu kompenseeritakse ühe ensüümi pärssimine või aktiivsuse langus (nt CYP2D6 geneetiline puudulikkus) tavaliselt teiste ensüümide poolt ning selle tulemuseks on ondansetrooni üldkliirensi või annusevajaduse vähene või ebaoluline muutus.

Ettevaatus on vajalik ondansetrooni manustamisel koos QT-intrvalli pikendavate ja/või elektrolüütide tasakaaluhäireid tekitavate ravimitega (vt lõik 4.4). Ondansetrooni kasutamine koos QT-intervalli pikendavate ravimitega võib põhjustada täiendava QT- intervalli pikenemise. Ondansetrooni samaaegne kasutamine kardiotoksiliste ravimitega (nt antratsükliinid nagu doksorubitsiin, daunorubitsiin või trastuzumab), antibiootikumidega (nagu erütromütsiin), seenevastaste ravimitega (nagu ketokonasool), antiarütmiliste ravimitega (nagu amiodaroon) ja beetablokaatoritega (nagu atenolool või timolool) võib suurendada südame rütmihäirete tekkeriski (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud serotoniinisündroomist patsientidel (sh vaimse seisundi muutus, autonoomne ebastabiilsus ja neuromuskulaarsed häired) pärast samaaegset ravi ondansetrooni ja teiste serotoninergiliste ravimitega (sh SSRI-d ja SNRI-d) (vt lõik 4.4).

Apomorfiin Ondansetrooni ja apomorfiinvesinikkloriidi koosmanustamise järgselt on teatatud tugevalt väljendunud hüpotensioonist ja teadvusekaotusest, mistõttu on koosmanustamine apomorfiiniga vastunäidustatud.

Fenütoiin, karbamasepiin ja rifampitsiin Tugevatoimeliste CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin ja rifampitsiin) ravitud patsientidel suurenes ondansetrooni suukaudne kliirens ning vähenes ondansetrooni sisaldus veres.

Tramadool Väikesemahuliste uuringute andmete põhjal võib ondansetroon vähendada tramadooli analgeetilist toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus Puudub teave ondansetrooni toime kohta inimese fertiilsusele. Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad kaaluma rasestumisvastaste vahendite kasutamist.

Rasedus Epidemioloogilistest inimuuringutest saadud kogemuse põhjal esineb kahtlus, et raseduse esimesel trimestril manustatav ondansetroon võib põhjustada orofatsiaalseid defekte. 1,8 miljonit rasedust hõlmavas kohortuuringus seostati ondansetrooni manustamist raseduse esimesel trimestril huule-suulaelõhe esinemise suurenenud riskiga (3 lisajuhtu 10 000 ravitud naise kohta; korrigeeritud suhteline risk 1,24 (95% usaldusvahemik 1,03...1,48)). Olemasolevate epidemioloogiliste uuringute tulemused südamedefektide kohta on vastuolulised. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Ondansetrooni ei tohi kasutada raseduse esimesel trimestril.

Imetamine Uuringud on näidanud, et ondansetroon eritub lakteerivate loomade piima. Seetõttu ei ole ondansetrooni saavatel naistel soovitatav last rinnaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ondansetron Basi ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on alljärgnevalt ära toodud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10 000), sh üksikjuhud.

Andmed kõrvaltoimete kohta, mis esinesid väga sageli kuni aeg-ajalt, on üldiselt saadud kliinilistest uuringutest. Arvesse on võetud ka platseebojuhud. Harva ja väga harva esinevate kõrvaltoimete esinemissagedus üldiselt põhineb turuletulekujärgsetest andmetest.

Järgnevaid esinemissagedusi on hinnatud ondansetrooni soovitatavate standardsete annuste kasutamisel.

Immuunsüsteemi häired

Harv: kiiret tüüpi ülitundlikkusreaktsioonid, mis on mõnikord rasked, sh anafülaksia. Võib esineda risttundlikkust teiste selektiivsete 5-HT antagonistidega. Närvisüsteemi häired

Väga sage: peavalu. Aeg-ajalt: krambihood, liikumishäired (sealhulgas ekstrapüramidaalsed reaktsioonid, nagu düstoonilised reaktsioonid, okulogüüriline kriis ja düskineesia)(1) Harv: pearinglus valdavalt kiire intravenoosse manustamise korral.

Silma kahjustused

Harv: mööduvad nägemishäired (nt hägune nägemine) valdavalt kiire intravenoosse manustamise korral. Väga harv: mööduv nägemiskaotus valdavalt intravenoosse manustamise korral(2).

Südame häired

Aeg-ajalt: südame rütmihäired, valu rindkeres koos ST-segmendi depressiooniga või ilma, bradükardia. Harv: QT-intervalli pikenemine (sh torsade de pointes).

Vaskulaarsed häired Sage: soojatunne või nahaõhetus. Aeg-ajalt: hüpotensioon.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: luksumine.

Seedetrakti häired

Sage: kõhukinnisus.

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: maksafunktsiooni analüüside tulemustes asümptomaatiline tõus(3).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harv: toksiline nahalööve (sh toksiline epidermaalne nekrolüüs).

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: paiksed süstekoha reaktsioonid intravenoosse manustamise korral.

(1) Nimetatud kõrvaltoimete korral ei ole esinenud püsivaid jääknähte. (2) Valdav enamus nägemiskaotuse episoodidest laheneb 20 minutiga. Suurem osa patsientidest olid saanud ravi kemoterapeutikumidega, sealhulgas tsisplatiiniga. Mõned mööduvad nägemiskaotuse episoodid olid kortikaalse päritoluga. (3) Nimetatud kõrvaltoime esines sageli patsientidel, kes said kemoteraapiat tsisplatiiniga.

Spontaansetest teadetest ja kirjandusest pärinevad kõrvaltoimed (esinemissagedus teadmata) Seda tüüpi ravimi kõrvaltoimed on saadud ondansetrooni turustamisjärgsest kogemusest spontaansete juhtumite ja kliinilises kirjanduses mainitud juhtumite kaudu. Kuna nendest reaktsioonidest on teatatud vabatahtlikult ebakindla suurusega populatsioonist, ei ole võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust, mis on seetõttu klassifitseeritud kui teadmata. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi.

Südame häired Müokardi isheemia

Lapsed Kõrvaltoimete profiil lastel ja noorukitel oli võrreldav täiskasvanute omaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ondansetrooni üleannustamise kohta on andmed vähesed. Nähud ja sümptomid Enamikel juhtudel sarnanesid sümptomid nendele, mida on kirjeldatud ka soovitatavaid annuseid kasutavatel patsientidel (vt lõik 4.8). Teatatud ilminguteks on nägemishäired, raske kõhukinnisus, hüpotensioon ja vasovagaalne episood koos mööduva teise astme AV-blokaadiga.

Ondansetroon pikendab annusest sõltuvalt QT intervalli. Üleannustamisel on soovitatav EKG monitooring.

Lapsed Ondansetrooni tahtmatu suukaudse üleannustamise korral (sisse on võetud hinnanguliselt rohkem kui 4 mg ondansetrooni kehakaalu kilogrammi kohta) on imikutel ja lastel vanuses 12 kuud kuni 2 aastat teatatud serotoniini sündroomile vastavatest juhtudest.

Ravi Spetsiifiline antidoot ondansetroonil puudub, seetõttu tuleb kõikide üleannuse kahtluste korral rakendada asjakohast sümptomaatilist ja toetavat ravi.

Ondansetrooni üleannustamise korral ei ole soovitatav oksejuure (ipecacuanha) kasutamine, sest Ondansetron Basi antiemeetilise toime tõttu see patsientidele tõenäoliselt ei mõju.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: serotoniini (5-HT ) antagonistid, ATC-kood: A04AA01 Toimemehhanism

Ondansetroon on tugevatoimeline, väga selektiivne 5-HT retseptori antagonist. Selle iivelduse ja oksendamise vastane täpne toimemehhanism ei ole teada. Kemoterapeutikumid ja kiiritusravi võivad vabastada 5-HT peensooles ning vallandada okserefleksi, aktiveerides vagaalseid aferentseid närvilõpmeid üle 5-HT retseptorite. Ondansetroon blokeerib selle refleksi tekke. Vagaalsete aferentsete närvilõpmete aktivatsioon võib vabastada ka 5-HT area postrema’s, mis asub neljanda vatsakese põhjas ja see võib samuti vallandada oksendamise üle tsentraalse mehhanismi. Seega ondansetrooni toime tsütotoksilisest keemiaravist ja kiiritusravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise ravis on tõenäoliselt tingitud nii perifeerses kui ka tsentraalses närvisüsteemis paiknevate neuronite 5-HT retseptorite antagonismist. Ravimi toimemehhanism operatsioonijärgse oksendamise ja iivelduse korral ei ole teada, kuid võivad olemas olla ainevahetusrajad, mis on seotud tsütotoksilistest ainetest põhjustatud iivelduse ja oksendamisega.

Farmakodünaamilised toimed Ondansetroon ei muuda prolaktiini sisaldust plasmas.

QT-intervalli pikenemine Ondansetrooni toimet QTc-intervallile hinnati topeltpimedas randomiseeritud, platseebo ja positiivse kontrolliga (moksifloksatsiin) ristuvas uuringus 58 tervel täiskasvanud mehel ja naisel. Kasutati ondansetrooni annuseid 8 mg ja 32 mg, mida manustati 15 minutit kestva intravenoosse infusioonina. Maksimaalne testitud annus oli 32 mg, mille korral keskmine maksimaalne (CI 90% ülemine piir) QTcF erinevus platseebost pärast algväärtuse korrigeerimist oli 19,6 (21,5) msek. Väikseima testitud annuse – 8 mg korral oli keskmine maksimaalne (CI 90% ülemine piir) QTcF erinevus platseebost pärast algväärtuse korrigeerimist 5,8 (7,8) msek. Selles uuringus ei esinenud QTc mõõtmisel väärtusi üle 480 msek ja QTc tõusu üle 60 msek. Olulisi muutusi ei täheldatud elektrokardiograafiliselt PR- ega QRS-intervallides.

Lapsed Keemiaravist põhjustatud iiveldus ja oksendamine Ondansetrooni tõhusust keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise ravis hinnati topeltpimedas, randomiseeritud uuringus, kus osales 415 patsienti vanuses 1…18-aastat (S3AB3006). Keemiaravi päevadel manustati patsientidele kas ondansetrooni 5 mg/m2 i.v. + 8…12 tunni pärast 4 mg ondansetrooni suukaudselt või ondansetrooni 0,45 mg/kg i.v. + 8…12 tunni pärast platseebot suukaudselt. Keemiaravi järgselt manustati mõlemale grupile 3 päeva vältel 4 mg ondansetrooni siirupit kaks korda ööpäevas. Keemiaravi kõige halvemini talutaval päeval ei esinenud oksendamist 49% (5 mg/m2 i.v. + 4 mg ondansetrooni suukaudselt) ja 41% (0,45 mg/kg i.v. + platseebo suukaudselt) juhtudel.

Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrollitud uuringus (S3AB4003), kus osales 438 patsienti vanuses 1...17 aastat, ei esinenud keemiaravi kõige halvemini talutaval päeval oksendamist:

• 73% patsientidest, kui ondansetrooni manustati veenisiseselt annuses 5 mg/m2 koos 2…4 mg

suukaudse deksametasooniga

• 71% patsientidest, kui keemiaravi päeval manustati ondansetrooni siirupina annuses 8 mg koos

2…4 mg suukaudse deksametasooniga.

Keemiaravi järgselt manustati mõlemale grupile 2 päeva jooksul 4mg ondansetrooni siirupit kaks korda ööpäevas. Kõrvaltoimete üldises esinemissageduses ja iseloomus puudusid erinevused 2 ravirühma vahel.

75 lapsel vanuses 6…48 kuud uuriti ondansetrooni tõhusust avatud, mittevõrdlevas, üherühmalises uuringus (S3A40320). Kõik lapsed said kolm annust ondansetrooni 0,15 mg/kg intravenoosselt, mis manustati 30 minutit enne keemiaravi algust ning seejärel 4 ja 8 tundi pärast esimest annust. Täielik kontroll oksendamise üle saavutati 56% patsientidel.

Teises avatud, mittevõrdlevas, üherühmalises uuringus (S3A239) uuriti ondansetrooni 0,15 mg/kg intravenoosse ühe annuse tõhusust, mille järel manustati kaks suukaudset ondansetrooni annust 4 mg kuni 12-aastastele lastele ja 8 mg üle 12-aastastele lastele (laste koguarv oli 28). Täielik kontroll oksendamise üle saavutati 42% patsientidel.

Operatsioonijärgne iiveldus ja oksendamine Ondansetrooni ühekordse annuse tõhusust operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise vältimises uuriti randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus, kus osales 670 last vanuses 1…24 kuud (postkontseptsiooni iga ≥ 44 nädalat, kehakaal ≥ 3 kg). Kaasatud patsientidele plaaniti teha plaaniline operatsioon üldanesteesias ning nende ASA staatus oli ≤ III. Anesteesia sissejuhatuse järel manustati 5 minuti jooksul ühekordselt 0,1 mg/kg ondansetrooni. Nende patsientide osakaal, kellel tekkis 24-tunnise hindamisperioodi (ITT) vältel vähemalt üks oksendamisepisood oli suurem platseebot saanud patsientide seas kui ondansetrooni saanutel (28% vs 11% p<0,0001).

Läbi on viidud 4 topeltpimedat platseebokontrollitud uuringut, milles kokku on osalenud 1469 mees- ja naispatsienti (vanuses 2...12 eluaastat), kellel kasutati üldanesteesiat. Patsiendid randomiseeriti kas rühma, kes sai üksikannusena ondansetrooni intravenoosselt (0,1 mg/kg lapspatsiendile, kes kaalusid 40 kg või vähem, 4 mg lapspatsiendile, kes kaalusid üle 40 kg; patsientide arv= 735) või platseebot (patsientide arv= 734). Uuringuravimit manustati vähemalt 30 sekundi jooksul vahetult enne või pärast anesteesia sissejuhatamist. Ondansetroon oli oluliselt efektiivsem iivelduse ja oksendamise ärahoidmisel kui platseebo. Nende uuringute tulemused on kokku võetud tabelis 3.

Tabel 3. Operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise vältimine ja ravi lastel

Uuring Tulemusnäitaja Ondansetroon Platseebo p-väärtus S3A380 CR 68 39 ≤0,001 S3GT09 CR 61 35 ≤0,001 S3A381 CR 53 17 ≤0,001 S3GT11 iiveldust ei 64 51 0,04 S3GT11 oksendamist ei 60 47 0,004 CR = ei esinenud emeetilisi episoode, sümptomaatilist ravi ega ärajätunähte.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudse manustamise järel imendub ondansetroon passiivselt ja täielikult seedetraktist ja läbib esmase maksapassaaži. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 1,5 h pärast 8 mg annust. Suuremate kui 8 mg annuste puhul ondansetrooni süsteemne ekspositsioon ei ole proportsionaalne vaid suurem.

Tervetel meessoost vabatahtlikel on pärast ühe 8 mg tableti manustamist keskmine biosaadavus ligikaudu 55...60%.

Biosaadavust suurendab veidi toit, kuid antatsiidid seda ei mõjuta.

Jaotumine Ondansetrooni suukaudse, lihasesisese ja veenisisese manustamise järgne jaotuvus täiskasvanutel on sarnane lõpp-poolväärtusajaga ligikaudu 3 tundi ja tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumalaga, mis on ligikaudu 140 l. Ekvivalentne süsteemne ekspositsioon saavutatakse pärast ondansetrooni i.m. ja i.v. manustamist. Ondansetroon ei seondu suures ulatuses valkudega (70…76%).

Eritumine Ondansetroon elimineeritakse süsteemsest vereringest peamiselt maksas toimuva metabolismiga paljude ensümaatiliste radade kaudu. Vähem kui 5% imendunud annusest eritatakse muutumatul kujul uriiniga. Ensüüm CYP2D6 (debrisokviini polümorfism) puudumine ei mõjuta ondansetrooni farmakokineetikat. Korduval annustamisel ondansetrooni farmakokineetilised omadused ei muutu.

Lapsed ja noorukid (vanuses 1 kuu kuni 17 aastat) Lastel vanuses 1…4 kuud (n = 19), kellele tehti operatsioon, oli kehakaalu normaliseeritud kliirens ligikaudu 30% aeglasem kui 5…24 kuu vanustel patsientidel (n = 22), kuid võrreldav patsientidega vanuses 3…12 aastat. Poolväärtusaeg 1…4 kuu vanustel patsientidel oli keskmiselt 6,7 tundi, võrreldes 2,9 tunniga 5…24 kuu vanustel ja 3…12-aastastel patsientidel. Farmakokineetiliste parameetrite erinevusi 1…4 kuu vanustel patsientidel võib osaliselt selgitada vastsündinute ja imikute organismi veesisalduse suurema osakaaluga ning vesilahustuvate ravimite (nagu ondansetroon) suurema jaotusruumalaga.

Lastel vanuses 3…12 aastat, kellele tehti plaaniline operatsioon üldanesteesias, olid nii ondansetrooni kliirensi kui ka jaotusruumala absoluutväärtused täiskasvanud patsientide väärtustega võrreldes väiksemad. Mõlemad parameetrid suurenesid lineaarselt kehakaaluga ning 12-aastastel lähenesid vastavad väärtused noorte täiskasvanute väärtustele. Kui kliirensi ja jaotusruumala väärtused arvestati ümber kehakaalu järgi, olid nimetatud parameetrite väärtused erinevate vanuserühmade vahel sarnased. Kehakaalul põhineva annustamise kasutamine kompenseerib vanusega seotud muutused ja normaliseerib tõhusalt süsteemset mõju lastel.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs tehti pärast ondansetrooni intravenoosset manustamist 428 isikule (vähktõvega patsiendid, kirurgilised patsiendid ja terved vabatahtlikud) vanuses 1 kuu kuni 44 aastat. Selle analüüsi kohaselt oli ondansetrooni süsteemne ekspositsioon (AUC) nii intravenoosse kui ka suukaudse manustamise järel lastel ja noorukitel võrreldav täiskasvanutega, erandiks olid imikud vanuses 1...4 kuud. Jaotumise maht oli seotud vanusega ning oli täiskasvanutel võrreldes laste ja imikutega väiksem. Kliirens oli seotud kehakaaluga, kuid mitte vanusega, välja arvatud 1…4 kuu vanustel imikutel. On raske järeldada, kas kliirensi täiendav vähenemine imikutel vanuses 1...4 kuud oli seotud vanusega või lihtsalt loomuliku varieeruvusega, mis oli tingitud selle vanuserühma uuritavate väikesest arvust. Kuna alla 6 kuu vanused patsiendid saavad operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise ennetamiseks vaid ühekordse annuse, siis on kliirensi vähenemine tõenäoliselt kliiniliselt ebaoluline. Eakad Varajastes I faasi uuringutes tervete eakate vabatahtlikega näidati ondansetrooni kerget vanusega seotud kliirensi vähenemist ja poolväärtusaja pikenemist. Lai isikutevaheline varieeruvus põhjustas siiski farmakokineetiliste näitajate märkimisväärset kattumist noortel (< 65-aastased) ja eakatel (≥ 65- aastased) uuritavatel. Keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise kliinilistes uuringutes ei olnud noorte ja eakate vähihaigete vahel üldisi erinevusi ohutuses või efektiivsuses, mis toetaksid erinevaid annustamissoovitusi eakatele patsientidele.

Ondansetrooni hilisematele plasmakontsentratsiooni ja ekspositsiooni-vastuse mudelitele tuginedes võib eeldada tugevamat toimet QTcF-intervallile ≥ 75-aastastel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega. Spetsiaalsed annustamissoovitused on antud üle 65-aastastele ja üle 75-aastastele patsientidele i.v. manustamiseks (vt lõik 4.2 - Keemiaravist põhjustatud iiveldus ja oksendamine - Eakad).

Soolised erinevused Ondansetrooni jaotuvuse osas on soolisi iseärasusi, naistel imendub ravim suukaudsel manustamisel kiiremini ja suuremal hulgal ning süsteemne kliirens ja jaotusruumala olid väiksemad (kehakaalule kohandatuna).

Neerukahjustus Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15...60 ml/min) vähenevad ondansetrooni i.v. manustamisel nii süsteemne kliirens kui ka jaotusruumala, mille tulemusel pikeneb veidi, kuid kliiniliselt ebaolulisel määral eliminatsiooni poolväärtusaeg (5,4 tundi). Regulaarset hemodialüüsi vajavatel raske neerukahjustusega patsientidel tehtud uuring (hemodialüüsiseansside vahelisel ajal) näitas, et ondansetrooni farmakokineetika pärast intravenoosset manustamist ei muutunud.

Maksakahjustus Raske maksakahjustusega patsientidel väheneb ondansetrooni süsteemne kliirens märgatavalt, eliminatsiooni poolväärtusaeg pikeneb (15...32 tundi) ning suukaudne biosaadavus oli presüsteemse metabolismi languse tõttu ligikaudu 100%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisuse, kantserogeensuse, reproduktiivtoksilisuse ja arengutoksilisuse tavauuringute mittekliinilised andmed ei näita kahjulikku toimet inimesele.

Inimese kloonitud südame ioonkanalite uuringus oli ondansetroon kliiniliselt olulises kontsentratsioonis võimeline mõjutama südame repolarisatsiooni, blokeerides hERG kaaliumikanalid. Üksikasjalikus QT-intervalli uuringus vabatahtlikel täheldati annusest sõltuvat QT-intervalli pikenemist (vt lõik 5.1 „QT-intervalli pikenemine“).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Sidrunhappe monohüdraat Naatriumtsitraat Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi manustada teiste ravimitega samas süstlas ega infusioonilahuses. Ondansetrooni tohib segada ainult nende infusioonilahustega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: ravim tuleb kohe ära kasutada.

Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist: Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 36 tunni jooksul temperatuuril 2…8ºC lõigus 6.6 toodud lahuste korral. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C... 8°C, v.a juhul, kui lahustamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril 30 ºC. Hoida ampullid välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad, ühe lõikepunktiga (OPC - one-point-cut) 2 ml (sisaldavad 2 ml süste-/infusioonilahus) või 5 ml (sisaldavad 4 ml süste-/infusioonilahus) klaasampullid.

Ondansetron Basi on pakendites, mis sisaldavad 5, 6, 10 või 50 ampulli.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ondansetron Basi süste-/infusioonilahus on säilitusainete vaba ja see tuleb ära kasutada kohe pärast avamist. Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada. Süste-/infusioonilahus ei tohi autoklaavis steriliseerida.

Kokkusobivus intravenoossete lahustega Ondansetron Basi’t tohib manustada ainult koos soovitatud infusioonilahustega. Hea apteegitava kohaselt tohib intravenoosseks manustamiseks mõeldud lahuseid valmistada ainult infusiooni ajal või hoida temperatuuril 2...8°C mitte rohkem kui 24 tundi enne manustamise algust.

Ondansetron Basi sobib kasutamiseks koos järgmiste veenisiseste infusioonilahustega:

• 5% glükoosilahus 0,9% naatriumkloriidi lahus 10% mannitooli lahus Ringeri lahus 0,3% kaaliumkloriidi ja 0,9% naatriumkloriidi lahus 0,3% kaaliumkloriidi ja 5% glükoosi lahus.

Juhised OPC(ühe lõikepunktiga - One-Point-Cut)-ampullide avamiseks 1. Hoidke ampulli korpust pöidla ja nimetissõrme vahel, ots ülespoole; 2. Pange teise käe nimetissõrm toetama ampulli ülemist osa. Asetage pöial punkti kohale; 3. Hoidke nimetissõrmed üksteise lähedal, vajutage ampulli avamiseks punktipiirkond.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratórios Basi - Indústria Farmacêutica, S.A. Parque Industrial Manuel Lourenço Ferreira, Lote 15 3450-232 Mortágua - Portugal

8. MÜÜGILOA NUMBER

1210625

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.07.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2025