RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Onglyza, 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Onglyza, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Onglyza, 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab 2,5 mg saksagliptiini (vesinikkloriidina).

Onglyza, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab 5 mg saksagliptiini (vesinikkloriidina).

Teadaoleva toimega abiaine

Üks tablett sisaldab 99 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Onglyza, 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Onglyza 2,5 mg tablett on helekollast värvi, kaksikkumer, ümmarguse kujuga, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on sinise tindiga print “2.5” ja teisel küljel “4214”.

Onglyza, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Onglyza 5 mg tabletid on roosad, kaksikkumerad, ümmargused, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on sinise tindiga print “5” ja teisel küljel “4215”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Onglyza on näidustatud 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidel täiendava ravina vere glükoosisisalduse kontrolli parandamiseks:

• monoravina patsientidel, keda ei saa ravida metformiiniga vastunäidustuste või talumatuse tõttu;

• kombinatsioonravina koos teiste diabeedivastaste ravimitega, kaasa arvatud insuliin, kui teiste diabeedivastaste ravimitega ei saavutata piisavat vere glükoosisisalduse vähenemist (vt lõikudes 4.4, 4.5 ja 5.1 olemasolevaid andmeid erinevate kombinatsioonide kohta).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Onglyza soovitatav annus on 5 mg üks kord ööpäevas. Kui Onglyzat kasutatakse kombinatsioonis koos insuliini või sulfonüüluureaga, tuleb hüpoglükeemia riski vähendamiseks insuliini või sulfonüüluurea annust langetada (vt lõik 4.4).

Saksagliptiini ohutust ja efektiivsust suukaudse kolmikravina kombineerituna metformiini ja tiasolidiindiooniga ei ole kindlaks tehtud.

Patsientide erirühmad Kasutamine eakatel (üle 65-aastastel) Vanusest lähtuvalt ei ole vaja annust kohandada (vt ka lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus Annust ei ole vaja muuta kerge neerupuudulikkuse korral või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel, kelle GFR≥ 45 ml/min.

Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel, kelle GFR< 45 ml/min ja raske neerupuudulikkusega patsientidel tuleb annust vähendada annuseni 2,5 mg üks kord ööpäevas.

Onglyzat ei soovitata kasutada hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaiguse korral (vt lõik 4.4).

Kuna 2,5 mg annuse valik sõltub neerufunktsioonist, on soovitatav enne ravi alustamist ning regulaarselt ravi jooksul kontrollida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksapuudulikkuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Saksagliptiini tuleb ettevaatusega kasutada mõõduka maksapuudulikkuse korral ning seda ei soovitata kasutada raske maksapuudulikkuse korral (vt lõik 4.4).

Lapsed Onglyza efektiivsus lastel vanuses 10 kuni < 18 aastat ei ole tõestatud. Seetõttu ei ole laste ja noorukite ravi saksagliptiiniga soovitatav. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2. Onglyzat ei ole uuritud alla 10 aasta vanustel lastel.

Manustamisviis

Tablette võib võtta koos toiduga või ilma mistahes kellaajal ööpäevas. Onglyza tablette ei tohi poolitada ega lõigata.

Kui annust on unustatud võtta, tuleb see sisse võtta niipea, kui patsiendile meelde tuleb. Samal päeval ei tohi kahte annust sisse võtta.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise lõigus 6.1 toodud abiaine suhtes või raske ülitundlikkusreaktsioon anamneesis, k.a. anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk ja angioödeem ükskõik millise dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP4) inhibiitori suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Ravimit Onglyza ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõve või diabeetilise ketoatsidoosiga haigetel.

Onglyza ei ole insuliini asendusravi insuliinravi vajavatel patsientidel.

Äge pankreatiit

DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Patsiendid peaksid teadma ägedale pankreatiidile iseloomulikke sümptomeid: püsiv tugev kõhuvalu. Pankreatiidi kahtlusel tuleb ravi Onglyzaga katkestada; kui ägeda pankreatiidi diagnoos on kinnitatud, ei tohi ravi Onglyzaga taasalustada. Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kellel on anamneesis pankreatiit.

Saksagliptiini turuletuleku järgselt on ühe kõrvaltoimena teatatud ägedast pankreatiidist.

Neerukahjustus

Patsientidel, kelle GFR on < 45 ml/min, on soovitatav annus 2,5 mg üks kord ööpäevas. Saksagliptiini ei soovitata hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaiguse korral. Neerufunktsiooni on soovitatav kontrollida enne ravi alustamist ning regulaarselt ravi jooksul (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Saksagliptiini tuleb ettevaatusega kasutada mõõduka maksapuudulikkuse korral ning seda ei soovitata kasutada raske maksapuudulikkuse korral (vt lõik 4.2).

Koosmanustamine teadaolevalt hüpoglükeemiat põhjustavate ravimitega

Sulfonüüluurea preparaadid ja insuliin põhjustavad teadaolevalt hüpoglükeemiat. Seetõttu tuleks kombinatsioonis Onglyzaga hüpoglükeemia riski vähendamiseks kasutada sulfonüüluurea preparaati või insuliini madalamas annuses.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ravimit Onglyza ei tohi kasutada haigetel, kellel on teadaolevalt ülitundlikkus dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP4) inhibiitori suhtes (vt lõik 4.3).

Turuletuleku järgselt, nii spontaanselt kui kliinilistest uuringutest, on saksagliptiini kasutamise ajal teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: rasked ülitundlikkusreaktsioonid, k.a. anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk ja angioödeem. Kui saksagliptiiniga seoses kahtlustatakse rasket ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb ravi Onglyzaga katkestada, hinnata kõrvaltoime teisi võimalikke põhjuseid ning alustada suhkurtõve alternatiivset ravi (vt lõik 4.8).

Nahakahjustused

Haavanduvaid ja nekrootilisi nahakahjustusi jäsemetel on kirjeldatud mittekliinilistes toksikoloogilistes uuringutel ahvidega (vt lõik 5.3). Kliinilistes uuringutes ei täheldatud nahakahjustuste sageduse suurenemist. Turuletulekujärgsetes kõrvaltoimete teatistes on kirjeldatud löövet seoses DPP4 inhibiitorite rühmaga. Lööve on ka Onglyza üheks kõrvaltoimeks (vt lõik 4.8). Seetõttu on soovitav diabeetilisel patsiendil ühe osana regulaarsest kontrollist hinnata nahakahjustusi, nagu villide teket, haavandumist või löövet.

Bulloosne pemfigoid DPP4 inhibiitorite, kaasa arvatud saksagliptiini, kasutamisel on turuletulekujärgselt teatatud bulloosse pemfigoidi juhtumitest, mis vajasid haiglaravi. Avaldatud juhtudel patsiendid reageerisid paiksele või süsteemsele immunosupresseerivale ravile ja DPP4 inhibiitori katkestamisele. Kui patsiendil tekivad saksagliptiinravi ajal villid või erosioonid ning kahtlustatakse bulloosset pemfigoidi, siis tuleb ravi selle ravimiga katkestada ning suunata patsient diagnoosimiseks ja sobiva ravi määramiseks dermatoloogi juurde (vt lõik 4.8).

Südamepuudulikkus Kogemused III ja IV NYHA klassi kuuluvatel patsientidel on veel piiratud. SAVOR-uuringus ilmnes

kerge tõus hospitaliseerimistes südamepuudulikkuse tõttu saksagliptiinravi saavate patsientide seas võrreldes kontrollrühmaga, kuigi põhjuslikku seost ei ole tuvastatud (vt lõik 5.1). Täiendavas analüüsis toime avaldumise sõltuvust NYHA klassist ei ilmnenud. Onglyzat tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esinevad teadaolevad riskitegurid hospitaliseerimiseks südamepuudulikkuse tõttu, nt südamepuudulikkus anamneesis või keskmise raskusega kuni raske neerupuudulikkus. Patsiente tuleb teavitada südamepuudulikkusele iseloomulikest sümptomitest ning sellest, et nad peavad sellistest sümptomitest nende ilmnemisel kohe teatama. Liigesevalu

Turuletulekujärgselt on teatatud DPP4 inhibiitoritega seotud liigesevalust, mis võib olla tõsine (vt lõik 4.8). Patsientidel tekkinud sümptomid leevenesid pärast ravi katkestamist, mõnel patsiendil ilmnesid sümptomid uuesti ravi taasalustamisel sama või erineva DPP4 inhibiitoriga. Sümptomid võivad tekkida ravi alustamisel kiiresti, aga võivad ilmneda ka pärast pikemaid ravikuure. Kui patsiendil tekib tõsine liigesevalu, tuleb individuaalselt hinnata vajadust jätkata ravimi kasutamist. Immuunpuudulikkusega patsiendid

Immuunpuudulikkusega patsiente, nagu siirdatud elundiga või inimese immuunpuudulikkuse sündroomiga patsiente, ei ole Onglyza kliinilises programmis uuritud. Seetõttu puuduvad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta saksagliptiini kasutamisel nendel patsientidel.

Kasutamine koos tugevate CYP 3A4 indutseerijatega

CYP 3A4 indutseerijate, nagu karbamasepiini, deksametasooni, fenobarbitaali, fenütoiini ja rifampitsiini kasutamisel võib Onglyza glükeemiat langetav toime väheneda (vt lõik 4.5).

Laktoos

Tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Allpool kirjeldatud kliinilised andmed näitavad, et risk kliiniliselt olulisteks koostoimeteks koosmanustatud ravimitega on madal.

Saksagliptiin metaboliseerub eelkõige tsütokroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vahendusel.

Saksagliptiini ja CYP3A4/5 indutseerijate, välja arvatud rifampitsiin (karbamasepiin, deksametasoon, fenobarbitaal ja fenütoiin) koosmanustamist ei ole uuritud ning sel juhul võib saksagliptiini kontsentratsioon plasmas väheneda ning tema peamise metaboliidi kontsentratsioon tõusta. Saksagliptiini koosmanustamisel tugevate CYP3A4 indutseerijatega tuleb vere glükoosisisaldust hoolikalt hinnata.

Saksagliptiini samaaegsel manustamisel CYP3A4/5 mõõduka inhibiitori diltiaseemiga tõusid saksagliptiini C ja AUC vastavalt 63% ja 2,1 korda ning aktiivse metaboliidi vastavad väärtused max langesid vastavalt 44% ja 34%. Saksagliptiini samaaegsel manustamisel CYP3A4/5 tugeva inhibiitori ketokonasooliga tõusid saksagliptiini C ja AUC vastavalt 62% ja 2,5 korda ning aktiivse metaboliidi vastavad väärtused max langesid vastavalt 95% ja 88%. Saksagliptiini samaaegsel manustamisel CYP3A4/5 tugeva indutseerija rifampitsiiniga langesid saksagliptiini C ja AUC vastavalt 53% ja 76%. Rifampitsiin ei mõjutanud aktiivse metaboliidi max ekspositsiooni ja plasma DPP4 aktiivsuse pärssimist üle annuse intervalli (vt lõik 4.4). In vitro uuringutes ei pärssinud saksagliptiin ning tema peamine metaboliit alatüüpe CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ega 3A4, samuti ei indutseerinud alatüüpe CYP1A2, 2B6, 2C9 ega 3A4. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringutes ei muutunud saksagliptiini ega tema peamise metaboliidi farmakokineetika metformiini, glibenklamiidi, pioglitasooni, digoksiini, simvastatiini, omeprasooli, antatsiidide või famotidiiniga koosmanustamisel. Samuti ei muutnud saksagliptiin oluliselt järgmiste ravimite farmakokineetilisi omadusi: metformiin, glibenklamiid, pioglitasoon, digoksiin, simvastatiin, kombineeritud suukaudse rasestumisvastase preparaadi toimeained (etünüülöstradiool ja norgestimaat), diltiaseem või ketokonasool.

Suitsetamise, dieedi, taimsete toodete ja alkoholi toimet saksagliptiinile ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Saksagliptiini kasutamist ei ole rasedatel naistel uuritud. Loomkatsetes on kõrgete annuste kasutamisel ilmnenud lootetoksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele on teadmata. Ravimit Onglyza ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhtudel, kui selle vajadus on selgelt põhjendatud.

Imetamine

Ei ole teada, kas saksagliptiin eritub rinnapiima. Loomkatsetes on ilmnenud saksagliptiini ja/või metaboliidi eritumine piima. Ei saa välistada riski rinnapiimal olevale lapsele. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Saksagliptiini toimet inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Toimeid viljakusele täheldati isastel ja emastel rottidel suurte annuste puhul, mis tekitasid ilmseid toksilisuse nähte (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Onglyza võib omada kerget toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel tuleb arvestada, et saksagliptiini kasutamisel uuringutes on kirjeldatud pearinglust. Lisaks tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia riski eest, kui Onglyzat kasutatakse kombinatsioonis teiste teadaolevalt hüpoglükeemiat põhjustavate diabeedivastaste ravimitega (nt insuliin, sulfonüüluuread).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusalane kokkuvõte

Kontrollrühmaga uuringutes on kõige sagedasemateks, ≥ 5% patsientidel ja sagedasemad kui platseebot kasutanud patsientidel, teatatud kõrvaltoimeteks ülemiste hingamisteede infektsioon (7,7%), kuseteede infektsioon (6,8%) ja peavalu (6,5%).

Saksagliptiini toime uurimiseks vere glükoosisisaldusele on läbi viidud kuus topeltpimedat kontrollitud kliinilist ohutus- ja efektiivsusalast uuringut, millesse randomiseeriti 4148 2. tüüpi suhkurtõvega haiget, kellest 3021 haiget said raviks Onglyzat. Randomiseeritud kontrollitud topeltpimedates kliinilistes uuringutes (sh turuletulekueelsed ja -järgsed kogemused) osales üle 17 000 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendi, keda raviti saksagliptiiniga.

Viie randomiseeritud topeltpimeda platseeboga kontrollitud kliinilise ohutus- ja efektiivsusalase uuringu, milles osales 1681 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti, kellest 882 raviti 5 mg saksagliptiiniga, summeeritud analüüsi põhjal oli saksagliptiiniga annuses 5 mg ravitud patsientidel kõrvaltoimete üldine esinemissagedus võrreldav platseebo rühmaga. Saksagliptiini 5 mg annuse rühmas katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu rohkem patsiente kui platseebo rühmas (vastavalt 3,3% ja 1,8%).

Kõrvaltoimed tabelina

Kõrvaltoimed, mis avaldusid ≥5% 5 mg saksagliptiiniga ravitud patsientidel ning sagedamini, kui platseeboga ravitud patsientidel või need, millest teatati ≥2% 5 mg saksagliptiiniga ravitud patsientidel ning ≥1% sagedamini, kui platseeboga ravitud patsientidel, pärinevad vere glükoosisisalduse kontrolli viie uuringu ja lisaks aktiivse kontrolliga metformiiniga esmase kombinatsiooni ühe uuringu summeeritud analüüsist, mis on toodud Tabelis 1.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Sagedused on defineeritud kui: väga sage ( 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) või väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (olemasolevate andmete järgi ei saa hinnata).

Tabel 1 Kõrvaltoimete esinemissagedus organsüsteemi klasside kaupa kliinilistes uuringutes ja vastavalt turustamisjärgsele kogemusele

Organsüsteemi Kõrvaltoimete esinemissagedus vastavalt ravile klass/kõrval- toime nimetus Saksaglip- Saksaglip- Saksaglip Saksaglip- Saksagliptiini, tiin tiin ja -tiin ja tiin ja metformiini ja monoravi metformiin1 sulfonüül tiasolidiin- sulfonüüluurea

Infektsioonid ja infestatsioonid Ülemiste Sage Sage Sage Sage hingamisteede infektsioonid Kuseteede Sage Sage Sage Sage infektsioonid Gastroenteriit Sage Sage Sage Sage Sinusiit Sage Sage Sage Sage Nasofarüngiit Sage2

Immuunsüstee mi häired Ülitundlikkus- Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt reaktsioonid†‡ Anafülaktilised Harv Harv Harv Harv reaktsioonid, k.a. anafülaktiline shokk†‡ Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia Väga Düslipideemia Aeg-ajalt Hüpertriglütseri- deemia Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Sage Peavalu Sage Sage Sage Sage Seedetrakti häired Kõhuvalu† Sage Sage Sage Sage Kõhulahtisus4 Sage Sage Sage Sage Seedehäire Sage Kõhupuhitus Sage Gastriit Sage Iiveldus† Sage Sage Sage Sage Oksendamine Sage Sage Sage Sage Pankreatiit† Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Kõhukinnisus† Teadmata Teadmata Teadmata Teadmata Teadmata Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve† Sage Sage Sage Dermatiit† Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sügelus† Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Urtikaaria† Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Angioödeem†‡ Harv Harv Harv Harv

Bulloosne Teadmata Teadmata Teadmata Teadmata Teadmata pemfigoid Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Liigesevalu* Aeg-ajalt Lihasvalu5 Sage Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Erektsiooni- Aeg-ajalt häired Üldised häired ja manustamis- koha

reaktsioonid Väsimus Sage Aeg-ajalt Sage Perifeerne turse Sage 1 Hõlmab saksagliptiini kasutamist metformiiniga nii lisatud kui esmase kombinatsioonravina. 2 Ainult esmane kombinatsioonravi. 3 Platseeboga võrreldes ei ilmnenud statistiliselt olulist erinevust. Tõestatud hüpoglükeemia esmasavaldumusi ilmnes aeg-ajalt 5 mg Onglyza (0,8%) ja platseebo (0,7%) kasutamisel. 4 Kõhulahtisuse sagedus oli 4,1% (36/882) 5 mg saksagliptiini rühmas ja 6,1% (49/799) kontrollrühmas. 5 Metformiini esmase kombinatsioonravi korral on lihasvalust teatatud aeg-ajalt. † Kõrvaltoimetest saadi teada turuletulekujärgsel jälgimisel. ‡ Vt lõigud 4.3 ja 4.4. *Teatatud ka turuletulekujärgselt (vt lõik 4.4). SAVOR-uuringu tulemused

SAVOR-uuringus osales 8240 patsienti, kes said raviks 2,5 mg või 5 mg Onglyzat üks kord ööpäevas, ning 8173 platseeborühma patsienti. Selles uuringus oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus Onglyza ravil olevate patsientide ning platseeborühma patsientide seas võrdne (vastavalt 72,5% ja 72,2%).

Lahendatud pankreatiidi kõrvaltoimete esinemissagedus oli 0,3% nii Onglyza-ravi saavatel kui kontrollrühma patsientidel ravikavatsuslikus valimis.

Ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedus oli 1,1% nii Onglyza-ravi saavatel kui platseeborühma patsientidel.

Teatatud hüpoglükeemia üldine esinemissagedus (patsiendipäevikute põhjal) oli 17,1% Onglyza rühma ja 14,8% kontrollrühma patsientidel. Ravi ajal tekkinud olulisest hüpoglükeemiast (määratletud kui sündmus, mis nõudis abi teise isiku poolt) teatanud isikute hulk oli suurem saksagliptiinrühmas võrreldes kontrollrühmaga (vastavalt 2,1% ja 1,6%). Üldise hüpoglükeemia ja olulise hüpoglükeemia riski tõus saksagliptiinrühmas tekkis peamiselt isikutel, keda uuringusse sisenemisel raviti sulfonüüluureaga, ja mitte isikutel, kes alguses olid insuliini või metformiini monoravil. Üldise ja olulise hüpoglükeemia riski tõus ilmnes peamiselt isikutel, kellel A1C < 7% uuringusse sisenemisel.

Lümfotsüütide arvu langus ilmnes 0,5% patsientidest Onglyza ja 0,4% kontrollrühmas. Hospitaliseerimisi südamepuudulikkuse tõttu leidis aset sagedamini saksagliptiinrühmas (3,5%) kui kontrollrühmas (2,8%), nominaalne statistiline olulisus ilmnes platseebo kasuks [HR = 1,27; 95% CI 1,07, 1,51; P = 0,007]. Vt ka lõik 5.1.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpoglükeemia Hüpoglükeemiaga seotud kõrvaltoimed põhinesid kõikidel hüpoglükeemiat sisaldavatel teadetel; samaaegset veresuhkru mõõtmist ei nõutud.

Kui saksagliptiini kasutati lisatud kombinatsioonravis metformiini ja sulfonüüluureaga, oli registreeritud hüpoglükeemia üldine sagedus 10,1% 5 mg Onglyza rühmas ning 6,3% platseeborühmas.

Kui Onglyzat kasutati lisatud kombinatsioonravina insuliinile (koos või ilma metformiinita), esines hüpoglükeemia raporteeritud juhte 18,4% 5 mg Onglyza rühmas võrreldes 19,9% platseeborühmas.

Laboratoorsed uuringud Kõikides kliinilistes uuringutes oli 5 mg saksagliptiini ning platseebo rühmades ilmnenud laboratoorsete analüüside kõrvalekallete sagedus sarnane. Täheldati vähest lümfotsüütide absoluutväärtuse langust. Kontrollitud summeeritud analüüsil, kus lümfotsüütide absoluutväärtuse

keskmine algtase oli 2200 rakku/μl, langes see keskmiselt ligikaudu 100 rakku/μl võrreldes platseeboga. Keskmine lümfotsüütide absoluutväärtus püsis stabiilsena igapäevase ravi juures kestusega kuni 102 nädalat. Lümfotsüütide absoluutväärtuse langus ei olnud seotud kliiniliselt oluliste kõrvaltoimetega. Kliiniline tähendus kirjeldatud lümfotsüütide arvu langusel võrreldes platseeboga on teadmata.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Onglyza ei avaldanud kliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile ega südame löögisagedusele suukaudses annuses kuni 400 mg ööpäevas kahe nädala jooksul (80-kordne soovitatav annus). Üleannustamise korral tuleb alustada sobiva toetava raviga, mis lähtub patsiendi kliinilisest seisundist. Saksagliptiini ja selle peamist metaboliiti saab hemodialüüsil eemaldada (23% annusest 4 tunni jooksul).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Diabeedi raviks kasutatavad ained. Dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP4) inhibiitorid, ATC-kood: A10BH03

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Saksagliptiin on potentne (Ki: 1,3 nM) selektiivne pöörduva toimega võistlev ensüümi dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP4) inhibiitor. 2. tüüpi suhkurtõve patsientidel pärssis saksagliptiin DPP4 ensüümi aktiivsuse 24 tunniks. Pärast suukaudselt manustatud glükoosi koormust tekitas DPP4 pärssimine 2...3-kordse aktiivsete tsirkuleerivate inkretiinhormoonide (sealhulgas glükagoonitaolise peptiid-1(GLP-1) ja glükoos-sõltuva insulinotroopse polüpeptiidi (GIP)) taseme tõusu, glükagooni taseme languse ja glükoos-sõltuva beetarakkude vastuse tõusu, mis omakorda andis tulemuseks insuliini ja c-peptiidi taseme tõusu. Pankrease beetarakkudest pärineva insuliini tõus ning pankrease alfarakkudest pärineva glükagooni langus oli seotud tühja kõhuga mõõdetud plasma glükoosi madalama tasemega ning selle väiksema tõusuga pärast glükoosi suukaudset manustamist või söömist. Saksagliptiin parandab vere glükoosisisalduse kontrolli 2. tüüpi suhkurtõve korral, kuna vähendab nii tühja kõhu kui einejärgse glükoosi kontsentratsioone.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Randomiseeritud kontrollitud topeltpimedates kliinilistes uuringutes (sh turuletuleku eelsed ja järgsed kogemused) osales üle 17 000 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendi, keda raviti saksagliptiiniga.

Vere glükoosisisalduse kontroll Kuues topeltpimedas kontrollitud kliinilise ohutuse ja efektiivsuse uuringus, mis viidi läbi hindamaks saksagliptiini toimet vere glükoosisisalduse kontrollile, osales kokku 4148 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti, kellest 3021 kasutasid saksagliptiini. Ravi 5 mg saksagliptiiniga üks kord ööpäevas andis kontrolliga võrreldes kliiniliselt ja statistiliselt olulise glükeeritud hemoglobiin A1c (HbA1c), tühja kõhu plasma glükoosi (FPG) ja einejärgse glükoosi (PPG) näitude paranemise monoravi korral ja kombinatsioonis metformiini (lisatud või esmane ravi), sulfonüüluurea või tiasolidiindiooniga (vt Tabel 2). Saksagliptiini kasutamisel ei ilmnenud seost kehakaalu muutusega. HbA1c vähenemist oli näha kõikides alarühmades, erinevates soo-, vanuse-, rassi ja algse kehamassiindeksi (KMI) järgi

jaotatud rühmades. Kõrgem HbA1c algväärtus oli seotud suurema kohandatud keskmise muutusega

algväärtusest saksagliptiini ravi ajal. Saksagliptiin monoravina

Kahes topeltpimedas platseebo-kontrolliga 24-nädalases uuringus hinnati saksagliptiini üksikravi ohutust ja efektiivsust 2. tüüpi suhkurtõve patsientidel. Mõlemas uuringus parandas ravi saksagliptiiniga üks kord ööpäevas annustamisel oluliselt HbA1c taset (vt Tabel 2). Nendest uuringutest pärinevad andmed leidsid kinnitust kahes järjestikuses 24-nädalases regionaalses (Aasia) monoravi uuringus, milles 5 mg saksagliptiini võrreldi platseeboga.

Saksagliptiini ja metformiini lisatud kombinatsioonravi 24-nädalases lisatud kombinatsioonravis metformiiniga kontrollitud uuringus hinnati saksagliptiini ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis metformiiniga patsientidel, kellel metformiini monoravi ei taganud piisavat vere glükoosisisalduse kontrolli (HbA1c 7-10%). Saksagliptiin (n=186) parandas oluliselt HbA1c, FPG ja PPG väärtusi võrreldes platseeboga (n=175). HbA1c, PPG ja FPG paranemine 5 mg saksagliptiini kombineerimisel metformiiniga püsis 102. nädalani. HbA1c muutus 5 mg saksagliptiini kombineerimisel metformiiniga (n=31) oli 102. nädalal –0,8% võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooniga (n=15). Saksagliptiini ja metformiini lisatud kombinatsioonravi vôrreldes sulfonüüluurea ja metformiini lisatud kombinatsioonraviga 52-nädalases uuringus hinnati 858 patsiendil, kellel veresuhkur ei olnud ainult metformiiniga piisavalt kontrollitud (HbA1c 6,5...10%) 5 mg saksagliptiini kombinatsiooni metformiiniga (428 patsienti) võrreldes sulfonüüluurea (glipitsiid annuses 5 kuni 20 mg, keskmine annus 15 mg) ja metformiini kombinatsiooniga (430 patsienti). Kummaski ravirühmas oli keskmine metformiini annus ligikaudu 1900 mg. 52. nädala järel langes nii saksagliptiini kui glipitsiidi rühmas HbA1c väärtused võrdselt võrreldes algtasemega protokollijärgses analüüsis (vastavalt -0,7% ja –0,8%, mõlema rühma keskmine HbA1c algväärtus 7,5%). Ravikavatsusliku rühma analüüsil ilmnes sarnane tulemus. FPG paranemine oli veidi väiksem saksagliptiini rühmas ning esines rohkem ravikatkestusi (vastavalt 3,5% ja 1,2%) FPG kriteeriumidel põhineva efektiivsuse vähesuse tõttu uuringu esimese 24 nädala jooksul. Saksagliptiiniga tekkis ka oluliselt vähem hüpoglükeemiat võrreldes glipitsiidiga, vastavalt 3% (19 juhtu 13 isikul) ja 36,3% (750 juhtu 156 patsiendil). Saksagliptiiniga ravi saavate patsientide kehakaal langes uuringu ajal oluliselt võrreldes glipitsiidiga ravi saavate patsientidega, kel kehakaal tõusis (vastavalt -1,1 ja +1,1 kg).

Saksagliptiini ja metformiini lisatud kombinatsioonravi võrreldes sitagliptiini ja metformiini lisatud kombinatsioonraviga 18-nädalases uuringus hinnati 801 patsiendil, kellel veresuhkur ei olnud ainult metformiiniga piisavalt kontrollitud, 5 mg saksagliptiini kombinatsiooni metformiiniga (403 patsienti) võrreldes 100 mg sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga (398 patsienti). 18. nädala järel ei olnud saksagliptiin vähemefektiivsem kui sitagliptiin HbA1c keskmise vähenemise järgi algväärtusest, seda nii protokollijärgses kui kogu andmestiku analüüsis. HbA1c väärtuste langus võrreldes algtasemega oli saksagliptiini ja sitagliptiini rühmas vastavalt –0,5% (keskmine ja mediaan) ning –0,6% (keskmine ja mediaan) protokollijärgses analüüsis. Kinnitavas kogu andmestiku analüüsis oli keskmine vähenemine –0,4% saksagliptiini ja –0,6% sitagliptiini rühmas ning vähenemise mediaan –0,5% mõlemas rühmas.

Saksagliptiini ja metformiini esmane kombinatsioonravi 24-nädalases kontrolliga uuringus hinnati saksagliptiini ja metformiini esmase kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust patsientidel, kellel suhkurtõbe ei olnud varem ravitud (HbA1c 8-12%). 5 mg saksagliptiini ja metformiini esmane kombinatsioonravi (n=306) andis FPG, PPG ja HbA1c väärtuste olulise paranemise võrreldes nii saksagliptiini (n=317) kui metformiini kasutamisega (n=313) eraldi alustava ravina. Kõikides HbA1c algväärtusega määratud alarühmades ilmnes HbA1c väärtuste paranemine 24. nädalaks võrreldes algväärtusega, kusjuures olulisem paranemine toimus patsientidel, kelle HbA1c algväärtus oli ≥10% (vt tabel 3). HbA1c, PPG ja FPG paranemine 5 mg saksagliptiini kombineerimisel metformiiniga püsis 76. nädalani. HbA1c muutus 5 mg saksagliptiini

kombineerimisel metformiiniga (n=177) oli 76. nädalal –0,5% võrreldes platseebo ja metformiini

kombinatsiooniga (n=147). Saksagliptiini ja glibenklamiidi lisatud kombinatsioonravi 24-nädalases kontrolliga uuringus hinnati saksagliptiini ja glibenklamiidi lisatud kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust patsientidel, kellel monoravi submaksimaalses annuses glibenklamiidiga ei olnud piisav vere glükoosisisalduse kontrolli saavutamiseks (HbA1c 7,5-10%). Saksagliptiini ja fikseeritud keskmises annuses sulfonüüluurea (glibenklamiid 7,5 mg) kombinatsiooni võrreldi kõrges annuses glibenklamiidiga, mille annust järk-järgult tõsteti (ligikaudu 92% patsientidest platseebo ja glibenklamiidi kombinatsiooni rühmas tõsteti glibenklamiidi ööpäevane annus 15 mg-ni). Saksagliptiini (n=250) toimel paranesid oluliselt HbA1c, FPG ja PPG väärtused võrreldes glibenklamiidiga (n=264), mille annust järk-järgult tõsteti. HbA1c, PPG ja FPG paranemine 5 mg saksagliptiini ravil püsis 76. nädalani. HbA1c muutus 5 mg saksagliptiini (n=56) ravil oli 76. nädalal -0,7% võrreldes ülestitreeritud glibenklamiidi ja platseebo kombinatsiooniga (n=27).

Saksagliptiini lisatud kombinatsioonravi insuliiniga (koos või ilma metformiinita) 24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas kontrolliga uuringus hinnati 455 mitteadekvaatse vere glükoosisisalduse kontrolliga (HbA1c ≥ 7,5% ja ≤ 11%) 2. tüüpi suhkurtõve patsiendil, kes kasutasid insuliini (n=141) või insuliini kombineerituna stabiilses annuses metformiiniga (n=314), saksagliptiini ja stabiilses annuses insuliini (keskmine algväärtus 54,2 ühikut) efektiivsust ja ohutust. 5 mg saksagliptiini lisatuna insuliinile parandas 24 nädala pärast oluliselt HbA1c ja PPG väärtusi võrreldes platseebo ja insuliini kombinatsiooniga koos või ilma metformiinita. Sarnane HbA1c väärtuste langus võrreldes platseeboga saavutati patsientidel, kes kasutasid 5 mg saksagliptiini lisatuna insuliinile, sõltumata metformiini kasutamisest (-0,4% mõlemas alarühmas). HbA1c väärtuste paranemine algväärtusest püsis saksagliptiini lisatuna insuliinile kasutavas rühmas võrreldes platseebot lisatuna insuliinile kasutavas rühmas, koos või ilma metformiinita, ka 52. nädalal. HbA1c muutus saksagliptiini rühmas (n=244) võrreldes platseeboga (n=124) oli –0,4% 52. nädalal.

Saksagliptiin lisatud tiasolidiindiooni ravile 24-nädalases kontrolliga uuringus hinnati saksagliptiini ja tiasolidiindiooni (TZD) kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust patsientidel, kellel monoravi TZD-ga ei olnud piisav vere glükoosisisalduse kontrolli saavutamiseks (HbA1c 7-10,5%). Saksagliptiini (n=183) toimel paranesid oluliselt HbA1c, FPG ja PPG väärtused võrreldes platseeboga (n=180). HbA1c, PPG ja FPG paranemine 5 mg saksagliptiini ravil püsis 76. nädalani. HbA1c muutus 5 mg saksagliptiini (n=82) ravil oli 76. nädalal -0,9% võrreldes TZD ja platseebo kombinatsiooniga (n=53).

Saksagliptiin lisatud metformiini ja sulfonüüluurea ravile 24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrolliga uuringus hinnati 257 ebapiisava vere glükoosisisalduse kontrolliga (HbA1c ≥ 7% ja ≤ 10%) 2. tüüpi diabeediga patsiendil saksagliptiini (5 mg ööpäevas), metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust. Saksagliptiin (n=127) andis HbA1c ja PPG väärtuste olulise paranemise võrreldes platseeboga (n=128). HbA1c väärtuse muutus võrreldes platseeboga oli 24. nädalal -0,7%.

Saksagliptiin lisatud dapagliflosiin pluss metformiin ravile 24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrolliga uuringus võrreldi 5 mg saksagliptiini platseeboga, kui lisatud kombinatsioonravi 2. tüüpi suhkurtõve patsientidel, kelle HbA1c oli vahemikus 7-10,5% ning kes juba kasutasid dapagliflosiini (SGLT2-inhibiitor) ja metformiini. Patsientidel, kes lõpetasid esmase 24-nädalase uuringuperioodi, oli võimalik siseneda kontrolliga 28- nädalasse pikaajalisse uuringu jätkufaasi (52 nädalat). Isikud, keda raviti saksagliptiin lisatud dapagliflosiini ja metformiini kombinatsioonravile (n=153), saavutasid statistiliselt olulise (p<0,0001) suurema HbA1c languse kui rühm, kes kasutas platseebot, dapagliflosiin pluss metformiin (n=162) 24. nädalal (vt tabel 2). 24. nädalal fikseeritud HbA1c muutus püsis 52. nädalal. Dapagliflosiin pluss metformiinile lisatud saksagliptiini ohutusprofiil oli sarnane sellega, mida oli täheldatud selle uuringu 24-nädalase raviperioodi jooksul ja uuringus, milles saksagliptiini ja dapagliflosiini kasutati samaaegselt lisatud ravina patsientidel, kes kasutasid metformiini (kirjeldus allpool).

Patsientide osakaal, kes saavutasid HbA1c < 7% Patsientide osakaal, kes saavutasid HbA1c < 7% 24. nädalal, oli kõrgem 5 mg saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini kombinatsiooni rühmas - 35,3% (95% CI [28,2, 42,4]) võrreldes platseebo pluss dapagliflosiin pluss metformiini rühmaga – 23,1% (95% CI [16,9, 29,3]. 24. nädalal fikseeritud HbA1c muutus püsis 52. nädalal.

Tabel 2 Peamised Onglyza 5 mg annuse efektiivsuse näitajad kontrolliga monoravi ja lisatud kombinatsioonravi uuringutes

MONORAVI UURINGUD

• Uuring CV181011 (n=103) 8,0 -0,5 -0,6 (-0,9, -0,4)3
• Uuring CV181038 (n=69) 7,9 -0,7 (hommik) -0,4 (-0,7, -0,1)4

LISATUD/ KOMBINATSIOONRAVI UURINGUD

• Uuring CV181014: lisatud 8,1 -0,7 -0,8 (-1,0, -0,6)3 kombinatsioon metformiiniga (n=186)
• Uuring CV18040: lisatud 8,5 -0,6 -0,7 (-0,9, -0,6)3 kombinatsioon, SU1 (n=250)
• Uuring D1680L00006: lisatud kombinatsioon metformiini ja 8,4 -0,7 -0,7 (-0,9, -0,5)3 sulfonüüluureaga (n=257)
• Uuring CV18013: lisatud 8,4 -0,9 -0,6 (-0,8, -0,4)3 kombinatsioon, TZD (n=183)
• Uuring CV181039: esmane kombinatsioon, metformiin6 Üldpopulatsioon (n=306) 9,4 -2,5 -0,5 (-0,7, -0,4)7 Kiht HbA1c 10,8 -3,3 -0,6 (-0,9, -0,3)8 algväärtusega ≥10% (n=107)
• Uuring CV181168: järk-järguline 7,9 -0,5 -0,4 (-0,5, -0,2)9 lisatud kombinatsioonile dapagliflosiini ja metformiiniga (n=315)

▪ Uuring CV181057: lisatud kombinatsioon insuliiniga (+/- metformiin) Üldpopulatsioon (n=300) 8,7 -0,7 -0,4 (-0,6, -0,2)3 n=Randomiseeritud patsiendid (esmane efektiivsuse analüüs ravikavatsuslikus (Intention-to-Treat) valimis) saadaolevate andmetega. 1 Platseeborühmas glibenklamiidi ööpäevase annuse tõstmine 7,5 mg-lt 15 mg-le. 2 Kohandatud keskmine algväärtuse muutus kohandatud algväärtusele (ANCOVA). 3 p < 0,0001 võrreldes platseeboga. 4 p=0,0059 võrreldes platseeboga. 5 p=0,0157 võrreldes platseeboga. 6 Metformiini ööpäevase annuse tõstmine 500 mg-lt 2000 mg-le, vastavalt taluvusele.

7 Keskmine HbA1c muutus on erinevus saksagliptiini ja metformiini ning metformiini monoravi vaheliste rühmade vahel (p < 0,0001). 8 Keskmine HbA1c muutus on erinevus saksagliptiini ja metformiini ning metformiini monoravi vaheliste rühmade vahel. 9 Keskmine HbA1c muutus on erinevus saksagliptiini, dapagliflosiini ja metformiini ning dapagliflosiini ja metformiini rühmade vahel (p < 0,0001). Saksagliptiini ja dapagliflosiini lisatud metformiinile 534 täiskasvanud patsienti 2. tüüpi suhkurtõvega, kelle vere glükoosisisalduse vähenemine ei olnud piisav metformiini monoraviga (HbA1c 8...12%), osales 24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas, toimeaine-kontrolliga uuringus, milles võrreldi saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsiooni, mis oli lisatud täiendavalt metformiinile, saksagliptiini või dapagliflosiiniga, mis oli lisatud metformiinile. Patsiendid olid jaotatud kolme topeltpimedasse ravirühma, mis said 5 mg saksagliptiini, 10 mg dapagliflosiini koos metformiiniga, 5 mg saksagliptiini ja platseebot lisatuna metformiinile või 10 mg dapagliflosiini ja platseebot lisatuna metformiinile.

Saksagliptiini ja dapagliflosiini rühm saavutas oluliselt suurema HbA1c väärtuste languse võrreldes nii saksagliptiini kui dapagliflosiini rühmaga 24. nädalal (vt tabel 3). Tabel 3. HbA1c 24. nädalal toimeaine kontrolliga uuringus, milles võrreldi saksagliptiini ja dapagliflosiini lisatud kombinatsiooni metformiinile, ainult saksagliptiini või dapagliflosiini lisatuna metformiinile

Efektiivsuse 5 mg saksagliptiin + 5 mg saksagliptiin + 10 mg dapagliflosiin + parameeter 10 mg dapagliflosiin + metformiin, n=1762 metformiin, n=1792 HbA1c (%) 24. nädalal1 Algväärtus (keskmine) 8,93 9,03 8,87 Muutus algväärtusest -1,47 -0,88 -1,20 (korrigeeritud (-1,62, -1,31) (-1,03, -0,72) (-1,35, -1,04) keskmine3) (95% usaldusvahemik [CI]) Muutus saksagliptiini + -0,594 - - metformiini suhtes (-0,81, -0,37) (korrigeeritud keskmine3) (95% CI) Muutus dapagliflosiini -0,275 - - + metformiini suhtes (-0,48, -0,05) (korrigeeritud keskmine3) (95% CI) 1 LRM=longitudinaalsed korratud mõõtmised (enne päästva annuse kasutamist hinnatud väärtused). 2 Randomiseeritud ja ravitud patsiendid, kellel on määratud algväärtus ja kelle on tehtud vähemalt üks algväärtuse järgne efektiivsuse mõõtmine. 3 Vähimruutude keskmine korrigeeritud algväärtusega. 4 p-väärtus < 0,0001. 5 p-väärtus=0,0166. HbA1c < 7% saavutanud patsientide osakaal Saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsioonrühmas saavutas 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) patsientidest HbA1c taseme, mis jäi alla 7%, võrreldes patsientide osakaaludega 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) saksagliptiini rühmas ja 22,2% 95% CI [16,1. 28,3]) dapagliflosiini rühmas.

Neerukahjustusega patsiendid

12-nädalases hulgikeskuselises randomiseeritud topeltpimedas kontrolliga uuringus hinnati saksagliptiini toimet annuses 2,5 mg üks kord ööpäevas võrreldes platseeboga 170 patsiendil (85 patsienti saksagliptiini ja 85 kontrollrühmas), kellel oli 2. tüüpi suhkurtõbi (HbA1c 7,0-11,0%) ja

neerupuudulikkus (keskmise raskusega (n=90); raske (n=41) või lõppstaadiumis neeruhaigus (n=39). 98,2% uuringu patsientidest said mingit muud hüperglükeemiavastast ravi (75,3% insuliini ja 31,2% suukaudset hüperglükeemiavastast ravi; mõned patsiendid said mõlemat). Saksagliptiin vähendas HbA1c oluliselt võrreldes platseeboga; 12. nädalal oli saksagliptiinist tingitud HbA1c muutus –0,9% (HbA1c muutus võrreldes platseeboga –0,4%). Saksagliptiinravist annuses 2,5 mg tingitud HbA1c väärtuste paranemine püsis 52. nädalani, kuid patsientide hulk, kelle ravi kestis 52 nädalat ilma muu hüperglükeemiavastase ravi muutuseta, oli madal (26 isikut saksagliptiini rühmas vrld 34 isikuga platseeborühmas). Kinnitunud hüpoglükeemiliste juhtude hulk oli mõnevõrra suurem saksagliptiini (9,4%) kui platseeborühmas (4,7%), kuigi hüpoglükeemia episoodiga isikute arv ei erinenud uuringurühmade vahel. Neerufunktsiooniga seotud kõrvaltoimeid ei ilmnenud vastavalt 12. ja 52. nädalal hinnatud glomerulaarfiltratsiooni tasemele.

SAVOR-uuring (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction)

SAVOR on 16 492 patsiendiga (12 959 isikut kardiovaskulaarse (KV) diagnoosiga, 3533 mitme riskiteguriga), kelle HbA1c ≥ 6,5% ja < 12%, kardiovaskulaarse tulemusnäitajaga uuring, kes randomiseeriti saama vastavalt saksagliptiini (n=8280) või platseebot (n=8212), lisaks vastavalt regionaalsetele standarditele toimuvale ravile HbA1C ja KV riskitegurite tõttu. Uuringurühma kuulusid ka ≥ 65-aastased (n=8561) ja ≥ 75-aastased patsiendid (n=2330), normaalse neerufunktsiooni või kerge neerukahjustusega (n=13 916), samuti keskmise raskusega (n=2240) või raske neerukahjustusega (n=336) patsiendid.

Esmane ohutusalane (noninferioorsus) ja efektiivsusalane (superioorsus) tulemusnäitaja oli kombinatsioon, mis koosnes ajast esimese olulise KV sündmuseni (MACE) järgnevast loetelust: KV surm, mittefataalne müokardiinfarkt või mittefataalne isheemiline insult.

Pärast keskmiselt 2-aastast jälgimist jõudis uuring esmase ohutusalase tulemusnäitaja täitmiseni ning tulemused kinnitasid, et olemasolevale baasravile lisatud saksagliptiin ei tõsta kardiovaskulaarset riski 2. tüüpi suhkurtõve patsientidel võrreldes platseeboga.

Kasu ei ilmnenud MACE ega üldise suremuse osas.

Tabel 4. Primaarsed ja sekundaarsed tulemusnäitajad ravirühmade kaupa SAVOR-uuringus*

Tulemusnäitaja (n=8280) (n=8212) Isikud, kellel Sündmust Isikud, kellel Sündmust Riskikordaja toimus 100 toimus 100 (95% sündmus (%) patsientaasta sündmus (%) patsientaasta usaldusvahemik)† Esmane 613 3,76 609 3,77 1,00 kombineeritud (7,4) (7,4) (0,89, 1,12)‡, §, # tulemusnäitaja: MACE Teisene 1059 6,72 1034 6,60 1,02 kombineeritud (12,8) (12,6) (0,94, 1,11)¶ tulemusnäitaja: MACE plus Üldine suremus 420 2,50 378 2,26 1,11 * Ravikavatsuslik valim. † Riskikordaja, mis on kohandatud kardiovaskulaarhaiguse ja neerufunktsiooni kategooriate algväärtustega. ‡ p-väärtus < 0,001 noninferioorsuse suhtes (aluseks HR < 1,3) võrreldes platseeboga. § p-väärtus=0,09 superioorsuse suhtes (aluseks HR < 1,0) võrreldes platseeboga.

# Aja jooksul toimunud sündmused; sündmuste määr saksagliptiin- ja platseeborühmades ei erinenud oluliselt aja jooksul. ¶ Olulisust ei ole uuritud.

Üks teisese kombineeritud tulemusnäitaja koostisosa, hospitaliseerimised südamepuudulikkuse tõttu, esines saksagliptiinrühmas sagedamini (3,5%) kui kontrollrühmas (2,8%), nominaalne statistiline olulisus ilmnes platseebo kasuks [HR=1,27; 95% CI 1,07, 1,51; p=0,007]. Kliiniliselt olulisi tegureid, mis ennustaksid saksagliptiinraviga seotud suuremat suhtelist riski, ei olnud võimalik lõplikult määrata. Isikuid, kellel oli suurem risk hospitaliseerimiseks südamepuudulikkuse tõttu, sõltumata neile määratud ravist, oli võimalik määratleda teadaolevate südamepuudulikkuse riskitegurite järgi, nagu südamepuudulikkus või häirunud neerufunktsioon anamneesis uuringusse sisenemisel. Siiski leiti, et saksagliptiinravi saavatel isikutel, kellel oli südamepuudulikkus või häirunud neerufunktsioon anamneesis uuringusse sisenemisel, ei olnud platseeboga võrreldes esmase või teisese kombineeritud tulemusnäitaja või üldise suremuse suhteline risk tõusnud. Ühe teisese tulemusnäitaja, üldise suremuse, määr oli 5,1% saksagliptiini rühmas ja 4,6%

platseeborühmas (vt tabel 4). KV suremust esines ühtlaselt mõlemas ravirühmas. Mitte-KV surmasid esines rohkem saksagliptiini (1,8%) kui platseeborühmas (1,4%) [HR=1,27; (95% CI 1,00; 1,62); p=0,051]. Uurivas analüüsis oli A1C saksagliptiinravi korral madalam kui platseebo korral.

Lapsed

Laste uuringus randomiseeriti lapsed vanuses 10 kuni < 18 aastat, kellel ei olnud 2. tüüpi suhkurtõbi piisava kontrolli all, saama saksagliptiini (88 patsienti) või platseebot (76 patsienti) lisaks metformiinile, insuliinile või metformiini ja insuliini kombinatsioonile. Selles 26-nädalases platseebokontrolliga topeltpimedas randomiseeritud kliinilises uuringus, millel oli 26-nädalane ohutuse jätku-uuring, said patsiendid 2,5 mg saksagliptiini (võimaliku annuse suurendamisega 5 mg-ni) või platseebot üks kord ööpäevas pärast sissejuhatavat perioodi. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli HbA1c muutus algväärtusest kuni 26. ravinädalani. Ravierinevus võrreldes platseeboga ei olnud statistiliselt oluline [-0,44% (95% CI: -0,93; 0,05)]. Ohutusprofiil oli sarnane saksagliptiiniga ravitud täiskasvanutel täheldatuga.

Eakad patsiendid

SAVOR-uuringu üle 65-aastaste ja üle 75-aastaste isikute alarühmades kogutud efektiivsus- ja ohutusandmed olid vastavuses kogu uuringupopulatsiooni vastavate andmetega.

GENERATION oli 52-nädalane vere glükoosisisalduse kontrolli uuring, mis hõlmas 720 eakat patsienti, kelle keskmine vanus oli 72,6 aastat; 433 isikut (60,1%) olid <75-aastased ja 287 ≥75- aastased. Esmaseks tulemusnäitajaks oli patsientide hulk, kes saavutasid HbA1C taseme <7% ilma kinnitatud või raske hüpoglükeemiata. Ravile vastanute hulgas ei ilmnenud erinevust: esmase tulemusnäitaja saavutasid 37,9% saksagliptiinravi saanud ja 38,2% glimepiriidravi saanud patsientidest. Saksagliptiinrühmas saavutas HbA1C 7,0%-se eesmärkväärtuse väiksem hulk patsiente (44,7%) kui glimepiriidrühmas (54,7%). Saksagliptiinrühmas tekkis kinnitatud või rasket hüpoglükeemiat vähem (1,1%) kui glimepiriidrühmas (15,3%).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi farmakokineetika oli tervetel vabatahtlikel ning 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel sarnane.

Imendumine

Saksagliptiin imendus kiiresti pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga ning saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi tipmised plasma kontsentratsioonid (C ) saabusid vastavalt 2 ja 4 tunni (T ) järel. Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi C ja AUC suurenesid proportsionaalselt saksagliptiini annuse suurenemisega ning proportsionaalsus annusega ilmnes kuni 400 mg annuse juures. Pärast saksagliptiini 5 mg suukaudse üksikannuse andmist tervetele vabatahtlikele olid saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi keskmised plasma AUC (plasmakõvera alune pindala) vastavalt 78 ng∙h/ml ja 214 ng∙h/ml. Vastavad plasma C väärtused olid 24 ng/ml ja 47 ng/ml. Saksagliptiini C ja AUC isikute vahelised erinevused tervete vabatahtlike rühmas olid väiksemad max kui 12%. Saksagliptiin pärsib plasma DPP4 aktiivsust vähemalt 24 tundi pärast suukaudset manustamist tänu kõrgele potentsile, kõrgele afiinsusele ning laiaulatuslikule seondumisele retseptoritega. Koostoime toiduga Toidul on suhteliselt tagasihoidlik toime saksagliptiini farmakokineetikale tervetel vabatahtlikel. Koos kõrge rasvasisaldusega toiduga manustamisel saksagliptiini C ei muutunud ning plasma AUC suurenes 27% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Toiduga koos manustades pikenes saksagliptiini aeg maksimaalse C väärtuseni (T ) ligikaudu pool tundi võrreldes manustamisega tühja kõhuga. max max Need muutused ei ole kliiniliselt olulised. Jaotumine Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi valkudega seondumine in vitro on ebaoluline. Seega, erinevate haigusseisundite (nt neeru- või maksapuudulikkus) korral esinevad verevalkude taseme muutused ei peaks saksagliptiini plasma sisaldust muutma.

Biotransformatsioon

Saksagliptiini biotransformatsioon toimub eelkõige tsütokroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vahendusel. Saksagliptiini peamine metaboliit on samuti selektiivne pöörduva toimega võistlev ensüümi DPP4 inhibiitor, kuid saksagliptiinist poole vähem potentne.

Eritumine

Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi keskmine plasma lõpp-poolväärtusaeg (t ) on keskmiselt vastavalt 2,5 ja 3,1 tundi ning keskmine plasma DPP4 inhibeerimise t on 26,9 tundi. Saksagliptiin eritub neerude ja maksa kaudu. 50 mg 14C-saksagliptiini üksikannuse manustamise järgselt eritus sellest 75% uriiniga, sellest 24% saksagliptiinina ja 36% peamise metaboliidina. Saksagliptiini keskmine renaalne kliirens (~230 ml/min) oli suurem kui keskmine glomerulaarfiltratsiooni kiirus (~120 ml/min), viidates aktiivse renaalse eritumise mõningasele olemasolule. Peamise metaboliidi renaalse kliirensi väärtused olid võrreldavad mõõdetud glomerulaarfiltratsiooni kiirusega. Väljaheitega eritus 22% manustatud radioaktiivsusest, selle fraktsiooni moodustas sapiga eritunud saksagliptiin ja/või imendumata jäänud ravim seedetraktist. Lineaarsus Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi C ja AUC suurenesid proportsionaalselt saksagliptiini annusega. Korduva üks kord ööpäevas annustamise jooksul ei täheldatud ühegi annuse juures märgatavat saksagliptiini ega tema peamise metaboliidi kuhjumist. Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi kliirens ei sõltunud annusest ega ajast 14-päevase üks kord ööpäevas annustamise jooksul vahemikus 2,5 mg kuni 400 mg.

Patsientide erirühmad

Neerupuudulikkus Avatud üksikannuselises uuringus hinnati saksagliptiini 10 mg annuse farmakokineetikat erineval

neerupuudulikkuse astmel olevatel isikutel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Uuring hõlmas neerupuudulikkusega patsiente, kelle neerupuudulikkus oli jaotatud kreatiniinikliirensi taseme alusel kergeks (ligikaudu GFR ≥ 45 kuni < 90 ml/min), keskmise raskusega (ligikaudu GFR ≥ 30 kuni < 45 ml/min) ja raskeks (ligikaudu GFR < 30 ml/min), samuti hemodialüüsi vajava lõppstaadiumi neeruhaigusega patsiente.

Neerupuudulikkuse tase ei mõjutanud saksagliptiini ega selle peamise metaboliidi C . Kerge neerupuudulikkusega patsientide saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi AUC-väärtused olid 1,2 kuni 1,7 korda kõrgemad kui AUC-väärtused normaalse neerufunktsiooniga isikutel. Kuna selline suurenemine ei ole kliiniliselt oluline, siis kerge neerupuudulikkusega ei ole annuse vähendamine soovitatav. Mõõduka või raske neerupuudulikkusega või hemodialüüsi saavatel patsientidel oli saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi AUC väärtused vastavalt 2,1 ja 4,5 korda kõrgemad kui AUC väärtused normaalse neerufunktsiooniga isikutel. Maksapuudulikkus Võrreldes tervete isikutega, olid kerge (Child-Pugh’ klass A), mõõduka (Child-Pugh’ klass B) või raske (Child-Pugh’ klass C) maksapuudulikkusega isikutel saksagliptiini plasmakontsentratsioonid vastavalt 1,1, 1,4 ning 1,8 korda kõrgemad ning BMS-510849 plasmakontsentratsioonid vastavalt 22%, 7% ja 33% madalamad. Eakad (üle 65-aastased) Eakatel patsientidel (65…80 aastased) oli AUC ligikaudu 60% kõrgem kui noortel patsientidel (18…40 aastased). Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks, seetõttu vanuse tõttu Onglyza annuse muutmist ei soovitata.

Lapsed Saksagliptiini ja selle põhilise metaboliidi farmakokineetika 2. tüüpi suhkurtõvega lastel vanuses 10 kuni < 18 aastat oli sarnane 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel täheldatuga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Cynomolgus ahvidel tekitas saksagliptiin pöörduvaid nahakahjustusi (kärnu, haavandeid ja nekroosi) jäsemetel (sabal, sõrmelülidel, munandikotil ja/või ninal) annuste juures, mis olid kõrgemad kui 3 mg/kg/ööpäevas. Suurim kahjustusi veel mitte tekitav annus on saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi ekspositsioonist inimesel vastavalt üks ja kaks korda suurem inimesel soovitatud annuse (5 mg/ööpäevas) juures. Nahakahjustuste kliiniline tähtsus ei ole teada. Uuringutes saksagliptiiniga ei ole inimestel ilmnenud naha kahjustusi, mis kliiniliselt korreleeruksid ahvide nahakahjustustega.

Kõikidel katseloomade liikidel on ekspositsioonil 7-kordsele inimesel soovitatud annusele või suuremale annusele leitud immuunsusega seotud toimeid, nagu minimaalne mitteprogresseeruv põrna, lümfisõlmede ja luuüdi lümfoidne hüperplaasia.

Uuringus ilmnes koertel toksiline toime seedetraktile, sealhulgas verine/limane väljaheide ja enteropaatia kõrgemate annuste juures, kui saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi kõrgeim kahjustusi veel mitte tekitav tase oli vastavalt neli ja kaks korda kõrgem inimese ekspositsioonist saksagliptiinile inimesel soovitatud annuse korral.

Saksagliptiin ei olnud genotoksiline in vitro ja in vivo uuringutes. Kartsinogeensust ei ilmnenud kaheaastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel ja rottidel.

Kõrvaltoimeid viljakusele täheldati isastel ja emastel rottidel kõrgete annuste korral, mis tekitasid varjamatuid mürgistusnähte. Saksagliptiin ei avaldanud teratogeenset toimet üheski annuses, mida

hinnati rottidel ja küülikutel. Saksagliptiin põhjustas kergeid pöörduvaid loote vaagna

luustumishäireid (arengu mahajäämus) ja vähendas lootemassi (näitab toksilist toimet emale) rottidel (toimet ei ilmnenud, kui plasma ravimisisaldus oli kuni 303-kordne ning peamise metaboliidi sisaldus kuni 30-kordne inimese plasma ravimi sisaldus inimesel soovitatud annuse korral). Küülikutel piirdusid saksagliptiini toimed kergemate luustiku muutustega, mis ilmnesid ainult emapoolsete toksiliste annuste juures (toimet ei ilmnenud, kui plasma ravimisisaldus oli kuni 158-kordne ning peamise metaboliidi sisaldus kuni 224-kordne inimese plasma ravimi sisaldus inimesel soovitatud annuse korral). Pre- ja postnataalse arengu uuringutes rottidel vähenes järglaste sünnimass saksagliptiini toimel emale toksiliste annuste juures (toimet ei ilmnenud, kui plasma ravimisisaldus oli kuni 488-kordne ning peamise metaboliidi sisaldus kuni 45-kordne inimese plasma ravimi sisaldus inimesel soovitatud annuse korral). Emaste ja isaste järglaste madalam kehamass oli mõõdetav vastavalt kuni 92 ja 120 päeva pärast sündimist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460i) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat

Polümeerikate

Onglyza 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polüvinüülalkohol Makrogool 3350 Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172)

Onglyza 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polüvinüülalkohol Makrogool 3350 Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Punane raudoksiid (E172)

Trükitint

Šellak Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumblister.

Onglyza 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

14, 28 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti mitteperforeeritud kalenderblistrites. 30x1 või 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselistes blistrites. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Onglyza 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

14, 28, 56 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti mitteperforeeritud blistrites. 14, 28, 56 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti mitteperforeeritud kalenderblistrites. 30x1 või 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselistes blistrites. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Onglyza 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/09/545/011 14 õhukese polümeerikattega tabletti (kalenderblister) EU/1/09/545/012 28 õhukese polümeerikattega tabletti (kalenderblister) EU/1/09/545/013 98 õhukese polümeerikattega tabletti (kalenderblister) EU/1/09/545/014 30 x 1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/09/545/015 90 x 1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti Onglyza 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/09/545/001 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/09/545/002 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/09/545/003 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/09/545/004 98 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/09/545/005 14 õhukese polümeerikattega tabletti (kalenderblister) EU/1/09/545/006 28 õhukese polümeerikattega tabletti (kalenderblister) EU/1/09/545/007 56 õhukese polümeerikattega tabletti (kalenderblister) EU/1/09/545/008 98 õhukese polümeerikattega tabletti (kalenderblister) EU/1/09/545/009 30 x 1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/09/545/010 90 x 1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 1. oktoober 2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18. juuli 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Rootsi

AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA Ühendkuningriik

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD Retseptiravim

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavaid ravimiohutuse toiminguid ja sekkumisi läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Onglyza, 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid saksagliptiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg saksagliptiini (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Vt lisateavet pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30x1 õhukese polümeerikattega tabletti 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/545/011 14 õhukese polümeerikattega tabletti (kalenderblister) EU/1/09/545/012 28 õhukese polümeerikattega tabletti (kalenderblister) EU/1/09/545/013 98 õhukese polümeerikattega tabletti (kalenderblister) EU/1/09/545/014 30x1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/09/545/015 90x1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

onglyza 2,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER (PERFOREERITUD/MITTEPERFOREERITUD)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Onglyza, 2,5 mg tabletid saksagliptiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

KALENDERBLISTER (MITTEPERFOREERITUD)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Onglyza 2,5 mg tabletid saksagliptiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Onglyza, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid saksagliptiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg saksagliptiini (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Vt lisateavet pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30x1 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/545/001 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/09/545/002 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/09/545/003 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/09/545/004 98 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/09/545/005 14 õhukese polümeerikattega tabletti (kalenderblister) EU/1/09/545/006 28 õhukese polümeerikattega tabletti (kalenderblister) EU/1/09/545/007 56 õhukese polümeerikattega tabletti (kalenderblister) EU/1/09/545/008 98 õhukese polümeerikattega tabletti (kalenderblister) EU/1/09/545/009 30x1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/09/545/010 90x1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

onglyza 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER (PERFOREERITUD/MITTEPERFOREERITUD)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Onglyza, 5 mg tabletid saksagliptiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL KALENDERBLISTER (MITTEPERFOREERITUD)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Onglyza, 5 mg tabletid saksagliptiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev