RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opzelura 15 mg/g kreem

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks gramm kreemi sisaldab 15 mg ruksolitiniibi (fosfaadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Propüleenglükool (E1520), 150 mg ühe grammi kreemi kohta Tsetüülalkohol, 30 mg ühe grammi kreemi kohta Stearüülalkohol, 17,5 mg ühe grammi kreemi kohta Metüülparahüdroksübensoaat (E218) 1 mg ühe grammi kreemi kohta Propüülparahüdroksübensoaat, 0,5 mg ühe grammi kreemi kohta Butüleeritud hüdroksütolueen (antioksüdandina valges pehmes parafiinis) (E321) Polüsorbaat 20 (E432)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kreem

Valge kuni valkjas kreem.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vitiliigo

Opzelura on näidustatud näo haaratusega mittesegmentaalse vitiliigo raviks täiskasvanutel ning noorukitel alates 12 aasta vanusest.

Atoopiline dermatiit Opzelura on näidustatud mõõduka atoopilise dermatiidi raviks täiskasvanutel, kellel ravivastus lokaalsetele kortikosteroididele ja lokaalsetele kaltsineuriini inhibiitoritele ei ole piisav või need ei sobi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemusi ruksolitiniibi kreemi näidustusega seisundite diagnoosimise ja ravi alal.

Annustamine

Vitiliigo

Soovitatav annus on õhuke kiht kreemi, mis kantakse kaks korda ööpäevas depigmenteerunud nahapiirkondadele kuni 10% kehapindalast. Ruksolitiniibi kreemi manustamiskordade vahele peab jääma vähemalt 8 tundi. 10% kehapindalast võrdub umbes 10 labakäe (peopesa ja viis sõrme) suuruse alaga. Ruksolitiniibi kreemi tuleb kasutada kõige väiksemal vajalikul nahapinnal.

Ühes kuus ei tohi kasutada rohkem kui kaks 100-grammist kreemituubi. Rahuldava repigmentatsiooni saavutamiseks võib kuluda üle 24 ravinädala. Kui 52. nädalal on ravitud piirkondades alla 25% repigmentatsiooni, võiks kaaluda ravi katkestamist.

Kui on saavutatud rahuldav repigmentatsioon, võib vastava ala ravi katkestada. Kui pärast ravi katkestamist tekib taas depigmentatsioon, võib haaratud aladel ravi uuesti alustada.

Ravi ei ole vaja lõpetada järk-järgult.

Atoopiline dermatiit

Kreem tuleb kanda haaratud nahapiirkonnale kaks korda ööpäevas õhukese kihina kuni 20% ulatuses kehapindalast kuni kollete kadumiseni. Soovitatav on kanda kreemi korrapäraste ajavahemike järel, jättes ruksolitiniibi kreemi kahe manustamiskorra vahele vähemalt 8 tundi. Ruksolitiniibi kreemi tuleb kasutada väikseimal vajalikul nahapinnal.

Üle nelja 100-grammise tuubi kuus ei tohi kasutada.

Kui nähud ja sümptomid tekivad uuesti, tuleb haaratud piirkondade ravi vajadusel uuesti alustada kaks korda ööpäevas.

Kui pärast 8 nädalast ravi, kaks korda ööpäevas, ei ole paranemist näha, tuleb ravi katkestada.

Erirühmad

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole ruksolitiniibi kreemiga uuringuid läbi viidud. Piiratud süsteemse kokkupuute tõttu ei ole maksakahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole ruksolitiniibi kreemiga uuringuid läbi viidud. Piiratud süsteemse kokkupuute tõttu ei ole neerukahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik. Ettevaatusabinõuna ei tohi lõppjärgus neeruhaigusega patsiendid ruksolitiniibi kreemi kasutada, kuna andmed ohutuse kohta puuduvad.

Eakad Opzelura kasutamisel vitiliigo ja atoopilise dermatiidi kliinilistes uuringutes kaasati piiratud arv patsiente vanuses 65 aastat ja üle selle, et teha kindlaks, kas nad reageerivad ravile teisiti kui nooremad (vt lõik 5.1). Patsientidel vanuses 65 aastat või üle selle ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed

Vitiliigo

Vitiliigoga noorukitel (12 kuni 17 aastat) on annustamine sama nagu täiskasvanutel.

Ruksolitiniibi kreemi ohutus ja efektiivsus alla 12 aasta vanustel vitiliigoga lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Atoopiline dermatiit

Puudub ruksolitiniibi kreemi asjakohane kasutus alla 3 kuu vanustel lastel. Ruksolitiniibi kreemi ohutus ja efektiivsus 3 kuu kuni 17 aasta vanustel lastel ei ole veel kindlaks tehtud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Manustamisviis

Kreem on ette nähtud ainult kutaanseks kasutamiseks.

Pärast ruksolitiniibi kreemi manustamist tuleb vähemalt 2 tundi hoiduda ravitud nahapiirkonna pesemisest.

Allaneelamise vältimiseks ei tohi kreemi kanda huultele.

Patsientidele tuleb öelda, et pärast kreemi pealekandmist tuleb pesta käsi, v.a juhul, kui ravitav piirkond on kätel. Kui patsiendile kannab kreemi peale keegi teine, siis peab ta pärast kreemi manustamist käsi pesema.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kreem ei ole ette nähtud oftalmiliseks, suukaudseks ega intravaginaalseks kasutamiseks (vt lõik 4.2). Juhuslikult silma või limaskestale sattunud kreem tuleb põhjalikult maha pühkida ja/või veega loputada.

Mittemelanoomne nahavähk

Toopilise ruksolitiniibiga ravitud patsientidel on teatatud mittemelanoomsest nahavähist, peamiselt basaalrakulisest kartsinoomist. Suuremal osal neist patsientidest olid riskitegurid, nt varasem fototeraapia või varasem mittemelanoomne nahavähk. Põhjuslikku seost toopilise ruksolitiniibiga ei ole kindlaks tehtud. Kõigi nahavähiriskiga, eriti kõrgenenud riskifaktoriga patsientide puhul on soovitatav perioodiline nahakontroll.

Vöötohatis Toopilise ruksolitiniibiga ravitud patsientidel on teatatud vöötohatise reaktiveerumise juhtudest. Kui patsiendil tekib vöötohatis, tuleb kaaluda ruksolitiniibi kreemiga ravi ajutist katkestamist kuni haigusepisoodi taandumiseni.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Propüleenglükool Üks gramm kreemi sisaldab 150 mg propüleenglükooli (E1520), mis võib põhjustada nahaärritust.

Tsetüülalkohol ja stearüülalkohol See ravim sisaldab tsetüül- ja stearüülalkoholi, mis võivad tekitada paikseid nahareaktsioone (nt kontaktdermatiiti).

Parahüdroksübensoaadid See ravim sisaldab metüülparahüdoksübensoaati (E218) ja propüülparahüdroksübensoaati, mis võivad tekitada allergilisi reaktsioone (ka hilistüüpi).

Butüleeritud hüdroksütolueen See ravim sisaldab butüleeritud hüdroksütolueeni (E321), mis võib tekitada paikseid nahareaktsioone (nt kontaktdermatiiti) või silmade ja limaskestade ärritust. Polüsorbaat 20 See ravim sisaldab polüsorbaat 20 (E432), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toopiliselt manustatava ruksolitiniibi koostoimeid ei ole uuritud.

Ruksolitiniibi koostoimepotentsiaali peetakse väikeseks, kuna pärast toopilist manustamist on süsteemne kokkupuude piiratud.

In vitro andmete alusel eritub ruksolitiniib peamiselt tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendatud metabolismi teel. Koostoimepotentsiaali hinnati suukaudse ruksolitiniibiga spetsiaalsetes kliinilistes farmakoloogilistes uuringutes, mis hõlmasid koosmanustamist CYP3A4 tugevate või mõõdukate inhibiitorite või tugeva indutseerijaga. CYP3A4 tugeva inhibiitori koosmanustamisel plasma AUC ligikaudu kahekordistus, CYP3A4 mõõduka inhibiitori koosmanustamisel ilmnes vaid kerge suurenemine.

Ruksolitiniibi kreemi kasutamist koos teiste vitiliigo või atoopilise dermatiidi ravis kasutatavate toopiliste ravimitega ei ole hinnatud ning koosmanustamine samadesse nahapiirkondadesse ei ole soovitatav. Ruksolitiniibi kreemi ja lühemalainelise ultraviolett-B fototeraapia kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust ei ole tõestatud; soovitusi ei ole võimalik anda.

Teisi toopilisi ravimeid, mida kasutatakse teiste haiguste raviks samas piirkonnas, tuleb peale kanda vähemalt 2 tundi pärast ruksolitiniibi kreemi pealekandmist. See kehtib ka päikesekaitsekreemi ja niisutavate kreemide kohta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon rasestumisvõimelistel naistel

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja kuni 4 nädalat pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Ruksolitiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Puuduvad andmed toopilise ruksolitiniibi süsteemse imendumise kohta raseduse ajal. Esineda võivad individuaalsed tegurid (nt nahakahjustus, liigne kasutamine), mis soodustavad süsteemse kokkupuute suurenemist. Loomkatsed on näidanud, et ruksolitiniib on suukaudsel manustamisel embrüotoksiline ja fetotoksiline. Rottidel ja küülikutel teratogeensust ei tuvastatud (vt lõik 5.3). Opzelura on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Imetamine

Puuduvad andmed ruksolitiniibi esinemise kohta rinnapiimas, toimete kohta imetatavale lapsele või toime kohta piimatekkele pärast Opzelura toopilist manustamist. Pärast ruksolitiniibi suukaudset manustamist imetavatele rottidele leiti ruksolitiniibi ja/või selle metaboliite nende piimast 13 korda emaslooma plasmakontsentratsiooni ületavas kontsentratsioonis. Noorrottidega läbi viidud uuringutes mõjutas ruksolitiniibi suukaudne manustamine kasvu ja luude mõõtmeid (vt lõik 5.3). Opzelura on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3) ning ravi tuleb katkestada umbes 4 nädalat enne imetamise algust.

Fertiilsus

Puuduvad andmed ruksolitiniibi toime kohta inimese fertiilsusele. Loomkatsetes ei täheldatud suukaudselt manustatava ruksolitiniibi mõju fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ruksolitiniibi kreem ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedam kõrvaltoime on akne manustamiskohal (5,8% vitiliigo korral ja 4,4% atoopilise dermatiidi korral).

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed on jaotatud sageduse alusel, kõige sagedam esimesena, järgmistesse kategooriatesse: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 1. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Aeg-ajalt Vöötohatis infestatsioonid Üldised häired ja Sage Akne manustamiskohal manustamiskoha reaktsioonid

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kutaansel manustamisel on üleannustamine ebatõenäoline. Kui manustatud on liiga palju kreemi, võib liigse kreemi maha pühkida.

Juhusliku oftalmilise, suu limaskesta või intravaginaalse kokkupuute korral tuleb kreem põhjalikult maha pühkida ja/või veega loputada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised dermatoloogilised preparaadid, dermatiidi raviks kasutatavad ained, v.a kortikosteroidid, ATC kood: D11AH09

Toimemehhanism

Ruksolitiniib on Janus-kinaasi (JAK) isovormide JAK1 ja JAK2 selektiivne inhibiitor. Rakusisene JAK-signalisatsioon hõlmab STAT-ide (signaaliülekandjad ja transkriptsiooniaktivaatorid) kinnitumist tsütokiinide retseptoritele ning seejärel toimuvat geeniekspressiooni modulatsiooni.

Inimese vitiliigo korral peetakse melanotsüütide hävimise otseseks põhjustajaks tsütotoksilisi T- lümfotsüüte tootvaid autoimmuunseid IFNγ-sid. Tsütotoksiliste lümfotsüütide kaasamist kahjustatud nahka vahendavad IFNγ-sõltuvad kemokiinid, näiteks CXCL10. IFNγ pärisuunaline signaaliülekanne on JAK1/2-sõltuv ning ravi ruksolitiniibiga vähendab vitiliigoga patsientidel CXCL10 sisaldust. Mitmed atoopilise dermatiidi patogeneesis osalevad põletikulised ja sügelust põhjustavad tsütokiinid, nagu IL-4, IL-5, IL-13, IL-22, IL-31 ja tüümuse strooma lümfopoetiin (thymic stromal lymphopoietin, TSLP), vajavad oma bioloogilise toime avaldumiseks JAK/STAT-signaaliraja aktivatsiooni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus vitiliigo korral

Efektiivsus Kahte ühesuguse ülesehitusega topeltpimedasse randomiseeritud, vehiikuliga kontrollitud uuringusse (TRuE-V1 ja TRuE-V2) registreeriti kokku 674 patsienti, kellel on näol vitiliigo ning kelle vitiliigost haaratud ala (näol ja mujal) ei ületa 10% kehapindalast; uuringu alguses hõlmas haigus 3,2% kuni 10,1% kehapindalast, patsientide vanus oli 12 ja vanem (10,7% olid 12...17-aastased ning 6,7% 65- aastased või vanemad). Naised moodustasid patsientidest 53,1%, 81,9% patsientidest olid valgenahalised, 4,7% mustanahalised ja 4,2% asiaadid. Enamikul patsientidest oli Fitzpatricku III, IV, V või VI nahatüüp (67,5%).

Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid vahekorras 2 : 1 saama ravi kas ruksolitiniibi kreemi või vehiikuliga kaks korda ööpäevas 24 nädalat, ravitavate piirkondade suurus ei ületanud 10% kehapindalast, millele järgnes täiendavalt 28 nädalat ravi ruksolitiniibi kreemiga kaks korda ööpäevas kõigi patsientide puhul. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli nende patsientide osakaal, kes saavutavad 24. nädalaks 75% repigmentatsiooni näo vitiliigo pindalaskoori indeksi järgi (facial Vitiligo Area Scoring Index, F-VASI75). Peamised teisesed tulemusnäitajad olid patsientide osakaal, kes saavutavad F-VASI (F-VASI90) järgi 90% repigmentatsiooni, 50% paranemise kogu keha vitiliigo pindalaskoori indeksi järgi (total body Vitiligo Area Scoring Index, T-VASI50) ning vitiliigo märgatavuse skaala (Vitiligo Noticeability Scale, VNS) skoori 4 või 5 (vitiliigo „palju vähem märgatav“ või „enam mitte märgatav“).

Mõlemas uuringus tuvastati ravitud vitiliigopaikmete repigmentatsioon ning ruksolitiniibi kreemi paremus võrreldes vehiikuliga, mida näitasid statistiliselt olulised erinevused 24. nädala ravivastuste määras (F-VASI75/90, T-VASI50 ja VNS-i skoori 4 või 5 järgi) (tabel 2).

Ravitoime erinevus vehiikuliga võrreldes avaldub arvuliselt juba 12. nädalal. Patsientidel, kes uuringu algusest peale kaks korda päevas ruksolitiniibi kreemi peale kandsid, täheldati kuni 52. nädalani VASI ja VNS-i skooride järgi pidevat repigmentatsiooni. Joonisel 1 on näidatud nende patsientide osakaal, kes saavutasid 52-nädalase raviperioodi vältel uuringute TRuE-V1 ja TRuE-V2 koondandmete alusel F-VASI75. Sarnaseid ravivastuseid nähti 52. nädalal neil, kes läksid vehiikulilt üle ruksolitiniibile (joonis 1).

Tabel 2. Vitiliigoga patsientide osakaal, kes saavutasid 24. nädalaks esmase ja teisese peamise tulemusnäitaja (ravikavatsuslik populatsioon)a

F-VASI75 (%) 29,8 7,4 30,9 11,4

Ravivastuse määra 22,3 b – 19,5c – erinevus (95% CI) (14,214; 30,471) (10,537; 28,420) F-VASI90 (%) 15,3 2,2 16,3 1,3

Ravivastuse määra 13,2 d – 15,0e – erinevus (95% CI) (7,497; 18,839) (9,250; 20,702)

T-VASI50 (%) 20,6 5,1 23,9 6,8 Ravivastuse määra 15,5 d – 17,1c – erinevus (95% CI) (8,339; 22,592) (9,538; 24,721)

VNS 4 või 5 (%) 24,5 3,3 20,5 4,9 Ravivastuse määra 21,2 c – 15,5d – erinevus (95% CI) (14,271; 28,143) (8,515; 22,561)

a Esmased ja teisesed peamised tulemusnäitajad korrigeeriti mitmese imputeerimise meetodiga. b p-väärtus < 0.0001 c p-väärtus < 0.001 d p-väärtus < 0.005 e p-väärtus < 0.01

Joonis 1. Patsientide osakaal, kes saavutasid 52-nädalase ravi käigus F-VASI75 (ravikavatsuslik populatsioon) – uuringute TRuE-V1 ja TRuE-V2 koondandmed

52. nädalal oli F-VASI90, T-VASI50 ja VNS-i ravivastuste täheldatud osakaal ravikavatsuslikus koondpopulatsioonis vastavalt 30,3%, 51,1% ja 36,3%.

Ravivastuse kestvus

III faasi topeltpimedasse vehiikulkontrolliga randomiseeritud, ravi katkestamise ja jätkamisega uuringusse, kus ruksolitiniibi kreemi manustati kaks korda ööpäevas, kaasati 458 kriteeriumidele vastavat vitiliigoga patsienti, kes olid lõpetanud ühe kahest ruksolitiniibi põhiuuringust (TruE-V1 ja TruE-V2; 52. nädal); patsiendid määrati kuni 104-nädalase järelkontrolliga A- või B-kohorti. A-kohorti kuulus 116 patsienti, kes saavutasid põhiuuringu 52. nädalaks ≥ F-VASI90. Need patsiendid randomiseeriti uuesti saama kas ruksolitiniibi või vehiikulit (st ravimi kasutamist katkestama), et uurida retsidiivi (< F-VASI75). Retsidiiv avaldus 15% patsientidest ruksolitiniibi rühmas ja 29% patsientidest vehiikuli rühmas. Viimases tekkis enamik retsidiive (9/16) esimese 4 kuu jooksul pärast ruksolitiniibi kreemi kasutamise lõpetamist. Vehiikuli rühma 16-st retsidiiviga patsiendist, kellel ravi taasalustati, saavutati raviga 12-l juhul (75%) taas F-VASI75 mediaanajaga 12 nädalat ning 11 juhul (69%) taas F-VASI90 mediaanajaga 15 nädalat. B-kohort koosnes 342 patsiendist, kes saavutasid põhiuuringu 52. nädalaks < F-VASI90. Need patsiendid jätkasid avatud ravi ruksolitiniibiga; 104. nädalal saavutas 66% patsientidest, kes randomiseeriti saama ruksolitiniibi kreemi kaks korda ööpäevas, F-VASI75, ja 34% saavutas F-VASI90.

Ohutus

Pikaajalises kuni 104 nädalat kestnud jätku-uuringus vastas ohutus kumulatiivselt kuni 52 nädalat kestnud põhiuuringutes teatatud profiilile.

Kliiniline efektiivsus atoopilise dermatiidi korral

Ruksolitiniibi kreemi efektiivsust ja ohutust hinnati keskses topeltpimedas randomiseeritud vehiikuliga kontrolliga uuringus (TRuE-AD4), milles osalesid mõõduka atoopilise dermatiidiga täiskasvanud patsiendid, kelle ravivastus lokaalsetele kortikosteroididele ja lokaalsetele kaltsineuriini inhibiitoritele oli ebapiisav, kes neid ei talunud või kellele need ravimid olid vastunäidustatud.

Kesksesse topeltpimedasse randomiseeritud vehiikuliga kontrollitud uuringusse (TRuE-AD4) kaasati kokku 241 vähemalt 18-aastast mõõduka atoopilise dermatiidiga patsienti. Mõõdukas atoopiline dermatiit määratleti järgmiste kriteeriumide alusel: ekseemi ulatuse ja raskuse indeksi (Eczema Area and Severity Index, EASI) skoor > 7, uurija üldhinnangu (Investigator’s Global Assessment, IGA) skoor 3, kehapindala haaratus 10…20% (välja arvatud peanahk), sügeluse arvulise hindamisskaala (Itch Numeric Rating Scale, Itch NRS) skoor ≥ 4 ning dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (Dermatology Life Quality Index, DLQI) skoor > 10. Kaasatud patsientidel oli dokumenteeritud ebapiisav ravivastus lokaalsetele kortikosteroididele ja lokaalsetele kaltsineuriini inhibiitoritele, neil oli nende ravimite suhtes talumatus või need olid neile vastunäidustatud. Patsiendid randomiseeriti suhtega 2:1 saama 8 nädala jooksul kaks korda ööpäevas kas ruksolitiniibi 1,5% kreemi või vehiikulkreemi. Sellele järgnes 16-nädalane vehiikuliga kontrollitud topeltpime jätkuperiood patsientidele, kellel saavutati piisav ravivastus (vähemalt EASI50 võrreldes algtasemega), ning avatud päästeravi haru. Topeltpimedal vehiikuli kontrolliga jätkuperioodil kandsid patsiendid uuringuravimit ainult aktiivsetele kolletele. Tulemusnäitajad

Uuringus TRuE-AD4 olid täiendavad esmased tulemusnäitajad nende patsientide osakaal, kes saavutasid EASI75 (määratletud kui ≥ 75% kõrgem EASI-skoor võrreldes algtasemega), ning nende patsientide osakaal, kes saavutasid IGA raviedu (IGA-TS; määratletud kui IGA skoor 0 [haigusnähtudeta] või 1 [peaaegu haigusnähtudeta] ning ≥ 2 astme võrra paranemine võrreldes algtasemega) 8. nädalal. Olulisteks teisesteks tulemusnäitajateks olid nende patsientide osakaal, kes saavutasid ITCH4 (määratletud kui ≥ 4 punkti võrra parem Itch NRS-skoor võrreldes algtasemega) 8. nädalal, 7. päeval, 3. päeval ja 2. päeval. Täiendavate kliiniliselt oluliste teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid patsientide osakaal, kes saavutasid IGA-TS-i, EASI75 ja ITCH4, ning muutus võrreldes algtasemega DLQI-s, patsiendikesksel ekseemi hindamisskaalal (Patient-Oriented Eczema

Measure, POEM) ning patsiendi teatatud tulemuste mõõtmise infosüsteemi (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System, PROMIS) lühiajaline unest tingitud häire (8a) ja PROMIS lühiajaline unehäire (8b) igal algtasemejärgsel visiidil. Algtaseme näitajad

Uuringus TRuE-AD4 oli patsientide keskmine vanus 39 aastat ning 7,9% patsientidest olid 65-aastased või vanemad. Naised moodustasid 54% patsientidest, 81% patsientidest olid valged, 5,8% mustanahalised ning 10% asiaadid. Patsientidel oli enne uuringusse kaasamist pikaajaline atoopiline dermatiit, keskmise kestusega 20 aastat. Viimase 12 kuu jooksul kasutatud atoopilise dermatiidi varasemad ravimeetodid hõlmasid lokaalseid kortikosteroide (96%) ja lokaalseid kaltsineuriini inhibiitoreid (81%), samuti süsteemseid ravimeid (30%) ja fototeraapiat (8,7%). Keskmine EASI-skoor oli 13, keskmine Itch NRS-skoor 7,4 ning keskmine haaratud kehapindala protsent oli 15%. Keskmine DLQI-skoor oli 19, keskmine POEM-skoor 20 (ühelgi patsiendil ei olnud POEM-skoori 0…2) ning PROMIS 8a ja PROMIS 8b keskmised skoorid olid vastavalt 22 ja 24. Algtaseme näitajad olid ravirühmade lõikes üldiselt sarnased.

Kliiniline ravivastus

Uuringus TRuE-AD4 oli ruksolitiniibi kreem 8. nädalal statistiliselt oluliselt efektiivsem kui vehiikulkreem täiendavate esmaste tulemusnäitajate EASI75 (tabel 3 ja joonis 2) ning IGA-TS-i (tabel 3) poolest, samuti kõigi oluliste teiseste tulemusnäitajate poolest, sh ITCH4 8. nädalal (tabel 3 ja joonis 3) ning ITCH4 7., 3. ja 2. päeval, kus ruksolitiniibi kreemi ja vehiikulkreemi ravirühmade vahel ilmnes erinevus 1. päeval (joonis 3).

IGA-TS-i saavutanud patsientide osakaal suurenes algtasemega võrreldes topeltpimeda vehiikuli kontrolliga perioodi jooksul (tabel 3), kusjuures ruksolitiniibi kreemi ja vehiikulkreemi ravirühmade vahel ilmnes erinevus 2. nädalal (vastavalt 29% ja 2,5%) ning 4. nädalal (vastavalt 49% ja 9,9%).

Tabel 3. Ruksolitiniibi kreemi efektiivsuse tulemused, koosefektiivsuse esmased ja valitud olulised teisesed tulemusnäitajad 8. nädalal

EASI75 (%) 70,0 18,5 Ravivastuse määra erinevus 51,4 (40,48, 62,24)a - (95% CI) IGA-TS (%) 61,3 13,6

Ravivastuse määra erinevus 47,6 (36,98, 58,20)a - (95% CI) ITCH4 (%) 62,5 19,8 Ravivastuse määra erinevus 42,8 (31,44, 54,21)a - (95% CI) a p-väärtus < 0,0001

Joonis 2. Patsientide osakaal, kes saavutasid EASI75 igal visiidil vehiikuli kontrolliga perioodi jooksul uuringus TRuE-AD4 (ravikavatsuslik populatsioon)

Osalejate arv visiidil Vehiikul 3/81 10/81 15/81 BID 70/160 98/160 112/160

Joonis 3. ITCH4 ravivastuse määra joondiagramm 1. kuni 7. päevani – TRuE-AD4 (ravikavatsuslik populatsioon)

p-väärtus < 0,0001 7. ja 3. päeval; p-väärtus = 0,0072 2. päeval Nominaalne p-väärtus = 0,0374 1. päeval, nominaalne p-väärtus < 0,0001 4., 5. ja 6. päeval. Ravivastuse kestvus

Topeltpimedal vehiikuliga kontrollitud jätkuperioodil 8. nädalast kuni 24. nädalani, kui patsiendid kandsid uuringuravimit ainult aktiivsetele kolletele, jäi ruksolitiniibi kreemi rühmas EASI75, IGA-TS-i ja ITCH4 saavutanud patsientide osakaal kõrgemaks kui 8. nädalal.

Patsiendi teatatud elukvaliteedi näitajad

Uuringus TRuE-AD4 esines ruksolitiniibi kreemiga ravitud patsientidel kliiniliselt oluline paranemine patsiendi teatatud sümptomites ning atoopilise dermatiidi mõjus tervisega seotud elukvaliteedile, mida hinnati DLQI ja POEM-i abil, ning unekvaliteedis, mida hinnati PROMIS-i unest tingitud häirituse (8a) ja une häirituse (8b) skaalade alusel 8. nädalal.

)%( laakaso etajelaso dunatuvaas 57ISAE Ravirühm:  Vehiikul BID  1,5% BID 3,7 19,30 8,70

1. päev 2. päev 3. päev 4. päev 5. päev 6. päev 7. päev

lesimatusak idoteem-IM rääm esutsavivar 4HCTI Ravirühm: Vehiikul BID 1,5% BID

8. nädalal vähenes DLQI-skoor (keskmine STD) võrreldes algtasemega 15 (6,4) võrra ruksolitiniibi 1,5% kreemi kaks korda ööpäevas (BID) rühmas ning 8,4 (7,7) võrra vehiikulkreemi rühmas. DLQI 4-punktilise vähenemise saavutas vastavalt 97% ja 78% patsientidest ruksolitiniibi 1,5% kreemi ja vehiikulkreemi ravirühmades. 8. nädalal vähenes POEM-skoor (keskmine STD) võrreldes algtasemega 15 (8,1) võrra ruksolitiniibi 1,5% kreemi rühmas ja 6,4 (7,5) võrra vehiikulkreemi rühmas. POEM-skoori 0…2 saavutanud patsientide osakaal suurenes vastavalt 40% ja 8,6% ruksolitiniibi 1,5% kreemi ja vehiikulkreemi ravirühmades.

8. nädalal ilmnes PROMIS-i (8a) unest tingitud häirituse ja (8b) une häirituse skoorides ruksolitiniibi 1,5% kreemi rühmas arvuliselt suurem paranemine võrreldes vehiikulkreemi ravirühmaga.

Lapsed

Vitiliigo

Kesksetesse uuringutesse kaasati kokku 72 noorukit (vanus 12 kuni< 18 aastat, n = 55 ruksolitiniibi kreem, n = 17 vehiikul). Ruksolitiniibiga ravitud noorukitel täheldati 24. nädalal esmase ja teisese peamise tulemusnäitaja osas võrdset ravivastust 18...65-aastaste täiskasvanutega.

Atoopiline dermatiit

Kahe III faasi uuringu (TRuE-AD1 ja TRuE-AD2) põhjal tehtud koondanalüüsi kaasati kokku 130 noorukit (12 kuni < 18 aastat; n = 87 ruksolitiniibi 1,5% kreem; n = 43 vehiikul), kellel oli kerge kuni mõõdukas atoopiline dermatiit. 8. nädalal oli ruksolitiniibi 1,5% kreemi rühmas ravivastuse määr kõrgem kui vehiikulrühmas nii esmase tulemusnäitaja EASI75 (61% vs. 35%) kui ka oluliste teiseste tulemusnäitajate IGA-TS (51% vs. 14%) ja ITCH4 (52% vs. 17%) osas (vt lõik 4.2).

Ruksolitiniibi 1,5% kreemi ohutusprofiil kahes I faasi laste uuringus [INCB 18424-102 (39 patsienti vanuses 2 kuni 18 aastat kerge kuni raske atoopilise dermatiidiga) ja INCB 18424-103 (21 patsienti vanuses 12 kuni 18 aastat kerge kuni raske atoopilise dermatiidiga]) oli kooskõlas III faasi uuringus TRuE-AD4 mõõduka atoopilise dermatiidiga täiskasvanutel täheldatud ohutusprofiiliga.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Opzeluraga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta vitiliigo ja atoopilise dermatiidi ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Vitiliigo

Ruksolitiniibi kreemi farmakokineetikat uuriti 429 vitiliigoga patsiendil vanuses 12 aastat või üle selle (12,6% olid 12...17-aastased), keskmine ± STD kehapindala haaratus oli 7,31 ± 2,02% (vahemik 3,2% kuni 10,0%). Patsiendid kandsid samale nahapiirkonnale 24 nädalat järjest kaks korda ööpäevas keskmiselt 1,58 mg/cm2 ruksolitiniibi kreemi (annusevahemik umbes 0,18 g kuni 8,4 g ruksolitiniibi kreemi manustamiskorra kohta).

Keskmine ± STD (mediaan; geomeetriline keskmine) tasakaaluseisundi väikseim plasmakontsentratsioon oli 56,9 ± 62,6 nM (35,8 nM; 27,4 nM), projitseeritud AUC 683 ± 751 h*nM, mis on umbes 25% täheldatud keskmisest AUC väärtusest tasakaaluseisundis (2716 h*nM), mis saavutati tervetel uuritavatel pärast 15 mg suukaudset manustamist kaks korda ööpäevas. Ruksolitiniibi kreemi keskmine (geomeetriline keskmine) toopiline biosaadavus oli kahe III faasi uuringu vitiliigoga patsientide koondandmete põhjal 9,72% (5,78%).

Atoopiline dermatiit

Ruksolitiniibi kreemi farmakokineetikat uuriti 114 mõõduka atoopilise dermatiidiga patsiendil vanuses 18 aastat või vanemad, keskmine ± STD atoopilise dermatiidiga kehapindala haaratus oli 15,2 ± 2,99% (vahemik 10,0% kuni 20%). Patsiendid kandsid samale nahapiirkonnale 8 nädalat järjest kaks korda ööpäevas ligikaudu 3,97 g ruksolitiniibi kreemi (annusevahemik ligikaudu 0,12 g kuni 8,5 g ruksolitiniibi kreemi manustamiskorra kohta). Keskmine ± STD (mediaan; geomeetriline keskmine) tasakaaluseisundi väikseim plasmakontsentratsioon oli 82,3 ± 98,4 nM (49,6 nM; 42,7 nM), projitseeritud AUC 987,6 ± 1181 h*nM, mis on umbes 36% täheldatud keskmisest AUC väärtusest tasakaaluseisundis (2716 h*nM), mis saavutati tervetel uuritavatel pärast 15 mg suukaudset ruksolitiniibi manustamist kaks korda ööpäevas. Ruksolitiniibi kreemi keskmine toopiline biosaadavus (geomeetriline keskmine) oli III faasi uuringu atoopilise dermatiidiga patsientide andmete põhjal 8,87% (4,97%). Jaotumine In vitro uuringu andmetel seondub ruksolitiniib 97% ulatuses inimese plasmavalkude, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Ruksolitiniib metaboliseerub CYP3A4 vahendusel ja vähemal määral CYP2C9 vahendusel.

Eritumine

Suukaudselt manustatud ruksolitiniibi eliminatsiooni keskmine poolväärtusaeg on ligikaudu 3 tundi. Pärast Opzelura toopilist manustamist oli ruksolitiniibi keskmine ± STD (mediaan; geomeetriline keskmine) näiv terminaalne poolväärtusaeg üheksal täiskasvanul ja noorukil, kellel hinnanguliselt oli kehapindalast ≥ 25% haaratud atoopilisest dermatiidist, ligikaudu 116 ± 251 (16,4; 32,5) tundi, mis näitab pigem ravimi aeglast imendumiskiirust, mitte eritumiskiirust.

Erirühmad

Neerukahjustus Hinnanguline AUC, mis on kohandatud vastavalt ruksolitiniibi pluss metaboliitide farmakoloogilisele aktiivsusele, suureneb lõppjärgus neeruhaiguse korral umbes kaks korda. Ettevaatusabinõuna ei tohi lõppjärgus neeruhaigusega patsiendid Opzelurat kasutada, kuna andmed ohutuse kohta puuduvad.

Maksakahjustus Kuigi pärast ruksolitiniibi suukaudset manustamist maksakahjustusega patsientidele AUC suurenes, ei leitud selget suhet maksakahjustuse raskusastme ja AUC suurenemise vahel. Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Lapsed Farmakokineetilised andmed kahest I faasi uuringust, mis viidi läbi 2- kuni 18-aastastel atoopilise dermatiidiga lastel (INCB 18424-102 ja INCB 18424-103), olid kooskõlas täiskasvanutel läbi viidud uuringute tulemustega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ruksolitiniibi on hinnatud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse osas ning pärast suukaudset manustamist viidi läbi kartsinogeensuse uuringud. Lisauuringud viidi läbi dermaalse manustamise järel minisigadele ja hiirtele. Ruksolitiniibi suukaudse korduvannuse farmakoloogilise toimega seostatavad sihtorganid hõlmavad luuüdi, perifeerset verd ja lümfoidkude. Koertel täheldati infektsioone, mida üldiselt seostatakse immunosupressiooniga. Kroonilise toksilisuse uuringutes olid ebasoodsaid kõrvaltoimeid mittepõhjustava kontsentratsiooni piirid (seondumata AUC põhised) isas- ja emasrottidel umbes 6- ja 200-kordsed ning koertel 10-kordsed võrreldes süsteemse ekspositsiooniga vitiliigoga patsientidel ning 3,5- ja 136-kordsed vastavalt isastel ja emastel rottidel ning 7-kordsed koertel võrreldes mõõduka atoopilise dermatiidiga täheldatud süsteemse ekspositsiooniga patsientidel, kes manustasid kaks korda ööpäevas 1,5% ruksolitiniibi kreemi. Koerte telemeetriauuringus täheldati ebasoodsat vererõhu langust koos südame löögisageduse suurenemisega, rottide hingamisteede uuringus täheldati ebasoodsat minutimahu vähenemist. Koerte ja rottide uuringutes olid ebasoodsaid kõrvaltoimeid mitteavaldava kontsentratsiooni piirid (lähtuvalt seondumata C -ist) vastavalt vähemalt 546 ja 362 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon vitiliigoga või mõõduka atoopilise dermatiidiga patsientidel, kes manustasid kaks korda ööpäevas 1,5% ruksolitiniibi kreemi. Ruksolitiniibi neurofarmakoloogiliste toimete hindamisel rottidel kõrvaltoimeid ei täheldatud. 3 kuu dermaalse korduvannuse uuring hiirtel näitas vähenenud lümfotsüütide arvu. Ebasoodsaid kõrvaltoimeid mitteavaldava kontsentratsiooni piirid (seondumata AUC põhised) isashiirtel olid 10-kordsed ja emashiirtel 24-kordsed võrreldes süsteemse ekspositsiooniga vitiliigoga patsientidel ning 5,7-kordsed isastel hiirtel ja 15-kordsed emastel hiirtel võrreldes mõõduka atoopilise dermatiidiga täheldatud süsteemse ekspositsiooniga patsientidel, kes manustasid kaks korda ööpäevas 1,5% ruksolitiniibi kreemi. Minisigadega läbi viidud 9-kuulises dermaalse toksilisuse uuringus täheldati ka kahjutut perifeersete lümfotsüütide arvu vähenemist. Ebasoodsaid kõrvaltoimeid mitteavaldava kontsentratsiooni piirid (seondumata AUC põhised) minisigadel olid umbes 3-kordsed võrreldes süsteemse ekspositsiooniga vitiliigoga patsientidel ning 2-kordsed võrreldes mõõduka atoopilise dermatiidiga täheldatud süsteemse ekspositsiooniga patsientidel, kes manustasid kaks korda ööpäevas 1,5% ruksolitiniibi kreemi. Seda toimet ei täheldatud minisigadega läbi viidud 3-kuulises dermaalse toksilisuse uuringutes. Göttingeni minisigadel ei täheldatud pärast kuni 9 kuu pikkust 1,5% ruksolitiniibi kreemi kaks korda ööpäevas manustamist süsteemse toksilisuse märke. Noorrottidega läbi viidud uuringutes mõjutas ruksolitiniibi suukaudne manustamine kasvu ja luude mõõtmeid. Vähenenud luukasvu täheldati annustega ≥ 5 mg/kg ööpäevas, kui ravi algas 7. sünnijärgsel päeval (võrreldav vastsündinud inimesega), ja annustega ≥ 15 mg/kg ööpäevas, kui ravi algas 14. või 21. sünnijärgsel päeval (võrreldav väikelapsega vanuses 1...3 aastat). Annustega ≥ 30 mg/kg ööpäevas täheldati rottidel luumurde ja varajast surma, kui ravi algas 7. sünnijärgsel päeval. Noorrottidel, keda raviti juba 7. sünnijärgsest päevast, oli täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldavate annustega (no observed adverse effect level, NOAEL) ekspositsioon seondumata AUC põhjal umbes 20 korda suurem kui täiskasvanud vitiliigoga patsientidel ja 14 korda suurem kui mõõduka atoopilise dermatiidiga patsientidel, samas kui vähenenud luukasv ja luumurrud esinesid ekspositsioonide korral, mis olid vastavalt 22 ja 150 korda suuremad kui täiskasvanud vitiliigoga patsientidel ja 14 ja 90 korda suuremad kui mõõduka atoopilise dermatiidiga patsientidel. Toimed olid enamasti tugevamad isastel ning siis, kui manustamist alustati sünnijärgsel perioodil varem. Kui luude areng välja arvata, siis oli ruksolitiniibi toime noorrottidele sarnane täiskasvanud rottide omaga. Noorrotid on ruksolitiniibi toksilisuse suhtes tundlikumad kui täiskasvanud rotid. Embrüofetaalsetes arengu-uuringutes kaasnes ruksolitiniibi suukaudse manustamisega rottidele ja küülikutele gestatsiooni ajal annustes, mida seostati toksilisusega emasloomale, väiksem lootemass ning sagedam tiinuse implantatsioonijärgne katkemine. Rottidel ja küülikutel ei leitud tõendeid teratogeensest toimest. Arengutoksilisi ebasoodsaid kõrvaltoimeid mitteavaldava kontsentratsiooni piirid (seondumata AUC põhised) rottidel olid umbes 25-kordsed võrreldes süsteemse ekspositsiooniga vitiliigoga patsientidel ja 16-kordsed mõõduka atoopilise dermatiidiga patsientidel, kes manustasid kaks korda ööpäevas 1,5% ruksolitiniibi kreemi. Suukaudse ruksolitiniibiga ei täheldatud toimet isaste ega emaste rottide sigivusele. Sünnieelse ja -järgse arengu uuringutes täheldati

pisut pikemat gestatsiooniperioodi, vähenenud implanteerumiskohtade arvu ja väiksemat sündinud järglaste arvu. Järglastel täheldati väiksemat keskmist algset kehamassi ja lühiajalist keskmise kaaluiibe vähenemist. Imetavatel rottidel eritus ruksolitiniibi ja/või selle metaboliite piima 13 korda suuremas kontsentratsioonis kui emaslooma plasmakontsentratsioon. Ruksolitiniib ei olnud mutageenne ega klastogeenne. Pärast toopilist manustamist hiirtele ega suukaudset manustamist Sprague-Dawley rottidele ja Tg.rasH2 hiirtele ei näidanud ruksolitiniib kartsinogeenset potentsiaali.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Butüleeritud hüdroksütolueen (antioksüdandina valges pehmes parafiinis) (E321) Tsetüülalkohol Dimetikoon (E900) Dinaatriumedetaat (E385) Iseemulgeeruv glütserüülstearaat Makrogool Keskmise ahelaga trigütseriidid Metüülparahüdroksübensoaat (E218) Parafiin (E905), kerge vedel Parafiin (E905), pehme valge Fenoksüetanool Fosforhape (E338) Polüsorbaat 20 (E432) Propüleenglükool (E1520) Propüülparahüdroksübensoaat Puhastatud vesi Stearüülalkohol Ksantaankummi (E451)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

21 kuud

Pärast esmast avamist: 6 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lamineeritud tuub, mis on seestpoolt kaetud madala ja suure tihedusega polüetüleenkihiga ja suletud polüpropüleenist korgiga, või lakiga kaetud sisepinnaga alumiiniumtuub, mis on suletud perforeeriva polüpropüleenist korgiga (100 g tuub) või suure tihedusega polüetüleenist (5 g tuub).

5 g ja 100 g tuubs. Karbis üks tuub.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1726/001 EU/1/23/1726/002 EU/1/23/1726/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. aprill 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2.)

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Karp (alumiiniumtuub) (100 g)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opzelura 15 mg/g kreem ruksolitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 g kreemi sisaldab 15 mg ruksolitiniibi (fosfaadina).

3. ABIAINED

Butüleeritud hüdroksütolueen (E321), tsetüülalkohol, dimetikoon (E900), dinaatriumedetaat (E385), glütserüülstearaat, parafiin (E905), makrogool, keskmise ahelaga trigütseriidid, metüülparahüdroksübensoaat (E218), fenoksüetanool, fosforhape (E338), polüsorbaat 20 (E432), propüleenglükool (E1520), propüülparahüdroksübensoaat, puhastatud vesi, stearüülalkohol ja ksantaankummi (E451).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kreem

1 tuub (100 g)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Kutaanne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1726/001 1 tuub (100 g)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Opzelura

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Karp (lamineeritud tuub) (100 g)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opzelura 15 mg/g kreem ruksolitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 g kreemi sisaldab 15 mg ruksolitiniibi (fosfaadina).

3. ABIAINED

Butüleeritud hüdroksütolueen (E321), tsetüülalkohol, dimetikoon (E900), dinaatriumedetaat (E385), glütserüülstearaat, parafiin (E905), makrogool, keskmise ahelaga trigütseriidid, metüülparahüdroksübensoaat (E218), fenoksüetanool, fosforhape (E338), polüsorbaat 20 (E432), propüleenglükool (E1520), propüülparahüdroksübensoaat, puhastatud vesi, stearüülalkohol ja ksantaankummi (E451).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kreem

1 tuub (100 g)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Kutaanne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1726/002 1 tuub (100 g)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Opzelura

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Karp (alumiiniumtuub) (5 g)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opzelura 15 mg/g kreem ruksolitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 g kreemi sisaldab 15 mg ruksolitiniibi (fosfaadina).

3. ABIAINED

Butüleeritud hüdroksütolueen (E321), tsetüülalkohol, dimetikoon (E900), dinaatriumedetaat (E385), glütserüülstearaat, parafiin (E905), makrogool, keskmise ahelaga trigütseriidid, metüülparahüdroksübensoaat (E218), fenoksüetanool, fosforhape (E338), polüsorbaat 20 (E432), propüleenglükool (E1520), propüülparahüdroksübensoaat, puhastatud vesi, stearüülalkohol ja ksantaankummi (E451).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kreem

1 tuub (5 g)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Kutaanne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1726/003 1 tuub (5 g)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Opzelura

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TUUB (prinditud tuubile või etiketile, alumiiniumtuub) (100 g)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opzelura 15 mg/g kreem ruksolitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 g kreemi sisaldab 15 mg ruksolitiniibi (fosfaadina).

3. ABIAINED

E321, tsetüülalkohol, E900, E385, glütserüülstearaat, E905, makrogool, keskmise ahelaga trigütseriidid, E218, fenoksüetanool, E338, E432, E1520, propüülparahüdroksübensoaat, puhastatud vesi, stearüülalkohol ja E415.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kreem

100 g

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Kutaanne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Incyte Biosciences Distribution B.V. (Incyte'i logo)

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1726/001 1 tuub (100 g)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TUUB (prinditud tuubile, lamineeritud tuub) (100 g)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opzelura 15 mg/g kreem ruksolitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 g kreemi sisaldab 15 mg ruksolitiniibi (fosfaadina).

3. ABIAINED

E321, tsetüülalkohol, E900, E385, glütserüülstearaat, E905, makrogool, keskmise ahelaga trigütseriidid, E218, fenoksüetanool, E338, E432, E1520, propüülparahüdroksübensoaat, puhastatud vesi, stearüülalkohol ja E415.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kreem

100 g

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Kutaanne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Incyte Biosciences Distribution B.V. (Incyte'i logo)

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1726/002 1 tuub (100 g)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TUUB (prinditud tuubile või etiketile, alumiiniumtuub) (5 g)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Opzelura 15 mg/g kreem ruksolitiniib Kutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Incyte Biosciences Distribution B.V. (Incyte'i logo)

EU/1/23/1726/003