Orgalutran - Orgalutran toote info LISA I

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga süstel sisaldab 0,25 mg ganireliksi 0,5 ml vesilahuses. Toimeaine ganireliks (INN) on sünteetiline

dekapeptiid, mis on gonadotropiini vabastava hormooni (GnRH) tugev antagonist. Organismiomase

GnRH dekapeptiidi aminohapped on positsioonidel 1, 2, 3, 6, 8 ja 10 asendatud, mille tulemuseks on

N-Ac-D-Nal(2)1, D-pClPhe2, D-Pal(3)3, D-hArg(Et2)6, L-h Arg(Et2)8, D-Ala10]-GnRH, mille

molekulmass on 1570,4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus

Selge ja värvitu vesilahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Luteiniseeriva hormooni (LH) enneaegse vabanemise ärahoidmine patsientidel, kellel viiakse läbi

munasarjade kontrollitud hüperstimulatsiooni, millele järgneb kunstliku viljastamise protseduur.

Kliinilistes uuringutes kasutati Orgalutran’i koos rekombinantse folliikuleid stimuleeriva hormooniga

(FSH) või korifollitropiin alfaga, mis on folliikulite stabiilne stimuleerija.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Orgalutran’i võib määrata ainult viljatusravi kogemusega spetsialist.

Annustamine

Orgalutran’i kasutatakse luteiniseeriva hormooni (LH) enneaegse vabanemise ärahoidmiseks naistel,

kellel viiakse läbi munasarjade kontrollitud hüperstimulatsiooni. Munasarjade kontrollitud

hüperstimulatsiooni FSH-ga või korifollitropiin alfaga võib alustada menstruatsiooni 2. või 3. päeval.

Orgalutran’i (0,25 mg) tuleb süstida naha alla üks kord päevas, alates FSH manustamise 5. või 6.

päevast või 5. või 6. päevast pärast korifollitropiin alfa manustamist. Orgalutran’i manustamise

alguspäev määratakse kindlaks sõltuvalt munasarjade vastusest, st kasvavate folliikulite arvust ja

suurusest ja/või tsirkuleeriva östradiooli hulgast. Orgalutran’i manustamisega võib viivitada folliikuli

küllaldase kasvu puudumisel, kuigi kliinilised kogemused põhinevad Orgalutran’i manustamise

alustamisega stimulatsiooni kasutamise 5. või 6. päeval. Orgalutran’i ja FSH-d peaks manustama

enam-vähem ühel ajal. Neid preparaate ei tohiks siiski omavahel segada ning süstimiseks tuleks

kasutada erinevaid piirkondi.

Sobiva FSH annuse leidmine peaks põhinema pigem kasvavate folliikulite arvul ja suurusel, kui

tsirkuleeriva östradiooli hulgal (vt lõik 5.1). Igapäevast ravi Orgalutran’iga tuleks jätkata, kuni on

saavutatud piisav arv vajaliku suurusega folliikuleid. Lõplikku folliikulite küpsemist saab indutseerida

inimese kooriongonadotropiini (hCG) kasutamisega.

Viimase süste ajastamine

Ganireliksi poolväärtusaja tõttu ei tohiks aeg kahe Orgalutran’i süste vahel, aga ka viimase

Orgalutran’i süste ja hCG süste vahel ületada 30 tundi, vastasel juhul võib toimuda luteiniseeriva

hormooni (LH) enneaegne vabanemine. Süstides Orgalutran’i hommikul, tuleks Orgalutran’i

manustamist jätkata kogu gonadotropiinravi perioodil, kaasa arvatud päeval, mil tekib ovulatsioon.

Kui Orgalutran’i manustada pärastlõunal, siis viimane Orgalutran’i süste peaks tehtama pärastlõunal

enne päeva, mil peaks tekkima ovulatsioon.

Orgalutran on osutunud ohutuks ja efektiivseks ka neil naistel, kes läbivad mitmikravi tsükleid.

Vajadust luteaalfaasi toetamiseks Orgalutran’i kasutamise tsüklites pole uuritud. Kliinilistes

uuringutes on luteaalfaasi toetamist teostatud vastavalt uuringut läbi viiva keskuse praktikale või

kliinilise protokolli kohaselt.

Lapsed

Orgalutran ei sobi lastel kasutamiseks.

Neeru-ja maksakahjustus

Puudub kogemus Orgalutran’i kasutamise kohta neeru- või maksakahjustusega patsientidel, sest

sellised patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. Seetõttu on Orgalutran’i kasutamine mõõduka

või raske neeru- või maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Manustamisviis

Orgalutran’i manustatakse subkutaanselt, eelistatult reiepiirkonda. Süstekohti tuleks vahetada, et

vältida lipoatroofiat. Patsient või tema partner võivad süstimist ise teostada, eeldusel, et neid on

adekvaatselt instrueeritud ning neil on võimalus konsulteerida eksperdiga.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

- Ülitundlikkus gonadotropiini vabastava hormooni (GnRH) või mõne teise GnRH analoogi

suhtes.

- Mõõdukas või raskekujuline neeru- või maksapuudulikkus.

- Rasedus või imetamine.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

- Ettevaatus on vajalik naiste puhul, kellel täheldatakse aktiivse allergilise seisundi sümptomeid.

Kliinilise kogemuse puudumisel ei soovitata Orgalutran’i manustamist patsientidele, kellel

esinevad raskekujulised allergilised nähud.

- Munasarjade stimulatsiooni ajal või pärast seda esineb risk munasarjade hüperstimulatsiooni

sündroomi (OHSS) tekkeks. Stimulatsioonil gonadotropiinidega tuleb arvestada OHSS tekke

riskiga. OHSS ravi on sümptomaatiline, st puhkus, elektrolüüte sisaldava lahuse või kolloidi ja

hepariini intravenoosne infusioon.

- Kuna viljatutel naistel, kes läbivad kunstliku viljastamise protseduuri ja seda eriti in vitro

viljastamise (IVFi) puhul, esineb sageli munajuhade anomaaliaid, siis võib sageneda ektoopilise

raseduse esinemine. Seepärast on vajalik juba varakult ultrasonograafiliselt kindlaks teha, kas

rasedus on emakasisene.

- Kaasasündinud väärarengute esinemissagedus kunstliku viljastamise (ART) korral võib olla

pisut kõrgem kui normaalse rasestumise korral. Selline pisut kõrgem esinemissagedus võib olla

tingitud erinevustest vanemate omadustes (nt ema vanus, sperma omadused) ja suuremast

mitmikraseduste esinemisest kunstliku viljastamise korral. Kliinilistes uuringutes rohkem kui

1000 vastsündinuga on näidatud, et kaasasündinud väärarengute esinemissagedus lastel, kes

sündisid pärast ravi Orgalutran’iga ja lastel, kes sündisid pärast ravi GnRH agonistiga

kontrollitud munasarjade hüperstimulatsiooni käigus, on võrreldav.

- Orgalutran’i ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud naistel, kes kaaluvad vähem kui 50 kg või

rohkem kui 90 kg (vt lõik 5.1 ja 5.2).

- See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumit (23 mg) süste kohta, st see on põhimõtteliselt

„naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Koostoimete võimalust teiste üldkasutatavate ravimitega, kaasa arvatud histamiini vabanemist

põhjustavad ravimid, ei saa välistada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Ganireliksi kasutatakse raviks naistel, kellel viiakse läbi munasarjade kontrollitud hüperstimulatsiooni,

millele järgneb kunstliku viljastamise protseduur. Ganireliksi kasutatakse, et hoida ära LH enneaegne

vabanemine, mis võib tekkida neil naistel munasarjade stimulatsiooni käigus.

Annustamine ja manustamisviis, vt lõik 4.2.

Rasedus

Ganireliksi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Vaata ka lõik 4.4 Hoiatused ja

ettevaatusabinõud kasutamisel.

Loomadel põhjustas ganireliks implantatsiooni ajal loote resorptsiooni. (vt lõik 5.3 Prekliinilised

ohutusandmed) Ravimi toimet raseduse ajal inimestel ei ole uuritud.

Imetamine

Pole teada, kas ganireliks eritub rinnapiima.

Orgalutran’i kasutamine raseduse ja imetamise ajal on vastunäidustatud. (vt lõik 4.3)

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Allolevad loetelud näitavad kõiki kõrvaltoimeid kliinilistes uuringutes Orgalutran’iga ravitud naistel,

kellel kasutati munasarjade stimuleerimist rekombinantse folliikuleid stimuleeriva hormooniga (FSH).

Orgalutran’i kõrvaltoimed munasarjade stimuleerimisel korifollitropiin alfaga on tõenäoliselt sarnased.

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud MedDRA organsüsteemi ja sageduse järgi; väga sage (≥ 1/10), sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Ülitundlikkuse sagedus (väga harv,

< 1/10 000) on välja selgitatud turustamisjärgse seire põhjal.

Immuunsüsteemi häired

Väga harv: patsientidel, kes manustasid Orgalutrani, ilmnesid väga harvadel juhtudel

ülitundlikkusreaktsioonid, millega kaasnesid lööve, näo paistetus ja düspnoe. Olemasoleva ekseemi

ägenemist täheldati ühel isikul pärast esimest Orgalutran’i annust.

Närvisüsteemi häired

Aeg-ajalt: peavalu

Seedetrakti häired

Aeg-ajalt: iiveldus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: Orgalutran võib põhjustada paikset nahareaktsiooni süstekohal (peamiselt punetust koos

tursega või ilma). Patsientide avalduste alusel esines kliinilistes uuringutes 1 tund pärast ravimi

süstimist mõõdukat või ägedat paikset nahareaktsiooni vähemalt korra ravitsükli kohta 12%-l

Orgalutran’iga ravitud patsientidest ning 25 %-l patsientidest, keda raviti subkutaanse GnRH

agonistiga. Paiksed reaktsioonid kaovad üldiselt 4 tunni jooksul pärast manustamist.

Aeg-ajalt: halb enesetunne.

Muud täheldatud kõrvaltoimed olid seotud kontrollitud munasarjade hüperstimulatsiooniga ART

raames, nt valu vaagnavöötmes, kõhupuhitus, OHSS (Vaata ka lõik 4.4), ektoopiline rasedus ja

spontaanne abort.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine võib põhjustada ravimi toimekestuse pikenemist.

Puuduvad andmed Orgalutran’i ägeda toksilisuse kohta inimestele. Kliinilistes uuringutes Orgalutran’i

subkutaansel manustamisel annuses kuni 12 mg ei ilmnenud süsteemseid kõrvaltoimeid. Akuutse

toksilisuse uuringutes rottidel ja ahvidel täheldati mittespetsiifilisi sümptomeid, nagu hüpotensioon ja

bradükardia, pärast ganireliksi intravenoosset manustamist vastavalt üle 1 ja 3 mg/kg.

Üleannustamise korral peab Orgalutran’i ravi (ajutiselt) katkestama.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: hüpofüüsi ja hüpotaalamuse hormoonid ning nende analoogid,

antigonadotropiini vabastavad hormoonid, ATC kood: H01CC01.

Orgalutran on GnRH antagonist, mis moduleerib hüpotaalamus-hüpofüüs-munasarjad telge, seondudes

hüpofüüsis GnRH retseptoritega. Selle tulemusena toimub kiire ja pöörduv endogeensete

gonadotropiinide supressioon; esialgset GnRH stimulatsiooni ei toimu. Pärast mitmekordset 0,25 mg

Orgalutran’i manustamist vabatahtlikele vähenesid LH, FSH ja E2 kontsentratsioonid seerumis

maksimaalselt 74%, 32% ja 25% vastavalt 4, 16 ja 16 tundi pärast süstet. Seerumi hormoonitasemed

taastusid ravieelsele tasemele 2 päeva jooksul pärast viimast süstet.

Patsientidel, kes läbisid kontrollitud munasarjade stimulatsiooni, oli ravi keskmine kestus

Orgalutran’iga 5 päeva. Ravi ajal Orgalutran’iga oli keskmine LH kontsentratsiooni suurenemine

(> 10 IU/l) koos samaaegse progesterooni kontsentratsiooni suurenemisega (> 1 ng/ml) 0,3…1,2%

võrreldes 0,8%, mis esines GnRH agonisti kasutades. Täheldati tendentsi suurema LH- ja

progesteroonisisalduse suurenemise suunas suurema kehakaaluga naistel (> 80 kg), kuid mingit mõju

kliinilisele tulemusele ei täheldatud. Siiski ei saa mõju välistada, kuna ravitavate patsientide arv on

olnud siiani väike. Hea munasarjade vastuse korral, kas gonadotropiinide suure ekspositsiooni

tulemusel varajases follikulaarfaasis või munasarjade suure vastuvõtlikkuse tulemusel, võib esineda

enneaegset LH sisalduse suurenemist varem kui 6. stimulatsiooni päeval. Orgalutran-ravi alustamine

5. päeval võib ennetada seda enneaegset LH sisalduse suurenemist ilma kliinilist tulemust ohustamata.

Orgalutran’i ja FSH kontrollitud uuringutes, kasutades võrdlusena uuringuid, milles kasutati pikka

protokolli GnRH agonistiga, oli Orgalutran’i ravi tulemuseks kiirem follikulaarne kasv stimuleerimise

esimestel päevadel, kuid kasvavate folliikulite lõplik kohort ning keskmine östradiooliproduktsioon oli

veidi väiksem. Selline follikulaarse kasvu erinev mudel eeldab, et FSH annuste kohandamine põhineks

pigem kasvavate folliikulite arvul ja suurusel, kui ringleva östradiooli hulgal. Sarnaseid võrdlevaid

uuringuid korifollitropiin alfaga GnRH antagonisti või pika toimeajaga agonisti protokolli järgi ei ole

läbi viidud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast ühe subkutaanse 0,25 mg annuse manustamist suurenes ganireliksi seerumitase kiiresti ja jõudis

maksimaalse tasemeni (Cmax) umbes 15 ng/ml 1 kuni 2 tunniga (tmax). Eliminatsiooni poolväärtusaeg

(t½) oli umbes 13 tundi ning kliirens umbes 2,4 l/h. Ravimi eritumine organismist toimub väljaheitega

(umbes 75%) ning vähem uriiniga (umbes 22%). Orgalutran’i biosaadavus pärast subkutaanset

manustamist on ligikaudu 91%.

Farmakokineetilised parameetrid pärast Orgalutran’i korduvat subkutaanset manustamist (1 kord

päevas) sarnanesid parameetritele, mis leiti pärast ravimi ühekordset subkutaanset manustamist. Pärast

korduvat manustamist (0,25 mg/päevas) saavutati tasakaalukontsentratsiooni tase vereseerumis (umbes

0,6 ng/ml) 2 kuni 3 päevaga.

Farmakokineetiline analüüs näitas, et seos patsiendi kehakaalu ja Orgalutran’i

seerumikontsentratsiooni vahel on pöördvõrdeline.

Metaboliitide profiil

Peamine komponent plasmas on ganireliks. Samuti on ganireliks peamine ühend, mida on leitud

uriinist. Väljaheites sisalduvad ainult toimeaine metaboliidid. Metaboliidid on väikesed peptiidide

fragmendid, mis tekivad ganireliksi ensümaatilisel hüdrolüüsil restriktsioonikohtadest. Orgalutran’i

metaboliitide profiil inimestel oli sarnane loomadel täheldatuga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised andmed, mis põhinevad farmakoloogilisel ohutusel, korduva annuse toksilisusel ja

genotoksilisusel, ei näita erilist ohtu inimesele.

Reproduktiivsusuuringud, mis on läbi viidud ganireliksiga annustes 0,1...10 μg/kg/päevas

subkutaanselt rottidel ja 0,1...50 μg/kg/päevas subkutaanselt küülikutel, näitasid suurenenud loote

resorptsiooni kõrgeimate annuste gruppides. Teratogeenset toimet ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Äädikhape;

mannitool;

süstevesi.

Äädikhape ja naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida originaalmahutis. Hoida valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ühekordselt kasutatavad süstelid (silikoonklaas tüüp I), mis sisaldavad 0,5 ml steriilset,

kasutamisvalmis ravimi vesilahust ning on suletud kummist kolviga. Iga süstel on varustatud nõelaga,

mis on kaetud looduslikust kummist nõelakattega.

Ravim on pakendatud pappkarpidesse, mis sisaldavad 1 või 5 süstelit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kontrollige lahust enne kasutamist. Kasutage ainult süsteleid, milles olev lahus on selge, ei sisalda

lahustumata osakesi ning mille ümbris ei ole kahjustatud.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

N.V. Organon,

Kloosterstraat 6,

Postbus 20,

5340 BH Oss,

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/00/130/001, 1 süstel

EU/1/00/130/002, 5 süstelit

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 17 mai 2000

Müügiloa uuendamise kuupäev: 17 mai 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel