Orencia

 

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ORENCIA 250 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 250 mg abatatsepti.

Iga ml sisaldab pärast lahustamist 25 mg abatatsepti.

Abatatsept on rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstrite munasarja rakkude poolt toodetud

fusioonproteiin.

Teadaolevat toimet omav abiaine: naatrium: 0,375 mmol (8,625 mg) viaali kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Pulber moodustab valget või kreemikat värvi ümmarguse või fragmenteerunud koogikese.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

ORENCIA kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse

reumatoidartriidi raviks täiskasvanutel, kellel varasem ravivastus ühe või mitme haigust modifitseeriva

antireumaatilise ravimiga (HMARR), sealhulgas metotreksaadi (MTX) või tuumori nekroosi faktori

(TNF)-alfa inhibiitoriga on olnud ebapiisav.

Abatatsepti ja metotreksaadi kombinatsioonravi ajal on näidatud liigeskahjustuste süvenemise

vähenemist ning füüsilise funktsiooni paranemist.

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit

ORENCIA kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse

polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi (JIA) raviks pediaatrilistel patsientidel vanuses 6 aastat

ja vanemad, kellel teiste HMARR, sealhulgas vähemalt ühe TNF inhibiitori kasutamisel on ravivastus

olnud ebapiisav.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima reumatoidartriidi või JIA diagnostikas ja ravis kogenud reumatoloog.

Kui pärast kuuekuulist kasutamist ei ole täheldatud abatatsepti ravivastust, tuleb ravi jätkamine uuesti

läbi vaadata (vt lõik 5.1).

Annustamine

Reumatoidartriit

Täiskasvanud

Tabelis 1 antud annus tuleb manustada 30-minutilise veeniinfusioonina. Pärast esialgset infusiooni

manustatakse ORENCIA't 2 ja 4 nädalal ning seejärel jätkatakse 4 nädalase intervalliga.

Tabel 1: ORENCIA annusa

Patsiendi kehakaal Annus Viaalide arvb

< 60 kg 500 mg 2

 60 kg kuni  100 kg 750 mg 3

> 100 kg 1000 mg 4

a Ümmardatult kuni 10 mg/kg.

b Annustamisel arvestatakse, et iga viaal sisaldab 250 mg abatatsepti.

Annuse kohandamine ei ole vajalik kui manustatakse koos teiste HMARR, glükokortikosteroidide,

salitsülaatide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVR) või analgeetikumidega.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Lapsed

ORENCIA soovitatav annus juveniilse idiopaatilise artriidi patsientidele vanuses 6 kuni 17 aastat

kehakaaluga alla 75 kg arvutatakse igakordsel manustamisel vastavalt patsiendi kehakaalule.

Pediaatrilistele patsientidele kehakaaluga üle 75 kg manustatakse ORENCIA't vastavalt täiskasvanute

annustamisskeemile, mitte ületades maksimaalannust 1000 mg. ORENCIA manustatakse 30-

minutilise veenisisese infusioonina. Pärast esmast manustamist tuleb ORENCIA't manustada 2 ja

4 nädalat pärast esimest infusiooni ning seejärel iga 4 nädala järel.

Lastel vanuses alla 6 aasta ei ole ORENCIA ohutust ja efektiivsust uuritud ning seetõttu ei soovitata

alla 6 aastastel lastel ORENCIA't kasutada.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustus

ORENCIA kasutamist sellisel populatsioonil ei ole uuritud. Soovitusi annustamiseks ei ole võimalik

anda.

Manustamisviis

Kogu lõplikult lahjendatud ORENCIA lahus tuleb manustada 30 minutilise infusioonina, kasutades

steriilset mitte-pürogeenset infusioonisüsteemi proteiine vähesiduva filtriga (poori suurusega

0,2...1,2 m). Vt lõik 6.6 lahustamine ja lahjendamine.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske või ravile mittealluv infektsioon nagu näiteks sepsis ja oportunistlikud infektsioonid

(vt lõik 4.4).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kombineerimine TNF inhibiitoritega

Kogemusi abatatsepti kombineerimisest TNF inhibiitoritega on piiratult (vt lõik 5.1). Võrdlevates

uuringutes platseeboga täheldati TNF inhibiitoreid koos abatatseptiga saanud patsientidel üldist

infektsioonide ja raskete infektsioonide sagenemist võrreldes TNF inhibiitoreid ja platseebot saanud

patsientidega (vt lõik 4.5). Abatatsepti kombineerimine TNF inhibiitoritega ei ole soovitatav.

Kui minnakse üle ravilt TNF inhibiitoritega ravile ORENCIA'ga tuleb patsienti jälgida infektsiooni

nähtude suhtes (vt lõik 5.1, uuring VII).

Allergilised reaktsioonid

Kliinilistes uuringutes abatatseptiga, kus ei kasutatud allergia vastast premedikatsiooni, on aeg-ajalt

kirjeldatud allergilisi reaktsioone (vt lõik 4.8). Harva on teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest.

Erilist ettevaatust tuleb rakendada patsientidel, kellel on esinenud allergiline reaktsioon abatatseptile

või ravimi abiainetele. Tõsise allergilise või anafülaktilise reaktsiooni ilmnemisel tuleb ORENCIA

manustamine koheselt katkestada ning määrata asjakohane ravi.

Toimed immuunsüsteemile

Immuunsüsteemi mõjutavad ravimid, sealhulgas ka ORENCIA, võivad nõrgendada organismi vastust

infektsioonile ja kasvajatele ning kahjustada vastust vaktsinatsioonile.

ORENCIA manustamine koos bioloogiliste immunosupressantide või immunomoduleerivate

ravimitega võib potentseerida abatatsepti toimet immuunsüsteemile (vt lõik 4.5).

Infektsioonid

Abatatseptiga on teatatud tõsiste infektsioonide, sealhulgas sepsis ja pneumoonia, esinemisest

(vt lõik 4.8). Mõned neist infektsioonidest on olnud fataalsed. Paljud neist tõsistest infektsioonidest on

esinenud patsientidel, kes said samaaegselt immunosupressiivset ravi ning koos kaasneva haigusega

teeb see need patsiendid infektsioonidele vastuvõtlikumaks. Aktiivse infektsiooniga patsientidel ei tohi

ravi ORENCIA'ga alustada enne kui infektsioon on kontrolli all. Arst peab olema ettevaatlik, kui

kavandab ravi ORENCIA'ga korduva infektsiooniga või kaasneva infektsioonile predisponeeriva

seisundiga patsiendil. Patsienti, kellel ravi ajal ORENCIA'ga tekib uus infektsioon, tuleb pidevalt

jälgida. ORENCIA manustamine patsiendile tuleb tõsise infektsiooni tekkimisel lõpetada.

Teostatud platseebokontrolliga kesksetes uuringutes ei täheldatud tuberkuloosi sagenemist.

Sellegipoolest tuleks patsiente kontrollida enne ravi alustamist ORENCIA'ga latentse tuberkuloosi

suhtes. Arvestama peab ka olemasolevates ravijuhistes antud soovitustega.

Antireumaatiline ravi on seostatav B-hepatiidi reaktivatsiooniga. Seega tuleb vastavalt publitseeritud

juhistele enne ravi alustamist ORENCIA'ga kontrollida patsienti viirushepatiidi suhtes.

Immunosupressiivne ravi, nagu ka ORENCIA, võib olla seotud progresseeruva multifokaalse

leukoentsefalopaatiaga (PML). Kui neuroloogilised sümptomid viitavad PML võimalikule esinemisele

ORENCIA ravi ajal, tuleb ORENCIA ravi katkestada ning alustada asjakohaste diagnostiliste

protseduuridega.

Pahaloomulised kasvajad

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes oli abatatsepti ja platseebo rühmas maligniteedi esinemus

patsientidel vastavalt 1,4% ja 1,1% (vt lõik 4.8). Patsiente teadaoleva maligniteediga nendesse

uuringutesse ei kaasatud. Hiirtel teostatud kantserogeensuse uuringutes täheldati lümfoomide ja

rinnanäärme tuumorite sagenemist. Selle tähelepaneku kliiniline tähendus ei ole selge (vt lõik 5.3).

Abatatsepti võimalik roll maligniteedi, sealhulgas lümfoomi tekkimises inimesel ei ole teada.

Vaktsineerimised

Ravi ajal ORENCIA'ga ja 3 kuu jooksul selle lõpetamisest ei tohi manustada elusvaktsiine.

Immuunsüsteemi mõjutavad ravimid, sealhulgas ORENCIA, võivad nõrgendada mõne

immuniseerimise efektiivsust (vt lõik 4.5).

Juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidele on soovitatav teostada kõik vastavalt kehtivale

immuniseerimisjuhendile vajalikud immuniseerimised enne ORENCIA'ga ravi alustamist (vt lõik 4.5).

Eakad patsiendid

Kokku on platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes abatatsepti saanud 323 üle 65-aastast patsienti,

sealhulgas ka 53 üle 75-aastast patsienti. Efektiivsus oli neil patsientidel noorematega võrreldes

samaväärne. Abatatsepti saanud üle 65-aastastel patsientidel esines platseeboga võrreldes sagedamini

infektsioone ja maligniteeti kui alla 65-aastastel. Eakate ravimisel tuleb olla ettevaatlik, kuna

infektsioonide ja maligniteedi esinemus on eakatel üldiselt suurem (vt lõik 4.8).

Autoimmuunprotsessid

Teoreetiliselt on olemas võimalus, et ravi ORENCIA'ga võib täiskasvanutel ja lastel tõsta

autoimmuunprotsesside riski, näiteks sclerosis multiplex'i kulu halvenemist. Ravi abatatseptiga ei

viinud platseeboga võrreldes suuremale autoantikehade, nagu näiteks tuuma- ja anti-dsDNA

antikehade moodustumisele platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Glükoosisisalduse määramine veres

Maltoosi sisaldavad parenteraalselt manustatavad ravimid võivad mõjutada vere glükoosisisalduse

testi, milles kasutatakse testribasid glükoosdehüdrogenaas-pürolokinolinokinooniga (GDH-PQQ).

GDH-PQQ põhinevad glükoosisisaldust jälgivad süsteemid võivad reageerida ORENCIA's sisalduva

maltoosiga ja põhjustada vale vere glükoosisisalduse suurenenud näitaja infusioonipäeval.

Patsientidele, kelle vere glükoosisisaldus vajab jälgimist, tuleb ORENCIA'ga ravimisel soovitada

meetodeid, mis ei reageeri maltoosile nagu näiteks glükoosdehüdrogenaasnikotiinadenosiindinukleotiid

(GDH-NAD), glükoosoksüdaas või glükoosheksokinaas testid.

Kontrollitud naatriumisisaldusega dieeti vajavad patsiendid

Ravim sisaldab 1,5 mmol (ehk 34,5 mg) naatriumi maksimaalse annuse, 4 viaali kohta (0,375 mmol

ehk 8,625 mg naatriumi viaali kohta). Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil

olevatel patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kombinatsioonid TNF inhibiitoritega

Kogemusi abatatsepti kasutamisest kombineeritult TNF inhibiitoritega on piiratult (vt lõik 5.1). Kuigi

platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ei mõjutanud TNF inhibiitorid abatatsepti kliirensit, oli

abatatsepti ja TNF inhibiitorite koos saanud patsientidel rohkem infektsioone ja raskeid infektsioone

kui ainult TNF inhibiitoreid saanud patsientidel. Seetõttu ei ole ORENCIA ja TNF inhibiitorite

samaaegne kasutamine soovitatav.

Kombineerimine teiste ravimitega

Populatsiooni farmakokineetiliste andmete analüüsil ei täheldatud metotreksaadil, MSPVR-l ja

glükokortikosteroididel mingit mõju abatatsepti kliirensile (vt lõik 5.2).

Olulisi ohutusprobleeme ei täheldatud kui abatatsepti on kasutatud koos sulfasalasiini,

hüdroksüklorokviini või leflunomiidiga.

Kombineerimine teiste immuunsüsteemi mõjutavate ravimite ja vaktsineerimisega.

ORENCIA samaaegne manustamine koos bioloogiliste immunosupressantide või

immuunmoduleerivate ainetega võib potentseerida ORENCIA toimeid immuunsüsteemile. Ei ole

piisavalt andmeid, et hinnata ORENCIA efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis koos anakinra või

rituksimabiga (vt lõik 4.4).

Vaktsineerimine

ORENCIA kasutamise ajal ning 3 kuu jooksul pärast selle lõpetamist ei tohi kasutada elusvaktsiine.

Puuduvad andmed teisesest nakkuse ülekandumisest elusvaktsiini saanud isikult ORENCIA't saanud

patsiendile. Andmed vaktsineerimise toimest ORENCIA't saavatele patsientidele on ebapiisavad.

Ravimid, mis mõjutavad immuunsüsteemi, sealhulgas ORENCIA, võivad nõrgendada mõne

immuniseerimise efektiivsust (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus ja rasestuda võivad naised

Abatatsepti kasutamisest rasedatel adekvaatseid andmeid ei ole. Ebasoovitavaid toimeid ei täheldatud

prekliinilistes embrüo- ja loote arengu uuringutes, kus abatatsepti manustati AUC põhjal kuni 29 korda

inimesel kasutatavat 10 mg/kg annust ületavas annuses. Mõõdukaid immuunfunktsiooni muutusi

täheldati pre- ja postnataalse arengu uuringutes rottidel annustega, mis AUC põhjal ületavad

11 kordselt inimesel kasutatavat 10 mg/kg annust (vt lõik 5.3). ORENCIA't ei tohi rasedatel kasutada

kuni see pole möödapääsmatu. Fertiilses eas naised peavad kasutama tõhusat kontratseptsiooni ravi

ajal ORENCIA'ga ja vähemalt kuni 14 nädalat pärast viimast abatatsepti annust.

Imetamine

Näidatud on, et abatatsept esineb rotipiimas. Ei ole teada, kas abatatsept eritub rinnapiima inimestel.

Ravi ajal ORENCIA'ga ja vähemalt kuni 14 nädalat pärast viimast abatatsepti annust ei tohi rinnaga

toita.

Fertiilsus

Uuringuid ORENCIA võimalikust mõjust inimese fertiilsusele teostatud ei ole. Rottidel ei täheldatud

abatatseptil olevat ebasoovitavaid toimeid ei isas- ega emaslooma fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Arvestades toimemehhanismi ei ole abatatseptil eeldatavasti arvestatavat mõju autojuhtimisele ja

masinate käsitsemise võimele. Kuna ORENCIA't saanud patsientidel on olnud sagedaseks

kõrvaltoimeks pearinglus ja nägemisteravuse langus, tuleks nende nähtude esinemisel autojuhtimisest

ja masinate käsitsemisest hoiduda.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed täiskasvanutel

Abatatseptiga on teostatud platseebokontrolliga kliinilised uuringud aktiivse reumatoidartriidiga

patsientidel (2111 patsienti sai abatatsepti ja 1099 platseebot).

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes abatatseptiga teatati kõrvaltoimetest (KT) 51,8%

patsientidest abatatsepti ja 46,4% platseebo harus. Kõige sagedasemaks ravimi kõrvaltoimeks ( 5%)

abatatsepti saanud patsientide seas oli peavalu, iiveldus ja ülemiste hingamisteede infektsioonid.

Patsientide osakaal, kes KT tõttu katkestasid ravi oli 3,3% abatatsepti ja 2,0% platseebot saanute

rühmas.

Tabelis 2 on loetletud ravi kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemide kaupa vastavalt sagedusele

kasutades järgmisi kategooriaid: väga sage ( 1/10); sage ( 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt

( 1/1000 kuni < 1/100); harv ( 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000). Igas

esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Ülemiste hingamisteede infektsioonid

(sealhulgas trahheiit, nasofarüngiit)

Sage Alumiste hingamisteede infektsioonid

(sealhulgas bronhiit), kuseteede

infektsioonid, herpes simplex, riniit,

pneumoonia, influentsa

Aeg-ajalt Hambapõletik, onühhomükoos, herpes

zoster, sepsis, lihas-skeleti infektsioon, naha

abstsess, püelonefriit

Harv Baktereemia, gastrointestinaalne infektsioon

Hea-, pahaloomulised ja

täpsustamata kasvajad (sealhulgas

tsüstid ja polüübid)

Aeg-ajalt Basaalrakuline vähk, naha papilloom

Harv Lümfoom, kopsu pahaloomuline kasvaja

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Leukopeenia

Aeg-ajalt Trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Depressioon, ärevus, unehäire

Närvisüsteemi häired Sage Peavalu, pearinglus, paresteesia

Aeg-ajalt Migreen

Silma kahjustused Sage Konjunktiviit

Aeg-ajalt Silmade kuivus, nägemisteravuse

vähenemine

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Vertiigo

Südame häired Aeg-ajalt Südame kloppimine, tahhükardia,

bradükardia

Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon, õhetus, vererõhu

kõrgenemine

Aeg-ajalt Hüpotensioon, kuumad hood, vaskuliit,

vererõhu alanemine

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Sage Köha

Aeg-ajalt Bronhospasm, hingeldus, düspnoe

Harv Kurgupitsitus

Seedetrakti häired Sage Kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, düspepsia,

suuhaavand, aftoosne stomatiit, oksendamine

Aeg-ajalt Gastriit

Maksa ja sapiteede häired Sage Maksafunktsiooni näitajate kõrvalekalded

(sealhulgas transaminaaside aktiivsuse

suurenemine)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Nahalööve (sealhulgas dermatiit), alopeetsia,

pruritus

Aeg-ajalt Suurenenud tendents nahaaluste

hematoomide tekkeks,, nahakuivus,

urtikaaria, psoriaas

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Sage Valu jäsemetes

Aeg-ajalt Artralgia

Reproduktiivse süsteemi ja

rinnanäärme häired

Aeg-ajalt Amenorröa, menorraagia

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Sage Väsimus, asteenia

Aeg-ajalt Gripilaadsed haigused, kehakaalu

suurenemine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes teatati infektsioonidest, mille seos raviga oli vähemalt

võimalik 23,1% abatatsepti ja 20,7% platseebot saanud patsientidest.

Tõsistest infektsioonidest, mille seos raviga oli vähemalt võimalik teatati 1,8% abatatsepti ja 1,1%

platseebot saanud patsientidest. Tõsised infektsioonid, mis esinesid vähemalt ühel (0,05%

patsientidest) abatatsepti saanud patsiendil olid järgmised: pneumoonia, tselluliit, lokaliseerunud

infektsioon, uroinfektsioon, bronhiit, divertikuliit, äge püelonefriit, sepsis, soole abstsess, bakteriaalne

artriit, baktereemia, bronhopneumoonia, bronhopulmonaalne aspergilloos, nakkuslik bursiit,

stafülokokkide põhjustatud tselluliit, empüeem, gastrointestinaalne infektsioon, E-hepatiit,

infitseeritud nahahaavand, peridivertikuloosne abstsess, bakteriaalne pneumoonia, hemophiluse

põhjustatud pneumoonia, viiruslik pneumoonia, sinusiit, streptokokkide põhjustatud sepsis,

tuberkuloos, urosepsis (vt lõik 4.4).

Topeltpimedates ja avatud kliinilistes uuringutes raviti abatatseptiga 4149 patsienti, kokku

11584 patsiendiaastat, tõsiste kõrvaltoimete määr 100 patsiendiaasta kohta oli 2,87 ning see püsis

aastate lõikes stabiilne.

Maligniteet

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes teatati pahaloomulistest kasvajatest 29 patsiendil 2111-st

abatatsepti saanud patsiendist, mis vastab 1829 patsiendiaastale ning 12 patsiendil 1099-st platseebot

saanud patsiendist, mis vastab 849 patsiendiaastale.

Topeltpimedates ning avatud kliinilistes uuringutes abatatseptiga ravitud 4149 patsiendil, mis vastab

11932 patsiendiaastale (neist rohkem kui 1000 olid saanud ravi abatatseptiga üle 5 aasta), oli

maliigsuse esinemise määr 100 patsiendiaasta kohta 1,42 ning see püsis aastate lõikes stabiilne.

Esinemismäär 100 patsiendiaasta kohta oli 0,73 mittemelanoomse nahavähi, 0,59 soliidtuumori ja

0,13 hematoloogilise kasvaja juhtu. Kõige sagedamini teatatud organi vähiks oli kopsuvähk

(100 patsiendiaasta kohta 0,15) ja kõige sagedasem hematoloogiline kasvaja oli lümfoom

100 patsiendiaasta kohta 0,07). Maliigsuse esinemise määr ei suurenenud ei üldkokkuvõttes ega ka

olulisemates tüüpides (mittemelanoomne nahakasvaja, soliidtuumor ja hematoloogiline maliigsus), või

ka individuaalsetes tuumoritüüpides topeltpimedas faasis ja avatud perioodil võrrelduna topeltpimeda

kogemusega. Pahaloomuliste kasvajate tüübid ja esinemissagedus olid sarnased nii uuringute avatud

kui ka topeltpimedas faasis.

Pahaloomuliste kasvajate esinemise määr oli vastav eeldatavale sagedusele samasuguse vanuselise ja

soolise struktuuriga reumatoidartriidi populatsioonis (vt lõik 4.4).

Infusioonist tingitud reaktsioonid

Ägedad infusioonist tingitud nähud (kõrvaltoimed, mis esinesid ühe tunni jooksul infusiooni algusest)

uuringutes II, III, IV ja V (vt lõik 5.1) olid sagedasemad abatatseptiga ravitud patsientidel võrreldes

platseebot saanud patsientidega (9,4% abatatseptil ja 7,2% platseebol). Kõige sagedamini teatatud

nähtudeks abatatseptiga (1...2%) olid pearinglus, peavalu ja hüpertensioon.

Ägedad infusiooniga seotud nähud, mida kirjeldati > 0,1% ja  1% abatatseptiga ravitud patsientidest,

olid kardiopulmonaalsed sümptomid nagu hüpotensioon, kõrgenenud vererõhk, madal vererõhk ja

hingeldus ning muud sümptomid nagu iiveldus, õhetus, urtikaaria, köha, ülitundlikkus, sügelus,

nahalööve ja vilistav hingamine. Enamus neist reaktsioonidest olid kerged kuni mõõdukad.

Topeltpimedates ja pikaaegsetes avatud uuringutes esines anafülaksiat harva. Aeg-ajalt oli teateid

ülitundlikkusest. Teistest võimalikult ravimiga seotud reaktsioonidest esines 24 tunni jooksul

ORENCIA infusioonist aeg-ajalt hüpotensioon, urtikaaria ja hingeldus.

Ägeda infusiooniga seotud reaktsioonide tõttu katkestati ravi 0,3% abatatsepti ja 0,2% platseebot

saanud patsientidest.

Kõrvaltoimed kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOKH) patsientidel

Uuringus IV sai 37 KOKH patsienti raviks abatatsepti ja 17 platseebot. Abatatseptiga ravitud KOKH

patsientidel tekkis kõrvaltoimeid sagedamini kui platseebot saanutel (vastavalt 51,4% ja 47,1%).

Respiratoorsed häired, mille hulka kuulusid KOKH ägenemine ja hingeldus, esinesid sagedamini

abatatseptiga ravitud haigetel võrreldes platseebot saanutega (vastavalt 10,8% ja 5,9%). Tõsiste

kõrvaltoimete ilmnemise osakaal oli suurem abatatseptiga ravitud patsientidel platseebot saanutega

võrreldes (5,4% versus 0%), sealhulgas KOKH ägenemine (1 patsient 37-st [2,7%]) ja bronhiit

(1 patsient 37-st [2,7%]).

Autoimmuunprotsess

Autoantikehade, nt tuumavastaste ja anti-dsDNA antikehade moodustumine ei suurenenud ravil

abatatseptiga platseeboga võrreldes.

Autoimmuunhäirete esinemismäär püsis kasutamisel avatud uuringutes stabiilsena (100 patsiendiaasta

kohta 1,95) võrreldes topeltpimedate uuringutega (100 patsiendiaasta kohta 2,36). Kõige sagedasemalt

teatatud autoimmuunsusega seotud häired olid kasutamisel avatud uuringutes psoriaas, vaskuliit ja

Sjogren'i sündroom.

Immunogeensus

ELISA meetodil on hinnatud abatatsepti molekuli vastaste antikehade olemasolu 3985

reumatoidartriidi patsiendil, keda on abatatseptiga ravitud kuni 8 aastat. Ravi jooksul tekkisid

abatatsepti vastased antikehad 187 patsiendil 3877-st (4,8%). Abatatsepti vastaste antikehade

määramisel pärast abatatsepti ravi lõpetamist (> 42 päeva pärast viimast annust) olid seropositiivsed

103 patsienti 1888-st (5,5%).

Proovides, milles kinnitus seondumine CTLA-4 hinnati neutraliseerivate antikehade olemasolu.

Olulist neutraliseerivat aktiivsust esines 22 patsiendil 48-st. Neutraliseerivate antikehade tekkimise

võimalik kliiniline tähendus ei ole teada.

Üldiselt siiski selget korrelatsiooni antikehade tekke ja kliinilise vastuse või kõrvalnähtude vahel ei

täheldatud. Lõplike järelduste tegemiseks oli patsientide arv, kellel tekkisid antikehad, siiski liiga

väike. Kuna immunogeensuse analüüsid on ravimspetsiifilised, ei ole võrdlemine teiste ravimite

antikehade tasemega asjakohane.

Ravimiklassiga seotud ohutusteave

Abatatsept on esimene selektiivne ko-stimulatsiooni modulaator. Lõigus 5.1 on kokkuvõte suhtelisest

ohutusest infliksimabiga teostatud võrdlevast kliinilisest uuringust.

Kõrvaltoimed polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga pediaatrilistel patsientidel.

ORENCIA uuringus osales polüartikulaarse JIA 190 pediaatrilist patsienti vanuses 6 kuni 17 aastat (vt

lõik 5.1). Uuringu sissejuhatavas avatud perioodis 4 kuu jooksul ilmnenud kõrvaltoimed olid sarnased

ning esinesid sama sagedusega, mis täiskasvanutel (Tabel 2), järgmiste eranditega:

Sage: ülemiste hingamisteede infektsioon (sealhulgas sinusiit, nasofarüngiit ja riniit), otiit (kesk- ja

väliskõrva), hematuuria, püreksia.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

Esinenud infeksioonide tüübid olid sarnased ambulatoorsel pediaatrilisel populatsioonil tavaliselt

esinevatega. Infektsioonid paranesid tüsistusteta. ORENCIA ravi esimese nelja kuu jooksul teatati

ühest tõsisest infektsioonist (tuulerõuged).

Infusioonist tingitud reaktsioonid

Uuringus ORENCIA ravi saanud JIA 190 patsiendist katkestas üks patsient (0,5%) ravi pärast

infusiooni tekkinud reaktsiooni tõttu, milleks olid bronhospasm ja urtikaaria. Perioodide A, B, ja C

jooksul esinesid ägedad infusiooniga seotud reaktsioonid sagedusega vastavalt 4%, 2% ja 3% ning olid

tüübilt sarnased täiskasvanutel täheldatuga.

Immunogeensus

Polüartikulaarse JIA patsientidel hinnati pärast ORENCIA korduvat manustamist ELISA meetodil

abatatsepti terve molekuli või selle CTLA-4 osa vastaste antikehade olemasolu. Abatatsept ravi saanud

patsientidel oli seropositiivsuse määr perioodil A 0,5% (1/189); 13,0% (7/54) perioodil B ja 11,4%

(17/149) perioodil C. Perioodil B oli randomiseeritult platseebot saanud (ning seetõttu kuni kuue kuu

jooksul ravist eemaldatud) patsientidel seropositiivsuse määr 40,7% (22/54). Abatatsepti vastased

antikehad esinesid üldiselt lühiaegselt ja nende tiiter oli madal. Samaaegselt manustatava

metotreksaadi (MTX) puudumine ei seostunud perioodil B platseebot saanute suurema

seropositiivsuse määraga. Antikehade esinemine ei olnud seotud kõrvaltoimete või infusioonist

tingitud reaktsioonidega või muutustega efektiivsuses või abatatsepti kontsentratsiooniga seerumis.

Uuringu topeltpimedal perioodil kuni kuue kuu jooksul ORENCIA ravist eemaldatud 54 patsiendist

mitte kellegil ei ilmnenud infusioonist tingitud reaktsioone ORENCIA ravi taasalustamisel.

Avatud jätkuperiood

Ravi jätkamisel avatud jätkuperioodil olid kõrvaltoimete tüüp sarnane täiskasvanud patsientidel

täheldatuga. Ühel patsiendil diagnoositi perioodil C (avatud jätkufaas) sclerosis multiplex.

4.9 Üleannustamine

Ilmselget toksilisust ei ole täheldatud kuni annuse 50 mg/kg manustamiseni. Üleannustamise korral on

soovitatav patsienti tähelepanelikult jälgida mistahes kõrvaltoime nähtude või sümptomite suhtes ja

määrata asjakohane sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA24.

Abatatsept on fusioonproteiin, mis koosneb inimese tsütotoksilise T-lümfotsüüdiga assotsieerunud

antigeen-4 (CTLA-4) ekstratsellulaarsest domeenist ja sellega seondunud inimese modifitseeritud

immunoglobuliini G1 (IgG1) Fc osast. Abatatsepti produtseerivad rekombinantse DNA-ga hiina

hamstri munasarjarakud.

Toimemehhanism

Abatatsept moduleerib selektiivselt kostimuleerivat võtmesignaali, mis on vajalik CD28

ekspresseerivate T-lümfotsüütide täielikuks aktivatsiooniks. T-lümfotsüüdid vajavad täielikuks

aktivatsiooniks kahte signaali antigeeni esitlevalt rakult: spetsiifilise antigeeni äratundmine T-raku

retseptorite poolt (signaal 1) ja teiseks, kostimuleerivat signaali. Peamine kostimuleeriv mõju ilmneb

antigeeni esitleva raku pinnal olevate CD80 ja CD86 molekulide seondumisel T-lümfotsüüdi CD28

retseptoriga (signaal 2). Seondudes spetsiifiliselt CD80 ja CD86 inhibeerib abatatsept selektiivselt

selle kostimuleeriva signaali. Uuringud näitavad, et naiivsete T-lümfotsüütide vastus on abatatseptist

rohkem mõjutatud kui mäluga T-lümfotsüütide vastus.

In vitro ja loommudelite uuringud näitavad, et abatatsept moduleerib T-lümfotsüüdist sõltuva antikeha

vastust ja põletikku. Abatatsept nõrgendab in vitro inimese T-lümfotsüütide aktivatsiooni, mis avaldub

vähenenud proliferatsioonis ja tsütokiinide produktsioonis. Abatatsept vähendab antigeen-spetsiifilise

TNFα, γ-interferooni ja interleukiin-2 produktsiooni T-lümfotsüütides.

Farmakodünaamilised toimed

Täheldatud on abatatsepti annusest sõltuvat lahustuva interleukiin-2 retseptori, mis on T-lümfotsüütide

aktivatsiooni markeriks, seerumi interleukiin-6, mis on reumatoidartriidi korral aktiveeritud

sünoviaalmakrofaagide ja fibroblasti laadsete sünoviotsüütide produktiks, reumatoidfaktori, mis on

plasmarakkude produtseeritud autoantikeha, ja C-reaktiivse valgu, mis on põletiku aktiivse faasi

reaktandiks, seerumisisalduse vähenemist. Lisaks vähenes ka maatriksmetalloproteinaas-3

seerumisisaldus, mis põhjustab kõhre destruktsioone ja koe remodelleerumist. Täheldati ka seerumi

TNFα vähenemist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus täiskasvanutel reumatoidartriidi korral

Abatatsepti kliinilist toimet ja ohutust on hinnatud randomiseeritud topeltpimedates

platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes täiskasvanud aktiivse reumatoidartriidiga patsientidel, mis

oli diagnoositud vastavalt Ameerika Reumatoloogiakolledži (ACR) kriteeriumitele. Uuringutes I, II,

III, V ja VI pidi patsiendil randomiseerimisel olema vähemalt 12 valulikku ja 10 turses liigest.

Uuringus IV ei nõutud konkreetset valulike või turses liigeste arvu.

Uuringutes I, II ja V võrreldi abatatsepti efektiivsust ja ohutust platseeboga patsientidel, kellel

metotreksaadi raviefekt oli ebapiisav ning kes jätkasid metotreksaadi püsiannuse kasutamist. Lisaks

selgitati uuringus V abatatsepti või infliksimabi ohutust ja efektiivsust platseeboga võrreldes.

Uuringus III hinnati abatatsepti efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel TNF inhibiitori ravitoime oli

ebapiisav ning mille kasutamine katkestati enne randomiseerimist, kuid lubati kasutada muid

HMARR. Uuringus IV hinnati esmaselt ohutust aktiivse reumatoidartriidiga patsientidel, kes vajasid

täiendavat interventsiooni lisaks käesolevale ravile mitte-bioloogiliste ja/või bioloogiliste

HMARR-tega, mis jätkus sellisena ka pärast värbamist. Uuringus VI hinnati abatatsepti efektiivsust ja

ohutust metotreksaati mittesaanud, positiivse reaktsiooniga reumatoidfaktorile (RF) ja/või tsüklilise

tsitrullineeritud peptiid 2 vastastele antikehadele (Anti-CCP2), varase erosiive reumatoidartriidiga

(haigus kestusega ≤ 2 aastat) patsientidel, kes randomiseeriti saama abatatsepti koos metotreksaadiga

või metotreksaati koos platseeboga.

Uuringus I randomiseeriti patsiendid saama 12 kuu vältel 2 mg/kg või 10 mg/kg abatatsepti või

platseebot. Uuringutes II, III, IV ja VI randomiseeriti patsiendid saama abatatsepti fikseeritud annuses,

mis oli ümmardatud 10 mg/kg või platseebot 12 kuu (uuringud II, IV ja VI) või 6 kuu (uuring III)

vältel. Abatatsepti annus oli 500 mg alla 60 kg kaaluvatele patsientidele, 750 mg patsientidele

kehakaaluga 60...100 kg ja 1000 mg üle 100 kg kaaluvatele patsientidele. Uuringus V randomiseeriti

patsiendid saama kas sama fikseeritud abatatsepti annuse või 3 mg/kg infliksimabi või platseebot

6 kuu jooksul. Ainult abatatsepti ja infliksimabi rühmadele jätkus uuring V veel täiendavad 6 kuud.

Uuringutes I, II, III, IV, V ja VI osales vastavalt 339, 638, 389, 1441, 431 ja 509 täiskasvanud

patsienti.

Kliinilised tulemused

Ravitulemus ACR järgi

Abatatseptiga ravitud patsientide osakaal uuringus II (patsiendid, kellel metotreksaadi raviefekt oli

ebapiisav), uuringus III (patsiendid, kellel TNF inhibiitori raviefekt oli ebapiisav) ja uuringus VI

(metotreksaati mittesaanud patsiendid), kellel saavutati ACR 20, 50 ja 70 ravivastus on esitatud

tabelis 3.

Abatatseptiga ravitud patsientidel täheldati uuringutes II ja III platseeboga võrreldes statistiliselt

olulist paranemist ACR 20 skaalal pärast esimest infusiooni (15. päev) ning see paranemine püsis

olulisena kogu uuringu vältel. Uuringus VI täheldati 29. päeval statistiliselt olulist paranemist ACR 20

skaalal patsientidel, kes said abatatsepti koos metotreksaadiga võrrelduna patsientidega, kes said

metotreksaati koos platseeboga ning see püsis kogu uuringu vältel. Uuringus II saavutas ACR 20

vastuse 12. kuuks 43% patsientidest, kellel ei olnud 6. kuuks saadud ACR 20 vastust.

a Fikseeritud annus ümmardatult kuni 10 mg/kg (vt lõik 4.2).

b Samaaegselt kasutatud HMARR hulgas oli vähemalt üks järgmistest: metotreksaat, klorokviin/hüdroksüklorokviin,

sulfasalasiin, leflunomiid, asatiopriin, kuld ja anakinra.

c Oluline ravivastus oli defineeritud kui ACR 70 alusel saavutatud ja järgnevad 6 kuud püsinud raviefekt.

d 6 kuu möödudes oli patsientidel võimalus jätkata ravi mitte-pimendatud uuringus.

e DAS28-CRP remissioon on määratletud kui DAS28-CRP skoor < 2.6

Uuringute I, II, III ja VI avatud jätkus täheldati abatatseptil ACR 20, 50 ja 70 alusel kestvat ja püsivat

ravivastust vastavalt 7 aasta, 5 aasta, 5 aasta ja 2 aasta jooksul. Uuringus I hinnati ACR alusel

ravivastust seitsmendal aastal 43 patsiendil ACR 20 alusel 72%, ACR 50 alusel 58% ja ACR 70 alusel

44%. Uuringus II hinnati ACR alusel ravivastust viiendal aastal 270 patsiendil ACR 20 alusel 84%,

ACR 50 alusel 61% ja ACR 70 alusel 40%. Uuringus III hinnati ACR alusel ravivastust viiendal aastal

91 patsiendil ACR 20 alusel 74%, ACR 50 alusel 51% ja ACR 70 alusel 23%. Uuringus VI hinnati

ACR alusel ravivastust teisel aastal 232 pastiendil ACR 20 alusel 85%, ACR 50 alusel 74% ja ACR 70

alusel 54%.

Abatatseptiga täheldati platseeboga võrreldes suuremat paranemist ka ACR mitte arvesse võetud

reumatoidartriidi aktiivsuse näitajates nagu näiteks hommikune liigesjäikus.

DAS28 ravitulemus

Haiguse aktiivsust hinnati samuti ka haiguse aktiivsuse skaalal (Disease Activity Score 28,

DAS28 ESR). Uuringutes II, III, V ja VI täheldati DAS'i olulist paranemist võrreldes platseebo või

võrdlusravimiga.

Uuringus VI, milles osalesid ainult täiskasvanud, saavutas esimesel aastal oluliselt suurem hulk

abatatsepti koos metotreksaadiga saanud patsiente (41%) vastavalt DAS28 (CRP) määratlusele

remissiooni (skoor < 2,6) võrreldes metotreksaati koos platseeboga saanutega (23%). Abatatsepti

rühmas esimesel aastal saavutatud ravivastus püsis ka teise aasta jooksul.

Uuringu VI alamuuringus osalesid patsiendid, kes saavutasid remissiooni teisel aastal (DAS 28 ESR

< 2.6) pärast vähemalt 1 aastast ravi abatatseptiga uuringus VI ning olid sobivad osalemaks

alamuuringus. Alamuuringus randomiseeriti 108 patsienti suhtega 1:1 saama topeltpimedalt abatatsepti

ligikaudses annuses kas 10 mg/kg (ABA 10) või 5 mg/kg (ABA 5). Pärast üheaastast ravi hinnati

remissiooni püsivust haiguse relapsi esinemise kaudu. Relapsini kulunud aeg ning relapsi saanud

patsientide osakaal olid mõlemas grupis sarnased.

Uuring V: abatatsept või infliximab võrreldes platseeboga

Patsientidel, kellel metotreksaadi raviefekt oli ebapiisav, teostati randomiseeritud topeltpime uuring

hindamaks abatatsepti või infliksimabi ohutust ja efektiivsust platseeboga võrreldes (uuring V).

Esmaseks tulemusnäitajaks oli abatatseptiga ravitud patsientide haiguse aktiivsuse keskmine muutus

6. kuul võrreldes platseeboga, järgnes topeltpime abatatsepti ja infliksimabi ohutuse ja efektiivsuse

hindamine 12. kuul. Abatatsepti ja infliksimabiga täheldati kuuendal kuul platseeboga võrreldes

suuremat paranemist DAS28 järgi (p < 0,001) uuringu platseebokontrollitud osas, abatatsepti ja

infliksimabi rühma tulemused olid sarnased. ACR ravivastus uuringus V oli vastavuses DAS28

hinnanguga. Abatatseptiga täheldati ravitulemuse täiendavat paranemist 12. kuuks. Kõrvalnähuna

registreeritud infektsioonide sagedus oli 6. ravikuul 48,1% (75), 52,1% (86) ja 51,8% (57) ning tõsiste

kõrvalnähtudena registreeritud infektsioonide sagedus vastavalt 1,3% (2) abatatsepti, 4,2% (7)

infliksimabi ja 2,7% (3) platseebo rühmas. 12. ravikuul oli kõrvalnähuna registreeritud infektsioonide

sagedus 59,6% (93) ja 69,5% (113) ning tõsiste kõrvalnähtudena registreeritud infektsioonide sagedus

vastavalt 1,9% (3) abatatsepti ja 8,5% (14) infliksimabi rühmas. Uuringu avatud perioodil hinnati

abatatsepti võimet säilitada efektiivsust haigetel, kes algselt randomiseeriti saama abatatsepti ning

ravivastust nendel, kes hakkasid saama abatatsepti pärast esialgset ravi infliksimabiga. Abatatseptiga

jätkanud patsientidel oli DAS28 skoori vähenemine päeval 365 võrreldes ravi algusega (-3,06) püsiv

kuni 729. päevani (-3,34). Patsientidel, kes algselt said infliksimabi ja seejärel hakkasid saama

abatatsepti, oli DAS28 skoori vähenemine ravi algusega võrreldes 729. päeval 3,29 ja 365. päeval

2,48.

Radiograafiline ravivastus

Uuringutes II ja VI hinnati radiograafiliselt liigese struktuuri kahjustusi enam kui kahe aasta vältel.

Tulemusi hinnati kasutades Genant'i modifitseeritud Sharp'i üldskoori (total Sharp score, TSS) ning

selle komponente: erosioonide skoori ja liigespilu ahenemise skoori (joint space narrowing, JSN).

Uuringus II oli ravieelne keskmine TSS 31,7 abatatseptiga ravitud ja 33,4 platseebot saanud

patsientide rühmas. Abatatsept/metotreksaat vähendas struktuurikahjustuse progresseerumise määra

platseebo/metotreksaadiga võrreldes pärast 12-kuulist ravi nagu on esitatud tabelis 4. Randomiseeritult

abatatsepti saanud haigetel oli struktuurikahjustuste progresseerumise määr teisel aastal oluliselt

väiksem (p < 0,0001) võrreldes esimese aastaga. Pärast 1 aastast osalemist topeltpimedas faasis

jätkasid patsiendid pikaaegses jätkufaasis ja said raviks abatatsepti ning 5 aasta jooksul hinnati

progressiooni radiograafiliselt. Andmete analüüsil võeti aluseks muutust skooris võrrelduna eelmise

aasta visiidiga. Keskmine muutus oli patsientidel, kes olid algselt randomiseeritud saama abatatsepti +

MTX või platseebot + MTX vastavalt 0,41 ja 0,74 aastast 1 kuni aastani 2 (n=290, 130), 0,37 ja 0,68

aastast 2 kuni aastani 3 (n=293, 130), 0,34 ja 0,43 aastast 3 kuni aastani 4 (n=290, 128) ning muutus

oli 0,26 ja 0,29 (n=233, 114) aastast 4 kuni aastani 5.

Uuringus VI oli TSS keskmine muutus 12. kuul oluliselt väiksem patsientidel, kes said raviks

abatatsepti koos metotreksaadiga võrreldes nendega, kes said metotreksaati koos platseeboga. 12 kuud

olid progressioonivabad (TSS ≤ 0) 61% (148/242) patsientidest, kes said ravi abatatsepti ja

metotreksaadiga ning 53% (128/242) patsientidest, kes said raviks metotreksaati koos platseeboga.

Struktuursete kahjustuste progressioon oli väiksem patsientidel, kes said pidevalt abatatsepti koos

metotreksaadiga (24 kuud) võrreldes patsientidega, kes algselt said metotreksaati koos platseeboga

(12 kuud) ning kes seejärel viidi järgmiseks 12 kuuks üle ravile abatatsepti ja metotreksaadiga.

Uuringu 12 kuulises avatud perioodis osalenud patsientidest ei esinenud progressiooni 59% (125/213)

patsientidest, kes said pidevalt ravi abatatsepti ja metotreksaadiga ning 48% (92/192) patsientidest, kes

algselt said metotreksaati ning kes viidi üle kombinatsioonile koos abatatseptiga.

Mõju füüsilisele toimetulekule

Uuringutes II, III, IV, V ja VI hinnati füüsilise toimetuleku paranemist tervise hindamise küsimustiku

puude indeksiga (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) ja uuringus I

modifitseeritud HAQ-DI. Uuringu II, III ja VI tulemused on esitatud tabelis 5.

a Fikseeritud annus ümmardatult kuni 10 mg/kg (vt lõik 4.2).

b Samaaegselt kasutatud HMARR hulgas oli vähemalt üks järgmistest: metotreksaat, klorokviin/hüdroksüklorokviin,

sulfasalasiin, leflunomiid, asatiopriin, kuld ja anakinra.

c Tervise hindamise küsimustik (HAQ); 0 = parim, 3 = halvim; 20 küsimust; 8 kategoorias: rõivastumine ja korrastamine,

ärkamine, söömine, käimine, hügieen, sirutus, käepigistus ja aktiivsus.

d HAQ-DI vähenemine ≥ 0,3 ühiku ravieelsest.

e Pärast 6 kuud oli patsientidel võimalus jätkata avatud uuringus.

Uuringus II püsis 88% patsientidest 12. kuul saavutatud oluline paranemine ka 18. kuul ning 85%

püsis toime 24. kuul. Füüsilise toimetuleku paranemine uuringute I, II, III ja VI avatud perioodis püsis

vastavalt 7 aastat, 5 aastat, 5 aastat ja 2 aastat.

Tervisega seotud tulemused ja elukvaliteet

Tervisega seotud elukvaliteeti hinnati SF-36 küsimustiku abil 6. kuul uuringus I, II ja III ning 12. kuul

uuringus I ja II. Nendes uuringutes täheldati abatatsepti rühmas kliiniliselt ja statistiliselt olulist

paranemist platseebo rühmaga võrreldes SF-36 kõigis 8. domeenis (4 füüsilise tervise domeeni:

kehalised tegevused (physical function), füüsiline toimetulek (role physical), kehaline valu (bodily

pain), üldine tervis (general health); ning 4 vaimse tervise domeeni: vitaalsus (vitality), sotsiaalsed

tegevused (social function), emotsionaalne toimetulek (role emotional), vaimne tervis (mental health))

nagu ka Füüsiliste komponentide kokkuvõttes (Physical Component Summary, PCS) ja vaimsete

komponentide kokkuvõttes (Mental Component Summary, MCS). Uuringus VI täheldati 12. kuul

paremat tulemust abatatsepti koos metotreksaadiga grupis võrrelduna metotreksaati koos platseeboga

saanutega nii PCS kui MCS osas ning see püsis ka teise aasta jooksul.

Uuring VII: abatatsepti ohutus vahetul või ravivaba perioodiga üleminekul varasemalt TNF inhibiitori

ravilt

Abatatsepti avatud uuring mittebioloogilise HMARR taustal viidi läbi aktiivse RA patsientidel, kelle

ravivastus oli olnud ebapiisav varasemale (ravivaba periood vähemalt 2 kuud; n=449) või jätkuvale

(ilma ravivaba perioodita; n=597) TNF inhibiitori ravile (uuring VII). Esmane tulemusnäitaja,

kõrvaltoimete ja tõsiste kõrvaltoimete juhud või uuringu lõpetamine kõrvaltoime tõttu 6 kuulise ravi

jooksul olid sarnased sellele, mis oli saadud TNF inhibiitorite varasemate ja praeguste kasutajate

uuringusse võtmisel, nagu ka tõsiste infektsioonide esinemissagedus.

Polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga pediaatriline populatsioon

Uuringusse värvati mõõduka kuni raske JIA-ga lapsed ja noorukid vanuses 6 kuni 17 aastat kas

ebapiisava ravivastusega või talumatusega vähemalt ühe HMARR suhtes, milleks võis olla ka

bioloogiline ravim. Abatatsepti efektiivsust ja ohutust hinnati kolmeetapilises uuringus. Periood A oli

4-kuuline avatud sissejuhatus saavutamaks ACR Pedi 30 ravivastust. Patsiendid, kes saavutasid

periood A lõpuks vähemalt ACR Pedi 30 ravivastuse, randomiseeriti topeltpimedasse ravi katkestuse

faasi (periood B) ning nad said vastavalt uuringu protokolli määratlusele kas abatatsepti või platseebot

6 kuu jooksul või kuni JIA nähtude ägenemiseni. Kõigile patsientidele, kes ei katkestanud ravi

kõrvaltoimete tõttu ning lõpetasid või kellel esines ägenemine periood B jooksul või kellel ei

saavutatud ravivastust perioodil A, pakuti võimalust jätkata avatud jätkufaasis periood C, milles

hinnati pikaaegse kasutamise ohutust ja efektiivsust.

Perioodil A said kõik patsiendid 10 mg/kg abatatsepti päevadel 1, 15, 29, 57 ja 85 ning tulemust

hinnati päeval 113. Periood A jooksul sai 74% patsientidest metotreksaati (keskmine annus uuringu

alustamisel 13,2 mg/m2/nädalas), 26% patsientidest sai perioodil A abatatsepti monoteraapiana.

Uuringus alustanud 190 patsiendist 57 (30%) olid saanud varasemalt TNF inhibiitori ravi.

Periood A lõpuks ACR Pedi 30 ravivastuse saavutanud patsiendid randomiseeriti perioodi B,

topeltpimedasse katkestusfaasi, mille jooksul manustati kas abatatsepti või platseebot 6 kuu jooksul

või kuni JIA ägenemiseni.

Ägenemine defineeriti:

  30% halvenemine vähemalt kolmes kuuest JRA põhikriteeriumist;

  30% paranemine ainult ühes kuuest JRA põhikriteeriumist;

  2 cm (võimalik kuni 10 cm) halvenemine pidi esinema kui ägenemise määratlemiseks kasutati

raviarsti või vanema üldhinnangut (Physician or Parent Global Assessment);

 halvenemine  2 liigeses, kui hinnanguks kasutati põletikuliste või piiratud liikuvusega liigeste

arvu.

Uuringusse asunud patsientide vanus oli keskmiselt 12,4 aastat ning nende haigus oli kestnud

keskmiselt 4,4 aastat. Nende haigus oli aktiivne, ravi alguses oli keskmiselt 16 liigest põletikulised

ning keskmiselt 16 liigese liikuvus oli vähenenud; suurenenud C-reaktiivse valgu (CRP) tase

(keskmine 3,2 mg/dl) ja ESRs (keskmine 32 mm/h). Haiguse alguses olid diagnoositud järgmised JIA

alatüübid: oligoartikulaarne (16%), polüartikulaarne (64%; koguhulgast 20% oli reumatoidfaktor

positiivne) ja süsteemne (20%).

Uuringusse värvatud 190 patsiendist lõpetas perioodi A 170, 65% (123/90) saavutas ACR Pedi 30

ravivastuse ning 122 randomiseeriti perioodi B. Ravivastused olid sarnased kõigis uuritud JIA

alatüüpides nii metotreksaati kasutanud kui mitte kasutanud patsientidel. Varasemat TNF inhibiitori

ravi mittesaanud 133 (70%) patsiendist 101 (76%) saavutasid vähemalt ACR Pedi 30 ravivastuse;

varasemat TNF -inhibiitori ravi saanud 57 patsiendist saavutasid ACR Pedi 30 ravivastuse 22 (39%).

Periood B jooksul oli patsientidel, kes olid randomiseeritud saama platseebot aeg haiguse ägenemiseni

tunduvalt lühem kui abatatsepti saanud patsientidel (esmane tulemusnäitaja, p=0,0002; logaritmiline

astaktest). Perioodil B tekkis ägenemine oluliselt sagedamini platseebot saanutel (33/62; 53%)

võrrelduna nendega, kes said abatatsepti (12/60; 20%; hii-ruut p<0,001). Haiguse halvenemise risk oli

abatatsepti saanud patsientidel ühe kolmandiku võrra väikesem võrrelduna platseebot saanud

patsientidega (hinnanguline riskimäär=0,31; 95% CI 0,16, 0,59).

Enamus perioodi B randomiseeritud patsientidest jätkas perioodil C (58/60 perioodil B abatatsepti

saanud; 59/62 perioodil B platseebot saanud), samuti ka 36 patsienti neist 47-st, kellel ei saadud

perioodil A ravivastust (patsientide koguarv n=153).

Ravivastuste määrad perioodi A lõpus, perioodi B lõpus ning pärast 21 kuulist ekspositsiooni perioodil

C on kokku võetud tabelis 6

a Päev 169 Viimane edasikantud väärtus (Last Observation Carried Forward) (LOCF) Perioodil C ravitud patsiendid

Periood C päeval 589 osales uuringus 51 patsienti neist 58-st, kes perioodil B said abatatsepti, 47 neist

59-st, kes said perioodil B platseebot ja 22 patsienti neist 36-st, kes ei saanud perioodil A ravivastust.

Andmete sulgemisel olid kõik perioodis C osalenud patsiendid saanud ravi vähemalt 21 kuud

(589 päeva). Abatatsepti ravi keskmine kestvus perioodil C oli 898 päeva (vahemik 56...1322 päeva;

ligikaudu 32 kuud). Perioodil C said 53 patsienti (35%) abatatsept ravi vähemalt 1020 päeva

(ligikaudu 36 kuud). Kõik patsiendid said vähemalt 4 kuud ravi abatatseptiga uuringu avatud

sissejuhataval perioodil A.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ORENCIA läbi viidud uuringute tulemused

reumatoidartriidiga laste alarühma kohta alates sünnist kuni vanuseni 18 eluaastat (teave lastel

kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetika uurimisel reumatoidartriidi patsientidel abatatsepti korduva intravenoosse

manustamise järel (1. 15. 30 päeval ning seejärel 4 nädalase intervalli järel) täheldati annusest sõltuvat

Cmax ja AUC proportsionaalset suurenemist annusevahemikus 2...10 mg/kg. Keskmine lõplik

poolväärtusaeg oli annuse 10 mg/kg korral 13,1 päeva vahemikus 8...25 päeva. Keskmine

jaotusruumala (Vss) oli 0,07 l/kg vahemikus 0,02...0,13 l/kg. Süsteemne kliirens oli ligikaudu

0,22 ml/t/kg. keskmine tasakaalustunud miinimumkontsentratsioon oli ligikaudu 290 μg/ml ja

keskmine maksimumkontsentratsioon ligikaudu 290 μg/ml. Reumatoidartriidi patsientidel ei

täheldatud ravi jätkamisel annuses 10 mg/kg intervalliga kord kuus abatatsepti süsteemset

akumulatsiooni.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsid osutasid kliirensi suurenemise trendile kehakaalu

suurenedes. Vanus ja sugu (kui arvestati kehakaalust tuleneva parandusega) ei mõjutanud kliirensit.

Metotreksaadil, MSPVR'el, glükokortikosteroididel ja TNF inhibiitoritel ei leitud olevat mõju

abatatsepti kliirensile. Abatatsepti farmakokineetika uuringuid neeru- ja maksakahjustusega

patsientidel ei ole läbi viidud.

Pediaatriline populatsioon

Populatsiooni farmakokineetika analüüsil JIA patsientidel vanuses 6...17 aastat pärast abatatsepti

manustamist 10 mg/kg näitas abatatsepti kontsentratsioon seerumis, et abatatsepti hinnanguline

kliirens oli pärast korrigeerimist kehakaalule uuringu alustamisel JIA patsientidel suurem (0,4 ml/h/kg

lapsel kehakaaluga 40 kg) kui reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel. Jaotusruumala ja

eliminatsiooni poolväärtusaeg olid 40 kg kaaluval lapsel hinnanguliselt vastavalt 0,12 l/kg ja

11,4 päeva. Tingituna suuremast kehakaalule kohandatud kliirensist ja jaotusruumalast JIA

patsientidel oli abatatsepti eeldatav ja tegelik süsteemne ekspositsioon madalam võrreldes

täiskasvanutel täheldatuga, näiteks keskmine maksimumkontsentratsioon (vahemik) ja

miinimumkontsentratsioon olid vastavalt 204 (66 kuni 595) g/ml ja 10,6 (0,15 kuni 44,2) g/ml

patsientidel kehakaaluga alla 40 kg ning vastavalt 229 (58 kuni 700) g/ml ja 13,1 (0,34 kuni

44,6) g/ml patsientidel kehakaaluga üle 40 kg.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mitmetes erinevates in vitro uuringutes ei ole täheldatud abatatseptil mutageensust ega klastogeensust.

Hiirtel täheldati kartsinogeensuse uuringus pahaloomulise lümfoomi ja rinnanäärme (emastel)

tuumorite sageduse suurenemist. Abatatsepti saanud hiirtel täheldatud lümfoomide ja rinnanäärme

tuumorite sageduse suurenemine võib olla seoses vastavalt hiirlaste leukeemia viiruse ja hiire

rinnanäärme viiruse üle kontrolli vähenemisega pikaajalise immunomodulatsiooni korral. Toksilisuse

uuringus makaakidel (Macaca fascicularis) ei seostunud abatatsept 1 aasta jooksul mingi olulise

toksilisusega. Pöörduvad farmakoloogilised toimed olid vähene mööduv seerumi IgG vähenemine

ning põrna ja/või lümfisõlmede germinaaltsentri minimaalne kuni raske lümfoidne kahanemine

(minimal to severe lymphoid depletion of germinal centres in the spleen and/or lymph nodes). Selle

uuringu kestel ei leitud tõendeid lümfoomidest ega preneoplastilistest morfoloogilistest muutustest

vaatamata lümfokrüptoviiruse olemasolule, mida teatakse põhjustavat immunosupressioonis ahvidel

selliseid kahjustusi. Selle leiu tähendus ORENCIA kliinilisele kasutamisele on teadmata.

Abatatseptil ei olnud ebasoovitavaid toimeid isaste ega emaste rottide fertiilsusele. Abatatseptiga

teostati kuni 20...30 korda inimesel kasutatava 10 mg/kg annust ületavates annustes embrüo- ja

lootearengu uuringud hiirtel, rottidel ja küülikutel ega täheldatud ebasoovitavaid toimeid järglastel.

Abatatsepti ekspositsioon rottidel ja küülikutel ületas 29 korda AUC alusel leitud ekspositsiooni

inimesel 10 mg/kg annuse korral. Abatatsept läbis rottidel ja küülikutel platsenta. Abatatseptiga

teostatud pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei täheldatud ebasoovitavaid toimeid emaste

järglastel, kellele abatatsepti manustati annuses kuni 45 mg/kg, mis vastab 3-kordsele AUC põhisele

ekspositsioonile inimesel 10 mg/kg annuse korral. Immuunfunktsiooni (keskmise T-rakkudest sõltuva

antikehade 9-kordne suurenemine emastel järglastel ning kilpnäärmepõletik ühel emasel järglasel 10'st

emasest ja 10'st isasest) väheseid muutusi täheldati annuse 200 mg/kg manustamisel, mis vastab

11-kordsele AUC põhisele ekspositsioonile inimesel 10 mg/kg annuse manustamisel.

Mittekliinilised uuringud, mis on olulised ravimi kasutamisel pediaatrilisel populatsioonil

Abatatsepti saanud rottidel täheldati uuringus hälbeid immuunsüsteemis, sealhulgas madala

sagedusega surmaga lõppenud infektsioonid (juveniilsetel rottidel). Lisaks sellele täheldati nii

juveniilsetel kui ka täiskasvanud rottidel abatatsepti ekspositsioonil kilpnäärme ja pankrease põletikku.

Juveniilsed rotid on ilmselt tundlikumad lümfotsütaarse kilpnäärmepõletiku suhtes. Uuringutes

täiskasvanud hiirtel ja makaakidel selliseid nähte ei täheldatud. Võimalik et juveniilsete rottide juures

täheldatud suurenenud tundlikkus oportunistlike infektsioonide suhtes on seotud abatatsepti

ekspositsiooniga enne immuunmälu väljakujunemist. Nende tulemuste tähendus inimesele vanuses üle

6 aasta ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

maltoos

naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat

naatriumkloriid

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada. ORENCIA't

ei tohi manustada samast infusioonisüsteemist üheaegselt teiste ravimitega.

ORENCIA't ei tohi käsitleda silikooni sisaldavate süstaldega (vt lõik 6.6).

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 3 aastat

Pärast lahustamist: keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne kuni 24 tundi säilitamisel temperatuuril

2°C...8°C. Mikrobioloogilisest seisukohast tuleks lahustatud ravim kasutada koheselt.

Pärast lahjendamist: kui lahustatud lahus lahjendatakse koheselt, on saadud infusioonilahus keemiliselt

ja füüsikaliselt stabiilne kuni 24 tundi säilitamisel temperatuuril 2°C...8°C. Mikrobioloogilisest

seisukohast tuleks lahjendatud ravim kasutada koheselt.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2C...8C).

Hoida originaalpakendis. Hoida valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt

lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber viaalis (15 ml tüüp 1 klaasist) pulbriga on suletud korgiga (halobutüülkummi) ja tõmmatava

(alumiinium) kapsliga koos silikoonivaba (polüetüleen) süstlaga.

Pakendis on 1 viaal ja 1 silikoonivaba süstal ning mitmikpakendis on 2 või 3 viaali ja 2 või 3

silikoonivaba süstalt (2 või 3 üksikpakendit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahustamine ja lahjendamine peab toimuma vastavalt headele töötavade eeskirjadele, pidades eriliselt

silmas aseptikat.

Lahustamine

1. Arvutage annus ja vajalik ORENCIA viaalide arv (vt lõik 4.2).

2. Aseptilistes tingimustes lahustage viaali sisu 10 ml süsteveega kasutades silikoonivaba

ühekordselt kasutatavat süstalt, mis on iga viaaliga kaasas (vt lõik 6.2) ja 18...21 mõõduga nõela.

- Tõmmake ära kate viaali korgi pealt ja puhastage kork alkoholis immutatud tupsuga.

- Lükake süstlanõel kummikorgi keskkohast viaali ja suunake süstevee juga klaasviaali seinale.

- Ärge kasutage viaali, kui selles pole alarõhku.

- Eemaldage nõel koos süstlaga, kui viaali on süstitud 10 ml süstevett.

- Vähendamaks vahu tekkimist ORENCIA lahustamisel, tuleb viaali ettevaatlikult keerutada kuni selle

sisu on täielikult lahustunud. Ärge raputage. Hoiduge kestvast ja jõulisest liigutamisest.

- Kui pulber on täielikult lahustunud, tuleb nõelaga siseneda viaali hajutades võimaliku tekkinud vahu.

- Lahus peab olema pärast lahustamist selge ja värvitu kuni kahvatukollane. Ärge kasutage kui selles

esineb läbipaistmatuid osakesi, värvus on muutunud või selles esineb muid võõraid osakesi.

Lahjendamine

3. Koheselt pärast lahustamist tuleb saadud kontsentraat lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi

infusioonilahusega kuni mahuni 100 ml.

- Eemaldage 100 ml infusioonikotist või -pudelist 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahuse maht, mis on

võrdne lisatava lahustatud ravimi mahuga.

- Lisage aeglaselt igast viaalist lahustatud ORENCIA infusioonikotti või -pudelisse, kasutades selleks

sama silikoonivaba ühekordselt kasutatavat süstalt, mis on kaasas iga viaaliga.

- Segage ettevaatlikult. Abatatsepti lõplik kontsentratsioon kotis või pudelis sõltub lisatud toimeaine

hulgast, kuid mitte rohkem kui 10 mg/ml.

- Mistahes viaali jäänud kasutamata osa ravimist tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

4. Kui lahustamine ja lahjendamine on teostatud aseptilistes tingimustes, võib ORENCIA lahust

kasutada koheselt või 24 tunni jooksul, kui säilitada külmkapis temperatuuril 2°C...8°C. ORENCIA

lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste või värvuse muutumise suhtes.

Hävitage lahus kui selles esineb tahkeid osakesi või märkate muutunud värvust.

- Ärge säilitage kasutamata jäänud infusioonilahust ega kasutage seda uuesti.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/07/389/001-003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21 mai 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel