Oxaliplatin accord 5 mgml - infusioonilahuse kontsentraat (5mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Oxaliplatin Accord 5 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 5 mg oksaliplatiini.

10 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 50 mg oksaliplatiini.

20 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 100 mg oksaliplatiini.

40 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 200 mg oksaliplatiini.

INN. Oxaliplatinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge värvitu ilma nähtavate osakesteta lahus, pH vahemikus 3,5...6,5 ja osmolaarsus 125 mOsm/l kuni 175 mOsm/l.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Oksaliplatiin kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5-FU) ja foliinhappega (FA) on näidustatud:

Annustamine ja manustamisviis

• III (Dukes’i C) staadiumi käärsoolevähi adjuvantravis pärast primaarse tuumori täielikku eemaldamist;
• metastaatilise kolorektaalvähi ravi.

Annustamine

AINULT TÄISKASVANUTELE

Oksaliplatiini soovitatav annus adjuvantravis on 85 mg/m² intravenoosselt manustatuna, korratuna iga kahe nädala tagant 12 tsüklina (6 kuu jooksul).

Soovitatav oksaliplatiini annus metastaatilise kolorektaalvähi ravis on 85 mg/m² veenisiseselt, korratuna iga 2 nädala järel.

Manustatav annus tuleb kohandada vastavalt patsiendi taluvusele (vt lõik 4.4).

Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine, st 5-fluorouratsiili (5-FU).

Oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraati manustatakse 2...6-tunniste veenisiseste infusioonidena, lahustatuna 250...500 ml 5% glükoosilahuses, et saavutada oksaliplatiini kontsentratsioon 0,2 mg/ml

kuni 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml on kliinilises praktikas kõrgeim kontsentratsioon oksaliplatiini annuse 85 mg/m² saavutamiseks.

Oksaliplatiini infusioonilahuse konstentraati kasutatakse peamiselt kombinatsioonis pideva infusioonina manustatava 5-fluorouratsiilil põhinevate skeemidega. Kahenädalase ravitsükli jooksul kasutati 5-fluorouratsiili kombinatsioone, kombineerides boolus- ja pidevat infusiooni.

Patsientide erirühmad

• Neerukahjustus:

Oksaliplatiini ei ole uuritud raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel võib ravi alustada tavalise soovitatud annusega (vt lõik 4.4). Kerge neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

• Maksapuudulikkus:

I faasi uuringus maksakahjustuse erinevate astmetega patsientidel olid maksa-sapiteede kahjustuste esinemissagedus ja raskus ilmselt seotud haiguse progresseerumisega ja kõrvalekalletega maksafunktsioonide laboratoorsetes näitajates enne ravi. Ravi käigus ei kohandatud annuseid patsientidel, kellel esines kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates.

• Eakad patsiendid:

Toksilisuse tõusu ei täheldatud, kui üle 65-aastastel patsientidel kasutati oksaliplatiini üksikravimina või kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga. Seetõttu ei ole eakatel patsientidel annuse kohandamine vajalik.

• Lapsed:

Puudub asjakohane näidustus oksaliplatiini kasutamiseks lastel. Oksaliplatiini efektiivsus üksikravimina soliidtuumoriga pediaatrilises populatsioonis ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraati manustatakse intravenoosse infusioonina.

Oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraadi manustamine ei nõua hüperhüdratatsiooni.

Oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraat tuleb, lahjendatuna 250...500 ml 5% glükoosilahuses saavutamaks kontsentratsiooni, mis ei oleks väiksem kui 0,2 mg/ml, infundeerida tsentraalsesse või perifeersesse veeni 2...6 tunni jooksul. Oksaliplatiini infusioon peab alati eelnema 5-fluorouratsiili manustamisele.

Ekstravasatsiooni korral tuleb manustamine otsekohe lõpetada.

Kasutamisjuhend

Enne kasutamist tuleb oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraat lahjendada. Lahjendamiseks võib kasutada ainult 5% glükoosilahust (vt lõik 6.6).

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• ülitundlikkus oksaliplatiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;
• imetamine;
• müelosupressioon enne esimese ravikuuri algust, mida näitab neutrofiilide arv < 2 x 10/l ja/või trombotsüütide arv < 100 x 10/l;
• perifeerne sensoorne neuropaatia koos funktsioonihäirega enne esimest ravikuuri;
• raske neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min).

Oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraati tuleb kasutada vaid spetsialiseerunud onkoloogiaosakondades ning seda tohib manustada vaid kogenud onkoloogi järelevalve all.

Kuna mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientide osas on ravimi kasutamise ohutust puudutav informatsioon piiratud, tuleb otsus ravimi manustamise kohta teha alles pärast patsiendi riski/kasu analüüsi teostamist.

Sellisel juhul tuleb hoolikalt jälgida neerufunktsiooni ning vastavalt toksilisusele annust kohandada.

Patsiente, kellel on varem esinenud allergilisi reaktsioone plaatinat sisaldavatele ravimitele, tuleb jälgida allergia sümptomite suhtes. Anafülaksiasarnaste reaktsioonide puhul oksaliplatiinile peab infusiooni otsekohe katkestama ning alustama sobivat sümptomaatilist ravi. Oksaliplatiini uuesti kasutamine on vastunäidustatud.

Ekstravasatsiooni korral tuleb infusioon otsekohe peatada ning rakendada tavapärast lokaalset sümptomaatilist ravi.

Patsienti tuleb hoolikalt jälgida neurotoksilisuse suhtes, eriti kui oksaliplatiini manustatakse koos teiste neurotoksiliste ravimitega. Enne iga manustamist ning perioodiliselt pärast ravikuuri tuleb patsiendile teha neuroloogiline läbivaatus.

Patsientide puhul, kellel 2-tunnise infusiooni ajal või tundide jooksul pärast seda tekib äge larüngofarüngeaalne düsesteesia (vt lõik 4.8), peab järgmine oksaliplatiini manustamine kestma 6 tundi.

Kui tekivad neuroloogilised sümptomid (paresteesia, düsesteesia), peab oksaliplatiini annust kohandama järgnevalt, vastavalt nende sümptomite kestusele ja raskusastmele:

• Kui sümptomid kestavad kauem kui 7 päeva ning on häirivad, peab oksaliplatiini järgnevat annust vähendama 85 mg/mlt 65 mg/mni (metastaatilise vähi raviskeem) või 75 mg/mni (adjuvantravi).
• Kui paresteesia ilma funktsioonihäireta püsib järgmise tsüklini, peab oksaliplatiini järgmist annust vähendama 85 mg/mlt 65 mg/mni (metastaatilise vähi raviskeem) või 75 mg/mni (adjuvantravi).
• Kui paresteesia koos funktsionaalse häirega püsib järgmise tsüklini, peab oksaliplatiinravi katkestama.
• Kui need sümptomid paranevad pärast oksaliplatiinravi lõppu, võib kaaluda ravi taasalustamist.

Patsiente tuleb teavitada võimalikust perifeerse sensoorse neuropaatia sümptomite püsimajäämisest ka pärast ravi lõppu. Lokaalne mõõdukas paresteesia või funktsionaalsust häiriv paresteesia võib püsida kuni 3 aastat pärast adjuvantravi lõppu.

Pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (RPLS)

Pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS, teatud ka kui PRES (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome), pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom) juhtudest on teatatud patsientidel, kes said oksaliplatiini kombinatsioonis keemiaraviga. RPLS on harvaesinev, pöörduv ja kiiresti arenev neuroloogiline seisund, mille sümptomiteks võivad olla krambid, hüpertensioon, peavalu, segasus, pimedaks jäämine ja muud nägemis- ning neuroloogilised häired (vt lõik 4.8). RPLS diagnoosi peab kinnitama aju piltdiagnostika, soovitavalt MRT (magnetresonantstomograafia).

Toksiline toime seedetraktile, mille ilmingud on iiveldus ja oksendamine, nõuab profülaktilise ja/või terapeutilise antiemeetilise ravi kasutamist (vt lõik 4.8).

Oksaliplatiini kombinatsioon 5-fluorouratsiiliga võib põhjustada rasket kõhulahtisust/oksendamist ning nendest tulenevat dehüdratsiooni, paralüütilist iileust, sooleobstruktsiooni, hüpokaleemiat, metaboolset atsidoosi ja neerukahjustust.

Hematoloogilise toksilisuse ilmnemisel (neutrofiile < 1,5 x 10/l või trombotsüüte < 50 x 10/l) tuleb järgmine ravitsükkel edasi lükata, kuni hematoloogilised väärtused on taas lubatud tasemel. Enne ravi algust ja enne iga järgnevat kuuri tuleb teostada täielik vereanalüüs koos valgete vererakkude eristusega.

Patsiente peab adekvaatselt teavitama oksaliplatiini ja 5-fluorouratsiili kombinatsiooni manustamise järgsest kõhulahtisuse/oksendamise, mukosiidi/stomatiidi ja neutropeenia tekke riskist, et nad teaksid kiiresti ühendust võtta oma raviarstiga saamaks vajalikku ravi.

Kui tekib mukosiit/stomatiit koos neutropeeniaga või ilma, tuleb järgmine ravikuur edasi lükata, kuni mukosiit/stomatiit on taandunud 1. raskusastmeni või veelgi madalamaks ja/või kuni neutrofiilide arv on ≥ 1,5 x 10/l.

Kui oksaliplatiini kombineeritakse 5-fluorouratsiiliga (koos foliinhappega või ilma), kehtivad 5- fluorouratsiili toksilisusega seotud annuste kohandamisskeemid.

Kui tekivad 4. astme kõhulahtisus, 3. kuni 4. astme neutropeenia (neutrofiile < 1,0 x 10/l) või 3. kuni 4. astme trombotsütopeenia (trombotsüüte < 50 x 10/l), tuleb oksaliplatiini annust vähendada

85 -ltmg/m 65 -nimg/m (metastaatilise vähi ravi) või 75 -nimg/m (adjuvantravi), lisaks on vajalik vähendada 5-fluorouratsiili annust.

Ebaselge etioloogiaga respiratoorsete sümptomite puhul, nagu mitteproduktiivne köha, düspnoe, räginad või radioloogiliselt diagnoositavad infiltraadid kopsudes, tuleb oksaliplatiinravi katkestada, kuni kopsu uuringute abil on välistatud interstitsiaalne kopsuhaigus (vt lõik 4.8).

Kui esineb kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates või portaalhüpertensioon, mis ei ole selgelt tingitud maksa metastaasidest, tuleb kaaluda ravimist tingitud, väga harva esinevate maksa vaskulaarsete häirete võimalust.

Kasutamise kohta rasedatel naistel vt lõik 4.6.

Prekliinilistes uuringutes täheldati oksaliplatiinil genotoksilist toimet. Sellepärast on soovitav meespatsientidel mitte eostada lapsi ravi jooksul ega 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist ning enne ravi algust tuleb patsienti nõustada sperma säilitamise osas, kuna oksaliplatiin võib põhjustada pöördumatut viljatust.

Naised ei tohi rasestuda oksaliplatiinravi ajal, seetõttu tuleb kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

1. Patsientidel, kes on vahetult enne 5-fluorouratsiili manustamist saanud üksikannuse 85 mg/m2 oksaliplatiini, ei ole täheldatud 5-fluorouratsiili ekspositsiooni taseme muutust.

In vitro on kindlaks tehtud, et järgmised ravimid ei tõrju oksaliplatiini plasmaproteiinidelt välja: erütromütsiin, salitsülaadid, granisetroon, paklitakseel ja naatriumvalproaat.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/rasestumisvastased meetmed

Prekliinilistes uuringutes täheldati genotoksilist toimet. Sellepärast soovitatakse meespatsientidel mitte eostada lapsi oksaliplatiinravi ajal ega 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Naised ei tohi rasestuda oksaliplatiinravi ajal ega 4 kuu jooksul pärast ravi, seetõttu tuleb kasutada rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Seni ei ole saadaval andmeid oksaliplatiini kasutamise ohutuse kohta rasedatel (vt lõik 5.3). Loomkatsetes leiti reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Loomkatsete tulemuste põhjal ja ravimi farmakoloogilisest toimest lähtuvalt ei ole soovitatav kasutada oksaliplatiini raseduse ajal, eelkõige esimesel trimestril. Oksaliplatiini kasutamist võib kaaluda alles pärast kasu/riski suhte hindamist lootele ja patsiendi eelneval nõusolekul.

Imetamine

Ravimi eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Oksaliplatiinravi ajal tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Inimesel kasutatavatest kehapindalal põhinevatest raviannustest väiksemate annuste kasutamisel täheldati koertel munandikahjustust.

Lähtuvalt ravimi farmakoloogilisest toimest võib oksaliplatiin põhjustada viljatust. Meespatsiente tuleb nõustada sperma säilitamise küsimustes.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Oksaliplatiinravi tagajärjel suurenenud risk pearingluse, iivelduse ja oksendamise ning muude neuroloogiliste sümptomite tekkeks, mis võivad mõjutada kõnnakut ja tasakaalu, võib siiski viia kerge kuni mõõduka toimeni autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Nägemishäired, eeskätt mööduv nägemise kaotus (pöörduv pärast ravi lõppu), võivad mõjutada patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada nende nähtude võimalikust mõjust autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad oksaliplatiini ja 5-fluorouratsiili/foliinhappe (5-FU/FA) kombinatsioonravi kõrvaltoimed olid gastrointestinaalsed (kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja mukosiit), hematoloogilised (neutropeenia, trombotsütopeenia) ja neuroloogilised (äge ja kumulatiivsest annusest sõltuv perifeerne sensoorne neuropaatia). Need kõrvaltoimed esinesid üldiselt sagedamini ja olid raskemad oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombineerimisel, võrrelduna 5-FU/FA monoteraapiaga.

Allpool olevas tabelis toodud esinemissagedused on saadud metastaatilise vähi raviskeemi ja adjuvantravi kliinilistest uuringutest (millesse oli vastavalt kaasatud 416 ja 1108 patsienti oksaliplatiini + 5-FU/FA raviharudes) ja turuletulekujärgsetest kogemustest.

Selles tabelis on esinemissagedused defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Täpsem teave on toodud tabeli järel.

* Vt täpsem lõik allpool ** Vt lõik 4.4.

+ Väga sagedased allergiad/allergilised reaktsioonid, mis mõnikord võivad olla letaalse lõppega, esinevad peamiselt infusiooni ajal. Sagedased allergilised reaktsioonid, nt nahalööve (eeskätt urtikaaria), konjunktiviit, riniit.

Sagedased anafülaktilised reaktsioonid, sh bronhospasm, rinnavalu tunne, angioödeem, hüpotensioon ja anafülaktiline šokk.

++ Väga sage - palavik, värinad (treemor), mille põhjuseks on kas infektsioon (koos febriilse neutropeeniaga või ilma) või võimalik immunoloogiline mehhanism.

+++ Teatatud on reaktsioonist süstekohas, sh lokaalsest valust, punetusest, tursest ja tromboosist. Ekstravasatsiooni tagajärjeks võib olla lokaalne valu ja põletik, mis võivad olla rasked ja viia

komplikatsioonideni, sh nekroosini, eriti juhul, kui oksaliplatiini infundeeritakse perifeerse veeni kaudu (vt lõik 4.4).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Esinemissagedus patsiendi kohta (%), staadiumite järgi

Närvisüsteemi häired

Oksaliplatiini annuse toksilisuse piiriks on neuroloogilised kõrvaltoimed. Siia kuulub sensoorne perifeerne neuropaatia, millele on iseloomulik jäsemete düsesteesia ja/või paresteesia koos krampidega või ilma, mille vallandajaks on sageli külm. Need sümptomid esinevad kuni 95% ravitud patsientidest. Nende sümptomite kestus, mis tavaliselt ravitsüklite vahepeal vähenevad, pikeneb iga järgneva tsükliga.

Valu ja/või funktsionaalse häire teke on, sõltuvalt selle sümptomite kestusest, annuse kohandamise või isegi ravi katkestamise näidustuseks (vt lõik 4.4).

1. See funktsionaalne häire hõlmab raskusi täpsust nõudvate liigutuste sooritamisel ning on võimalik sensoorse kahjustuse tagajärg. Risk püsivate sümptomite tekkeks kumulatiivse annuse 850 mg/m2 (10 ravitsüklit) puhul on ligikaudu 10% ning 20% kumulatiivse annuse 1020 mg/m2 (12 ravitsüklit) puhul.

Enamikul juhtudest neuroloogilised nähud ja sümptomid vähenevad või kaovad ravi lõpetamisel täielikult. 6 kuud pärast käärsoolevähi adjuvantravi lõppu ei olnud 87% patsientidest enam ühtki sümptomit või olid sümptomid kerged. Kuni 3 aasta pärast oli ligikaudu 3% patsientidest kas mõõduka intensiivsusega püsivaid lokaalseid paresteesiaid (2,3%) või funktsionaalseid häireid tekitavaid paresteesiaid (0,5%).

Teatatud on ägedatest neurosensoorsetest reaktsioonidest (vt lõik 5.3). Need tekivad tundide jooksul alates manustamisest ning tekivad sageli kokkupuutel külmaga. Need esinevad harilikult mööduva

paresteesia, düsesteesia ja hüpoesteesiana. Ägedat farüngolarüngeaalset düsesteesia sündroomi esineb 1 kuni 2% patsientidest ning seda iseloomustavad düsfaagia või düspnoe/lämbumise tunde aistingud ilma objektiivsete respiratoorse distressi nähtudeta (ei esine tsüanoosi ega hüpoksiat) või larüngo- või bronhospasmita (ei esine striidorit ega vilisevat hingamist). Kuigi sellistel juhtudel on manustatud antihistamiinikume ja bronhodilataatoreid, kaovad sümptomid kiiresti ka ilma ravita. Infusiooniaja pikendamine aitab selle sündroomi esinemissagedust vähendada (vt lõik 4.4). Mõnikord on täheldatud ka teisi sümptomeid, sh lõualihase spasm/lihasspasmid/tahtmatud lihaskontraktsioonid/lihaste tõmblemine/müokloonus, koordinatsioonihäired/ebanormaalne kõnnak/ataksia/tasakaaluhäired, pigistus-/surve-/ebamugavustunne/valu kurgus või rinnus. Lisaks võib seoses sellega või ka sõltumatult esineda kraniaalnärvi funktsiooni häireid, nt ptoos, diploopia, afoonia/düsfoonia/hääle kähedus, vahel kirjeldatud häälepaelte halvatusena, ebanormaalse keeletundlikkuse või düsartriana, vahel kirjeldatud afaasiana, kolmiknärvi neuralgia/näovalu/silmavalu, nägemisteravuse langus, nägemisvälja häired.

Oksaliplatiinravi ajal on teatatud teistest neuroloogilistest sümptomitest, nt düsartriast, süvakõõlusrefleksi kadumisest ja Lhermitte’i sümptomist. Üksikjuhtudel on teatatud nägemisnärvi neuriidist.

Turuletulekujärgne kogemus, esinemissagedus teadmata

Konvulsioon

Seedetrakti häired

Esinemissagedus patsiendi kohta (%), staadiumite järgi

Näidustatud on profülaktika ja/või ravi tugevatoimeliste antiemeetikumidega.

Oksaliplatiin ja eelkõige tema kombinatsioon 5-fluorouratsiiliga (5 FU) võib põhjustada rasket kõhulahtisust/oksendamist ning nendest tulenevat dehüdratatsiooni, paralüütilist iileust, soole obstruktsiooni, hüpokaleemiat, metaboolset atsidoosi ja neerukahjustust (vt lõik 4.4).

Maksa ja sapiteede häired

Väga harv (≤ 1/10 000):

Maksa sinusoidide obstruktsiooni sündroom ehk maksa venooklusiivne haigus või sellise maksakahjustusega seotud patoloogilised ilmingud, sh maksa pelioos, nodulaarne regeneratiivne hüperplaasia, perisinusoidaalne fibroos. Kliiniliste ilmingutena võib esineda portaalhüpertensiooni ja/või transaminaaside aktiivsuse tõusu.

Neerude ja kuseteede häired

Väga harv (≤ 1/10 000):

Äge tubulaarne nekroos, äge interstitsiaalne nefriit ja äge neerupuudulikkus.

Üleannustamine

Oksaliplatiini jaoks puudub teadaolev antidoot. Üleannustamise korral võib oodata kõrvaltoimete tugevnemist. Alustada tuleb hematoloogiliste parameetrite seiret ning sümptomaatilist ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: plaatinaühendid

ATC-kood: L01XA03

Oksaliplatiin on kasvajavastane aine, mis kuulub uude plaatinal põhinevate ühendite klassi, milles plaatina-aatom on ühendatud 1,2-diaminotsükloheksaani (DACH) ja oksalaadigrupiga.

Oksaliplatiin on üksik enantiomeer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-tsükloheksaan-1,2-diamiin- ,kN,kN’][etaandioato(2-)-kO kO]plaatina].

Oksaliplatiinil on nii laia spektriga in vitro tsütotoksilisus kui ka in vivo kasvajavastane aktiivsus mitmete kasvajate mudelsüsteemidel, sh inimese kolorektaalvähi mudelis. Oksaliplatiinil on leitud nii in vitro kui ka in vivo aktiivsust mitmetel tsisplatiin-resistentsetel mudelitel.

Kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga on leitud sünergistlikku tsütotoksilisust nii in vitro kui in vivo.

Oksaliplatiini toimemehhanismi kohta tehtud uuringud, mis ei ole veel lõpuni lahti seletatud, on näidanud, et oksaliplatiini biotransformatsioonist tulenevad vee-derivaadid toimivad DNA-sse, moodustades nii ahelatevahelisi kui ka ahelatesiseseid ristühendusi, mille tulemuseks on DNA sünteesihäire, mis viib tsütotoksilise ja kasvajavastase toimeni.

1. Metastaatilist kolorektaalvähki põdevatel patsientidel on oksaliplatiini (85 mg/m2 iga kahe nädala tagant) ja 5-fluorouratsiili/foliinhappe (5-FU/FA) kombinatsiooni efektiivsust näidatud kolmes kliinilises uuringus:

• Esmase ravitsükli käigus viidi läbi 2suunaline III faasi võrdlusuuring EFC2962, milles 420 patsienti randomiseeriti saama kas 5FU/FA üksi (LV5FU2, n = 210) või oksaliplatiini kombinatsiooni 5FU/FAga (FOLFOX4, n = 210).
• Eelnevalt ravitud patsientide puhul teostati kolmesuunaline III faasi võrdlusuuring EFC4584, milles 821 patsienti, kes ei reageerinud ravile irinotekaani (CPT11) + 5FU/FA kombinatsiooniga, randomiseeriti saama kas 5FU/FA üksi (LV5FU2, n = 275), oksaliplatiini üksikravimina (n = 275) või oksaliplatiini kombinatsiooni 5FU/FAga (FOLFOX4, n = 271).
• Viimasesse, kontrollimata II faasi uuringusse EFC2964 võeti patsiendid, kes ei allunud 5FU/FA monoteraapiale ning keda nüüd raviti oksaliplatiini ja 5FU/FA kombinatsiooniga (FOLFOX4, n = 57).

Kaks randomiseeritud kliinilist uuringut, EFC2962 esmase ravi kohta ja EFC4584 eelnevalt ravitud patsientide kohta näitasid märkimisväärselt suuremat ravivastust ning pikemat haiguse progresseerumiseta elulemust (progression free survival, PFS)/pikemat aega haiguse progresseerumiseni (time to progression, TTP) kui 5-FU/FA monoteraapia korral. Uuringus EFC4584, milles uuriti eelnevalt ravitud ravile raskesti allunud patsiente, ei paranenud üldine elulemus (overall survival, OS) oksaliplatiini ja 5FU/FA kombinatsioonravi korral statistiliselt olulisel määral.

Ravivastuse määr FOLFOX4 versus LV5FU2

Keskmine haiguse progresseerumiseta elulemus (PFS)/keskmine aeg progresseerumiseni (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

Eelnevalt ravitud patsientide puhul (EFC4584), kellel sümptomid esinesid enne ravi algust, täheldati märkimisväärset paranemist haigusega seotud sümptomite osas oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi grupis, võrreldes patsientidega 5-FU/FA monoteraapia grupist (27,7% vs. 14,6%, p = 0,0033).

Eelnevalt mitteravitud patsientide (EFC2962) puhul ei leitud kahe ravigrupi vahel statistiliselt olulist erinevust elukvaliteedi osas. Elukvaliteedi skoor oli kontrollgrupis üldise tervise ja valu osas siiski üldiselt kõrgem ning oksaliplatiini grupis madalam oksendamise ja iivelduse tõttu.

Adjuvantravi puhul randomiseeriti III faasi võrdlusuuringus MOSAIC (EFC3313) 2246 patsienti (899 II staadium/Dukes’i B2 ja 1347 III staadium/Dukes’i C) gruppidesse: käärsoolevähi primaarse tuumori

täielik resektsioon 5-FU/FA monoteraapia foonil (LV5FU2, n =1123, (B2/C = 448/675) või oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi foonil (FOLFOX4, n = 1123, (B2/C) = 451/672).

EFC 3313 3-aastane haigusevaba elulemus (ITT-analüüs)* üldpopulatsiooni kohta

* keskmine järelkontroll kuni 44,2 kuu jooksul (kõiki patsiente jälgiti vähemalt 3 aastat)

Uuring näitas 3 aasta lõikes haigusevaba elulemuse üldist märkimisväärset paranemist oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi puhul (FOLFOX4) võrreldes 5-FU/FA monoteraapiaga (LV5FU2).

EFC 3313 3-aastane haigusevaba elulemus (ITT-analüüs)* vastavalt haiguse staadiumile

* keskmine järelkontroll kuni 44,2 kuu jooksul (kõiki patsiente jälgiti vähemalt 3 aastat)

Üldine elulemus (ITT-analüüs)

3-aastase haigusevaba elulemuse analüüsi ajal, mis oli MOSAIC-uuringu esmane tulemusnäitaja, olid 85,1% FOLFOX4 grupi patsiente endiselt elus, võrreldes 83,8%-ga LV5FU2 grupist. Üldine suremus vähenes 10% FOLFOX4 kasuks, mis ei olnud statistiliselt oluline (riski suhe = 0,90). FOLFOX4 ja LV5FU2 gruppide II staadiumi (Dukes’i B2) grupis olid näitajad vastavalt 92,2% ja 92,4% (riski suhe = 1,01) ja III staadiumi (Dukes’i C) grupis vastavalt 80,4% ja 78,1% (riski suhe = 0,87).

Lapsed:

Oksaliplatiini monoteraapiat hinnati pediaatrilise populatsiooni kahes I faasi (69 patsienti) ja kahes II faasi (90 patsienti) uuringus. Raviti kokku 159 soliidtuumoriga pediaatrilist patsienti (vanuses 7 kuud kuni 22 aastat). Oksaliplatiini monoteraapia efektiivsus ravitud pediaatrilises populatsioonis ei leidnud kinnitust. Mõlemas II faasi uuringus lõppes andmete laekumine kasvaja ravivastuse puudumise tõttu.

Farmakokineetilised omadused

1. Toimeainete farmakokineetikat ei ole individuaalselt määratud. Oksaliplatiini 2-tunnise infusiooni järgselt annuses 130 mg/m2 iga kolme nädala järel 1 kuni 5 tsükli jooksul ja oksaliplatiini infusiooni järgselt annuses 85 mg/m2 iga kahe nädala järel 1 kuni 3 tsükli jooksul on ultrafiltreeritava plaatina farmakokineetika (vastab kõikidele sidumata, aktiivsete ja mitteaktiivsetele plaatinaosakeste segule) järgmine:
2. Kokkuvõte plaatina farmakokineetiliste parameetrite väärtustest ultrafiltraadi puhul oksaliplatiini korduva manustamise järgselt annuses 85 mg/m2 iga kahe nädala järel või 130 mg/m2 iga kolme nädala järel
3. Keskmised AUC0-48 ja CMAX väärtused määrati tsüklis 3 (85 mg/m) või tsüklis 5 (130 mg/m). Keskmised AUC, VSS, CL, ja CLR0-48 väärtused määrati tsüklis 1.

CEND, CMAX, AUC, ,0-48AUC VSS ja CL väärtused määrati mitte-kompartmentanalüüsi abil. T1/2α, t1/2β, t1/2γ määrati kompartmentanalüüsi abil (kombineeriti tsüklid 1…3).

1. -tunnise infusiooni lõpus on 15% manustatud plaatinast vereringes, ülejäänud 85% jaguneb kiiresti kudedesse või eritub uriiniga. See seondub pöördumatult erütrotsüütide ja plasmaga, millest tulenevalt on nende ainete poolväärtusajad võrdsed erütrotsüütide loomuliku eluea ja seerumi albumiini elueaga. Pärast annuste 85 mg/m2 iga kahe nädala järel või 130 mg/m2 iga kolme nädala järel manustamist ei leitud plasma ultrafiltraadis akumulatsiooni, selles maatriksis saavutati püsiv kontsentratsioon esimese tsükliga. Varieeruvus isikute vahel ja sama isiku puhul on üldiselt madal.

In vitro biotransformatsioon arvatakse olevat mitteensümaatilise lagunemise tulemus ning puuduvad tõendid diaminotsükloheksaanrõnga (DACH) metabolismist tsütokroom P450 vahendusel.

Oksaliplatiin läbib patsiendi organismis ulatusliku biotransformatsiooni ning 2-tunnise infusiooni lõpus ei tuvastatud plasma ultrafiltraadis ravimit muutumatul kujul. Süsteemsest vereringest on hiljem leitud mitmeid tsütotoksilisi biotransformatsiooni produkte, sh monokloro-, dikloro- ja dihüdro- DACH plaatinaühendeid koos mitmete inaktiivsete konjugaatidega.

Plaatina eritub peamiselt uriiniga, kliirens toimub ligikaudu 48 tunni jooksul pärast manustamist.

päevaks on uriiniga eritunud ligikaudu 54% koguannusest ning < 3% on eritunud roojaga.

Neerukahjustuse mõju oksaliplatiinile uuriti erineva neerufunktsiooni tasemega patsientidel. Oksaliplatiini manustati normaalse neerufunktsiooniga (CLcr > 80 ml/min, n=12), kerge (CLcr = 50…80 ml/min, n=13) ja mõõduka (CLcr = 30…49 ml/min, n=11) neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele kontrollgrupis annuses 85 mg/mning raske (CLcr < 30 ml/min, n=5) neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele annuses 65 mg/m. Keskmine ravimile eksponeeritus oli vastavalt 9, 4, 6 ja 3 tsüklit ning farmakokineetika (PK) andmed 1. tsüklis saadi vastavalt 11, 13, 10 ja 4 patsiendilt.

Plasma ultrafiltraadi plaatina AUC, AUC/annus tõusid ning esines langus totaalses ja neeru CL ning Vss-is koos süveneva neerukahjustusega, eriti raske neerukahjustusega patsientide (väikeses) grupis: kalkuleeritud (90% CI) keskmine suhe neerude seisundi osas versus normaalne neerufunktsioon AUC/annus osas oli 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) ja 4,81 (3,49, 6,64) vastavalt kerge ja mõõduka ning raske neerupuudulikkusega patsientidel.

Oksaliplatiini kliirens on märkimisväärselt seotud kreatiniini kliirensiga. Plasma ultrafiltraadi (PUF) plaatina kliirens oli kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vastavalt 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) ja 0,21 (0,15, 0,29) ning Vss vastavalt 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) ja 0,27 (0,20, 0,36). Plasma ultrafiltraadi (PUF) plaatina kogu keha kliirens oli seetõttu langenud 26% kerge, 57% mõõduka ja 79% raske neerufunktsiooni kahjustuse korral, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega.

Plasma ultrafiltraadi (PUF) plaatina renaalne kliirens langes 30% kerge, 65% mõõduka ja 84% raske neerufunktsiooni kahjustuse korral, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega.

Seoses neerukahjustuse raskusastme tõusuga (peamiselt raske kahjustusega grupis) esines plasma ultrafiltraadi (PUF) plaatina beeta poolväärtusaja tõus. Vaatamata raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientide väikesele arvule on need andmed olulised raske neerupuudulikkusega patsientide osas ja nendega tuleb arvestada oksaliplatiini välja kirjutamisel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2; 4.3 ja 4.4).

Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilistel liikidel (hiired, rotid, koerad ja/või ahvid) olid ühekordsete ja korduvate annuste puhul sihtmärkorganiteks luuüdi, seedetrakt, neerud, munandid, närvisüsteem ja süda. Loomadel uuritud toksilisus sihtorganite suhtes ühtib teiste plaatinat sisaldavate ja DNA-d kahjustavate tsütotoksiliste, inimese vähiravis kasutatavate ravimite toksilisusega, v.a toksilisus südamele. Toimet südamele leiti vaid koertel ning nende hulka kuulusid elektrofüsioloogilised häired koos letaalse ventrikulaarse fibrillatsiooniga. Kardiotoksilisust peetakse spetsiifiliseks koertele mitte ainult seetõttu, et seda leiti vaid koertel, vaid ka seetõttu, et annused, mis avaldasid koertele letaalset kardiotoksilist toimet (150 mg/m), olid inimesele hästi talutavad. Prekliinilised uuringud, milles uuriti roti sensoorseid

neuroneid näitavad, et oksaliplatiini tekitatud ägedad neurosensoorsed sümptomid võivad olla tingitud toimest voltaaž-tundlikele -kanalitele.+Na

Oksaliplatiin osutus imetajate testsüsteemides mutageenseks ja klastogeenseks ning põhjustas rottidel embrüofetaalset toksilisust. Oksaliplatiini peetakse tõenäoliseks kantserogeeniks, ehkki kantserogeensusuuringuid ei ole läbi viidud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Süstevesi

Sobimatus

Lahjendatud ravimit ei tohi kasutada samas infusioonikotis või -voolikus koos teiste ravimitega. Oksaliplatiini võib Y-toru kaudu manustada samaaegselt foliinhappega (FA), järgides lõigus 6.6 toodud kasutamisjuhiseid.

Kõlblikkusaeg

• MITTE segada aluseliste ravimite või lahustega, eriti 5fluorouratsiili, abiainena trometamooli sisaldavate foliinhappe preparaatide ja teiste ravimite trometamoolsooladega. Aluselised ravimid või lahused kahjustavad oksaliplatiini stabiilsust (vt lõik 6.6).
• MITTE lahjendada oksaliplatiini füsioloogilise või muude kloriidioone sisaldavate lahustega (sh kaltsium, kaalium või naatriumkloriid).
• MITTE segada samas infusioonikotis või voolikus koos teiste ravimitega (juhiseid samaaegseks manustamiseks koos foliinhappega vt lõik 6.6).
• MITTE kasutada alumiiniumi sisaldavaid süstimisvahendeid.

Avamata viaal: 2 aastat

Pärast lahjendamist 5%-lises glükoosilahuses on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 2°C…8°C ning 24 tunni jooksul temperatuuril 25°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml:

Infusioonilahuse kontsentraat 10 ml-ses I tüüpi läbipaistvas torujas klaasviaalis, suletud 20 mm klorobutüülkummist korgiga või silikoniseeritud teflonkattega kummikorgiga ja 20 mm alumiiniumist lilla flip-off kattega.

20 ml:

Infusioonilahuse kontsentraat 20 ml-ses I tüüpi läbipaistvas vormitud klaasviaalis, suletud 20 mm klorobutüülkummist korgiga või silikoniseeritud teflonkattega kummikorgiga ja 20 mm alumiiniumist lilla flip-off kattega.

40 ml:

Infusioonilahuse kontsentraat 50 ml-ses I tüüpi läbipaistvas torujas klaasviaalis, suletud 20 mm klorobutüülkummist korgiga või silikoniseeritud teflonkattega kummikorgiga ja 20 mm alumiiniumist lilla flip-off kattega.

Pakendi suurus: 1 viaal karbis.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Sarnaselt teistele potentsiaalselt toksilistele ainetele tuleb oksaliplatiini lahuse käsitlemisel ja valmistamisel rakendada ettevaatust.

Käsitlemisjuhend

Kindlustamaks ravimikäitleja ja teda ümbritseva keskkonna kaitset, nõuab selle tsütotoksilise aine käitlemine tervishoiutöötajatelt kõigi ettevaatusabinõude rakendamist.

Tsütotoksiliste ainete süstelahuseid tohivad valmistada vaid vastava koolitusega spetsialistid, kes omavad teadmisi kasutatavate ravimite kohta, sellistes tingimustes, mis tagavad ravimi terviklikkuse, keskkonnakaitse ning eelkõige ravimiga kokkupuutuva personali kaitse vastavalt haigla reeglitele. Selleks on vaja spetsiaalselt ravimi valmistamiseks mõeldud piirkonda. Selles alas on keelatud suitsetada, süüa või juua.

Personal tuleb varustada vastavate käitlemiseks vajalike vahenditega, nagu pikkade käistega kitlid, kaitsemaskid, mütsid, kaitseprillid, steriilsed ühekordselt kasutatavad kindad, tööpiirkonna kaitsekatted, prügi jaoks kogumiskotid ja -kastid.

Väljaheidete ja oksemassidega tuleb ümber käia ettevaatusega.

Rasedaid tuleb hoiatada, et nad väldiksid tsütotoksiliste ainetega töötamist.

Iga katkise mahuti käsitlemisel tuleb kasutada samu ettevaatusabinõusid kui saastunud jäätmete korral. Saastunud jäätmed tuleb vastavate siltidega tugevates konteinerites põletada, vt allpoololev lõik “Jäätmekäitlus”.

Kui oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraat puutub kokku nahaga, peske nahka otsekohe põhjalikult rohke veega.

Kui oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraat puutub kokku limaskestadega, peske neid kohe põhjalikult rohke veega.

Manustamise eritingimused

• ÄRGE kasutage alumiiniumi sisaldavaid süstimisvahendeid.
• ÄRGE manustage ilma lahjendamata.
• Kasutage lahjendamiseks ainult 5%list glükoosilahust. ÄRGE kasutage infusiooniks lahjendamisel naatriumkloriidi või kloriide sisaldavaid lahuseid.
• ÄRGE segage samas infusioonikotis teiste ravimitega ega manustage samas infusioonivoolikus koos teiste ravimitega.
• ÄRGE segage aluseliste ravimite või lahustega, eriti 5fluorouratsiili, foliinhappe, abiainena trometamooli sisaldavate foliinhappe preparaatide ja teiste toimeainete trometamoolsooladega. Aluselised ravimid või lahused kahjustavad oksaliplatiini stabiilsust.

Juhised kasutamiseks koos foliinhappega (FA) (kaltsiumfolinaadi või dinaatriumfolinaadina) Oksaliplatiini 85 mg/m² annust 250 kuni 500 ml 5%-lises glükoosilahuses võib manustada veenisisesel infusioonil koos 5%-lises glükoosilahuses lahustatud foliinhappe (FA) veenisisese infusiooniga 2...6 tunni jooksul, kasutades selleks vahetult süstekoha ette paigutatud Y-toru. Neid kahte ravimit ei tohi panna samasse infusioonikotti. Foliinhape (FA) ei tohi sisaldada abiainena trometamooli ja seda tuleb lahjendada ainult kasutades isotoonilist 5%-list glükoosilahust, kuid mitte kunagi aluseliste lahuste ega naatriumkloriidi või kloriidi sisaldavate lahustega.

Juhised oksaliplatiini kasutamiseks koos 5-fluorouratsiiliga (5-FU)

Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine, st 5-fluorouratsiili (5-FU).

Pärast oksaliplatiini manustamist tuleb infusioonivoolikut loputada ja alles siis võib manustada 5- fluorouratsiili (5-FU).

Täiendavat informatsiooni oksaliplatiiniga kombineeritud ravimite kohta vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Lahjendamine manustamiseks intravenoossel infusioonil

Tõmmake vajalik kogus kontsentraati viaali(de)st välja ning lahjendage see 250 ml kuni 500 ml 5%- lises glükoosilahuses, et saada oksaliplatiini lahuse kontsentratsioon vahemikus 0,2 mg/ml kuni

2 mg/ml; selles kontsentratsioonivahemikus on oksaliplatiini füüsikalis-keemiline stabiilsus tõestatud.

Manustage intravenoosse infusioonina (i.v.).

Pärast lahjendamist 5%-lises glükoosilahuses on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C ning 24 tunni jooksul temperatuuril 25°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust kohe ei kasutata, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Infusioonilahuse kontsentraat

Enne kasutamist kontrollige lahust visuaalselt. Kasutada tohib ainult selgeid, ilma osakesteta lahuseid.

Ravim on mõeldud vaid ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud kontsentraat tuleb ära visata. MITTE KUNAGI ärge kasutage lahjendamisel naatriumkloriidi või kloriidi sisaldavat lahust.

Oksaliplatiini infusioonilahuse sobivust on testitud tüüpiliste PVC-põhiste manustamissüsteemidega.

Infusioon

Oksaliplatiini manustamine ei nõua eelnevat hüdreerimist.

Oksaliplatiini tuleb, lahjendatuna 250 kuni 500 ml 5% glükoosilahuses saavutamaks kontsentratsiooni, mis ei oleks väiksem kui 0,2 mg/ml, infundeerida tsentraalsesse või perifeersesse veeni 2 kuni 6 tunni jooksul. Kui oksaliplatiini manustatakse koos 5-fluorouratsiiliga, peab oksaliplatiini infusioon alati eelnema 5-fluorouratsiili infusioonile.

Jäätmekäitlus

Ravimpreparaadi jäägid, samuti kõik lahjendamisel ning manustamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt haigla standardsetele protseduurireeglitele, mis kehtivad tsütotoksiliste ainete puhul ning mis vastavad kohalikele ohtlike jäätmete käitlust puudutavatele seadustele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House,

319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.03.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10.12.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

detsember 2015