RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Octagam 50 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Inimese normaalimmunoglobuliin (IVIg)

Üks ml sisaldab: inimese normaalimmunoglobuliin 50 mg (puhtusaste: vähemalt 95% IgG)

Üks 20 ml viaal sisaldab 1 g inimese normaalimmunoglobuliini. Üks 50 ml pudel sisaldab 2,5 g inimese normaalimmunoglobuliini. Üks 100 ml pudel sisaldab 5 g inimese normaalimmunoglobuliini. Üks 200 ml pudel sisaldab 10 g inimese normaalimmunoglobuliini. Üks 500 ml pudel sisaldab 25 g inimese normaalimmunoglobuliini.

IgG alamklasside jaotumus (ligikaudsed väärtused): IgG ligikaudu 60% IgG ligikaudu 32% IgG ligikaudu 7% IgG ligikaudu 1% Leetritevastase IgG minimaalne sisaldus on 4,5 RÜ/ml. IgA maksimaalne sisaldus on 200 mikrogrammi/ml. Valmistatud inimdoonorite vereplasmast. Teadaolevat toimet omav abiaine Ravim sisaldab 35 mg naatriumi ühes 100 ml viaalis, mis on võrdne 1,75% WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus.

Lahus on selge või kergelt helkiv ja värvitu või nõrgalt kollakas. Lahuse pH on 5,1...6,0; osmolaalsus ≥ 240 mosmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Asendusravi täiskasvanutel, lastel ja noorukitel (vanuses 0...18 aastat) järgnevate seisundite korral: − antikehade tootmise häirega primaarse immuunpuudulikkuse sündroomid; − sekundaarne immuunpuudulikkus patsientidel, kellel on rasked või korduvad infektsioonid, antimikroobne ravi ei ole efektiivne ja on tõestatud spetsiifiliste antikehade puudulikkus* või kelle IgG sisaldus seerumis on < 4 g/l.

* Spetsiifiliste antikehade puudulikkus = puudub vähemalt 2-kordne IgG-antikehade tiitri suurenemine pneumokoki polüsahhariid- või polüpeptiidantigeeni sisaldavatele vaktsiinidele.

Leetrite kokkupuute-eelne/-järgne profülaktika vastuvõtlikel täiskasvanutel, lastel ja noorukitel (vanuses 0…18 aastat), kelle aktiivne immuniseerimine on vastunäidustatud või mittesoovitatav. Tuleb võtta arvesse ka ametlikke soovitusi inimese immunoglobuliini intravenoosseks kasutamiseks leetrite kokkupuute-eelseks/-järgseks profülaktikaks ja aktiivseks immuniseerimiseks.

Immunomodulatsioon täiskasvanutel, lastel ja noorukitel (vanuses 0…18 aastat) järgnevate seisundite korral: − primaarne immuuntrombotsütopeenia (ITP) suure veritsusriskiga patsientidel või trombotsüütide arvu korrigeerimiseks enne operatsioone; − Guillaini-Barré sündroom; − Kawasaki tõbi (koos atsetüülsalitsüülhappega; vt lõik 4.2); − krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüradikuloneuropaatia; − multifokaalne motoorne neuropaatia.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

IVIg ravi tuleb alustada ja jälgida immuunsüsteemi häirete ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine Annus ja annustamisskeem sõltuvad näidustusest.

Vajalik võib olla annuse individuaalne korrigeerimine iga patsiendi jaoks sõltuvalt kliinilisest ravivastusest. Üle- või alakaalulistel patsientidel võib vajalik olla kehakaalul põhineva annuse kohandamine. Ülekaalulistel patsientidel peab annus põhinema füsioloogilisel standardsel kehakaalul.

Järgnevad annustamisskeemid on esitatud suunistena.

Asendusravi primaarse immuunpuudulikkuse sündroomide korral Annustamisskeem peab tagama IgG taseme vähemalt 6 g/l või antud vanuserühma normaalse referentsvahemiku (enne järgmist infusiooni mõõdetav madalaim väärtus). Püsikontsentratsioon (stabiilse faasi IgG kontsentratsioon) saavutatakse 3…6 kuud pärast ravi alustamist. Soovitatav algannus on 0,4...0,8 g/kg ühekordse annusena ning seejärel vähemalt 0,2 g/kg manustatuna iga 3…4 nädala järel.

Saavutamaks madalaimat kontsentratsiooni 6 g/l on vajalik annus 0,2...0,8 g/kg kuus. Püsikontsentratsiooni saavutamise järgselt on manustamise intervall 3...4 nädalat. IgG madalaimat sisaldust tuleb mõõta ja hinnata koos infektsioonide esinemissagedusega. Bakteriaalsete infektsioonide esinemissageduse vähendamiseks võib olla vajalik annuse suurendamine eesmärgiga saavutada suurem minimaalne kontsentratsioon.

Asendusravi sekundaarse immuunpuudulikkuse korral (vastavalt määratlusele lõigus 4.1) Soovitatav annus on 0,2...0,4 g/kg iga 3…4 nädala järel. IgG minimaalseid kontsentratsioone tuleb mõõta ning hinnata koos infektsioonide esinemissagedusega. Optimaalse infektsioonivastase kaitse tagamiseks peab annust vajadusel kohandama: püsiva infektsiooniga patsientidel võib vajalik olla annuse suurendamine; infektsioonivabadel patsientidel võib kaaluda annuse vähendamist.

Leetrite kokkupuute-eelne/-järgne profülaktika Kokkupuutejärgne profülaktika Kui vastuvõtlik patsient on leetritega kokku puutunud, tuleb annus 0,4 g/kg manustada niipea kui võimalik ja 6 päeva jooksul kokkupuutejärgselt peab tagama leetrite antikehade sisalduse seerumis > 240 mRÜ/ml vähemalt 2 nädalaks. Sisaldust seerumis tuleb kontrollida 2 nädala järel ja

dokumenteerida. Sisalduse säilitamiseks seerumis > 240 mRÜ/ml võib olla vajalik kordusannus 0,4 g/kg, mida võib korrata üks kord 2 nädala pärast.

Kui primaarse/sekundaarse immuunpuudulikkusega patsient on leetritega kokku puutunud ja saab regulaarselt IVIg infusioone, tuleb kaaluda talle niipea kui võimalik ja 6 päeva jooksul kokkupuutest IVIg lisaannuse manustamist. Annus 0,4 g/kg peab tagama leetrite antikehade sisalduse seerumis > 240 mRÜ/ml vähemalt 2 nädalaks.

Kokkupuute-eelne profülaktika Kui primaarse/sekundaarse immuunpuudulikkusega patsiendil on oht ka edaspidi leetritega kokku puutuda ja ta saab iga 3…4 nädala järel IVIg säilitusannuse vähem kui 0,53 g/kg, tuleb seda annust suurendada ühel korral tasemeni 0,53 g/kg. See peab tagama leetrite antikehade sisalduse seerumis > 240 mRÜ/ml vähemalt 22 päevaks pärast infusiooni.

Immunomodulatsioon

Primaarne immuuntrombotsütopeenia Võib kasutada kahte alternatiivset raviskeemi:

• 0,8…1 g/kg manustatakse 1. päeval; sama annust võib korrata üks kord 3 päeva jooksul;
• 0,4 g/kg manustatakse igapäevaselt 2…5 päeva jooksul.

Retsidiivi tekkel võib ravi korrata.

Guillaini-Barré sündroom 0,4 g/kg ööpäevas 5 päeva jooksul (retsidiivi korral võib manustamist korrata).

Kawasaki tõbi 2,0 g/kg manustada ühekordse annusena. Patsiendid peavad samaaegselt saama ravi atsetüülsalitsüülhappega.

Krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüradikuloneuropaatia (chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, CIDP) Algannus: 2 g/kg jagatud annustena 2...5 järjestikuse ööpäeva jooksul. Säilitusannused:1 g/kg 1...2 järjestikuse ööpäeva jooksul iga 3 nädala järel. Raviefekti peab hindama iga ravitsükli järel. Kui 6-kuulise ravi järel ravitoimet ei ole, tuleb ravi katkestada. Kui ravi on efektiivne, otsustab arst pikaajalise ravi kasutamise lähtuvalt patsiendi ravitulemusest ja säilitusravi efektiivsusest. Annust ja manustamisintervalli peab kohandama konkreetse patsiendi haiguskulust lähtuvalt.

Multifokaalne motoorne neuropaatia Algannus: 2 g/kg jagatud annustena 2...5 järjestikuse ööpäeva jooksul. Säilitusannus: 1 g/kg iga 2 kuni 4 nädala järel või 2 g/kg iga 4 kuni 8 nädala järel. Raviefekti peab hindama iga ravitsükli järel. Kui 6-kuulise ravi järel ravitoimet ei ole, tuleb ravi katkestada. Kui ravi on efektiivne, otsustab arst pikaajalise ravi kasutamise lähtuvalt patsiendi ravitulemusest ja säilitusravi efektiivsusest. Annust ja manustamisintervalli peab kohandama konkreetse patsiendi haiguskulust lähtuvalt. Kokkuvõte annustamissoovitustest on alljärgnevas tabelis.

Näidustus Annus Süstete sagedus

Asendusravi Primaarse immuunpuudulikkuse Algannus: sündroomid 0,4...0,8 g/kg iga 3...4 nädala järel

Sekundaarne immuunpuudulikkus 0,2...0,4 g/kg iga 3...4 nädala järel (vastavalt määratlusele lõigus 4.1) Leetrite kokkupuute-eelne/-järgne profülaktika Kokkupuutejärgne profülaktika 0,4 g/kg niipea kui võimalik ja 6 päeva jooksul, võib vastuvõtlikel patsientidel korrata üks kord 2 nädala järel, et tagada Kokkupuutejärgne profülaktika 0,4 g/kg lisaks säilitusravile manustada lisaannusena primaarse/sekundaarse 6 päeva jooksul alates kokkupuutest immuunpuudulikkusega patsientidel Kokkupuute-eelne profülaktika 0,53 g/kg kui patsient saab iga 3…4 nädala järel primaarse/sekundaarse säilitusannuse vähem kui 0,53 g/kg, tuleb immuunpuudulikkusega patsientidel seda annust suurendada ühel korral vähemalt Immunomodulatsioon

Primaarne 0,8...1 g/kg esimesel päeval, tõenäoliselt on vaja korrata immuuntrombotsütopeenia üks kord 3 ööpäeva jooksul

Guillani-Barré sündroom 0,4 g/kg ööpäevas 5 ööpäeva Kawasaki tõbi 2,0 g/kg ühe annusena koos atsetüülsalitsüülhappega

Krooniline põletikuline Algannus: demüeliniseeriv 2 g/kg jagatud annustena 2...5 ööpäeva jooksul polüradikuloneuropaatia (CIDP) Multifokaalne motoorne Algannus: jagatud annustena 2...5 järjestikuse ööpäeva neuropaatia 2 g/kg jooksul

Lapsed Annustamine lastele ja noorukitele (vanuses 0…18 aastat) ei erine täiskasvanutest, sest kõikide näidustuste korral põhineb annustamine kehakaalul ja annust peab kohandama vastavalt ülalmainitud seisundite kliinilisele ravivastusele.

Maksakahjustus Puudub teave annuse kohandamise vajalikkuse kohta.

Neerukahjustus Ilma kliinilise vajaduseta ei ole annuse kohandamine vajalik, vt lõik 4.4.

Eakad Ilma kliinilise vajaduseta ei ole annuse kohandamine vajalik, vt lõik 4.4.

Manustamisviis Intravenoosne.

Octagam 50 mg/ml tuleb manustada intravenoosse infusioonina algkiirusega 1 ml/kg/h 30 minuti jooksul. Vt lõik 4.4. Kõrvaltoime tekkel peab kas vähendama manustamiskiirust või infusiooni lõpetama. Sõltuvalt patsiendi taluvusest võib manustamiskiirust järk-järgult suurendada kuni maksimaalse manustamiskiiruseni 5 ml/kg/h.

Enne ja pärast Octagam 50 mg/ml manustamist võib infusioonisüsteemi voolutada kas 0,9% füsioloogilise lahusega või 5% dekstroosilahusega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine (inimese immunoglobuliinid) või ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõigud 4.4 ja 6.1).

IgA selektiivse puudulikkusega patsiendid, kellel on tekkinud IgA-vastased antikehad, sest IgA-d sisaldava ravimi manustamine võib põhjustada anafülaksiat.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravim sisaldab abiainena maltoosi 100 mg/ml. Maltoosi mõju vere glükoosisisalduse mõõtmisele võib anda kõrge valenäidu ja tuua kaasa insuliini ebaõige manustamise, mis võib viia eluohtliku hüpoglükeemia ja surmani. Samuti võivad tegelikud hüpoglükeemia juhud jääda ravimata, kui kõrged valenäidud varjavad hüpoglükeemilist seisundit (vt lõik 4.5). Ägeda neerupuudulikkuse kohta vt allpool.

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida. Ettevaatusabinõud kasutamisel Võimalikke tüsistusi saab sageli vältida, kui

• veenduda, et patsient ei ole tundlik inimese normaalimmunoglobuliini suhtes, süstides ravimit esialgu aeglaselt (1 ml/kg/h);

• patsienti hoolikalt ja tähelepanelikult jälgida kogu infusiooni jooksul mis tahes sümptomite suhtes. Eriti peab esimese infusiooni ajal ja ühe tunni jooksul pärast infusiooni jälgima tervishoiuasutuse kontrollitud tingimustes patsiente, kellele ei ole varem inimese normaalimmunoglobuliini manustatud, kellel on vahetatud inimese normaalimmunoglobuliini preparaati või kellel oli eelmine infusioon kaua aega tagasi, võimalike kõrvaltoimete tuvastamiseks ja erakorralise ravi manustamise võimaluse tagamiseks probleemide tekkimisel. Kõiki teisi patsiente peab jälgima vähemalt 20 minuti jooksul pärast manustamist.

Kõikidel patsientidel on IVIg manustamise eelduseks:

• küllaldane hüdratsioon enne IVIg infusiooni algust;
• uriinierituse jälgimine;
• seerumi kreatiniinisisalduse jälgimine;
• lingudiureetikumide samaaegse kasutamise vältimine (vt lõik 4.5).

Kõrvaltoimete tekkel tuleb kas infusioonikiirust vähendada või infusioon peatada. Vajalik ravi sõltub kõrvaltoime olemusest ja raskusastmest.

Infusiooniga seotud reaktsioonid Teatud kõrvaltoimed (nt peavalu, õhetus, külmavärinad, müalgia, vilistav hingamine, tahhükardia, alaseljavalu, iiveldus ja hüpotensioon) võivad olla seotud infusioonikiirusega. Lõigus 4.2 kirjeldatud soovitatavaid infusioonikiirusi tuleb täpselt järgida. Patsiente tuleb hoolikalt ja tähelepanelikult jälgida kogu infusiooni vältel mis tahes sümptomite suhtes.

Kõrvaltoimed võivad tekkida sagedamini:

• patsientidel, kellele manustatakse inimese normaalimmunoglobuliini esmakordselt, või harvadel juhtudel ka siis, kui vahetatakse inimese normaalimmunoglobuliini preparaati või kui eelmisest infusioonist on möödas kaua aega;
• patsientidel, kellel on ravimata infektsioon või kaasub krooniline põletik.

Ülitundlikkus Ülitundlikkusreaktsioonid on harvad.

Anafülaksia võib tekkida patsientidel,

• kellel on IgA-vastased antikehad ja mittemääratav IgA kontsentratsioon;
• kes on varem talunud ravi inimese normaalimmunoglobuliiniga.

Šoki korral tuleb rakendada standardset šokiravi.

Trombemboolia Kliiniliselt on tõestatud seos IVIg manustamise ja trombemboolsete tüsistuste vahel, nt müokardiinfarkt, tserebrovaskulaarne episood (k.a insult), kopsuarteri emboolia ja süvaveenitromboos, mis on eeldatavasti seotud vere viskoossuse suhtelise suurenemisega immunoglobuliini suuremahulise manustamise järgselt riskirühma patsientidel. Ettevaatlik peab olema IVIg määramisel ja manustamisel ülekaalulistele patsientidele ning patsientidele, kellel on eelnevalt teada tromboosi riskifaktorid (nt kõrge vanus, kõrgvererõhutõbi, suhkruhaigus ja anamneesis veresoonte haigused või trombootilised episoodid, omandatud või päriliku trombofiiliaga patsiendid, pikaajaliselt liikumatud patsiendid, raskelt hüpovoleemilised patsiendid, vere viskoossust suurendavate haigustega patsiendid).

Trombemboolsete kõrvaltoimete ohuga patsientidele tuleb IVIg preparaate manustada minimaalse infusioonikiirusega ja võimalikult väikeses annuses.

Äge neerupuudulikkus IVIg ravi saavatel patsientidel on teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Enamikel juhtudel tuvastati riskitegurite olemasolu, nt eelnev neerupuudulikkus, diabeet, hüpovoleemia, ülekaalulisus, samaaegselt manustatavad nefrotoksilised ravimid või vanus üle 65 aasta.

Enne IVIg infusiooni ja seejärel asjakohaste ajavahemike järel peab hindama neerutalitluse näitajaid, eriti patsientidel, kellel on hinnanguliselt suurem risk ägeda neerupuudulikkuse tekkeks. Ägeda neerupuudulikkuse riskiga patsientidele tuleb IVIg preparaate manustada minimaalse infusioonikiirusega ja võimalikult väikeses annuses. Neerukahjustuse korral peab kaaluma IVIg ravi lõpetamist. Kuigi neerutalitluse häiret ja ägedat neerupuudulikkust on seostatud paljude registreeritud IVIg preparaatidega, mis sisaldavad erinevaid abiaineid, nt sahharoosi, glükoosi ja maltoosi, moodustavad stabilisaatorina sahharoosi sisaldavad preparaadid registreeritud juhtudest ebaproportsionaalselt suure osa. Riskirühma patsientidel tuleb kaaluda selliseid abiaineid mittesisaldavate IVIg preparaatide kasutamist. Octagam 50 mg/ml sisaldab maltoosi (vt abiaineid eespool).

Aseptilise meningiidi sündroom IVIg manustamisega seoses on teatatud aseptilise meningiidi sündroomi juhtudest. Sündroom algab tavaliselt mõni tund kuni 2 päeva pärast IVIg manustamist. Tserebrospinaalvedeliku uuringud on sageli positiivsed, pleotsütoosiga kuni mõni tuhat rakku mm3 kohta (peamiselt granulotsütaarsest reast) ja kõrgenenud proteiinitasemega kuni mõnisada mg/dl.

Aseptilise meningiidi sündroom võib tekkida sagedamini seoses IVIg manustamisega suures annuses (2 g/kg).

Nende nähtudega ja sümptomitega patsientidele peab tegema põhjaliku neuroloogilise uuringu, sealhulgas liikvori analüüsi, et välistada meningiidi muud põhjused.

Aseptilise meningiidi sündroomi remissioon ilma järelnähtudeta on saavutatud mõne päeva jooksul pärast IVIg ravi katkestamist.

Hemolüütiline aneemia IVIg preparaadid võivad sisaldada veregrupi antikehi, mis võivad käituda hemolüsiinidena ja kutsuda in vivo esile erütrotsüütide katmise immunoglobuliinidega, viies positiivse otsese antiglobuliinreaktsioonini (Coombs’i test) ja harva ka hemolüüsini. Pärast IVIg ravi võib tekkida hemolüütiline aneemia erütrotsüütide suurenenud sekvestratsiooni tõttu. IVIg patsiente tuleb jälgida hemolüüsi kliiniliste tunnuste ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.8).

Neutropeenia/leukopeenia Pärast IVIg ravi on teatatud neutrofiilide arvu ajutisest vähenemisest ja/või neutropeenia episoodidest, mis mõnikord olid rasked. Tüüpiliselt tekib see IVIg manustamisele järgnevate tundide või päevade jooksul ja taandub spontaanselt 7...14 päeva jooksul.

Transfusiooniga seotud äge kopsukahjustus IVIg ravi ajal on patsientidel teatatud mõnest ägedast mittekardiogeense kopsuturse juhust (transfusiooniga seotud äge kopsukahjustus; transfusion related acute lung injury, TRALI). TRALI’t iseloomustab raske hüpoksia, düspnoe, tahhüpnoe, tsüanoos, palavik ja hüpotensioon. TRALI sümptomid tekivad tüüpiliselt transfusiooni ajal või 6 tunni jooksul pärast transfusiooni, sageli 1...2 tunni jooksul. Seega peab patsiente IVIg manustamise ajal jälgima ja pulmonaalsete kõrvaltoimete tekkel infusiooni kohe lõpetama. TRALI võib olla eluohtlik ja vajada kohest intensiivravi.

Mõju seroloogiliste testide tulemustele Passiivselt üle kantud antikehade taseme ajutine tõus patsiendi veres pärast immunoglobuliini manustamist võib põhjustada valepositiivseid tulemusi seroloogilistes analüüsides.

Erütrotsütaarsete antigeenide, nt A-, B- või D-vastaste antikehade passiivne ülekandmine võib mõjutada erütrotsütaarsete antikehade määramise seroloogilisi analüüse, nt otsene antiglobuliini test (DAT, otsene Coombs’i test). Ülekantavad haigusetekitajad Inimverest või -plasmast valmistatud preparaatide kaudu nakatumise vältimiseks on kasutusel standardsed meetmed, sealhulgas doonorite valimine, üksikannetuste ja plasmakogumi sõeltestimine spetsiifiliste infektsioonimarkerite suhtes ning efektiivne viiruste inaktiveerimine/eemaldamine tootmise käigus. Sellele vaatamata ei saa inimverest või –plasmast valmistatud preparaatide manustamisel täielikult välistada haigustekitajate ülekandumise võimalust. See kehtib ka seni tundmatute või uute viiruste ning teiste haigustekitajate kohta.

Kasutatavaid meetmeid peetakse efektiivseks kestaga viiruste jaoks, nt inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV), B-hepatiidi viiruse (HBV) ja C-hepatiidi viiruse (HCV) suhtes.

Ilma kestata viirustele, nt A-hepatiidi viirus (HAV) ja parvoviirus B19, võib nende mõju olla piiratud.

Olemasolev kliiniline kogemus kinnitab, et A-hepatiidi viirust ja parvoviirust B19 ei kanta üle immunoglobuliinidega. Samuti arvatakse, et preparaadi antikehade sisaldus aitab oluliselt kaasa viirusohutusele.

Naatriumisisaldus Ravim sisaldab 35 mg naatriumi ühes 100 ml viaalis, mis on võrdne 1,75% WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Erütrotsüütide settekiiruse (eksitav) kiirenemine IVIg ravi saavatel patsientidel võib settereaktsioon kiireneda (mittepõletikuline tõus).

Tsirkulatoorne (mahu) ülekoormus Tsirkulatoorne (mahu) ülekoormus võib tekkida, kui manustatava IVIg (või mõne teise inimverest või vereplasmast valmistatud ravimi) maht ning muud kaasuvad infusioonid põhjustavad ägeda hüpervoleemia ja ägeda kopsuturse.

Süstekoha paiksed reaktsioonid Täheldatud on paikseid reaktsioone süstekohal, k.a ekstravasatsioon, süstekoha punetus, süstekoha sügelus ja muud sarnased sümptomid.

Lapsed Loetletud hoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad nii täiskasvanute kui laste kohta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nõrgestatud elusvaktsiinid Vähemalt 6 nädalat kuni 3 kuud pärast immunoglobuliini manustamist on nõrgestatud elusvaktsiinide, nt leetrite, punetiste, mumpsi ja tuulerõugete vaktsiini toime nõrgem. Nõrgestatud elusvaktsiine võib kasutada 3 kuu möödumisel immunoglobuliini manustamisest. Leetrite puhul võib vaktsiini toime olla nõrgem kuni 1 aasta. Seetõttu tuleb leetrite vastu vaktsineeritavatel kontrollida vastavaid antikehi.

Lingudiureetikumid Vältida lingudiureetikumide samaaegset manustamist.

Vere glükoosisisalduse määramine Mõned vere glükoosisisalduse määramise süsteemide tüübid (näiteks need, mis põhinevad glükoosi dehüdrogenaas-pürrolokvinoliinkvinooni (GDH-PQQ) või glükoos-värv-oksüdoreduktaasi meetodil) tõlgendavad Octagam 50 mg/ml sisalduvat maltoosi (100 mg/ml) vääralt glükoosina. Selle tulemuseks võib olla vere kõrgenenud glükoosisisalduse valenäit infusiooni ajal ja infusioonijärgselt 15 tunni jooksul koos insuliini mitteasjakohase manustamisega, mis võib põhjustada eluohtliku või isegi surmaga lõppeva hüpoglükeemia. Samas võib vere kõrgenenud glükoosisisalduse valenäidu tõttu jääda tõeline hüpoglükeemia ravimata. Seega tuleb Octagam 50 mg/ml või teiste maltoosi sisaldavate parenteraalsete preparaatide manustamisel määrata vere glükoosisisaldust glükoosispetsiifilise meetodiga. Veendumaks selles, et süsteem sobib kasutamiseks maltoosi sisaldavate parenteraalsete preparaatide kasutamise korral, tuleb hoolikalt tutvuda tooteinfoga, sealhulgas testribade kohta käivaga. Vähimagi kahtluse korral toote sobilikkuses kasutamiseks koos maltoosi sisaldavate parenteraalsete ravimitega võtta ühendust testsüsteemi tootjaga.

Lapsed Loetletud koostoimed kehtivad nii täiskasvanute kui laste kohta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Selle ravimpreparaadi kasutamise ohutust raseduse ajal ei ole kontrollitud kliinilistes uuringutes tõestatud ja seetõttu tohib seda rasedatele naistele manustada vaid ettevaatusega. On tõendatud, et IVIg preparaadid läbivad platsentat, kasvaval määral raseduse kolmandas trimestris.. Kliiniline kogemus immunoglobuliinidega näitab, et kahjulikke toimeid raseduse kulule või lootele ja vastsündinule ei ole oodata.

Imetamine Selle ravimpreparaadi kasutamise ohutust imetavatel naistel ei ole kontrollitud kliinilistes uuringutes tõestatud ja seetõttu tohib seda imetavatele emadele manustada vaid ettevaatusega. Immunoglobuliinid erituvad rinnapiima. Kahjulikke toimeid rinnapiimaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele ei ole oodata.

Fertiilsus Kliiniline kogemus immunoglobuliinidega viitab, et kahjulikke toimeid fertiilsusele ei ole oodata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Octagam 50 mg/ml ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Sellegipoolest peavad patsiendid, kellel tekivad ravi ajal kõrvaltoimed, ootama enne autojuhtimist või masinate käsitsemist nende möödumist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Inimese normaalimmunoglobuliinide põhjustatud kõrvaltoimed (esinemissageduse vähenemise järjekorras) on muuhulgas (vt ka lõik 4.4):

• külmavärinad, peavalu, pööritustunne, palavik, oksendamine, allergilised reaktsioonid, iiveldus, liigesevalu, madal vererõhk ja mõõdukas alaseljavalu;
• pöörduvad hemolüütilised reaktsioonid; eriti A-, B- ja AB-veregruppidega patsientidel ning (harva) transfusiooni vajavatel hemolüütilise aneemiaga patsientidel;
• (harva) vererõhu järsk langus ja üksikjuhtudel anafülaktiline šokk ka siis, kui patsiendil ei ole eelneva manustamise ajal ülitundlikkust olnud;
• (harva) mööduvad nahareaktsioonid (sh naha erütematoosluupus – esinemissagedus teadmata);
• (väga harva) trombemboolsed reaktsioonid, nt müokardiinfarkt, insult, kopsuarteri trombemboolia, süvaveenitromboos;
• pöörduva aseptilise meningiidi juhud;
• seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine ja/või äge neerupuudulikkus;
• transfusiooniga seotud ägeda kopsukahjustuse (TRALI) juhud.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allolev tabel vastab MedDRA organsüsteemide klassifikatsioonile (organsüsteemi klass ja eelistermin). Sagedusmääratlused on kokkuleppeliselt järgmised: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimete esinemissagedus Octagam 50 mg/ml kliinilistes uuringutes.

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Esinemissagedus vastavalt järjestusele patsiendi kohta infusiooni kohta Vere ja lümfisüsteemi häired leukopeenia aeg-ajalt aeg-ajalt Immuunsüsteemi häired (vt lõik 4.4) ülitundlikkus väga sage sage Närvisüsteemi häired peavalu väga sage sage Südame häired tahhükardia aeg-ajalt aeg-ajalt Vaskulaarsed häired hüpertensioon sage aeg-ajalt Seedetrakti häired iiveldus; sage aeg-ajalt Lihaste, luustiku ja sidekoe seljavalu sage aeg-ajalt kahjustused

Üldised häired ja manustamiskoha palavik; sage aeg-ajalt reaktsioonid väsimus; sage aeg-ajalt Uuringud maksaensüümide sage aeg-ajalt Alljärgnevatest reaktsioonidest on teatatud Octagam 50 mg/ml turuletulekujärgse kogemuse käigus. Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime (eelistermini tasemel) Sagedus vastavalt järjestusele Vere ja lümfisüsteemi häired hemolüütiline aneemia teadmata Immuunsüsteemi häired (vt lõik 4.4) anafülaktiline šokk; teadmata Ainevahetus- ja toitumishäired vedeliku ülekoormus; teadmata Psühhiaatrilised häired segasusseisund; teadmata Närvisüsteemi häired tserebrovaskulaarne haigusjuht (vt lõik 4.4); teadmata Silma kahjustused nägemise halvenemine teadmata Südame häired müokardiinfarkt (vt lõik 4.4); teadmata Vaskulaarsed häired tromboos (vt 4.4); teadmata Respiratoorsed, rindkere ja hingamispuudulikkus; teadmata mediastiinumi häired kopsuarteri emboolia (vt lõik 4.4); teadmata Seedetrakti häired kõhulahtisus; teadmata

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime (eelistermini tasemel) Sagedus vastavalt järjestusele Naha ja nahaaluskoe kahjustused naha eksfoliatsioon; teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused artralgia; teadmata Neerude ja kuseteede häired äge neerupuudulikkus (vt lõik 4.4 ); teadmata Üldised häired ja manustamiskoha turse; teadmata reaktsioonid gripitaoline haigestumine; teadmata Uuringud valepositiivne vere glükoosisisalduse väärtus teadmata Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Valitud kõrvaltoimete, näiteks ülitundlikkureaktsioonide, trombemboolia, ägeda neerupuudulikkuse, aseptilise meningiidi sündroomi ja hemolüütilise aneemia kirjeldusi vt lõik 4.4.

Lapsed Enamik lastel täheldatud kõrvaltoimetest Octagam 50 mg/ml kliinilistes uuringutes hinnati kergeks ja paljud neist allusid lihtsatele meetmetele, nt infusioonikiiruse vähendamine või infusiooni ajutine peatamine. Kõik kõrvaltoimed olid oma tüübilt teadaolevad IVIg preparaatide kõrvaltoimed. Sagedaseim lastel täheldatud kõrvaltoime oli peavalu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine võib põhjustada vedeliku ülekoormust ja hüperviskoossust, eriti riskirühma patsientidel, sh imikutel, eakatel või südame- või neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunseerumid ja immunoglobuliinid; inimese normaalimmunoglobuliinid intravaskulaarseks kasutamiseks, ATC-kood: J06BA02.

Inimese normaalimmunoglobuliin sisaldab peamiselt immunoglobuliin G (IgG), millel on lai haigustekitajavastaste antikehade spekter.

Inimese normaalimmunoglobuliin sisaldab tavapopulatsioonis esinevaid IgG antikehi. Tavaliselt valmistatakse see vähemalt 1000 doonorilt kogutud vereplasmakogumist. Immunoglobuliin G alamklasside jaotus on sarnane inimese natiivvereplasmale. Selle ravimpreparaadi küllaldane annus taastab vere ebanormaalselt madala immunoglobuliini G sisalduse normaalses vahemikus.

Toimemehhanism teistel, asendusravist erinevatel näidustustel ei ole täielikult selge.

Kliinilised uuringud Prospektiivses avatud mitmekeskuselises III faasi uuringus uuriti Octagam 10% efektiivsust ja ohutust idiopaatilise immuuntrombotsütopeeniaga (ITP) patsientidel. Octagam 10% manustati infusioonina annuses 1 g/kg ööpäevas 2 järjestikusel päeval ning patsiente jälgiti 21-päevase perioodi vältel ja järelkontrolli visiidi 63. päeval pärast infusiooni. Hematoloogilisi näitajaid hinnati 2., 7. 14. ja 21. päeval.

Analüüsi kaasati kokku 116 uuritavat, neist 66 kroonilise ITP-ga ja 49 esmaselt diagnoositud ITP-ga. 1 uuritav kaasati eksikombel (ei olnud tegemist ITP-ga) ning jäeti analüüsist välja.

Üldine ravivastuse määr oli kõigi analüüsitute peale kokku 80% (95% usaldusvahemik 73…87%). Kahes kohordis olid kliinilise ravivastuse määrad sarnased: 82% kroonilise ITP-ga patsientide kohordis ja 78% esmaselt diagnoositud ITP-ga patsientide kohordis. Ravivastuse saanutel oli trombotsüütide ravile reageerimise mediaanne aeg 2 päeva (vahemik 1...6 päeva).

Üldine maksimaalne infusioonikiirus oli 0,12 ml/kg/min. Nende uuritavate rühmas, kus oli lubatud kasutada maksimaalset infusioonikiirust 0,12 ml/kg/min (n = 90), saavutati infusiooni maksimaalne mediaanne kiirus 0,12 ml/kg/min (keskmine 0,10 ml/kg/min). Ravimiga seotud kõrvaltoimeid esines kokku 55% uuritavatest, esinemissagedused oli nii kroonilise ITP-ga kui ka esmaselt diagnoositud ITP-ga patsientide kohortides sarnased. Kõik ravimiga seotud kõrvaltoimed olid kerged või mõõdukad ja kõik need taandusid. Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid peavalu, südame löögisageduse suurenemine (teatada tuli kõigist südame löögisageduse muutustest, ka väikestest, mis olid > 10 lööki/min) ja püreksia. Infusiooni ajal või 1 tunni jooksul pärast infusiooni kiirusega ≤ 0,08 ml/kg/min esines ravimiga ja infusiooniga seotud kõrvaltoimeid 32 uuritaval 116-st (28%), samas kui ainult 6 uuritaval 54-st (11%) esinesid need kõrvaltoimed infusioonikiiruse 0,12 ml/kg/min puhul (kui kõrvaltoime tekkis pärast infusiooni lõppu, seostati see kõrvaltoime viimati kasutatud infusioonikiirusega). Seoses uuringuravimi manustamisega ei ilmnenud ühtki hemolüüsi juhtu. Premedikatsiooni infusiooniga seotud kõrvaltoimete leevendamiseks ei rakendatud, v.a. 1 uuritava puhul. Krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüradikuloneuropaatia Retrospektiivne uuring hõlmas andmeid 46 patsiendi kohta, kelle kroonilist põletikulist demüeliniseerivat polüradikuloneuropaatiat (CIDP) raviti Octagam 50 mg/ml infusioonilahusega. Efektiivsusanalüüs hõlmas 24 patsienti, kellest 11 patsienti ei olnud eelnevalt ravitud (1. rühm) ja 13 patsiendile ei olnud manustatud immunoglobuliini 12 nädala jooksul enne ravi alustamist Octagam 50 mg/ml infusioonilahusega (2. rühm). 3. rühmas olid 13 muud patsienti, keda oli eelnevalt ravitud immunoglobuliinidega (immunoglobuliine manustati 12 nädala jooksul enne Octagam 50 mg/ml manustamise algust). Ravi loeti tõhusaks, kui neuropaatiast tulenevate piirangute koondküsimustiku (Overall Neuropathy Limitations Scale, ONLS) punktisumma langes vähemalt ühe punkti võrra 4 kuu jooksul pärast ravi algust. 1. ja 2. rühmas vähenes skoor oluliselt 41,7% patsientidest (p = 0,02).

3. rühmas (eelnevalt ravitud inimese normaalimmunoglobuliiniga) paranes ONLS skoor ainult 3 patsiendil 13 patsiendist (23,08%); 10 patsiendi väärtused jäid muutumatuks. Eelnevalt IVIg ravi saanud patsientide ONLS skoori märgatavat paranemist ei eeldatud. Uuritud patsientide keskmine vanus oli 65 aastat, mis on suurem kui teistes CIDP uuringutes. Patsientidel vanuses üle 65 aasta oli ravivastuse määr väiksem kui noorematel patsientidel. See on kooskõlas avaldatud andmetega.

Lapsed Octagam 50 mg/ml uuriti prospektiivses avatud III faasi uuringus 17 primaarse immuunpuudulikkusega lapsel ja noorukil (mediaanne vanus 14,0 aastat; vahemik 10,5…16,8). Eelnevalt ravi saanud patsientidele manustati 0,2 g/kg iga 3 nädala järel 6-kuulise uuringuperioodi jooksul. Eelnevalt ravimata patsientidele manustati esimese 3 kuu jooksul 0,4 g/kg iga 3 nädala järel ja seejärel 0,2 g/kg ülejäänud uuringuperioodil. Annust kohandati, et saavutada IgG sisaldus vähemalt 4 g/l.

• Koolist puudutud päevade arv oli 11,2 päeva patsiendi kohta aastas.
• Palavikuga päevade arv oli 4,1 päeva patsiendi kohta aastas.
• Antibiootikumide tarbimise päevade arv oli 19,3 päeva patsiendi kohta aastas.
• Infektsioonidega päevade arv oli 29,1 päeva patsiendi kohta aastas.

Infektsioonide tõsidust hinnati kergeks. Ei täheldatud ühtki hospitaliseerimist põhjustanud rasket infektsiooni.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Intravenoosse manustamise järgselt on inimese normaalimmunoglobuliin koheselt ja täielikult retsipiendi vereringes biosaadav.

Jaotumine Vereplasma ja ekstravaskulaarse vedeliku vahel toimub jaotumine suhteliselt kiiresti, intra- ja ekstravaskulaarse ruumi vahel saavutatakse tasakaal ligikaudu 3...5 ööpäevaga.

Eritumine Inimese normaalimmunoglobuliini keskmine poolväärtusaeg on immuunpuudulikkusega patsientidel vahemikus 26...41 ööpäeva. Poolväärtusaeg võib patsienditi erineda, seda eriti primaarse immuunpuudulikkuse korral.

IgG ja IgG-komplekside lõhustamine toimub retikuloendoteliaalsüsteemi rakkudes.

Lapsed Octagam 50 mg/ml uuriti prospektiivses avatud III faasi uuringus 17 primaarse immuunpuudulikkusega lapsel ja noorukil (mediaanne vanus 14,0 aastat; vahemik 10,5…16,8). Patsiente raviti 6 kuu vältel.

Raviperioodi vältel oli keskmine C tasakaaluseisundis 11,1 ± 1,9 g/l; keskmine madalaim tase oli 6,2 ± 1,8 g/l. Kogu IgG keskmine lõplik poolväärtusaeg oli 35,9 ± 10,8 päeva, mediaaniga 34 päeva. Kogu IgG keskmine jaotusruumala oli 3,7 ± 1,4 l ja kogu organismi kliirens oli 0,07 ± 0,02 l ööpäevas. Leetrite kokkupuute-eelne/-järgne profülaktika Vastuvõtlikel patsientidel ei ole leetrite kokkupuute-eelse/-järgse profülaktika kohta kliinilisi uuringuid tehtud. Octagam 50 mg/ml vastab bioloogilise hindamise ja teaduslike uuringute keskuse (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER) standardi põhjal leetrite antikehade tõhususe minimaalsele lävendväärtusele 0,36 x. Annustamine põhineb farmakokineetilistel arvutustel, võttes arvesse kehakaalu, veremahtu ja immunoglobuliinide poolväärtusaega. Nende arvutuste kohaselt on eeldatavad tulemused järgmised:

• tiiter seerumis 13,5 päeva pärast = 270 mRÜ/ml (annus 0,4 g/kg), mis ületab Maailma Terviseorganisatsiooni määratletud kaitsvat tiitrit, 120 mRÜ/ml, rohkem kui kaks korda;
• tiiter seerumis 22 päeva pärast (t ) = 180 mRÜ/ml (annus 0,4 g/kg);
• tiiter seerumis 22 päeva pärast (t ) = 238,5 mRÜ/ml (annus 0,53 g/kg – kokkupuute-eelne profülaktika).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Immunoglobuliinid on inimorganismi normaalsed koostisosad. Korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse uuringud loomadel ei oma mõtet võõrvalgu suhtes tekkivate antikehade ja nende mõju tõttu. Kliiniline tõendusmaterjal ei viita immunoglobuliinide võimalikule kartsinogeensele või mutageensele toimele, mistõttu eksperimentaalseid uuringuid võõrliikidel ei ole tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Maltoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimit segada teiste ravimitega ega ühegi teise IVIg preparaadiga.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat Pärast esmast avamist tuleb ravim kohe ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Mitte lasta külmuda. Hoida sisepakend välispakendis, valguse eest kaitstult. Mitte kasutada pärast kõlblikkusaja lõppu. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmakordset avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendi suurus Sisu Pakend 1 g 20 ml 30 ml süsteviaal 2,5 g 50 ml 70 ml infusioonipudel 5 g 100 ml 100 ml infusioonipudel 10 g 200 ml 250 ml infusioonipudel 2 x 10 g 2 x 200 ml 2 x 250 ml infusioonipudel 3 x 10 g 3 x 200 ml 3 x 250 ml infusioonipudel 25 g 500 ml 500 ml infusioonipudel

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Viaalid/pudelid on valmistatud II tüübi klaasist ning on suletud bromobutüülkummist punnkorgiga.

Octagam 50 mg/ml pakendi komponendid on lateksivabad.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutamist tuleb ravim soojendada toa- või kehatemperatuurini.

Lahus peab olema selge või kergelt helkiv ja värvitu või kahvatukollane.

Hägust või sademega lahust kasutada ei tohi.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Octapharma (IP) SPRL Route de Lennik 451 1070 Anderlecht Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

414603

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.10.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.06.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025