RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PALBOCICLIB PHARMASCIENCE 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid PALBOCICLIB PHARMASCIENCE 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid PALBOCICLIB PHARMASCIENCE 125 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

PALBOCICLIB PHARMASCIENCE 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg palbotsikliibi.

PALBOCICLIB PHARMASCIENCE 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg palbotsikliibi.

PALBOCICLIB PHARMASCIENCE 125 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 125 mg palbotsikliibi.

INN. Palbociclibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

PALBOCICLIB PHARMASCIENCE 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ümmargused helelillad kaksikkumerad kaetud tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis “75” ja teisel küljel ei ole märgistust. Tableti ligikaudne suurus on 11 mm.

PALBOCICLIB PHARMASCIENCE 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ovaalsed rohelised kaksikkumerad kaetud tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis “100” ja teisel küljel ei ole märgistust. Tableti ligikaudne suurus on 16 mm × 8 mm.

PALBOCICLIB PHARMASCIENCE 125 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ovaalsed helelillad kaksikkumerad kaetud tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis “125” ja teisel küljel ei ole märgistust. Tableti ligikaudne suurus on 17 mm × 9 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hormoonretseptor (HR)-positiivse, inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor 2 (HER2)-negatiivse, lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähi ravi:

• kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga;
• kombinatsioonis fulvestrandiga nendel naistel, kes on varem saanud endokriinravi (vt lõik 5.1).

Menopausieelses või menopausieas naistel tuleb endokriinravi kombineerida luteiniseeriva hormooni vabastajahormooni agonistiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’iga tohib alustada ja juhendada ainult vähivastaste ravimpreparaatide kasutamiskogemusega arst.

Annustamine Soovitatav annus on 125 mg palbotsikliibi üks kord ööpäevas 21 järjestikusel päeval, millele järgneb 7-päevane ravimivaba periood (raviskeem 3/1). Täistsükli kestus on seega 28 päeva. Ravi PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’iga tuleb jätkata seni, kuni patsient saab ravist kliinilist kasu või kuni vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Palbotsikliibiga koosmanustamisel tuleb aromataasi inhibiitorit manustada ravimi omaduste kokkuvõttes esitatud raviskeemi kohaselt. Menopausieelses / menopausieas naistel tuleb palbotsikliibi ja aromataasi inhibiitori kombinatsioonravi alati kombineerida LHRH agonistiga (vt lõik 4.4).

Palbotsikliibiga koosmanustamisel on fulvestrandi soovitatav annus 500 mg intramuskulaarselt 1., 15., ja 29. päeval ning seejärel üks kord kuus. Palun tutvuge fulvestrandi ravimi omaduste kokkuvõttega. Enne ravi alustamist palbotsikliibi ja fulvestrandi kombinatsiooniga ja kogu ravi kestel tuleb menopausieelses / menopausi eas naisi ravida luteiniseeriva hormooni vabastajahormooni (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone, LHRH) agonistidega, vastavalt kohalikele kliinilistele tavadele. Patsiente tuleb juhendada võtma annuseid iga päev ligikaudu samal kellaajal. Kui patsient oksendab või jätab annuse vahele, ei tohi sel päeval lisaannust võtta. Järgmine määratud annus tuleb võtta tavalisel ajal.

Annuste kohandamine PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i annuse kohandamisel tuleb lähtuda individuaalsest ohutusest ja taluvusest.

Mõnede kõrvaltoimete ravimisel võib vajalikuks osutuda ravimi manustamise ajutine katkestamine/edasilükkamine ja/või annuste vähendamine või lõpetamine vastavalt tabelites 1, 2 ja 3 toodud annuse vähendamisskeemidele (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Tabel 1. Soovitatavad PALBOCICLIB PHARMASCIENCE ’i annuse kohandamised kõrvaltoimete korral Annuse tase Annus Soovitatav annus 125 mg ööpäevas Esimene annuse vähendamine 100 mg ööpäevas Teine annuse vähendamine 75 mg ööpäevas* *Kui annus tuleb langetada tasemele alla 75 mg ööpäevas, tuleb ravi katkestada.

Täisvereanalüüsi andmeid tuleb jälgida enne ravi algust PALBOCICLIB PHARMASCIENCE ’iga, iga tsükli alguses ja esimese kahe tsükli 15. päeval, ning vastavalt kliinilisele vajadusele.

Patsientidel, kellel avaldub esimese kuue tsükli jooksul maksimaalselt 1. või 2. astme neutropeenia, tuleb järjestikuste tsüklite puhul täisvereanalüüsi andmeid jälgida iga kolme kuu järel, enne tsükli alustamist ning vastavalt kliinilisele vajadusele.

PALBOCICLIB PHARMASCIENCE ’iga ravi saamiseks on soovitatavad järgmised näitajad: neutrofiilide absoluutarv (Absolute Neutrophil Counts, ANC) ≥ 1000/mm3 ja trombotsüütide arv ≥ 50 000/mm3.

Tabel 2. PALBOCICLIB PHARMASCIENCE ’i annuse kohandamine ja määramine – hematoloogilised toksilisused CTCAE raskusaste Annuse kohandamine 1. või 2. aste Annuse kohandamine ei ole vajalik. 3a. aste Tsükli 1. päev

3. aste, ANCb Mis tahes ajahetkel

(< 1000...500/mm3) koos Peatada PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i võtmine, kuni seisund palaviku ≥ 38,5 ºC ja/või taandub ≤ 2. astmele. Jätkata järgmise madalama annusega. infektsiooniga 4a. aste Mis tahes ajahetkel Raskusastmete määramisel on lähtutud CTCAE versioonist 4.0. ANC=neutrofiilide absoluutarv; CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) – kõrvaltoimete terminoloogia ühtsed kriteeriumid; LLN (Lower Limit of Normal) – normväärtuse alumine piir. a. Tabel rakendub kõigile hematoloogilistele kõrvaltoimetele v.a lümfopeenia (v.a juhul, kui lümfopeenia teket seostatakse kliiniliste episoodidega, nt oportunistlikud infektsioonid). b. ANC: 1. aste: ANC < LLN...1500/mm3; 2. aste: ANC 1000...< 1500/mm3; 3. aste: ANC 500...< 1000/mm3; 4. aste: ANC < 500/mm3. Tabel 3. PALBOCICLIB PHARMASCIENCE ’i annuse kohandamine ja määramine – mittehematoloogilised toksilisused CTCAE raskusaste Annuse kohandamine 1. või 2. aste Annuse kohandamine ei ole vajalik.

≥ 3. astme mittehematoloogiline toksilisus Peatada ravi, kuni sümptomid taanduvad: (kui püsib vaatamata ravile) • ≤ 1. astmele; Raskusastmete määramisel on lähtutud CTCAE versioonist 4.0. CTCAE – kõrvaltoimete terminoloogia ühtsed kriteeriumid. Ravi PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’iga tuleb täielikult lõpetada raske interstitsiaalse kopsuhaigusega (interstitial lung disease, ILD) / pneumoniidiga patsientidel (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Eakad Patsientidel vanuses ≥ 65 aastat ei ole PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ klass A ja B) patsientidel ei ole

PALBOCICLIB PHARMASCIENCE ’i annuse kohandamine vajalik. Raske maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientide puhul on PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i soovitatav annus raviskeemi 3/1 korral 75 mg üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge, mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens [Creatinine Clearance, CrCl] ≥ 15 ml/min) patsientidel ei ole PALBOCICLIB PHARMASCIENCE ’i annuse kohandamine vajalik. Hemodialüüsi vajavate patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal, mistõttu soovitusi annustamise kohta ei ole selle patsientide populatsiooni puhul võimalik anda (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Lapsed Puudub PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i asjakohane kasutus lastel rinnakartsinoomi raviks. PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses < 18 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Manustamisviis

PALBOCICLIB PHARMASCIENCE on suukaudseks manustamiseks. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Palbotsikliibi ei tohi võtta koos greipfruudi ega greibimahlaga (vt lõik 4.5). PALBOCICLIB PHARMASCIENCE ’i tabletid tuleb tervelt alla neelata (neid ei tohi närida, purustada ega enne allaneelamist poolitada). Tablette, mis on katki, mõranenud või mille terviklikkus on mis tahes muul viisil kahjustatud, ei tohi alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Naistepuna sisaldavate preparaatide kasutamine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Menopausieelses / menopausi eas naised Palbotsikliibi manustamisel kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga menopausieelses / menopausi eas naistele tuleb munasarjad kirurgiliselt eemaldada või LHRH agonistiga supresseerida aromataasi inhibiitorite toimemehhanismi tõttu. Palbotsikliibi koosmanustamist fulvestrandiga menopausieelses / menopausi eas naistele on ainult uuritud kombinatsioonis LHRH agonistiga.

Kriitiline vistseraalne haigus Palbotsikliibi efektiivsust ja ohutust ei ole uuritud kriitilise vistseraalse haigusega patsientidel (vt lõik 5.1).

Hematoloogilised häired Patsientidel, kellel kujuneb välja 3. või 4. astme neutropeenia, on soovitatav esmaste ravitsüklite jooksul annuseid vahele jätta, vähendada või edasi lükata. Vajalik on vastav jälgimine (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Interstitsiaalne kopsuhaigus / pneumoniit PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’iga ravitavatel patsientidel võib tekkida raske, eluohtlik või surmaga lõppev ILD ja/või pneumoniit, kui seda kasutada kombinatsioonis endokriinraviga. Kõigis kliinilistes uuringutes kokku (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) esines PALBOCICLIB PHARMASCIENCE ’iga ravitud patsientidest 1,4%-l mis tahes raskusastmega ja 0,1%-l 3. raskusastmega ILD-d/pneumoniiti;4. raskusastmega või surmaga lõppenud juhtudest ei teatatud. Turuletulekujärgselt on täheldatud ILD/pneumoniidi täiendavaid juhtusid, sealhulgas on teatatud surmajuhtudest (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb jälgida ILD-le/pneumoniidile viitavate kopsusümptomite suhtes (nt hüpoksia, köha, düspnoe). Uute või süvenenud respiratoorsete sümptomitega patsientidel, kellel on ILD/pneumoniidi kahtlus, tuleb ravi PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’iga kohe katkestada ja patsiendi seisundit hinnata. Ravi PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’iga tuleb täielikult lõpetada raske ILD või

pneumoniidiga patsientidel (vt lõik 4.2).

Infektsioonid PALBOCICLIB PHARMASCIENCE võib ravimi müelosupressiivse toime tõttu muuta patsiendid vastuvõtlikuks infektsioonidele.

Randomiseeritud kliinilistes uuringutes on PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’iga ravi saanud patsientidel teatatud infektsioonidest sagedamini kui vastava võrdlusravirühma patsientidel. 3. ja 4. astme infektsioone esines vastavalt 5,6% ja 0,9% PALBOCICLIB PHARMASCIENCE ’i mis tahes kombinatsioonravi saanud patsientidel (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ning ravida meditsiiniliselt sobival viisil (vt lõik 4.2). Arstid peavad nõustama patsiente viivitamatult teatama mis tahes palavikuepisoodidest.

Venoosne trombemboolia PALBOCICLIB PHARMASCIENCE ’iga ravitud patsientidel on teatatud venoosse trombemboolia juhtudest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida süvaveeni tromboosi ja kopsuemboolia nähtude ja sümptomite suhtes ning ravida meditsiiniliselt sobival viisil.

Maksafunktsiooni kahjustus Mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele tuleb PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i manustada ettevaatusega ning vajalik on toksilisuse nähtude hoolikas jälgimine (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Neerufunktsiooni kahjustus Mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele tuleb PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i manustada ettevaatusega ning vajalik on toksilisuse nähtude hoolikas jälgimine (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Samaaegne ravi CYP3A4 inhibiitorite või indutseerijatega Tugevad CYP3A4 inhibiitorid võivad põhjustada suurenenud toksilisust (vt lõik 4.5). Palbotsikliibiga ravi ajal tuleb vältida tugevate CYP3A inhibiitorite samaaegset kasutamist. Koosmanustamist võib kaaluda ainult pärast võimaliku kasu/riskide hoolikat hindamist. Kui koosmanustamine tugeva CYP3A4 inhibiitoriga on möödapääsmatu, vähendage PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i annust 75 mg üks kord ööpäevas. Tugeva inhibiitori kasutamise lõpetamisel tuleb PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i annust suurendada (pärast inhibiitori 3...5 poolväärtusaja möödumist) enne tugeva CYP3A inhibiitori kasutamise alustamist manustatud annusele (vt lõik 4.5).

CYP3A indutseerijate koosmanustamine võib põhjustada palbotsikliibi ekspositsiooni langust, mis omakorda võib viia ravimi efektiivsuse vähenemiseni. Seetõttu tuleb vältida palbotsikliibi koosmanustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega. Palbotsikliibi koosmanustamisel mõõdukate CYP3A indutseerijatega ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.5).

Rasestumisvõimelised naised või nende partnerid Rasestumisvõimelised naised või rasestumisvõimeliste naiste partnerid peavad PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’iga ravi ajal kasutama üliefektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Palbotsikliib metaboliseerub peamiselt CYP3A ja sulfotransferaasi (SULT) ensüümi SULT2A1 vahendusel. In vivo on palbotsikliib nõrk ajast sõltuv CYP3A inhibiitor.

Teiste ravimite toime palbotsikliibi farmakokineetikale CYP3A inhibiitorite toime Itrakonasooli mitme 200 mg annuse koosmanustamisel palbotsikliibi ühe 125 mg annusega suurenes palbotsikliibi üldekspositsioon (AUC ) ja maksimaalne kontsentratsioon (C ) vastavalt ligikaudu 87% ja 34% võrreldes palbotsikliibi ühekordse 125 mg annuse eraldi manustamisega. Vältida tuleb kooskasutamist tugevate CYP3A inhibiitoritega, sealhulgas, kuid mitte ainult,

järgmistega: klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, lopinaviir/ritonaviir, nefasodoon, nelfinaviir, posakonasool, sakvinaviir, telapreviir, telitromütsiin, vorikonasool ning greipfruut või greibimahl (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Mõõdukate ja nõrkade CYP3A inhibiitorite kasutamisel ei ole annuse kohandamine vajalik.

CYP3A indutseerijate toime Rifampiini mitme 600 mg annuse koosmanustamisel palbotsikliibi ühe 125 mg annusega vähenes palbotsikliibi AUC ja C vastavalt 85% ja 70% võrreldes palbotsikliibi ühekordse 125 mg annuse inf max eraldi manustamisega. Vältida tuleb kooskasutamist tugevate CYP3A indutseerijatega, sealhulgas, kuid mitte ainult, järgmistega: karbamasepiin, ensalutamiid, fenütoiin, rifampiin ja naistepuna (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Mõõduka CYP3A indutseerija modafiniili mitme 400 mg annuse koosmanustamisel PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i ühe 125 mg annusega vähenes palbotsikliibi AUC ja C vastavalt 32% ja 11% võrreldes PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i ühekordse 125 mg annuse eraldi manustamisega. Mõõdukate CYP3A indutseerijate kasutamisel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.4). Happelisust vähendavate ravimite toime Prootonpumba inhibiitori (PPI) rabeprasooli mitme annuse koosmanustamine PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i ühe 125 mg tabletiga tühja kõhu tingimustes ei avaldanud palbotsikliibi imendumise kiirusele ega ulatusele mingit toimet võrreldes PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i ühe 125 mg tableti eraldi manustamisega.

Kuna H -retseptori antagonistid ja paiksed antatsiidid avaldavad mao happelisusele nõrgemat toimet kui PPId, ei ole tõenäoline, et H -retseptori antagonistid või paiksed antatsiidid avaldavad palbotsikliibi ekspositsioonile kliiniliselt olulist toimet. Palbotsikliibi toime teiste ravimite farmakokineetikale Palbotsikliib on pärast ööpäevast manustamist annuses 125 mg tasakaalukontsentratsiooni tingimustes nõrk ajast sõltuv CYP3A inhibiitor. Palbotsikliibi mitme annuse koosmanustamisel midasolaamiga suurenes midasolaami AUC ja C vastavalt 61% ja 37% võrreldes midasolaami eraldi manustamisega. Koosmanustamisel PALBOCICLIB PHARMASCIENCE ’iga võib vajalikuks osutuda kitsa terapeutilise indeksiga tundlike CYP3A substraatide (nt alfentaniil, tsüklosporiin, dihüdroergotamiin, ergotamiin, everoliimus, fentanüül, pimosiid, kinidiin, siroliimus ja takroliimus) annuste vähendamine, kuna PALBOCICLIB PHARMASCIENCE võib nende ravimite ekspositsiooni suurendada. Palbotsikliibi ja letrosooli vahelised ravimite koostoimed Rinnavähiga patsientidel läbi viidud kliinilise uuringu ravimitevaheliste koostoimete hindamisandmete põhjal palbotsikliibi ja letrosooli koosmanustamisel ravimite koostoimeid ei ilmnenud. Tamoksifeeni toime palbotsikliibi ekspositsioonile Ravimitevaheliste koostoimete uuringus tervetelt meessoost osalejatelt kogutud andmed näitasid, et palbotsikliibi ekspositsioonid olid sarnased nii palbotsikliibi üksikannuse koosmanustamisel tamoksifeeni mitme annusega kui ka palbotsikliibi eraldi manustamisel. Palbotsikliibi ja fulvestrandi vahelised ravimite koostoimed Rinnavähiga patsientidel läbi viidud kliinilise uuringu andmete põhjal palbotsikliibi ja fulvestrandi koosmanustamisel kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid ei ilmnenud.

Palbotsikliibi ja suukaudsete rasestumisvastaste vahendite vahelised ravimite koostoimed Palbotsikliibi ja suukaudsete rasestumisvastaste vahendite vahelisi ravimite koostoime uuringuid ei ole läbi viidud (vt lõik 4.6).

In vitro uuringud transporteritega

In vitro andmetel inhibeerib palbotsikliib eeldatavasti soolestiku P-glükoproteiini (P-Glycoprotein, P-gp) ja

rinnavähi resistentsusvalgu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) vahendatud transporti. Seetõttu võib palbotsikliibi manustamine koos ravimitega, mis on P-gp substraadid (nt digoksiin, dabigatraan, kolhitsiin) või BCRP substraadid (nt pravastatiin, rosuvastatiin, fluvastatiin, sulfasalasiin) suurendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimeid. In vitro andmetel võib palbotsikliib inhibeerida tagasihaarde transporterit OCT1 (Organic Cationic Transporter 1, orgaaniline katioonide transporter 1) ning seejärel suurendada selle transporteri substraatide ekspositsiooni (nt metformiin).

Palbotsikliibi ja statiinide koostoimed Palbotsikliibi kooskasutamine statiinidega, mis on CYP3A4 ja/või BCRP substraadid, võib statiinide kontsentratsiooni suurenemise tõttu plasmas suureneda rabdomüolüüsi tekkerisk. Pärast palbotsikliibi koosmanustamist simvastatiini või atorvastatiiniga on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest, sh surmaga lõppenud juhtudest.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Seda ravimit saavad rasestumisvõimelised naised või nende meessoost partnerid peavad ravi kestel ja vähemalt 3 nädalat (naised) või 14 nädalat (mehed) pärast ravi lõpetamist kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (nt topeltbarjääri meetod) (vt lõik 4.5).

Rasedus Palbotsikliibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). PALBOCICLIB PHARMASCIENCE ’i ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Imetamine Inimestel ega loomadel ei ole läbi viidud uuringuid hindamaks palbotsikliibi toimet piimaloomele, ravimi sisaldust rinnapiimas või toimet imetatavale lapsele. Ei ole teada, kas palbotsikliib eritub rinnapiima. Palbotsikliibi saavad patsiendid ei tohi imetada.

Fertiilsus Mittekliinilistes reproduktiivsusuuringutes ei täheldatud ravimi toimet innatsüklile (emased rotid) ega rottide paaritumisele ja fertiilsusele (isas- või emasloomad). Inimeste fertiilsuse kohta aga andmed puuduvad. Mittekliinilistes ohutusuuringutes tuvastatud leiud isasloomade suguorganites (seemnetorukeste degeneratsioon munandites, munandimanuste hüpospermia, spermatosoidide liikuvuse aeglustumine ja sperma tiheduse vähenemine ning eesnäärme sekretsiooni vähenemine) viitavad võimalusele, et palbotsikliibravi kahjustab isasloomade fertiilsust (vt lõik 5.3). Seetõttu on soovitatav meestel enne PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’iga ravi alustamist kaaluda sperma säilitamist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

PALBOCICLIB PHARMASCIENCE mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski võib PALBOCICLIB PHARMASCIENCE põhjustada väsimust ja patsiendid peavad olema ettevaatlikud autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i üldine ohutusprofiil tugineb HR-positiivse, HER2-negatiivse kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähi randomiseeritud kliinilistes uuringutes osalenud, palbotsikliibi ja endokriinravi kombinatsiooniga (N = 527 kombinatsioonis letrosooliga ja N = 345 kombinatsioonis fulvestrandiga) ravitud 872 patsiendi koondandmetel.

Randomiseeritud kliinilistes uuringutes palbotsikliibi saanud patsientidel kõige sagedamini teatatud (≥ 20%) mis tahes raskusastme kõrvaltoimed olid neutropeenia, infektsioonid, leukopeenia, väsimus,

iiveldus, stomatiit, aneemia, diarröa, alopeetsia ja trombotsütopeenia. Palbotsikliibi kõige sagedamini teatatud (≥ 2%) ≥ 3. astme kõrvaltoimed olid neutropeenia, leukopeenia, infektsioonid, aneemia, aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine, väsimus ja alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine.

Randomiseeritud kliinilistes uuringutes mis tahes ravikombinatsioonis PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i saanud patsientidest 38,4%-l tuli kõrvaltoimete tõttu annust vähendada või kohandada.

Randomiseeritud kliinilistes uuringutes mis tahes ravikombinatsioonis PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i saanud patsientidest 5,2%-l tuli kõrvaltoimete tõttu ravi lõplikult ära jätta.

Kõrvaltoimete koondtabel

Tabelis 4 on toodud kolmes randomiseeritud uuringus esinenud kõrvaltoimete koondandmed. Palbotsikliibravi mediaanne aeg kõikide koondandmete kohaselt oli lõpliku üldise elulemuse (overall survival, OS) analüüsi ajal 14,8 kuud. Tabelis 5 antakse ülevaade kolme randomiseeritud uuringu koondandmete alusel täheldatud kõrvalekalletest laborianalüüside tulemustes.

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kategooriate kaupa. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 4. Kõrvaltoimed kolme randomiseeritud uuringu koondandmete kohaselt (N = 872) ja turuletulekujärgsel kasutamisel Organsüsteemi klass Kõik Esinemissagedus raskusastmed 3. aste 4. aste Eelistermina n (%) n (%) n (%) Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Infektsioonidb 516 (59,2) 49 (5,6) 8 (0,9) Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Neutropeeniac 716 (82,1) 500 (57,3) 97 (11,1) Leukopeeniad 424 (48,6) 254 (29,1) 7 (0,8) Aneemiae 258 (29,6) 45 (5,2) 2 (0,2) Trombotsütopeeniaf 194 (22,2) 16 (1,8) 4 (0,5) Sage Febriilne neutropeenia 12 (1,4) 10 (1,1) 2 (0,2) Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Söögiisu langus 152 (17,4) 8 (0,9) 0 (0,0) Närvisüsteemi häired Sage Maitsetundlikkuse häired 79 (9,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Silma kahjustused Sage Hägune nägemine 48 (5,5) 1 (0,1) 0 (0,0) Pisaravoolu suurenemine 59 (6,8) 0 (0,0) 0 (0,0) Silma kuivus 36 (4,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Vaskulaarsed häired Sage Venoosne trombembooliaj 28 (3,2) 11 (1,3) 7 (0,8) Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Ninaverejooks 77 (8,8) 0 (0,0) 0 (0,0) ILD/pneumoniiti 12 (1,4) 1 (0,1) 0 (0,0)

Seedetrakti häired Väga sage Stomatiitg 264 (30,3) 8 (0,9) 0 (0,0) Iiveldus 314 (36,0) 5 (0,6) 0 (0,0) Kõhulahtisus 238 (27,3) 9 (1,0) 0 (0,0) Oksendamine 165 (18,9) 6 (0,7) 0 (0,0) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Lööveh 158 (18,1) 7 (0,8) 0 (0,0) Alopeetsia 234 (26,8) N/A N/A Kuiv nahk 93 (10,7) 0 (0,0) 0 (0,0) Sage Palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom 16 (1,8) 0 (0,0) 0 (0,0) Aeg ajalt Naha erütematoosne luupus 1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Multiformne erüteem 1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Väsimus 362 (41,5) 23 (2,6) 2 (0,2) Asteenia 118 (13,5) 14 (1,6) 1 (0,1) Palavik 115 (13,2) 1 (0,1) 0 (0,0) Uuringud Väga sage Suurenenud ALAT 92 (10.6) 18 (2,1) 1 (0,1%) Suurenenud ASAT 99 (11,4) 25 (2,9) 0 (0,0%) Sage Vere kreatiniinisisalduse suurenemine 57 (6,5) 3 (0,3) 2 (0,2)

Tabel 4. Kõrvaltoimed kolme randomiseeritud uuringu koondandmete kohaselt (N = 872) ja turuletulekujärgsel kasutamisel Organsüsteemi klass Kõik Esinemissagedus raskusastmed 3. aste 4. aste Eelistermina n (%) n (%) n (%) ALAT = alaniini aminotransferaas; ASAT = aspartaadi aminotransferaas; ILD = interstitsiaalne kopsuhaigus; N/n = patsientide arv; N/A = pole kohaldatav. a. Eelisterminid on loetletud MedDRA versiooni 17.1 kohaselt. b. Infektsioonid hõlmab kõiki organsüsteemi klassi „Infektsioonid ja infestatsioonid” kuuluvaid eelistermineid. c. Neutropeenia hõlmab järgmiseid eelistermineid: neutropeenia, neutrofiilide arvu vähenemine. d. Leukopeenia hõlmab järgmiseid eelistermineid: leukopeenia, vere valgeliblede arvu vähenemine. e. Aneemia hõlmab järgmiseid eelistermineid: aneemia, hemoglobiini (taseme) langus e, hematokriti langus. f. Trombotsütopeenia hõlmab järgmiseid eelistermineid: trombotsütopeenia, trombotsüütide arvu vähenemine. g. Stomatiit hõlmab järgmiseid eelistermineid: aftoosne stomatiit, keiliit, glossiit, glossodüünia, suuhaavandid, limaskestade põletik, valu suus, orofarüngaalsed vaevused, orofarüngaalne valu, stomatiit. h. Lööve hõlmab järgmiseid eelistermineid: lööve, makulopapulaarne lööve, sügelev lööve, erütematoosne lööve, papulaarne lööve, dermatiit, akneformne dermatiit, toksiline nahalööve. i. ILD/pneumoniit hõlmab mis tahes teatatud eelistermineid, mis kuuluvad MedDRA interstitsiaalse kopsuhaiguse (kitsas tähenduses) standarditud päringusse. j. Venoosne trombemboolia hõlmab järgmisi eelistermineid: kopsuemboolia, emboolia, süvaveeni tromboos, perifeerne emboolia, tromboos. Tabel 5. Kolme randomiseeritud uuringu koondandmete alusel täheldatud kõrvalekalded laborianalüüside tulemustes (N = 872) Kõrvalekalded Kõik 3. aste 4. aste Kõik 3. aste 4. aste laborianalüüside raskusast (%) (%) raskusast (%) (%) tulemustes med med Leukotsüütide hulga 97,4 41,8 1,0 26,2 0,2 0,2 vähenemine Neutrofiilide hulga 95,6 57,5 11,7 17,0 0,9 0,6 vähenemine Vere kreatiniinisisalduse 95,5 1,6 0,3 86,8 0,0 0,0 suurenemine Aneemia 80,1 5,6 N/A 42,1 2,3 N/A Trombotsüütide hulga 65,2 1,8 0,5 13,2 0,2 0,0 vähenemine Suurenenud ASAT 55,5 3,9 0,0 43,3 2,1 0,0 Suurenenud ALAT 46,1 2,5 0,1 33,2 0,4 0,0 ASAT = aspartaadi aminotransferaas; ALAT = alaniini aminotransferaas; N = patsientide arv; N/A = pole kohaldatav Märkus. Laborianalüüside tulemuste kõrvalekalde raskusastet hinnatakse National Cancer Institute (NCI) kriteeriumide CTCAE versiooni 4.0 kohaselt. * letrosool või fulvestrant Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kokku teatati mis tahes raskusastme neutropeeniast PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’iga ravi saanute hulgast 716 patsiendil (82,1%) (sõltumata ravikombinatsioonist), 3. astme neutropeeniast teatati 500 patsiendil (57,3%) ja 4. astme neutropeeniast 97 patsiendil (11,1%) (vt tabel 4). Mediaanne aeg mis tahes raskusastme neutropeenia esimese episoodini oli kolme randomiseeritud kliinilise uuringu lõikes 15 päeva (12...700 päeva) ja ≥ 3. astme neutropeenia mediaanne kestus oli 7 päeva.

Febriilsest neutropeeniast teatati 0,9% patsientidest, kes said PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i kombinatsioonis fulvestrandiga ja 1,7% patsientidest, kes said palbotsikliibi kombinatsioonis letrosooliga.

Febriilsest neutropeeniast teatati 2% kogu kliinilise programmi raames PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i saanud patsientidest.

Lapsed Uuringus A5481092 said 79 soliidtuumoritega, sh korduva või refraktaarse Ewingi sarkoomiga, last palbotsikliibi kombinatsioonis keemiaraviga (vt lõik 5.1). Palbotsikliibi ohutusprofiil laste selles populatsioonis langes kokku täiskasvanute populatsiooni kohta teadaoleva ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Palbotsikliibi üleannustamisel võib tekkida nii seedetrakti toksilisus (nt iiveldus, oksendamine) kui ka hematoloogiline toksilisus (nt neutropeenia); mõlemal juhul on näidustatud üldtoetav ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATCkood: L01EF01.

Toimemehhanism Palbotsikliib on tsükliinsõltuvate kinaaside (Cyclin-Dependent Kinases, CDK) 4 ja 6 pöörduva toimega äärmiselt selektiivne inhibiitor. Tsükliin D1 ja CDK4/6 on mitmetes raku jagunemiseni viivatest signaalradades allpool.

Farmakodünaamilised toimed Palbotsikliib inhibeerib CDK4/6 ja piirab seega raku jagunemist, blokeerides raku progresseerumist rakutsükli faasist G1 faasi S. Palbotsikliibi testimisel molekulaarselt kirjeldatud rinnavähi rakuliinide paneelis tuvastati ravimi kõrge aktiivsus luminaalsete rinnavähkide, eriti ER-positiivsete rinnavähkide vastu. Rakuliinides näidati, et retinoblastoomi (Rb) kadu oli seotud palbotsikliibi aktiivuse kaoga. Siiski ei ole värskete tuumoriproovidega jätku-uuringus RB1 ekspressiooni ja tuumorvastuse vahelist seost täheldatud. Sarnaselt ei ole täheldatud seost, kui uuriti vastust palbotsikliibile patsiendi tuumorist saadud ksenografti in vivo mudelitel (PDX mudelid). Saadaolevad kliinilised andmed on esitatud kliinilise efektiivuse ja ohutuse lõigus (vt lõik 5.1).

Südame elektrofüsioloogia Palbotsikliibi toimet südame löögisageduse järgi korrigeeritud QT intervallile (QTc) hinnati 77 kaugelearenenud rinnavähiga patsiendil; selleks jälgiti ajaliselt vastavaid EKG muutusi võrreldes ravieelsete näitajatega ja vastavaid farmakokineetika andmeid. Palbotsikliib ei pikendanud soovitatava ööpäevase annuse 125 mg juures (raviskeem 3/1) korrigeeritud QT intervalli kliiniliselt olulisel määral.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Randomiseeritud III faasi uuring PALOMA-2: Palbociclib kombinatsioonis letrosooliga Palbotsikliibi/letrosooli kombinatsioonravi ja platseebo/letrosooli efektiivsust võrreldi rahvusvahelises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelrühmadega mitmekeskuselises uuringus, kus osalesid ER-positiivse, HER2-negatiivse lokaalselt kaugelearenenud rinnavähiga naised, kes ei olnud vastuvõtlikud resektsioonile või ravikavatsusega kiiritusravile või metastaatilise rinnavähiga naised, keda ei olnud varem kaugelearenenud haiguse vastu süsteemselt ravitud.

Kokku randomiseeriti 666 menopausijärgses eas naist suhtes 2:1 palbotsikliibi/letrosooli ravirühma või platseebo/letrosooli ravirühma ning stratifitseeriti/jaotati haiguskolde asukoha (vistseraalne vs. mittevistseraalne), (neo)adjuvantravile järgneva ja haiguse taastekkele eelneva tuumorivaba intervalli (de novo metastaatiline vs.  12 kuud vs. > 12 kuud) ning eelnevate vähkkasvaja vastaste (neo)adjuvantsete ravitüüpide (eelnev hormoonravi vs. eelneva hormoonravi puudumine) järgi. Kaugelearenenud sümptomaatilise vistseraalse ulatusega patsiendid, kellel esines lühiajaline eluohtliku tüsistuse risk (k.a raskekujuline kontrollimata efusioon [pleura-, perikardiaalne, peritoneaalne], pulmonaalne lümfangiit, ning üle 50%-line maksahaaratus), ei olnud uuringusse värbamiseks sobilikud.

Patsiendid said määratud ravi kuni haiguse objektiivse progresseerumise, haigusseisundi sümptomaatilise halvenemise, vastuvõetamatu toksilise toime, surma või nõusoleku tagasivõtmiseni, mis iganes toimus esimesena. Üleminek ühest ravirühmast teise oli keelatud.

Palbotsikliibi/letrosooli ja platseebo/letrosooli ravirühmade patsiendid olid ravieelse demograafiliste andmete ja prognostiliste tegurite osas hästi sobivad. Uuringusse registreeritud patsientide vanuse mediaan oli 62 aastat (vahemikus 28...89 aastat). Enne kaugelearenenud rinnavähi diagnoosi oli 48,3% patsientidest saanud keemiaravi ja 56,3% hormoonidevastast ravi (neo)adjuvantsetes tingimustes; 37,2% patsientidest oli eelneva, (neo)adjuvantsetes tingimustes teostatava süsteemse ravi kogemuseta. Suuremal osal patsientidest (97,4%) oli ravieelne metastaatiline haigus, 23,6% patsientidest oli ainult luukude hõlmav haigus ja 49,2% patsientidest oli vistseraalne haigus.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (Progression-Free Survival, PFS), mille hindamisel lähtus uuringuarst soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumide (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) versioonist 1.1. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid objektiivne ravivastus (Objective Response, OR), kliinilise paranemise määr (Clinical Benefit Response, CBR), üldine elulemus (Overall Survival, OS), ohutus ja muutused elukvaliteedis (Quality of Life, QoL). Andmete kogumise lõppkuupäeva 26. veebruar 2016 seisuga saavutas uuring eesmärgi esmase tulemusnäitaja (PFS) parandamise osas. Täheldatud riskitiheduste suhe (Hazard Ratio, HR) oli 0,576 (95% usaldusvahemik [Confidence Interval, CI]: 0,46; 0,72) palbotsikliibi/letrosooli kasuks; stratifitseeritud logaritmilise astaktesti (log-rank test) ühepoolne p-väärtus oli < 0,000001. Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate uuendatud analüüs tehti pärast täiendavat 15-kuulist järelkontrolli (andmete kogumise lõppkuupäev 31. mai 2017). Kokku täheldati 405 PFS-i juhtu, vastavalt 245 juhtu (55,2%) palbotsikliibi/letrosooli ravirühmas ja 160 juhtu (72,1%) võrdlusravirühmas.

Tabelis 6 on esitatud efektiivsuse andmed uuringu PALOMA-2 esialgse ja uuendatud analüüsi põhjal, mida hindasid uuringuarst ja sõltumatu ülevaataja.

Tabel 6. Uuringu PALOMA-2 (ravikavatsuslik [intent-to-treat, ITT] populatsioon) efektiivsuse tulemused, mis põhinevad esmase ja uuendatud analüüsi andmetel lõppkuupäeva seisuga Progressioonivaba elulemus, uurija hinnang Sündmuste arv (%) 194 (43,7%) 137 (61,7%) 245 (55,2) 160 (72,1) PFS-i mediaan [kuud 24,8 (22,1; NE) 14,5 (12,9; 17,1) 27,6 (22,4; 30,3) 14,5 (12,3; 17,1) (95% CI)] Riskitiheduste suhe 0,576 (0,463; 0,718), p < 0,000001 0,563 (0,461; 0,687), p < 0,000001 [(95% CI) ja p-väärtus] Progressioonivaba elulemus, sõltumatu hinnang Sündmuste arv (%) 152 (34,2%) 96 (43,2%) 193 (43,5) 118 (53,2) PFS-i mediaan [kuud 30,5 (27,4; NE) 19,3 (16,4; 30,6) 35,7 (27,7; 38,9) 19,5 (16,6; 26,6) (95% CI)] Riskitiheduste suhe 0,653 (0,505; 0,844), p = 0,000532 0,611 (0,485; 0,769), p = 0,000012 (95% CI) ja ühepoolne p-väärtus OR* [% (95% CI)] 46,4 (41,7; 51,2) 38,3 (31,9; 45,0) 47,5 (42,8; 52,3) 38,7 (32,3; 45,5) OR* (mõõdetav 60,7 (55,2; 65,9) 49,1 (41,4; 56,9) 62,4 (57,0; 67,6) 49,7 (42,0; 57,4) haigus) [% (95% CI)] CBR* [% (95% CI)] 85,8 (82,2; 88,9) 71,2 (64,7; 77,0) 85,6 (82,0; 88,7) 71,2 (64,7; 77,0) N = patsientide arv; CI = usaldusvahemik; NE = ei ole võimalik hinnata; OR = objektiivne ravivastus; CBR = kliinilise paranemise määr; PFS = progressioonivaba elulemus. * Teiseste tulemusnäitajate tulemused põhinevad kriteeriumide RECIST versiooni 1.1 kohaselt kinnitatud ja kinnitamata ravivastustel. Joonisel 1 on esitatud uuendatud andmetel (lõppkuupäev 31. mai 2017) põhinevad PFS-i Kaplani- Meieri kõverad. Joonis 1. Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver (uurija hinnang, ITT populatsioon) – uuring PALOMA-2 (31. mai 2017)

Ravitoime uuringusisese järjepidevuse uurimiseks viidi läbi seeria eelmääratletud alarühma PFS-i analüüse, kus tugineti prognostilistele teguritele ja ravieelsetele näitajatele. Haiguse progresseerumise riski ja surmaohu vähenemist täheldati palbotsikliibi/letrosooli kasuks kõigis ravirühma patsientide individuaalsetes alarühmades, mille määratlemisel lähtuti esmases ja uuendatud analüüsis stratifitseerimisteguritest ja ravieelsetest näitajatest.

Andmete kogumise lõppkuupäeva 31. mai 2017 alusel täheldati riski vähenemist jätkuvalt järgmistes alarühmades: (1) kas vistseraalsete metastaasidega (HR 0,62 [95% CI: 0,47; 0,81], progressioonivaba elulemuse mediaan ([mPFS] 19,3 vs. 12,3 kuud) või vistseraalsete metastaasideta patsiendid (HR 0,50 [95% CI: 0,37; 0,67], mPFS 35,9 kuud vs. 17,0 kuud) ja (2) kas ainult luukude hõlmava haigusega (HR 0,41 [95% CI: 0,26; 0,63], mPFS 36,2 vs. 11,2 kuud) või mitte ainult luukude hõlmava haigusega patsiendid (HR 0,62 [95% CI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 kuud vs. 14,5 kuud). Sarnaselt täheldati haiguse progresseerumise riski ja surmaohu vähenemist palbotsikliibi/letrosooli ravirühmas 512-l patsiendil, kelle kasvaja immunohistokeemia (HR 0,543 [95% CI: 0,433; 0,681], mPFS 27,4 kuud vs. 13,7 kuud) näitas positiivset Rb valgu ekspressiooni. 51-l patsiendil, kelle kasvaja immunohistokeemiline uuring oli negatiivne Rb valgu ekspressioonile, ei olnud erinevus ravirühmades statistiliselt oluline (HR 0,868 [95% CI: 0,424; 1,777], mPFS 23,2 vs. 18,5 kuud) vastavalt palbotsikliib + letrosool ning platseebo + letrosool ravimirühmades.

Lisa tõhususe näitajad (OR ja aeg esimese tuumorvastuseni [time to response, TTR]), mida hinnati patsientide alarühmades vistseraalse või mittevistseraalse haigusega (põhinevad andmete kogumise lõppkuupäeva 31. mai 2017 uuendatud andmetel), on toodud tabelis 7.

Tabel 7. Uuringu PALOMA-2 efektiivsuse tulemused vistseraalse või mittevistseraalse haigusega patsientidel (ITT populatsioon, andmete kogumise lõppkuupäev 31. mai 2017) OR [% (95% CI)] 59,8 46,4 36,1 31,3 TTR, mediaan [kuud 5,4 5,3 3,0 5,5 (vahemik)] (2,0; 30,4) (2,6; 27,9) (2,1; 27,8) (2,6; 22,2) N = patsientide arv; CI = usaldusvahemik; OR = objektiivne ravivastus põhineb kriteeriumide RECIST versiooni 1.1 kohaselt kinnitatud ja kinnitamata ravivastustel; TTR = aeg esimese tuumorvastuseni Uuendatud analüüsi tegemise ajal oli mediaanne aeg randomiseerimisest kuni teise järgnenud vähivastase ravini 38,8 kuud palbotsikliib + letrosool ning 28,8 kuud platseebo + letrosool ravirühmas HR 0,73 (95% CI: 0,58; 091).

Uuringu PALOMA-2 lõpliku OS-i analüüsi tulemused on esitatud tabelis 8. Pärast 90 kuu pikkust mediaanset jälgimisaega ei olnud lõpliku OS-i tulemused statistiliselt olulised. OS-i Kaplani-Meieri kõver on esitatud joonisel 2.

Tabel 8. PALOMA-2 (ITT populatsioon) – lõpliku üldise elulemuse tulemused Sündmuste arv (%) 273 (61,5) 132 (59,5)

Järelkontrollis osalenute arv (%) OS-i mediaan (kuudes [95% 53,9 (49,8; 60,8) 51,2 (43,7; 58,9) CI])

Riskitiheduste suhe (95% CI) ja p-väärtus† CI = usaldusvahemik * Ei ole statistiliselt oluline. † Kahepoolne p-väärtus logaritmilisest astaktestist, mis on randomiseerimise järgi stratifitseeritud haiguskolde asukoha (vistseraalne vs. mittevistseraalne) alusel. Joonis 2. Kaplani-Meieri üldise elulemuse kõver (ITT populatsioon) - PALOMA-2

Randomiseeritud III faasi uuring PALOMA-3: Palbociclib kombinatsioonis fulvestrandiga

Palbotsikliibi/fulvestrandi kombinatsioonravi ja platseebo/fulvestrandi efektiivsust võrreldi rahvusvahelises randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega mitmekeskuselises uuringus, kus osalesid HR-positiivse, HER2-negatiivse lokaalselt kaugelearenenud rinnavähiga naised, kes ei olnud vastuvõtlikud resektsioonile või ravikavatsusega kiiritusravile või metastaatilise rinnavähiga naised, kelle haigus progresseerus pärast eelnevat endokriinravi (neo)adjuvantravi tingimustes või metastaasidena. Menopaus ei olnud arvestatav tegur.

Kokku randomiseeriti 521 menopausieelses / menopausi eas naist, kelle haigus oli progresseerunud adjuvantse endokriinravi ajal või 12 kuu möödumisel ravi lõpust või eelneva, kaugelearenenud haigusele suunatud endokriinravi jooksul või 1 kuu möödumisel ravi lõpust, suhtes 2:1 palbotsikliibi/fulvestrandi või platseebo/fulvestrandi rühma ja stratifitseeriti järgmiste näitajate põhjal: dokumenteeritud tundlikkus eelneva hormoonravi suhtes, menopausi seisund uuringusse registreerumisel (menopausieelne või menopausis vs. menopausijärgne) ning vistseraalsete metastaaside esinemine. Menopausieelses / menopausi eas naised said LHRH agonist gosereliini. Kaugelearenenud / metastaatilise sümptomaatilise vistseraalse ulatusega patsiendid, kellel esines lühiajaline eluohtliku tüsistuse risk (k.a raskekujuline kontrollimata efusioon [pleura-, perikardiaalne, peritoneaalne], pulmonaalne lümfangiit, ning üle 50%-line maksahaaratus), ei olnud uuringusse värbamiseks sobilikud. Patsiendid said määratud ravi kuni haiguse objektiivse progresseerumise, haigusseisundi sümptomaatilise halvenemise, vastuvõetamatu toksilise toime, surma või nõusoleku tagasivõtmiseni, mis iganes toimus esimesena. Üleminek ühest ravirühmast teise oli keelatud.

Palbotsikliibi/fulvestrandi ja platseebo/fulvestrandi ravirühmade patsiendid olid ravieelse

demograafiliste näitajate ja prognostiliste tegurite osas hästi sobivad. Uuringusse registreerunud

patsientide mediaanvanus oli 57 aastat (vahemikus 29...88). Igas ravirühmas oli enamik patsientidest valgenahalised, menopausijärgses eas ja neil oli dokumenteeritud tundlikkus eelnevale hormoonravile. Ligikaudu 20% patsientidest olid menopausieelses või menopausi eas. Kõik patsiendid olid eelnevalt saanud süsteemset ravi ja enamik iga ravirühma patsientidest oli eelnevalt saanud esmadiagnoositud haiguse raviks keemiaravi. Rohkem kui pooltel (62%) oli ECOG PS 0, 60% patsientidest olid vistseraalsed metastaasid ja 60% oli eelnevalt saanud esmadiagnoositud haiguse raviks rohkem kui ühe kuuri hormoonravi.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli uuringuarsti hinnatud PFS; hindamisel lähtuti RECIST versioonist 1.1. Toetavad PFS-analüüsid tuginesid sõltumatul kesksel radioloogilisel ülevaatusel. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid OR, CBR, OS ning ohutus ja liittulemusnäitajana haigusseisundi halvenemiseni kulunud aeg (Time To Deterioration – TTD).

Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja, milleks oli uurija hinnatud PFSi pikenemine vaheanalüüside ajal, mis viidi läbi 82% plaanilistest PFSi juhtudest; tulemused ületasid eelmääratletud Haybittle-Peto efektiivsuspiiri (α = 0,00135), näidates statistiliselt oluliselt pikenenud PFSi ja kliiniliselt olulist ravitoimet. Uusimad efektiivsusandmed on toodud tabelis 9.

Pärast 45 kuu pikkust mediaanset jälgimisaega tehti 310 sündmuse (60% randomiseeritud patsientidest) põhjal lõplik OS-i analüüs. Palbotsikliibi pluss fulvestrandi rühmas täheldati platseebo pluss fulvestrandiga võrreldes 6,9-kuulist mediaanse OS-i erinevust. See tulemus ei ole eelnevalt määratletud olulisuse piirväärtuse (0,0235, ühepoolne) järgi statistiliselt oluline. Platseebo pluss fulvestrandi rühmas said 15,5% randomiseeritud patsientidest progresseerumise järgselt ravina palbotsikliibi ja muid CDK inhibiitoreid.

Uuringus PALOMA-3 uuringuarsti hinnatud PFS-i ja lõpliku OS-i andmed on esitatud tabelis 9. Asjassepuutuvad Kaplani-Meieri kõverad on esitatud vastavalt joonistel 3 ja 4.

Tabel 9. Efektiivsuse tulemused – uuring PALOMA-3 (uurija hinnang, ITT populatsioon) Progressioonivaba elulemus Sündmuste arv (%) 200 (57,6) 133 (76,4) Mediaan [kuud (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6) Riskitiheduste suhe (95% CI) ja p-väärtus 0,497 (0,398; 0,620), p< 0,000001 Teisesed tulemusnäitajad OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8) OR (mõõdetav haigus) [% (95% CI)] 33,7 (28,1;39,7) 17,4 (11,5; 24,8) CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) Lõplik üldine elulemus (OS) (andmete kogumise lõppkuupäeva 13. aprill 2018 seisuga) Sündmuste arv (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Mediaan [kuud (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) Riskitiheduste suhe (95% CI) ja p-väärtus† 0,814 (0,644; 1,029) CBR = kliinilise paranemise määr; CI = usaldusvahemik; N = patsientide arv; OR = objektiivne ravivastus. Teiseste tulemusnäitajate tulemused põhinevad kriteeriumide RECIST versiooni 1.1 kohaselt kinnitatud ja kinnitamata ravivastustel. * Ei ole statistiliselt oluline. † Ühepoolne p-väärtus logaritmilisest astaktestist, mis on randomiseerimise järgi stratifitseeritud vistseraalsete metastaaside ja tundlikkuse alusel eelnevale endokriinravile.

Joonis 3. Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver (uurija hinnang, ITT populatsioon) – uuring PALOMA-3 (andmete kogumise lõppkuupäev 23. oktoober 2015)

Haiguse progresseerumise riski ja surmaohu vähenemist täheldati kõigis palbotsikliibi/fulvestrandi ravirühma patsientide individuaalsetes alarühmades, mille määratlemisel lähtuti stratifitseerimisteguritest ja ravieelsetest näitajatest. Seda täheldati menopausieelses ja menopausi eas naistel (HR 0,46 [95% CI: 0,28...0,75]), menopausijärgses eas naistel (HR 0,52 [95% CI: 0,40...0,66]), vistseraalsete metastaasidega patsientidel (HR 0,50 [95% CI: 0,38...0,65]) ja vistseraalsete metastaasideta patsientidel (HR 0,48 [95% CI: 0,33...0,71]). Kasu täheldati ka sõltumata metastaasiravi eelnevate raviskeemide arvust nii 0 (HR 0,59 [95% CI: 0,37...0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32...0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30...0,76]) kui ka ≥ 3 raviskeemi puhul (HR 0,59 [95% CI: 0,28...1,22]).

Joonis 4. Kaplani-Meieri üldise elulemuse kõver (ITT populatsioon) – uuring PALOMA-3 (andmete kogumise lõppkuupäev 13. aprill 2018)

Tõhususe lisanäitajad (OR ja TTR), mida hinnati vistseraalse või mittevistseraalse haigusega

patsientide alarühmades, on toodud tabelis 10. Tabel 10. Uuringu PALOMA-3 efektiivsuse tulemused vistseraalse või mittevistseraalse haigusega (ITT populatsioon) OR [%, (95% CI)] 35,0 13,3 13,5 14,5 TTR, mediaan [kuud 3,8 5,4 3,7 3,6 (vahemik)] (3,5; 16,7) (3,5; 16,7) (1,9; 13,7) (3,4; 3,7) N = patsientide arv; CI = usaldusvahemik; OR = objektiivne ravivastus põhineb kriteeriumide RECIST versiooni 1.1 kohaselt kinnitatud ja kinnitamata ravivastustel; TTR = aeg esimese tuumorvastuseni

Patsientide teatatud sümptomeid hinnati Euroopa Uuringute ja Vähiravi Organisatsiooni (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) elukvaliteedi küsimustiku QLQ-C30 ja selle rinnavähi mooduli EORTC QLQ-BR23 põhjal. Kokku 335 patsienti palbotsikliibi/fulvestrandi ravirühmast ja 166 patsienti fulvestrandi monoteraapia rühmast täitsid küsimustiku enne ravi algust ja vähemalt ühel raviaegsel visiidil. Haigusseisundi halvenemiseni kulunud aeg eelmääratleti kui aeg ravi algusest valu sümptomiskooride esmakordse suurenemiseni ≥ 10 punkti võrra ravieelsetest näitajatest. Palbotsikliibi lisamine fulvestrandile leevendas sümptomeid, pikendades valusümptomite süvenemiseni kulunud aega märkimisväärselt võrreldes platseebo/fulvestrandi kombinatsiooniga (mediaan 8,0 kuud vs. 2,8 kuud, HR = 0,64 [95% CI 0,49; 0,85]; p < 0,001).

Lapsed Uuringu A5481092 avatud randomiseeritud II faasi osas võrreldi palbotsikliibi ja irinotekaani (IRN) ning temosolomiidi (temozolomide, TMZ) kombinatsiooni efektiivsust ainult IRN-i ja TMZ kasutamisega korduva või refraktaarse Ewingi sarkoomiga lastel (vanuses 2…< 18 aastat) ja noortel täiskasvanutel (vanuses 18…20 aastat), kellel standardravi ei olnud teostatav.

Eelmääratletud vaheanalüüs tehti 33 sündmustevaba elulemuse juhu (54 osalejast 61,1%) põhjal. Võrreldes ainult IRN-i + TMZ kasutamisega oli palbotsikliibi + IRN-i + TMZ puhul täheldatud HR 2,03 (95% CI: 0,902; 4,572; stratifitseeritud ühepoolne p-väärtus = 0,9621).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnakartsinoomi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Palbotsikliibi farmakokineetikat kirjeldati soliidtuumoriga, sh kaugelearenenud rinnavähiga patsientidel ja tervetel vabatahtlikel.

Imendumine Palbotsikliibi C saavutatakse üldjuhul 4...12 tunni (aeg maksimaalse kontsentratsiooni max saavutamiseni [T ]) möödumisel PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i tablettide suukaudsest max manustamisest. Palbotsikliibi keskmine absoluutne biosaadavus pärast 125 mg suukaudset annust on 46%. Annusevahemikus 25...225 mg suurenevad AUC ja C üldjuhul proportsionaalselt annusega. Tasakaalukontsentratsioon saavutati 8 päeva jooksul pärast korduvat manustamist sagedusega üks kord ööpäevas. Korduval manustamisel sagedusega üks kord ööpäevas on palbotsikliibi

akumulatsioonimäära mediaan 2,4 (vahemikus 1,5...4,2). Toidu mõju Kui PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i tablette manustati koos suure rasvasisalduse ja suure kalorsusega toiduga (ligikaudu 800…1000 kalorit, millest 150, 250 ja 500…600 kalorit moodustasid vastavalt valgud, süsivesikud ja rasvad), suurenesid palbotsikliibi AUC ja C vastavalt 22% ja 26% ja kui PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i tablette manustati koos mõõduka rasvasisalduse ja standardse kalorsusega toiduga (ligikaudu 500…700 kalorit, millest 75…105, 250…350 ja 175…245 kalorit moodustasid vastavalt valgud, süsivesikud ja rasvad), suurenesid palbotsikliibi AUC ja C vastavalt 9% ja 10% võrreldes öise paastumise järgselt manustatud PALBOCICLIB PHARMASCIENCE’i tablettidega. Nendest tulemustest lähtuvalt võib palbotsikliibi võtta koos toiduga või ilma. Jaotumine In vitro seondus palbotsikliib inimese plasmavalkudega ligikaudu 85% ulatuses, sõltumata kontsentratsioonist. Palbotsikliibi keskmine seondumata fraktsioon (f ) inimese plasmas suurenes in vivo neerufunktsiooni kahjustuse raskusastme tõustes astmeliselt. Inimese plasmas in vivo sisalduva palbotsikliibi keskmise f ja neerufunktsiooni kahjustuse raskusastme vahelise seose osas ei täheldatud selget suundumust. Palbotsikliibi omastamine inimese hepatotsüütide poolt in vitro toimus peamiselt läbi passiivse difusiooni. Palbotsikliib ei ole OATP1B1 ega OATP1B3 substraat. Biotransformatsioon In vitro ja in vivo uuringud on näidanud, et inimestel metaboliseerub palbotsikliib valdavalt maksas. Pärast [14C]palbotsikliibi ühekordse 125 mg annuse suukaudset manustamist inimestele olid palbotsikliibi suurimad peamised metaboliseerumisteed oksüdeerumine ja sulfoneerumine; vähemtähtsad kõrvalteed olid atsüülimine ja glükuroniseerimine. Palbotsikliib oli peamine tsirkuleeriv ravimist pärinev aine plasmas. Suurem osa preparaadist eritus metaboliitidena. Väljaheites oli olulisim ravimiga seotud koostisaine palbotsikliibi sulfamiinhappe konjugaat, mis moodustas 25,8% manustatud annusest. In vitro uuringud inimese hepatotsüütide, maksa tsütosoolsete ja S9 fraktsioonide ning rekombinantsete sulfotransferaasi (sulfotransferase, SULT) ensüümidega näitasid, et palbotsikliibi metabolism toimub peamiselt CYO3A ja SULT2A1 vahendusel. Eritumine Kaugelearenenud rinnavähiga patsientidel oli palbotsikliibi geomeetriline keskmine näiv kliirens pärast suukaudset manustamist 63 l/h ja plasma eritumise keskmine poolväärtusaeg 28,8 tundi. Kuuel tervel meessoost uuringus osalejal, kellele anti ühekordne suukaudne annus [14C]palbotsikliibi, eritus 92% (mediaan) kogu manustatud radioaktiivsest annusest 15 päeva jooksul, peamine eritumistee oli väljaheide (74% annusest) ning 17% eritus uriiniga. Väljaheite ja uriiniga eritus muutumatul kujul vastavalt 2% ja 7% manustatud palbotsikliibi annusest. In vitro ei ole kliiniliselt olulistes annustes manustatud palbotsikliib CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2D6 inhibiitor ega CYP1A2, 2B6, 2C8 ja 3A4 indutseerija. In vitro hinnangute põhjal võib kliiniliselt olulistes annustes manustatud palbotsikliib vähesel määral inhibeerida orgaaniliste aniooni transporterite (Organic Anion Transporter, OAT)1, OAT3, orgaaniliste katiooni transporterite (Organic Cation Transporter, OCT)2, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (Organic Anion Transporting Polypeptide, OATP)1B1, OATP1B3 ja sapisoolade väljavoolupumba (Bile Salt Export Pump, BSEP) toimet.

Patsientide erirühmad

Vanus, sugu ja kehakaal 183 vähihaigel patsiendil läbi viidud populatsiooni farmakokineetika uuringus (50 meessoost ja

133 naissoost patsienti vanusevahemikus 22...89 aastat ja kehakaalu vahemikus 38...123 kg) ei mõjutanud sugu palbotsikliibi ekspositsiooni ning vanusel ja kehakaalul oli palbotsikliibi ekspositsioonile kliiniliselt ebaoluline toime. Lapsed Korduvate või refraktaarsete soliidtuumoritega lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel oli palbotsikliibi ekspositsioon sarnane kõigis vanuserühmades (vanuses ≤ 6 aastat, > 6…< 12 aastat, ≥ 12…< 18 aastat ja ≥ 18 aastat) annusevahemikus 55…95 mg/m2 (kehapindala järgi normaliseeritud palbotsikliibi annused) manustatuna suu kaudu üks kord ööpäevas 1. kuni 14. päevani, millele järgnes 7 ravita päeva. Palbotsikliibi ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni tingimustes oli lastele 75 mg/m2 annuse üks kord ööpäevas manustamisel sarnane täiskasvanutele heaks kiidetud 125 mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas (manustatuna 1. kuni 21. päevani, millele järgnes 7 ravita päeva) täheldatuga.

Maksafunktsiooni kahjustus Erineva raskusastmega maksafunktsiooni kahjustusega uuritavatega läbi viidud farmakokineetika uuringus saadud andmed osutavad sellele, et seondumata palbotsikliibi ekspositsioon (seondumata AUC ) vähenes kerge maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klass A) uuritavatel normaalse inf maksafunktsiooniga uuritavatega võrreldes 17% ning suurenes mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klass B) uuritavatel ja raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klass C) uuritavatel vastavalt 34% ja 77%. Normaalse maksafunktsiooniga uuritavatega võrreldes oli maksimaalne seondumata palbotsikliibi ekspositsioon (seondumata C ) kerge, mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustuse korral vastavalt 7%, 38% ja 72% suurem. Lisaks, tuginedes populatsiooni farmakokineetika analüüsile, mis hõlmas kaugelearenenud vähiga 183 patsienti, kellest 40 olid National Cancer Institute (NCI) klassifikatsiooni alusel kerge maksafunktsiooni kahjustusega (üldbilirubiin ≤ normi ülemine piir (ULN) ja aspartaadi aminotransferaas (ASAT) > ULN või üldbilirubiin > 1,0...1,5 × ULN ja mis tahes ASAT), ei mõjutanud kerge maksafunktsiooni kahjustus palbotsikliibi farmakokineetikat. Neerufunktsiooni kahjustus Erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatega läbi viidud farmakokineetika uuringus saadud andmed osutavad sellele, et palbotsikliibi koguekspositsioon (AUC ) suurenes kerge neerufunktsiooni kahjustusega (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) ja raske neerufunktsiooni kahjustusega (CrCl < 30 ml/min) uuritavatel normaalse neerufunktsiooniga (CrCl ≥ 90 ml/min) uuritavatega võrreldes vastavalt 39%, 42% ja 31%. Normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega võrreldes oli maksimaalne palbotsikliibi ekspositsioon (C ) kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustuse korral vastavalt 17%, 12% ja 15% suurem. Lisaks, tuginedes populatsiooni farmakokineetika analüüsile, mis hõlmas kaugelearenenud vähiga 183 patsienti, kellest 73 olid kerge neerufunktsiooni kahjustusega ja 29 mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega, ei mõjutanud kerge ja mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus palbotsikliibi farmakokineetikat. Hemodialüüsi vajavatel patsientidel ei ole palbotsikliibi farmakokineetikat uuritud. Rahvus Tervete vabatahtlikega läbi viidud farmakokineetika uuringus olid palbotsikliibi parameetrite AUC ja C väärtused pärast ühekordse annuse suukaudset manustamist jaapanlastest uuringus osalejatel max mitteasiaatidest uuringus osalejatega võrreldes vastavalt 30% ja 35% kõrgemad. Seda tulemust ei saadud siiski järjekindlalt edasistes rinnavähiga jaapanlastest või asiaatidest patsientidega läbi viidud uuringutes pärast mitme annuse manustamist. Asiaatidest ja mitteasiaatidest uuritavate populatsioonides kogutud kumulatiivsete farmakokineetika, ohutuse ja efektiivsuse andmete alusel ei ole asiaatidest patsientide puhul annuse kohandamise kaalumine vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pärast ühekordset ja/või korduvat manustamist hõlmasid esmased leiud sihtorganites rottidel ja koertel

hemato-lümfopoeetilisi toimeid ning mõju isasloomade reproduktsiooniorganitele ja ainult rottidel toimeid luukoele ja aktiivselt kasvavatele lõikehammastele. Neid süsteemse toksilisuse ilminguid täheldati üldjuhul kliiniliselt olulistel, AUC-l põhinevatel ekspositsioonidel. 12-nädalase ravimivaba perioodiga tõestati hemato-lümfopoeetiliste toimete ja isasloomade reproduktsiooniorganitele ning lõikehammastele avaldunud toimete osaline kuni täielik pöörduvus, samas luukoele avaldunud toimed olid mittepöörduvad. Lisaks sellele tuvastati telemeetriga hinnatud koertel inimeste kliinilisest ekspositsioonist ≥ 4-kordsetel, C -il põhinevatel annustel kardiovaskulaarseid toimeid (korrigeeritud QT [QTc] intervalli pikenemine, südame löögisageduse aeglustumine, RR-intervalli pikenemine ja süstoolse vererõhu tõus). Kartsinogeensus Palbotsikliibi kartsinogeensust hinnati 6-kuulises uuringus transgeensetel hiirtel ja 2-aastases uuringus rottidel. Transgeensetel hiirtel ei tuvastatud palbotsikliibi kasutamisel kartsinogeensust kuni annuseni 60 mg/kg ööpäevas (täheldatavat toimet mitteavaldav tase [no observed effect level, NOEL] oli ligikaudu 11 korda suurem kui AUC-l põhinev inimese kliiniline annus). Palbotsikliibiga seotud kasvajaliste leidude hulka rottidel kuulus kesknärvisüsteemi mikrogliia rakkude kasvajate esinemissageduse suurenemine isastel rottidel annusega 30 mg/kg ööpäevas. Emastel rottidel ei täheldatud kasvajalisi muutusi ühegi annusega kuni 200 mg/kg ööpäevas. Palbotsikliibiga seotud kartsinogeensuse NOEL oli isas- ja emasloomadel vastavalt 10 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 2 korda suurem kui AUC-l põhinev inimese kliiniline annus) ja 200 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 4 korda suurem kui AUC-l põhinev inimese kliiniline annus). Isastel rottidel täheldatud kasvajaliste leidude asjakohasus inimesele ei ole teada. Genotoksilisus Bakteriaalse pöördmutatsiooni testi (Amesi test) andmeil ei olnud palbotsikliib mutageenne ega indutseerinud struktuurseid kromosoomi aberratsioone in vitro inimese lümfotsüütide kromosoomi aberratsiooni uuringus. Annustes ≥ 100 mg/kg ööpäevas indutseeris palbotsikliib aneugeense mehhanismi vahendusel hiina hamstri munasarjarakkude mikrotuumasid in vitro ja isaste rottide luuüdi. Aneugeensuse täheldatava toime mitteavaldavale tasemele (No Observed Effect Level, NOEL) vastav ekspositsioon loomadel oli ligikaudu 7 korda suurem kui AUC-l põhinev inimese kliiniline annus. Fertiilsuse kahjustus Palbotsikliib ei avaldanud toimet emaste rottide paaritumisele ega fertiilsusele annustes kuni 300 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 3 korda suurem kui AUC-l põhinev inimese kliiniline annus) ning korduv toksilisuse uuringutes ei täheldatud kõrvaltoimeid emasloomade reproduktiivkudedele annustes kuni 300 mg/kg ööpäevas (rottidel) ega 3 mg/kg ööpäevas (koertel) (vastavalt ligikaudu 5 ja 3 korda suuremad annused kui AUC-l põhinev inimese kliiniline annus). Rottidel ja koertel tuvastatud mittekliiniliste leidude põhjal arvatakse, et palbotsikliib võib kahjustada meeste reproduktiivsust ja fertiilsust. Munandites, munandimanustes, eesnäärmes ja seemnepõiekestes tuvastatud, palbotsikliibiga seotud leiud olid muu hulgas suguelundi kaalulangus, atroofia või degeneratsioon, hüpospermia, rakujäägid tuubulites, spermatosoidide liikuvuse aeglustumine ja väiksem tihedus ning vähenenud sekretsioon. Neid leide täheldati rottidel ja/või koertel vastavalt ≥ 9-kordsetes või subterapeutilistes annustes võrreldes AUC-l põhineva inimese kliinilise annusega. Meessuguorganitele avaldunud kahjuliku toime osalist pöördumist täheldati rottidel pärast 4-nädalast ravivaba perioodi ja koertel pärast 12-nädalast ravivaba perioodi. Vaatamata neile leidudele meessuguorganites puudus ravimil toime isaste rottide paaritumisele või fertiilsusele prognoositavatel kontsentratsioonidel, mis on 13 korda suuremad kui AUC-l põhinev inimese kliiniline annus. Arengutoksilisus Palbotsikliib on rakutsükli reguleerimises osalevate tsükliinisõltuvate kinaaside 4 ja 6 pöörduv inhibiitor. Seetõttu võib see raseduse ajal kasutamisel kahjustada loodet. Tiinetel loomadel oli palbotsikliib lootetoksiline. Rottidel täheldati annustel ≥ 100 mg/kg ööpäevas skeleti arenguhäirete (ribi teke seitsmenda kaelalüli juurde) sagenemist. Emasloomale toksilistes annustes 300 mg/kg ööpäevas (3 korda suurem kui AUC-l põhinev inimese kliiniline annus) täheldati rottidel loote kehakaalu langust. Samuti sagenesid skeleti arenguhäired, sh emasloomale toksilistes annustes

20 mg/kg ööpäevas (4 korda suurem kui AUC-l põhinev inimese kliiniline annus) küülikutel täheldatud väikeste varbalülide teke esijäsemetel. Loote tegelikku ekspositsiooni ja ravimi platsentabarjääri ületamist ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne ränidioksiid Krospovidoon Magneesiumstearaat Merevaikhape

Polümeerkate Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Triatsetiin Indigokarmiin (E132) alumiiniumlakk Punane raudoksiid (E172) (ainult 75 mg ja 125 mg tabletid) Kollane raudoksiid (E172) (ainult 100 mg tabletid)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alu/Alu blister, mis sisaldab 7 õhukese polümeerikattega tabletti. Iga karp sisaldab 21 õhukese polümeerikattega tabletti (3 kalenderblistrit karbis).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pharmascience International Limited Lampousis, 1 1095, Nicosia, Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBRID

75 mg: 1257926 100 mg: 1257926 125 mg: 1258126

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.06.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2026