RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals 10 mg/3 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 10 mg paratsetamooli ja naatriumibuprofeendihüdraati, mis vastab 3 mg ibuprofeenile.

INN. Paracetamolum, ibuprofenum.

Teadaolevat toimet omav abiaine 35 mg naatriumi 100 ml kohta (0,35 mg/l).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus. Selge värvitu lahus, milles ei ole nähtavaid osakesi, lahuse pH on 6,3...7,3 ja osmolaalsus on 285...320 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ägeda mõõduka valu kliiniliselt põhjendatud veenisisene lühiajaline sümptomaatiline ravi täiskasvanutel, kui teised manustamisteed ei ole võimalikud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Intravenoosseks ja lühiajaliseks kasutamiseks maksimaalselt kahe päeva jooksul. Kõrvaltoimeid saab vähendada, kasutades väikseimat efektiivset annust lühima aja kestel, mis on vajalik sümptomite kontrolli alla saamiseks (vt lõik 4.4).

Täiskasvanud (kehakaal > 50 kg) Manustada vajaduse korral üks viaal (100 ml) Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’i 15- minutilise infusioonina iga 6 tunni järel. Mitte ületada ööpäevast koguannust 4 viaali (400 ml), mis vastab 4000 mg (4 g) paratsetamoolile ja 1200 mg ibuprofeenile.

Täiskasvanud (kehakaal ≤ 50 kg) 50 kg või vähem kaaluvatele täiskasvanutele tuleb annus määrata nende kehakaalu järgi, annuses 1,5 ml/kg, manustades vajadusel 15-minutilise infusioonina iga 6 tunni järel. See vastab maksimaalsele ühekordsele annusele 75 ml (ülejäänud ravim viaalis tuleb ära hävitada) ja ööpäevasele koguannusele 3000 mg (3 g) paratsetamooli ja 900 mg ibuprofeeni.

Lapsed

Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals on vastunäidustatud alla 18-aastastele patsientidele (vt lõik 4.3).

Patsientide erirühmad Eakad Eakatele patsientidele tuleb annust määrata ettevaatusega, alustades tavaliselt väikseimast annusest, sest eakatel on sagedamini halvenenud maksa-, neeru- või südamefunktsioon, esineb kaasuvaid haigusi või kasutatakse teisi ravimeid.

Eakatel on suurem risk kõrvaltoimete tõsiste tagajärgede tekkeks. Kui mittesteroidse põletikuvastase aine (MSPVA) kasutamist peetakse vajalikuks, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust lühima võimaliku aja jooksul. Ravi tuleb regulaarsete ajavahemike tagant üle vaadata ja lõpetada, kui sellest ei saada kasu või kui tekib ravimi talumatus. Patsienti tuleb ravi ajal MSPVA-ga regulaarselt jälgida seedetrakti verejooksu suhtes.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel tuleb ibuprofeeni annuse määramisel olla ettevaatlik. Ravim on vastunäidustatud raske neerupuudulikkusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Annust tuleb individuaalselt kohandada. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb algannust vähendada. Annus tuleb hoida nii väiksena kui võimalik ja kasutada võimalikult lühikese aja jooksul. mis on vajalik sümptomite kontrolli all hoidmiseks. Jälgida tuleb neerufunktsiooni (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Maksakahjustus Paratsetamooli kasutamine soovitavatest suuremates annustes võib põhjustada hepatotoksilisust ja isegi maksapuudulikkust ning surma. Patsientidel, kellel on täiendavad hepatotoksilisuse riskitegurid, nagu hepatotsellulaarne puudulikkus, krooniline alkoholism, krooniline alatoitumus (madal glutatioonisisaldus maksas) või dehüdratsioon, ei tohi ületada paratsetamooli ööpäevast annust 3000 mg (3 g).

See ravim on vastunäidustatud raske maksapuudulikkusega patsientidele (vt lõik 4.3). Patsiente, kellel on maksafunktsiooni häiretele viitavad nähud ja/või sümptomid või on maksaanalüüside väärtused normist erinevad, tuleb ravi ajal ibuprofeeniga hinnata raskema maksareaktsiooni tekkimise suhtes ja ravi Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’iga tuleb lõpetada. Kui tekivad maksahaigusele viitavad kliinilised nähud ja sümptomid või kui esinevad süsteemsed ilmingud (nt eosinofiilia, lööve jne), tuleb ravi Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’iga katkestada.

Manustamisviis Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals tuleb manustada 15-minutilise intravenoosse infusioonina.

Lahuse eemaldamiseks kasutada 0,8 mm nõela (21 G nõel) ja läbistada vertikaalselt kummikork spetsiaalselt märgistatud kohast.

Alla 50 kg kaaluvatel patsientidel, kelle puhul ei ole vaja kasutada kogu viaali sisu (100 ml), tuleb manustada õige kogus ja ülejäänud lahus hävitada (vt ka lõik 6.6).

Nagu kõikide klaasviaalides olevate infusioonilahuste korral, tuleb sõltumata manustamisviisist infusiooni lõppu hoolikalt jälgida. See jälgimine infusiooni lõpus on eriti tähtis tsentraalse infusiooni korral, et vältida õhkembooliat.

4.3 Vastunäidustused

See ravim on vastunäidustatud: − patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus paratsetamooli, ibuprofeeni, teiste MSPVA-de või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes; − raske südamepuudulikkusega patsientidele (NYHA IV klass); − aktiivse alkoholismiga patsientidele, sest krooniline alkoholi liigtarbimine võib soodustada hepatotoksilisust (paratsetamooli sisalduse tõttu); − patsientidele, kellel on anamneesis astma, urtikaaria või allergilist tüüpi reaktsioonid pärast atsetüülsalitsüülhappe või muude MSPVA-de võtmist; − patsientidele, kellel on anamneesis varasema MSPVA-de kasutamisega seotud seedetrakti verejooks või perforatsioon; − patsientidele, kellel on aktiivne või anamneesis korduv peptiline haavand/verejooks (kaks või enam kindlat haavandumise või verejooksu episoodi); − raske neeru- või maksapuudulikkusega patsientidele (vt lõik 4.4); − tserebrovaskulaarse või muu aktiivse veritsusega patsientidele; − patsientidele, kellel esinevad hüübimishäired ja seisundid, millega kaasneb suurenenud kalduvus veritsusele; − raske dehüdratsiooniga patsientidele (põhjuseks oksendamine, kõhulahtisus või puudulik vedelikutarbimine); − raseduse kolmandal trimestril (vt lõik 4.6); − alla 18-aastastele patsientidele.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõrvaltoimeid saab minimeerida, kui kasutada väikseimat toimivat annust võimalikult lühikese aja jooksul, mis on vajalik sümptomite kontrolli all hoidmiseks. Ravim on ette nähtud lühiajaliseks kasutamiseks ja seda ei soovitata kasutada kauem kui 2 päeva.

Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’i kasutamist samal ajal teiste MSPVA-dega, sh selektiivsete tsüklooksügenaas-2 inhibiitoritega tuleb vältida.

Üleannustamise vältimiseks veenduda, et teised ravimid ei sisaldaks paratsetamooli, järgida maksimaalseid soovitatavaid annuseid (vt lõik 4.2). Kardiovaskulaarsed trombootilised juhud Kliinilised uuringud viitavad, et ibuprofeeni kasutamine, eeskätt suurtes annustes (2400 mg ööpäevas), võib olla seotud arteriaalsete trombootiliste tüsistuste (nt müokardiinfarkt või insult) riski vähese suurenemisega. Üldiselt ei viita epidemioloogilised uuringud sellele, et väikeses annuses ibuprofeen (nt 1200 mg ööpäevas) oleks seotud arteriaalsete trombootiliste tüsistuste suurenenud riskiga.

Halvasti ravile alluva hüpertensiooni, südame paispuudulikkuse (NYHA II...III), kindlakstehtud isheemiatõve, perifeersete arterite haiguse ja/või tserebrovaskulaarse haigusega patsiente tohib ibuprofeeniga ravida ainult pärast hoolikat kaalumist ning vältida tuleb suuri annuseid (2400 mg ööpäevas).

Hoolikalt tuleb kaaluda ka enne pikaajalise ravi alustamist kardiovaskulaarsete haiguste riskiteguritega (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, suhkurtõbi, suitsetamine) patsientidel, eriti kui on vajalikud suured ibuprofeeni annused (2400 mg ööpäevas).

Maksakahjustus Paratsetamooli kasutamine soovitatavast suuremas annuses võib põhjustada hepatotoksilisust ja isegi maksapuudulikkust ning surma. Samuti tuleb pikaajalist ravi ibuprofeeni või paratsetamooliga saavatel maksafunktsiooni kahjustuse või maksahaiguse anamneesiga patsientidel regulaarselt kontrollida maksafunktsiooni, sest on teatatud. et ibuprofeenil on vähene ja mööduv toime maksaensüümidele.

Maksafunktsiooni halvenemise nähtude korral on soovitatav annust vähendada. Patsientidel, kellel tekib raske maksapuudulikkus, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.3).

Ibuprofeeni, nagu ka teiste MSPVA-de puhul on teatatud rasketest maksareaktsioonidest, sealhulgas ikterusest ja fataalsest hepatiidist, kuigi need on harvad. Kui kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates püsivad või süvenevad või kui tekivad maksahaigusele viitavad kliinilised nähud ja sümptomid või kui esinevad süsteemsed ilmingud (nt eosinofiilia, lööve jne), tuleb ravi ibuprofeeniga katkestada Mõlema toimeaine puhul on teatatud hepatotoksilisusest ja isegi maksapuudulikkusest, eriti paratsetamooli korral. Neerukahjustus Paratsetamooli võib kroonilise neeruhaigusega patsientidel kasutada annust kohandamata. Mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega patsientidel esineb minimaalne risk paratsetamooli toksilisuseks. Siiski peab käesoleva ravimi ibuprofeeni sisalduse tõttu olema ettevaatlik ravi alustamisel dehüdratsiooniga patsientidel. Ibuprofeeni kaks peamist metaboliiti erituvad peamiselt uriiniga ja neerufunktsiooni kahjustus võib põhjustada nende kuhjumist. Selle tähtsus ei ole teada. On teatatud, et MSPVA-d põhjustavad erinevates vormides nefrotoksilisust: interstitsiaalne nefriit, nefriitiline sündroom ja neerupuudulikkus. Ibuprofeeni kasutamisega seotud neerukahjustus on tavaliselt pöörduv. Neeru-, südame- või maksakahjustusega patsientidel, diureetikume ja AKE inhibiitoreid tarvitavatel patsientidel ning eakatel on vajalik ettevaatus, sest MSPVA-d võivad halvendada neerufunktsiooni. Nendel patsientidel tuleb hoida annust nii väiksena kui võimalik ja jälgida neerufunktsiooni. Raske neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.3).

Kasutamine koos AKE inhibiitorite või angiotensiini retseptori antagonistidega, põletikuvastaste ravimitega ja tiasiiddiureetikumidega Samaaegne AKE-d inhibeeriva ravimi (AKE inhibiitor või angiotensiini retseptori antagonist), põletikuvastaste ravimite (MSPVA-d või COX-2 inhibiitorid) ja tiasiiddiureetikumi kasutamine suurendab neerukahjustuse riski. See hõlmab fikseeritud kombinatsiooniga ravimite kasutamist, mis sisaldavad rohkem kui ühe klassi ravimeid. Nende ravimite kombineeritud kasutamisel tuleb suurendada seerumi kreatiniinisisalduse jälgimist, eriti kombinatsioonravi alustamisel. Nende kolme klassi ravimite kombineerimisel tuleb olla ettevaatlik, eriti eakatel või nendel, kellel juba varem on esinenud neerukahjustus.

Eakad Soovitatava annuse vähendamine ei ole vajalik. Kuid ettevaatlik tuleb olla ibuprofeeni kasutamisel, kuna üle 65-aastased täiskasvanud ei tohi seda võtta ilma kaasuvaid haigusi ning teisi samal ajal kasutatavaid ravimeid arvesse võtmata, sest esineb suurem risk kõrvaltoimete tekkeks, eriti südamepuudulikkuse, seedetrakti haavandi ja neerukahjustuse tekkeks.

Hematoloogilised toimed Harva on teatatud vere düskraasiatest. Ibuprofeeni pikaajalisel ravil olevatel patsientidel tuleb teha regulaarselt hematoloogilisi uuringuid.

Anafülaktoidsed reaktsioonid Intravenoosse infusiooni standardtava on hoolikas patsiendi jälgimine, eriti infusiooni alguses, et tuvastada mis tahes anafülaktiline reaktsioon, mida tekitavad toimeained või abiained. Rasked ägedad ülitundlikkusreaktsioonid (nt anafülaktiline šokk) tekivad väga harva. Ülitundlikkusreaktsiooni esimeste nähtude tekkimisel pärast Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’i manustamist tuleb ravi katkestada ja rakendada sümptomaatilist ravi. Meditsiinipersonalil tuleb alustada sümptomitele vastavat ravi.

Koagulatsioonihäired Nagu teised MSPVA-d, võib ka ibuprofeen pärssida trombotsüütide agregatsiooni. On näidatud, et ibuprofeen pikendab tervetel isikutel veritsusaega (kuid normi piires). Veritsust pikendav toime võib

olemasoleva hemostaatilise häirega patsientidel võimenduda ning seetõttu tuleb ibuprofeeni kasutada ettevaatusega hüübimishäirega patsientidel ja nendel, kes saavad hüübimisvastast ravi. Hüübimishäiretega patsiente ja opereeritud patsiente tuleb jälgida. Eriline meditsiiniline tähelepanu on vajalik patsientidel, kellele on tehtud suur operatsioon.

Seedetrakti häired Surmaga lõppeda võivaid seedetrakti veritsusi, haavandumist või perforatsioone koos hoiatavate sümptomite või varem esinenud tõsiste seedetrakti häiretega (või ilma nendeta) on kirjeldatud ükskõik millal ravi ajal kõikide MSPVA-de puhul. Seedetrakti verejooksu, haavandumise või perforatsiooni risk võimendub suuremate MSPVA annuste kasutamisel, patsientidel, kellel on anamneesis haavand, eriti kui see on tüsistunud verejooksu või perforatsiooniga (vt lõik 4.3), samuti eakatel. Need patsiendid peavad alustama ravi väikseima olemasoleva annusega.

Nendel patsientidel tuleb mõelda kombinatsioonravile protektiivsete ainetega (nt misoprostool või prootonpumba inhibiitorid), samuti nende patsientide puhul, kes vajavad samaaegset väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet või muid ravimeid, mis arvatavasti suurendavad gastrointestinaalset riski (vt allpool ja lõik 4.5). Seedetrakti toksilisuse anamneesiga patsiendid, eriti eakad, peavad teatama mis tahes ebatavalisest seedetrakti sümptomist (eriti seedetrakti verejooksust), eriti kui need ilmnevad ravi algul.

Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes kasutavad samal ajal seedetrakti haavandi või verejooksu riski suurendavaid ravimeid, näiteks suukaudseid kortikosteroide, antikoagulante (nt varfariin), selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid või trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, nagu atsetüülsalitsüülhape (vt lõik 4.5).

Ibuprofeeni sisalduse tõttu tuleb Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’i manustada ettevaatusega gastrointestinaalse haiguse (haavandiline koliit, Crohni tõbi) anamneesiga patsientidele ja porfüüriaga patsientidele.

Eakatel on MSPVA-de kasutamisest tingitud kõrvaltoimete, eriti surmaga lõppeda võivate seedetrakti verejooksude ja perforatsioonide esinemissagedus suurem (vt lõik 4.2).

Ravimi kasutamine tuleb lõpetada, kui tekivad mis tahes seedetrakti verejooksu või haavandumise nähud.

Hüpertensioon MSPVA-d võivad põhjustada hüpertensiooni või süvendada olemasolevat hüpertensiooni ja hüpertensioonivastaseid ravimeid koos MSPVA-dega võtvatel patsientidel võib olla vähenenud antihüpertensiivne vastus. Ettevaatus on vajalik, kui MSPVA-sid määratakse hüpertensiooniga patsientidele. Ravi alustamisel MSPVA-dega ja hiljem regulaarsete ajavahemike järel tuleb hoolikalt jälgida vererõhku. Südamepuudulikkus Mõnedel MSPVA-sid kasutavatel patsientidel on täheldatud vedelikupeetust ja turseid, seetõttu on vajalik ettevaatus vedelikupeetuse või südamepuudulikkusega patsientidel.

Rasked nahareaktsioonid MSPVA-d võivad väga harva põhjustada tõsiseid naha kõrvaltoimeid, nagu eksfoliatiivne dermatiit, toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), mis võivad lõppeda surmaga ja tekkida ilma hoiatuseta. Ibuprofeeni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP). Nende reaktsioonide tekkerisk paistab patsientidel olevat suurim ravi alguses; enamikul juhtudel on reaktsioon tekkinud ravi esimesel kuul.

Patsiente tuleb teavitada tõsiste nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning nahalööbe või mis tahes muude ülitundlikkusnähtude esmasel ilmnemisel tuleb võtta ühendust oma arstiga.

Erandjuhtudel võib tuulerõugete viirus esile kutsuda tõsiseid naha ja pehmete kudede nakkuslikke tüsistusi. Seni ei saa välistada, et MSPVA-d võivad raskendada nende infektsioonide kulgu. Seetõttu on soovitatav tuulerõugete puhul Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’i kasutamisest hoiduda. Astmaga patsiendid Ibuprofeeni sisaldavaid ravimeid ei tohi manustada patsientidele, kellel esineb atsetüülsalitsüülhappe suhtes tundlik astma ja neid tuleb ettevaatusega kasutada olemasoleva astmaga patsientidel.

Oftalmoloogilised toimed MSPVA-dega on täheldatud oftalmoloogilisi kõrvaltoimeid, seetõttu tuleb patsientidel, kellel tekivad ibuprofeeni sisaldavate ravimite tarvitamisel nägemishäired, läbi viia oftalmoloogiline uuring.

Aseptiline meningiit Harva on ibuprofeeni sisaldavate ravimitega teatatud aseptilisest meningiidist ja tavaliselt, kuid mitte alati, süsteemse erütematoosse luupuse (SLE) või teiste sidekoe häirete korral.

Võimalikud muutused laboratoorsetes analüüsides Praeguste analüütiliste süsteemide kasutamisel ei põhjusta paratsetamool häireid laboratoorsetes analüüsides Kuid on teatud meetodid, mille korral on olemas võimalus muutusteks laboratoorsetes analüüsides, nagu on alljärgnevalt kirjeldatud.

Uriinianalüüs Terapeutilistes annustes võib paratsetamool mõjutada 5-hüdroksüindooläädikhappe (5- hydroxyindoleacetic acid, 5HIAA) määramist, põhjustades valepositiivseid tulemusi. Valesid tulemusi saab vältida, hoidudes paratsetamooli võtmisest mitu tundi enne uriiniproovi kogumist ja selle ajal.

Infektsiooni sümptomite varjamine Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals võib varjata infektsiooni sümptomeid, mistõttu võib hilineda asjakohane ravi ja seeläbi halveneda infektsiooni kulg. Seda on täheldatud bakteriaalse keskkonnatekkese kopsupõletiku ja tuulerõugete bakteriaalsete tüsistuste korral. Kui Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’i manustatakse palaviku või valu leevendamiseks seoses infektsiooniga, on soovitatav jälgida infektsiooni kulgu. Sümptomite püsimisel või süvenemisel haiglaväliselt peab patsient pidama nõu arstiga.

Pikaajaline valuvaigistite kasutamine Valuvaigistite pikaajaline kasutamine võib tekitada peavalu, mida ei tohi ravida ravimi suuremate annustega.

Püroglutaamatsidoosi põhjustatud suure anioonide vahega metaboolne atsidoos Teatatud on püroglutaamatsidoosi põhjustatud suure anioonide vahega metaboolse atsidoosi (high anion gap metabolic acidosis, HAGMA) juhtudest patsientidel, kellel on raske haigus, näiteks raske neerukahjustus ja sepsis, või alatoitumus või muud glutatiooni vaeguse põhjused (nt krooniline alkoholism), keda on ravitud paratsetamooli terapeutilise annusega pikemat aega või paratsetamooli ja flukloksatsilliini kombinatsiooniga. Kui oletatakse, et püroglutaamatsidoosi tõttu on tekkinud HAGMA, on soovitatav paratsetamooli manustamine kohe katkestada ja patsienti hoolikalt jälgida. Uriini 5-oksoproliini määramine võib olla kasulik, et tuvastada püroglutaamatsidoos kui HAGMA aluspõhjus mitme riskiteguriga patsientidel. Erihoiatused

On teatud tõendeid, et tsüklooksügenaasi/prostaglandiini sünteesi inhibeerivad ravimid võivad ovulatsiooni mõjutades kahjustada naiste viljakust. See toime on ravimi kasutamise lõpetamisel pöörduv.

Porfüriini ainevahetuse kaasasündinud häiretega (nt äge intermiteeruv porfüüria) patsientidel tohib ibuprofeeni kasutada ainult pärast kasu/riski hoolikat hindamist. Alkoholi ja MSPVA-de samaaegsel tarvitamisel võib toimeainega seotud kõrvaltoimete, eriti seedetrakti või kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimete esinemine sageneda.

Ettevaatus on vajalik teatud haigusseisunditega patsientidel, mis võivad süveneda. Patsiendid, kellel on allergia teiste ainete suhtes, sest neil on suurem risk ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks ka seda ravimit kasutades. Patsiendid, kellel on heinapalavik, ninapolüübid või kroonilised obstruktiivsed hingamisteede haigused, sest neil on suurem risk allergiliste reaktsioonide tekkeks. Need võivad avalduda astmahoogude (nn analgeetiline astma), Quincke ödeemi või urtikaariana.

Ravim sisaldab 35,06 mg naatriumi ühes 100 ml viaalis, mis on võrdne 1,75%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Seda ravimit ei tohi kasutada koos teiste ravimitega, mis sisaldavad paratsetamooli, ibuprofeeni, atsetüülsalitsüülhapet, salitsülaate või mis tahes muid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), v.a juhul, kui arst on seda määranud.

Ibuprofeen Nagu teiste ibuprofeeni sisaldavate ravimite puhul, tuleb vältida järgmisi kombinatsioone. Dikumarooli rühm: MSPVA-d võivad tugevdada antikoagulantide, näiteks varfariini toimet. Eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et ibuprofeen tugevdab varfariini toimet veritsusajale. MSPVA-sid ja dikumarooli rühma metaboliseerib sama ensüüm, CYP2C9. Antitrombolüütilised ained: MSPVA-sid ei tohi kombineerida antitrombolüütiliste ravimitega, nagu tiklopidiin, sest esineb aditiivne trombotsüütide funktsiooni inhibeerimine (vt allpool). Metotreksaat: MSPVA-d inhibeerivad metotreksaadi tubulaarset sekretsiooni ja seetõttu võivad tekkida ka kerged metaboolsed koostoimed koos metotreksaadi kliirensi vähenemisega. Arvestada tuleb võimaliku MSPVA ja metotreksaadi koostoime riskiga ka väikeste annustega metotreksaadi ravi korral, eriti neerukahjustusega patsientidel. Kombinatsioonravi korral tuleb jälgida neerufunktsiooni. Kui MSPVA-d ja metotreksaati manustatakse 24 tunni jooksul, tuleb olla ettevaatlik, sest metotreksaadisisaldus võib suureneda ning põhjustada toksilisuse tugevnemist. Seetõttu tuleb suurte annustega metotreksaadi ravi korral vältida MSPVA-de määramist. Atsetüülsalitsüülhape: ibuprofeeni ja atsetüülsalitsüülhappe samaaegne manustamine ei ole üldiselt soovitatav kõrvaltoimete sagenemise võimaluse tõttu. Eksperimentaalsed andmed viitavad, et ibuprofeen võib koosmanustamisel konkureerivalt inhibeerida atsetüülsalitsüülhappe väikese annuse toimet trombotsüütide agregatsioonile. Kuigi nende andmete ekstrapoleerimisel kliinilisse situatsiooni on ebaselgusi, ei saa välistada võimalust, et ibuprofeeni regulaarne pikaajaline kasutamine võib nõrgendada atsetüülsalitsüülhappe väikeste annuste kardioprotektiivset toimet. Kliiniliselt olulist toimet ei peeta ibuprofeeni juhusliku kasutamise korral tõenäoliseks (vt lõik 5.1). Liitium: ibuprofeen vähendab liitiumi neerukliirensit, mille tagajärjel võib tõusta seerumi liitiumisisaldus. Seda kombinatsiooni tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui seerumi liitiumisisaldust saab sageli kontrollida ja vähendada vajaduse korral liitiumi annust. Südameglükosiidid: MSPVA-d võivad süvendada südamepuudulikkust, vähendada glomerulaarfiltratsiooni kiirust ja suurendada plasmas südameglükosiidide (nt digoksiin) sisaldust.

Mifepristoon: ravimi efektiivsus võib teoreetiliselt väheneda mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-de), sh atsetüülsalitsüülhappe prostaglandiinivastaste omaduste tõttu. Piiratud andmed näitavad, et MSPVA-de samaaegne manustamine prostaglandiinide manustamise päeval ei mõjuta ebasoodsalt mifepristooni või prostaglandiini toimet emakakaela küpsemisele ega emaka kontraktiilsusele ning ei mõjuta meditsiinilise abordi tõhusust. AKE inhibiitorid ja angiotensiin II antagonistid: on suurem risk ägeda neerupuudulikkuse tekkeks (mis on tavaliselt pöörduv) neerukahjustusega patsientidel (nt dehüdreeritud ja/või eakad), kui AKE inhibiitoreid või angiotensiin II antagoniste manustatakse samal ajal MSPVA-dega, sh selektiivsete tsüklooksügenaas-2 inhibiitoritega. Seetõttu tuleb kombinatsiooni manustada ettevaatusega neerukahjustusega patsientidele, eriti eakatele. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ja pärast kombinatsioonravi alustamist ning regulaarsete ajavahemike järel ravi ajal tuleb kaaluda neerufunktsiooni kontrollimist(vt lõik 4.4). Beetablokaatorid: MSPVA-d nõrgendavad beetablokaatorite vererõhku langetavat toimet. Sulfonüüluuread: sulfonüüluurea preparaate kasutavatel patsientidel, kes saavad ibuprofeeni, on harva teatatud hüpoglükeemiast. Zidovudiin: on tõendeid hemartroosi ja hematoomi riski suurenemisest HIV(+) hemofiiliahaigetel, keda ravitakse samal ajal zidovudiini ja ibuprofeeniga. Kinoloonantibiootikumid: loomkatsete andmed viitavad, et MSPVA-d võivad suurendada kinoloonantibiootikumidega seotud krampide riski. Patsientidel, kes võtavad MSPVA-sid ja kinoloone, võib esineda suurenenud risk krampide tekkeks. Tiasiidid, tiasiididega seotud ravimid ja lingudiureetikumid: MSPVA-d võivad nõrgendada furosemiidi ja bumetaniidi diureetilist toimet võimaliku prostaglandiinide sünteesi inhibeerimise kaudu. Need võivad ka nõrgendada tiasiidide vererõhku langetavat toimet. Kaaliumi säästvad diureetikumid: samaaegne kasutamine võib põhjustada hüperkaleemiat. Aminoglükosiidid: MSPVA-d võivad vähendada aminoglükosiidide eritumist. Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d): nii SSRI-d kui ka MSPVA-d suurendavad verejooksu riski, nt seedetraktist. See risk suureneb kombinatsioonravi korral. Mehhanism võib olla seotud serotoniini omastamise vähenemisega trombotsüütides (vt lõik 4.4). Tsüklosporiin: prostatsükliini sünteesi vähenemise tõttu neerus suurendab MSPVA-de manustamine koos tsüklosporiiniga arvatavasti nefrotoksilisuse riski. Seetõttu tuleb kombinatsioonravi korral neerufunktsiooni hoolikalt jälgida. Kaptopriil: eksperimentaalsed uuringud viitavad, et ibuprofeen neutraliseerib kaptopriili mõju naatriumi eritumisele. Takroliimus: prostatsükliini sünteesi vähenemise tõttu neerus suurendab MSPVA-de manustamine koos takroliimusega arvatavasti nefrotoksilisuse riski. Seetõttu tuleb kombinatsioonravi korral neerufunktsiooni hoolikalt jälgida. Kortikosteroidid: samaaegne manustamine suurendab seedetrakti verejooksu või haavandi riski. CYP2C9 inhibiitorid: ibuprofeeni samaaegne manustamine CYP2C9 inhibiitoritega võib suurendada ibuprofeeni (CYP2C9 substraat) ekspositsiooni. Uuringus vorikonasooli ja flukonasooliga (CYP2C9 inhibiitorid) on näidatud ligikaudu 80…100% suuremat S(+)- ibuprofeeni ekspositsiooni. Ibuprofeeni annuse vähendamist tuleb kaaluda, kui tugevaid CYP2C9 inhibiitoreid manustatakse samal ajal, eriti kui suuri ibuprofeeni annuseid manustatakse koos kas vorikonasooli või flukonasooliga. Fenütoiin: ibuprofeeniga samaaegsel manustamisel võib suureneda fenütoiinisisaldus plasmas ja seega võib suureneda toksilisuse risk. Probenetsiid ja sulfiinpürasoon: probenetsiidi või sulfiinpürasooni sisaldavad ravimpreparaadid võivad aeglustada ibuprofeeni eritumist. Taimsed ekstraktid: hõlmikpuu ekstrakt võib tugevdada veritsuse riski, kui seda kasutada koos MSPVA-dega. Paratsetamool

Probenetsiid inhibeerib paratsetamooli seondumist glükuroonhappega ja seega vähendab paratsetamooli kliirensit ligikaudu kaks korda. Samal ajal probenetsiidi kasutavatel patsientidel tuleb paratsetamooli annust vähendada. Farmakokineetilistes uuringutes on näidatud, et ensüüme indutseerivad ravimid, nagu teatud epilepsiavastased ained (fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin), vähendasid paratsetamooli plasma AUC-d ligikaudu 60%. Teised ensüüme indutseerivate omadustega ained (nt rifampitsiin, naistepuna) võivad samuti vähendada paratsetamooli kontsentratsiooni. Lisaks on ravi ajal maksimaalses soovitatavas annuses paratsetamooliga maksakahjustuse risk tõenäoliselt suurem patsientidel, kes saavad ensüüme indutseerivaid ravimeid. Zidovudiin võib mõjutada paratsetamooli metabolismi ja vastupidi, mis võib suurendada mõlema toksilisust. Antikoagulandid (varfariin) – annust võib olla vajalik vähendada, kui paratsetamooli ja antikoagulante võetakse pikema aja jooksul. Paratsetamooli raviannuste või mõõdukate üleannuste korral on teatatud raskest hepatotoksilisusest patsientidel, kes kasutavad isoniasiidi üksi või koos teiste tuberkuloosivastaste ravimitega,. Paratsetamool võib mõjutada klooramfenikooli farmakokineetikat. Paratsetamooli ja klooramfenikooli süstitavate vormide kombineerimisel on soovitatav jälgida klooramfenikooli plasmasisaldust. Etüülalkohol võimendab paratsetamooli toksilisust, indutseerides tõenäoliselt paratsetamoolist saadud hepatotoksiliste saaduste tootmist maksas. Kui paratsetamooli kasutatakse samaaegselt koos flukloksatsilliiniga, tuleb rakendada ettevaatust, sest samaaegset kasutamist on seostatud suure anioonide vahedega metaboolse atsidoosiga, mis tekib püroglutaamatsidoosist, eriti riskiteguritega patsientidel (vt lõik 4.4). Mõju laboratoorsetele analüüsidele Paratsetamooli kasutamine võib mõjutada kusihappe määramist fosforvolframhappega ja vereglükoosi määramist glükoosoksidaasperoksidaasiga.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Selle ravimi kasutamise kohta raseduse ajal andmed puuduvad. Ibuprofeeni sisalduse tõttu on Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals raseduse kolmandal trimestril vastunäidustatud (vt allpool).

Ibuprofeen Prostaglandiinide sünteesi inhibeerimine võib ebasoodsalt mõjutada raseduse kulgu ja/või embrüo/loote arengut. Epidemioloogilistest uuringutest saadud andmed viitavad raseduse katkemise ning südame väärarengute ja gastroskiisi riski suurenemisele pärast prostaglandiinide sünteesi inhibiitori kasutamist raseduse varajases staadiumis. Kardiovaskulaarsete väärarengute absoluutne risk suurenes vähem kui 1%-lt ligikaudu 1,5%-ni. Arvatakse, et risk suureneb annuse ja ravi kestuse suurenedes. Loomadel on näidatud, et prostaglandiinide sünteesi inhibiitori manustamine põhjustab implantatsioonieelse ja - järgse kaotuse ning embrüo/loote suremuse suurenemist. Lisaks on loomadel, kellele manustati prostaglandiinide sünteesi inhibiitorit organogeneesi perioodil, teatatud erinevate (sh kardiovaskulaarsed) väärarengute esinemissageduse suurenemisest. Alates 20. rasedusnädalast võib Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’i kasutamine põhjustada loote neerufunktsiooni häiretest tingitud oligohüdramnioni. See võib tekkida kohe pärast ravi alustamist ja on ravi lõpetamisel tavaliselt pöörduv. Lisaks on teatatud arterioosjuha ahenemisest pärast ibuprofeeni kasutamist raseduse teisel trimestril, millest enamik taandus pärast ravi lõpetamist. Seetõttu ei tohi Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’i kasutada raseduse esimesel ja teisel trimestril,

välja arvatud äärmisel vajadusel. Kui Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’i kasutab naine, kes proovib rasestuda või raseduse esimesel või teisel trimestril, peab kasutatav annus olema võimalikult väike ja ravi kestus võimalikult lühike. Pärast mitmepäevast kokkupuudet Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’iga alates 20. rasedusnädalast tuleb kaaluda raseda sünnituseelset monitoorimist oligohüdramnioni ja arterioosjuha ahenemise suhtes. Oligohüdramnioni või arterioosjuha ahenemise ilmnemisel tuleb Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’i kasutamine lõpetada. Raseduse kolmandal trimestril võivad kõik prostaglandiinide sünteesi inhibiitorid põhjustada lootel: kardiopulmonaalset toksilisust (arterioosjuha enneaegne ahenemine/sulgumine ja pulmonaalne hüpertensioon); neerufunktsiooni häireid (vt eespool);

emal ja vastsündinul raseduse lõpus: veritsusaja võimalikku pikenemist, hüübimisvastane toime, mis võib ilmneda isegi väga väikeste annuste puhul; emaka kontraktsioonide pärssimist, mis võib põhjustada sünnituse edasilükkumist või pikenemist.

Seetõttu on Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals raseduse kolmandal trimestril vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Paratsetamool Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid näitab, et paratsetamooli kasutamisel ei esine väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Üsasiseselt paratsetamooliga kokkupuutunud laste närvisüsteemi arengu epidemioloogiliste uuringute tulemused on vastuolulised. Paratsetamooli võib kasutada raseduse ajal, kui see on kliiniliselt vajalik, siiski tuleb seda kasutada väikseimas efektiivses annuses lühima võimaliku aja jooksul ja väikseima võimaliku sagedusega.

Imetamine Paratsetamool eritub rinnapiima kogustes, mis ei ole kliiniliselt oluline ning avaldatud andmete kohaselt ei ole rinnaga toitmine vastunäidustatud, kui ei ületata soovitatud annust.

Ibuprofeen ja selle metaboliidid võivad väga väikestes kogustes erituda rinnapiima. Terapeutilistes annustes lühiajalise ravi korral ei ole mõju vastsündinule tõenäoline.

Eeltoodule tuginedes ei ole imetamist vaja katkestada lühiajalise ravi korral selle ravimi soovitavate annustega.

Fertiilsus Ravimi kasutamine võib põhjustada naiste fertiilsuse vähenemist, mistõttu seda ravimit ei soovitata rasestuda soovivatel naistel kasutada. Naistel, kellel esinevad raskused rasestumisel või keda uuritakse viljatuse tõttu, tuleb kaaluda selle ravimi kasutamise lõpetamist. 4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Pärast MSPVA-de võtmist võivad tekkida kõrvaltoimed, nagu pearinglus, uimasus, väsimus ja nägemishäired. Kui nimetatud toimed tekivad, ei tohi patsient autot juhtida ega masinatega töötada.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilised uuringud Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’i ja 500 mg paratsetamooli/150 mg ibuprofeeni õhukese polümeerikattega tablettidega ei ole näidanud muid kõrvaltoimeid kui ainult paratsetamooli või ibuprofeeniga kaasnevad kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimed on allpool loetletud MedDRA eelistermini alusel organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel. Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja Väga harv: MSPVA-de kasutamisega kaasnev infektsiooniga seotud infestatsioonid põletike ägenemine (nt nekrotiseeriva fastsiidi teke). Vere ja lümfisüsteemi Aeg-ajalt: hemoglobiini ja hematokriti väärtuste vähenemine. Ravi ajal häired selle ravimiga on teatatud veritsusepisoodidest (nt ninaverejooks, Immuunsüsteemi Väga harv: on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest, sh nahalööve ja häired ristreaktsioon sümpatomimeetikumidega. Ainevahetus- ja Väga harv: metaboolsed kõrvaltoimed hõlmavad hüpokaleemiat. toitumishäired Aeg-ajalt: günekomastia, hüpoglükeemiline reaktsioon. Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, peavalu, närvilisus. Silma kahjustused Aeg-ajalt: on esinenud amblüoopia (hägune ja/või nõrgenenud Kõrva ja labürindi Väga harv: peapööritus. kahjustused Sage: tinnitus (ibuprofeeni sisaldavate ravimite korral). Südame häired Sage: tursed, vedelikupeetus; vedelikupeetus leeveneb tavaliselt kiiresti Respiratoorsed, Aeg-ajalt: hingamisteede sekreedi paksenemine. Tonsillektoomiat rindkere ja läbivatel lastel on teatatud vilisevast hingamisest. On teatatud mediastiinumi häired hüpokseemiast. Seedetrakti häired Sage: kõhuvalu, kõhulahtisus, düspepsia, iiveldus, ebamugavustunne

Maksa ja sapiteede Väga harv: maksakahjustus, eriti pikaajalise ravi puhul, häired maksapuudulikkus. Kõrvalekalded maksafunktsioonis, hepatiit ja ikterus. Naha ja nahaaluskoe Sage: lööve (sh makulopapulaarset tüüpi), sügelus. kahjustused Väga harv: alopeetsia. Hüperhidroos, purpur ja valgustundlikkus. Neerude ja kuseteede Aeg-ajalt: uriinipeetus. häired Harv: neerukoe kahjustus (papillaarne nekroos), eriti pikaajalise ravi Üldised häired ja Aeg-ajalt: palavik. manustamiskoha Väga harv: väsimus ja halb enesetunne. reaktsioonid Vigastus, mürgistus ja Aeg-ajalt: on teatatud tonsillektoomia järgsest operatsioonijärgsest protseduuri tüsistused hemorraagiast. Uuringud Sage: paratsetamooliga seoses alaniinaminotransferaasi aktiivsuse Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kliinilised uuringud viitavad, et ibuprofeeni kasutamine, eeskätt suurtes annustes (2400 mg ööpäevas), võib olla seotud arteriaalsete trombootiliste sündmuste (näiteks müokardiinfarkt või insult) riski vähese suurenemisega (vt lõik 4.4).

Suure anioonide vahega metaboolne atsidoos: paratsetamooli kasutavatel riskiteguritega patsientidel on täheldatud püroglutaamatsidoosi tõttu suure anioonide vahega metaboolse atsidoosi juhtumeid (vt lõik 4.4). Nendel patsientidel võib madala glutatioonisisalduse tõttu esineda püroglutaamatsidoosi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Paratsetamool Pärast paratsetamooli üleannustamist võib tekkida maksakahjustus ja isegi maksapuudulikkus. Paratsetamooli üleannustamise sümptomid esimese 24 tunni jooksul on kahvatus, iiveldus, oksendamine, isutus ja kõhuvalu. Maksakahjustus võib avalduda 12…48 tunni jooksul pärast manustamist. Avalduda võivad glükoosi metabolismi häired ja tekkida võib metaboolne atsidoos. Raske mürgistusjuhtumi korral võib maksapuudulikkus põhjustada entsefalopaatiat, koomat ja surma. Ka ilma raske maksakahjustuseta võib areneda äge neerupuudulikkus koos ägeda tubulaarnekroosiga. On täheldatud ka südame arütmiat. Maksakahjustus on võimalik täiskasvanutel, kes on võtnud 10 g või rohkem paratsetamooli, seda toksiliste metaboliitide liia tõttu.

Ibuprofeen Sümptomid on iiveldus, kõhuvalu ja oksendamine, pearinglus, krambid ja harva teadvuse kadu. Ibuprofeeni üleannustamise kliinilised tunnused on kesknärvisüsteemi ja hingamise pärssumine.

Tõsise mürgistuse korral võib esineda metaboolne atsidoos.

Pikaajalisel kasutamisel soovitatust suuremates annustes või üleannustamise korral võivad tekkida renaalne tubulaarne atsidoos ja hüpokaleemia.

Ravi Paratsetamool Paratsetamooli üleannustamise korral on tähtis kiire ravi, isegi siis, kui ei ole selgeid sümptomeid, sest esineb maksakahjustuse risk, mis võib tekkida pärast mitmeid tunde või päevi viivitust. Ravi soovitatakse ilma viivituseta kõikidele patsientidele, kes on eelneval neljal tunnil võtnud 7,5 g või rohkem paratsetamooli. Kaaluda tuleb maoloputuse tegemist. Maksakahjustuse vältimiseks tuleb alustada ravi nii kiiresti kui võimalik antidootidega, nt atsetüültsüsteiin (intravenoosselt) või metioniin (suukaudselt).

Atsetüültsüsteiin on kõige efektiivsem, kui seda manustatakse 8 tunni jooksul pärast üleannustamist ning toime nõrgeneb progresseeruvalt 8 ja 16 tunni vahel. Varem arvati, et ravi alustamine rohkem kui 15 tundi pärast üleannustamist ei ole kasulik ja võib isegi suurendada hepaatilise entsefalopaati riski. Kuid nüüd on näidatud, et hiline manustamine on ohutu ja kuni 36 tundi pärast üleannustamist ravitud patsientide uuringud viitavad, et kasulikke tulemusi võib saada ka pärast 15 tunni möödumist. Lisaks on näidatud, et intravenoosse atsetüültsüsteiini manustamine juba tekkinud fulminantse maksapuudulikkusega patsientidele vähendab haigestumust ja suremust. Algannus 150 mg/kg atsetüültsüsteiini 200 ml 5% glükoosilahuses manustatakse intravenoosselt 15 minuti jooksul, millele järgneb 50 mg/kg 500 ml 5% glükoosilahuses intravenoosne manustamine 4 tunni jooksul ja seejärel 100 mg/kg 1 liitris 5% glükoosilahuses manustamine 16 tunni jooksul. Intravenoossete vedelike kogust tuleb lastel muuta.

Metioniini antakse suukaudselt 2,5 g iga 4 tunni järel kuni koguannuseni 10 g. Ravi metioniiniga tuleb alustada 10 tunni jooksul pärast paratsetamooli võtmist, vastasel juhul ei ole see efektiivne ja võib võimendada maksakahjustust.

Tõsiseid sümptomeid ei pruugi ilmneda 4...5 päeva pärast üleannustamist ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida pikema aja jooksul. Ibuprofeen Ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Selle hulka peab kuuluma hingamisteede avatuna hoidmine ning südametöö ja eluliste näitajate jälgimine kuni nende stabiliseerumiseni. Maoloputus on soovitatav ainult 60 minuti jooksul pärast eluohtliku annuse võtmist. Kuna ravim on happeline ja eritub uriiniga, on teoreetiliselt kasulik manustada aluseid ja indutseerida diureesi. Peale toetavate meetmete võib suukaudne aktiveeritud söe manustamine aidata vähendada ibuprofeeni tablettide imendumist ja reabsorptsiooni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised analgeetikumid ja antipüreetikumid, aniliidid; ATC kood: N02BE51.

Toimemehhanism Kuigi paratsetamooli valuvaigistava toime täpne koht ja mehhanism ei ole selgelt määratletud, näib, et see indutseerib analgeesiat valuläve tõstmisega. Võimalik mehhanism võib hõlmata lämmastikoksiidi signaalraja inhibeerimist, mis on vahendatud erinevate neurotransmitterite retseptorite, sh N-metüül-D- aspartaat ja substants P kaudu.

Ibuprofeen on propioonhappe derivaat, millel on valuvaigistav, põletikuvastane ja palavikku alandav toime. Ravimi terapeutilised toimed MSPVA-na tulenevad tema inhibeerivast toimest ensüüm tsüklooksügenaasile, mis viib prostaglandiinide sünteesi vähenemisele.

Eksperimentaalsed andmed viitavad, et ibuprofeen võib koosmanustamisel konkureerivalt inhibeerida atsetüülsalitsüülhappe väikese annuse toimet trombotsüütide agregatsioonile. Mõned farmakodünaamika uuringud näitavad, et ühekordse 400 mg ibuprofeeni annuse manustamisel 8 tunni jooksul enne või 30 minuti jooksul pärast toimeainet kiiresti vabastava atsetüülsalitsüülhappe annuse (81 mg) manustamist nõrgenes atsetüülsalitsüülhappe toime tromboksaani moodustumisele või trombotsüütide agregatsioonile. Kuigi nende andmete ekstrapoleerimisel kliinilisse situatsiooni on ebaselgusi, ei saa välistada võimalust, et ibuprofeeni regulaarne pikaajaline kasutamine võib nõrgendada atsetüülsalitsüülhappe väikeste annuste kardioprotektiivset toimet. Kliiniliselt olulist toimet ei peeta ibuprofeeni juhusliku kasutamise korral tõenäoliseks (vt lõik 4.5).

Kliinilised uuringud Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’i kliinilised uuringud ei hõlmanud 65-aastaseid ja vanemaid isikuid, et määrata, kas nad reageerivad ravile erinevalt võrreldes nooremate isikutega. III faasi efektiivsusuuringus 276-l kerge kuni mõõduka valuga patsiendil pärast bunionektoomiat leevendas Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals valu rohkem kui platseebo või ainult paratsetamooli või ibuprofeeni võrreldavad annused.

Ajas kohandatud summeeritud valu intensiivsuse erinevuse (Summed Pain Intensity Difference, SPID) analüüs 0...48 h näitas, et Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals (keskmine = 23,41, SE = 2,50) leevendas valu efektiivsemalt kui platseebo (keskmine = –1,30, SE = 3,07), paratsetamool (keskmine = 10,42, SE = 2,50) või ibuprofeen (keskmine = 9,51, SE = 2,49), mis on statistiliselt oluline (p < 0,001).

T abel 1. Ajas kohandatud SPID (0...48 h) kokkuvõte ravirühmade kaupa N 75 76 75 50

Keskmine (SE) 23,41 (2,89) 9,51 (2,53) 10,42 (2,49) –1,30 (2,08) Mediaan 23,10 5,40 3,45 –4,00 Min, max –34,08; 74,17 –30,68; 79,98 –26,78; 65,43 –22,42; 47,50

Hinnanguline keskmine (SE) 23,41 (2,50) 9,51 (2,49) 10,42 (2,50) –1,30 (3,07) 95% usaldusintervall 18,48; 28,34 4,61; 14,40 5,49; 15,35 –7,33; 4,74

Hinnanguline erinevus (SE) - 13,90 (3,53) 12,99 (3,54) 24,71 (3,96) 95% usaldusintervall - 6,95; 20,85 6,02; 19,96 16,92; 32,50 p-väärtus - < 0,001 < 0,001 < 0,001

Joonis 1. Ajas kohandatud SPID kuni hädaabiravimi esimese annuseni

)m m ( D IP S d u t a d n a h o k s a jA Maxigesic® Ibuprofeen Atseetaminofeen Platseebo Märkus. atseetaminofeen = paratsetamool.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals manustatakse 15-minutilise infusioonina ja iga toimeaine maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse infusiooni lõpuks. Kaks toimeainet ravimis Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals saavutavad maksimaalse plasmakontsentratsiooni sama ajaga ja neil on sarnased poolväärtusajad plasmas (paratsetamoolil 2,39 ± 0,27 h, ibuprofeenil 1,88 ± 0,28 h). 29 tervel vabatahtlikul läbi viidud uuringus määratud Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’i farmakokineetilised parameetrid on toodud tabelis 2.

Tabel 2. Paratsetamooli ja ibuprofeeni keskmised (SD) farmakokineetilised parameetrid igas ravirühmas

Paracetamol/Ibuprofen ibuprofeen Paratsetamool AFT Pharmaceuticals tabletid C (ng/ml) max ± 5814,74 ± 5430,52 ± 2553,15 ± 6255,10 AUC (ng.h/ml) 0-t ± 9816,96 ± 8734,15 ± 4758,34 ± 9430,21 AUC (ng.h/ml) 0-∞ ± 10 630,63 ± 9454,60 ± 5146,46 ± 10 388,31 T (h) 0,25 (infusiooni lõpus) 0,25 (infusiooni lõpus) 0,25 (infusiooni lõpus) 0,73 ± 0,42 max t (h) 2,39 ± 0,27 2,38 ± 0,25 2,44 ± 0,25 2,51 ± 0,33 1/2 Paracetamol/Ibuprofen ibuprofeen Ibuprofeen AFT Pharmaceuticals tabletid C (ng/ml) max ± 6874,06 ± 7460,04 ± 3090,87 ± 5178,29 AUC (ng.h/ml) 0-t ± 16 509,61 ± 15 608,70 ± 9679,16 ± 16 260,16 AUC (ng.h/ml) 0-∞ ± 17 388,69 ± 16 500,76 ± 10 240,30 ± 17 445,46 T (h) 0,25 (infusiooni lõpus) 0,25 (infusiooni lõpus) 0,25 (infusiooni lõpus) 1,49 ± 0,89 max t (h) 1,88 ± 0,28 1,87 ± 0,27 1,88 ± 0,30 1,99 ± 0,36 1/2 Märkus: paratsetamool/ibuprofeen tabletid = 500 mg paratsetamooli/150 mg ibuprofeeni õhukese polümeerikattega tabletid. Farmakokineetilised parameetrid olid sarnased pärast ühe Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’i annuse manustamist kas intravenoosselt või suukaudselt, v.a C , mis intravenoosse manustamise korral oli kaks korda suurem kui suukaudsel manustamisel, ja T saavutati intravenoosse manustamise korral ootuspäraselt oluliselt kiiremini (15 minutiga), kui suukaudsel manustamisel. Jaotumine Paratsetamool jaotub enamikku keha kudedesse. Ibuprofeen seondub ulatuslikult vereplasma valkudega (90...99%).

Biotransformatsioon Paratsetamool metaboliseerub ulatuslikult maksas ja eritub uriiniga, peamiselt inaktiivsete glükuroniid- ja sulfaatkonjugaatidena. Vähem kui 5% eritub muutumatul kujul. Paratsetamooli metaboliitide hulka kuulub hüdroksüülitud vahemetaboliit, millel on hepatotoksiline aktiivsus. See aktiivne vaheühend detoksifitseeritakse konjugeerimisel glutatiooniga, kuid see võib kuhjuda pärast paratsetamooli üleannustamist ning ravita jätmisel võib põhjustada rasket ja isegi pöördumatut maksakahjustust. Ibuprofeen metaboliseeritakse ulatuslikult maksas inaktiivseteks ühenditeks, peamiselt glükuronidatsiooni teel.

Üksikannuse kliinilises uuringus hinnati ibuprofeeni toimet paratsetamooli oksüdatiivsele metabolismile tervetel vabatahtlikel paastu tingimustes. Uuringu tulemused viitavad, et ibuprofeen ei mõjuta oksüdatiivset metabolismi läbiva paratsetamooli hulka, sest paratsetamooli ja selle metaboliitide (merkapturaat-, tsüsteiin-, glükuroniid- ja sulfaatparatsetamool) kogus oli sarnane, kui seda manustati üksinda paratsetamoolina või koos ibuprofeeniga (fikseeritud kombinatsioonis).

Eritumine Paratsetamooli eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 1…3 tundi.

Ibuprofeeni inaktiivsed metaboliidid ja väike kogus muutumatul kujul ibuprofeeni erituvad kiiresti ning täielikult neerude kaudu, kusjuures 95% manustatud annusest eritub uriiniga 4 tunni jooksul pärast manustamist. Ibuprofeeni eritumise poolväärtusaeg on vahemikus 1,9…2,2 tundi.

5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Üksikannuse ja korduvtoksilisuse uuringus rottidel ei suurendanud samaaegne paratsetamooli ning ibuprofeeni manustamine suhtes, mis on sarnane Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’is (st paratsetamooli : ibuprofeeni suhe 3,3 : 1), ja annustes, mis võrduvad ligikaudu nendega, mida saavad patsiendid, kasutades Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’i maksimaalses soovitatavas annuses, seedetrakti ega neerutoksilisuse riski.

Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’i ühekordsete intravenoossete või perivenoossete annuste toime isastel küülikutel läbiviidud ägeda lokaalse ärrituse uuringus näitas, et Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals ei tekita paikset ärritust, kui seda manustatakse intravenoosselt soovitatavas annuses. Lisaks ei täheldatud in vitro veresobivuse hindamisel Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’iga täiendavat hemolüüsi, plasmavalkude flokulatsiooni/sadestumist ega trombotsüütide agregatsiooni, kui ainult intravenoosselt manustatava paratsetamooli või ibuprofeeniga.

Ibuprofeen Loomkatsetes täheldati ibuprofeeni subkroonilise ja kroonilise toksilisuse puhul peamiselt seedetrakti kahjustusi ja haavandeid. In vitro ja in vivo uuringud ei ole andnud kliiniliselt asjakohaseid tõendeid ibuprofeeni mutageense potentsiaali kohta. Uuringutes rottidel ja hiirtel ei leitud mingeid tõendeid ibuprofeeni kartsinogeensete toimete kohta. Ibuprofeen põhjustas küülikutel ovulatsiooni pärssumist, samuti takistas erinevatel loomaliikidel (küülik, rott, hiir) munaraku implantatsiooni. Eksperimentaaluuringud on näidanud, et ibuprofeen läbib platsentat. Emasloomale toksiliste annuste puhul täheldati väärarendite (vatsakeste vaheseina defektid) esinemissageduse suurenemist. Paratsetamool Paratsetamool hepatotoksilistes annustes näitas hiirtel ja rottidel genotoksilist ning kartsinogeenset potentsiaali (maksa- ja põiekasvajad). Kuid arvatakse, et see genotoksiline ja kartsinogeenne toime on seotud muutustega paratsetamooli metabolismis suurte annuste/kontsentratsioonide kasutamisel ja ei ole ohuks kliinilisel kasutamisel.

Puuduvad tavapärased reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse hindamise praegu aktsepteeritavatele standarditele vastavad uuringud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tsüsteiinvesinikkloriidmonohüdraat Dinaatriumfosfaatdihüdraat Mannitool Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals tarnitakse 100 ml läbipaistvas II tüüpi klaasist viaalides, millel on hall bromobutüülist kork ja alumiiniumist kate, pakendis on 10 viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kui lahus ja anum seda võimaldavad, tuleb Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals’i enne manustamist visuaalselt kontrollida lahustumatute osakeste ja värvuse muutumise suhtes. Kui tuvastatakse nähtavalt läbipaistmatud osakesed, värvuse muutus või muud võõrkehad, ei tohi lahust kasutada.

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada. Kui üheks annuseks vajatakse vähem kui tervet viaali, tuleb infundeerida õige kogus ja ülejäänud lahus hävitada (vt ka lõik 4.2).

Paracetamol/Ibuprofen AFT Pharmaceuticals on ühekordseks kasutamiseks ainult ühel patsiendil. Ravim ei sisalda antimikroobseid säilitusaineid. Kogu kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AFT Pharmaceuticals (EUR) Limited Sinnottstown Business Park Sinnottstown Lane Drinagh, Wexford Y35 AKX5 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

1009620

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01.09.2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.01.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2025