Näidustus: Neerurakk-kartsinoom Pasopaniib on näidustatud esmavaliku ravimina kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga täiskasvanutele ning patsientidele, kes on kaugelearenenud haiguse tõttu saanud eelnevalt tsütokiinravi. Pehmete kudede sarkoom Pasopaniib on näidustatud kaugelearenenud pehmete kudede sarkoomi teatud alatüüpide raviks täiskasvanud patsientidel, kes on eelnevalt saanud metastaatilise haiguse tõttu keemiaravi või kellel on haigus progresseerunud 12 kuu jooksul pärast (neo)adjuvantravi. Efektiivsus ja ohutus on kindlaks tehtud ainult teatud pehmete kudede sarkoomi histoloogiliste alatüüpide puhul.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Pazopanib Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pazopanib Accord 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Pazopanib Accord ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Pazopanib Accordi võtmist

3. Kuidas Pazopanib Accordi võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5 Kuidas Pazopanib Accordi säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on Pazopanib Accord ja milleks seda kasutatakse

Pazopanib Accord on sellist tüüpi ravim, mida nimetatakse proteiini kinaasi inhibiitoriks. Ravim blokeerib kasvajarakkude kasvus ja levikus osalevate valkude aktiivsuse.

Pazopanib Accordi kasutatakse täiskasvanutel:

• kaugelearenenud või teistesse elunditesse levinud neeruvähi raviks;
• keha teatud tüüpi tugikudesid haarava pehmete kudede sarkoomi raviks. See võib tekkida lihastes, veresoontes, rasvkoes või teistes kudedes, mis toetavad, ümbritsevad ja kaitsevad elundeid.

2. Mida on vaja teada enne Pazopanib Accordi võtmist

Pazopanib Accordi ei tohi võtta,

• kui olete pasopaniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Kui arvate, et see kehtib teie kohta, pidage nõu oma arstiga. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Pazopanib Accordi võtmist pidage nõu oma arstiga:

• kui teil on südamehaigus.
• kui teil on maksahaigus,
• kui teil on olnud südamepuudulikkus või südamelihase infarkt.
• kui teil on varem olnud õhkrind (kopsu kokkuvajumine),
• kui teil on olnud probleeme veritsuste, verehüüvete või arterite ahenemisega,
• kui teil on olnud mao- või sooleprobleeme, nagu perforatsioon (mulgustus) või fistul (ebanormaalne ühendus sooleosade vahel),
• kui teil on probleeme kilpnäärmega,
• kui teil on probleeme neerutalitlusega,
• kui teil on praegu või on varem olnud aneurüsm (veresooneseina laienemine ja nõrgenemine) või veresooneseina rebend.

Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta, rääkige sellest oma arstile. Arst otsustab, kas Pazopanib Accord on teile sobiv ravim. Te võite vajada lisaanalüüse neeru-, südame- ja maksatalitluse kontrollimiseks.

Kõrge vererõhk ja Pazopanib Accord Pazopanib Accord võib põhjustada vererõhu tõusu. Teie vererõhku kontrollitakse enne Pazopanib Accordi võtmist ja ravimi võtmise ajal. Kui teil on kõrge vererõhk, määratakse teile vererõhku alandav ravi.

• Teavitage oma arsti sellest, kui teil on kõrge vererõhk.

Kui teile on plaanis teha operatsioon Arst katkestab ravi Pazopanib Accordiga vähemalt 7 päeva enne operatsiooni, sest see võib mõjutada haava paranemist. Ravi alustatakse uuesti siis, kui haav on piisavalt paranenud. Seisundid, millele tuleb tähelepanu pöörata Pazopanib Accord võib mõnda haigusseisundit süvendada või põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid. Pazopanib Accordi võtmise ajal peate tähelepanu pöörama teatud sümptomitele, et vähendada riski võimalike probleemide tekkeks. Vt lõik 4.

Lapsed ja noorukid Pazopanib Accordi ei soovitata kasutada alla 18-aastastel patsientidel. Veel ei ole teada, kui hästi ravim selles vanuserühmas toimib. Veelgi enam – seda ei tohi ohutuskaalutlustel kasutada alla 2- aastastel lastel.

Muud ravimid ja Pazopanib Accord Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. See kehtib ka taimsete ravimite ja käsimüügiravimite kohta.

Mõned ravimid võivad mõjutada Pazopanib Accordi toimet või suurendada tõenäosust kõrvaltoimete tekkeks. Samuti võib Pazopanib Accord võib mõjutada teiste ravimite toimet. Need on:

• klaritromütsiin, ketokonasool, itrakonasool, rifampitsiin, telitromütsiin, vorikonasool (kasutatakse infektsioonide raviks).
• atasanaviir, indinaviir, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir (kasutatakse HIV raviks).
• nefasodoon (kasutatakse depressiooni raviks).
• simvastatiin ja võimalik, et ka teised statiinid (kasutatakse vere suurenenud kolesteroolisisalduse vähendamiseks).
• maohappesust vähendavad ravimid. Seda tüüpi ravim, mida te võtate maohappesuse vähendamiseks (nt prootonpumba inhibiitor, H -antagonistid või antatsiidid), võib mõjutada seda, kuidas Pazopanib Accordi manustatakse. Palun pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Kui te võtate mõnda nendest ravimitest, teavitage sellest oma arsti või apteekrit. Pazopanib Accord koos toidu ja joogiga Ärge võtke Pazopanib Accordi koos toiduga, sest see mõjutab ravimi imendumist. Võtke ravimit vähemalt kaks tundi pärast sööki või üks tund enne sööki (vt lõik 3). Ravi ajal Pazopanib Accordiga ei tohi juua greibimahla, sest selle tagajärjel võib suureneda võimalus kõrvaltoimete tekkeks.

Rasedus, imetamine ja viljakus Pazopanib Accordi ei soovitata kasutada raseduse ajal. Pazopanib Accordi toime raseduse ajal on teadmata.

• Teavitage oma arsti sellest, kui olete rase või planeerite rasedust.
• Kasutage Pazopanib Accordi võtmise ajal ja vähemalt 2 nädalat pärast ravi lõppu raseduse vältimiseks usaldusväärset rasestumisvastast meetodit.

• Kui rasestute ravi ajal Pazopanib Accordiga, teavitage sellest oma arsti.

Pazopanib Accordi võtmise ajal ei tohi last rinnaga toita. Ei ole teada, kas Pazopanib Accordis sisalduvad koostisained erituvad rinnapiima. Pidage nõu oma arstiga.

Pazopanib Accordi ravi ajal ja vähemalt 2 nädala jooksul pärast viimase annuse manustamist tuleb meestel (sealhulgas teostatud vasektoomiaga meestel) seksuaalvahekorra ajal kasutada kondoomi, kui partner on rase või fertiilses eas.

Ravi Pazopanib Accordiga võib mõjutada viljakust. Pidage nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Pazopanib Accord võib põhjustada kõrvaltoimeid, mis võivad mõjutada autojuhtimise või masinatega töötamise võimet.

• Hoiduge autojuhtimisest või masinatega töötamisest, kui tunnete pearinglust, väsimust või nõrkust või kui olete jõuetu.

Pazopanib Accord sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

3. Kuidas Pazopanib Accordi võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju ravimit võtta Pazopanib Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Tavaline annus on neli Pazopanib Accordi 200 mg tabletti (800 mg pasopaniibi) üks kord ööpäevas. See on maksimaalne ööpäevane annus. Kõrvaltoimete tekkimisel võib arst teie annust vähendada.

Pazopanib Accord 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Tavaline annus on kaks Pazopanib Accordi 400 mg tabletti (800 mg pasopaniibi) üks kord ööpäevas. See on maksimaalne ööpäevane annus. Kõrvaltoimete tekkimisel võib arst teie annust vähendada.

Millal ravimit võtta Ärge võtke Pazopanib Accordi koos toiduga. Võtke ravimit vähemalt kaks tundi pärast sööki või üks tund enne sööki. Näiteks võite ravimit võtta kaks tundi pärast hommikusööki või üks tund enne lõunasööki. Võtke Pazopanib Accordi iga päev ligikaudu samal kellaajal. Neelake tabletid ükshaaval koos veega tervelt alla. Ärge tablette poolitage ega purustage, sest see mõjutab ravimi imendumist ja võib suurendada võimalust kõrvaltoimete tekkeks.

Kui te võtate Pazopanib Accordi rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate liiga palju tablette, pidage nõu arsti või apteekriga. Võimalusel näidake neile ravimi pakendit või käesolevat infolehte.

Kui te unustate Pazopanib Accordi võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Võtke lihtsalt järgmine annus tavalisel ajal.

Ärge lõpetage Pazopanib Accordi võtmist arstiga nõu pidamata Võtke Pazopanib Accordi nii kaua, kui arst soovitab. Ärge lõpetage enne, kui arst seda teile ütleb.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Võimalikud tõsised kõrvaltoimed Ajuturse (pöörduv posterioorne leukoentsefalopaatia sündroom) Pazopanib Accord võib harvadel juhtudel põhjustada ajuturset, mis võib olla eluohtlik. Sümptomid on:

• kõnevõime kaotus;
• nägemise muutused;
• krambihood;
• segasus;
• kõrge vererõhk.

Lõpetage Pazopanib Accordi võtmine ja pöörduge kohe arsti poole, kui teil tekib mõni eespool loetletud sümptomitest või kui teil tekib peavalu, millega kaasneb mõni nendest sümptomitest.

Hüpertensiivne kriis (äkiline ja tõsine vererõhu tõus) Pazopanib Accord võib mõnikord põhjustada vererõhu äkilist ja tõsist tõusu. Seda nimetatakse hüpertensiivseks kriisiks. Teie arst jälgib Pazopanib Accordi tarvitamise ajal teie vererõhku. Hüpertensiivse kriisi märgid ja sümptomid võivad olla järgmised:

• tugev valu rindkeres;
• tugev peavalu;
• ähmane nägemine;
• segasus;
• iiveldus;
• oksendamine;
• tugev ärevus;
• õhupuudus;
• krambihood (tõmblused);
• minestamine.

Lõpetage Pazopanib Accordi võtmine ja pöörduge kohe arsti poole, kui teil tekib hüpertensiivne kriis.

Südamehaigused Nende probleemide tekkerisk võib olla suurem olemasoleva südamehaigusega või teisi ravimeid võtvatel inimestel. Pazopanib Accordi võtmise ajal kontrollitakse teid südameprobleemide esinemise suhtes.

Südametalitluse häired/südamepuudulikkus, südamelihase infarkt Pazopanib Accord võib mõjutada seda, kui hästi teie süda töötab, või võib suurendada südamelihase infarkti saamise tõenäosust. Nähud ja sümptomid on järgmised:

• ebaregulaarne või kiire südamerütm,
• kiire südamepekslemine;
• minestamine;
• rindkerevalu või –pitsitus;
• valu kätes, seljas, kaelas või lõuas;
• õhupuudus;
• säärte turse.

Kui teil tekib ükskõik milline neist sümptomitest, pöörduge kohe arsti poole. Südamerütmi muutused (QT-intervalli pikenemine) Pazopanib Accord võib mõjutada südamerütmi, mis mõnedel inimestel võib muutuda potentsiaalselt tõsiseks südamerütmi häireks (torsade de pointes). Selle tagajärjel võib tekkida väga kiire südamerütm, mis põhjustab järsku teadvusekaotust. Rääkige oma arstile sellest, kui märkate südametegevuse ebatavalisi muutusi, näiteks liiga kiiret

või liiga aeglast südametegevust.

Insult Pazopanib Accord võib suurendada insuldi tekke tõenäosust. Insuldi nähud ja sümptomid võivad olla järgmised:

• ühe kehapoole tuimus või nõrkus;
• raskus rääkimisel;
• peavalu;
• uimasus.

Kui teil tekib ükskõik milline neist sümptomitest, pöörduge kohe arsti poole.

Verejooks Pazopanib Accord võib põhjustada tõsist seedetrakti verejooksu (näiteks mao-, söögitoru-, pärasoole- või sooleverejooks) või kopsu-, neeru-, suu-, tupe- ja ajuverejooksu, kuigi seda esineb harva. Sümptomid on järgmised:

• vere esinemine väljaheites või must väljaheide;
• vere esinemine uriinis;
• kõhuvalu;
• veriköha või veriokse.

Kui teil tekib ükskõik milline neist sümptomitest, pöörduge kohe arsti poole. Perforatsioonid ja fistul Pazopanib Accord võib põhjustada mao- või sooleseina mulgustumise (perforatsioon) või seedetrakti kahe osa vahelise ebanormaalse ühenduse (fistul). Nähud ja sümptomid võivad olla:

• tugev kõhuvalu;
• iiveldus ja/või oksendamine;
• palavik;
• makku, peensoolde või soolestikku augu (perforatsioon) tekkimine, mille kaudu eritub verine või ebameeldivalt lõhnav mäda.

Kui teil tekib ükskõik milline neist sümptomitest, pöörduge kohe arsti poole.

Maksaprobleemid Pazopanib Accord võib põhjustada maksaprobleeme, mis võivad kujuneda rasketeks seisunditeks nagu maksatalitluse häire ja maksapuudulikkus, mis võib lõppeda surmaga. Pazopanib Accordi võtmise ajal kontrollib arst teie maksaensüüme. Nähud, mis viitavad sellele, et teie maks ei tööta korralikult, on järgmised:

• naha või silmavalgete kollasus (kollatõbi);
• tume uriin;
• väsimus;
• iiveldus;
• oksendamine;
• söögiisu vähenemine;
• valu paremal pool kõhus;
• kergesti tekkivad verevalumid.

Kui teil tekib ükskõik milline neist sümptomitest, pöörduge kohe arsti poole.

Verehüübed Süvaveenitromboos (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia Pazopanib Accord võib põhjustada verehüüvete teket teie veenides, eriti jalgades (süvaveenitromboos ehk SVT), mis võivad liikuda teie kopsudesse (kopsuarteri trombemboolia). Nähud ja sümptomid on järgmised:

• terav valu rindkeres,
• õhupuudus,
• hingeldus,
• jalavalu,
• käsivarte ja käelabade või säärte ja jalalabade paistetus.

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA) Pazopanib Accord võib põhjustada verehüüvete (trombide) teket neerude ja aju väikestes veresoontes, millega kaasneb punaste vereliblede ja hüübimises osalevate rakkude vähesus (trombootiline mikroangiopaatia, TMA). Nähud ja sümptomid võivad olla järgmised:

• kergesti tekkivad verevalumid,
• kõrge vererõhk,
• palavik,
• segasus,
• unisus,
• krambihood (tõmblused),
• uriinierituse vähenemine.

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pöörduge kohe arsti poole.

Tuumori lüüsi sündroom Pazopanib Accord võib põhjustada kasvajarakkude kiiret lagunemist, mille tagajärjel tekib tuumori lüüsi sündroom, mis mõnel inimesel võib lõppeda surmaga. Sümptomid võivad olla ebaregulaarne südametegevus, krambihood (tõmblused), segasus, lihaskrambid või –spasmid või uriinierituse vähenemine. Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pöörduge kohe arsti poole.

Infektsioonid Pazopanib Accordi võtmise ajal esinevad infektsioonid võivad tõsiseks muutuda. Infektsiooni sümptomid võivad olla järgmised:

• palavik,
• külmetuselaadsed sümptomid nagu köha, väsimus ja valud kehas, mis ei möödu,
• õhupuudus ja/või vilistav hingamine,
• valu urineerimisel,
• sisselõiked, kriimustused või haavad, mis on punetavad, soojad, paistes või

valulikud. Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pöörduge kohe arsti poole.

Kopsupõletik Pazopanib Accord võib harvadel juhtudel põhjustada kopsupõletikku (intertsitsiaalne kopsuhaigus, pneumoniit), mis mõnel inimestel võib lõppeda surmaga. Sümptomiteks on õhupuudus või köha, mis ei möödu. Teid kontrollitakse Pazopanib Accordi võtmise ajal võimalike kopsuprobleemide suhtes. Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pöörduge kohe arsti poole.

Kilpnäärmeprobleemid Pazopanib Accord võib vähendada organismis toodetava kilpnäärmehormooni taset. Selle tulemuseks võib olla kehakaalu tõus ja väsimus. Pazopanib Accordi võtmise ajal kontrollitakse teil kilpnäärmehormoonide taset. Kui märkate olulist kehakaalu tõusu või väsimust, rääkige sellest oma arstile.

Ähmane nägemine või nägemishäired Pazopanib Accord võib põhjustada silma võrkkesta eraldumist (irdumist) või rebenemist (rebendit). Selle tagajärjel võib tekkida ähmane nägemine või nägemishäired. Kui märkate ükskõik millist nägemise muutust, rääkige sellest oma arstile.

Võimalikud kõrvaltoimed (sealhulgas tõsised kõrvaltoimed esinemissageduse järgi).

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10-st):

• kõrge vererõhk,
• kõhulahtisus,
• iiveldus või oksendamine,
• kõhuvalu,
• söögiisu vähenemine,
• kehakaalu langus,
• maitsetundlikkuse muutus või kadumine,

• valu suus,
• peavalu,
• kasvajavalu,
• energiapuudus, nõrkuse- või väsimusetunne,
• juuste värvuse muutused,
• juuste ebaharilik väljalangemine või hõrenemine,
• naha pigmentatsiooni kadumine,
• nahalööve, millega võib kaasneda naha koorumine,
• peopesade või jalataldade punetus ja turse.

Kui mõni nendest kõrvaltoimetest muutub häirivaks, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed, mis võivad ilmneda vere- või uriinianalüüsides:

• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine,
• albumiinisisalduse vähenemine veres,
• valk uriinis,
• trombotsüütide (vererakud, mis osalevad verel hüübimises) arvu vähenemine,
• leukotsüütide (valgevereliblede) arvu vähenemine.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st):

• seedehäired, kõhupuhitus, soolegaasid,
• ninaverejooks,
• suukuivus või suuhaavandid,
• infektsioonid,
• ebanormaalne unisus,
• uninumisraskused,
• rindkerevalu, hingeldus, säärte valu ning säärte/jalalabade turse. Need nähud võivad viidata trombile (trombemboolia). Kui tromb vabaneb, võib see liikuda teie kopsudesse ning see võib olla eluohtlik või isegi surmaga lõppeda;
• südame pumpamisvõime vähenemine (südametalitluse häire),
• aeglane südamelöögi sagedus,
• suu, pärasoole või kopsude verejooks,
• pearinglus,
• ähmane nägemine,
• kuumahood,
• vedelikupeetusest tingitud näo, käelabade, hüppeliigeste, labajalgade või silmalaugude turse,
• käe- või jalalabade, käsivarte või säärte surisemine, nõrkus või tuimus,
• nahakahjustus, punetus, sügelus, naha kuivus,
• küünte kahjustused,
• naha põletus-, torkimis-, sügelus- või kipitustunne,
• külmatunne koos külmavärinatega,
• ülemäärane higistamine,
• vedeliku kaotus,
• lihaste, liigeste, kõõluste või rindkere valu, lihasspasmid,
• hääle kähedus,
• õhupuudus,
• köha,
• veriköha,
• luksumine,
• kopsu kokkulangemine ja õhu pääsemine kopsude ja rindkere vahelisse ruumi, mis sageli põhjustab õhupuudust (pneumotooraks).

Kui mõni neist kõrvaltoimetest muutub häirivaks, rääkige sellest oma arstile või apteekrile. Sageli esinevad kõrvaltoimed, mis võivad avalduda vere- või uriinianalüüsides:

• kilpnäärme alatalitlus,
• maksafunktsiooni häired,
• bilirubiini (maksas toodetava aine) sisalduse suurenemine,
• lipaasi (seedimises osaleva ensüümi) sisalduse suurenemine,

• kreatiini (lihastes toodetava aine) sisalduse suurenemine,
• mitmesuguste teiste keemiliste ainete / ensüümide sisalduse muutused veres. Arst teavitab teid vereanalüüside tulemustest.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel inimesel 100-st):

• insult,
• aju verevarustuse mööduv häire (mööduv isheemiline rabandus),
• südame teatud osa verevarustuse lakkamine ehk südamelihase infarkt (müokardiinfarkt),
• südame teatud osa osaline verevarustuse lakkamine (müokardi isheemia),
• verehüübed, millega kaasneb punaste vereliblede ja hüübimises osalevate rakkude arvu langus (trombootiline mikroangiopaatia). Need võivad kahjustada elundeid nagu aju ja neerud,
• vere punaliblede arvu suurenemine,
• järsku tekkiv õhupuudus, eriti kui sellega kaasneb terav valu rindkeres ja/või kiire hingamine (kopsuemboolia),
• tõsine seedetrakti verejooks (näiteks mao-, söögitoru- või sooleverejooks) või neeru-, tupe- ja ajuverejooks,
• südame rütmihäired (QT-intervalli pikenemine),
• mao- või soolemulgustus (perforatsioon),
• ebanormaalsed ühendused sooleosade vahel (fistul),
• vererohked või ebakorrapärased menstruatsioonid,
• vererõhu järsk kiire tõus (hüpertensiivne kriis),
• kõhunäärmepõletik (pankreatiit),
• maksapõletik, maksatalitluse häire või maksakahjustus,
• naha või silmavalgete kollasus (ikterus),
• kõhuõõnt vooderdava kelme põletik (peritoniit),
• vesine nohu,
• lööve, mis võib olla sügelev või põletikuline (tasased või ümbritsevast nahapinnast kõrgemad täpid või villid),
• sagenenud roojamine,
• naha suurenenud tundlikkus päikesevalguse suhtes,
• tundlikkuse vähenemine (eriti nahas),
• nahahaav, mis ei parane (nahahaavand).

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel inimesel 1000-st):

• kopsukoe põletik (pneumoniit),
• veresooneseina laienemine ja nõrgenemine või rebend (aneurüsmid ja arteri dissektsioonid).

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• tuumori lüüsi sündroom kasvajarakkude kiire lagunemise tulemusel,
• maksapuudulikkus.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Pazopanib Accordi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril, pudelil ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Pazopanib Accord sisaldab Pazopanib Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

• Toimeaine on pasopaniib (vesinikkloriidina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab pasopaniibhüdroloriidi koguses, mis vastav 200 mg pasopaniibile.
• Teised koostisosad on: Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos (E460), naatriumtärklisglükolaat (tüüp A), povidoon (E1201), magneesiumstearaat (E470b). Tableti kate (Opadry 13B540026 roosa): hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), makrogool (E1521), punane raudoksiid (E172), polüsorbaat 80 (E433). (Vt lõik 2 „Pazopanib Accord sisaldab naatriumi“).

Pazopanib Accord 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

• Toimeaine on pasopaniib (vesinikkloriidina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab pasopaniibvesinikkloriidi koguses, mis vastab 400 mg pasopaniibile.
• Teised koostisosad on: Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos (E460), naatriumtärklisglükolaat (A-tüüpi), povidoon (E1201), magneesiumstearaat (E470b). Tableti kate (Opadry 13B58802 valge): hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), makrogool (E1521), polüsorbaat 80 (E433). (Vt lõik 2 „Pazopanib Accord sisaldab naatriumi“).

Kuidas Pazopanib Accord välja näeb ja pakendi sisu Pazopanib Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pazopanib Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid on kapslikujulised roosad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis "200", mõõtmetega ligikaudu 14,3 mm × 5,7 mm.

Pazopanib Accord on pakendatud karpidesse, mis sisaldavad 10, 30, 60 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti läbipaistvates PVC/PE/PVDC//Alu blisterpakendites, või karpidesse, mis sisaldavad 10×1, 30×1, 60×1 või 90×1 õhukese polümeerikattega tabletti läbipaistvates PVC/PE/PVDC//Alu perforeeritud üheannuselistes blistrites, või valgesse lastekindla PP-korgiga HDPE-pudelisse karbis, mis sisaldab 30, 90 õhukese polümeerikattega tabletti, ja mitmikpakis, mis sisaldab 90 (3 pakki, igas 30) õhukese polümeerikattega tabletti. Pazopanib Accord 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pazopanib Accord 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid on kapslikujulised valged õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis "400", mõõtmetega ligikaudu 18,0 mm × 7,1 mm.

Pazopanib Accord on pakendatud karpidesse, mis sisaldavad 10, 30, 60 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti läbipaistvates PVC/PE/PVDC//Alu blisterpakendites. või karpidesse, mis sisaldavad 10×1, 30×1, 60×1, 90×1 õhukese polümeerikattega tabletti läbipaistvates PVC/PE/PVDC//Alu perforeeritud üheannuselistes blistrites, või valgesse lastekindla PP-korgiga HDPE-pudelisse karbis, mis sisaldab 30, 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

Tootja Remedica Ltd Aharnon Street, Limassol Industrial Estate Limassol 3056, Küpros

PharOS MT Ltd. HF62X, Qasam Industrijali Hal Far, Hal Far Birzebbugia BBG3000, Malta

Sellel ravimil on Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides müügiluba järgmiste nimetuste all:

Liikmesriigid Pakutud (väljamõeldud) nimed Ungari Pazopanib Accord 200/400 mg filmtabletta Bulgaaria Pazopanib Accord 200/400 mg филмирани таблетки Tšehhi Pazopanib Accord Horvaatia Pazopanib Accord 200/400 mg filmom obložene tablete Poola Pazopanib Accord Rumeenia Pazopanib Accord 200/400 mg comprimate filmate Sloveenia Pazopanib Accord 200/400 mg filmsko obložene tablete Slovakkia Pazopanib Accord 200/400 mg filmom obalené tablety Hispaania Pazopanib Accord 200/400 mg comprimidos recubiertos con película Itaalia Pazopanib Accord Portugal Pazopanib Accord 200/400 mg comprimidos revestidos por película Kreeka Pazopanib Accord 200/400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Prantsusmaa Belgia Pazopanib Accord 200/400 mg Filmtabletten Taani Pazopanib Accord 200/400 mg filmovertrukne tabletter Eesti Pazopanib Accord Soome Pazopanib Accord 200/400 mg tabletti, kalvopäällysteinen Leedu Pazopanib Accord 200/400 mg plėvele dengtos tabletės Läti Pazopanib Accord 200/400 mg apvalkotās tabletes Holland Pazopanib Accord 200/400 mg filmomhulde tabletten Norra Pazopanib Accord Rootsi Pazopanib Accord 200/400 mg filmdragerade tabletter Iirimaa Pazopanib Accord 200/400 mg film-coated tablets

Infoleht on viimati uuendatud märtsis 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pazopanib Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pazopanib Accord 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pazopanib Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab pasopaniibvesinikkloriidi, mis vastab 200 mg pasopaniibile.

Pazopanib Accord 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab pasopaniibvesinikkloriidi, mis vastab 400 mg pasopaniibile.

INN. Pazopanibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMIVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Pazopanib Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kapslikujuline roosa õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis “200”. Tablett on mõõtmetega ligikaudu 14,3 mm × 5,7 mm.

Pazopanib Accord 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kapslikujuline valge õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis “400”. Tablett on mõõtmetega ligikaudu 18,0 mm × 7,1 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Neerurakk-kartsinoom

Pasopaniib on näidustatud esmavaliku ravimina kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga täiskasvanutele ning patsientidele, kes on kaugelearenenud haiguse tõttu saanud eelnevalt tsütokiinravi. Pehmete kudede sarkoom

Pasopaniib on näidustatud kaugelearenenud pehmete kudede sarkoomi teatud alatüüpide raviks täiskasvanud patsientidel, kes on eelnevalt saanud metastaatilise haiguse tõttu keemiaravi või kellel on haigus progresseerunud 12 kuu jooksul pärast (neo)adjuvantravi.

Efektiivsus ja ohutus on kindlaks tehtud ainult pehmete kudede sarkoomi teatud histoloogiliste alatüüpide puhul (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Pazopanib Accordiga tohib alustada ainult vähivastaste ravimite manustamise kogemusega arst.

Annustamine

Täiskasvanud Pasopaniibi soovitatav annus neerurakk-kartsinoomi (renal-cell carcinoma, RCC) ja pehmete kudede sarkoomi (soft tissue sarcoma, STS) raviks on 800 mg üks kord ööpäevas.

Annuse muutmine Kõrvaltoimete vähendamiseks tuleb annust olenevalt individuaalsest taluvusest muuta (vähendada või suurendada) järk-järgult, 200 mg kaup. Pasopaniibi annus ei tohi ületada 800 mg.

Lapsed Pasopaniibi ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 2 aasta seoses organite kasvu ja küpsemist puudutava- ohutusega (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Pasopaniibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 2...18 aastat ei ole veel tõestatud.

Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Eakad patsiendid Pasopaniibi kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe. Pasopaniibi kasutamisel neerurakk-kartsinoomi uuringutes ei täheldatud üldjuhul pasopaniibi ohutuse kliiniliselt olulisi erinevusi vähemalt 65-aastaste ja nooremate uuritavate vahel. Kliinilise kogemuse põhjal ei reageeri eakad ja nooremad patsiendid ravile erinevalt, kuid välistada ei saa mõnede eakate patsientide suuremat tundlikkust.

Neerukahjustus Arvestades pasopaniibi ja metaboliitide vähest eritumist neerude kaudu, puudub neerukahjustusel tõenäoliselt kliiniliselt oluline mõju pasopaniibi farmakokineetikale (vt lõik 5.2). Seetõttu ei ole patsientidel kreatiniini kliirensiga üle 30 ml/min annuse muutmine vajalik. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min, sest pasopaniibi kasutamise kogemus selles patsientirühmas puudub.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidele soovitatavad annused põhinevad erineva raskusega maksafunktsiooni häiretega patsientidel läbi viidud pasopaniibi farmakokineetilistel uuringutel (vt lõik 5.2). Enne pasopaniibiga ravi alustamist ja ravi ajal tuleb kõikidele patsientidele teha maksafunktsiooni analüüsid, et kindlaks teha, kas neil on maksakahjustus (vt lõik 4.4). Pasopaniibi manustamisel kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele peab olema ettevaatlik ning vajalik on ravimi talutavuse hoolikas jälgimine. Patsientidele, kellel on maksafunktsiooni analüüsides kerged kõrvalekalded (määratletud kas kui normaalnet bilirubiinisisaldus ja ükskõik millise raskusega alaniini aminotransferaasi (ALAT) sisalduse suurenemine või bilirubiinisisalduse suurenemine (direktne bilirubiin >35%) kuni 1,5 × üle normivahemiku ülempiiri (ULN) olenemata ALAT-i väärtusest), on soovitatav annus 800 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (määratletud kui bilirubiinisisalduse suurenemine >1,5...3 × ULN olenemata ALAT-i väärtusest) soovitatakse kasutada pasopaniibi vähendatud annust 200 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega (määratletud kui üldbilirubiini sisaldus >3 × ULN olenemata ALAT-i väärtusest) patsientidel ei soovitata pasopaniibi kasutada.

Maksafunktsiooni kontroll ja annuse muutmine ravimist põhjustatud maksakahjustusega patsientidel: vt lõik 4.4.

Manustamisviis Pasopaniib on suukaudseks manustamiseks. Seda tuleb võtta ilma toiduta, vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast sööki (vt lõik 5.2). Õhukese polümeerikattega tablette tuleb võtta tervelt koos veega, neid ei tohi poolitada ega purustada (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toime maksale

Pasopaniibi kasutamise ajal kirjeldatud maksapuudulikkuse (sh surmaga lõppenud) juhtusid. Pasopaniibi manustamisel kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele peab olema ettevaatlik ning vajalik on hoolikas jälgimine. 800 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas on soovitatav annus patsientidele, kellel esinevad maksafunktsiooni analüüsides kerged kõrvalekalded (kas normaalne bilirubiinisisaldus ja ükskõik millise raskusega ALAT-i sisalduse suurenemine või bilirubiinisisalduse suurenemine kuni 1,5 × ULN hoolimata ALAT-i väärtusest). Mõõduka maksakahjustusega (bilirubiinisisalduse suurenemine > 1,5...3 × ULN hoolimata ALAT-i väärtusest) patsientidel soovitatakse kasutada pasopaniibi väiksemat 200 mg üks kord päevas manustatavat annust (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega (üldbilirubiin > 3 × ULN hoolimata ALAT-i väärtusest) patsientidel ei soovitata pasopaniibi kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). 200 mg annuse kasutamisel nendel patsientidel väheneb ravimi ekspositsioon olulisel määral, kuigi see langus on väga varieeruv, ei ole need väärtused piisavad kliiniliselt olulise toime saavutamiseks.

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes täheldati maksa aminotransferaaside (ALAT, aspartaataminotransferaas [ASAT]) aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse suurenemist seerumis (vt lõik 4.8). Enamikul juhtudel on teatatud ALAT-i ja ASAT-i sisalduse isoleeritud suurenemist ilma samaaegse alkaalse fosfataasi ja bilirubiinisisalduse suurenemiseta. Üle 60-aastastel patsientidel võib olla suurem risk kerge (> 3 × ULN) kuni raske (> 8 × ULN) ALAT-i sisalduse suurenemiseks. Sõltumata genotüübist või vanusest tuleb kõikidel pasopaniibiga ravi saavatel patsientidel jälgida maksafunktsiooni (vt lõik 5.1).

Maksafunktsiooni analüüsid tuleb teha enne pasopaniibiga ravi alustamist, 3., 5., 7. ja 9. nädalal, seejärel koos lisaanalüüsidega 3. ja 4. kuul vastavalt kliinilisele näidustusele. Pärast 4. kuud jätkata regulaarselt.

Vt tabel 1: annuse muutmise juhised patsientide puhul, kellel on ravieelselt üldbilirubiin  1,5 × ULN ning ASAT ja ALAT  2 × ULN.

Tabel 1 Annuse muutmine ravimist põhjustatud maksakahjustuse korral

Maksafunktsiooni näitajad Annuse muutmine Maksa aminotransferaaside Jätkata ravi pasopaniibiga, kontrollides maksafunktsiooni kord aktiivsuse tõus vahemikus nädalas, kuni aminotransferaaside väärtused on paranenud 3...8 × ULN 1. astmeni või ravieelse väärtuseni.

Maksa aminotransferaaside Katkestada ravi pasopaniibiga, kuni aminotransferaaside aktiivsuse tõus > 8 × ULN väärtused on paranenud 1. astmeni või ravieelse Maksa aminotransferaaside Ravi pasopaniibiga püsivalt lõpetada. aktiivsuse tõus > 3 × ULN Patsiente tuleb jälgida, kuni väärtused on paranenud 1. astmeni või koos samaaegse ravieelse väärtuseni. Pasopaniib on UGT1A1 inhibiitor. Gilberti bilirubiinisisalduse tõusuga sündroomiga patsientidel võib tekkida kerge indirektse > 2 × ULN (konjugeerimata) bilirubiini sisalduse suurenemine. Patsiente,

Pasopaniibi ja simvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneb ALAT-i sisalduse suurenemise risk (vt lõik 4.5), mistõttu on vajalik ettevaatus ja hoolikas jälgimine.

Hüpertensioon

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on esinenud hüpertensiooni juhtusid, sealhulgas esmakordselt diagnoositud kõrgenenud vererõhu sümptomaatilisi episoode (hüpertensiivne kriis). Enne ravi alustamist pasopaniibiga peab vererõhk olema hästi kontrollitud. Patsiente tuleb jälgida hüpertensiooni suhtes varakult pärast ravi alustamist (mitte hiljem kui üks nädal pärast pasopaniibiga alustamist) ning seejärel sageli vererõhu kontrolli all hoidmiseks. Kõrgenenud vererõhuväärtused (süstoolne vererõhk ≥ 150 mm Hg või diastoolne vererõhk ≥ 100 mm Hg) ilmnesid ravi algusjärgus (ligikaudu 40% juhtudest 9. päevaks ja ligikaudu 90% juhtudest esimese 18 nädala jooksul). Vererõhku tuleb jälgida ja alustada raviga kohe, kombineerides antihüpertensiivset ravi pasopaniibi annuse muutmisega (kliinilise hinnangu põhjal ravi katkestamine ja taasalustamine vähendatud annusega) (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Ravi pasopaniibiga tuleb lõpetada, kui tekivad hüpertensiivse kriisi tunnused või kui hüpertensioon on raske ning püsib vaatamata antihüpertensiivsele ravile ja pasopaniibi annuse vähendamisele. Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (PRES) / pöörduv posterioorne leukoentsefalopaatia sündroom (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS)

Pasopaniibi kasutamisega seoses on kirjeldatud PRES/RPLS-i teket. PRES/RPLS-i ilminguteks võivad olla peavalu, hüpertensioon, krambihood, letargia, segasus, pimedus ning muud nägemis- ja neuroloogilised häired, mis võivad lõppeda surmaga. Patsientidel, kellel tekib PRES/RPLS, tuleb ravi pasopaniibiga püsivalt lõpetada.

Interstitsiaalne kopsuhaigus/pneumoniit

Pasopaniibi kasutamisega seoses on teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida interstitsiaalsele kopsuhaigusele/pneumoniidile viitavate kopsusümptomite suhtes ning interstitsiaalse kopsuhaiguse või pneumoniidi tekkimisel tuleb ravi pasopaniibiga lõpetada.

Südame düsfunktsioon/südamepuudulikkus

Olemasoleva südame düsfunktsiooniga patsientide puhul tuleb enne ravi alustamist kaaluda

pasopaniibi riske ja kasu. Pasopaniibi ohutust ja farmakokineetikat ei ole uuritud mõõduka kuni raske südamepuudulikkusega patsientidel või neil, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) on alla normi.

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes ilmnesid südame düsfunktsiooni juhud, nagu südame paispuudulikkus ja LVEF-i vähenemine (vt lõik 4.8). Randomiseeritud uuringus, kus pasopaniibi võrreldi sunitiniibiga neerurakk-kartsinoomi ravis (VEG108844), mõõdeti uuritavatel isikutel LVEF-i uuringu alguses ja järelkontrolli käigus. Müokardi funktsioonihäire tekkis 13% (47/362) uuritavatest pasopaniibi rühmas ja 11% (42/369) uuritavatest sunitiniibi rühmas. Südame paispuudulikkust täheldati 0,5% uuritavatest kummaski ravirühmas. VEG110727 III faasi uuringus pehmete kudede sarkoomiga teatati südame paispuudulikkusest 3 isikul (1%) 240-st. Isikutel, kellel mõõdeti LVEF-i pärast ravi alustamist ja järelkontrolli käigus, tuvastati LVEF-i vähenemine 11%-l (15/140) pasopaniibi rühmas võrreldes 3%-ga (1/39) platseeborühmas.

Riskitegurid Pehmete kudede sarkoomi III faasi uuringus oli 13 isikul 15-st samal ajal hüpertensioon, mis võis riskipatsientidel südame järelkoormuse suurenemise tõttu ägestada südame düsfunktsiooni. Pehmete kudede sarkoomi III faasi uuringusse kaasatud patsientidest 99% (243/246), sealhulgas need 15 isikut, said antratsükliini. Varasem ravi antratsükliiniga võib olla südame düsfunktsiooni riskifaktoriks.

Lõpptulemus Neli patsienti 15-st paranes täielikult (algtasemest kuni 5%), 5 patsienti paranes osaliselt (normi piires, kuid > 5% algväärtusest). Üks patsient ei paranenud ning ülejäänud 5 patsiendi kohta puudusid järelkontrolli andmed.

Ravi LVEF olulise langusega patsientidel tuleb kliinilise näidustuse korral kaktestada ravi pasopaniibiga ja/või vähendada annust kombinatsioonis hüpertensiooni raviga (selle olemasolul vt hoiatust hüpertensiooni kohta ülalpool).

Patsiente tuleb südame paispuudulikkuse nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgida. Südame düsfunktsiooni riskiga patsientidel soovitatakse LVEF hinnata enne ravi algust ja perioodiliselt ravi ajal.

QT-intervalli pikenemine ja torsade de pointes Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on tekkinud QT-intervalli pikenemine ja torsade de pointes (vt lõik 4.8). Pasopaniibi tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on anamneesis QT-intervalli pikenemine, kes võtavad antiarütmikume või muid ravimeid, mis võivad QT-intervalli pikendada, ning samuti olulise olemasoleva südamehaigusega patsientidel. Pasopaniibi kasutamise puhul on soovitatav teha ravieelselt ja seejärel regulaarselt elektrokardiogrammid ning hoida elektrolüütide (nt kaltsium, magneesium, kaalium) sisaldus normivahemiku piirides.

Arteriaalsed trombootilised juhud

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on täheldatud müokardiinfarkti, müokardi isheemiat, isheemilist insulti ja transitoorset isheemilist atakki (vt lõik 4.8). Täheldatud on surmaga lõppenud juhtusid. Patsientidel, kellel on suurenenud risk trombootilisteks tüsistusteks või kellel on anamneesis trombootilisi tüsistusi, tuleb pasopaniibi kasutada ettevaatusega. Pasopaniibi kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on häire tekkinud eelneva 6 kuu jooksul. Raviotsus peab põhinema individuaalsel riski ja kasu suhte hinnangul.

Venoosse trombemboolia juhud

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on tekkinud venoosse trombemboolia juhtusid, sealhulgas veenitromboos ja surmaga lõppenud kopsuembol. Kuigi seda täheldati mõlema näidustuse

(neerurakk-kartsinoom ja pehmetge kudede sarkoom) uuringutes, oli esinemissagedus pehmete kudede sarkoomi rühmas suurem (5%) kui neerurakk-kartsinoomi rühmas (2%).

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA)

TMA-d on kirjeldatud kliinilistes uuringutes, kus pasopaniibi kasutati monoteraapiana, kombinatsioonis bevatsizumabi ja kombinatsioonis topotekaaniga (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel tekib TMA, tuleb ravi pasopaniibiga püsivalt lõpetada. Pärast ravi lõpetamist on täheldatud TMA ilmingute taandumist. Pasopaniib ei ole näidustatud kasutamiseks kombinatsioonis teiste ravimitega.

Hemorraagilised juhud

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on kirjeldatud hemorraagilisi juhtusid (vt lõik 4.8). Tekkinud on surmaga lõppenud verejooksud. Pasopaniibi kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on viimasel 6 kuul anamneesis veriröga, ajuverejooks või kliiniliselt oluline seedetrakti verejooks. Pasopaniibi tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb märkimisväärne risk verejooksu tekkeks.

Aneurüsmid ja arteri dissektsioonid

VEGF-i raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteri dissektsioonide teket. Enne pasopaniibiga ravi kasutamist tuleb riskiteguritega (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) patsientidel seda riski hoolikalt hinnata.

Seedetrakti perforatsioonid ja fistul

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on esinenud seedetrakti perforatsiooni või fistuli juhtusid (vt lõik 4.8). Esinenud on surmaga lõppenud perforatsioonijuhtusid. Pasopaniibi tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb risk seedetrakti perforatsiooni või fistuli tekkeks.

Haava paranemine

Pasopaniibi toimet haava paranemisele ei ole nõuetekohaselt uuritud. Kuna vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) inhibiitorid võivad mõjutada haava paranemist, tuleb ravi pasopaniibiga lõpetada vähemalt 7 päeva enne plaanilist operatsiooni. Pasopaniibiga ravi taasalustamise otsus pärast operatsiooni peab põhinema haava piisava paranemise kliinilisel hinnangul. Haava avanemise korral tuleb ravi pasopaniibiga katkestada. Hüpotüreoos

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on esinenud hüpotüreoidismi juhtusid (vt lõik 4.8). Enne ravi on soovitatav teha kilpnäärmefunktsiooni laboratoorsed uuringud ning hüpotüreoidismiga patsiente ravida enne pasopaniibiga ravi alustamist vastavalt meditsiinilisele tavapraktikale. Ravi ajal pasopaniibiga tuleb kõiki patsiente kilpnäärmefunktsiooni häire nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgida. Regulaarselt tuleb teha kilpnäärmefunktsiooni laboratoorsed uuringud ning vajadusel ravida häireid vastavalt meditsiinilisele tavapraktikale.

Proteinuuria

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on kirjeldatud proteinuuriat. Enne ravi ja regulaarselt ravi ajal on soovitatav teha uriinianalüüs ning patsiente tuleb jälgida proteinuuria süvenemise suhtes. Nefrootilise sündroomi tekkimisel tuleb ravi pasopaniibiga katkestada.

Tuumori lüüsi sündroom

Tuumori lüüsi sündroomi, sealhulgas surmaga lõppeva tuumori lüüsi sündroomi tekkimist

seostatakse pasopaniibi kasutamisega (vt lõik 4.8). Tuumori lüüsi sündroomi suhtes suurema riskiga patsiendid on need, kellel on kiiresti arenev kasvaja, suur kasvajakoormus, neerufunktsiooni häire või kes on dehüdreerunud. Enne ravi alustamist pasopaniibiga tuleb kaaluda ennetavate abinõude, nagu kõrge kusihappesisalduse vastane ravi ja intravenoosne hüdratatsioon, kasutuselevõttu. Riskipatsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida vastavalt kliinilisele näidustusele.

Pneumotooraks

Pasopaniibi kaugelearenenud pehmete kudede sarkoomi kliinilistes uuringutes ilmnesid pneumotooraksi juhud (vt lõik 4.8). Pasopaniibiga ravitavaid patsiente tuleb pneumotooraksi nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgida.

Lapsed

Pasopaniibi ei tohi anda alla 2-aastastele lastele, sest pasopaniibi toimemehhanismi tõttu mõjutas närilistel tõsiselt kahjustada organite kasvu ja küpsemist varajases postnataalses perioodis (vt lõik 5.3).

Infektsioonid

Teatatud on raskete infektsioonide juhtudest (koos neutropeeniaga või ilma), mis mõningatel juhtudel on lõppenud surmaga.

Kombinatsioon teiste süsteemsete vähivastaste ravimitega

Kliinilised uuringud, kus pasopaniibi kasutati kombinatsioonides mitmete teiste vähivastaste ravimitega (sh näiteks pemetrekseed, lapatiniib või pembrolizumab), lõpetati ennetähtaegselt seoses toksilisuse ja/või suremuse suurenemisega ning nende raviskeemide puhul ei ole ohutut ja efektiivset kombineeritud annust kindlaks tehtud.

Rasedus

Prekliinilised loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Kui pasopaniibi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub pasopaniibi kasutamise ajal, tuleb patsiendile selgitada sellega seotud võimalikku ohtu lootele. Fertiilses eas naised peavad pasopaniibiga ravi ajal hoiduma rasestumisest (vt lõik 4.6).

Koostoimed Pasopaniibi ekspositsiooni suurenemise riski tõttu tuleb vältida samaaegset ravi tugevate CYP3A4, P-glükoproteiini (P-gp) või rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) inhibiitoritega (vt lõik 4.5). Kaaluda tuleb alternatiivsete ravimite samaaegset kasutamist, mis ei inhibeeri või inhibeerivad minimaalselt CYP3A4, P-glükoproteiini (P-gp) või rinnavähi resistentsusvalku (BCRP).

Pasopaniibi ekspositsiooni suurenemise riski tõttu tuleb vältida samaaegset ravi CYP3A4 indutseerijatega (vt lõik 4.5).

Samaaegse ravi ajal ketokonasooliga on täheldatud hüperglükeemia juhtusid.

Pasopaniibi samaaegsel manustamisel koos uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaas 1A1 (UGT1A1) substraatidega (nt irinotekaan) peab olema ettevaatlik, sest pasopaniib on UGT1A1 inhibiitor (vt lõik 4.5). Ravi ajal pasopaniibiga tuleb hoiduda greibimahla tarvitamisest (vt lõik 4.5).

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime pasopaniibile

In vitro uuringud on näidanud, et pasopaniibi oksüdatiivset metabolismi inimese maksa mikrosoomides vahendab peamiselt CYP3A4 ning vähemal määral CYP1A2 ja CYP2C8. Seetõttu võivad CYP3A4 inhibiitorid ja indutseerijad muuta pasopaniibi metabolismi.

CYP3A4, P-gp, BCRP inhibiitorid Pasopaniib on CYP3A4, P-gp ja BCRP substraat.

Pasopaniibi (400 mg üks kord ööpäevas) manustamisel koos tugeva CYP3A4 ja P-gp inhibiitori ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) viiel järjestikusel päeval suurenesid pasopaniibi keskmine AUC ja C vastavalt 66% ja 45% võrreldes ainult pasopaniibi manustamisega (0-24) max (400 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul). Pasopaniibi farmakokineetiliste näitajate C (keskmiste vahemik 27,5...58,1 µg/ml) ja AUC (keskmiste vahemik 48,7...1040 µg*h/ml) võrdlused pärast ainult 800 mg pasopaniibi manustamist ja pärast 400 mg pasopaniibi pluss 400 mg ketokonasooli manustamist (keskmine C 59,2 µg/ml, keskmine AUC 1300 µg*h/ml) näitasid, et CYP3A4 ja P-gp tugeva inhibiitori samaaegsel kasutamisel põhjustab pasopaniibi annuse vähendamine 400 mg-ni üks kord ööpäevas enamikul patsientidest süsteemse ekspositsiooni väärtusi, mis sarnanevad pärast ainult 800 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas manustamist täheldatutega. Mõnel patsiendil võib pasopaniibi süsteemne ekspositsioon olla siiski suurem, kui on täheldatud pärast ainult 800 mg pasopaniibi manustamist. Pasopaniibi samaaegsel manustamisel koos teiste tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt itrakonasool, klaritromütsiin, atasanaviir, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, vorikonasool) võib suureneda pasopaniibi kontsentratsioon. Greibimahl sisaldab CYP3A4 inhibiitorit ning võib samuti põhjustada pasopaniibi plasmakontsentratsiooni suurenemist. 1500 mg lapatiniibi (CYP3A4 ja P-gp substraat ja nõrk inhibiitor ning BCRP tugev inhibiitor) manustamine koos 800 mg pasopaniibiga suurendas pasopaniibi keskmist AUC ja C -iväärtust ligikaudu 50% ja 60% võrreldes ainult 800 mg pasopaniibi manustamisega. Pasopaniibi ekspositsiooni suurenemisele aitas tõenäoliselt kaasa P-gp ja/või BCRP inhibeerimine lapatiniibi toimel. Pasopaniibi manustamisel koos CYP3A4, P-gp ja BCRP inhibiitoriga (nt lapatiniib) suureneb pasopaniibi plasmakontsentratsioon. Samaaegne manustamine koos tugevate P-gp või BCRP inhibiitoritega võib samuti muuta pasopaniibi ekspositsiooni ja jaotumist, sealhulgas jaotumist kesknärvisüsteemi (KNS). Vältida tuleb pasopaniibi samaaegset kasutamist CYP3A4 tugeva inhibiitoriga (vt lõik 4.4). Kui puudub meditsiiniliselt vastuvõetav alternatiiv tugevale CYP3A4 inhibiitorile, tuleb samaaegse manustamise ajal vähendada pasopaniibi annust 400 mg-ni ööpäevas. Sellistel juhtudel tuleb patsienti hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes ning võimalike ravimiga seotud kõrvaltoimete täheldamisel võib kaaluda annuse edasist vähendamist. Vältida tuleb pasopaniibi kombineerimist P-gp või BCRP inhibiitoritega või valida alternatiivne samaaegselt kasutatav ravim, mis ei inhibeeri või inhibeerib minimaalselt P-glükoproteiini või rinnavähi resistentsusvalku. CYP3A4, P-gp, BCRP indutseerijad CYP3A4 indutseerijad nagu rifampitsiin võivad pasopaniibi plasmakontsentratsiooni vähendada. Pasopaniibi koosmanustamine tugevate P-gp või BCRP indutseerijatega võib muuta pasopaniibi ekspositsiooni ja jaotumist, sealhulgas jaotumist kesknärvisüsteemi. Soovitatav on valida alternatiivne samaaegselt kasutatav ravim, millel puudub või on minimaalne ensüümi või transportsüsteemi indutseeriv toime.

Pasopaniibi toime teistele ravimitele

In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et pasopaniib inhibeeris CYP ensüüme 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2E1. Inimese CYP3A4 potentsiaalset indutseerimist demonstreeriti in vitro inimese PXR-analüüsi abil. Kliinilis-farmakoloogilised uuringud, kus kasutati pasopaniibi annuses 800 mg üks kord ööpäevas, on näidanud, et pasopaniibil ei ole kliiniliselt olulist toimet kofeiini (CYP1A2 substraat), varfariini (CYP2C9 substraat) ega omeprasooli (CYP2C19 substraat) farmakokineetikale vähihaigetel. Pasopaniibi toimel suurenesid midasolaami (CYP3A4 substraat) keskmised AUC ja C ligikaudu 30% ning dekstrometorfaani ja dekstrofaani kontsentratsioonide suhe uriinis pärast dekstrometorfaani (CYP2D6 katsesubstraat) suukaudset manustamist suurenes 33...64%. Pasopaniibi 800 mg üks kord ööpäevas ja paklitakseeli 80 mg/m2 (CYP3A4 ja CYP2C8 substraat) üks kord nädalas samaaegsel manustamisel suurenesid paklitakseeli AUC ja C vastavalt keskmiselt 26% ja 31%. In vitro IC ja in vivo plasma C -i väärtuste põhjal võivad pasopaniibi metaboliidid GSK1268992 50 max ja GSK1268997 osaleda pasopaniibi BCRP-d inhibeerivas toimes. Lisaks ei saa välistada BCRP ja P-gp inhibeerumist pasopaniibi poolt seedetraktis. Ettevaatlik peab olema pasopaniibi manustamisel koos teiste suukaudsete BCRP ja P-gp substraatidega. In vitro inhibeeris pasopaniib inimese orgaanilist anioone transportivat polüpeptiidi (OATP1B1). Ei saa välistada, et pasopaniib mõjutab OATP1B1 substraatide (nt statiinid, vt allpool „Pasopaniibi ja simvastatiini samaaegse kasutamise toime“) farmakokineetikat. Pasopaniib on ensüümi uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaas 1A1 (UGT1A1) inhibiitor in vitro. Irinotekaani aktiivne metaboliit SN-38 on OATP1B1 ja UGT1A1 substraat. Pasopaniibi (400 mg üks kord ööpäevas) manustamisel koos tsetuksimabi (250 mg/m2) ja irinotekaaniga (150 mg/m2) suurenes SN-38 süsteemne ekspositsioon ligikaudu 20% võrra. Pasopaniib võib SN- 38 dispositsioonile suuremat mõju avaldada UGT1A1*28 polümorfismiga isikutel metsikut tüüpi alleeliga isikutega võrreldes. Kuid UGT1A1 genotüübil ei olnud alati ennustavat väärtust pasopaniibi toime kohta SN-38 dispositsioonile. Pasopaniibi manustamisel koos UGT1A1 substraatidega peab olema ettevaatlik.

Pasopaniibi ja simvastatiini samaaegse kasutamise toime

Pasopaniibi ja simvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneb ALAT-i aktiivsuse suurenemise esinemissagedus. Pasopaniibi kliinilistest uuringutest saadud kombineeritud andmete metaanalüüsi tulemused näitavad, et ALAT-i aktiivsuse suurenemist > 3 × ULN kirjeldati 14%-l (126/895) patsientidest, kes ei kasutanud statiine, võrreldes 27% (11/41) patsientidega, kes kasutasid samaaegselt simvastatiini (p = 0,038). Kui samaaegselt simvastatiiniga ravi saaval patsiendil tekib ALAT aktiivsuse suurenemine, tuleb järgida pasopaniibi annustamisjuhiseid ja ravi simvastatiiniga lõpetada (vt lõik 4.4). Lisaks peab pasopaniibi ja teiste statiinide samaaegsel kasutamisel olema ettevaatlik, sest puuduvad piisavad andmed nende mõju hindamiseks ALAT-i aktiivsusele. Ei saa välistada pasopaniibi mõju teiste statiinide (nt atorvastatiin, fluvastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin) farmakokineetikale. Toidu mõju pasopaniibile

Pasopaniibi manustamisel koos suure või väikese rasvasisaldusega einega suurenevad AUC ja C - i väärtused ligikaudu kaks korda. Seetõttu peab pasopaniibi manustama vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki. Mao pH taset tõstvad ravimid

Pasopaniibi samaaegsel manustamisel koos esomeprasooliga väheneb pasopaniibi biosaadavus umbes 40% (AUC ja C ) ning pasopaniibi manustamist koos mao pH-väärtust suurendavate ravimitega tuleb vältida. Kui prootonpumba inhibiitori (PPI) samaaegne kasutamine on meditsiiniliselt vajalik, on soovitatav võtta pasopaniibi annus üks kord ööpäevas õhtul ilma toiduta ja

koos PPI-ga. Kui H -retseptorite antagonisti samaaegne manustamine on meditsiiniliselt vajalik, tuleb pasopaniibi võtta ilma toiduta vähemalt 2 tundi enne või vähemalt 10 tundi pärast H - retseptorite antagonisti annuse manustamist. Pasopaniibi peab manustama vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast lühitoimeliste antatsiidide manustamist. Prootonpumba inhibiitorite ja H -retseptorite antagonistide samaaegse manustamise soovitused põhinevad füsioloogilistel alustel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus/meeste ja naiste kontratseptsioon Pasopaniibi kasutamise kohta rasedatel piisavad andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Pasopaniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi pasopaniibiga. Kui pasopaniibi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub pasopaniibi kasutamise ajal, tuleb patsiendile selgitada sellega seotud võimalikke riske lootele.

Fertiilses eas naistele tuleb soovitada efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist ravi ajal ja vähemalt 2 nädalat pärast viimast pasopaniibi annust ning pasopaniibiga ravi ajal rasedusest hoidumist.

Pasopaniibiga ravi ajal ja vähemalt 2 nädala jooksul pärast viimase annuse manustamist tuleb meestel (sealhulgas vasektoomiaga meestel) seksuaalse vahekorra ajal kasutada kondoomi, et vältida raseda või fertiilses eas partneri võimalikku kokkupuudet ravimiga.

Imetamine

Pasopaniibi kasutamise ohutus imetamise ajal ei ole kindlaks tehtud. Ei ole teada, kas pasopaniib või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Puuduvad loomkatsete andmed pasopaniibi eritumise kohta loomade piima. Ei saa välistada riski rinnapiimatoidul imikutele. Pasopaniibiga ravi ajal tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Loomkatsed näitavad, et ravi pasopaniibiga võib mõjutada meeste ja naiste viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pazopanib Accord ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pasopaniibi farmakoloogiliste omaduste põhjal ei ole oodata ebasoodsat toimet nendele tegevustele. Kui hinnatakse patsiendi võimet sooritada tegevusi, mis nõuavad otsustusvõimet, motoorseid või kognitiivseid oskusi, tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ja pasopaniibi kõrvaltoimete profiili. Pearingluse, väsimuse või nõrkuse korral tuleb hoiduda autojuhtimisest ja masinatega töötamisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kombineeritud andmeid kesksest neerurakk-kartsinoomi uuringust (VEG105192, n = 290), jätku- uuringust (VEG107769, n = 71), toetavast II faasi uuringust (VEG102616, n = 225) ja randomiseeritud, avatud, paralleelrühmadega III faasi samaväärsuse uuringust (VEG108844, n = 557) hinnati osana pasopaniibi ohutuse ja taluvuse üldhindamisest (kokku n = 1149) neerurakk- kartsinoomiga patsientidel (vt lõik 5.1).

Kombineeritud andmeid kesksest pehmete kudede sarkoomi (STS) uuringust (VEG110727, n=369)

ja toetavast II faasi uuringust (VEG20002, n=142) hinnati osana pasopaniibi ohutuse ja taluvuse üldisest hindamisest (ohutuse kogupopulatsioon n=382) pehmete kudede sarkoomiga isikutel (vt lõik 5.1).

Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed neerurakk-kartsinoomi ja pehmete kudede sarkoomi uuringutes olid transitoorne isheemiline atakk, isheemiline insult, müokardi isheemia, müokardi- ja ajuinfarkt, kardiaalne düsfunktsioon, seedetrakti perforatsioon ja fistul, QT-intervalli pikenemine, torsade de pointes ning kopsu-, seedetrakti- ja ajuverejooks, kõiki kõrvaltoimeid kirjeldati vähem kui 1%-l ravi saanud patsientidest. Teised STS uuringutes teatatud olulised tõsised kõrvaltoimed olid venoosse trombemboolia juhud, vasaku vatsakese düsfunktsioon ja pneumotooraks.

Surmaga lõppenud kõrvaltoimed, mis loeti võimalikult pasopaniibiga seotuks, olid seedetrakti verejooks, kopsuhemorraagia/hemoptüüs, maksafunktsiooni häired, sooleperforatsioon ja isheemiline insult.

Kõige sagedasemad erineva raskusastme kõrvaltoimed (mida esines vähemalt 10%-l patsientidest) neerurakk-kartsinoomiga ja pehmete kudede sarkoomiga patsientidel olid kõhulahtisus, juuste värvuse muutus, naha hüpopigmentatsioon, eksfoliatiivne lööve, hüpertensioon, iiveldus, peavalu, väsimus, isutus, oksendamine, maitsehäired, stomatiit, kehakaalu langus, valu, alaniinaminotransferaasi ja aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine.

Järgnevalt on MedDRA organsüsteemi klassi, esinemissageduse ja raskusastme järgi loetletud kõikide raskusastmete kõrvaltoimed, mida kirjeldati neerurakk-kartsinoomi ja pehmete kudede sarkoomiga patsientidel või turuletulekujärgsel perioodil. Esinemissagedused on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kategooriad on määratud absoluutsete esinemissageduste järgi kliiniliste uuringute andmetes. Hinnatud on ka turuletulekujärgseid andmeid ravimi ohutuse ja taluvuse kohta kõikide pasopaniibi kliiniliste uuringute lõikes ja spontaansete teadete põhjal. Igas organsüsteemi klassis on sama esinemissagedusega kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabel 2 Neerurakk-kartsinoomi uuringutes (n = 1149) või turuletulekujärgsel perioodil teatatud raviga seotud kõrvaltoimed

Organsüsteemi Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. raskus- 4. raskus- klass sagedus raskus- aste aste Infektsioonid ja infestatsioonid Healoomulised, Aeg-ajalt Tuumori valu 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0 pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Vere ja Sage Trombotsütopeenia 80 (7%) 10 (< 1%) 5 (< 1%) lümfisüsteemi Neutropeenia 79 (7%) 20 (2%) 4 (< 1%)

häired Leukopeenia 63 (5%) 5 (< 1%) 0 Endokriin- Sage Hüpotüreoidism 83 (7%) 1 (< 1%) 0 süsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised Sage Unetus 30 (3%) 0 0 häired Närvisüsteemi Väga sage Düsgeusiac 254 (22%) 1 (< 1%) 0 häired Peavalu 122 (11%) 11 (< 1%) 0 Silma kahjustused Südame häired Aeg-ajalt Bradükardia 6 (< 1%) 0 0 Vaskulaarsed Väga sage Hüpertensioon 473 (41%) 115 (10%) 1 (< 1%) häired Sage Kuumahood 16 (1%) 0 0

Respiratoorsed, Sage Ninaverejooks 50 (4%) 1 (< 1%) 0 rindkere ja Düsfoonia 48 (4%) 0 0 mediastiinumi Düspnoe 42 (4%) 8 (< 1%) 1 (< 1%) häired Veriröga 15 (1%) 1 (< 1%) 0 Seedetrakti häired Maksa ja Sage Hüperbilirubineemia 38 (3%) 2 (< 1%) 1 (< 1%) sapiteede häired Maksafunktsiooni häire 29 (3%) 13 (1%) 2 (< 1%)

Naha ja Väga sage Palmaar-plantaarse 206 (18%) 39 (3%) 0 nahaaluskoe erütrodüsesteesia kahjustused sündroom Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja Väga sage Proteinuuria 135 (12%) 32 (3%) 0 kuseteede häired Aeg-ajalt Kuseteede verejooks 1 (< 1%) 0 0 Reproduktiivse Aeg-ajalt Menorraagia 3 (< 1%) 0 0 süsteemi ja Vaginaalne verejooks 3 (< 1%) 0 0 rinnanäärme häired Üldised häired Väga sage Väsimus 415 (36%) 65 (6%) 1 (< 1%) ja Sage Limaskestapõletik 86 (7%) 5 (< 1%) 0 manustamiskoh Asteenia 82 (7%) 20 (2%) 1 (< 1%) a reaktsioonid Ödeemb 72 (6%) 1 (< 1%) 0

Uuringud Väga sage Alaniinamino 246 (21%) 84 (7%) 14 (1%) † Turuletulekujärgsel perioodil teatatud raviga seotud kõrvaltoimed (spontaansed teated ja tõsised kõrvaltoimed kõikidest pasopaniibi kliinilistest uuringutest). * Ainult turuletulekujärgsel perioodil teatatud raviga seotud kõrvaltoimed. Sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel. Järgmised terminid on kombineeritud: a Kõhuvalu, ülakõhuvalu ja alakõhuvalu b Ödeem, perifeersed tursed, silmaturse, piirdunud turse ja näo turse c Düsgeusia, ageusia ja hüpogeusia d Valgevereliblede arvu vähenemine, neutrofiilide arvu vähenemine ja leukotsüütide arvu vähenemine e Vähenenud söögiisu ja isutus f Südame funktsioonihäire, vasaku vatsakese funktsioonihäire, südamepuudulikkus ja restriktiivne kardiomüopaatia g Venoosse trombemboolia juhud, süvaveenitromboos, kopsuemboolia ja tromboos Ida-Aasia päritolu patsientidel on sagedamini täheldatud neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja

palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi.

Tabel 3 Pehmete kudede sarkoomi uuringutes või turuletulekujärgsel perioodil teatatud raviga seotud kõrvaltoimed (n = 382)

Organsüsteemi klass Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. 4. Infektsioonid ja Sage Igeme infektsioonid 4 (1%) 0 0 infestatsioonid Healoomulised, Väga sage Tuumori valu 121 32 (8%) 0 pahaloomulised ja (32%) täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häiredf Endokriinsüsteemi häired Sage Hüpotüreoidism 18 (5%) 0 0 Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised häired Sage Unetus 5 (1%) 1 (< 1%) 0 Närvisüsteemi häired Väga sage Düsgeusia 79 (21%) 0 0 Silma kahjustused Sage Nägemise 15 (4%) 0 0 Südame häired

Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpertensioon 152 26 (7%) 0

Respiratoorsed, rindkere Sage Ninaverejooks 22 (6%) 0 0 ja mediastiinumi häired Düsfoonia 20 (5%) 0 0 Seedetrakti häired Väga sage Diarröa 174 17 (4%) 0

Maksa ja sapiteede häired Naha ja nahaaluskoe Väga sage Juuksevärvus 93 (24%) 0 0 kahjustused e muutused Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage Muskuloskeletaalne 35 (9%) 2 (< 1%) 0 kahjustused valu Neerude ja kuseteede Aeg-ajalt Proteinuuria 2 (< 1%) 0 0 häired Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt Vaginaalne verejooks 3 (< 1%) 0 0 rinnanäärme häired Menorraagia 1 (< 1%) 0 0 Üldised häired ja Väga sage Väsimus 178 34 (9%) 1 (< 1%) manustamiskoha (47%) reaktsioonid Sage Ödeemb 18 (5%) 1 (< 1%) 0 Uuringudh Väga sage Kehakaalu langus 86 (23%) 5 (1%) 0

† Turuletulekujärgsel perioodil teatatud raviga seotud kõrvaltoimed (spontaansed teated ja tõsised kõrvaltoimed kõikidest pasopaniibi kliinilistest uuringutest). * Ainult turuletulekujärgsel perioodil teatatud raviga seotud kõrvaltoimed. Sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel. Järgmisi termineid on kombineeritud: a kõhuvalu, ülakõhuvalu ja seedetraktivalu b turse, perifeerne turse ja silmalau turse c enamik juhte oli palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom d Venoossed trombemboolilised tüsistused, sh terminid süvaveenitromboos, kompsuembol ja tromboos e Enamikul nendest juhtudest on kirjeldatud mukosiiti f Sagedus põhineb laboratoorsete väärtuste tabelitel uuringust VEG110727 (N = 240). Uuringuarstid teatasid neist kui kõrvaltoimetest harvem, kui need on näidatud laboratoorsete väärtuste tabelites. g Kardiaalse funktsioonihäire juhud, sh vasaku vatsakese funktsioonihäire, südamepuudulikkus ja restriktiivne kardiomüopaatia h Sagedused põhinevad uuringuarstide teatatud kõrvaltoimetele. Laboratoorsetest kõrvalekalletest teatati uurijate poolt kui kõrvaltoimetest, mis esinesid väiksema sagedusega kui need esinesid laboratoorsete väärtuste tabelis.

Ida-Aasia päritolu patsientidel on sagedamini täheldatud neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi.

Lapsed

Laste ohutusprofiil on sarnane pasopaniibi kinnitatud näidustustel kasutanud täiskasvanute ohutusprofiilile ning see on saadud 44 lapselt, kes osalesid I faasi uuringus ADVL0815 ja 57 lapselt, kes osalesid II faasi uuringus PZP034X2203 (vt lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on hinnatud pasopaniibi kuni 2000 mg annuseid. 3. raskusastme väsimust (annust limiteeriv toksilisus) ja 3. raskusastme hüpertensiooni kumbagi täheldati ühel patsiendil kolmest, kes said vastavalt 2000 mg ja 1000 mg ööpäevas.

Pasopaniibi üleannustamise korral spetsiifilist antidooti ei ole ning üleannustamise ravi peab

hõlmama üldisi toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, teised proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX03

Toimemehhanism

Pasopaniib on suukaudselt manustatav, tugevatoimeline vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptorite (VEGFR)1, 2 ja 3, trombotsüütidest pärineva kasvufaktori (PDGFR) -alfa ja - beeta ning tüviraku faktori retseptori (c-KIT) türosiinkinaasi inhibiitor (TKI) IC väärtustega vastavalt 10, 30, 47, 71, 84 ja 74 nM. Prekliinilistes uuringutes inhibeeris pasopaniib rakkudes annusest sõltuvalt VEGFR-2, c-Kit ja PDGFR-beeta retseptorite ligandi indutseeritud autofosforüülimist. In vivo inhibeeris pasopaniib VEGF-i indutseeritud VEGFR- 2 fosforüülimist hiire kopsudes, angiogeneesi mitmesugustel loomamudelitel ning inimese mitme tuumori ksenografti kasvu hiirtel. Farmakogenoomika

31 kliinilise uuringu, kus pasopaniibi kasutati kas monoteraapiana või kombinatsioonis teiste ravimitega, farmakogeneetilise metaanalüüsi andmete kohaselt esines ALAT > 5 x ULN (NCI CTC 3. aste) 19%-l HLA-B*57:01 geenialleeliga patsientidest ning 10%-l geenialleelita patsientidest. Sellesandmekogus kandis 133/2235 (6%) patsientidest HLA-B*57:01 geenialleeli (vt lõik 4.4). Kliinilised uuringud

Neerurakk-kartsinoom (RCC) Pasopaniibi ohutust ja efektiivsust neerurakk-kartsinoomi ravis hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus. Lokaalselt kaugelearenenud ja/või metastaatilise neerurakk-kartsinoomiga patsiendid (N = 435) randomiseeriti saama pasopaniibi 800 mg üks kord ööpäevas või platseebot. Uuringu esmane eesmärk oli hinnata ja võrrelda kahte ravirühma progressioonivaba elulemuse (PFS) suhtes ning teisene põhiline tulemusnäitaja oli üldine elumus (OS). Muud eesmärgid olid hinnata üldist ravivastuse määra ja ravivastuse kestust.

Selles uuringus osalenud kokku 435 patsiendist 233 ei olnud varem ravi saanud ning 202 olid teise ravivaliku patsiendid, kes olid saanud ühte eelnevat IL-2 või INF-põhist ravi. Sooritusvõime (ECOG) oli pasopaniibi- ja platseeborühmas sarnane (ECOG 0: 42% vs. 41%, ECOG 1: 58% vs. 59%). Enamikul patsientidest olid kas soodsad (39%) või vahepealsed (54%) MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzeri prognostilised faktorid. Kõikidel patsientidel oli heledarakuline histoloogia või valdavalt heledarakuline histoloogia. Ligikaudu pooltel kõikidest patsientidest oli haigusest haaratud kolm või enam organit ning enamikul patsientidel olid enne ravi metastaasid kopsudes (74%) ja/või lümfisõlmedes (54%).

Mõlemas rühmas oli sarnane osakaal patsiente, kes ei olnud varem ravi saanud või olid saanud enne ravi tsütokiiniga (pasopaniibirühmas 53% ja 47% , platseeborühmas 54% ja 46%). Enne tsütokiiniga ravitud alarühmas oli enamik (75%) saanud interferoonipõhist ravi.

Mõlemas rühmas oli sarnane osakaalatsiente, kellele oli tehtud eelnev nefrektoomia

(pasopaniibi- ja platseeborühmas vastavalt 89% ja 88%) ja/või kes olid saanud varem kiiritusravi (pasopaniibi- ja platseeborühmas vastavalt 22% ja 15%).

Esmase tulemusnäitaja – progressioonivaba elumuse – esmane analüüs põhineb haiguse sõltumatul radioloogilisel hinnangul kogu uuringurühmas (varem ravimata ja eelnevalt tsütokiiniga ravitud patsiendid).

Tabel 4 Üldised efektiivsuse tulemused neerurakk-kartsinoomi korral sõltumatu hinnangu alusel (VEG105192)

Tulemusnäitaja/ Pasopaniib Platseebo HR (95% CI) P-väärtus uuringurühm (ühepoolne) PFS Üldine* ITT N = 290 N = 145 Mediaan (kuud) 9,2 4,2 0,46 (0,34; 0,62) < 0,0000001 Ravivastuse määr N = 290 N = 145 % (95% CI) 30 (25,1; 35,6) 3 (0,5; 6,4) – < 0,001 HR = riskitiheduste suhe; ITT = ravikavatsuse alusel; PFS = progressioonivaba elumus. * - Varem ravi mittesaanud ja eelnevalt tsütokiiniga ravitud patsiendid.

Joonis 1 Progressioonivaba elumuse Kaplani-Meieri kõver kogupopulatsioonis (varem ravi mittesaanud ja eelnevalt tsütokiiniga ravitud rühmad) sõltumatu hinnangu alusel (VEG105192)

x-telg; kuud, y-telg; progressioonvabade patsientide osakaal, Pasopaniib —―— (N = 290) mediaan 9,2 kuud; platseebo -------- (N = 145) mediaan 4,2 kuud; riskitiheduste suhe = 0,46, 95% CI (0,34; 0,62), P < 0,0000001

Joonis 2 Progressioonivaba elumuse Kaplan-Meieri kõver varem ravi mittesaanud populatsioonis sõltumatu hinnangu alusel (VEG105192)

x-telg; kuud, y-telg; progressioonivabade patsientide osakaal, Pasopaniib —―— (N = 155) mediaan 11,1 kuud; platseebo -------- (N = 78) mediaan 2,8 kuud; riskitiheduste suhe = 0,40, 95% CI (0,27; 0,60), P < 0,0000001

Joonis 3 Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver varem tsütokiiniga ravitud populatsioonis sõltumatu hinnangu alusel (VEG105192)

x-telg; kuud, y-telg; progressioonivabade patsientide osakaal, Pasopaniib —―— (N = 135) mediaan 7,4 kuud; platseebo -------- (N = 67) mediaan 4,2 kuud; riskitiheduste suhe = 0,54, 95% CI (0,35; 0,84), P < 0,001

Sõltumatu hinnangu alusel oli ravivastusega patsientidel ravivastuse saavutamiseni kulunud aja mediaan 11,9 nädalat ja ravivastuse kestuse mediaan 58,7 nädalat (VEG105192).

Üldise elumuse mediaan uuringuplaani järgi määratletud lõpliku elumusanalüüsi andmete põhjal oli 22,9 kuud ja 20,5 kuud [HR = 0,91 (95% CI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] vastavalt pasopaniibi- ja platseeborühma randomiseeritud patsientidel. Üldise elumuse tulemustes võib esineda hälbeid, sest 54% platseeborühma patsientidest said pärast haiguse progresseerumist selle uuringu jätkuosas samuti pasopaniibi. Kuuskümmend kuus protsenti platseeborühma patsientidest said uuringujärgset ravi, vastav näitaja pasopaniibi saanud patsientidel oli 30%.

Üldise elukvaliteedi osas (EORTC QLQ-C30 ja EuroQoL EQ-5D) ei täheldatud ravirühmade vahel statistilisi erinevusi.

II faasi uuringus, kus osales 225 lokaalselt retsidiveerinud või metastaatilise heledarakulise neerurakk-kartsinoomiga patsienti, oli sõltumatu hinnangu alusel objektiivse ravivastuse määr 35% ja ravivastuse kestuse mediaan 68 nädalat. Progressioonivaba elumuse mediaan oli 11,9 kuud.

Pasopaniibi ohutust, efektiivsust ja elukvaliteeti võrreldes sunitiniibiga hinnati randomiseeritud avatud paralleelrühmadega III faasi mittehalvemuse uuringus (VEG108844).

Uuringus VEG108844 randomiseeriti lokaalselt kaugelearenenud ja/või metastaatilise neerurakk-kartsinoomiga patsiendid (N = 1110), kes ei olnud saanud eelnevat süsteemset ravi, saama pasopaniibi 800 mg üks kord ööpäevas (pidevalt) või sunitiniibi 50 mg üks kord ööpäevas (6-nädalaste tsüklitena: 4 nädalat ravi, millele järgnes 2 ravivaba nädalat).

Selle uuringu esmane eesmärk oli hinnata ja võrrelda progressioonivaba elumust pasopaniibi ja sunitiniibiga ravitud patsientidel. Demograafilised näitajad olid ravirühmades sarnased. Haigustunnused esmase diagnoosimise ja sõelumise ajal olid ravirühmade vahel tasakaalus; enamikul patsientidest oli heledarakuline histoloogia ja haiguse IV staadium.

VEG108844 saavutas esmase tulemusnäitaja (progressioonivaba elumus) ja demonstreeris pasopaniibi mittehalvemust sunitiniibiga, sest riskisuhte 95% usaldusvahemiku ülempiir oli väiksem uuringuplaani järgi määratletud mittehalvemuse piirist 1,25. Efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 5.

Tabel 5 Üldised efektiivsuse tulemused (VEG108844)

Tulemusnäitaja Pasopaniib Sunitiniib HR

PFS Üldine Mediaan (kuud) 8,4 9,5 1,047 (95% CI) (8,3; 10,9) (8,3; 11,0) (0,898; 1,220)

Üldine elumus Mediaan (kuud) 28,3 29,1 0,915a (95% CI) (26,0; 35,5) (25,4; 33,1) (0,786; 1,065) HR = riskitiheduste suhe; PFS = progressioonivaba elulemus; a P-väärtus = 0,245 (kahepoolne)

Joonis 4 Progressioonivaba elumuse Kaplani-Meieri kõver kogupopulatsioonis sõltumatu hinnangu alusel (VEG108844)

Alarühmade progressioonivaba elumuse analüüsid tehti 20 demograafilise ja prognostilise teguri kohta. 95% usaldusvahemikud hõlmavad kõikide alarühmade puhul riskitiheduste suhet 1. Nendest 20 alarühmast kolmes väikseimas ületas riskitiheduste suhte punkthinnang väärtust 1,25; st uuritavatel, kellele ei olnud varem tehtud nefrektoomiat (n = 186, HR = 1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), kellel oli uuringueelne LDH > 1,5 x ULN (n = 68, HR = 1,72, 95% CI (0,943; 3,139) ja MSKCC järgi ebasoodne risk (n = 119, HR = 1,472, 95% CI (0,937; 2,313)).

Pehmete kudede sarkoom (STS) Pasopaniibi efektiivsust ja ohutust pehmete kudede sarkoomi ravis hinnati keskses mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (VEG110727). Kokku randomiseeriti 369 kaugelearenenud pehmete kudede sarkoomiga patsienti saama 800 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas või platseebot. On tähtis teada, et uuringus osalemine oli lubatud ainult valitud histoloogiliste alatüüpidega pehmete kudede sarkoomiga patsientidele, seega on pasopaniibi efektiivsus ja ohutus kindlaks tehtud ainult nendel pehmete kudede sarkoomi alarühmadel ja pasopaniibi peab kasutama üksnes nende pehmete kudede sarkoomi alatüüpide raviks.

Uuringusse kaasati järgmised kasvajatüübid: Fibroblastsed (täiskasvanute fibrosarkoom, müksofibrosarkoom, skleroseeriv epitelioidne fibrosarkoom, pahaloomuline soliid-fibroosne tuumor), niinimetatud fibrohistiotsütaarsed (pleomorfne pahaloomuline fibroosne histiotsütoom [malignant fibrous histiocytoma MFH], hiidrakuline MFH, põletikuline MFH), leiomüosarkoom, pahaloomulised päsmaskasvajad, skeletilihaste kasvajad (pleomorfne ja alveolaarne rabdomüosarkoom), vaskulaarne kasvaja (epitelioidne hemangioendotelioom, angiosarkoom), täpsustamata diferentseerumisastmega kasvaja (sünoviaalne, epitelioidne, alveolaarne pehme osa, heledarakuline, desmoplastiline väike-ümarrakuline, ekstrarenaalne rabdoid, pahaloomuline mesenhümoom, perivaskulaarne epiteliodrakuline [PEComa], intima sarkoom), pahaloomulised perifeerse närvitupe tuumorid, täpsustamata (NOS) diferentseerumata pehmete kudede sarkoomid ja teised sarkoomitüübid (mida ei ole loetletud välistamiskriteeriumite all).

Järgmiseid kasvajatüüpe uuringusse ei kaasatud Adipotsüütne sarkoom (kõik alatüübid), kõik rabdomüosarkoomid, mis ei olnud alveolaarsed või pleomorfsed, kondrosarkoom, osteosarkoom, Ewingi tuumorid / primitiivsed neuroektodermaalsed tuumorid (PNET), GIST, dermofibromatosis sarcoma protuberans, põletikuline müofibroblastne sarkoom, pahaloomuline mesotelioom ja segatüüpi

mesodermaalsed emakakasvajad. Adipotsüütse sarkoomiga patsiente ei kaasatud kesksesse III faasi uuringusse, sest eelnevas II faasi uuringus (VEG20002) ei saavutatud pasopaniibiga vajalikku aktiivsust (PFS 12. nädalal), mis oli edasiste kliiniliste uuringutes eelduseks.

Teised uuringusse VEG110727 kaasamise põhikriteeriumid olid: histoloogiliselt kinnitatud kõrge või keskmise astme pahaloomuline pehmete kudede sarkoom ja haiguse progresseermine metastaatilise haiguse ravi 6 kuu jooksul või haiguse taasteke 12 kuu jooksul pärast (neo)adjuvantravi.

98% isikutest said eelnevalt doksorubitsiini, 70% said eelnevalt ifosfamiidi ning 65% isikutest olid enne uuringusse kaasamist saanud vähemalt kolme või enamat kemoterapeutikumi.

Uuringu alguses kihitati patsiendid Maailma Terviseorganisatsiooni sooritusvõime tegurite (WHO PS) (0 või 1) ja kaugelearenud haiguse eelneva süsteemse ravi liinide hulga järgi (0 või 1 vs. 2+). Igas ravirühmas oli veidi suurem protsent isikuid, kes olid kaugelearenenud haiguse eelneva ravi 2+ liini rühmas (58% platseeborühmas ja 55% pasopaniibirühmas) võrreldes kaugelearenenud haiguse eelneva ravi 0 või 1 liini rühmadega (vastavalt 42% platseeborühmas ja 45% pasopaniibirühmas). Isikute järelkontrolliperioodi mediaankestus (määratletud kui aeg randomiseerimisest viimase kontakti või surma kuupäevani) oli mõlemas ravirühmas sarnane (9,36 kuud platseeborühmas [vahemik 0,69 kuni 23,0 kuud] ja 10,04 kuud pasopaniibirühmas [vahemik 0,2 kuni 24,3 kuud].

Uuringu esmane eesmärk oli progressioonivaba elumus (PFS, sõltumatu radioloogiline hinnang); teisene tulemusnäitaja sisaldas üldist elumust (OS), üldist ravivastuse määra ja ravivastuse kestust.

Tabel 6 Üldised efektiivsustulemused pehmete kudede sarkoomi korral sõltumatu hinnangu alusel (VEG110727)

Tulemusnäitaja / Pasopaniib Platseebo HR (95% CI) P-väärtus uuringurühm (kahepool PFS Üldine ITT N = 246 N = 123 Mediaan (nädalad) 20,0 7,0 0,35 (0,26; 0,48) < 0,001

Leiomüosarkoom N = 109 N = 49 Mediaan (nädalad) 20,1 8,1 0,37 (0,23; 0,60) < 0,001

Sünoviaalse sarkoomi alarühmad N = 25 N = 13 Mediaan (nädalad) 17,9 4,1 0,43 (0,19; 0,98) 0,005

Teised pehmete kudede sarkoomi N = 112 N = 61 alarühmad Mediaan (nädalad) 20,1 4,3 0,39 (0,25; 0,60) < 0,001

OS Üldine ITT N = 246 N = 123 Mediaan (kuud) 12,6 10,7 0,87 (0,67; 1,12) 0,256

Leiomüosarkoom N = 109 N = 49 Mediaan (kuud) 16,7 14,1 0,84 (0,56; 1,26) 0,363 Sünoviaalse sarkoomi alarühmad N = 25 N = 13

Mediaan (kuud) 8,7 21,6 1,62 (0,79; 3,33) 0,115

Teiste pehmete kudede sarkoomi’ N = 112 N = 61 alarühmad Mediaan (kuud) 10,3 9,5 0,84 (0,59; 1,21) 0,325

Ravivastuse määr (CR + PR) % (95% CI) 4 (2,3; 7,9) 0 (0,0; 3,0) Ravivastuse kestus Mediaan (nädalad) (95% CI) 38,9 (16,7; 40,0)

HR = riskitiheduste suhe; ITT = ravikavatsuse alusel; PFS = progressioonivaba elumus; CR = täielik ravivastus; PR = osaline ravivastus. OS = üldine elumus * Üldist elumust vastavates pehmete kudede sarkoomi histoloogilistes alarühmades (leiomüosarkoom, sünoviaalne sarkoom ja teised pehmete kudede sarkoomid) tuleb tõlgendada ettevaatusega, sest uuritud isikute arv on väike ja usaldusvahemik lai

Uuringuarsti hinnangu alusel täheldati progressioonivaba elumuse (PFS) osas pasopaniibirühmas sarnast paranemist võrreldes platseeborühmaga (üldises ITT- populatsioonis HR: 0,39; 95% CI, 0,30...0,52, p <0,001).

Joonis 5 Progressioonivaba elumuse Kaplani-Meieri kõver pehmete kudede sarkoomi korral kogu populatsioonis sõltumatu hinnangu alusel (VEG110727)

Üldise elumuse (OS) osas ei täheldatud kahe ravirühma vahel olulist erinevust lõplikus üldise elumuse analüüsis, mis tehti pärast 76% (280/369) juhtude ilmnemist (HR 0,87, 95% CI 0,67; 1,12 p = 0,256).

Lapsed

Pasopaniibi I faasi uuringus (ADVL0815) osales 44 last, kellel olid erinevad retsidiveeruvad või refraktaarsed soliidtuumorid. Uuringu esmane eesmärk oli hinnata pasopaniibi maksimaalset talutavat annust (maximum tolerated dose, MTD), ohutusprofiili ja farmakokineetilisi omadusi lastel. Selles uuringus oli ravi kestuse mediaan 3 kuud (1...23 kuud).

Pasopaniibiga tehtud II faasi uuringus (PZP034X2203) osales 57 last, kellel oli refraktaarne

soliidtuumor, sealhulgas rabdomüosarkoom (n = 12), pehmete kudede sarkoom, mitte- rabdomüosarkoom (n = 11), Ewingi sarkoom / pPNET (n = 10), osteosarkoom (n = 10), neuroblastoom (n = 8) ja hepatoblastoom (n = 6). Tegu oli ühe toimeainega ilma kontrollrühmata avatud uuringuga, mille eesmärk oli teha kindlaks pasopaniibi terapeutiline toime 1 kuni < 18-aastastel lastel ja noorukitel. Pasopaniibi manustati iga päev tabletina annuses 450 mg/m2/annus või suukaudse suspensioonina annuses 225 mg/m2/annus. Maksimaalne lubatud ööpäevane annus oli tableti kasutamisel 800 mg ja suukaudse suspensiooni kasutamisel 400 mg. Ravi kestuse mediaan oli 1,8 kuud (1 päev...29 kuud).

Selle uuringu tulemused ei näidanud vastavas lasterühmas märgatavat kasvajavastast toimet. Seetõttu ei soovitata pasopaniibi kasutada nende kasvajate raviks lastel (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Pazopanib Accordiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta neeru- ja neeruvaagnakartsinoomi korral (välja arvatud nefroblastoom, nefroblastomatoos, heledarakuline sarkoom, mesoblastne nefroom, medullaarne neerukartsinoom ja neeru rabdoidtuumor) (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast pasopaniibi ühekordse 800 mg annuse suukaudset manustamist soliidtuumoritega

patsientidele saabus maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ), mis oli ligikaudu 19 ± 13 µg/ml, mediaanselt 3,5 tunni möödudes (vahemik 1,0…11,9 tundi) ja AUC oli ligikaudu 650 ± 500 µg.h/ml. Igapäevase manustamise tulemusel suureneb AUC 1,23…4 korda. Pasopaniibi 800 mg ületavate annuste puhul ei ilmnenud AUC või C väärtuste ühesugust suurenemist. Pasopaniibi süsteemne ekspositsioon suureneb koos toiduga manustamisel. Pasopaniibi manustamisel koos suure või väikese rasvasisaldusega einega suurenevad AUC ja C -i väärtused ligikaudu kaks korda. Seetõttu tuleb pasopaniibi manustada vähemalt kaks tundi pärast sööki või vähemalt üks tund enne sööki (vt lõik 4.2). Pasopaniibi 400 mg purustatud tableti manustamisel suurenesid AUC 46% ja C ligikaudu 2 korda ning t vähenes ligikaudu 2 tundi võrreldes terve tableti manustamisega. Need tulemused max näitavad, et pasopaniibi biosaadavus ja suukaudse imendumise kiirus on purustatud tableti manustamisel suuremad kui terve tableti manustamisel (vt lõik 4.2). Jaotumine Pasopaniibi seonduvus inimese plasmavalkudega in vivo oli suurem kui 99% ning vahemikus 10…100 g/ml see kontsentratsioonist ei sõltunud. In vitro uuringud näitavad, et pasopaniib on P-gp ja BCRP substraat. Biotransformatsioon In vitro uuringute tulemused on näidanud, et pasopaniibi metabolismi vahendab peamiselt CYP3A4, vähemal määral ka CYP1A2 ja CYP2C8. Pasopaniibi neli peamist metaboliiti moodustavad ainult 6% plasmakontsentratsioonist. Üks metaboliitidest inhibeerib inimese nabaveeni endoteelirakkude VEGF-i stimuleeritud proliferatsiooni pasopaniibiga sarnase tugevusega, ülejäänud on 10...20 korda vähem aktiivsed. Seetõttu sõltub pasopaniibi aktiivsus peamiselt lähteühendi ekspositsioonist. Eritumine

Pasopaniibi soovitatava annuse 800 mg manustamisel on eritumine aeglane, keskmise poolväärtusaeg on 30,9 tundi. Ravim eritub peamiselt roojaga, neerude kaudu eritub < 4% manustatud annusest.

Erirühmad

Neerukahjustus Tulemused näitavad, et vähem kui 4% pasopaniibi suukaudsest annusest eritub pasopaniibi ja metaboliitidena uriiniga. Populatsiooni farmakokineetilise mudeldamise tulemused (andmed uuritavatelt kreatiniini kliirensi algväärtustega 30,8...150 ml/min) näitasid, et neerukahjustusel ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulist mõju pasopaniibi farmakokineetikale. Patsientidel kreatiniini kliirensiga üle 30 ml/min ei ole annuse muutmine vajalik. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min, sest pasopaniibi kasutamise kogemus selles patsientirühmas puudub (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Kerge Maksanäitajate kergete kõrvalekalletega patsientidel (määratletud kui normaalne bilirubiinisisaldus ja ükskõik millise raskusega ALAT-i aktiivsuse suurenemine või bilirubiinisisalduse suurenemine kuni 1,5 × üle normivahemiku ülempiiri (ULN) hoolimata ALAT-i väärtusest) on pasopaniibi tasakaaluseisundi C -ija AUC mediaanväärtused pärast 800 mg manustamist üks kord ööpäevas sarnased normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatud mediaanidega (vt tabel 7). Patsientidele, kellel on maksafunktsiooni seerumianalüüsides kerged kõrvalekalded, on pasopaniibi soovitatav annus 800 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Mõõdukas Mõõduka maksakahjustusega (määratletud kui bilirubiinisisalduse suurenemine > 1,5...3 × ULN hoolimata ALAT-i väärtustest) patsientidel oli pasopaniibi maksimaalne talutav annus 200 mg üks kord ööpäevas. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel moodustasid tasakaaluseisundi C -ija AUC mediaanväärtused pärast 200 mg pasopaniibi manustamist üks kord ööpäevas ligikaudu 44% ja 39% vastavatest mediaanväärtustest, mida täheldati normaalse maksafunktsiooniga patsientidel pärast 800 mg üks kord ööpäevas manustamist (vt tabel 7). Ohutuse ja talutavuse andmete alusel tuleb mõõduka maksakahjustusega patsientidel annust vähendada 200 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2).

Raske Raske maksakahjustusega patsientidel moodustasid tasakaaluseisundi C -ija AUC mediaanväärtused pärast 200 mg pasopaniibi manustamist üks kord ööpäevas ligikaudu 18% ja 15% vastavatest mediaanväärtustest, mida täheldati normaalse maksafunktsiooniga patsientidel pärast 800 mg manustamist üks kord ööpäevas. Ekspositsiooni vähenemise ja piiratud maksafunktsiooni reservi alusel ei ole raske maksakahjustusega (määratletud kui üldbilirubiini sisaldus > 3 × ULN olenemata ALAT-i väärtusest) patsientidel ei soovitata pasopaniibi kasutada (vt lõik 4.2). Tabel 7 Pasopaniibi tasakaaluseisundi farmakokineetiliste näitajate mediaanväärtused maksakahjustusega patsientidel. Rühm Uuritud C max (µg/ml) AUC (0-24) Soovitatav annus Normaalne 800 mg OD 52,0 888,2 800 mg OD maksafunktsioon (17,1...85,7) (345,5...1482) Kerge 800 mg OD 33,5 774,2 800 mg OD

maksakahjustus (11,3...104,2) (214,7...2034,4) Mõõdukas 200 mg OD 22,2 256,8 200 mg OD maksakahjustus (4,2...32,9) (65,7...487,7) Raske 200 mg OD 9,4 130,6 Ei soovitata maksakahjustus (2,4...24,3) (46,9...473,2) OD – üks kord ööpäevas

Lapsed Pasopaniibi manustamisel lastele annuses 225 mg/m2 (suukaudse suspensioonina) olid farmakokineetilised parameetrid (C , T ja AUC) sarnased 800 mg pasopaniibi kasutanud täiskasvanud patsientide varem kirjeldatud farmakokineetiliste parameetritega. Tulemustest ilmnes, et pasopaniibi kehapindalale normitud kliirensis ei ole laste ja täiskasvanute vahel märkimiksvvärseid erinevusi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pasopaniibi prekliinilist ohutusprofiili hinnati hiirtel, rottidel, küülikutel ja ahvidel. Korduvannuste uuringutes närilistel on erinevates kudedes (luud, hambad, küüneloožid, paljunemisorganid, vereloomekoed, neerud ja pankreas) täheldatud toimed seotud VEGFR-i farmakoloogilise inhibeerimise ja/või VEGF-i signaaliradade katkestamisega; enamik neist toimetest ilmnes kliiniliselt saavutatavatest väiksemate plasmakontsentratsioonide korral. Muud täheldatud toimed on kehakaalu vähenemine, kõhulahtisus ja/või haigestumus kas sekundaarselt paiksete seedetrakti toimete tõttu, mida põhjustas ravimi suur lokaalne ekspositsioon limaskestal (ahvid), või farmakoloogiliste toimete tõttu (närilised). Proliferatiivsed maksakolded (eosinofiilsed kolded ja adenoom) ilmnesid emastel hiirtel ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid AUC järgi 2,5 korda suuremad ekspositsioonist inimesel.

Juveniilse toksilisuse uuringutes, kus rottidele manustati enne võõrutamist pasopaniibi post partum 9. päevast kuni 14. päevani, põhjustas pasopaniib suremust ja organite (neerud, kopsud, maks ja süda) kasvu/küpsemise anomaaliaid annustes, mis täiskasvanud inimeste AUC põhjal olid umbes 0,1-kordne kliiniline annus. Kui rottidele manustati pärast võõrutamist pasopaniibi post partum 21. päevast kuni 62. päevani, olid toksikoloogilised leiud sarnased nagu võrreldavas ekspositsiooni korral täiskasvanud rottidel. Lastel on täiskasvanutega võrreldes suurem risk luude ja hammaste defektideks, kuna noortel rottidel ilmnesid need muutused, sh kasvu pärssimine (lühenenud jäsemed), haprad luud ja hammaste deformatsioonid annusega ≥ 10 mg/kg/ööpäevas (täiskasvanud inimeste AUC põhjal võrdub ligikaudu 0,1...0,2-kordse kliinilise ekspositsiooniga) (vt lõik 4.4).

Reproduktiivsed ja teratogeensed toimed ning toime fertiilsusele

Rottidele ja küülikutele manustatuna oli pasopaniib embrüotoksiline ja teratogeenne ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid enam kui 300 korda väiksemad inimestel saavutatavast ekspositsioonist (AUC põhjal). Toimed hõlmasid emasloomade viljakuse vähenemist, suurenenud implantatsioonieelset ja -järgset hukku, varajast resorptsiooni, embrüoletaalsust, loote kehamassi vähenemist ning kardiovaskulaarseid väärarendeid. Närilistel on täheldatud ka kollaskeha väiksust, tsüstide sagenemist ja munasarjade atroofiat. Isaste rottide fertiilsuse uuringus ei täheldatud toimet paaritumisele ega viljakusele, kuid täheldati munandite ja munandimanuste massi vähenemist koos seemnerakkude tootmise, liikuvuse ja kontsentratsiooni vähenemisega munandites ja munandimanustes, mida täheldati ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid AUC põhjal inimestel saavutatava ekspositsiooniga võrreldes 0,3-kordsed. Genotoksilisus

Genotoksilisuse testides (Amesi test, inimese perifeersete lümfotsüütide kromosoomiaberratsiooni test ning rottide in vivo mikrotuumatest) ei põhjustanud pasopaniib geenikahjustust. Pasopaniibi tootmise sünteetiline vaheprodukt, mida leidub väikestes

kogustes ka ravimpreparaadis, ei olnud Amesi testis mutageenne, kuid oli genotoksiline hiire lümfoomitestis ja in vivo hiire mikrotuumatestis.

Kartsinogeensus

Pasopaniibi kaheaastases kartsinogeensusuuringus täheldati hiirtel maksa adenoomide sagenemist ning rottidel kaksteistsõrmiksoole adenokartsinoomide sagenemist. Arvestades närilistespetsiifilist patogeneesi ja leidude tekkemehhanismi, ei peeta neid pasopaniibi võtvate patsientide puhul suurenenud kartsinogeensuse riski näitajateks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pazopanib Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Povidoon (E1201) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate (Opadry 13B540026 roosa) Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Punane raudoksiid (E172) Polüsorbaat 80 (E433)

Pazopanib Accord 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumtärklisglükolaat (A-tüüpi) Povidoon (E1201) Magneesiumstearaat (E470b) Tableti kate (Opadry 13B58802 valge) Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Polüsorbaat 80 (E433)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pazopanib Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pazopanib Accord on pakendatud karpidesse, mis sisaldavad 10, 30, 60 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti läbipaistvates PVC/PE/PVDC//Alu blisterpakendites, või karpidesse, mis sisaldavad 10×1, 30×1, 60×1 või 90×1 õhukese polümeerikattega tabletti läbipaistvates PVC/PE/PVDC//Alu perforeeritud üheannuselistes blistrites, või valgesse lastekindla PP-korgiga HDPE-pudelisse karbis, mis sisaldab 30, 90 õhukese polümeerikattega tabletti, ja mitmikpakenditesse, mis sisaldavad 90 (3 pakendit, igas

30) tabletti.

Pazopanib Accord 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pazopanib Accord on pakendatud karpidesse, mis sisaldavad 10, 30, 60 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti läbipaistvates PVC/PE/PVDC//Alu blisterpakendites, või karpidesse, mis sisaldavad 10×1, 30×1, 60×1, 90×1 õhukese polümeerikattega tabletti läbipaistvates PVC/PE/PVDC//Alu perforeeritud üheannuselistes blistrites, või valgesse lastekindla PP-korgiga HDPE-pudelisse karbis, mis sisaldab 30, 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

200 mg: 1146324 400 mg: 1146424

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.03.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2026