ATC Kood: L01EX03

Toimeaine: pasopaniib

Tootja: Viatris Limited

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pazopanib Viatris 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pazopanib Viatris 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pazopanib Viatris 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg pasopaniibi (vesinikkloriidina).

Pazopanib Viatris 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg pasopaniibi (vesinikkloriidina).

INN. Pazopanibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMIVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Pazopanib Viatris 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kapslikujuline (ligikaudu 14,3 × 5,7 mm) roosa õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „200“.

Pazopanib Viatris 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kapslikujuline (ligikaudu 18 × 7,1 mm) valge õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „400“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Neerurakk-kartsinoom Esmavaliku ravim kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga täiskasvanutel ning patsientidel, kes on kaugelearenenud haiguse tõttu saanud eelnevalt tsütokiinravi.

Pehmete kudede sarkoom Kaugelearenenud pehmete kudede sarkoomi teatud alatüüpide ravi täiskasvanud patsientidel, kes on eelnevalt saanud metastaatilise haiguse tõttu keemiaravi või kellel on haigus progresseerunud 12 kuu jooksul pärast (neo)adjuvantravi.

Efektiivsus ja ohutus on kindlaks tehtud ainult teatud pehmete kudede sarkoomi histoloogiliste alatüüpide puhul (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Pazopanib Viatris’ega tohib ravi alustada ainult vähivastaste ravimite manustamiskogemusega arst.

Annustamine

Täiskasvanud Pasopaniibi soovitatav annus neerurakk-kartsinoomi (renal cell carcinoma, RCC) ja pehmete kudede sarkoomi (soft tissue sarcoma, STS) raviks on 800 mg üks kord ööpäevas.

Annuse muutmine Kõrvaltoimete ohjamiseks tuleb annust muuta (vähendada või suurendada) järk-järgult 200 mg kaupa väiksemaks või suuremaks vastavalt individuaalsele taluvusele. Pasopaniibi annus ei tohi ületada 800 mg.

Lapsed Pasopaniibi ei tohi kasutada lastel vanuses alla 2 aasta organite kasvu ja küpsemise ohutusprobleemide tõttu (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Pasopaniibi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 2...18 aastat ei ole veel tõestatud.

Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Eakad Pasopaniibi kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on piiratud andmed. Pasopaniibi kasutamisel neerurakk-kartsinoomi uuringutes ei täheldatud üldjuhul pasopaniibi ohutuse kliiniliselt olulisi erinevusi vähemalt 65-aastaste ja nooremate uuritavate vahel. Kliinilise kogemuse põhjal ei reageeri vanemad ja nooremad patsiendid ravile erinevalt, kuid välistada ei saa mõnede eakamate patsientide suuremat tundlikkust.

Neerukahjustus Arvestades pasopaniibi ja metaboliitide vähest eritumist neerude kaudu, puudub neerukahjustusel tõenäoliselt kliiniliselt oluline mõju pasopaniibi farmakokineetikale (vt lõik 5.2). Seetõttu ei ole annuse muutmine vajalik patsientidel kreatiniini kliirensiga üle 30 ml/min. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min, sest puudub pasopaniibi kasutamise kogemus nendel patsientidel.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidele soovitatavad annused põhinevad erineva raskusega maksafunktsiooni häiretega patsientidel läbi viidud pasopaniibi farmakokineetilistel uuringutel (vt lõik 5.2). Enne pasopaniibiga ravi alustamist ja ravi ajal tuleb kõikidele patsientidele teha maksafunktsiooni testid, et kindlaks määrata, kas neil on maksakahjustus (vt lõik 4.4). Pasopaniibi manustamisel kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele peab olema ettevaatlik ning vajalik on ravimi taluvuse hoolikas jälgimine. 800 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas on soovitatav annus patsientidele, kellel esinevad maksafunktsiooni analüüsides kerged kõrvalekalded (defineeritakse kas normaalset bilirubiinisisaldust ja ükskõik millise raskusega alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemist või bilirubiinisisalduse suurenemist (direktne bilirubiin > 35%) kuni 1,5 × üle normivahemiku ülempiiri (ULN) sõltumata ALAT-i väärtusest). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (defineeritakse kui bilirubiinisisalduse suurenemist > 1,5...3 × ULN sõltumata ALAT-i väärtusest) soovitatakse kasutada pasopaniibi väiksemat 200 mg üks kord ööpäevas manustatavat annust (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega (defineeritakse kui üldbilirubiini sisaldust > 3 × ULN sõltumata ALAT-i väärtusest) patsientidel ei soovitata pasopaniibi kasutada.

Maksafunktsiooni kontroll ja annuse muutmine ravimist põhjustatud maksakahjustusega patsientidel: vt lõik 4.4.

Manustamisviis Pasopaniib on suukaudseks manustamiseks. Seda tuleb võtta ilma toiduta, vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast sööki (vt lõik 5.2). Õhukese polümeerikattega tablette tuleb võtta tervelt koos veega, neid ei tohi poolitada ega purustada (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toimed maksale

Pasopaniibi kasutamise ajal on teatatud maksapuudulikkuse (sh surmaga lõppenud) juhtudest. Pasopaniibi manustamisel kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele tuleb rakendada ettevaatust ning vajalik on hoolikas jälgimine. 800 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas on soovitatav annus patsientidele, kellel esinevad maksafunktsiooni testides kerged kõrvalekalded (kas normaalne bilirubiinisisaldus ja ükskõik millise raskusega ALAT-i aktiivsuse suurenemine või bilirubiinisisalduse suurenemine kuni 1,5 × ULN sõltumata ALAT-i väärtusest). Mõõduka maksakahjustusega (bilirubiinisisalduse suurenemine > 1,5...3 × ULN sõltumata ALAT-i väärtusest) patsientidel soovitatakse kasutada pasopaniibi väiksemat 200 mg üks kord päevas manustatavat annust (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega (üldbilirubiin > 3 × ULN sõltumata ALAT-i väärtusest) patsientidel ei soovitata pasopaniibi kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). 200 mg annuse kasutamisel nendel patsientidel väheneb ravimi ekspositsioon olulisel määral, kuigi see vähenemine on väga varieeruv, ei ole need väärtused piisavad kliiniliselt olulise toime saavutamiseks.

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes täheldati maksa aminotransferaaside (ALAT, aspartaataminotransferaas [ASAT]) aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse suurenemist seerumis (vt lõik 4.8). Enamikel juhtudel on kirjeldatud ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse isoleeritud suurenemist ilma alkaalse fosfataasi ja bilirubiinisisalduse samaaegse suurenemiseta. Üle 60-aastastel patsientidel võib olla suurem risk kerge (> 3 × ULN) kuni raske (> 8 × ULN) ALAT-i aktiivsuse suurenemise tekkeks. HLA-B*57:01 geenialleeliga patsientidel on samuti suurem risk pasopaniibi kasutamisega seotud ALAT-i aktiivsuse suurenemiseks. Sõltumata genotüübist või vanusest tuleb kõikidel pasopaniibravi saavatel patsientidel jälgida maksafunktsiooni (vt lõik 5.1).

Maksafunktsiooni analüüsid tuleb teha enne pasopaniibiga ravi alustamist, 3., 5., 7. ja 9. nädalal, siis koos täiendavate analüüsidega 3. ja 4. kuul vastavalt kliinilisele näidustusele. Pärast 4. kuud jätkata regulaarselt. Vt tabel 1: annuse muutmise juhised patsientide puhul, kellel on ravieelselt üldbilirubiin ≤ 1,5 x ULN ning ASAT ja ALAT ≤ 2 × ULN.

Tabel 1 Annuse muutmine ravimist põhjustatud maksakahjustuse korral

Maksafunktsiooni näitajad Annuse muutmine Maksa aminotransferaaside Jätkata ravi pasopaniibiga, kontrollides maksafunktsiooni kord aktiivsuse suurenemine nädalas, kuni aminotransferaaside väärtused on paranenud vahemikus 3...8 × ULN 1. raskusastmeni või ravieelse väärtuseni.

Maksafunktsiooni näitajad Annuse muutmine Maksa aminotransferaaside Katkestada ravi pasopaniibiga, kuni aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine väärtused on paranenud 1. raskusastmeni või ravieelse > 8 × ULN väärtuseni. Maksa aminotransferaaside Lõpetada püsivalt ravi pasopaniibiga. aktiivsuse suurenemine Patsiente tuleb jälgida, kuni väärtused on paranenud > 3 × ULN koos samaaegse 1. raskusastmeni või ravieelse väärtuseni. Pasopaniib on bilirubiinisisalduse UGT1A1 inhibiitor. Gilberti sündroomiga patsientidel võib suurenemisega > 2 × ULN tekkida kerge indirektse (konjugeerimata) bilirubiini sisalduse

Pasopaniibi ja simvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneb ALAT-i aktiivsuse suurenemise risk (vt lõik 4.5), mistõttu on vajalik ettevaatus ja hoolikas jälgimine.

Hüpertensioon

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on esinenud hüpertensiooni juhtusid, sealhulgas esmakordselt diagnoositud kõrgvererõhu sümptomaatilisi episoode (hüpertensiivne kriis). Enne ravi alustamist pasopaniibiga peab vererõhk olema hästi kontrollitud. Patsiente tuleb jälgida hüpertensiooni suhtes ravi alustamise alguses (mitte hiljem kui üks nädal pärast pasopaniibiga alustamist) ning seejärel sageli vererõhu kontrolli all hoidmiseks. Kõrgenenud vererõhuväärtused (süstoolne vererõhk ≥ 150 mm Hg või diastoolne vererõhk ≥ 100 mm Hg) tekkisid ravi algusjärgus (ligikaudu 40% juhtudest 9. päevaks ja ligikaudu 90% juhtudest esimese 18 nädala jooksul). Vererõhku tuleb kontrollida ja alustada raviga kohe, rakendades antihüpertensiivse ravi ja pasopaniibi annuse muutmise kombinatsiooni (ravi katkestamine ja taasalustamine vähendatud annuses peab põhinema kliinilisel hinnangul) (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Ravi pasopaniibiga tuleb lõpetada, kui esinevad hüpertensiivse kriisi tunnused või kui hüpertensioon on raske ning püsib vaatamata antihüpertensiivsele ravile ja pasopaniibi annuse vähendamisele.

Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / pöörduv posterioorne leukoentsefalopaatia sündroom (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS)

Pasopaniibi kasutamisega seoses on kirjeldatud PRES/RPLS-i teket. PRES/RPLS-i ilminguteks võivad olla peavalu, hüpertensioon, krambihood, letargia, segasus, pimedus ning muud nägemis- ja neuroloogilised häired, mis võivad lõppeda surmaga. Patsientidel, kellel tekib PRES/RPLS, tuleb ravi pasopaniibiga püsivalt lõpetada.

Interstitsiaalne kopsuhaigus/pneumoniit

Pasopaniibi kasutamisega seoses on teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida interstitsiaalsele kopsuhaigusele/pneumoniidile viitavate kopsusümptomite suhtes ning interstitsiaalse kopsuhaiguse või pneumoniidi tekkimisel tuleb ravi pasopaniibiga lõpetada.

Südame düsfunktsioon/südamepuudulikkus

Olemasoleva südame düsfunktsiooniga patsientide puhul tuleb enne ravi alustamist kaaluda pasopaniibi riske ja kasu. Pasopaniibi ohutust ja farmakokineetikat ei ole uuritud mõõduka kuni raske südamepuudulikkusega patsientidel või neil, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) on alla normi.

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes ilmnesid südame düsfunktsiooni juhud, nagu südame paispuudulikkus ja LVEF-i vähenemine (vt lõik 4.8). Randomiseeritud uuringus, kus võrreldi pasopaniibi sunitiniibiga RCC korral (VEG108844), mõõdeti uuritavatel isikutel LVEF-i uuringu alguses ja järelkontrolli käigus. Müokardi düsfunktsioon tekkis 13% (47/362) uuritavatest pasopaniibi rühmas ja 11% (42/369) uuritavatest sunitiniibi rühmas. Südame paispuudulikkust täheldati 0,5% uuritavatest kummaski ravirühmas. STS-i III faasi uuringus VEG110727 teatati südame paispuudulikkusest 3 isikul (1%) 240-st. Isikutel, kellel teostati algtaseme järgset ja järelkontrolli LVEF-i mõõtmist, täheldati LVEF-i vähenemist 11% (15/140) pasopaniibi rühmas võrreldes 3%-ga (1/39) platseeborühmas.

Riskifaktorid STS III faasi uuringus oli 13 isikul 15-st samaaegselt hüpertensioon, mis võis südame järelkoormuse suurenemise tõttu ägestada riskipatsientidel südame düsfunktsiooni. STS III faasi uuringusse kaasatud patsientidest 99% (243/246), kaasa arvatud need 15 isikut, said antratsükliini. Varasem ravi antratsükliiniga võib olla südame düsfunktsiooni riskifaktoriks.

Tulemus Neli patsienti 15-st paranes täielikult (algtasemest kuni 5%), 5 patsienti paranes osaliselt (normi piires, kuid > 5% algtasemest väiksem). Üks patsient ei paranenud ning ülejäänud 5 patsiendi kohta ei olnud saada jätkuandmeid.

Ravi LVEF-i olulise vähenemisega patsientidel tuleb kliinilise näidustuse korral katkestada ravi pasopaniibiga ja/või vähendada annust kombinatsioonis hüpertensiooni raviga (selle olemasolul vt hoiatust hüpertensiooni kohta ülalpool).

Patsiente tuleb südame paispuudulikkuse nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgida. Südame düsfunktsiooni riskiga patsientidel soovitatakse LVEF-i määramist algtasemel ja perioodiliselt ravi ajal. QT-intervalli pikenemine ja torsade de pointes

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on tekkinud QT-intervalli pikenemine ja torsade de pointes (vt lõik 4.8). Pasopaniibi tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on anamneesis QT-intervalli pikenemine, kes võtavad antiarütmikume või muid ravimeid, mis võivad põhjustada QT-intervalli pikenemist, ning samuti olulise olemasoleva südamehaigusega patsientidel. Pasopaniibi kasutamise puhul on soovitatav teha ravieelselt ja seejärel regulaarselt elektrokardiogrammid ning hoida elektrolüütide (nt kaltsiumi, magneesiumi, kaaliumi) sisaldus normivahemiku piirides.

Arteriaalsed trombootilised häired

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on täheldatud müokardiinfarkti, müokardi isheemiat, isheemilise insuldi ja transitoorse isheemilise ataki teket (vt lõik 4.8). Täheldatud on surmaga lõppenud juhtusid. Pasopaniibi tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on suurenenud risk trombootiliste häirete tekkeks või kellel on anamneesis trombootilised häired. Pasopaniibi kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on häire esinenud eelneva 6 kuu jooksul. Raviotsus peab põhinema individuaalsel riski ja kasu suhte hinnangul.

Venoosse trombemboolia juhud

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes ilmnesid venoosse trombemboolia juhud, sealhulgas venoosne tromboos ja fataalne pulmonaalembolism. Kuigi seda täheldati mõlema näidustuse (RCC ja STS) uuringutes, oli esinemissagedus suurem STS populatsioonis (5%) võrreldes RCC populatsiooniga (2%).

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA)

TMA-d on kirjeldatud kliinilistes uuringutes, kus pasopaniibi kasutati monoteraapiana, kombinatsioonis bevatsizumabi ja kombinatsioonis topotekaaniga (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel tekib TMA, tuleb ravi pasopaniibiga püsivalt lõpetada. Ravi lõpetamise järgselt on täheldatud TMA ilmingute taandumist. Pasopaniib ei ole näidustatud kasutamiseks kombinatsioonis teiste ravimitega.

Hemorraagilised häired

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on kirjeldatud hemorraagilisi episoode (vt lõik 4.8). Tekkinud on surmaga lõppenud verejooksud. Pasopaniibi kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on anamneesis viimase 6 kuu jooksul esinenud veriröga, ajuverejooks või kliiniliselt oluline seedetrakti verejooks. Pasopaniibi tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esineb märkimisväärne risk verejooksu tekkeks.

Aneurüsmid ja arteridissektsioonid

VEGF-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteridissektsioonide teket. Enne pasopaniibi kasutamist tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.

Seedetrakti perforatsioonid ja fistul

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on esinenud seedetrakti perforatsiooni või fistuli tekke juhtusid (vt lõik 4.8). Täheldatud on surmaga lõppenud perforatsiooni juhtusid. Pasopaniibi tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb risk seedetrakti perforatsiooni või fistuli tekkeks.

Haavaparanemine

Pasopaniibi toimet haavaparanemisele ei ole nõuetekohaselt uuritud. Kuna vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) inhibiitorid võivad mõjutada haavaparanemist, tuleb ravi pasopaniibiga lõpetada vähemalt 7 päeva enne plaanilist operatsiooni. Pasopaniibiga ravi taasalustamise otsus pärast operatsiooni peab põhinema haavaparanemisele antud kliinilisel hinnangul. Haava avanemise korral tuleb ravi pasopaniibiga katkestada. Hüpotüreoidism

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on esinenud hüpotüreoidismi juhtusid (vt lõik 4.8). Ravieelselt on soovitatav teha kilpnäärmefunktsiooni laboratoorsed uuringud ning hüpotüreoidismiga patsiente ravida enne ravi alustamist pasopaniibiga vastavalt meditsiinilisele tavapraktikale. Ravi ajal pasopaniibiga tuleb kõiki patsiente hoolikalt jälgida kilpnäärmefunktsiooni häirete sümptomite suhtes. Regulaarselt tuleb teha kilpnäärmefunktsiooni laboratoorsed uuringud ning vajadusel ravida häireid vastavalt tavapraktikale.

Proteinuuria

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on kirjeldatud proteinuuriat. Ravieelselt ja regulaarselt ravi ajal on soovitatav teha uriinianalüüs ning jälgida patsiente proteinuuria süvenemise suhtes. Nefrootilise sündroomi tekkimisel tuleb ravi pasopaniibiga katkestada.

Tuumori lüüsi sündroom

Tuumori lüüsi sündroomi, sealhulgas surmaga lõppeva tuumori lüüsi sündroomi tekkimist seostatakse pasopaniibi kasutamisega (vt lõik 4.8). Tuumori lüüsi sündroomi suhtes suurema riskiga patsiendid on need, kellel on kiiresti arenev kasvaja, suur kasvajakoormus, neerutalitluse häire või kes on dehüdreerunud. Enne ravi alustamist pasopaniibiga tuleb kaaluda ennetavate meetmete, nagu kõrge kusihappesisalduse vastane ravi ja intravenoosne hüdratatsioon, kasutuselevõttu. Riskirühma kuuluvaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida vastavalt kliinilisele näidustusele.

Pneumotooraks

Pasopaniibi kaugelearenenud pehmete kudede sarkoomi kliinilistes uuringutes ilmnesid pneumotooraksi juhud (vt lõik 4.8). Pasopaniibiga ravitavaid patsiente tuleb pneumotooraksi nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgida.

Lapsed

Pasopaniibi ei tohi anda alla 2-aastastele lastele, sest pasopaniib oma toimemehhanismi tõttu mõjutas närilistel tõsiselt organite kasvu ja küpsemist varajases postnataalses perioodis (vt lõik 5.3).

Infektsioonid

Kirjeldatud on raskeid infektsioone (koos neutropeeniaga või ilma), mis mõningatel juhtudel on lõppenud surmaga.

Kombinatsioon teiste süsteemsete vähivastaste ravimitega

Kliinilised uuringud, kus pasopaniibi kasutati kombinatsioonis mitmete teiste vähivastaste ravimitega (sh näiteks pemetrekseed, lapatiniib või pembrolizumab), lõpetati ennetähtaegselt seoses toksilisuse ja/või suremuse suurenemisega ning nende raviskeemide puhul ei ole ohutut ja tõhusat kombineeritud annust kindlaks tehtud.

Rasedus

Prekliinilistes loomkatsetes on ilmnenud reproduktsioonitoksilisus (vt lõik 5.3). Kui pasopaniibi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub pasopaniibi kasutamise ajal, tuleb patsiendile selgitada sellega seotud võimalikke riske lootele. Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal pasopaniibiga hoiduma rasestumisest (vt lõik 4.6). Koostoimed

Pasopaniibi ekspositsiooni suurenemise riski tõttu tuleb vältida samaaegset ravi tugevate CYP3A4, P-glükoproteiini (P-gp) või rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) inhibiitoritega (vt lõik 4.5). Kaaluda tuleb alternatiivsete ravimite samaaegset kasutamist, mis ei inhibeeri või inhibeerivad minimaalselt CYP3A4, P-glükoproteiini (P-gp) või rinnavähi resistentsusvalku.

Pasopaniibi ekspositsiooni suurenemise riski tõttu tuleb vältida samaaegset ravi CYP3A4 indutseerijatega (vt lõik 4.5).

Samaaegse ravi ajal ketokonasooliga on täheldatud hüperglükeemia juhtusid.

Pasopaniibi samaaegsel manustamisel koos uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaas 1A1 (UGT1A1) substraatidega (nt irinotekaan) peab olema ettevaatlik, sest pasopaniib on UGT1A1 inhibiitor (vt lõik 4.5).

Pasopaniibiga ravi ajal tuleb hoiduda greibimahla tarvitamisest (vt lõik 4.5).

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime pasopaniibile

In vitro uuringud on näidanud, et pasopaniibi oksüdatiivset metabolismi inimese maksa mikrosoomides vahendab peamiselt CYP3A4 ning vähemal määral CYP1A2 ja CYP2C8. Seetõttu võivad CYP3A4 inhibiitorid ja indutseerijad muuta pasopaniibi metabolismi.

CYP3A4, P-gp, BCRP inhibiitorid Pasopaniib on CYP3A4, P-gp ja BCRP substraat.

Pasopaniibi (400 mg üks kord ööpäevas) manustamisel koos tugeva CYP3A4 ja P-gp inhibiitori ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) viiel järjestikusel päeval suurenesid pasopaniibi keskmine AUC ja C vastavalt 66% ja 45% võrreldes ainult pasopaniibi manustamisega (0…24) max (400 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul). Pasopaniibi farmakokineetiliste näitajate C (keskmiste vahemik 27,5...58,1 µg/ml) ja AUC (keskmiste vahemik 48,7...1040 µg*h/ml) võrdlused pärast ainult 800 mg pasopaniibi manustamist ja pärast 400 mg pasopaniibi pluss 400 mg ketokonasooli manustamist (keskmine C 59,2 µg/ml, keskmine AUC 1300 µg*h/ml) näitasid, et tugeva CYP3A4 ja P-gp inhibiitori samaaegsel kasutamisel viib pasopaniibi annuse vähendamine 400 mg-ni üks kord ööpäevas enamikel patsientidel süsteemse ekspositsiooni väärtusteni, mis on sarnased pärast ainult 800 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas manustamist täheldatuga. Mõnedel patsientidel võib pasopaniibi süsteemne ekspositsioon olla siiski suurem, kui on täheldatud pärast ainult 800 mg pasopaniibi manustamist. Pasopaniibi samaaegsel manustamisel koos teiste tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt itrakonasool, klaritromütsiin, atasanaviir, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, vorikonasool) võib suureneda pasopaniibi kontsentratsioon. Greibimahl sisaldab CYP3A4 inhibiitorit ning võib samuti põhjustada pasopaniibi kontsentratsiooni suurenemist. 1500 mg lapatiniibi (CYP3A4 ja P-gp substraat ja nõrk inhibiitor ning BCRP tugev inhibiitor) manustamine koos 800 mg pasopaniibiga viis pasopaniibi keskmiste AUC ja C väärtuste ligikaudu 50% ja 60% suurenemiseni võrreldes ainult 800 mg pasopaniibi manustamisega. Pasopaniibi ekspositsiooni suurenemisele aitas tõenäoliselt kaasa P-gp ja/või BCRP inhibeerimine lapatiniibi poolt. Pasopaniibi manustamisel koos CYP3A4, P-gp ja BCRP inhibiitoriga (nagu lapatiniib) suureneb pasopaniibi plasmakontsentratsioon. Samaaegne manustamine koos tugevate P-gp või BCRP inhibiitoritega võib samuti muuta pasopaniibi ekspositsiooni ja jaotumist, kaasa arvatud jaotumist kesknärvisüsteemi (KNS). Vältida tuleb pasopaniibi samaaegset kasutamist koos tugeva CYP3A4 inhibiitoriga (vt lõik 4.4). Kui puudub meditsiiniliselt vastuvõetav alternatiiv tugevale CYP3A4 inhibiitorile, tuleb samaaegse manustamise ajal vähendada pasopaniibi annust 400 mg-ni ööpäevas. Sellistel juhtudel tuleb patsienti hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes ning võimalike ravimiga seotud kõrvaltoimete tekkimisel võib kaaluda annuse edasist vähendamist. Vältida tuleb pasopaniibi kombinatsiooni P-gp või BCRP inhibiitoritega või valida alternatiivne samaaegselt kasutatav ravim, mis ei inhibeeri või inhibeerib minimaalselt P-glükoproteiini või rinnavähi resistentsusvalku.

CYP3A4, P-gp, BCRP indutseerijad CYP3A4 indutseerijad nagu rifampitsiin võivad viia pasopaniibi plasmakontsentratsiooni vähenemiseni. Pasopaniibi samaaegne manustamine koos tugevate P-gp või BCRP indutseerijatega võib muuta pasopaniibi ekspositsiooni ja jaotumist, kaasa arvatud jaotumist kesknärvisüsteemi. Soovitatav on valida alternatiivne samaaegselt kasutatav ravim, millel puudub või on minimaalne ensüümi või transportsüsteemi indutseeriv toime.

Pasopaniibi toime teistele ravimitele

In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et pasopaniib inhibeeris CYP ensüüme 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2E1. Inimese CYP3A4 potentsiaalset indutseerimist demonstreeriti in vitro inimese PXR analüüsi abil. Kliinilis-farmakoloogilised uuringud, kus kasutati pasopaniibi annuses 800 mg üks kord ööpäevas, on näidanud, et pasopaniibil ei ole kliiniliselt olulist toimet kofeiini (CYP1A2 substraat), varfariini (CYP2C9 substraat) või omeprasooli (CYP2C19 substraat) farmakokineetikale vähihaigetel. Pasopaniibi toimel suurenesid midasolaami (CYP3A4 substraat) AUC ja C ligikaudu 30% ning dekstrometorfaani ja dekstrofaani kontsentratsioonide suhe uriinis max pärast dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) suukaudset manustamist suurenes 33...64%. Pasopaniibi 800 mg üks kord ööpäevas ja paklitakseeli 80 mg/m2 (CYP3A4 ja CYP2C8 substraat) üks kord nädalas samaaegsel manustamisel suurenesid paklitakseeli keskmised AUC ja C väärtused vastavalt 26% ja 31%. In vitro IC ja in vivo plasma C väärtuste põhjal võivad pasopaniibi metaboliidid GSK1268992 ja 50 max GSK1268997 osaleda pasopaniibi BCRP-d inhibeerivas toimes. Lisaks ei saa välistada BCRP ja P-gp inhibeerimist pasopaniibi poolt seedetraktis. Ettevaatlik peab olema pasopaniibi manustamisel koos teiste suukaudsete BCRP ja P-gp substraatidega. In vitro inhibeeris pasopaniib inimese orgaanilist anioone transportivat polüpeptiidi (OATP1B1). Ei saa välistada, et pasopaniib mõjutab OATP1B1 substraatide (nt statiinid, vt allpool „Pasopaniibi ja simvastatiini samaaegse kasutamise toime“) farmakokineetikat. Pasopaniib on ensüümi uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaas 1A1 (UGT1A1) inhibiitor in vitro. Irinotekaani aktiivne metaboliit SN-38 on OATP1B1 ja UGT1A1 substraat. 400 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas manustamisel koos 250 mg/m2 tsetuksimabi ja 150 mg/m2 irinotekaaniga viis SN-38 süsteemse ekspositsiooni suurenemiseni ligikaudu 20% võrra. Pasopaniib võib SN-38 dispositsioonile suuremat mõju avaldada UGT1A1*28 polümorfismiga isikutel metsikut tüüpi alleeliga isikutega võrreldes. Kuid UGT1A1 genotüüp ei prognoosinud alati pasopaniibi toimet SN-38 dispositsioonile. Pasopaniibi manustamisel koos UGT1A1 substraatidega peab olema ettevaatlik. Pasopaniibi ja simvastatiini samaaegse kasutamise toime

Pasopaniibi ja simvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneb ALAT-i aktiivsuse suurenemise esinemissagedus. Pasopaniibi kliinilistest uuringutest saadud kombineeritud andmete metaanalüüsi tulemused näitavad, et ALAT-i aktiivsuse rohkem kui kolmekordset suurenemist üle normivahemiku ülempiiri kirjeldati 14%-l (126/895) patsientidest, kes ei kasutanud statiine, võrreldes 27% (11/41) patsientidega, kes kasutasid samaaegselt simvastatiini (p = 0,038). Kui samaaegselt simvastatiiniga ravi saaval patsiendil tekib ALAT-i aktiivsuse suurenemine, tuleb järgida pasopaniibi annustamisjuhiseid ja simvastatiiniga ravi lõpetada (vt lõik 4.4). Lisaks peab pasopaniibi ja teiste statiinide samaaegsel kasutamisel olema ettevaatlik, sest puuduvad piisavad andmed nende mõju hindamiseks ALAT-i aktiivsusele. Ei saa välistada pasopaniibi mõju teiste statiinide (nt atorvastatiin, fluvastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin) farmakokineetikale.

Toidu mõju pasopaniibile

Pasopaniibi manustamisel koos suure või väikese rasvasisaldusega einega suurenevad AUC ja C väärtused ligikaudu kaks korda. Seetõttu peab pasopaniibi manustama vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki.

Mao pH-taset suurendavad ravimid

Pasopaniibi samaaegsel manustamisel koos esomeprasooliga väheneb pasopaniibi biosaadavus ligikaudu 40% (AUC ja C ) ning vältida tuleb pasopaniibi manustamist koos mao pH-taset suurendavate ravimitega. Kui prootonpumba inhibiitori (PPI) samaaegne kasutamine on meditsiiniliselt vajalik, on soovitatav pasopaniibi annus võtta ilma toiduta üks kord ööpäevas õhtul koos PPI-ga. Kui H -retseptorite antagonisti samaaegne manustamine on meditsiiniliselt vajalik, tuleb pasopaniibi võtta ilma toiduta vähemalt 2 tundi enne või vähemalt 10 tundi pärast H -retseptorite antagonisti annuse manustamist. Pasopaniibi peab manustama vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast lühitoimeliste antatsiidide manustamist. Prootonpumba inhibiitorite ja H -retseptorite antagonistide samaaegse manustamise soovitused põhinevad füsioloogilistel alustel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus / meeste ja naiste kontratseptsioon Pasopaniibi kasutamise kohta rasedatel piisavad andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Pasopaniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi pasopaniibiga. Kui pasopaniibi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub pasopaniibi saamise ajal, tuleb patsiendile selgitada võimalikke riske lootele. Rasestumisvõimelistele naistele tuleb soovitada efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist ravi ajal ja vähemalt 2 nädalat pärast viimast pasopaniibi annust ning ravi ajal pasopaniibiga rasedusest hoidumist.

Ravi ajal pasopaniibiga ja vähemalt 2 nädala jooksul pärast viimase annuse manustamist tuleb meestel (sealhulgas vasektoomiaga meestel) seksuaalvahekorra ajal kasutada kondoomi, et vältida seeläbi raseda või rasestumisvõimelise partneri võimalikku kokkupuudet ravimiga.

Imetamine Pasopaniibi ohutus imetamise ajal ei ole kindlaks tehtud. Ei ole teada, kas pasopaniib või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Puuduvad loomkatsete andmed pasopaniibi eritumise kohta loomade piima. Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Pasopaniibiga ravi ajal tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus Loomkatsed näitavad, et ravi pasopaniibiga võib mõjutada meeste ja naiste viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pasopaniib ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pasopaniibi farmakoloogiliste omaduste põhjal ei ole oodata ebasoodsat toimet nendele tegevustele. Kui hinnatakse patsiendi võimet sooritada tegevusi, mis nõuavad otsustusvõimet, motoorseid ja kognitiivseid oskusi, tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ja pasopaniibi kõrvaltoimete profiili. Pearingluse, väsimuse ja nõrkuse esinemisel tuleb hoiduda autojuhtimisest ja masinatega töötamisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kombineeritud andmeid kesksest neerurakk-kartsinoomi uuringust (VEG105192, n = 290), jätku- uuringust (VEG107769, n = 71), toetavast II faasi uuringust (VEG102616, n = 225) ja randomiseeritud, avatud, paralleelrühmadega III faasi samaväärsuse uuringust (VEG108844, n = 557) hinnati osana pasopaniibi ohutuse ja taluvuse üldisest hindamisest (kokku n = 1149) neerurakk-kartsinoomiga isikutel (vt lõik 5.1).

Kombineeritud andmeid kesksest pehmete kudede sarkoomi (STS) uuringust (VEG110727, n = 369) ja toetavast II faasi uuringust (VEG20002, n = 142) hinnati osana pasopaniibi ohutuse ja taluvuse üldisest hindamisest (ohutuse kogupopulatsioon n = 382) pehmete kudede sarkoomiga isikutel (vt lõik 5.1).

Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed neerurakk-kartsinoomi ja pehmete kudede sarkoomi uuringutes olid transitoorne isheemiline atakk, isheemiline insult, müokardi isheemia, müokardi- ja ajuinfarkt, kardiaalne düsfunktsioon, seedetrakti perforatsioon ja fistul, QT-intervalli pikenemine, torsade de pointes ning kopsu-, seedetrakti- ja ajuverejooks, kõiki kõrvaltoimeid kirjeldati vähem kui 1%-l ravi saanud patsientidest. Teised STS uuringutes teatatud olulised tõsised kõrvaltoimed olid venoosse trombemboolia juhud, vasaku vatsakese düsfunktsioon ja pneumotooraks.

Surmaga lõppenud kõrvaltoimed, mis loeti võimalikult pasopaniibiga seotuks, olid seedetrakti verejooks, kopsuhemorraagia/hemoptüüs, maksafunktsiooni häired, sooleperforatsioon ja isheemiline insult.

Kõige sagedasemad erineva raskusastme kõrvaltoimed (mida esines vähemalt 10%-l patsientidest) neerurakk-kartsinoomiga ja pehmete kudede sarkoomiga patsientidel olid kõhulahtisus, juuste värvuse muutus, naha hüpopigmentatsioon, eksfoliatiivne lööve, hüpertensioon, iiveldus, peavalu, väsimus, isutus, oksendamine, maitsehäired, stomatiit, kehakaalu vähenemine, valu, alaniini aminotransferaasi ja aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine.

Järgnevalt on MedDRA organsüsteemi klassi, esinemissageduse ja raskusastme järgi loetletud kõikide raskusastmete kõrvaltoimed, mida kirjeldati neerurakk-kartsinoomi ja pehmete kudede sarkoomiga patsientidel või turuletulekujärgsel perioodil. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kategooriad on määratud absoluutsete esinemissageduste järgi kliiniliste uuringute andmetes. Hinnatud on ka turuletulekujärgseid andmeid ravimi ohutuse ja talutavuse kohta kõikide pasopaniibi kliiniliste uuringute lõikes ja spontaansete teadete põhjal. Igas organsüsteemi klassis on sama esinemissagedusega kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabel 2 Neerurakk-kartsinoomi uuringutes (n = 1149) või turuletulekujärgsel perioodil kirjeldatud raviga seotud kõrvaltoimed

Organsüsteemi Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. raskus- 4. raskus- klass sagedus raskus- aste aste Infektsioonid ja infestatsioonid Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid)

Organsüsteemi Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. raskus- 4. raskus- klass sagedus raskus- aste aste Vere ja Sage Neutropeenia 79 (7%) 20 (2%) 4 (< 1%) lümfisüsteemi häired Endokriin- Sage Hüpotüreoidism 83 (7%) 1 (< 1%) 0 süsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt Hüpomagneseemia 10 (< 1%) 0 0 Psühhiaatrilised Sage Unetus 30 (3%) 0 0 häired Närvisüsteemi häired Silma kahjustused Võrkkesta rebend† 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Südame häired

Organsüsteemi Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. raskus- 4. raskus- klass sagedus raskus- aste aste Vaskulaarsed Õhetus 12 (1%) 0 0 häired Aeg-ajalt Hüpertensiivne kriis 6 (< 1%) 0 2 (< 1%) Respiratoorsed, Veriröga 15 (1%) 1 (< 1%) 0 rindkere ja Aeg-ajalt Rinorröa 8 (< 1%) 0 0 mediastiinumi Kopsuverejooks 2 (< 1%) 0 0 häired Pneumotooraks 1 (< 1%) 0 0

Seedetrakti häired Meleena 4 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Maksa ja sapiteede Sage Hüperbilirubineemia 38 (3%) 2 (< 1%) 1 (< 1%)

Organsüsteemi Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. raskus- 4. raskus- klass sagedus raskus- aste aste häired Maksafunktsiooni häired 29 (3%) 13 (1%) 2 (< 1%) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja Sage Liigesevalu 48 (4%) 8 (< 1%) 0 sidekoe Lihasvalu 35 (3%) 2 (< 1%) 0 kahjustused Lihasspasmid 25 (2%) 0 0 Neerude ja Väga sage Proteinuuria 135 (12%) 32 (3%) 0 kuseteede häired Reproduktiivse Aeg-ajalt Menorraagia 3 (< 1%) 0 0 süsteemi ja Tupeverejooks 3 (< 1%) 0 0 rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Tursedb 72 (6%) 1 (< 1%) 0

Organsüsteemi Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. raskus- 4. raskus- klass sagedus raskus- aste aste Uuringud glutamüültransferaasi

Organsüsteemi Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. raskus- 4. raskus- klass sagedus raskus- aste aste †Turuletulekujärgsel perioodil kirjeldatud raviga seotud kõrvaltoimed (spontaansed teated ja tõsised kõrvaltoimed kõikidest pasopaniibi kliinilistest uuringutest). *Ainult turuletulekujärgsel perioodil kirjeldatud raviga seotud kõrvaltoimed. Esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel. Järgmised terminid on kombineeritud: a Kõhuvalu, ülakõhuvalu ja alakõhuvalu b Tursed, perifeersed tursed, silma turse, piirdunud turse ja näo turse c Düsgeusia, ageusia ja hüpogeusia d Vere valgeliblede arvu vähenemine, neutrofiilide arvu vähenemine ja leukotsüütide arvu vähenemine e Söögiisu vähenemine ja isutus f Südame düsfunktsioon, vasaku vatsakese düsfunktsioon, südamepuudulikkus ja restriktiivne kardiomüopaatia g Venoosse trombemboolia juhud, süvaveenide tromboos, kopsuemboolia ja tromboos Ida-Aasia päritolu patsientidel on sagedamini täheldatud neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja palmaar-plantaarset erütrodüsesteesia sündroomi. Tabel 3 Pehmete kudede sarkoomiga uuringutes või turuletulekujärgsel perioodil kirjeldatud raviga seotud kõrvaltoimed (n = 382)

Organsüsteemi klass Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. 4. Infektsiooonid ja Sage Igeme infektsioonid 4 (1%) 0 0 infestatsioonid Hea-, pahaloomulised ja Väga sage Tuumori valu 121 (32%) 32 (8%) 0 täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid)

Vere ja lümfisüsteemi häiredf mikroangiopaatia (sh Endokriinsüsteemi häired Sage Hüpotüreoidism 18 (5%) 0 0 Ainevahetus- ja Sage Dehüdratsioon 4 (1%) 2 (1%) 0 toitumishäired Aeg-ajalt Hüpomagneseemia 1 (< 1%) 0 0 Psühhiaatrilised häired Sage Unetus 5 (1%) 1 (< 1%) 0 Närvisüsteemi häired Sage Perifeerne sensoorne 30 (8%) 1 (< 1%) 0

Organsüsteemi klass Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. 4. Silma kahjustused Sage Ähmane nägemine 15 (4%) 0 0 Südame häired Vaskulaarsed häired Kuumahood 12 (3%) 0 0 Respiratoorsed, rindkere Kopsuverejooks 4 (1%) 1 (< 1%) 0 ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt Orofarüngeaalne valu 3 (< 1%) 0 0

Seedetrakti häired Sage Kõhuseina pingsus 16 (4%) 2 (1%) 0

Organsüsteemi klass Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. 4. Maksa ja sapiteede häired häired Naha ja nahaaluskoe Küünte häired 13 (3%) 0 0 kahjustused Kihelus 11 (3%) 0 0 Lihaste, luustiku ja Müalgia 28 (7%) 2 (< 1%) 0 sidekoe kahjustused Lihasspasmid 8 (2%) 0 0 Neerude ja kuseteede Aeg-ajalt Proteinuuria 2 (< 1%) 0 0 häired Reproduktiivse süsteemi Aeg-ajalt Tupeverejooks 3 (< 1%) 0 0 ja rinnanäärme häired Menorraagia 1 (< 1%) 0 0 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud

Organsüsteemi klass Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. 4. † Turuletulekujärgsel perioodil kirjeldatud raviga seotud kõrvaltoimed (spontaansed teated ja tõsised kõrvaltoimed kõikidest pasopaniibi kliinilistest uuringutest). *Ainult turuletulekujärgsel perioodil kirjeldatud raviga seotud kõrvaltoimed. Esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel. Järgmisi termineid on kombineeritud: a Kõhuvalu, ülakõhuvalu ja seedetraktivalu b Turse, perifeerne turse ja silmalau turse c Enamus juhtudest oli palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom d Venoosse trombemboolia juhud – kaasab süvaveenide tromboosi, kompsuemboli ja tromboosi mõisteid e Enamusel nendest juhtudest kirjeldatakse mukosiiti f Sagedused põhinevad laboratoorsete väärtuste tabelitel uuringust VEG110727 (N = 240). Neid teatati uurija poolt kui kõrvaltoimetest, mis esinesid väiksema sagedusega kui need esinesid laboratoorsete väärtuste tabelis. g Kardiaalse düsfunktsiooni juhud – kaasavad ka vasaku vatsakese düsfunktsiooni, südamepuudulikkuse ja restriktiivse kardiomüopaatia h Sagedused põhinevad uurija poolt teatatud kõrvaltoimetele. Laboratoorsetest kõrvalekalletest teatati uurijate poolt kui kõrvaltoimetest, mis esinesid väiksema sagedusega kui need esinesid laboratoorsete väärtuste tabelis. Ida-Aasia päritolu patsientidel on sagedamini täheldatud neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja palmaar-plantaarset erütrodüsesteesia sündroomi. Lapsed Laste ohutusprofiil on sarnane pasopaniibi kinnitatud näidustustel kasutanud täiskasvanute ohutusprofiilile ning see on saadud 44 lapselt, kes osalesid I faasi uuringus ADVL0815 ja 57 lapselt, kes osalesid II faasi uuringus PZP034X2203 (vt lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on hinnatud pasopaniibi kuni 2000 mg annuseid. 3. raskusastme väsimust (annust limiteeriv toksilisus) ja 3. raskusastme hüpertensiooni täheldati kumbagi ühel patsiendil kolmest, kes said vastavalt 2000 mg ja 1000 mg ööpäevas.

Pasopaniibil spetsiifilist antidooti ei ole ning üleannustamise ravi peab hõlmama üldtoetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, teised proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX03

Toimemehhanism

Pasopaniib on suu kaudu manustatav, tugevatoimeline vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptorite (VEGFR)-1, -2 ja -3, trombotsüütidest pärineva kasvufaktori (PDGFR)-α ja -β ning tüviraku faktori retseptori (c-KIT) türosiinkinaasi inhibiitor (TKI) IC väärtustega vastavalt 10, 30, 47, 71, 84 ja 74 nM. Prekliinilistes uuringutes inhibeeris pasopaniib rakkudes annusest sõltuvalt VEGFR-2, c-Kit ja PDGFR-β retseptorite ligandi poolt indutseeritud autofosforüülimist. In vivo inhibeeris pasopaniib VEGF-indutseeritud VEGFR-2 fosforüülimist hiire kopsudes, angiogeneesi erinevatel loomamudelitel ning mitme inimese tuumori ksenografti kasvu hiirtel. Farmakogenoomika

31 kliinilise uuringu, kus pasopaniibi kasutati kas monoteraapiana või kombinatsioonis teiste ravimitega, farmakogeneetilise metaanalüüsi andmete kohaselt esines ALAT > 5 × ULN (NCI CTC 3. raskusaste) 19%-l HLA-B*57:01 geenialleeliga patsientidest ning 10%-l geenialleelita patsientidest. Vastavas andmekogus kandis 133/2235 (6%) patsientidest HLA-B*57:01 geenialleeli (vt lõik 4.4). Kliinilised uuringud

Neerurakk-kartsinoom (RCC) Pasopaniibi ohutust ja efektiivsust neerurakk-kartsinoomi ravis hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus. Lokaalselt kaugelearenenud ja/või metastaatilise neerurakk-kartsinoomiga patsiendid (N = 435) randomiseeriti saama pasopaniibi 800 mg üks kord ööpäevas või platseebot. Uuringu esmane eesmärk oli hinnata ja võrrelda kahte ravirühma progressioonivaba elulemuse (PFS) suhtes ning teisene põhiline tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Muudeks eesmärkideks oli hinnata üldist ravivastuse määra ja ravivastuse kestust.

Selles uuringus kokku osalenud 435 patsiendist 233 ei olnud varem ravi saanud ning 202 olid teise ravivaliku patsiendid, kes olid saanud ühte eelnevat IL-2 või INFα-põhist ravi. Sooritusvõime (ECOG) oli sarnane pasopaniibi ja platseebo gruppides (ECOG 0: 42% vs. 41%, ECOG 1: 58% vs. 59%). Enamusel patsientidest olid kas soodsad (39%) või vahepealsed (54%) MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzeri prognostilised faktorid. Kõikidel patsientidel oli heledarakuline histoloogia või valdavalt heledarakuline histoloogia. Ligikaudu pooltel kõikidest patsientidest oli haigusest haaratud kolm või enam organit ning enamikel patsientidel olid ravieelselt metastaasid kopsudes (74%) ja/või lümfisõlmedes (54%).

Sarnane arv patsiente kummaski grupis ei olnud varem ravi saanud või olid saanud eelnevat ravi tsütokiiniga (53% ja 47% pasopaniibi grupis, 54% ja 46% platseebogrupis). Eelnevalt tsütokiiniga ravitud alagrupis olid enamik (75%) saanud interferoonil baseeruvat ravi.

Sarnasele arvule kummagi grupi patsientidest oli tehtud eelnev nefrektoomia (89% ja 88% vastavalt pasopaniibi- ja platseebogrupis) ja/või nad olid saanud eelnevat kiiritusravi (22% ja 15% vastavalt pasopaniibi- ja platseebogrupis).

Esmase tulemusnäitaja – progressioonivaba elulemuse – esmane analüüs põhineb haiguse sõltumatul radioloogilisel hinnangul kogu uuringupopulatsioonis (varem ravi mittesaanud ja eelnevalt tsütokiiniga ravitud patsiendid).

Tabel 4 Üldised efektiivsuse tulemused RCC näidustusel sõltumatu hinnangu alusel (VEG105192)

Tulemusnäitajad/ P-väärtus uuringupopulatsioon Pasopaniib Platseebo HR (95% CI) (ühepoolne) PFS Üldine* ITT N = 290 N = 145 Mediaan (kuud) 9,2 4,2 0,46 (0,34; 0,62) < 0,0000001 Ravivastuse määr N = 290 N = 145

% (95% CI) 30 (25,1; 35,6) 3 (0,5; 6,4) – < 0,001 HR = riskitiheduste suhe; ITT = ravikavatsuse alusel; PFS = progressioonivaba elulemus. * - Varem ravi mittesaanud ja eelnevalt tsütokiiniga ravitud patsiendid.

Joonis 1 Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver kogupopulatsiooni (varem ravi mittesaanud ja eelnevalt tsütokiiniga ravitud patsientide) sõltumatu hinnangu alusel (VEG105192)

la a Mediaan 9,2 kuud k a s o Platseebo (N = 145) e d Mediaan 4,2 kuud itn e is ta Riskitiheduste suhe = 0,46 p a te P < 0,0000001 s im u re e s s e rg o rP x-telg; kuud, y-telg; progressioonvabade patsientide osakaal, Pasopaniib —―— (N = 290) mediaan 9,2 kuud; platseebo -------- (N = 145) mediaan 4,2 kuud; riskitiheduste suhe = 0,46, 95% CI (0,34; 0,62), P < 0,0000001

Joonis 2 Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver varem ravi mittesaanud patsientide sõltumatu hinnangu alusel (VEG105192)

la a Mediaan 11,1 kuud k a s o Platseebo (N = 78) e d Mediaan 2,8 kuud itn e is Riskitiheduste suhe = 0,40 ta p 95% CI (0,27; 0,60) a te P < 0,0000001 s im u re e s s e rg o rP x-telg; kuud, y-telg; progressioonvabade patsientide osakaal, Pasopaniib —―— (N = 155) mediaan 11,1 kuud; platseebo -------- (N = 78) mediaan 2,8 kuud; riskitiheduste suhe = 0,40, 95% CI (0,27; 0,60), P < 0,0000001 Joonis 3 Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver eelnevalt tsütokiiniga ravitud patsientide sõltumatu hinnangu alusel (VEG105192) la a Mediaan 7,4 kuud k a s o Platseebo (N = 67) e d Mediaan 4,2 kuud itn e is ta Riskitiheduste suhe = 0,54 p a te s P < 0,001 im u re e s s e rg o rP x-telg; kuud, y-telg; progressioonvabade patsientide osakaal, Pasopaniib —―— (N = 135) mediaan 7,4 kuud; platseebo -------- (N = 67) mediaan 4,2 kuud; riskitiheduste suhe = 0,54, 95% CI (0,35; 0,84), P < 0,001 Ravile reageerinud patsientidel oli sõltumatu hinnangu alusel ravivastuse saavutamiseni kulunud aja mediaan 11,9 nädalat ja ravivastuse kestuse mediaan 58,7 nädalat (VEG105192). Üldise elulemuse (OS) mediaan uuringuplaani järgi määratletud lõpliku elulemusanalüüsi andmete põhjal oli 22,9 kuud ja 20,5 kuud [HR = 0,91 (95% CI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] vastavalt pasopaniibi ja platseebogruppi randomiseeritud patsientide puhul. Üldise elulemuse tulemustes võib esineda kõrvalekaldeid, sest 54% platseebogrupi patsientidest said pärast haiguse progresseerumist selle uuringu jätkuosas samuti pasopaniibi. Kuuskümmend kuus protsenti platseebogrupi patsientidest said uuringujärgset ravi, vastav näitaja pasopaniibi saanud patsientidel oli 30%. Üldise elukvaliteedi osas (EORTC QLQ-C30 ja EuroQoL EQ-5D) ei täheldatud statistilisi erinevusi ravigruppide vahel.

II faasi uuringus, kus osales 225 lokaalselt retsidiveerunud või metastaatilise heledarakulise neerurakk-kartsinoomiga patsienti, oli sõltumatu hinnangu alusel objektiivse ravivastuse määr 35% ja ravivastuse mediaanne kestus 68 nädalat. Mediaanne progressioonivaba elulemus oli 11,9 kuud.

Pasopaniibi ohutust, efektiivsust ja elukvaliteeti võrreldes sunitiniibiga hinnati randomiseeritud, avatud, paralleelrühmadega III faasi samaväärsuse uuringus (VEG108844).

Uuringus VEG108844 randomiseeriti lokaalselt kaugelearenenud ja/või metastaatilise neerurakk- kartsinoomiga patsiendid (N = 1110), kes ei olnud saanud eelnevat süsteemset ravi, saama pasopaniibi 800 mg üks kord ööpäevas pidevalt või sunitiniibi 50 mg üks kord ööpäevas 6-nädalaste tsüklitena (4 nädalat ravi, millele järgnes 2 ravivaba nädalat).

Selle uuringu esmane eesmärk oli hinnata ja võrrelda progressioonivaba elulemust pasopaniibi ja sunitiniibiga ravitud patsientidel. Ravirühmade demograafilised andmed olid sarnased. Haigustunnused esmase diagnoosimise ja skriiningu ajal olid ravirühmade vahel tasakaalus; enamusel patsientidest oli heledarakuline histoloogia ja haiguse IV staadium.

VEG108844 saavutas esmase tulemusnäitaja (progressioonivaba elulemus) ja demonstreeris pasopaniibi samaväärsust sunitiniibiga, sest riskisuhte 95% usaldusvahemiku ülempiir oli väiksem uuringuplaani järgi määratletud samaväärsuse piirist 1,25. Tabelis 5 on toodud kokkuvõte üldistest efektiivsuse tulemustest.

Tabel 5 Üldised efektiivsuse tulemused (VEG108844)

Tulemusnäitaja N = 557 N = 553 (95% CI) PFS Üldine Mediaan (kuud) 8,4 9,5 1,047 (95% CI) (8,3; 10,9) (8,3; 11,0) (0,898; 1,220) Üldine elulemus Mediaan (kuud) 28,3 29,1 0,915a (95% CI) (26,0; 35,5) (25,4; 33,1) (0,786; 1,065) HR = riskitiheduste suhe; PFS = progressioonivaba elulemus; a P-väärtus = 0,245 (kahepoolne)

Joonis 4 Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver kogupopulatsiooni sõltumatu hinnangu alusel (VEG108844)

Progressioonivaba elulemuse alagrupi analüüsid viidi läbi 20 demograafilise ja prognostilise teguri kohta. 95% usaldusvahemikud hõlmavad kõikide alagruppide puhul riskitiheduste suhet 1. Nendest 20 alagrupist kolmes väikseimas ületas riskisuhte punkthinnang väärtust 1,25; st uuritavatel, kellele ei olnud eelnevalt tehtud nefrektoomiat (n = 186, HR = 1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), kellel oli uuringueelne LDH > 1,5 × ULN (n = 68, HR = 1,72, 95% CI (0,943; 3,139) ja MSKCC: ebasoodne risk (n = 119, HR = 1,472, 95% CI (0,937; 2,313)).

Pehmete kudede sarkoom (STS) Pasopaniibi efektiivsust ja ohutust STS-i ravis hinnati keskses randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus (VEG110727). Kokku randomiseeriti 369 kaugelearenenud STS-iga patsienti saama 1 kord ööpäevas 800 mg pasopaniibi või platseebot. Oluline, et uuringusse kaasati ainult teatud histoloogilise alatüübiga STS-i patsiendid, seetõttu on pasopaniibi efektiivsus ja ohutus kindlaks tehtud nendel STS-i alatüüpidel ja pasopaniibiga ravi peab piirduma nende STS-i alatüüpidega.

Uuringusse kaasati järgmised kasvajatüübid: Fibroplastiline (täiskasvanute fibrosarkoom, müksofibrosarkoom, skleroseeriv epitelioidne fibrosarkoom, pahaloomuline soliid-fibroosne tuumor), nn fibrohistiotsütaarne (pleomorfne pahaloomuline fibroosne histiotsütoom [malignant fibrous histiocytoma, MFH], suurerakuline MFH, põletikuline MFH), leiomüosarkoom, pahaloomuline glomustuumor, skeletilihaste (pleomorfne ja alveolaarne rabdomüosarkoom), vaskulaarne (epitelioidne hemangioendotelioom, angiosarkoom), täpsustamata diferentseerumisastmega (sünoviaalne, epitelioidne, alveolaarne pehme osa, selgerakuline, desmoplastiline väike-ümarrakuline, ekstrarenaalne rabdoid, pahaloomuline mesenhümoom, PECoom, intima sarkoom), pahaloomulised perifeerse närviümbrise tuumorid, täpsustamata (NOS) diferentseerumata pehmete kudede sarkoomid ja teist tüüpi sarkoomid (mida ei ole loetletud välistamiskriteeriumide all).

Järgmisi kasvajatüüpe uuringusse ei kaasatud: Adipotsüütne sarkoom (kõik alatüübid), kõik rabdomüosarkoomid, mis ei olnud alveolaarsed või pleomorfsed, kondrosarkoom, osteosarkoom, Ewingi tuumorid/primitiivsed neuroektodermaalsed tuumorid (PNET), GIST, dermofibromatosis sarcoma protuberans, põletikuline müofibroplastiline sarkoom, pahaloomuline mesotelioom ja segatüüpi mesodermaalsed emaka tuumorid.

Adipotsüütse sarkoomi patsiente ei kaasatud peamisesse III faasi uuringusse, kuna eelnevas II faasi uuringus (VEG20002) ei saavutatud pasopaniibiga vajalikku aktiivsust (PFS 12. nädalal), mis oli edasiste kliiniliste uuringute eelduseks.

Teised VEG110727 uuringusse kaasamise põhitingimused olid: histoloogiliselt kõrge või keskmise astme pahaloomuline STS ja haiguse progressioon metastaatilise haiguse ravi 6 kuu jooksul või haiguse taasteke 12 kuu jooksul pärast (neo) -/adjuvantravi.

Üheksakümmend kaheksa protsenti (98%) isikutest said eelnevalt doksorubitsiini, 70% said eelnevalt ifosfamiidi ning 65% isikutest olid enne uuringusse kaasamist saanud vähemalt kolme või enamat kemoterapeutikumi.

Patsiendid jaotati rühmadesse algtasemel WHO tulemuslikkuse staatuse faktorite alusel (WHO PS) (0 või 1) ja kaugelearenud haiguse eelneva süsteemse ravi liinide hulga järgi (0 või 1 vs. 2+). Igas ravigrupis oli veidi suurem protsent isikuid, kes olid kaugelearenenud haiguse eelneva ravi liinide 2+ rühmas (vastavalt 58% platseeborühmas ja 55% pasopaniibi ravirühmas) võrreldes kaugelearenenud haiguse eelneva ravi liinide 0 või 1 rühmadega (vastavalt 42% platseeborühmas ja 45% pasopaniibi ravirühmas). Isikute jälgimise mediaanaeg (defineeriti kui aega randomiseerimisest viimase kontakti või surma kuupäevani) oli mõlemas ravirühmas sarnane (9,36 kuud platseeborühmas [vahemik 0,69…23,0 kuud] ja 10,04 kuud pasopaniibi rühmas [vahemik 0,2…24,3 kuud]).

Uuringu esmane eesmärk oli progressioonivaba elulemus (PFS, sõltumatu radioloogiline hinnang); teisene tulemusnäitaja sisaldas üldist elulemust (OS), üldist ravivastust ja ravivastuse kestust.

Tabel 6 Üldised efektiivsuse tulemused STS näidustusel sõltumatu hinnangu alusel (VEG110727)

Tulemusnäitajad / uuringu Pasopaniib Platseebo HR (95% CI) P-väärtus populatsioon (kahe- PFS Üldine ITT N = 246 N = 123 Mediaan (nädalad) 20,0 7,0 0,35 (0,26; 0,48) < 0,001

Leiomüosarkoom N = 109 N = 49 Mediaan (nädalad) 20,1 8,1 0,37 (0,23; 0,60) < 0,001

Sünoviaalse sarkoomi alagrupid N = 25 N = 13 Mediaan (nädalad) 17,9 4,1 0,43 (0,19; 0,98) 0,005

Teised STS alagrupid N = 112 N = 61 Mediaan (nädalad) 20,1 4,3 0,39 (0,25; 0,60) < 0,001

OS Üldine ITT N = 246 N = 123 Mediaan (nädalad) 12,6 10,7 0,87 (0,67; 1,12) 0,256

Leiomüosarkoom N = 109 N = 49 Mediaan (nädalad) 16,7 14,1 0,84 (0,56; 1,26) 0,363

Sünoviaalse sarkoomi alagrupid N = 25 N = 13 Mediaan (nädalad) 8,7 21,6 1,62 (0,79; 3,33) 0,115

Teised STS alagrupid N = 112 N = 61 Mediaan (nädalad) 10,3 9,5 0,84 (0,59; 1,21) 0,325

Tulemusnäitajad / uuringu Pasopaniib Platseebo HR (95% CI) P-väärtus populatsioon (kahe- Ravivastuse määr (CR+PR) % (95% CI) 4 (2,3; 7,9) 0 (0,0; 3,0) Ravivastuse kestus Mediaan (nädalad) (95% CI) 38,9 (16,7; 40,0)

HR = riskitiheduste suhe; ITT = ravikavatsuse alusel; PFS = progressioonivaba elulemus; CR = täielik ravivastus; PR = osaline ravivastus. OS = üldine elulemus * Üldist elulemust vastavatele STS histoloogilistele alagruppidele (leiomüosarkoom, sünoviaalne sarkoom ja „teised“ STS) tuleb tõlgendada ettevaatusega, kuna isikute arv on väike ja usaldusvahemik lai

Uurijapoolse hinnangu alusel täheldati sarnast paranemist PFSi osas pasopaniibi rühmas võrreldes platseeborühmaga (üldise ITT populatsioonis HR: 0,39; 95% CI, 0,30…0,52, p < 0,001).

Joonis 5 Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver STS näidustuse puhul kogu populatsioonis sõltumatu hinnangu alusel (VEG110727)

n o o is tk n u fs u m e lu le e n ilu g n a n n iH Riskipatsiendid Pasopaniib Platseebo Märkus: iga ravi kohta on antud 95% usaldusribad. Üldise elulemuse (OS) osas ei täheldatud kahe ravirühma vahel olulist erinevust lõplikus üldise elulemuse analüüsis, mis tehti pärast 76% (280/369) juhtude ilmnemist (HR 0,87, 95% CI 0,67; 1,12 p = 0,256). Lapsed Pasopaniibiga teostatud I faasi uuringus (ADVL0815) osales 44 last erineva retsidiveeruva või refraktaarse soliidtuumoriga. Uuringu esmane eesmärk oli hinnata maksimaalset talutavat annust (maximum tolerated doose, MTD), ohutusprofiili ja pasopaniibi farmakokineetilisi omadusi lastel. Ravi kestuse mediaan selles uuringus oli 3 kuud (1...23 kuud). Pasopaniibiga teostatud II faasi uuringus (PZP034X2203) osales 57 last refraktaarse soliidtuumoriga, sealhulgas rabdomüosarkoom (n = 12), mitte-rabdomüosarkoomne pehmete kudede sarkoom (n = 11), Ewingi sarkoom/pPNET (n = 10), osteosarkoom (n = 10), neuroblastoom (n = 8) ja hepatoblastoom (n = 6). Uuring oli ühe toimeainega ilma kontrollrühmata avatud uuring, määramaks pasopaniibi terapeutilist aktiivsust 1...< 18-aastastel lastel ja noorukitel. Pasopaniibi manustati iga päev tabletina annuses 450 mg/m2/annus või suukaudse suspensioonina annuses 225 mg/m2/annus. Maksimaalne lubatud ööpäevane annus oli 800 mg tableti puhul ja 400 mg suukaudse suspensiooni puhul. Ravi

kestuse mediaan oli 1,8 kuud (1 päev...29 kuud).

Selles uuringus ei ilmnenud lastel olulist kasvajavastast toimet. Seetõttu ei soovitata pasopaniibi kasutada nende kasvajate raviks lastel (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pasopaniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta neeru ja neeruvaagna kartsinoomi korral (välja arvatud nefroblastoom, nefroblastomatoos, selgerakuline sarkoom, mesoblastiline nefroom, neeru medullaarne kartsinoom ja neeru rabdoidtuumor) (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pasopaniibi ühekordse 800 mg annuse suukaudsel manustamisel soliidtuumoritega patsientidele saabus maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) ligikaudu 19 ± 13 µg/ml mediaanselt 3,5 tunni möödudes (vahemik 1,0…11,9 tundi) ja AUC oli ligikaudu 650 ± 500 µg×h/ml. Igapäevasel annustamisel suureneb AUC 1,23…4 korda. Pasopaniibi 800 mg ületavate annuste puhul ei ilmnenud AUC või C väärtuste ühesugust suurenemist. Pasopaniibi süsteemne ekspositsioon suureneb koos toiduga manustamisel. Pasopaniibi manustamisel koos suure või väikese rasvasisaldusega einega suurenevad AUC ja C väärtused ligikaudu kaks korda. Seetõttu tuleb pasopaniibi manustada vähemalt kaks tundi pärast sööki või vähemalt üks tund enne sööki (vt lõik 4.2). Pasopaniibi 400 mg purustatud tableti manustamisel suurenesid AUC 46% ja C ligikaudu 2 korda ning t vähenes ligikaudu 2 tunni võrra võrreldes terve tableti manustamisega. Need max tulemused näitavad, et pasopaniibi biosaadavus ja suukaudse imendumise kiirus suurenevad purustatud tableti manustamisel võrreldes terve tableti manustamisega (vt lõik 4.2). Jaotumine Pasopaniibi seonduvus inimese plasmavalkudega in vivo ületas 99% ning vahemikus 10…100 µg/ml ei sõltunud see kontsentratsioonist. In vitro uuringud näitavad, et pasopaniib on P-gp ja BCRP substraat. Biotransformatsioon In vitro uuringute tulemused näitasid, et pasopaniibi metabolismi vahendab peamiselt CYP3A4, vähemal määral ka CYP1A2 ja CYP2C8. Pasopaniibi neli põhimetaboliiti moodustavad ainult 6% ekspositsioonist plasmas. Üks metaboliitidest inhibeerib VEGR-stimuleeritud inimese nabaveeni endoteelirakkude proliferatsiooni pasopaniibiga sarnase tugevusega, ülejäänud on 10...20 korda vähem aktiivsed. Seetõttu sõltub pasopaniibi aktiivsus peamiselt lähteühendi ekspositsioonist. Eritumine

Pasopaniibi eliminatsioon on aeglane keskmise poolväärtusajaga 30,9 tundi pärast soovitatud annuse 800 mg manustamist. Ravim eritub peamiselt roojaga, neerude kaudu eritub alla 4% manustatud annusest.

Patsientide erigrupid Neerukahjustus Tulemused näitavad, et uriiniga eritub muutumatul kujul pasopaniibi ja metaboliitidena alla 4% suu kaudu manustatud pasopaniibi annusest. Populatsiooni farmakokineetilise modelleerimise tulemused (andmed uuritavatelt kreatiniini kliirensi algväärtustega 30,8...150 ml/min) näitasid, et

neerukahjustusel ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulist mõju pasopaniibi farmakokineetikale. Annust ei ole vaja muuta patsientidel kreatiniini kliirensiga üle 30 ml/min. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min, sest puudub pasopaniibi kasutamise kogemus nendel patsientidel (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Kerge Maksanäitajate kergete kõrvalekalletega patsientidel (defineeritakse kui normaalset bilirubiinisisaldust ja ükskõik millise raskusega ALAT-i aktiivsuse suurenemist või bilirubiinisisalduse suurenemist kuni 1,5 × üle normivahemiku ülempiiri (ULN) sõltumata ALAT-i väärtusest) on pasopaniibi mediaansed tasakaaluseisundi C ja AUC väärtused pärast 800 mg üks kord ööpäevas manustamist sarnased max (0…24) normaalse maksatalitlusega patsientidel täheldatud mediaansete tulemustega (vt tabel 7). 800 mg üks kord ööpäevas on pasopaniibi soovitatav annus patsientidele, kellel esinevad maksafunktsiooni testides kerged kõrvalekalded (vt lõik 4.2). Mõõdukas Mõõduka maksakahjustusega (defineeritakse kui bilirubiinisisalduse suurenemist > 1,5…3 × ULN sõltumata ALAT-i väärtustest) patsientidel oli pasopaniibi maksimaalne talutav annus 200 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel moodustasid mediaansed tasakaaluseisundi C ja AUC väärtused pärast 200 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas max (0…24) manustamist ligikaudu 44% ja 39% vastavatest mediaansetest väärtustest, mida täheldati normaalse maksafunktsiooniga patsientidel pärast 800 mg üks kord ööpäevas manustamist (vt tabel 7). Ohutuse ja taluvuse andmete alusel tuleb mõõduka maksakahjustusega patsientidel annust vähendada 200 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2).

Raske Raske maksakahjustusega patsientidel moodustasid mediaansed tasakaaluseisundi C ja AUC väärtused pärast 200 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas manustamist ligikaudu 18% ja 15% vastavatest mediaansetest väärtustest, mida täheldati normaalse maksafunktsiooniga patsientidel pärast 800 mg üks kord ööpäevas manustamist. Ekspositsiooni languse ja piiratud maksafunktsiooni reservi alusel ei ole raske maksakahjustusega (defineeritakse kui üldbilirubiini sisaldust > 3 × ULN sõltumata ALAT-i väärtusest) patsientidel pasopaniibi kasutamine soovitatav (vt lõik 4.2). Tabel 7 Pasopaniibi mediaansed püsiseisundi farmakokineetilised näitajad maksakahjustusega patsientidel. Rühm Uuritud annus C (µg/ml) AUC (0-24) Soovitatav annus Normaalne 800 mg OD 52,0 888,2 800 mg OD maksafunktsioon (17,1...85,7) (345,5...1482) Kerge 800 mg OD 33,5 774,2 800 mg OD maksakahjustus (11,3...104,2) (214,7...2034,4) Mõõdukas 200 mg OD 22,2 256,8 200 mg OD maksakahjustus (4,2...32,9) (65,7...487,7) Raske 200 mg OD 9,4 130,6 Ei soovitata maksakahjustus (2,4...24,3) (46,9...473,2) OD – üks kord ööpäevas

Lapsed Pasopaniibi manustamisel lastele annuses 225 mg/m2 (suukaudse suspensioonina) olid farmakokineetilised parameetrid (C , T ja AUC) sarnased varem teatatud 800 mg pasopaniibi kasutanud täiskasvanud patsientide farmakokineetiliste parameetritega. Tulemustest ilmnes, et pasopaniibi kliirens, mis on normaliseeritud kehapinna pindala suhtes, on lastel ja täiskasvanutel sarnane.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pasopaniibi prekliinilist ohutusprofiili hinnati hiirtel, rottidel, küülikutel ja ahvidel. Korduva manustamise uuringutes närilistel on erinevates kudedes (luud, hambad, küünevallid, suguelundid, vereloomekoed, neerud ja pankreas) täheldatud toimed seotud VEGFR-i inhibeerimise ja/või VEGF-i signalisatsiooniradade katkestamisega; enamik neist toimetest ilmnes madalamate kui kliiniliselt saavutatavate plasma ekspositsiooni väärtuste puhul. Muud täheldatud toimed on kehakaalu vähenemine, kõhulahtisus ja/või haigestumus kas sekundaarselt paiksetele seedetrakti toimetele, mida põhjustas ravimi suur lokaalne ekspositsioon limaskestal (ahvid), või farmakoloogilistele toimetele (närilised). Proliferatiivsed muutused maksas (eosinofiilsed kolded ja adenoom) ilmnesid emastel hiirtel ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 2,5 korda suuremad inimestel saavutatavast ekspositsioonist AUC alusel.

Juveniilse toksilisuse uuringutes, kus rottidele manustati enne võõrutamist pasopaniibi post partum 9. päevast kuni 14. päevani, põhjustas pasopaniib suremust ja ebanormaalset organite kasvu/küpsemist (neerud, kopsud, maks ja süda) annustes, mis täiskasvanud inimeste AUC põhjal vastasid ligikaudu 0,1-kordsele kliinilisele annusele. Kui rottidele manustati pärast võõrutamist pasopaniibi post partum 21. päevast kuni 62. päevani, olid toksikoloogilised leiud sarnased täiskasvanud rottidel täheldatutega võrreldavas ekspositsioonis. Lastel on suurem risk luu ja hammaste defektideks võrreldes täiskasvanutega, kuna need muutused, sh kasvu pärssimine (lühenenud jäsemed), nõrgad luud ja hammaste deformatsioonid ilmnesid noortel rottidel annuses ≥ 10 mg/kg/päevas (täiskasvanud inimeste AUC põhjal vastab ligikaudu 0,1...0,2-kordsele kliinilisele ekspositsioonile) (vt lõik 4.4).

Reproduktiivsed ja teratogeensed toimed ning toime fertiilsusele Rottidele ja küülikutele manustatuna oli pasopaniib embrüotoksiline ja teratogeenne ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid enam kui 300 korda madalamad inimestel saavutatavast ekspositsioonist (AUC alusel). Toimed hõlmasid emasloomade viljakuse vähenemist, suurenenud implantatsiooni eelset ja järgset kaotust, varajast resorptsiooni, embrüo surma, loote kehakaalu vähenemist ning kardiovaskulaarseid väärarenguid. Närilistel on täheldatud ka kollaskeha vähenemist, tsüstide sagenemist ja munasarjade atroofiat. Isaste rottide fertiilsuse uuringus ei täheldatud toimet paaritumisele ega viljakusele, kuid täheldati munandite ja munandimanuste kaalu vähenemist koos seemnerakkude tootmise, liikuvuse ja kontsentratsiooni vähenemisega munandites ja munandimanustes, mida täheldati ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 0,3 korda suuremad inimestel saavutatavast ekspositsioonist AUC alusel.

Genotoksilisus Genotoksilisuse testides (Amesi test, inimese perifeersete lümfotsüütide kromosoomiaberratsiooni test ning rottide in vivo mikronukleuste test) ei põhjustanud pasopaniib geneetilist kahjustust. Pasopaniibi tootmise sünteetiline vaheprodukt, mida leidub väikestes kogustes ka ravimpreparaadis, ei olnud Amesi testis mutageenne, kuid oli genotoksiline hiire lümfoomitestis ja in vivo hiire mikronukleuste testis. Kartsinogeensus Pasopaniibi kaheaastases kartsinogeensuse uuringus täheldati hiirtel maksa adenoomide esinemise suurenemist ning rottidel kaksteistsõrmiksoole adenokartsinoomide esinemise suurenemist. Arvestades närilistespetsiifilist patogeneesi ja leidude tekkemehhanismi, ei peeta suurenenud kartsinogeensuse riski oluliseks pasopaniibi võtvate patsientide puhul.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pazopanib Viatris 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumtärklisglükolaat (A-tüüpi) Povidoon (K30) Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool 400 Punane raudoksiid (E172) Polüsorbaat 80

Pazopanib Viatris 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Naatriumtärklisglükolaat (A-tüüpi) Povidoon (K30) Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool 400 Polüsorbaat 80

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu