Näidustus: Pemazyre'i monoteraapia on näidustatud täiskasvanutele, kellel on fibroblastide kasvufaktori retseptori 2 (FGFR2) fuseerumise või ümberkorraldumisega lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiline kolangiokartsinoom, mis on vähemalt ühe varasema süsteemse ravikuuri järel progresseerunud.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Pemazyre ja milleks seda kasutatakse

Pemazyre sisaldab toimeainena pemigatiniibi, mis kuulub vähiravimite rühma, mida nimetatakse türosiinikinaasi inhibiitoriteks. See blokeerib rakuvalke, mida nimetatakse 1., 2. ja 3. tüüpi fibroblasti kasvufaktori retseptoriteks (FGFR1, FGFR2 ja FGFR3), mis aitavad rakkude kasvu reguleerida. Vähirakkudel võib olla selle valgu ebanormaalne vorm. FGFR-i blokeerides võib pemigatiniib takistada selliste vähirakkude kasvu.

Pemazyre'i kasutatakse:

• sapijuhavähiga (tuntud ka kui kolangiokartsinoom) täiskasvanute raviks, kelle vähirakkudel on ebanormaalne FGFR2 valgu vorm, ja
• kui vähk on levinud teistesse kehaosadesse või seda ei saa operatsiooniga eemaldada, ja
• kui ravi teiste ravimitega enam ei toimi.

2. Mida on vaja teada enne Pemazyre'i võtmist

Pemazyre'i ei tohi võtta, kui

• te olete pemigatiniibi või mis tahes teiste koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kasutate naistepuna, depressiooni korral kasutatavat ravimit.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Pemazyre'i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui:

• teile on öeldud, et fosforisisaldus (mineraal) teie veres on suurenenud või vähenenud;
• teil on nägemis-või silmaprobleemid;
• teie maksafunktsioon on oluliselt langenud. Nendel juhtudel võib osutuda vajalikuks raviskeemi korrigeerimine.

• teie neerufunktsioon on oluliselt langenud. Nendel juhtidel võib osutuda vajalikuks raviskeemi korrigeerimine.
• teil on vähirakud, mis on levinud ajju või seljaajju;

Silmauuringud on soovitatavad:

• enne Pemazyre'iga ravi alustamist
• esimese 6 ravikuu jooksul iga 2 kuu tagant;
• seejärel iga 3 kuu järel või kohe, kui ilmnevad visuaalsed sümptomid, sealhulgas valgussähvatused, nägemishäired või tumedad laigud.

Öelge kohe oma arstile, kui teil on mingeid nägemisega seotud sümptomeid.

Silmade kuivuse vältimiseks või raviks peaksite kasutama ka määrdeainega või niisutavaid silmatilku või-geeli.

Pemazyre võib kahjustada loodet. Viljastumisvõimelistel naistel ja viljakas eas naispartneritega meestel tuleb ravi ajal ja vähemalt ühe nädala jooksul pärast viimast Pemazyre'i annust kasutada tõhusat rasestumisvastast vahendit.

Lapsed ja noorukid Pemazyre'i ei tohi anda lastele ega alla 18-aastastele noorukitele. Ei ole teada, kas see on selles vanuserühmas ohutu ja efektiivne.

Muud ravimid ja Pemazyre Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Eelkõige peate oma arstile teatama, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest, et arst saaks otsustada, kas teie ravi peab muutma:

• naistepuna: depressiooni ravim. Pemazyre'iga ravi ajal ei tohi te kasutada naistepuna.
• ravimid, mille toimeaine nimetuse lõpus on „prasool“: neid kasutatakse maohappe eritumise vähendamiseks. Vältige nende ravimite kasutamist Pemazyre'iga ravi ajal;
• itrakonasool: ravim seeninfektsioonide raviks;
• rifampitsiin: ravim tuberkuloosi või teatud muude infektsioonide raviks;
• karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon: epilepsia ravimid;
• efavirens: ravim HIV-nakkuse raviks
• tsüklofosfamiid, ifosfamiid: muud vähiravimid;
• metadoon: ravim tugeva valu raviks või sõltuvuse leevendamiseks;
• digoksiin: ravim südamehaiguste raviks;
• dabigatraan: ravim verehüüvete vältimiseks;
• kolhitsiin: podagrahoogude ravim.

Pemazyre koos toidu ja joogiga Vältige selle ravimi kasutamise ajal greipfruudi söömist või greipfruudi mahla joomist.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

• Rasedus Pemazyre võib kahjustada loodet ja seda ei tohi raseduse ajal kasutada, kui arst pole teile öelnud teisiti. Raseduse välistamiseks tuleb enne ravi alustamist teha rasedustest.
• Rasestumisvastased nõuanded meestele ja naistele Naised, keda ravitakse Pemazyre'iga, ei tohi rasestuda. Seetõttu peavad naised, kes võivad rasestuda, ravi ajal ja vähemalt ühe nädala jooksul pärast viimast Pemazyre'i annust kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Arutage oma arstiga, milline on teile sobivaim rasestumisvastane kaitse.

Mehed peavad hoiduma lapse isaks saamisest. Seetõttu peavad nad ravi ajal ja vähemalt ühe nädala jooksul pärast viimast Pemazyre'i annust kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

• Imetamine Ärge imetage Pemazyre'iga ravi ajal ja vähemalt 1 nädal pärast viimast annust.

Autojuhtimine ja masinate käsitsemine Pemazyre võib põhjustada selliseid kõrvaltoimeid nagu väsimus või nägemishäired. Sellisel juhul ärge juhtige autot ega töötage masinatega.

3. Kuidas Pemazyre'i võtta

Ravi Pemazyre'iga peab alustama sapijuhavähi diagnoosimisel ja ravimisel kogenud arst. Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus on 1 13,5 mg Pemazyre'i tablett üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul, millele järgneb 7 ravivaba päeva, kui Pemazyre'i ei võeta.

Ravi jätkatakse sama mustri järgi, Pemazyre'i 14 päeva üks kord ööpäevas, millele järgneb 7 ravivaba päeva. Ärge võtke Pemazyre'i 7 ravivaba päeva jooksul. Teie arst kohandab vajadusel annust või lõpetab ravi.

Kasutamisviis Neelake tablett tervelt koos ühe klaasi veega iga päev samal ajal. Pemazyre'i võib võtta koos toiduga või söögikordade vahel. Ärge tablette purustage, närige, tükeldage ega lahustage!

Kasutamise kestus Võtke Pemazyre'i nii kaua, kui arst on määranud.

Kui te võtate Pemazyre’i rohkem kui ette nähtud Öelge oma arstile, kui olete võtnud rohkem Pemazyre'i kui ette nähtud.

Kui te unustate Pemazyre'i võtta Kui unustate Pemazyre'i annuse võtmata 4 tundi või kauem või kui te oksendate pärast Pemazyre'i võtmist, ärge võtke vahelejäänud annuse korvamiseks teist Pemazyre'i tabletti. Võtke järgmine Pemazyre'i annus ettenähtud ajal. Kui lõpetate Pemazyre'i võtmise Ärge lõpetage Pemazyre'i võtmist ilma arstiga nõu pidamata, kuna see võib vähendada ravi edukust.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Ükskõik millise allpool loetletud raske kõrvaltoime tekkimisel võtke viivitamata ühendust oma arstiga. Need kõrvaltoimed võivad esineda järgmise sagedusega:

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st):

• madal naatriumitase veres; sümptomiteks on vähenenud mõtlemisvõime, peavalu, iiveldus, halb tasakaal, segasus, krambid, kooma;

• vereanalüüsid, mis näitavad kreatiniini tõusu, mis võib viidata neeruprobleemidele; tavaliselt kreatiniini tõus ei põhjusta sümptomeid, kuid neeruprobleemide sümptomiteks võivad olla iiveldus ja muutused urineerimises.

Muud kõrvaltoimed võivad esineda järgmiste sagedustega:

Väga sage (võib esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st)

• vereanalüüsides kõrge või madal fosfaadisisaldus;
• maitsetundlikkuse häired;
• kuivsilmsus;
• iiveldus;
• suu limaskesta põletik;
• kõhulahtisus;
• kõhukinnisus;
• suukuivus;
• punetuse, turse ja valuga nahareaktsioonid peopesadel ja jalataldadel, mida nimetatakse käe-jala sündroomiks;
• küünte toksilisus, sealhulgas küünepesast eralduvad küünplaadid, küünevalu, küünte veritsemine, küünte purunemine, küünte värvuse või tekstuuri muutused, küüsi ümbritseva naha põletik;
• juuste väljalangemine;
• kuiv nahk;
• liigesvalu;
• väsimus.

Sage (võib esineda kuni ühel inimesel 10-st)

• vedeliku kogunemine võrkkesta alla (valgustundlik kiht silma tagaosa juures);
• sarvkesta põletik (silma selge väliskiht);
• vähenenud nägemisteravus;
• ripsmete muutused, sealhulgas ebanormaalselt pikad ripsmed, sissekasvanud ripsmed;
• ebanormaalne karvakasv.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st)

• kaltsiumisoolade ladestumine, mis avaldub kõvade paapulite, sõlmekeste või naastudena naha sees või all ükskõik mis kehapiirkonnas ning võib põhjustada valu ja haavandeid.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Pemazyre'i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „Kõlblik kuni“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Pemazyre sisaldab

• Toimeaine on pemigatiniib. Iga 4,5 mg tablett sisaldab 4,5 mg pemigatiniibi. Iga 9 mg tablett sisaldab 9 mg pemigatiniibi. Iga 13,5 mg tablett sisaldab 13,5 mg pemigatiniibi.
• Teised koostisosad on mikrokristalliline tselluloos, naatriumitärklisglükolaat (tüüp A), magneesiumstearaat.

Kuidas Pemazyre välja näeb ja pakendi sisu

Pemazyre 4,5 mg tabletid on ümmargused valged kuni valkjad, mille ühel küljel on pimetrükk „I“ ja teisel küljel „4,5“.

Pemazyre 9 mg tabletid on ovaalsed valged kuni valkjad, mille ühel küljel on pimetrükk „I“ ja teisel küljel „9“.

Pemazyre 13,5 mg tabletid on ümmargused valged kuni valkjad, mille ühel küljel on pimetrükk „I“ ja teisel küljel „13,5“.

Tabletid on saadaval blistrites, mis sisaldavad 14 tabletti. Pappkarp sisaldab 14 või 28 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

Tootja Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

Tjoapack Netherlands B.V. Nieuwe Donk 9 4879 AC Etten-Leur Holland Infoleht on viimati uuendatud {KK/AAAA}.

Ravim on saanud tingimusliku heakskiidu. See tähendab, et selle ravimi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ajakohastatakse seda infolehte.

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemazyre 4,5 mg tabletid Pemazyre 9 mg tabletid Pemazyre 13,5 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pemazyre 4,5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 4,5 mg pemigatiniibi.

Pemazyre 9 mg tabletid Üks tablett sisaldab 9 mg pemigatiniibi.

Pemazyre 13,5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 13,5 mg pemigatiniibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Pemazyre 4,5 mg tabletid Ümmargune (5,8 mm), valge kuni valkjas tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „I“ ja teisel küljel „4,5“.

Pemazyre 9 mg tabletid Ovaalne (10 × 5 mm), valge kuni valkjas tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „I“ ja teisel küljel „9“.

Pemazyre 13,5 mg tabletid Ümmargune (8,5 mm), valge kuni valkjas tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „I“ ja teisel küljel „13,5“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pemazyre'i monoteraapia on näidustatud täiskasvanutele, kellel on fibroblastide kasvufaktori retseptori 2 (FGFR2) fuseerumise või ümberkorraldumisega lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiline kolangiokartsinoom, mis on vähemalt ühe varasema süsteemse ravikuuri järel progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama arst, kellel on kogemusi sapiteede vähiga patsientide diagnoosimisel ja ravimisel.

FGFR 2 fusiooni positiivne staatus peab olema teada enne Pemazyre'iga ravi alustamist. Kasvajaproovis tuleb FGFR 2 fusioonpositiivsuse hindamine läbi viia asjakohase diagnostilise testiga.

Annustamine Soovitatav annus on 13,5 mg pemigatiniibi üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane ravivaba periood. Kui pemigatiniibi annus ununeb 4 või enama tunni jooksul või kui pärast annuse võtmist tekib oksendamine, ei tohi täiendavat annust manustada ja annustamist tuleb jätkata järgmise kavandatud annusega.

Ravi tuleb jätkata, kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse sümptomite ilmnemiseni.

Kõigil patsientidel tuleb alustada madala fosfaadisisaldusega dieediga, kui seerumi fosfaaditase on > 5,5 mg/dl, ja kaaluda fosfaaditaset langetava ravi lisamist, kui tase on > 7 mg/dl. Fosfaaditaset alandava ravi annust tuleb kohandada seni, kuni fosfaaditase langeb alla 7 mg/dl. Pikaajaline hüperfosfateemia võib põhjustada kaltsiumfosfaadi kristallide sadestumist, mis võib põhjustada hüpokaltseemiat, pehmete kudede mineraliseerumist, lihaskrampe, krambihooge, QT-intervalli pikenemist ja arütmiaid (vt lõik 4.4).

Pemazyre'i ravipauside ajal või kui seerumi fosfaaditase langeb alla normipiiri, tuleks kaaluda fosfaadisisaldust langetava ravi ja dieedi lõpetamist. Raske hüpofosfateemia võib põhjustada segasust, krambihooge, fokaalseid neuroloogilisi leide, südamepuudulikkust, hingamispuudulikkust, lihasnõrkust, rabdomüolüüsi ja hemolüütilist aneemiat (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamine ravimi koostoime tõttu

Pemigatiniibi kasutamine koos tugeva CYP3A4 inhibiitoriga Ravi ajal pemigatiniibiga tuleb vältida tugevate CYP3A4 inhibiitorite, sealhulgas greipfruudi mahla, samaaegset kasutamist. Kui samaaegne manustamine koos tugeva CYP3A4 inhibiitoriga on vajalik, tuleb 13,5 mg pemigatiniibi üks kord ööpäevas võtvate patsientide annust vähendada 9 mg-ni üks kord ööpäevas ja 9 mg pemigatiniibi üks kord ööpäevas tarvitavate patsientide annust 4,5-ni mg üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Toksilisuse haldamine

Toksilisuse haldamiseks tuleb kaaluda annuse muutmist või katkestamist.

Pemigatiniibi annuse vähendamise tasemed on kokku võetud tabelis 1.

Tabel 1: Soovitavad pemigatiniibi annuse vähendamise tasemed Annus Annuse vähendamise tasemed 13,5 mg suu kaudu üks kord 9 mg suu kaudu üks kord 4,5 mg suu kaudu üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul, ööpäevas 14 päeva jooksul, ööpäevas 14 päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane millele järgneb 7-päevane millele järgneb 7-päevane ravivaba periood ravivaba periood ravivaba periood Ravi tuleb lõplikult katkestada, kui patsient ei talu 4,5 mg pemigatiniibi üks kord ööpäevas.

Annuse muutmine hüperfosfateemia korral on toodud tabelis 2.

Tabel 2: Hüperfosfateemia korral annuse muutmine Kõrvaltoime Pemigatiniibi annuse muutmine > 5,5 mg/dl kuni ≤ 7 mg/dl • Pemigatiniibiga tuleb jätkata praeguses annuses. > 7 mg/dl kuni ≤ 10 mg/dl • Pemigatiniibi manustamist tuleb jätkata praegusel annusel, > 10 mg/dl • Pemigatiniibi manustamist tuleb jätkata praegusel annusel,

Annuse muutmine võrkkesta seroosse irdumise tekkimisel on toodud tabelis 3.

Tabel 3. Võrkkesta seroosse irdumise tekkimisel annuse muutmine Kõrvaltoime Pemigatiniibi annuse muutmine Asümptomaatiline • Pemigatiniibiga tuleb jätkata praeguses annuses. Seire peaks Mõõdukas nägemisteravuse • Pemigatiniibi manustamine tuleb kuni lahenemiseni peatada. langus (parim korrigeeritud Kui hilisemal uurimisel on see paranenud, tuleb pemigatiniibi nägemisteravus 20/40 või kasutamist jätkata järgmisel väiksema annuse tasemel. parem või algtasemest • Kui see kordub, sümptomid püsivad või läbivaatuse tulemus ei ≤ 3 rida vähenenud parane, tuleks kaaluda kliinilise seisundi alusel pemigatiniibi nägemine); piirab lõplikku katkestamist. igapäevaelu instrumentaalseid tegevusi Oluline nägemisteravuse • Pemigatiniibi manustamine tuleb kuni lahenemiseni peatada. langus (parim korrigeeritud Kui hilisemal läbivaatusel on see paranenud, tuleb nägemisteravus alla 20/40 või pemigatiniibi kasutamist jätkata 2 annust väiksemal tasemel. algtasemest > 3 rida • Kui see kordub, sümptomid püsivad või läbivaatuse tulemus ei vähenenud nägemine kuni parane, tuleks kaaluda kliinilise seisundi alusel pemigatiniibi tasemeni 20/200); piirab lõplikku katkestamist. igapäevaelu instrumentaalseid tegevusi Kahjustatud silma • Pemigatiniibi manustamine tuleb kuni lahenemiseni peatada. nägemisteravus on halvem Kui hilisemal läbivaatusel on see paranenud, tuleb kui 20/200; piirab pemigatiniibi kasutamist jätkata 2 annust väiksemal tasemel. igapäevaelu • Kui see kordub, sümptomid püsivad või läbivaatuse tulemus ei

Erirühmad

Eakad patsiendid Eakatel patsientidel on pemigatiniibi annus sama kui noorematel täiskasvanutel (vt lõik 5.1). Neerukahjustus Kerge, mõõduka neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega (End Stage Renal Disease, ESRD) hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerupuudulikkusega patsientidel tuleb 13,5 mg pemigatiniibi üks kord ööpäevas annust vähendada 9 mg-ni üks kord ööpäevas ja 9 mg pemigatiniibi üks kord ööpäevas annust 4,5 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Annuse kohaldamine kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vajalik. Raske maksapuudulikkusega patsientidel tuleb 13,5 mg pemigatiniibi üks kord ööpäevas annust vähendada 9 mg-ni üks kord ööpäevas ja 9 mg pemigatiniibi üks kord ööpäevas annust 4,5 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Lapsed Pemazyre'i ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel patsientidel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Pemazyre on ette nähtud suukaudseks manustamiseks. Tablette tuleb võtta iga päeva ligikaudu samal kellaajal. Patsiendid ei tohiks tablette purustada, närida, tükeldada ega lahustada. Pemigatiniibi võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne kasutamine naistepunaga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüperfosfateemia Hüperfosfateemia on farmakodünaamiline toime, mida oodatakse pemigatiniibi manustamisel (vt lõik 5.1). Pikaajaline hüperfosfateemia võib põhjustada kaltsiumfosfaadi kristallide sadestumist, mis võib põhjustada hüpokaltseemiat, pehmete kudede mineraliseerumist, aneemiat, sekundaarset hüperparatüreoidismi, lihaskrampe, krambihooge, QT-intervalli pikenemist ja arütmiaid (vt lõik 4.2). Pemigatiniibiga ravimisel on täheldatud pehmete kudede mineraliseerumist, sealhulgas naha lupjumist, kaltsinoosi ja mitteureemilist kaltsifülaksiat. Hüperfosfateemia ravisoovitused hõlmavad fosfaatide piiramist toidus, fosfaaditaset langetava ravi määramist ja vajaduse korral annuse muutmist (vt lõik 4.2). Fosfaate alandavat ravi kasutas 19% patsientidest pemigatiniibiga ravimise ajal (vt lõik 4.8).

Hüpofosfateemia Pemigatiniibi ravipauside ajal või kui seerumi fosfaaditase langeb alla normipiiri, tuleks kaaluda fosfaadisisaldust langetava ravi ja dieedi lõpetamist. Raske hüpofosfateemia võib põhjustada segasust, krambihooge, fokaalseid neuroloogilisi leide, südamepuudulikkust, hingamispuudulikkust, lihasnõrkust, rabdomüolüüsi ja hemolüütilist aneemiat (vt lõik 4.2). Hüpofosfateemia reaktsioonid olid ≥ 3. aste 14,3% osalejatest. Ükski juhtumitest ei olnud tõsine, ei põhjustanud ravi katkestamist või annuse vähendamist. Manustamine katkestati 1,4% osalejatest.

Hüperfosfateemia või hüpofosfateemiaga patsientidele on soovitatav luu mineralisatsiooni düsregulatsiooni täiendav hoolikas jälgimine ja uurimine.

Võrkkesta seroosne irdumine Pemigatiniib võib põhjustada seroosseid võrkkesta irdumisreaktsioone, millel võivad esineda sellised sümptomid nagu ähmane nägemine, optilised hõljumid või fotopsia (vt lõik 4.8). See võib mõjutada teatud patsientide autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.7). Oftalmoloogiline läbivaatus, sealhulgas optiline koherenttomograafia (optical coherence tomography, OCT), tuleb läbi viia enne ravi alustamist ja esimese 6 ravikuu jooksul iga 2 kuu tagant, pärast seda iga 3 kuu tagant ja visuaalsete sümptomite ilmnemisel erakorraliselt. Võrkkesta seroosse irdumise reaktsioonide korral tuleb järgida annuse muutmise juhiseid (vt lõik 4.2).

Kliinilise uuringu läbiviimise ajal ei olnud rutiinset jälgimist, sealhulgas OCT, et tuvastada võrkkesta asümptomaatilist seroosset irdumist; seetõttu pole pemigatiniibiga asümptomaatilise seroosse võrkkesta irdumise esinemissagedus teada.

Hoolikalt tuleb hinnata patsiente, kellel on kliiniliselt olulised meditsiinilised silma kahjustused, nagu võrkkesta häired, sealhulgas, kuid mitte ainult, tsentraalne seroosne retinopaatia, maakula/võrkkesta degeneratsioon, diabeetiline retinopaatia ja võrkkesta varasem irdumine.

Kuiva silma sündroom Pemigatiniib võib põhjustada silmade kuivust (vt lõik 4.8). Vajadusel peaksid silmade kuivuse vältimiseks või raviks kasutama niisutavaid silmatilku.

Embrüo-loote toksilisus Loomade reproduktiivsusuuringus leitud toimemehhanismi ja leidude põhjal (vt lõik 5.3) võib pemigatiniib rasedale manustamisel loodet kahjustada. Rasedaid tuleb teavitada võimalikest riskidest lootele. Fertiilses eas naised peavad pemigatiniibi tarvitamise ajal ja kuni 1 kuu pärast viimase annuse manustamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Meessoost patsientidel, kellel on fertiilses eas naispartnerid, tuleb pemigatiniibiga ravi ajal ja vähemalt üks nädal pärast viimast annust kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Kreatiniinisisalduse suurenemine veres Pemigatiniib võib suurendada kreatiniini sisaldust seerumis, vähendades kreatiniini sekretsiooni neerutuubulitest; see võib ilmneda renaalsete tramsporterite OCT2 ja MATE1 pärssimise tõttu ega pruugi mõjutada glomerulaarfunktsiooni. Esimese tsükli jooksul tõusis seerumi kreatiniinisisaldus (keskmine tõus 0,2 mg/dl) ja saavutas stabiilse seisundi 8. päevaks ning vähenes seejärel 7-päevase ravipausi vältel (vt lõik 4.8). Kui täheldatakse seerumi kreatiniini püsivat tõusu, tuleks kaaluda neerufunktsiooni määramise alternatiivseid markereid.

Kombinatsioon prootonpumba inhibiitoritega Pemigatiniibi samaaegset kasutamist prootonpumba inhibiitoritega tuleb vältida (vt lõik 4.5). Kombinatsioon tugevate CYP3A4 inhibiitoritega Pemigatiniibi samaaegne kasutamine tugevate CYP3A4 inhibiitoritega nõuab annuse kohandamist (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Patsientidel tuleb soovitada pemigatiniibi võtmise ajal vältida greipfruudi söömist või greipfruudi mahla joomist.

Kombinatsioon tugevate või mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega Pemigatiniibi ei soovitata kasutada koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega (vt lõik 4.5).

Kesknärvisüsteemi metastaasid Kuna ravimata või progresseeruvad aju / kesknärvisüsteemi metastaasid ei olnud uuringus lubatud, ei ole selle populatsiooni efektiivsust hinnatud ja annuse soovitusi ei saa anda, kuid eeldatavasti on pemigatiniibi vere-aju barjääri läbimise määr madal (vt lõik 5.3).

Rasestumisvastased vahendid Loomade reproduktiivsusuuringus leitud toimemehhanismi põhjal võib Pemazyre rasedale manustamine kahjustada loodet. Pemazyre'iga ravi saavatel rasestumisvõimelistel naistel on soovitatav rasestumisest hoiduda ning Pemazyre'iga ravi saavatel meestel on soovitatav ravi ajal last mitte eostada. Rasestumisvõimelised naised ja mehed, kelle partnerid on rasestumisvõimelised naised, peavad Pemazyre'iga ravi ajal ja 1 nädala jooksul pärast ravi lõppu kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.6). Rasedustest Raseduse välistamiseks tuleb enne ravi alustamist teha rasedustest.

4.5 Koostoime teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed pemigatiniibile

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid Tugev CYP3A4 inhibiitor (itrakonasool 200 mg üks kord ööpäevas) suurendas pemigatiniibi AUC geomeetrilist keskmist 88% (90% CI 75%, 103%), mis võib suurendada pemigatiniibiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedust ja raskust. Patsientidel, kes võtavad 13,5 mg pemigatiniibi üks kord ööpäevas, tuleb annust vähendada 9 mg-ni üks kord ööpäevas ja patsientidel, kes võitavad 9 mg pemigatiniibi üks kord ööpäevas, tuleb annust vähendada 4,5 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2).

CYP3A4 indutseerijad Tugev CYP3A4 indutseerija (rifampiin 600 mg üks kord ööpäevas) vähendas pemigatiniibi AUC geomeetrilist keskmist 85% (90% CI 84%, 86%), mis võib vähendada pemigatiniibi efektiivsust. Pemigatiniibiga ravimisel tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, rifampitsiin) samaaegset kasutamist (vt lõik 4.4). Pemigatiniibi samaaegne kasutamine naistepunaga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Vajadusel tuleb hoolika järelevalve all kasutada teisi ensüümi indutseerijaid (nt efavirens).

Prootonpumba inhibiitorid Pemigatiniibi geomeetrilised keskmised suhtarvud (90% CI) C ja AUC olid vastavalt 65,3% (54,7, 78,0) ja 92,1% (88,6, 95,8), kui seda manustati tervetele isikutele koos esomeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) võrreldes ainult pemigatiniibiga. Prootonpumba inhibiitoriga (esomeprasool) koosmanustamine ei põhjustanud kliiniliselt olulist muutust pemigatiniibi ekspositsioonis. Samas enam kui kolmandikul patsientidest, kellele manustati prootonpumba inhibiitoreid, täheldati pemigatiniibi ekspositsiooni olulist vähenemist. Pemigatiniibi saavatel patsientidel tuleb vältida prootonpumba inhibiitoreid (vt lõik 4.4). H2-retseptori antagonistid Ranitidiiniga koosmanustamine ei põhjustanud kliiniliselt olulist muutust pemigatiniibi ekspositsioonis. Pemigatiniibi toime teistele ravimitele

Pemigatiniibi toime CYP2B6 substraatidele In vitro uuringud näitavad, et pemigatiniib indutseerib CYP2B6. Pemigatiniibi samaaegne manustamine koos CYP2B6 substraatidega (nt tsüklofosfamiid, ifosfamiid, metadoon, efavirens) võib vähendada nende ekspositsiooni. Pemigatiniibi manustamisel koos nende ravimite või mõne kitsa terapeutilise indeksiga CYP2B6 substraadiga on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine.

Pemigatiniibi mõju P-gp substraatidele In vitro on pemigatiniib P-gp inhibiitor. Pemigatiniibi samaaegne manustamine koos P-gp substraatidega (nt digoksiin, dabigatraan, kolhitsiin) võib suurendada nende ekspositsiooni ja seega toksilisust. Enne või pärast kitsa terapeutilise indeksiga P-gp substraatide manustamist peab vahe pemigatiniibi manustamisega olema vähemalt 6 tundi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel / rasestumisvõimelised naised Loomade reproduktiivsusuuringus leitud toimemehhanismi põhjal võib pemigatiniibi rasedale manustamine kahjustada loodet. Pemigatiniibiga ravitavatel rasestumisvõimelistel naistel on soovitatav rasestumisest hoiduda ning pemigatiniibiga ravitavatel meestel on soovitatav ravi ajal last mitte eostada. Rasestumisvõimelised naised ja mehed, kelle partnerid on rasestumisvõimelised naised, peavad pemigatiniibiga ravi ajal ja 1 nädala jooksul pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kuna pemigatiniibi toimet kontratseptiivide metabolismile ja efektiivsusele ei ole uuritud, tuleb raseduse vältimiseks teise kontratseptsioonimeetodina kasutada barjäärimeetodit.

Rasedus Pemigatiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Loomkatsete ja pemigatiniibi farmakoloogiliste andmete põhjal ei tohi Pemazyre kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naiste kliiniline seisund nõuab ravi pemigatiniibiga. Raseduse välistamiseks tuleb enne ravi alustamist teha rasedustest.

Imetamine Ei ole teada, kas pemigatiniib või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski rinnaga toidetavale imikule ei saa välistada. Imetamine tuleb Pemazyre'iga ravi ajal ja 1 nädala jooksul pärast viimase annuse manustamist katkestada.

Fertiilsus Puuduvad andmed pemigapemigatiniibi mõju kohta inimese fertiilsusele. Loomade viljakuse uuringuid pemigatiniibiga ei ole läbi viidud (vt lõik 5.3). Pemigatiniibi farmakoloogia põhjal ei saa välistada meeste ja naiste viljakuse halvenemist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pemigatiniib mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pemigatiniibiga on seostatud selliseid kõrvaltoimeid nagu väsimus ja nägemishäired. Seetõttu tuleb autojuhtimisel ja masinatega töötamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid hüperfosfateemia (60,5%), alopeetsia (49,7%), kõhulahtisus (47,6%), küünte toksilisus (44,9%), väsimus (43,5%), iiveldus (41,5%), stomatiit (38,1%), kõhukinnisus (36,7%), düsgeuusia (36,1%), suukuivus (34,0%), artralgia (29,9%), silmade kuivus (27,9%), hüpofosfateemia (23,8%), naha kuivus (21,8%) ja peopesa-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom (16,3%). Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed olid hüponatreemia (2,0%) ja vere kreatiniinisisalduse tõus (1,4%). Ükski tõsine kõrvaltoime ei viinud pemigatiniibi annuse vähendamiseni. Hüponatreemia üks tõsine kõrvaltoime (0,7%) põhjustas annuse katkestamise. Vere kreatiniini tõusu üks tõsine kõrvaltoime (0,7%) põhjustas annuse katkestamise.

Silma kahjustuste tõsised kõrvaltoimed olid võrkkesta irdumine (0,7%), mittearteriitiline optiline isheemiline neuropaatia (0,7%) ja võrkkesta arteri oklusioon (0,7%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on esitatud tabelis 4. Sageduskategooriad on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Ainevahetus-ja toitumishäired Väga sage Närvisüsteemi häired Väga sage Düsgeuusia Silma kahjustused Seedetrakti häired Väga sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused naha kuivus Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Väga sage Kreatiniinisisalduse suurenemine veres a Sisaldab hüperfosfateemiat ja vere fosforisisalduse suurenemist. Vt lõik „Hüperfosfateemia“ allpool. b Sisaldab hüperfosfateemiat ja vere fosforisisalduse suurenemist c Sisaldab võrkkesta seroosset irdumist, võrkkesta irdumist, võrkkesta pigmenteerunud epiteeli irdumist, võrkkesta paksenemist, subretinaalset vedelikku, korioretinaalseid volte, korioretinaalset armi ja makulopaatiat. Vt allpool „Võrkkesta seroosne irdumine“. d Sisaldab küünte toksilisust, küünte häiret, küünte värvimuutust, küünte düstroofiat, küünte hüpertroofiat, küünte vaod, küünte nakatumist, onühhalgiat, onühhoklaasi, onühholüüsi, onühhomadeesi, onühhomükoosi ja paronühhiat Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hüperfosfateemia Hüperfosfateemiast teatati 60,5% kõigist pemigatiniibiga ravitud patsientidest. Hüperfosfateemiat üle 7 mg/dl ja 10 mg/dl koges vastavalt 27,2% ja 0,7% patsientidest. Hüperfosfateemia areneb tavaliselt esimese 15 päeva jooksul. Ükski reaktsioonidest ei olnud raskusastmelt ≥ 3. raskusaste, tõsine ega põhjustanud pemigatiniibi kasutamise lõpetamist. Annust katkestati 1,4% patsientidest ja vähendati 0,7% patsientidest. Need tulemused näitavad, et toiduga fosfaatide piiramine ja/või fosfaate langetava ravi manustamine koos 1-nädalase annusepuhkusega olid tõhusad strateegiad pemigatiniibi sihtmärgiks oleva toime juhtimiseks. Soovitused hüperfosfateemia raviks on toodud lõikudes 4.2 ja 4.4. Võrkkesta seroosne irdumine Seerumi võrkkesta irdumist esines 4,8% kõigist pemigatiniibiga ravitud patsientidest. Reaktsioonide raskusaste oli tavaliselt 1. või 2. aste (4,1%); ≥ 3. raskusaste ja tõsised reaktsioonid hõlmasid võrkkesta irdumist 1 patsiendil (0,7%). Kaks kõrvaltoimet – võrkkesta irdumine (0,7%) ja võrkkesta pigmendi epiteeli irdumine (0,7%) – viisid annuse katkestamiseni. Ükski reaktsioon ei põhjustanud annuse vähendamist ega ravi katkestamist. Võrkkesta seroosse irdumise ravisoovitused on toodud lõikudes 4.2 ja 4.4. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Pemigatiniibi üleannustamise kohta puudub teave.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EN02.

Pemigatiniib on FGFR1, 2 ja 3 kinaasi inhibiitor, mis pärsib FGFR fosforüülimist ja signaaliülekannet ning vähendab rakkude elujõulisust rakkudes, mis ekspresseerivad FGFR geneetilisi muutusi, sealhulgas punktmutatsioone, amplifikatsioone ja fuseerumist või ümberkorraldumisi. FGFR2 fuseerunised / ümberkorraldumised on tugevad onkogeensed draiverid ja on kõige tavalisemad FGFR muutused, mis esinevad peaaegu eranditult 10…16% intrahepaatilise kolangiokartsinoomi korral.

Farmakodünaamilised toimed

Seerumi fosfaat FGFR inhibeerimise tagajärjel suurendas pemigatiniib seerumi fosfaaditaset. Pemigatiniibi kliinilistes uuringutes lubati hüperfosfateemia ravimiseks fosfaate langetavat ravi ja annuse muutmist (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

Kliinilised uuringud FIGHT-202 oli mitmekeskuseline, avatud, üheharuline uuring, et hinnata Pemazyre'i efektiivsust ja ohutust varem ravitud patsientidel, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud / metastaatiline või kirurgiliselt ravimatu kolangiokartsinoom. Efektiivsusgrupp koosnes 108 patsiendist (107 intrahepaatilise haigusega patsiendist), kes olid progresseerunud vähemalt ühe eelneva ravi järel ja kellel oli FGFR2 fuseerumine või ümberkorraldumine, nagu on kindlaks tehtud kesklaboris tehtud testi abil.

Patsiendid said Pemazyre'i 21-päevaste tsüklitena, mis koosnesid suukaudsest annusest 13,5 mg üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul, millele järgnes 7-päevane ravi katkestamine. Pemazyre'ini manustati kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatute toksiliste toimete avaldumiseni. Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad olid objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR) ja ravivastuse kestus (duration of response, DoR), mille sõltumatu hindamiskomisjon (independent review committee, IRC) määras vastavalt RECIST v1.1-le. Vanuse mediaan oli 55,5 aastat (vahemik 26...77 aastat), 23,1% oli vanuses ≥ 65 aastat, 61,1% olid naised ja 73,1% olid heledanahalised. Enamikul (95,4%) patsientidest oli ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group ) ravieelselt 0 (42,6%) või 1 (52,8%). Kõigil patsientidel oli tehtud vähemalt 1 varasem süsteemne ravikuur, 27,8% oli saanud 2 varasemat ravikuuri ja 12,0% 3 või enam varasemat ravikuuri. 96 protsenti patsientidest oli eelnevalt saanud plaatinapõhist ravi, sealhulgas 78% gemtsitabiini / tsisplatiini.

Efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 5.

Ravivastuseni kulunud aja mediaan oli 2,69 kuud (vahemik 0,7...16,6 kuud).

Tabel 5. Efektiivsuse tulemused ORR (95% CI) 37,0% (27,94; 46,86) Täielik ravivastus (N) 2,8% (3) Osaline ravivastus (N) 34,3% (37) Ravivastuse mediaanne kestus – kuudes 9,13 (6,01; 14,49) (95% CI) a Kaplani-Meieri hinnang ravivastuse kestusele (95% CI) 3 kuud 100,0 (100,0; 100,0) 6 kuud 67,8 (50,4; 80,3) 9 kuud 50,5 (33,3; 65,4) 12 kuud 41,2 (24,8; 56,8) ORR-CR+PR CI: usaldusvahemik. Märkus. Andmed pärinevad IRC-st RECIST v1.1 kohta ja kinnitatakse täielikke ja osalisi vastuseid. a 95% CI arvutati Brookmeyeri ja Crowley meetodil Eakad patsiendid Pemigatiniibi kliinilises uuringus oli 23,1% patsientidest 65-aastased ja vanemad ning 4,6% patsientidest 75-aastased ja vanemad. Nendel patsientidel ja alla 65-aastastel patsientidel efektiivsus ei erinenud.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Pemazyre'iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kolangiokartsinoomi korral. Teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pemigatiniibi farmakokineetika on lineaarne vahemikus 1 kuni 20 mg. Pärast suukaudset 13,5 mg Pemazyre'i manustamist üks kord ööpäevas saavutati tasakaaluseisund 4. päevaks geomeetrilise keskmise akumulatsioonisuhtega 1,6. Geomeetriline keskmine püsiseisundi AUC oli 2620 nM × h (54% CV) ja C oli 236 nM (56% CV) 13,5 mg üks kord ööpäevas. max Imendumine Plasma maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aja (t ) mediaan oli 1 kuni 2 tundi. Pärast rasvarikka ja kõrge kalorsusega söögikorra (800 kalorit kuni 1000 kalorit ja umbes 50% rasva sisaldava toidukorra kogu kalorisisaldusest toidus) manustamist pemigatiniibi farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi ei täheldatud. Jaotumine Pemigatiniib seondub 90,6% inimese plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga. Vähiga patsientidel oli tsentraalne jaotusruumala hinnanguliselt 235 l (60,8%). Biotransformatsioon In vitro metaboliseerub pemigatiniib peamiselt CYP3A4 kaudu. Pärast 13,5 mg radioaktiivselt märgistatud pemigatiniibi ühekordse annuse suukaudset manustamist oli muutumatu pemigatiniib peamine ravimiga seotud osa plasmas ja metaboliite > 10% kogu ringlevast radioaktiivsusest ei täheldatud.

Eritumine Pärast pemigatiniibi suukaudset manustamist 13,5 mg üks kord ööpäevas oli vähihaigetel eliminatsiooni poolväärtusaja (t½) geomeetriline keskmine 15,4 (51,6% CV) tundi ja näiva kliirensi geomeetriline keskmine (CL/F) 10,6 l/h (54% CV). Eritamine Pärast radioaktiivselt märgistatud pemigatiniibi ühekordset suukaudset annust eritus 82,4% annusest väljaheitega (1,4% muutumatul kujul) ja 12,6% uriiniga (1% muutumatul kujul).

Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju pemigatiniibi farmakokineetikale hinnati neerukahjustuse uuringus normaalse neerufunktsiooniga (GFR ≥ 90 ml/min), raske neerufunktsiooni kahjustusega (GFR < 30 ml/min ja mitte hemodialüüsil) ja lõppstaadiumis neeruhaigusega (End Stage Renal Disease, ESRD) (GFR < 30 ml/min ja hemodialüüsil) isikutel. Raske neerukahjustusega katsealustel olid geomeetriliste keskmiste suhe (90% CI) võrreldes normaalsete kontrollidega 64,6% (44,1%, 94,4%) C korral ja 159% (95.4%, 264%) AUC korral. Patsientidel, kellel oli enne hemodialüüsi ESRD, olid geomeetriliste keskmiste suhe (90% CI) 77,5% (51,2%, 118%) C korral ja 76,8% (54,0%, 109%) AUC korral. Pealegi olid hemodialüüsi järgselt ESRD-ga osalejate geomeetriliste keskmiste suhe 0-∞ (90% CI) 90,0% (59,3%, 137%) C korral ja 91,3% (64,1%, 130%) AUC korral. Nende tulemuste põhjal tuleb raske neerukahjustusega patsientidel pemigatiniibi annust vähendada (vt lõik 4.2). Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju pemigatiniibi farmakokineetikale hinnati maksakahjustuse uuringus normaalse maksafunktsiooniga, mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) ja raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega isikutel. Mõõduka maksakahjustusega katsealustel olid geomeetriliste keskmiste suhe (90% CI) võrreldes normaalsete kontrollidega 96,7% (59,4%, 157%) C korral ja 146% (100%, 212%) AUC korral. Raske maksakahjustusega isikutel oli GMR (90% CI) 94,2% (68,9%, 129%) C korral ja 174% (116%, 261%) AUC korral. Nende tulemuste põhjal ei soovitata kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel annust kohandada. Nende tulemuste põhjal tuleb raske maksakahjustusega patsientidel pemigatiniibi annust vähendada (vt lõik 4.2). Koostoimed CYP substraadid Kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides olev pemigatiniib ei ole CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4 inhibiitor ega CYP1A2 ja CYP3A4 indutseerija. Transporterid Pemigatiniib on nii P-gp kui ka BCRP substraat. Eeldatavasti ei mõjuta P-gp või BCRP inhibiitorid pemigatiniibi ekspositsiooni kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides. In vitro on pemigatiniib OATP1B3, OCT2 ja MATE1 inhibiitor. OCT2 pärssimine võib suurendada seerumi kreatiniini taset.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Süsteemne toksilisus Kõige silmatorkavamad leiud nii rottidel kui ka ahvidel pärast pemigatiniibi korduvat annustamist olid seotud pemigatiniibi kavandatud farmakoloogiaga (FGFR1, FGFR2 ja FGFR3 inhibeerimine), sealhulgas hüperfosfateemia, füüsilise düsplaasia ja pehmete kudede mineralisatsioon; mõnda neist leidudest täheldati terapeutilisest madalama ekspositsiooni (AUC) korral. Mineraliseerumist täheldati paljudes kudedes, sealhulgas neerud, magu, arterid, munasarjad (ainult ahvil) ja silmad (sarvkest, ainult rotil). Pehmete kudede mineraliseerumine ei olnud pöörduv, samas kui kasvuplaadi ja kõhre leiud olid pöörduvad. Lisaks täheldati muutusi luuüdis (rottidel) ja neerukahjustusi.

Genotoksilisus Pemigatiniib ei olnud mutageenne bakteriaalse mutageensuse analüüsis ega olnud klastogeenne in vitro kromosoomi aberratsioonianalüüsis. See ei põhjustanud luuüdi mikrotuumade indutseerimist rottide in vivo mikrotuumade analüüsis. Kantserogeensus Pemigatiniibiga ei ole kartsinogeensusuuringuid läbi viidud.

Fertiilsuse kahjustus Spetsiifilisi loomkatseid ei ole läbi viidud, et hinnata pemigatiniibi toimet viljakusele. Korduvannuse toksilisuse uuringutes ei põhjustanud pemigatiniibi suukaudne manustamine annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid meeste ja naiste reproduktiivorganitele.

Arenguga seotud toksilisus Rottidel põhjustas organogeneesi perioodil pemigatiniibi manustamine annuses ≥ 0,3 mg/kg ööpäevas 100% implanteerumise järgse katkemise. Annuse 0,1 mg/kg ööpäevas korral täheldati loote skeleti väärarengute ja peamiste veresoonte variatsioonide suurenemist, luustumise vähenemist ja loote kehakaalu vähenemist. AUC põhjal on kokkupuude selle annusega ligikaudu 20% kliinilisest ekspositsioonist inimese maksimaalse soovitatud annuse 13,5 mg korral.

Farmakoloogiline ohutus In vitro näitas pemigatiniib, et hERG inhibeerimise IC50 oli > 8 μM (kõrgeim võimalik kontsentratsioon lahustuvuse põhjal), see on > 360 korda suurem kui kliinilise tasakaalukontsentratsiooni seondumata C 13,5 mg annuse korral. In vivo ei esinenud kahjulikke tulemusi pemigatiniibi farmakoloogilises ohutushinnangus, sealhulgas in vivo hingamisteede ja kesknärvisüsteemi funktsiooni uuringutes rottidel ja kardiovaskulaarses uuringus ahvidega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos (E-460) Naatriumtärklisglükolaat (A-tüüpi) Magneesiumstearaat (E-572)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/Al blister, mis sisaldab 14 tabletti. Pappkarp sisaldab 14 või 28 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Pemazyre 4,5 mg tabletid EU/1/21/1535/001 EU/1/21/1535/002

Pemazyre 9 mg tabletid EU/1/21/1535/003 EU/1/21/1535/004

Pemazyre 13,5 mg tabletid EU/1/21/1535/005 EU/1/21/1535/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. märts 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. veebruar 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMIPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSTEGA MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

Tjoapack Netherlands B.V. Nieuwe Donk 9 4879 AC Etten-Leur Holland

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• Kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSTEGA MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS Tingimustega müügiloa saanud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artikli 14-a rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Pemazyre kasu/riski suhte kinnitamiseks fibroblastide kasvufaktori retseptori 2 Aprill 2026 (FGFR2) fusiooni või ümberkorraldumisega paikselt kaugelearenenud või metastaatilise kolangiokartsinoomiga täiskasvanutel, kelle haigus on pärast vähemalt ühe eelneva süsteemse ravi kasutamist progresseerunud, peab müügiloa hoidja esitama FIGHT-302 (INCB 54828-302) III faasi uuringu tulemused, kus pemigatiniibi efektiivsust ja ohutust FGFR2 ümberkorraldumisega mitteresetseeritava või metastaatilise kolangiokartsinoomiga täiskasvanutel võrreldakse gemtsitabiini pluss tsisplatsiini keemiaraviga. Pemazyre kasu/riski suhte kinnitamiseks fibroblastide kasvufaktori retseptori 2 Aprill 2026 (FGFR2) fusiooni või ümberkorraldumisega paikselt kaugelearenenud või metastaatilise kolangiokartsinoomiga täiskasvanutel, kelle haigus on pärast vähemalt ühe eelneva süsteemse ravi kasutamist progresseerunud, peab müügiloa hoidja esitama CIBI375A201 II faasi uuringu tulemused, kus on hinnatud pemigatiniibi efektiivsust ja ohutust FGFR2 fuseerumise või ümberkorraldumisega mitteresetseeritava või metastaatilise sapijuha kartsinoomiga täiskasvanutel, kellel puudus ravivastus vähemalt ühele varasemale süsteemsele ravile. Pemazyre kasu/riski suhte kinnitamiseks fibroblastide kasvufaktori Detsember retseptori 2 (FGFR2) fusiooni või ümberkorraldumisega paikselt 2031 kaugelearenenud või metastaatilise kolangiokartsinoomiga täiskasvanutel, kelle haigus on pärast vähemalt ühe eelneva süsteemse ravi kasutamist progresseerunud, peab müügiloa hoidja esitama II faasi uuringu tulemused, kus on hinnatud pemigatiniibi efektiivsust ja ohutust FGFR2 ümberkorraldumisega mitteresetseeritava või metastaatilise kolangiokartsinoomiga täiskasvanutel, kellel puudus ravivastus varasemale ravile.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTRI VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemazyre 4.5 mg tabletid pemigatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 4,5 mg pemigatiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 tabletti 28 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA-TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Madalmaad

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1535/001 14 tabletti EU/1/21/1535/002 28 tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pemazyre 4,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR-2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab unikaalset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR-INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemazyre 4,5 mg tabletid pemigatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Incyte Biosciences Distribution B.V. (Incyte’i logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTRI VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemazyre 9 mg tabletid pemigatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 9 mg pemigatiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 tabletti 28 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA-TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1535/003 14 tabletti EU/1/21/1535/004 28 tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pemazyre 9 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR-2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab unikaalset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR-INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemazyre 9 mg tabletid pemigatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Incyte Biosciences Distribution B.V. (Incyte’i logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTRI VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemazyre 13,5 mg tabletid pemigatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 13,5 mg pemigatiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 tabletti 28 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA-TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1535/005 14 tabletti EU/1/21/1535/006 28 tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pemazyre 13,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR-2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab unikaalset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR-INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemazyre 13,5 mg tabletid pemigatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Incyte Biosciences Distribution B.V. (Incyte’i logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P