RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemetrexed Fresenius Kabi, 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pulbri viaal sisaldab 100 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiatsiidina).

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist (vt lõik 6.6) sisaldab iga viaal 25 mg/ml pemetrekseedi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge kuni valkjas lüofiliseeritud pulber või kämbuke.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pleura maliigne mesotelioom Pemetrexed Fresenius Kabi kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteresetseeritava pleura maliigse mesotelioomiga patsientide raviks, kes ei ole eelnevalt keemiaravi saanud.

Mitteväikerakk-kopsuvähk Pemetrexed Fresenius Kabi kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud esmavaliku raviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

Pemetrexed Fresenius Kabi monoteraapia on näidustatud lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähi, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga, säilitusraviks patsientidele, kelle haigus ei ole progresseerunud vahetult pärast plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi (vt lõik 5.1). Pemetrexed Fresenius Kabi monoteraapia on näidustatud teise valiku raviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Pemetrexed Fresenius Kabi’t tohib manustada ainult arsti juhendamisel, kes on kvalifitseerunud vähivastaste kemoterapeutikumide kasutamisele.

Annustamine

Pemetrexed Fresenius Kabi kombinatsioonis tsisplatiiniga Pemetrexed Fresenius Kabi soovitatavaks annuseks on 500 mg/kehapinna m2 (KP) kohta, mis manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval. Tsisplatiini soovitatavaks annuseks on 75 mg/m2 KP kohta, mis infundeeritakse kahe tunni jooksul, ligikaudu 30 minutit pärast pemetrekseedi infusiooni lõpetamist, 21-päevase tsükli esimesel päeval. Enne ja/või pärast tsisplatiini manustamist peavad patsiendid saama sobivat antiemeetilist ravi ja

piisavalt vedelikku (vt lõigust 6.2 ja tsisplatiini omaduste kokkuvõttest spetsiifilist annustamisjuhendit).

Pemetrexed Fresenius Kabi monoteraapiana Patsientidel, keda ravitakse seoses mitteväikerakk-kopsuvähiga pärast eelnevat keemiaravi, on Pemetrexed Fresenius Kabi soovituslikuks annuseks 500 mg/m2 KP kohta, mis manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Premedikatsiooni skeem Nahareaktsioonide esinemissageduse ja raskusastme vähendamiseks tuleb pemetrekseedi manustamisele eelneval päeval, manustamispäeval ja sellele järgneval päeval manustada kortikosteroidi. Kortikosteroidi annus peab vastama 4 mg deksametasoonile, suu kaudu, kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Toksilisuse vähendamiseks tuleb pemetrekseediga ravitavatele patsientidele manustada täiendavalt ka vitamiine (vt lõik 4.4). Patsiendid peavad saama suu kaudu iga päev foolhapet või foolhapet sisaldavat (350...1000 mikrogrammi) multivitamiini. Vähemalt viis annust foolhapet tuleb võtta seitsme päeva jooksul enne pemetrekseedi esimest annust ning manustamine peab jätkuma kogu ravikuuri ajal ja 21 päeva kestel pärast pemetrekseedi viimast annust. Samuti tuleb patsientidele pemetrekseedi esimesele annusele eelneval nädalal ning üks kord iga järgneva kolme tsükli jooksul manustada lihasesiseselt B -vitamiini (1000 mikrogrammi). Esimesele pemetrekseedi manustamisele järgnevaid B -vitamiini süste võib teha pemetrekseedi annustamise päeval. Jälgimine Pemetrekseediga ravitavatele patsientidele tuleb enne iga annust määrata vereanalüüs, sh leukotsütaarne valem ja trombotsüütide arv. Maksa- ja neerufunktsiooni hindamiseks tuleb iga kord enne kemoterapeutikumi manustamist teha verebiokeemia analüüsid. Enne keemiaravi iga tsükli algust peab patsient vastama järgmistele kriteeriumitele: neutrofiilide absoluutarv peab olema ≥ 1500 rakku/mm3 ja trombotsüüte ≥ 100 000 rakku/mm3. Kreatiniini kliirens peab olema ≥ 45 ml/min.

Üldbilirubiin peab olema ≤ 1,5 korda üle normi ülemise piiri. Alkaalne fosfataas, aspartaataminotransferaas (ASAT või SGOT) ja alaniinaminotransferaas (ALAT või SGPT) peavad olema ≤ 3 korda üle normi ülemise piiri. Alkaalse fosfataasi, ASAT ja ALAT väärtusi ≤ 5 korda üle normi ülemise piiri võib aktsepteerida sel juhul, kui tuumor on metastaseerunud maksa. Annuse kohandamine Annuse korrigeerimine iga järgneva tsükli alguses peab põhinema eelmise ravitsükli kõige madalamatel hematoloogilistel väärtustel või maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel. Piisava taastumise võimaldamiseks võib ravi edasi lükata. Pärast taastumist tuleb patsiendil ravi taasalustada vastavalt tabelites 1, 2 ja 3 esitatud juhenditele, mis kehtivad Pemetrexed Fresenius Kabi monoteraapia või kombinatsioonis tsisplatiiniga kasutamise kohta.

Tabel 1 - Annuse muutmise tabel pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini kohta

• hematoloogiline toksilisus

Madalaim neutrofiilide absoluutarv < 500/mm3 ja 75% eelmisest annusest (nii pemetrekseed kui madalaim trombotsüütide arv ≥ 50 000/mm3 tsisplatiin) Madalaim trombotsüütide arv < 50 000/mm3, 75% eelmisest annusest (nii pemetrekseed kui sõltumatult madalaimast neutrofiilide tsisplatiin) absoluutarvust Madalaim trombotsüütide arv < 50 000/mm3 50% eelmisest annusest (nii pemetrekseed kui verejooksu puhula, sõltumatult madalaimast tsisplatiin) neutrofiilide absoluutarvust

a Need kriteeriumid vastavad National Cancer Institute (NCI) toksilisuse üldiste kriteeriumite (Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) definitsioonile ≥ CTC 2. astme verejooks. Kui patsiendil tekivad ≥ 3. astme mittehematoloogilise toksilisuse nähud (välja arvatud neurotoksilisus), tuleb Pemetrexed Fresenius Kabi ära jätta nii kauaks, kuni nähud taanduvad patsiendi ravieelsele tasemele või madalamale. Ravi tuleb taasalustada vastavalt tabelis 2 esitatud juhenditele.

Tabel 2 - Annuse muutmise tabel Pemetrexed Fresenius Kabi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini kohta - mittehematoloogiline toksilisusa,b Igasugune 3. või 4. astme 75% eelmisest annusest 75% eelmisest annusest toksilisus, välja arvatud mukosiit Igasugune kõhulahtisus, mis 75% eelmisest annusest 75% eelmisest annusest vajab hospitaliseerimist (astmest olenemata) või 3. kuni

4. astme kõhulahtisus

3. või 4. astme mukosiit 50% eelmisest annusest 100% eelmisest annusest

a NCI toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2.0; NCI 1998) b Välja arvatud neurotoksilisus

Neurotoksilisuse korral soovitatakse Pemetrexed Fresenius Kabi ja tsisplatiini annuseid kohandada vastavalt tabelis 3 esitatule. 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamisel tuleb ravi lõpetada.

Tabel 3 - Pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini annuse muutmise tabel - neurotoksilisus CTCa aste Pemetrekseedi annus Tsisplatiini annus 0...1 100% eelmisest annusest 100% eelmisest annusest 2 100% eelmisest annusest 50% eelmisest annusest a NCI toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2.0; NCI 1998)

Pemetrexed Fresenius Kabi-ravi tuleb lõpetada, kui patsiendil tekib pärast kaht annuse vähendamist 3. või 4. astme hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse nähte ning pärast 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamist tuleb ravi kohe lõpetada.

Patsientide erirühmad

Eakad Kliinilised uuringud ei ole näidanud, et 65-aastased ja vanemad patsiendid oleksid kõrvaltoimetest enam ohustatud kui nooremad. Annuseid ei ole vaja vähendada teisiti kui noorematel patsientidel.

Lapsed Puudub Pemetrexed Fresenius Kabi asjakohane kasutus lastel pleura maliigse mesotelioomi ja mitteväikerakk-kopsuvähi näidustusel.

Neerukahjustusega patsiendid (standardne Cockrofti ja Gaulti valem või glomerulaarfiltratsiooni kiirus, mõõdetuna Tc99m-DPTA seerumi kliirensi meetodil) Pemetrekseed elimineerub eeskätt muutumatuna neerude kaudu. Kliinilistes uuringutes ei vajanud patsiendid kreatiniini kliirensiga ≥ 45 ml/min rohkem annuse kohandamisi kui teised patsiendid. Pemetrekseedi kasutamise kohta patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on seni andmeid puudulikult, mistõttu neil ei soovitata pemetrekseedi kasutada (vt lõik 4.4). Maksakahjustusega patsiendid ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) või üldbilirubiini ning pemetrekseedi farmakokineetika vahel ei ole täheldatud mingeid seoseid. Kuid maksakahjustusega patsiente, kelle bilirubiin on > 1,5 korda üle normi ülemise piiri ja/või aminotransferaas on > 3,0 korda üle normi ülemise piiri (ilma maksa

metastaasideta) või > 5,0 korda üle normi ülemise piiri (kaasnevad maksa metastaasid), ei ole spetsiifiliselt uuritud.

Manustamisviis

Pemetrexed Fresenius Kabi on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks. Pemetrexed Fresenius Kabi tuleb manustada intravenoosse infusioonina 10 minuti jooksul iga 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Ettevaatusabinõusid, mida tuleb järgida enne Pemetrexed Fresenius Kabi käsitsemist või manustamist, ning Pemetrexed Fresenius Kabi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6).

Samaaegne kollapalaviku vaktsinatsioon (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pemetrekseed võib pärssida luuüdi funktsiooni, mille tulemuseks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia (või pantsütopeenia) (vt lõik 4.8). Müelosupressiooniga seotud toksilisus nõuab tavaliselt annuse vähendamist. Patsiente tuleb ravi ajal müelosupressiooni suhtes jälgida ning pemetrekseedi ei tohi manustada enne, kui neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv ≥ 100 000 rakku/mm3. Järgmiste tsüklite annuste vähendamised peavad põhinema eelnevas tsüklis tuvastatud neutrofiilide madalaimal absoluutarvul, trombotsüütide arvul ja maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel (vt lõik 4.2).

Kui ravieelselt oli manustatud foolhapet ja B -vitamiini, registreeriti väiksemat toksilisust ja 3. või 4. astme hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste toksilisuste, sh neutropeenia, febriilse neutropeenia ja koos infektsiooniga esineva 3. või 4. astme neutropeenia vähenemist. Seega tuleb kõigil pemetrekseediga ravitavatel patsientidel soovitada raviga seotud toksiliste toimete profülaktikaks kasutada foolhapet ja B -vitamiini (vt lõik 4.2). Eelnevalt kortikosteroidravi mittesaanud patsientidel on täheldatud nahareaktsioone. Eelravi deksametasooniga (või selle ekvivalendiga) võib vähendada nahareaktsioonide esinemissagedust ja raskusastet (vt lõik 4.2). Kuna uuritud patsientide hulk kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on ebapiisav, siis pemetrekseedi ei soovitata nendel patsientidel kasutada (vt lõik 4.2). Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid (kreatiniini kliirens 45...79 ml/min) peavad hoiduma kasutamast mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA) nagu ibuprofeen ja atsetüülsalitsüülhape (> 1,3 g ööpäevas) 2 päeva enne, manustamispäeval ja 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5).

Pemetrekseedi ravile määratud kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid ei tohi võtta pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVAsid vähemalt 5 päeva enne, manustamispäeval ja vähemalt 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5).

Pemetrekseedi eraldi või koos teiste kemoterapeutiliste ravimitega manustamisel on teatatud tõsistest neerukahjustustest, sealhulgas ägedast neerupuudulikkusest. Paljudel patsientidel, kellel need juhud esinesid, olid eelnevalt olemas neerukahjustuse tekkimise riskitegurid nagu dehüdratsioon või eelnev hüpertensioon või diabeet. Turuletulekujärgselt on pemetrekseedi kasutamisel ainuravimina või koos teiste kemoterapeutiliste ravimitega teatatud ka nefrogeensest suhkruta diabeedist ja neeru

tubulaarnekroosist. Enamik nendest tüsistustest taandus pärast pemetrekseedi kasutamise lõpetamist. Ravi ajal tuleb patsiente korrapäraselt kontrollida ägeda tubulaarnekroosi, neerufunktsiooni vähenemise ning nefrogeense suhkruta diabeedi nähtude ja sümptomite (nt hüpernatreemia) suhtes.

Õõnevedelike (nt pleuraefusiooni ja astsiidi korral) toime pemetrekseedile ei ole veel täielikult välja selgitatud. Pemetrekseediga läbi viidud II faasi uuringus 31 stabiilse õõnevedelikuga soliidtuumoriga patsiendil näidati, et puudusid erinevused pemetrekseedi annuse plasmakontsentratsiooni normaliseerumises või kliirensis võrreldes patsientidega, kelle puhul õõnevedelikke ei dreneeritud. Seega võib kaaluda õõnevedelike dreneerimist enne pemetrekseedi manustamist, kuid see ei pruugi olla vajalik.

Kuna pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on seedetraktile toksiline, on täheldatud rasket dehüdratsiooni. Seetõttu tuleb patsientidele enne ja/või pärast ravimi manustamist ordineerida adekvaatset antiemeetilist ravi ja manustada piisavalt vedelikku. Pemetrekseedi kliiniliste uuringute ajal esines aeg-ajalt raskeid kardiovaskulaarseid atakke, sh müokardiinfarkt ja tserebrovaskulaarne sündmus, tavaliselt manustamisel kombinatsioonis teise tsütotoksilise ravimiga. Enamusel patsientidest, kellel need sündmused esinesid, olid eelnevalt kardiovaskulaarsed riskitegurid (vt lõik 4.8).

Vähihaigetel esineb tavaliselt nõrgenenud immuunvastus, mistõttu ei soovitata samaaegselt kasutada nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Suguküpsetel meestel tuleb soovitada ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast seda last mitte eostada. Soovitatav on kasutada rasestumisvastaseid vahendeid või loobuda seksuaalvahekordadest. Kuna pemetrekseedi ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meespatsiente enne ravi konsulteerida sperma konserveerimise osas.

Viljastumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu rakendama tõhusat kontratseptsiooni (vt lõik 4.6).

Kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiirituskopsupõletikku kas enne või pärast ravi pemetrekseediga või selle ajal. Need patsiendid vajavad erilist tähelepanu ja ettevaatlik tuleb olla teiste radiosensibiliseerivate toimeainete kasutamisel.

Patsientidel, kes on varem saanud nädalaid või aastaid kiiritusravi, on täheldatud kiiritusravist tingitud löövet.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pemetrekseed elimineerub peamiselt muutumatult neerude kaudu tubulaarsekretsiooni ning vähemal määral glomerulaarfiltratsiooni teel. Samaaegne nefrotoksiliste ravimpreparaatide (nt aminoglükosiidid, lingudiureetikumid, plaatinaühendid, tsüklosporiin) manustamine võib põhjustada pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Sellist kombinatsiooni tuleb ettevaatusega kasutada. Vajadusel tuleb kreatiniini kliirensit hoolikalt jälgida.

Pemetrekseedi samaaegne manustamine koos OAT3 (orgaaniliste anioonide transporter 3) inhibiitoritega (nt probenetsiid, penitsilliin, prootonpumba inhibiitorid [PPId]) põhjustab pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Nende ravimite kombineerimisel pemetrekseediga tuleb olla ettevaatlik.

Normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min) patsientidel võivad mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA nagu ibuprofeen > 1600 mg/ööpäevas) ja atsetüülsalitsüülhappe (≥ 1,3 g ööpäevas) suured annused vähendada pemetrekseedi eliminatsiooni ning seetõttu suurendada pemetrekseedi kõrvaltoimete esinemissagedust. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidele (kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min) manustatakse pemetrekseediga samaaegselt suurtes annustes MSPVA-sid või atsetüülsalitsüülhapet.

Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 45...79 ml/min) peab vältima samaaegset pemetrekseedi ja MSPVA (nt ibuprofeen) või atsetüülsalitsüülhappe suuremate annuste kasutamist pemetrekseedi manustamise päeval ning 2 päeva enne ja pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.4).

Andmete puudumise tõttu võimaliku koostoime suhtes pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVAde kohta nagu piroksikaam või rofekoksiib tuleb kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel nende võtmisest hoiduda vähemalt 5 päeva enne, manustamispäeval ja vähemalt 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.4). Kui MSPVAde samaaegne manustamine on vajalik, tuleb patsiente hoolikalt jälgida toksilisuse, eriti müelosupressiooni ja seedetrakti toksilisuse ilmingute suhtes.

Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksaensüümide mõjul. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et pemetrekseed ei põhjusta oletatavasti CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ja CYP1A2 poolt metaboliseeritavate ravimpreparaatide metaboolse kliirensi kliiniliselt olulist vähenemist.

Kõigi tsütotoksiliste ravimite ühised koostoimed Kuna vähihaigetel esineb kõrgenenud tromboosirisk, kasutatakse sageli antikoagulantravi. Kuna verehüübivus võib inimesel haiguste ajal suurel määral kõikuda ning suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste kemoterapeutikumide vahel võib esineda koostoime, siis tuleb INR (International Normalised Ratio/rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv) sagedamini jälgida, kui patsienti on otsustatud samaaegselt suukaudsete antikoagulantidega ravida.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud: Kollapalaviku vaktsiin - fataalse generaliseerunud vaktsineerimisreaktsiooni oht (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav: Nõrgestatud elusvaktsiinid (välja arvatud kollapalavik, mille puhul on samaaegne kasutamine vastunäidustatud) - oht süsteemseks haigestumiseks, mis võib lõppeda letaalselt. See oht on suurem nendel, kelle immuunvastus on nõrgestatud juba põhihaiguse poolt. Kasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit) (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Viljastumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu rakendama efektiivseid kontratseptsioonimeetmeid. Suguküpsetel meestel soovitatakse ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast seda kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ning last mitte viljastada. Rasedus Pemetrekseedi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid nii nagu teised antimetaboliidid, võib arvatavasti ka pemetrekseed raseduse ajal manustamisel põhjustada raskeid sünnidefekte. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Pemetrekseedi tohib raseduse ajal kasutada ainult tungiva vajaduse korral, pärast emale loodetava kasu ja lootele võimaliku ohu põhjalikku kaalumist (vt lõik 4.4).

Imetamine Ei ole teada, kas pemetrekseed imendub rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimeid rinnapiimaga toidetavale imikule. Pemetrekseedi ravi ajaks tuleb imetamine lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Kuna pemetrekseedi ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meespatsiente enne ravi alustamist konsulteerida seemnerakkude konserveerimise osas.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Ometi on täheldatud, et pemetrekseed võib põhjustada väsimust. Seega tuleb patsiente hoiatada, et väsimuse esinemisel nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks pemetrekseedi kasutamisel kas monoteraapias või kombineerituna on luuüdi supressioon, mis väljendub aneemia, neutropeenia, leukopeenia või trombotsütopeeniana ja seedetrakti toksilisus, mis väljendub anoreksia, iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse, kõhukinnisuse, farüngiidi, mukosiidi ja stomatiidina. Teiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad neerutoksilisus, aminotransferaaside aktiivsuse tõus, alopeetsia, väsimus, dehüdratsioon, nahalööve, infektsioonid/sepsis ja neuropaatiad. Harvaesinevate nähtudena on täheldatud Stevensi- Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilist nekrolüüsi.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Tabelis 4 on loetletud kõrvaltoimed hoolimata põhjuslikust seosest, mida täheldati pemetrekseedi kasutamisel olulistes registreerimisuuringutes (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN ja PARAMOUNT) ning turuletulekujärgselt kas monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Erineva raskusastmega kõrvaltoimete esinemissagedused hoolimata põhjuslikust seosest, mida on täheldatud olulistes registreerimisuuringutes: JMEI (pemetrekseed vs. dotsetakseel), JMDB (pemetrekseed ja tsisplatiin vs. gemtsitabiin ja tsisplatiin, JMCH (pemetrekseed pluss tsisplatiin vs. tsisplatiin), JMEN ja PARAMOUNT (pemetrekseed pluss parim toetusravi vs. platseebo pluss parim toetusravi) ning turuletulekujärgsel perioodil

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass (MedDRA) Infektsioonid ja Infektsioona Sepsisb Dermo- infestatsioonid Farüngiit hüpodermiit Vere ja Neutropeenia Febriilne Pantsütopeenia Autoimmuunne lümfisüsteemi Leukopeenia neutropeenia hemolüütiline häired Hemoglobiini- Trombotsüütide aneemia sisalduse arvu vähenemine vähenemine Immuun- Ülitundlikkus Anafülaktiline süsteemi häired šokk Ainevahetus- ja Dehüdratsioon toitumishäired Närvisüsteemi Maitsehäire Tserebro- häired Perifeerne vaskulaarne

Silma Konjunktiviit kahjustused Kuivsilmsus Südame häired Südamepuudu- Stenokardia Vaskulaarsed Perifeerne häired isheemiac Respiratoorsed, Kopsuemboolia rindkere ja Interstitsiaalne mediastiinumi pneumoniitbd häired Seedetrakti Stomatiit Düspepsia Pärasoole häired Anoreksia Kõhukinnisus verejooks Oksendamine Kõhuvalu Seedetrakti Kõhulahtisus verejooks Iiveldus Soole- Maksa ja Alaniini amino- Hepatiit sapiteede häired transferaasi Naha ja Lööve Hüper- Erüteem Stevensi- nahaaluskoe Naha pigmentatsioon Johnsoni kahjustused eksfoliatsioon Sügelus sündroomb Neerude ja Kreatiniini Neeru- Nefro- kuseteede kliirensi puudulikkus geenne häired vähenemine Glomerulaar- mage-

Vere kreatiniini- filtratsiooni diabeet sisalduse kiiruse Neeru- suureneminee vähenemine torukeste Üldised häired Väsimus Püreksia ja manustamis- Valu koha Turse reaktsioonid Rindkerevalu Uuringud Gamma- Vigastus, Kiiritus- Kiirituskahjus- mürgistus ja ösofagiit tuse taastekke protseduuri Kiiritus- fenomen tüsistused pneumoniit a koos neutropeeniaga ja ilma b mõningatel juhtudel surmaga lõppev c mõnikord põhjustab jäseme nekroosi d koos hingamispuudulikkusega e täheldatud ainult kombinatsioonis tsisplatiiniga f peamiselt alajäsemetel Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral täheldatud sümptomiteks on neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, mukosiit, sensoorne polüneuropaatia ja lööve. Üleannustamise komplikatsioonina on oodata luuüdi supressiooni, mille tunnusteks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia. Lisaks võib esineda infektsioon, millega võivad kaasneda palavik, kõhulahtisus ja/või mukosiit. Üleannuse kahtluse korral tuleb jälgida patsiendil verepilti ning vajadusel ordineerida toetav ravi. Pemetrekseedi üleannustamise ravis tuleb kaaluda kaltsiumfolinaadi/foliinhappe kasutamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, foolhappe analoogid, ATC-kood: L01BA04.

Pemetrekseed on mitmesuunalise toimega vähivastane antifolaat, mille toime avaldub raku replikatsiooniks vajalike folaatidest sõltuvate metaboolsete protsesside katkestamises.

In vitro uuringutest on selgunud, et pemetrekseed käitub mitmesuunalise toimega antifolaadina, inhibeerides tümidülaatsüntaasi (TS), dihüdrofolaadi reduktaasi (DHFR) ja glütsiinamiidribonukleotiidi formüültransferaasi (GARFT), mis on tümidiin- ja puriin-nukleotiidide uuestisünteesi folaatidest sõltuvad võtmeensüümid. Pemetrekseedi transpordivad rakku nii redutseeritud folaatkandja kui membraani folaate siduva valgu transportsüsteem. Rakus konverteeritakse pemetrekseed kiiresti ja laialdaselt ensüüm folüülpolüglutamaatsüntetaasi abil polüglutamaatideks. Polügluglutamaadid jäävad rakku ning on isegi tugevamad TS ja GARFT inhibiitorid. Polüglutamatsioon on tuumorirakkudes ja väiksemal määral normaalses koes toimuv

protsess, mis sõltub ajast ja kontsentratsioonist. Polüglutameeritud metaboliitidel on pikem intratsellulaarne poolväärtusaeg, mille tulemuseks on ravimi kestvam toime maliigsetes rakkudes.

Kliiniline efektiivsus

Mesotelioom

Mitmekeskuseline randomiseeritud üksikpime III faasi uuring EMPHACIS, milles pleura maliigse mesotelioomiga, eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustati pemetrekseedi ja tsisplatiini või ainult tsisplatiini, näitas, et patsientidel, keda raviti pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooniga, esines kliiniliselt märkimisväärne 2,8-kuuline paremus keskmises elulemuses, võrreldes tsisplatiini monoteraapiat saanutega.

Ravi toksilisuse vähendamiseks lisati uuringu kestel täiendavalt väikeses annuses foolhapet ja B - vitamiini. Selle uuringu primaarne analüüs hõlmas kõigi patsientide populatsiooni, kes olid randomiseeritult määratud uuringuravimi gruppi (randomiseeritud ja ravitud). Alagrupi analüüs teostati nende patsientidega, kes said kogu uuringu ravikuuri jooksul lisaks foolhapet ja B -vitamiini (lisand). Alljärgnevasse tabelisse on kokku võetud nende efektiivsuse analüüside tulemused: Tabel 5. Pemetrekseedi pluss tsisplatiini kombinatsiooni efektiivsus võrreldes tsisplatiiniga pleura maliigse mesotelioomi korral Efektiivsuse Pemetrekseed/ Tsisplatiin Pemetrekseed/ Tsisplatiin parameeter tsisplatiin (N = 222) tsisplatiin (N = 163) Üldise elulemuse 12,1 9,3 13,3 10,0 (ÜE) mediaan (kuudes) (95% CI) (10,0…14,4) (7,8…10,7) (11,4…14,9) (8,4…11,9) Logaritmilise 0,020 0,051 astaktesti p-väärtusa Aja mediaan 5,7 3,9 6,1 3,9 tuumori progressioonini (kuudes) (95% CI) (4,9...6,5) (2,8...4,4) (5,3…7,0) (2,8…4,5) Logaritmilise 0,001 0,008 astaktesti p-väärtusa Aeg ravi 4,5 2,7 4,7 2,7 ebaõnnestumiseni (kuudes) (95% CI) (3,9...4,9) (2,1...2,9) (4,3...5,6) (2,2...3,1) Logaritmilise 0,001 0,001 astaktesti p-väärtusa Üldine ravivastusb 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (95% CI) Fisheri täpne <0,001 <0,001 p-väärtusa Lühend: CI = usaldusintervall a p-väärtus väljendab võrdlust kahe haru vahel. b Pemetrekseedi/tsisplatiini harus, randomiseeritud ja ravitud (N = 225) ning lisandiga (N = 167)

Kopsuvähi sümptomite skaalat kasutades ilmnes, et pemetrekseedi/tsisplatiini harus (212 patsienti) esines statistiliselt märkimisväärne pleura maliigse mesotelioomiga seotud kliiniliselt oluliste sümptomite (valu ja düspnoe) paranemine võrreldes ainult tsisplatiini haruga (218 patsienti). Samuti täheldati kopsufunktsiooni testide statistiliselt märkimisväärseid erinevusi. Raviharud eristusid seeläbi, et pemetrekseedi/tsisplatiini harus kopsufunktsioon paranes, kuid kontrollharus kopsufunktsioon aja jooksul halvenes.

Seni on vähe andmeid selliste pleura maliigse mesotelioomiga patsientide kohta, keda on ravitud ainult pemetrekseediga. Pemetrekseedi annuses 500 mg/m2 uuriti monoteraapiana 64-l eelnevalt keemiaravi mittesaanud pleura maliigse mesotelioomiga patsiendil. Üldine vastuse määr oli 14,1%.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, teise valiku ravi

Pemetrekseedi dotsetakseeliga võrdlev mitmekeskuseline randomiseeritud avatud III faasi uuring lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud MVRKV patsientidega, kes olid saanud keemiaravi, näitas mediaanset elulemust: pemetrekseedi saanud patsientidel 8,3 kuud [ravikavatsusega (ITT) populatsioon n = 283] ja dotsetakseeli saanud patsientidel 7,9 kuud (ITT n = 288). Eelnev kemoteraapia ei sisaldanud pemetrekseedi. MVRKV histoloogia mõju raviefektile üldise elulemuse (ÜE) osas oli pemetrekseedi kasuks, võrreldes dotsetakseeliga, välja arvatud prevaleeruvalt lamerakulised histoloogiad (n = 399; 9,3 versus 8,0 kuud, korrigeeritud HR = 0,78; 95% CI = 0,61...1,00; p = 0,047), kusjuures lamerakk-kartsinoomi histoloogia korral oli eelis dotsetakseeli kasuks (n = 172; 6,2 versus 7,4 kuud, korrigeeritud HR = 1,56; 95% CI = 1,08...2,26; p = 0,018). Histoloogia alamgruppides ei täheldatud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi pemetrekseedi ohutusprofiili osas.

Ühest eraldi randomiseeritud III faasi kontrolliga uuringust saadud piiratud arvulised kliinilised andmed näitavad, et pemetrekseedi efektiivsusandmed (ÜE, progressioonivaba elulemus (PVE)) on samasugused nii patsientidel, kes olid eelnevalt saanud dotsetakseeli (n = 41) kui ka neil, kes olid eelnevalt dotsetakseelravi ei saanud (n = 540).

Tabel 6. Pemetrekseedi ja dotsetakseeli efektiivsuse võrdlus MVRKV patsientide ITT populatsioonil Elulemus (kuudes) (n = 283) (n = 288)  Mediaan (m) 8,3 7,9  Mediaani 95% CI (7,0…9,4) (6,3…9,2)  HR  HR 95% CI  mittehalvemuse p-väärtus (HR) Progressioonivaba elulemus (kuudes) (n = 283) (n = 288)  Mediaan 2,9 2,9  HR (95% CI) Aeg ravi ebaõnnestumiseni (TTTF - kuudes) (n = 283) (n = 288)  Mediaan 2,3 2,1  HR (95% CI) Ravivastus (n: vastusena kvalifitseeritav) (n = 264) (n = 274)  Ravivastuse määr (%) (95% CI) 9,1 (5,9…13,2) 8,8 (5,7…12,8)  Stabiilne haigus (%) 45,8 46,4 Lühendid: CI = usaldusintervall; HR = riskitiheduste suhe; ITT = ravikavatsus; n = kogu populatsiooni suurus. Mitteväikerakk-kopsuvähk, esmavaliku ravi Ühes mitmekeskuselises randomiseeritud avatud III faasi uuringus, milles võrreldi pemetrekseedi ja tsisplatiini gemtsitabiini ja tsisplatiiniga eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidel, kel esines

lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud (IIIb või IV staadium) mitteväikerakk-kopsuvähk (MVRKV), näidati, et pemetrekseed koos tsisplatiiniga (ravikavatsusega [ITT] populatsioonil n = 862) vastas oma esmasele eesmärgile ning omas samasugust kliinilist efektiivsust ÜE (korrigeeritud riskitiheduste suhtega 0,94; 95% CI = 0,84...1,05) osas nagu gemtsitabiin koos tsisplatiiniga (ITT n = 863). Kõigil selle uuringu poolt hõlmatud patsientidel oli ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) jõudlusvõime 0 või 1.

Esmane efektiivsusanalüüs põhines ITT populatsioonil. Põhilisi efektiivusjärelduste tundlikkuse analüüse hinnati ka protokollis kvalifitseeritud (PQ) populatsioonil. PQ populatsiooni kasutavad efektiivsusanalüüsid on kooskõlas ITT populatsiooni analüüsidega ning toetavad PC kombinatsiooni mittehalvemust GC kombinatsiooniga võrreldes.

PVE ja üldine ravivastuse määr olid raviharude vahel sarnased: PVE mediaan oli pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul 4,8 kuud ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 5,1 kuud (korrigeeritud riskitiheduste suhe 1,04; 95% CI = 0,94...1,15) ning üldine ravivastuse määr oli pemetrekseedi ja tsisplatiini puhul 30,6% (95% CI = 27,3...33,9) ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 28,2% (95% CI = 25,0...31,4). PVE andmeid kinnitas osaliselt sõltumatu ülevaatus (ülevaatuseks valiti randomiseeritult välja 400/1725 patsienti).

MVRKV histoloogia mõju ÜE-le analüüsides täheldati kliiniliselt olulisi erinevusi elulemuses olenevalt histoloogiast: vt alljärgnev tabel.

Tabel 7. Pemetrekseedi+tsisplatiini efektiivsus vs. gemtsitabiin + tsisplatiin esmavaliku ravina MVRKV puhul - ITT populatsioon ja histoloogilised alagrupid

ITT populatsioon Üldise elulemuse mediaan kuudes (95% CI) Korrigeeritud Paremuse ja histoloogilised Pemetrekseed + tsisplatiin Gemtsitabiin + riskitiheduste p-väärtus alagrupid tsisplatiin suhe (95% ITT populatsioon 10,3 N=862 10,3 N=863 0,94a 0,259 (N=1725) (9,8…11,2) (9,6…10,9) (0,84…1,05) Adenokartsinoom 12,6 N=436 10,9 N=411 0,84 0,033 (N=847) (10,7…13,6) (10,2…11,9) (0,71…0,99) Suurerakuline 10,4 N=76 6,7 N=77 0,67 0,027 (N=153) (8,6…14,1) (5,5…9,0) (0,48…0,96) Muud 8,6 N=106 9,2 N=146 1,08 0,586 (N=252) (6,8…10,2) (8,1…10,6) (0,81…1,45) Lamerakuline 9,4 N=244 10,8 N=229 1,23 0,050 (N=473) (8,4…10,2) (9,5…12,1) (1,00…1,51) Lühendid: CI = usaldusintervall; ITT = ravikavatsus; N = kogu populatsiooni suurus. a Statistiliselt oluline mittehalvemus, kusjuures kogu usaldusintervall riskitiheduste suhte kohta täielikult on allpool 1,17645 mittehalvemuse piiri (p < 0,001).

Kaplani-Meieri graafikud üldise elulemuse kohta histoloogia alusel

Lühendid: PC=pemetrekseed+tsisplatiin; GC=gemtsitabiin+tsisplatiin

Histoloogiliste alamgruppide lõikes ei täheldatud pemetrekseedil koos tsisplatiiniga ohutusprofiilide kliiniliselt olulisi erinevusi.

Pemetrekseedi ja tsisplatiiniga ravitud patsiendid vajasid vähem vereülekandeid (16,4% versus 28,9%, p < 0,001), erütrotsüütide ülekandeid (16,1% versus 27,3%, p < 0,001) ja trombotsüütide ülekandeid (1,8% versus 4,5%, p = 0,002). Samuti vajasid need patsiendid vähem erütropoetiini/darbopoetiini (10,4% versus 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p = 0,004) ja rauapreparaatide (4,3% versus 7,0%, p = 0,021) manustamist.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, säilitusravi

JMEN Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas, platseebokontrolliga III faasi uuringus (JMEN) võrreldi pemetrekseed-säilitusravi pluss parima toetusravi (best supportive care, BSC) (n = 441) ning platseebo pluss BSC (n = 222) efektiivsust ja ohutust lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) MVRKV-ga patsientidel, kellel ei tekkinud haiguse progresseerumist pärast 4 tsüklit esmavaliku ravi, mis sisaldas tsisplatiini või karboplatiini kombinatsioonis gemtsitabiini, paklitakseeli või dotsetakseeliga. Pemetrekseedi sisaldavat dubleerivat esmavaliku ravi ei kasutatud. Kõikidel sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli ECOG jõudlusvõime 0 või 1. Patsiendid said säilitusravi kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust mõõdeti alates randomiseerimise hetkest pärast esmavaliku ravi (induktsioonravi) lõppemist. Patsiendid said keskmiselt 5 tsüklit säilitusravi pemetrekseediga ja 3,5 tsüklit platseebot. ≥ 6 tsüklit sai kokku 213 patsienti (48,3%) ja ≥ 10 ravitsüklit pemetrekseediga sai kokku 103 patsienti (23,4%).

Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja ja näitas progressioonivaba elulemuse (PVE) statistiliselt olulist paranemist pemetrekseedi rühmas platseebo rühmaga võrreldes (n = 581, sõltumatult hinnatud populatsioon; keskmine vastavalt 4,0 kuud ja 2,0 kuud) (riskitiheduste suhe = 0,60, 95% CI = 0,49…0,73, p < 0,00001). Patsientide röntgenülesvõtete sõltumatu ülevaatus kinnitas uurija PVE hindamise tulemusi. Kõigi uuringus osalenute (n = 663) üldise elulemuse (ÜE) mediaan oli 13,4 kuud pemetrekseedi rühmas ja 10,6 kuud platseebo rühmas, riskitiheduste suhe = 0,79 (95% CI = 0,65…0,95; p = 0,01192). Kooskõlas teiste pemetrekseedi uuringutega täheldati JMEN-uuringus efektiivsuse erinevust mitteväikerakk-kopsuvähi histoloogilise pildi alusel. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (n = 430, sõltumatult hinnatud populatsioon) oli keskmine PVE 4,4 kuud pemetrekseedi rühmas ja 1,8 kuud platseebo rühmas, riskitiheduste suhe = 0,47, 95% CI = 0,37…0,60, p = 0,00001. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (n = 481) oli üldise elulemuse mediaan 15,5 kuud

pemetrekseedi rühmas ja 10,3 kuud platseebo rühmas (riskitiheduste suhe = 0,70, 95% CI = 0,56…0,88, p = 0,002). Kui induktsioonfaas kaasa arvata, oli muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel üldise elulemuse mediaan 18,6 kuud pemetrekseedi rühmas ja 13,6 kuud platseebo rühmas (riskitiheduste suhe = 0,71, 95% CI = 0,56…0,88, p = 0,002).

Lamerakulise histoloogiaga patsientidelt saadud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse tulemused ei näidanud pemetrekseedi eelist võrreldes platseeboga.

Erineva histoloogia alarühmades ei täheldatud pemetrekseedi ohutusprofiili kliiniliselt olulisi erinevusi.

JMEN: Kaplani-Meieri graafikud progressioonivaba elulemuse (PVE) ja üldise elulemuse (ÜE) kohta pemetrekseedi versus platseebo kasutamisel muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel:

PARAMOUNT Mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga III faasi uuring (PARAMOUNT) võrdles pemetrekseedi+BSC jätkuva säilitusravi (n = 359) efektiivsust ja ohutust võrreldes platseebo+BSC raviga (n = 180) patsientidel, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) MVRKV muu kui valdavalt lamerakulise histoloogiaga ning kelle haigus ei progresseerunud pärast 4 tsüklit esimese rea kaksikravi pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooniga. Pemetrekseedi+tsisplatiiniga induktsioonravi saanud 939 patsiendist randomiseeriti 539 patsienti saama säilitusravi pemetrekseedi või platseeboga. Pemetrekseedi+tsisplatiini induktsioonravile randomiseeritud patsientidest saavutas 44,9% täieliku/osalise ravivastuse ning 51,9% patsientidest saavutas ravivastusena haiguse stabiliseerumise. Säilitusraviks randomiseeritud patsientidel oli nõutav ECOG sooritusstaatus 0 või 1. Aja mediaan pemetrekseedi+tsisplatiini induktsioonravi algusest kuni säilitusravi alguseni oli 2,96 kuud nii pemetrekseedi kui platseebo grupis. Säilitusravile randomiseeritud patsiendid said ravi kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseerimise hetkest pärast esimese rea (induktsioon-) ravi lõpuleviimist. Patsiendid said keskmiselt 4 tsüklit pemetrekseedi säilitusravi ja 4 tsüklit platseebot. Kokku lõpetas ≥ 6-tsüklilise säilitusravi pemetrekseediga 169 patsienti (47,1%), mis kokku moodustas vähemalt 10 tsüklit pemetrekseediga. Uuringus saavutati eelnevalt püstitatud esmased tulemusnäitajad. Pemetrekseedi grupis olid PVE osas statistiliselt olulised paremad näitajad võrreldes platseebo grupiga (n = 472, sõltumatult hinnatud populatsioon; vastavalt keskmiselt 3,9 kuud ja 2,6 kuud) (riskitiheduste suhe = 0,64, 95% CI =

0,51…0,81, p = 0,0002). Sõltumatult hinnatud patsientide andmed kinnitavad PVE osas uuringu läbiviija poolt saadud tulemusi. Randomiseeritud patsientidel (mõõdetuna ravi alustamisest ravimitega pemetrekseedi+tsisplatiini esimese rea ravina induktsioonravis) oli uurija poolt hinnatud keskmine PVE 6,9 kuud pemetrekseedi grupis ja 5,6 kuud platseebo grupis (riskitiheduste suhe = 0,59, 95% CI = 0,47…0,74).

Pärast pemetrekseed pluss tsisplatiin induktsioonravi (4 tsüklit) oli ravi pemetrekseediga üldise elulemuse poolest statistiliselt platseebost parem (mediaan 13,9 kuud versus 11,0 kuud, riskitiheduste suhe = 0,78, 95% CI = 0,64…0,96, p = 0,0195). Elulemuse lõpliku analüüsi ajal oli 28,7% pemetrekseedi grupi patsientidest elus või jäid mingil põhjusel jälgimise ajal uuringust välja, võrreldes 21,7% platseebo grupi patsientidega. Pemetrekseedi suhteline raviefekt oli kõikide alagruppide vahel kooskõlas (sh haiguse staadium, induktsioonravi vastus, ECOG PS, suitsetamine, sugu, histoloogia ja vanus) ning sarnane sellega, mida täheldati korrigeerimata ÜE ja PVE analüüsis. 1. ja 2. aasta elulemuse määrad olid pemetrekseedi grupi patsientidel vastavalt 58% ja 32% võrreldes platseebo grupi 45% ja 21%-ga. Alates pemetrekseedi/tsisplatiin esimese rea induktsioonravist oli ÜE mediaan pemetrekseedi grupis 16,9 kuud ja platseebo grupis 14,0 kuud (riskitiheduste suhe = 0,78, 95% CI = 0,64...0,96). Patsientide protsent, kes said uuringu järgselt ravi, oli pemetrekseedi grupis 64,3% ja platseebo grupis 71,7%.

PARAMOUNT: Kaplan Meieri diagramm - progressioonivaba elulemus (PVE) ja üldine elulemus (ÜE) jätkuva pemetrekseedi säilitusravi versus platseebo kasutamisel MVRKV patsientidel, kellel on muu kui valdavalt lamerakuline histoloogia (hinnatud alates randomiseerimisest)

Pemetrekseedi säilitusravi ohutusprofiilid olid kahes uuringus (JMEN ja PARAMOUNT) sarnased.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pemetrekseedi sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kinnitatud näidustuste korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi pärast manustamist monoteraapiana on hinnatud 426-l erinevate soliidtuumoritega vähipatsiendil, kellele manustati 10-minutilise infusioonina 0,2...838 mg/m2 annuseid.

Jaotumine Pemetrekseedi jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni korral on 9 l/m2. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 81% pemetrekseedist seondub plasmavalkudega. Neerukahjustuse erinevad astmed ei mõjuta märkimisväärselt valguseonduvust.

Biotransformatsioon Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksas.

Eritumine Pemetrekseed elimineerub peamiselt uriiniga, kusjuures 24 tunni jooksul pärast manustamist on 70...90% annusest tuvastatav uriinis algsel kujul. In vitro uuringud viitavad, et pemetrekseed eritub aktiivselt OAT3 abil (orgaaniline anioonide transportija). Pemetrekseedi totaalne süsteemne kliirens on 91,8 ml/min ja plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens 90 ml/min) patsientidel on 3,5 tundi. Patsientidevahelised erinevused kliirensis on mõõdukad, jäädes 19,3% ulatusse.

Samaaegselt manustatav tsisplatiin ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi. Suukaudse foolhappe ja lihasesisese B -vitamiini lisamine ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetikat. Lineaarsus/mittelineaarsus

Süsteemselt tsirkuleeriva pemetrekseedi kogus (AUC) ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas suurenevad annusega võrdeliselt. Pemetrekseedi farmakokineetika on korduvate ravitsüklite kestel järjekindel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pemetrekseedi manustamine tiinetele hiirtele põhjustas embrüonaalse elulemuse langust, loote kaalu langust, mõnede skeletistruktuuride mittetäielikku luustumist ja suulaelõhet.

Pemetrekseedi manustamine isashiirtele põhjustas reproduktsioonitoksilisust, mis avaldus viljakuse languse ja testiste atroofiana. Üheksa kuud veenisiseseid boolussüste saanud jahikoertel läbiviidud uuringus täheldati testikulaarseid muutusi (sperma kattekoe degeneratsioon/nekroos). See näitab, et pemetrekseed võib kahjustada isasloomade fertiilsust. Emasloomade fertiilsust ei ole uuritud.

Pemetrekseedi mutageensust ei tuvastatud in vitro kromosomaalaberratsiooni testis hiina hamstri munasarjarakuga ega Amesi testis. Hiirtega läbiviidud in vivo mikrotuuma testid tõestasid, et pemetrekseed on klastogeenne.

Pemetrekseedi kartsinogeensuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E 421) Vesinikkloriidhape (E 507) (pH reguleerimiseks) Trometamool (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Pemetrekseed on füüsikaliselt kokkusobimatu kaltsiumi sisaldavate lahustite, sh Ringeri laktaadi süstelahuse ja Ringeri süstelahusega. Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

Pemetrexed Fresenius Kabi sisaldab abiainena trometamooli. Trometamool on kokkusobimatu tsisplatiiniga, põhjustades tsisplatiini lagunemise. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega. Pärast Pemetrexed Fresenius Kabi manustamist tuleb intravenoosne tee läbi loputada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 2 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravim ja infusioonilahused Nõuetekohasel valmistamisel ei sisalda manustamiskõlblikuks muudetud Pemetrexed Fresenius Kabi ja infusioonilahus mingeid mikroobidevastaseid säilitusaineid. Manustamiskõlblikuks muudetud pemetrekseedi lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul külmkapi temperatuuril.

Pemetrekseedi infusioonilahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 21 päeva jooksul külmkapi temperatuuril ja 7 päeva jooksul temperatuuril 25°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja – tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi värvitust klaasist viaal, millel on 20 mm klorobutüülkummist punnkork ja roheline eemaldatav alumiiniumist kaas. Viaal sisaldab 100 mg pemetrekseedi.

Pakendis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

• Pemetrekseedi lahustamisel ja edasisel lahjendamisel veenisisese infusioonina manustamiseks kasutage aseptilist tehnikat.

• Arvutage välja annus ja selleks vajalik Pemetrexed Fresenius Kabi viaalide arv. Iga viaal sisaldab pemetrekseedi liiaga, mis kergendab etiketil märgitud koguse väljutamist.
• Lahustage 100 mg viaali sisu 4,2 ml 5% glükoosi intravenoosse infusioonilahusega, saadud lahus sisaldab pemetrekseedi 25 mg/ml. Keerutage õrnalt iga viaali, kuni pulber on täielikult lahustunud. Saadud lahus on selge ning värvus võib varieeruda värvitust kuni kollase või rohekaskollaseni, kusjuures värvus ei mõjuta kvaliteeti. Lahuse pH on 6,6...7,8. Lahust tuleb edasi lahjendada.

• Vastav kogus pemetrekseedi lahust tuleb edasi lahjendada 100 ml 5% glükoosi intravenoosse infusioonilahuses ning manustada veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul.

• Vastavalt juhistele valmistatud pemetrekseedi infusioonilahus sobib polüvinüülkloriidist ja polüolefiinkattega manustamissüsteemide ja infusioonikottidega.

• Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist vaadelda, et ei oleks lahustumata osakesi või värvuse muutumist. Ärge kasutage ravimit, kui märkate selles nähtavaid osakesi.

• Pemetrekseedi lahused on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel

Nagu teistegi potentsiaalselt toksiliste vähivastaste ravimitega, tuleb pemetrekseedi infusioonilahuste käsitsemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik. Soovitatav on kasutada kaitsekindaid. Pemetrekseedi lahuse nahale sattumisel pesta nahka kohe põhjalikult seebi ja veega. Pemetrekseedi lahuse sattumisel limaskestale loputada limaskesti rohke veega. Rasedad ei tohi tsütostaatiliste ravimitega kokku puutuda. Pemetrekseed ei tekita ville. Pemetrekseedi ekstravasatsiooni puhuks spetsiifiline antidoot puudub. Seoses pemetrekseedi ekstravasatsiooniga on registreeritud vähe juhtumeid, mis uurija hinnangul ei olnud tõsised. Ekstravasatsiooni korral tuleb tegutseda vastavalt kohalikele tavadele nii nagu teiste ville mittetekitavate ainetega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1115/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. juuli 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. aprill 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemetrexed Fresenius Kabi, 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pulbri viaal sisaldab 500 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiatsiidina).

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist (vt lõik 6.6) sisaldab iga viaal 25 mg/ml pemetrekseedi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge kuni valkjas lüofiliseeritud pulber või kämbuke.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pleura maliigne mesotelioom Pemetrexed Fresenius Kabi kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteresetseeritava pleura maliigse mesotelioomiga patsientide raviks, kes ei ole eelnevalt keemiaravi saanud.

Mitteväikerakk-kopsuvähk Pemetrexed Fresenius Kabi kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud esmavaliku raviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

Pemetrexed Fresenius Kabi monoteraapia on näidustatud lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähi, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga, säilitusraviks patsientidele, kelle haigus ei ole progresseerunud vahetult pärast plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi (vt lõik 5.1). Pemetrexed Fresenius Kabi monoteraapia on näidustatud teise valiku raviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Pemetrexed Fresenius Kabi’t tohib manustada ainult arsti juhendamisel, kes on kvalifitseerunud vähivastaste kemoterapeutikumide kasutamisele.

Annustamine

Pemetrexed Fresenius Kabi kombinatsioonis tsisplatiiniga Pemetrexed Fresenius Kabi soovitatavaks annuseks on 500 mg/kehapinna m2 (KP) kohta, mis manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval. Tsisplatiini soovitatavaks annuseks on 75 mg/m2 KP kohta, mis infundeeritakse kahe tunni jooksul, ligikaudu 30 minutit pärast pemetrekseedi infusiooni lõpetamist, 21-päevase tsükli esimesel päeval. Enne ja/või pärast tsisplatiini manustamist peavad patsiendid saama sobivat antiemeetilist ravi ja

piisavalt vedelikku (vt lõigust 6.2 ja tsisplatiini omaduste kokkuvõttest spetsiifilist annustamisjuhendit).

Pemetrexed Fresenius Kabi monoteraapiana Patsientidel, keda ravitakse seoses mitteväikerakk-kopsuvähiga pärast eelnevat keemiaravi, on Pemetrexed Fresenius Kabi soovituslikuks annuseks 500 mg/m2 KP kohta, mis manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Premedikatsiooni skeem Nahareaktsioonide esinemissageduse ja raskusastme vähendamiseks tuleb pemetrekseedi manustamisele eelneval päeval, manustamispäeval ja sellele järgneval päeval manustada kortikosteroidi. Kortikosteroidi annus peab vastama 4 mg deksametasoonile, suu kaudu, kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Toksilisuse vähendamiseks tuleb pemetrekseediga ravitavatele patsientidele manustada täiendavalt ka vitamiine (vt lõik 4.4). Patsiendid peavad saama suu kaudu iga päev foolhapet või foolhapet sisaldavat (350...1000 mikrogrammi) multivitamiini. Vähemalt viis annust foolhapet tuleb võtta seitsme päeva jooksul enne pemetrekseedi esimest annust ning manustamine peab jätkuma kogu ravikuuri ajal ja 21 päeva kestel pärast pemetrekseedi viimast annust. Samuti tuleb patsientidele pemetrekseedi esimesele annusele eelneval nädalal ning üks kord iga järgneva kolme tsükli jooksul manustada lihasesiseselt B -vitamiini (1000 mikrogrammi). Esimesele pemetrekseedi manustamisele järgnevaid B -vitamiini süste võib teha pemetrekseedi annustamise päeval. Jälgimine Pemetrekseediga ravitavatele patsientidele tuleb enne iga annust määrata vereanalüüs, sh leukotsütaarne valem ja trombotsüütide arv. Maksa- ja neerufunktsiooni hindamiseks tuleb iga kord enne kemoterapeutikumi manustamist teha verebiokeemia analüüsid. Enne keemiaravi iga tsükli algust peab patsient vastama järgmistele kriteeriumitele: neutrofiilide absoluutarv peab olema ≥ 1500 rakku/mm3 ja trombotsüüte ≥ 100 000 rakku/mm3. Kreatiniini kliirens peab olema ≥ 45 ml/min.

Üldbilirubiin peab olema ≤ 1,5 korda üle normi ülemise piiri. Alkaalne fosfataas, aspartaataminotransferaas (ASAT või SGOT) ja alaniinaminotransferaas (ALAT või SGPT) peavad olema ≤ 3 korda üle normi ülemise piiri. Alkaalse fosfataasi, ASAT ja ALAT väärtusi ≤ 5 korda üle normi ülemise piiri võib aktsepteerida sel juhul, kui tuumor on metastaseerunud maksa. Annuse kohandamine Annuse korrigeerimine iga järgneva tsükli alguses peab põhinema eelmise ravitsükli kõige madalamatel hematoloogilistel väärtustel või maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel. Piisava taastumise võimaldamiseks võib ravi edasi lükata. Pärast taastumist tuleb patsiendil ravi taasalustada vastavalt tabelites 1, 2 ja 3 esitatud juhenditele, mis kehtivad Pemetrexed Fresenius Kabi monoteraapia või kombinatsioonis tsisplatiiniga kasutamise kohta.

Tabel 1 - Annuse muutmise tabel pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini kohta

• hematoloogiline toksilisus

Madalaim neutrofiilide absoluutarv < 500/mm3 ja 75% eelmisest annusest (nii pemetrekseed kui madalaim trombotsüütide arv ≥ 50 000/mm3 tsisplatiin) Madalaim trombotsüütide arv < 50 000/mm3, 75% eelmisest annusest (nii pemetrekseed kui sõltumatult madalaimast neutrofiilide tsisplatiin) absoluutarvust Madalaim trombotsüütide arv < 50 000/mm3 50% eelmisest annusest (nii pemetrekseed kui verejooksu puhula, sõltumatult madalaimast tsisplatiin) neutrofiilide absoluutarvust a Need kriteeriumid vastavad National Cancer Institute (NCI) toksilisuse üldiste kriteeriumite (Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) definitsioonile ≥ CTC 2. astme verejooks.

Kui patsiendil tekivad ≥ 3. astme mittehematoloogilise toksilisuse nähud (välja arvatud neurotoksilisus), tuleb Pemetrexed Fresenius Kabi ära jätta nii kauaks, kuni nähud taanduvad patsiendi ravieelsele tasemele või madalamale. Ravi tuleb taasalustada vastavalt tabelis 2 esitatud juhenditele.

Tabel 2 - Annuse muutmise tabel pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini kohta

• mittehematoloogiline toksilisusa,b

Igasugune 3. või 4. astme 75% eelmisest annusest 75% eelmisest annusest toksilisus, välja arvatud mukosiit Igasugune kõhulahtisus, mis 75% eelmisest annusest 75% eelmisest annusest vajab hospitaliseerimist (astmest olenemata) või 3. kuni

4. astme kõhulahtisus

3. või 4. astme mukosiit 50% eelmisest annusest 100% eelmisest annusest

a NCI toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2.0; NCI 1998) b Välja arvatud neurotoksilisus

Neurotoksilisuse korral soovitatakse Pemetrexed Fresenius Kabi ja tsisplatiini annuseid kohandada vastavalt tabelis 3 esitatule. 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamisel tuleb ravi lõpetada.

Tabel 3 - Pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini annuse muutmise tabel - neurotoksilisus CTCa aste Pemetrekseedi annus Tsisplatiini annus 0...1 100% eelmisest annusest 100% eelmisest annusest 2 100% eelmisest annusest 50% eelmisest annusest a NCI toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2.0; NCI 1998)

Pemetrexed Fresenius Kabi-ravi tuleb lõpetada, kui patsiendil tekib pärast kaht annuse vähendamist 3. või 4. astme hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse nähte ning pärast 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamist tuleb ravi kohe lõpetada.

Patsientide erirühmad

Eakad Kliinilised uuringud ei ole näidanud, et 65-aastased ja vanemad patsiendid oleksid kõrvaltoimetest enam ohustatud kui nooremad. Annuseid ei ole vaja vähendada teisiti kui noorematel patsientidel.

Lapsed Puudub Pemetrexed Fresenius Kabi asjakohane kasutus lastel pleura maliigse mesotelioomi ja mitteväikerakk-kopsuvähi näidustusel.

Neerukahjustusega patsiendid (standardne Cockrofti ja Gaulti valem või glomerulaarfiltratsiooni kiirus, mõõdetuna Tc99m-DPTA seerumi kliirensi meetodil) Pemetrekseed elimineerub eeskätt muutumatuna neerude kaudu. Kliinilistes uuringutes ei vajanud patsiendid kreatiniini kliirensiga ≥ 45 ml/min rohkem annuse kohandamisi kui teised patsiendid. Pemetrekseedi kasutamise kohta patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on seni andmeid puudulikult, mistõttu neil ei soovitata pemetrekseedi kasutada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) või üldbilirubiini ning pemetrekseedi farmakokineetika vahel ei ole täheldatud mingeid seoseid. Kuid maksakahjustusega patsiente, kelle bilirubiin on > 1,5 korda üle normi ülemise piiri ja/või aminotransferaas on > 3,0 korda üle normi ülemise piiri (ilma maksa metastaasideta) või > 5,0 korda üle normi ülemise piiri (kaasnevad maksa metastaasid), ei ole spetsiifiliselt uuritud.

Manustamisviis

Pemetrexed Fresenius Kabi on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks. Pemetrexed Fresenius Kabi tuleb manustada intravenoosse infusioonina 10 minuti jooksul iga 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Ettevaatusabinõusid, mida tuleb järgida enne Pemetrexed Fresenius Kabi käsitsemist või manustamist, ning Pemetrexed Fresenius Kabi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6).

Samaaegne kollapalaviku vaktsinatsioon (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pemetrekseed võib pärssida luuüdi funktsiooni, mille tulemuseks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia (või pantsütopeenia) (vt lõik 4.8). Müelosupressiooniga seotud toksilisus nõuab tavaliselt annuse vähendamist. Patsiente tuleb ravi ajal müelosupressiooni suhtes jälgida ning pemetrekseedi ei tohi manustada enne, kui neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv ≥ 100 000 rakku/mm3. Järgmiste tsüklite annuste vähendamised peavad põhinema eelnevas tsüklis tuvastatud neutrofiilide madalaimal absoluutarvul, trombotsüütide arvul ja maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel (vt lõik 4.2).

Kui ravieelselt oli manustatud foolhapet ja B -vitamiini, registreeriti väiksemat toksilisust ja 3. või 4. astme hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste toksilisuste, sh neutropeenia, febriilse neutropeenia ja koos infektsiooniga esineva 3. või 4. astme neutropeenia vähenemist. Seega tuleb kõigil pemetrekseediga ravitavatel patsientidel soovitada raviga seotud toksiliste toimete profülaktikaks kasutada foolhapet ja B -vitamiini (vt lõik 4.2). Eelnevalt kortikosteroidravi mittesaanud patsientidel on täheldatud nahareaktsioone. Eelravi deksametasooniga (või selle ekvivalendiga) võib vähendada nahareaktsioonide esinemissagedust ja raskusastet (vt lõik 4.2). Kuna uuritud patsientide hulk kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on ebapiisav, siis pemetrekseedi ei soovitata nendel patsientidel kasutada (vt lõik 4.2). Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid (kreatiniini kliirens 45...79 ml/min) peavad hoiduma kasutamast mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA) nagu ibuprofeen ja atsetüülsalitsüülhape (> 1,3 g ööpäevas) 2 päeva enne, manustamispäeval ja 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5). Pemetrekseedi ravile määratud kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid ei tohi võtta pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVAsid vähemalt 5 päeva enne, manustamispäeval ja vähemalt 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5).

Pemetrekseedi eraldi või koos teiste kemoterapeutiliste ravimitega manustamisel on teatatud tõsistest neerukahjustustest, sealhulgas ägedast neerupuudulikkusest. Paljudel patsientidel, kellel need juhud

esinesid, olid eelnevalt olemas neerukahjustuse tekkimise riskitegurid nagu dehüdratsioon või eelnev hüpertensioon või diabeet. Turuletulekujärgselt on pemetrekseedi kasutamisel ainuravimina või koos teiste kemoterapeutiliste ravimitega teatatud ka nefrogeensest suhkruta diabeedist ja neeru tubulaarnekroosist. Enamik nendest tüsistustest taandus pärast pemetrekseedi kasutamise lõpetamist. Ravi ajal tuleb patsiente korrapäraselt kontrollida ägeda tubulaarnekroosi, neerufunktsiooni vähenemise ning nefrogeense suhkruta diabeedi nähtude ja sümptomite (nt hüpernatreemia) suhtes.

Õõnevedelike (nt pleuraefusiooni ja astsiidi korral) toime pemetrekseedile ei ole veel täielikult välja selgitatud. Pemetrekseediga läbi viidud II faasi uuringus 31 stabiilse õõnevedelikuga soliidtuumoriga patsiendil näidati, et puudusid erinevused pemetrekseedi annuse plasmakontsentratsiooni normaliseerumises või kliirensis võrreldes patsientidega, kelle puhul õõnevedelikke ei dreneeritud. Seega võib kaaluda õõnevedelike dreneerimist enne pemetrekseedi manustamist, kuid see ei pruugi olla vajalik.

Kuna pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on seedetraktile toksiline, on täheldatud rasket dehüdratsiooni. Seetõttu tuleb patsientidele enne ja/või pärast ravimi manustamist ordineerida adekvaatset antiemeetilist ravi ja manustada piisavalt vedelikku.

Pemetrekseedi kliiniliste uuringute ajal esines aeg-ajalt raskeid kardiovaskulaarseid atakke, sh müokardiinfarkt ja tserebrovaskulaarne sündmus, tavaliselt manustamisel kombinatsioonis teise tsütotoksilise ravimiga. Enamusel patsientidest, kellel need sündmused esinesid, olid eelnevalt kardiovaskulaarsed riskitegurid (vt lõik 4.8).

Vähihaigetel esineb tavaliselt nõrgenenud immuunvastus, mistõttu ei soovitata samaaegselt kasutada nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Suguküpsetel meestel tuleb soovitada ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast seda last mitte eostada. Soovitatav on kasutada rasestumisvastaseid vahendeid või loobuda seksuaalvahekordadest. Kuna pemetrekseedi ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meespatsiente enne ravi konsulteerida sperma konserveerimise osas.

Viljastumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu rakendama tõhusat kontratseptsiooni (vt lõik 4.6).

Kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiirituskopsupõletikku kas enne või pärast ravi pemetrekseediga või selle ajal. Need patsiendid vajavad erilist tähelepanu ja ettevaatlik tuleb olla teiste radiosensibiliseerivate toimeainete kasutamisel. Patsientidel, kes on varem saanud nädalaid või aastaid kiiritusravi, on täheldatud kiiritusravist tingitud löövet.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pemetrekseed elimineerub peamiselt muutumatult neerude kaudu tubulaarsekretsiooni ning vähemal määral glomerulaarfiltratsiooni teel. Samaaegne nefrotoksiliste ravimpreparaatide (nt aminoglükosiidid, lingudiureetikumid, plaatinaühendid, tsüklosporiin) manustamine võib põhjustada pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Sellist kombinatsiooni tuleb ettevaatusega kasutada. Vajadusel tuleb kreatiniini kliirensit hoolikalt jälgida.

Pemetrekseedi samaaegne manustamine koos OAT3 (orgaaniliste anioonide transporter 3) inhibiitoritega (nt probenetsiid, penitsilliin, prootonpumba inhibiitorid [PPId]) põhjustab pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Nende ravimite kombineerimisel pemetrekseediga tuleb olla ettevaatlik.

Normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min) patsientidel võivad mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA nagu ibuprofeen > 1600 mg/ööpäevas) ja atsetüülsalitsüülhappe (≥ 1,3 g ööpäevas) suured annused vähendada pemetrekseedi eliminatsiooni ning seetõttu suurendada

pemetrekseedi kõrvaltoimete esinemissagedust. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidele (kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min) manustatakse pemetrekseediga samaaegselt suurtes annustes MSPVA-sid või atsetüülsalitsüülhapet.

Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 45...79 ml/min) peab vältima samaaegset pemetrekseedi ja MSPVA (nt ibuprofeen) või atsetüülsalitsüülhappe suuremate annuste kasutamist pemetrekseedi manustamise päeval ning 2 päeva enne ja pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.4).

Andmete puudumise tõttu võimaliku koostoime suhtes pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVAde kohta nagu piroksikaam või rofekoksiib tuleb kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel nende võtmisest hoiduda vähemalt 5 päeva enne, manustamispäeval ja vähemalt 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.4). Kui MSPVAde samaaegne manustamine on vajalik, tuleb patsiente hoolikalt jälgida toksilisuse, eriti müelosupressiooni ja seedetrakti toksilisuse ilmingute suhtes.

Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksaensüümide mõjul. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et pemetrekseed ei põhjusta oletatavasti CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ja CYP1A2 poolt metaboliseeritavate ravimpreparaatide metaboolse kliirensi kliiniliselt olulist vähenemist.

Kõigi tsütotoksiliste ravimite ühised koostoimed Kuna vähihaigetel esineb kõrgenenud tromboosirisk, kasutatakse sageli antikoagulantravi. Kuna verehüübivus võib inimesel haiguste ajal suurel määral kõikuda ning suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste kemoterapeutikumide vahel võib esineda koostoime, siis tuleb INR (International Normalised Ratio/rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv) sagedamini jälgida, kui patsienti on otsustatud samaaegselt suukaudsete antikoagulantidega ravida.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud: Kollapalaviku vaktsiin - fataalse generaliseerunud vaktsineerimisreaktsiooni oht (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav: Nõrgestatud elusvaktsiinid (välja arvatud kollapalavik, mille puhul on samaaegne kasutamine vastunäidustatud) - oht süsteemseks haigestumiseks, mis võib lõppeda letaalselt. See oht on suurem nendel, kelle immuunvastus on nõrgestatud juba põhihaiguse poolt. Kasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit) (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Viljastumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu rakendama efektiivseid kontratseptsioonimeetmeid. Suguküpsetel meestel soovitatakse ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast seda kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ning last mitte viljastada.

Rasedus Pemetrekseedi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid nii nagu teised antimetaboliidid, võib arvatavasti ka pemetrekseed raseduse ajal manustamisel põhjustada raskeid sünnidefekte. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Pemetrekseedi tohib raseduse ajal kasutada ainult tungiva vajaduse korral, pärast emale loodetava kasu ja lootele võimaliku ohu põhjalikku kaalumist (vt lõik 4.4).

Imetamine Ei ole teada, kas pemetrekseed imendub rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimeid rinnapiimaga toidetavale imikule. Pemetrekseedi ravi ajaks tuleb imetamine lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Kuna pemetrekseedi ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meespatsiente enne ravi alustamist konsulteerida seemnerakkude konserveerimise osas.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Ometi on täheldatud, et pemetrekseed võib põhjustada väsimust. Seega tuleb patsiente hoiatada, et väsimuse esinemisel nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks pemetrekseedi kasutamisel kas monoteraapias või kombineerituna on luuüdi supressioon, mis väljendub aneemia, neutropeenia, leukopeenia või trombotsütopeeniana ja seedetrakti toksilisus, mis väljendub anoreksia, iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse, kõhukinnisuse, farüngiidi, mukosiidi ja stomatiidina. Teiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad neerutoksilisus, aminotransferaaside aktiivsuse tõus, alopeetsia, väsimus, dehüdratsioon, nahalööve, infektsioonid/sepsis ja neuropaatiad. Harvaesinevate nähtudena on täheldatud Stevensi- Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilist nekrolüüsi.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Tabelis 4 on loetletud kõrvaltoimed hoolimata põhjuslikust seosest, mida täheldati pemetrekseedi kasutamisel olulistes registreerimisuuringutes (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN ja PARAMOUNT) ning turuletulekujärgselt kas monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Erineva raskusastmega kõrvaltoimete esinemissagedused hoolimata põhjuslikust seosest, mida on täheldatud olulistes registreerimisuuringutes: JMEI (pemetrekseed vs. dotsetakseel), JMDB (pemetrekseed ja tsisplatiin vs. gemtsitabiin ja tsisplatiin, JMCH (pemetrekseed pluss tsisplatiin vs. tsisplatiin), JMEN ja PARAMOUNT (pemetrekseed pluss parim toetusravi vs. platseebo pluss parim toetusravi) ning turuletulekujärgsel perioodil Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass (MedDRA)

Infektsioonid ja Infektsioona Sepsisb Dermo- infestatsioonid Farüngiit hüpodermiit Vere ja Neutropeenia Febriilne Pantsütopeenia Autoimmuunne lümfisüsteemi Leukopeenia neutropeenia hemolüütiline häired Hemoglobiini- Trombotsüütide aneemia sisalduse arvu vähenemine vähenemine Immuun- Ülitundlikkus Anafülaktiline süsteemi häired šokk Ainevahetus- ja Dehüdratsioon toitumishäired Närvisüsteemi Maitsehäire Tserebro- häired Perifeerne vaskulaarne

Silma Konjunktiviit kahjustused Kuivsilmsus Südame häired Südamepuudu- Stenokardia Vaskulaarsed Perifeerne häired isheemiac Respiratoorsed, Kopsuemboolia rindkere ja Interstitsiaalne mediastiinumi pneumoniitbd häired Seedetrakti Stomatiit Düspepsia Pärasoole häired Anoreksia Kõhukinnisus verejooks Oksendamine Kõhuvalu Seedetrakti Kõhulahtisus verejooks Iiveldus Soole- Maksa ja Alaniini amino- Hepatiit sapiteede häired transferaasi Naha ja Lööve Hüper- Erüteem Stevensi- nahaaluskoe Naha pigmentatsioon Johnsoni kahjustused eksfoliatsioon Sügelus sündroomb

Neerude ja Kreatiniini Neeru- Nefro- kuseteede kliirensi puudulikkus geenne häired vähenemine Glomerulaar- mage- Vere kreatiniini- filtratsiooni diabeet sisalduse kiiruse Neeru- suureneminee vähenemine torukeste Üldised häired Väsimus Püreksia ja manustamis- Valu koha Turse reaktsioonid Rindkerevalu Uuringud Gamma- Vigastus, Kiiritus- Kiiritus- mürgistus ja ösofagiit kahjustuse protseduuri Kiiritus- taastekke tüsistused pneumoniit fenomen a koos neutropeeniaga ja ilma b mõningatel juhtudel surmaga lõppev c mõnikord põhjustab jäseme nekroosi d koos hingamispuudulikkusega e täheldatud ainult kombinatsioonis tsisplatiiniga f peamiselt alajäsemetel Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral täheldatud sümptomiteks on neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, mukosiit, sensoorne polüneuropaatia ja lööve. Üleannustamise komplikatsioonina on oodata luuüdi supressiooni, mille tunnusteks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia. Lisaks võib esineda infektsioon, millega võivad kaasneda palavik, kõhulahtisus ja/või mukosiit. Üleannuse kahtluse korral tuleb jälgida patsiendil verepilti ning vajadusel ordineerida toetav ravi. Pemetrekseedi üleannustamise ravis tuleb kaaluda kaltsiumfolinaadi/foliinhappe kasutamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, foolhappe analoogid, ATC-kood: L01BA04.

Pemetrekseed on mitmesuunalise toimega vähivastane antifolaat, mille toime avaldub raku replikatsiooniks vajalike folaatidest sõltuvate metaboolsete protsesside katkestamises.

In vitro uuringutest on selgunud, et pemetrekseed käitub mitmesuunalise toimega antifolaadina, inhibeerides tümidülaatsüntaasi (TS), dihüdrofolaadi reduktaasi (DHFR) ja glütsiinamiidribonukleotiidi formüültransferaasi (GARFT), mis on tümidiin- ja puriin-nukleotiidide uuestisünteesi folaatidest sõltuvad võtmeensüümid. Pemetrekseedi transpordivad rakku nii redutseeritud folaatkandja kui membraani folaate siduva valgu transportsüsteem. Rakus

konverteeritakse pemetrekseed kiiresti ja laialdaselt ensüüm folüülpolüglutamaatsüntetaasi abil polüglutamaatideks. Polügluglutamaadid jäävad rakku ning on isegi tugevamad TS ja GARFT inhibiitorid. Polüglutamatsioon on tuumorirakkudes ja väiksemal määral normaalses koes toimuv protsess, mis sõltub ajast ja kontsentratsioonist. Polüglutameeritud metaboliitidel on pikem intratsellulaarne poolväärtusaeg, mille tulemuseks on ravimi kestvam toime maliigsetes rakkudes.

Kliiniline efektiivsus

Mesotelioom

Mitmekeskuseline randomiseeritud üksikpime III faasi uuring EMPHACIS, milles pleura maliigse mesotelioomiga, eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustati pemetrekseedi ja tsisplatiini või ainult tsisplatiini, näitas, et patsientidel, keda raviti pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooniga, esines kliiniliselt märkimisväärne 2,8-kuuline paremus keskmises elulemuses, võrreldes tsisplatiini monoteraapiat saanutega.

Ravi toksilisuse vähendamiseks lisati uuringu kestel täiendavalt väikeses annuses foolhapet ja B - vitamiini. Selle uuringu primaarne analüüs hõlmas kõigi patsientide populatsiooni, kes olid randomiseeritult määratud uuringuravimi gruppi (randomiseeritud ja ravitud). Alagrupi analüüs teostati nende patsientidega, kes said kogu uuringu ravikuuri jooksul lisaks foolhapet ja B -vitamiini (lisand). Alljärgnevasse tabelisse on kokku võetud nende efektiivsuse analüüside tulemused: Tabel 5. Pemetrekseedi pluss tsisplatiini kombinatsiooni efektiivsus võrreldes tsisplatiiniga pleura maliigse mesotelioomi korral Efektiivsuse Pemetrekseed/ Tsisplatiin Pemetrekseed/ Tsisplatiin parameeter tsisplatiin (N = 222) tsisplatiin (N = 163) Üldise elulemuse 12,1 9,3 13,3 10,0 (ÜE) mediaan (kuudes) (95% CI) (10,0…14,4) (7,8…10,7) (11,4…14,9) (8,4…11,9) Logaritmilise 0,020 0,051 astaktesti p-väärtusa Aja mediaan 5,7 3,9 6,1 3,9 tuumori progressioonini (kuudes) (95% CI) (4,9...6,5) (2,8...4,4) (5,3…7,0) (2,8…4,5) Logaritmilise 0,001 0,008 astaktesti p-väärtusa Aeg ravi 4,5 2,7 4,7 2,7 ebaõnnestumiseni (kuudes) (95% CI) (3,9...4,9) (2,1...2,9) (4,3...5,6) (2,2...3,1) Logaritmilise 0,001 0,001 astaktesti p-väärtusa Üldine ravivastusb 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (95% CI) Fisheri täpne <0,001 <0,001 p-väärtusa Lühend: CI = usaldusintervall

a p-väärtus väljendab võrdlust kahe haru vahel. b Pemetrekseedi/tsisplatiini harus, randomiseeritud ja ravitud (N = 225) ning lisandiga (N = 167)

Kopsuvähi sümptomite skaalat kasutades ilmnes, et pemetrekseedi/tsisplatiini harus (212 patsienti) esines statistiliselt märkimisväärne pleura maliigse mesotelioomiga seotud kliiniliselt oluliste sümptomite (valu ja düspnoe) paranemine võrreldes ainult tsisplatiini haruga (218 patsienti). Samuti täheldati kopsufunktsiooni testide statistiliselt märkimisväärseid erinevusi. Raviharud eristusid seeläbi, et pemetrekseedi/tsisplatiini harus kopsufunktsioon paranes, kuid kontrollharus kopsufunktsioon aja jooksul halvenes.

Seni on vähe andmeid selliste pleura maliigse mesotelioomiga patsientide kohta, keda on ravitud ainult pemetrekseediga. Pemetrekseedi annuses 500 mg/m2 uuriti monoteraapiana 64-l eelnevalt keemiaravi mittesaanud pleura maliigse mesotelioomiga patsiendil. Üldine vastuse määr oli 14,1%.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, teise valiku ravi

Pemetrekseedi dotsetakseeliga võrdlev mitmekeskuseline randomiseeritud avatud III faasi uuring lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud MVRKV patsientidega, kes olid saanud keemiaravi, näitas mediaanset elulemust: pemetrekseedi saanud patsientidel 8,3 kuud [ravikavatsusega (ITT) populatsioon n = 283] ja dotsetakseeli saanud patsientidel 7,9 kuud (ITT n = 288). Eelnev kemoteraapia ei sisaldanud pemetrekseedi. MVRKV histoloogia mõju raviefektile üldise elulemuse (ÜE) osas oli pemetrekseedi kasuks, võrreldes dotsetakseeliga, välja arvatud prevaleeruvalt lamerakulised histoloogiad (n = 399; 9,3 versus 8,0 kuud, korrigeeritud HR = 0,78; 95% CI = 0,61...1,00; p = 0,047), kusjuures lamerakk-kartsinoomi histoloogia korral oli eelis dotsetakseeli kasuks (n = 172; 6,2 versus 7,4 kuud, korrigeeritud HR = 1,56; 95% CI = 1,08...2,26; p = 0,018). Histoloogia alamgruppides ei täheldatud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi pemetrekseedi ohutusprofiili osas.

Ühest eraldi randomiseeritud III faasi kontrolliga uuringust saadud piiratud arvulised kliinilised andmed näitavad, et pemetrekseedi efektiivsusandmed (ÜE, progressioonivaba elulemus (PVE)) on samasugused nii patsientidel, kes olid eelnevalt saanud dotsetakseeli (n = 41) kui ka neil, kes olid eelnevalt dotsetakseelravi ei saanud (n = 540).

Tabel 6. Pemetrekseedi ja dotsetakseeli efektiivsuse võrdlus MVRKV patsientide ITT populatsioonil Elulemus (kuudes) (n = 283) (n = 288)  Mediaan (m) 8,3 7,9  Mediaani 95% CI (7,0…9,4) (6,3…9,2)  HR  HR 95% CI  mittehalvemuse p-väärtus (HR) Progressioonivaba elulemus (kuudes) (n = 283) (n = 288)  Mediaan 2,9 2,9  HR (95% CI) Aeg ravi ebaõnnestumiseni (TTTF - kuudes) (n = 283) (n = 288)  Mediaan 2,3 2,1  HR (95% CI) Ravivastus (n: vastusena kvalifitseeritav) (n = 264) (n = 274)  Ravivastuse määr (%) (95% CI) 9,1 (5,9…13,2) 8,8 (5,7…12,8)  Stabiilne haigus (%) 45,8 46,4 Lühendid: CI = usaldusintervall; HR = riskitiheduste suhe; ITT = ravikavatsus; n = kogu populatsiooni suurus.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, esmavaliku ravi

Ühes mitmekeskuselises randomiseeritud avatud III faasi uuringus, milles võrreldi pemetrekseedi ja tsisplatiini gemtsitabiini ja tsisplatiiniga eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidel, kel esines lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud (IIIb või IV staadium) mitteväikerakk-kopsuvähk (MVRKV), näidati, et pemetrekseed koos tsisplatiiniga (ravikavatsusega [ITT] populatsioonil n = 862) vastas oma esmasele eesmärgile ning omas samasugust kliinilist efektiivsust ÜE (korrigeeritud riskitiheduste suhtega 0,94; 95% CI = 0,84...1,05) osas nagu gemtsitabiin koos tsisplatiiniga (ITT n = 863). Kõigil selle uuringu poolt hõlmatud patsientidel oli ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) jõudlusvõime 0 või 1.

Esmane efektiivsusanalüüs põhines ITT populatsioonil. Põhilisi efektiivusjärelduste tundlikkuse analüüse hinnati ka protokollis kvalifitseeritud (PQ) populatsioonil. PQ populatsiooni kasutavad efektiivsusanalüüsid on kooskõlas ITT populatsiooni analüüsidega ning toetavad PC kombinatsiooni mittehalvemust GC kombinatsiooniga võrreldes.

PVE ja üldine ravivastuse määr olid raviharude vahel sarnased: PVE mediaan oli pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul 4,8 kuud ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 5,1 kuud (korrigeeritud riskitiheduste suhe 1,04; 95% CI = 0,94...1,15) ning üldine ravivastuse määr oli pemetrekseedi ja tsisplatiini puhul 30,6% (95% CI = 27,3...33,9) ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 28,2% (95% CI = 25,0...31,4). PVE andmeid kinnitas osaliselt sõltumatu ülevaatus (ülevaatuseks valiti randomiseeritult välja 400/1725 patsienti).

MVRKV histoloogia mõju ÜE-le analüüsides täheldati kliiniliselt olulisi erinevusi elulemuses olenevalt histoloogiast: vt alljärgnev tabel.

Tabel 7. Pemetrekseedi+tsisplatiini efektiivsus vs. gemtsitabiin + tsisplatiin esmavaliku ravina MVRKV puhul - ITT populatsioon ja histoloogilised alagrupid

ITT populatsioon Üldise elulemuse mediaan kuudes (95% CI) Korrigeeritud Paremuse ja histoloogilised Pemetrekseed + tsisplatiin Gemtsitabiin + riskitiheduste p-väärtus alagrupid tsisplatiin suhe (95% ITT populatsioon 10,3 N=862 10,3 N=863 0,94a 0,259 (N=1725) (9,8…11,2) (9,6…10,9) (0,84…1,05) Adenokartsinoom 12,6 N=436 10,9 N=411 0,84 0,033 (N=847) (10,7…13,6) (10,2…11,9) (0,71…0,99) Suurerakuline 10,4 N=76 6,7 N=77 0,67 0,027 (N=153) (8,6…14,1) (5,5…9,0) (0,48…0,96) Muud 8,6 N=106 9,2 N=146 1,08 0,586 (N=252) (6,8…10,2) (8,1…10,6) (0,81…1,45) Lamerakuline 9,4 N=244 10,8 N=229 1,23 0,050 (N=473) (8,4…10,2) (9,5…12,1) (1,00…1,51) Lühendid: CI = usaldusintervall; ITT = ravikavatsus; N = kogu populatsiooni suurus. a Statistiliselt oluline mittehalvemus, kusjuures kogu usaldusintervall riskitiheduste suhte kohta täielikult on allpool 1,17645 mittehalvemuse piiri (p < 0,001).

Kaplani-Meieri graafikud üldise elulemuse kohta histoloogia alusel

Lühendid: PC=pemetrekseed+tsisplatiin; GC=gemtsitabiin+tsisplatiin

Histoloogiliste alamgruppide lõikes ei täheldatud pemetrekseedil koos tsisplatiiniga ohutusprofiilide kliiniliselt olulisi erinevusi.

Pemetrekseedi ja tsisplatiiniga ravitud patsiendid vajasid vähem vereülekandeid (16,4% versus 28,9%, p < 0,001), erütrotsüütide ülekandeid (16,1% versus 27,3%, p < 0,001) ja trombotsüütide ülekandeid (1,8% versus 4,5%, p = 0,002). Samuti vajasid need patsiendid vähem erütropoetiini/darbopoetiini (10,4% versus 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p = 0,004) ja rauapreparaatide (4,3% versus 7,0%, p = 0,021) manustamist.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, säilitusravi

JMEN Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas, platseebokontrolliga III faasi uuringus (JMEN) võrreldi pemetrekseed-säilitusravi pluss parima toetusravi (best supportive care, BSC) (n = 441) ning platseebo pluss BSC (n = 222) efektiivsust ja ohutust lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) MVRKV-ga patsientidel, kellel ei tekkinud haiguse progresseerumist pärast 4 tsüklit esmavaliku ravi, mis sisaldas tsisplatiini või karboplatiini kombinatsioonis gemtsitabiini, paklitakseeli või dotsetakseeliga. Pemetrekseedi sisaldavat dubleerivat esmavaliku ravi ei kasutatud. Kõikidel sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli ECOG jõudlusvõime 0 või 1. Patsiendid said säilitusravi kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust mõõdeti alates randomiseerimise hetkest pärast esmavaliku ravi (induktsioonravi) lõppemist. Patsiendid said keskmiselt 5 tsüklit säilitusravi pemetrekseediga ja 3,5 tsüklit platseebot. ≥ 6 tsüklit sai kokku 213 patsienti (48,3%) ja ≥ 10 ravitsüklit pemetrekseediga sai kokku 103 patsienti (23,4%).

Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja ja näitas progressioonivaba elulemuse (PVE) statistiliselt olulist paranemist pemetrekseedi rühmas platseebo rühmaga võrreldes (n = 581, sõltumatult hinnatud populatsioon; keskmine vastavalt 4,0 kuud ja 2,0 kuud) (riskitiheduste suhe = 0,60, 95% CI = 0,49…0,73, p < 0,00001). Patsientide röntgenülesvõtete sõltumatu ülevaatus kinnitas uurija PVE hindamise tulemusi. Kõigi uuringus osalenute (n = 663) üldise elulemuse (ÜE) mediaan oli 13,4 kuud pemetrekseedi rühmas ja 10,6 kuud platseebo rühmas, riskitiheduste suhe = 0,79 (95% CI = 0,65…0,95; p = 0,01192). Kooskõlas teiste pemetrekseedi uuringutega täheldati JMEN-uuringus efektiivsuse erinevust mitteväikerakk-kopsuvähi histoloogilise pildi alusel. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (n = 430, sõltumatult hinnatud populatsioon) oli keskmine PVE 4,4 kuud pemetrekseedi rühmas ja 1,8 kuud platseebo rühmas, riskitiheduste suhe = 0,47, 95% CI = 0,37…0,60, p = 0,00001. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (n = 481) oli üldise elulemuse mediaan 15,5 kuud

pemetrekseedi rühmas ja 10,3 kuud platseebo rühmas (riskitiheduste suhe = 0,70, 95% CI = 0,56…0,88, p = 0,002). Kui induktsioonfaas kaasa arvata, oli muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel üldise elulemuse mediaan 18,6 kuud pemetrekseedi rühmas ja 13,6 kuud platseebo rühmas (riskitiheduste suhe = 0,71, 95% CI = 0,56…0,88, p = 0,002).

Lamerakulise histoloogiaga patsientidelt saadud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse tulemused ei näidanud pemetrekseedi eelist võrreldes platseeboga.

Erineva histoloogia alarühmades ei täheldatud pemetrekseedi ohutusprofiili kliiniliselt olulisi erinevusi.

JMEN: Kaplani-Meieri graafikud progressioonivaba elulemuse (PVE) ja üldise elulemuse (ÜE) kohta pemetrekseedi versus platseebo kasutamisel muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel:

PARAMOUNT Mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga III faasi uuring (PARAMOUNT) võrdles pemetrekseedi+BSC jätkuva säilitusravi (n = 359) efektiivsust ja ohutust võrreldes platseebo+BSC raviga (n = 180) patsientidel, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) MVRKV muu kui valdavalt lamerakulise histoloogiaga ning kelle haigus ei progresseerunud pärast 4 tsüklit esimese rea kaksikravi pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooniga. Pemetrekseedi+tsisplatiiniga induktsioonravi saanud 939 patsiendist randomiseeriti 539 patsienti saama säilitusravi pemetrekseedi või platseeboga. Pemetrekseedi+tsisplatiini induktsioonravile randomiseeritud patsientidest saavutas 44,9% täieliku/osalise ravivastuse ning 51,9% patsientidest saavutas ravivastusena haiguse stabiliseerumise. Säilitusraviks randomiseeritud patsientidel oli nõutav ECOG sooritusstaatus 0 või 1. Aja mediaan pemetrekseedi+tsisplatiini induktsioonravi algusest kuni säilitusravi alguseni oli 2,96 kuud nii pemetrekseedi kui platseebo grupis. Säilitusravile randomiseeritud patsiendid said ravi kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseerimise hetkest pärast esimese rea (induktsioon-) ravi lõpuleviimist. Patsiendid said keskmiselt 4 tsüklit pemetrekseedi säilitusravi ja 4 tsüklit platseebot. Kokku lõpetas ≥ 6-tsüklilise säilitusravi pemetrekseediga 169 patsienti (47,1%), mis kokku moodustas vähemalt 10 tsüklit pemetrekseediga. Uuringus saavutati eelnevalt püstitatud esmased tulemusnäitajad. Pemetrekseedi grupis olid PVE osas statistiliselt olulised paremad näitajad võrreldes platseebo grupiga (n = 472, sõltumatult hinnatud populatsioon; vastavalt keskmiselt 3,9 kuud ja 2,6 kuud) (riskitiheduste suhe = 0,64, 95% CI = 0,51…0,81, p = 0,0002). Sõltumatult hinnatud patsientide andmed kinnitavad PVE osas uuringu

läbiviija poolt saadud tulemusi. Randomiseeritud patsientidel (mõõdetuna ravi alustamisest ravimitega pemetrekseedi+tsisplatiini esimese rea ravina induktsioonravis) oli uurija poolt hinnatud keskmine PVE 6,9 kuud pemetrekseedi grupis ja 5,6 kuud platseebo grupis (riskitiheduste suhe = 0,59, 95% CI = 0,47…0,74).

Pärast pemetrekseed pluss tsisplatiin induktsioonravi (4 tsüklit) oli ravi pemetrekseediga üldise elulemuse poolest statistiliselt platseebost parem (mediaan 13,9 kuud versus 11,0 kuud, riskitiheduste suhe = 0,78, 95% CI = 0,64…0,96, p = 0,0195). Elulemuse lõpliku analüüsi ajal oli 28,7% pemetrekseedi grupi patsientidest elus või jäid mingil põhjusel jälgimise ajal uuringust välja, võrreldes 21,7% platseebo grupi patsientidega. Pemetrekseedi suhteline raviefekt oli kõikide alagruppide vahel kooskõlas (sh haiguse staadium, induktsioonravi vastus, ECOG PS, suitsetamine, sugu, histoloogia ja vanus) ning sarnane sellega, mida täheldati korrigeerimata ÜE ja PVE analüüsis. 1. ja 2. aasta elulemuse määrad olid pemetrekseedi grupi patsientidel vastavalt 58% ja 32% võrreldes platseebo grupi 45% ja 21%-ga. Alates pemetrekseedi/tsisplatiin esimese rea induktsioonravist oli ÜE mediaan pemetrekseedi grupis 16,9 kuud ja platseebo grupis 14,0 kuud (riskitiheduste suhe = 0,78, 95% CI = 0,64...0,96). Patsientide protsent, kes said uuringu järgselt ravi, oli pemetrekseedi grupis 64,3% ja platseebo grupis 71,7%.

PARAMOUNT: Kaplan Meieri diagramm - progressioonivaba elulemus (PVE) ja üldine elulemus (ÜE) jätkuva pemetrekseedi säilitusravi versus platseebo kasutamisel MVRKV patsientidel, kellel on muu kui valdavalt lamerakuline histoloogia (hinnatud alates randomiseerimisest)

Pemetrekseedi säilitusravi ohutusprofiilid olid kahes uuringus (JMEN ja PARAMOUNT) sarnased.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pemetrekseedi sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kinnitatud näidustuste korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi pärast manustamist monoteraapiana on hinnatud 426-l erinevate soliidtuumoritega vähipatsiendil, kellele manustati 10-minutilise infusioonina 0,2...838 mg/m2 annuseid. Jaotumine Pemetrekseedi jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni korral on 9 l/m2. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 81% pemetrekseedist seondub plasmavalkudega. Neerukahjustuse erinevad astmed ei mõjuta märkimisväärselt valguseonduvust.

Biotransformatsioon Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksas.

Eritumine Pemetrekseed elimineerub peamiselt uriiniga, kusjuures 24 tunni jooksul pärast manustamist on 70...90% annusest tuvastatav uriinis algsel kujul. In vitro uuringud viitavad, et pemetrekseed eritub aktiivselt OAT3 abil (orgaaniline anioonide transportija). Pemetrekseedi totaalne süsteemne kliirens on 91,8 ml/min ja plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens 90 ml/min) patsientidel on 3,5 tundi. Patsientidevahelised erinevused kliirensis on mõõdukad, jäädes 19,3% ulatusse.

Samaaegselt manustatav tsisplatiin ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi. Suukaudse foolhappe ja lihasesisese B -vitamiini lisamine ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetikat. Lineaarsus/mittelineaarsus

Süsteemselt tsirkuleeriva pemetrekseedi kogus (AUC) ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas suurenevad annusega võrdeliselt. Pemetrekseedi farmakokineetika on korduvate ravitsüklite kestel järjekindel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pemetrekseedi manustamine tiinetele hiirtele põhjustas embrüonaalse elulemuse langust, loote kaalu langust, mõnede skeletistruktuuride mittetäielikku luustumist ja suulaelõhet.

Pemetrekseedi manustamine isashiirtele põhjustas reproduktsioonitoksilisust, mis avaldus viljakuse languse ja testiste atroofiana. Üheksa kuud veenisiseseid boolussüste saanud jahikoertel läbiviidud uuringus täheldati testikulaarseid muutusi (sperma kattekoe degeneratsioon/nekroos). See näitab, et pemetrekseed võib kahjustada isasloomade fertiilsust. Emasloomade fertiilsust ei ole uuritud.

Pemetrekseedi mutageensust ei tuvastatud in vitro kromosomaalaberratsiooni testis hiina hamstri munasarjarakuga ega Amesi testis. Hiirtega läbiviidud in vivo mikrotuuma testid tõestasid, et pemetrekseed on klastogeenne.

Pemetrekseedi kartsinogeensuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E 421) Vesinikkloriidhape (E 507) (pH reguleerimiseks) Trometamool (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Pemetrekseed on füüsikaliselt kokkusobimatu kaltsiumi sisaldavate lahustite, sh Ringeri laktaadi süstelahuse ja Ringeri süstelahusega. Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

Pemetrexed Fresenius Kabi sisaldab abiainena trometamooli. Trometamool on kokkusobimatu tsisplatiiniga, põhjustades tsisplatiini lagunemise. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega. Pärast Pemetrexed Fresenius Kabi manustamist tuleb intravenoosne tee läbi loputada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 2 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravim ja infusioonilahused Nõuetekohasel valmistamisel ei sisalda manustamiskõlblikuks muudetud Pemetrexed Fresenius Kabi ja infusioonilahus mingeid mikroobidevastaseid säilitusaineid. Manustamiskõlblikuks muudetud pemetrekseedilahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul külmkapi temperatuuril.

Pemetrekseedi infusioonilahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 21 päeva jooksul külmkapi temperatuuril ja 7 päeva jooksul temperatuuril 25°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja – tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi värvitust klaasist viaal, millel on 20 mm klorobutüülkummist punnkork ja sinine eemaldatav alumiiniumist kaas. Viaal sisaldab 500 mg pemetrekseedi.

Pakendis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

• Pemetrekseedi lahustamisel ja edasisel lahjendamisel veenisisese infusioonina manustamiseks kasutage aseptilist tehnikat.

• Arvutage välja annus ja selleks vajalik Pemetrexed Fresenius Kabi viaalide arv. Iga viaal sisaldab pemetrekseedi liiaga, mis kergendab etiketil märgitud koguse väljutamist.
• Lahustage 500 mg viaali sisu 20 ml 5% glükoosi intravenoosse infusioonilahusega, saadud lahus sisaldab pemetrekseedi 25 mg/ml. Keerutage õrnalt iga viaali, kuni pulber on täielikult lahustunud. Saadud lahus on selge ning värvus võib varieeruda värvitust kuni kollase või rohekaskollaseni, kusjuures värvus ei mõjuta kvaliteeti. Lahuse pH on 6,6...7,8. Lahust tuleb edasi lahjendada.

• Vastav kogus pemetrekseedi lahust tuleb edasi lahjendada 100 ml 5% glükoosi intravenoosse infusioonilahuses ning manustada veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul.

• Vastavalt juhistele valmistatud pemetrekseedi infusioonilahus sobib polüvinüülkloriidist ja polüolefiinkattega manustamissüsteemide ja infusioonikottidega.

• Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist vaadelda, et ei oleks lahustumata osakesi või värvuse muutumist. Ärge kasutage ravimit, kui märkate selles nähtavaid osakesi.

• Pemetrekseedi lahused on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel

Nagu teistegi potentsiaalselt toksiliste vähivastaste ravimitega, tuleb pemetrekseedi infusioonilahuste käsitsemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik. Soovitatav on kasutada kaitsekindaid. Pemetrekseedi lahuse nahale sattumisel pesta nahka kohe põhjalikult seebi ja veega. Pemetrekseedi lahuse sattumisel limaskestale loputada limaskesti rohke veega. Rasedad ei tohi tsütostaatiliste ravimitega kokku puutuda. Pemetrekseed ei tekita ville. Pemetrekseedi ekstravasatsiooni puhuks spetsiifiline antidoot puudub. Seoses pemetrekseedi ekstravasatsiooniga on registreeritud vähe juhtumeid, mis uurija hinnangul ei olnud tõsised. Ekstravasatsiooni korral tuleb tegutseda vastavalt kohalikele tavadele nii nagu teiste ville mittetekitavate ainetega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1115/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. juuli 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. aprill 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemetrexed Fresenius Kabi, 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 25 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiatsiidina).

Üks viaal 4 ml kontsentraadiga sisaldab 100 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiatsiidina). Üks viaal 20 ml kontsentraadiga sisaldab 500 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiatsiidina). Üks viaal 40 ml kontsentraadiga sisaldab 1000 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiatsiidina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks viaal 4 ml kontsentraadiga sisaldab 964 mg hüdroksüpropüülbetadeksi. Üks viaal 20 ml kontsentraadiga sisaldab 4820 mg hüdroksüpropüülbetadeks. Üks viaal 40 ml kontsentraadiga sisaldab 9640 mg hüdroksüpropüülbetadeks.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Kontsentraat on värvitud kuni kergelt kollakas või kollakasroheline lahus.

pH on vahemikus 6,8...7,8.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pleura maliigne mesotelioom Pemetrexed Fresenius Kabi kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteresetseeritava pleura maliigse mesotelioomiga patsientide raviks, kes ei ole eelnevalt keemiaravi saanud. Mitteväikerakk-kopsuvähk Pemetrexed Fresenius Kabi kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud esmavaliku raviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

Pemetrexed Fresenius Kabi monoteraapia on näidustatud lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähi, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga, säilitusraviks patsientidele, kelle haigus ei ole progresseerunud vahetult pärast plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi (vt lõik 5.1).

Pemetrexed Fresenius Kabi monoteraapia on näidustatud teise valiku raviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Pemetrexed Fresenius Kabi’t tohib manustada ainult arsti juhendamisel, kes on kvalifitseerunud vähivastaste kemoterapeutikumide kasutamisele.

Annustamine

Pemetrexed Fresenius Kabi kombinatsioonis tsisplatiiniga Pemetrexed Fresenius Kabi soovitatavaks annuseks on 500 mg/kehapinna m2 (KP) kohta, mis manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval. Tsisplatiini soovitatavaks annuseks on 75 mg/m2 KP kohta, mis infundeeritakse kahe tunni jooksul, ligikaudu 30 minutit pärast pemetrekseedi infusiooni lõpetamist, 21-päevase tsükli esimesel päeval. Enne ja/või pärast tsisplatiini manustamist peavad patsiendid saama sobivat antiemeetilist ravi ja piisavalt vedelikku (vt lõigust 6.2 ja tsisplatiini omaduste kokkuvõttest spetsiifilist annustamisjuhendit).

Pemetrexed Fresenius Kabi monoteraapiana Patsientidel, keda ravitakse seoses mitteväikerakk-kopsuvähiga pärast eelnevat keemiaravi, on Pemetrexed Fresenius Kabi soovituslikuks annuseks 500 mg/m2 KP kohta, mis manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Premedikatsiooni skeem Nahareaktsioonide esinemissageduse ja raskusastme vähendamiseks tuleb pemetrekseedi manustamisele eelneval päeval, manustamispäeval ja sellele järgneval päeval manustada kortikosteroidi. Kortikosteroidi annus peab vastama 4 mg deksametasoonile, suu kaudu, kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Toksilisuse vähendamiseks tuleb pemetrekseediga ravitavatele patsientidele manustada täiendavalt ka vitamiine (vt lõik 4.4). Patsiendid peavad saama suu kaudu iga päev foolhapet või foolhapet sisaldavat (350...1000 mikrogrammi) multivitamiini. Vähemalt viis annust foolhapet tuleb võtta seitsme päeva jooksul enne pemetrekseedi esimest annust ning manustamine peab jätkuma kogu ravikuuri ajal ja 21 päeva kestel pärast pemetrekseedi viimast annust. Samuti tuleb patsientidele pemetrekseedi esimesele annusele eelneval nädalal ning üks kord iga järgneva kolme tsükli jooksul manustada lihasesiseselt B -vitamiini (1000 mikrogrammi). Esimesele pemetrekseedi manustamisele järgnevaid B -vitamiini süste võib teha pemetrekseedi annustamise päeval. Jälgimine Pemetrekseediga ravitavatele patsientidele tuleb enne iga annust määrata vereanalüüs, sh leukotsütaarne valem ja trombotsüütide arv. Maksa- ja neerufunktsiooni hindamiseks tuleb iga kord enne kemoterapeutikumi manustamist teha verebiokeemia analüüsid. Enne keemiaravi iga tsükli algust peab patsient vastama järgmistele kriteeriumitele: neutrofiilide absoluutarv peab olema ≥ 1500 rakku/mm3 ja trombotsüüte ≥ 100 000 rakku/mm3. Kreatiniini kliirens peab olema ≥ 45 ml/min. Üldbilirubiin peab olema ≤ 1,5 korda üle normi ülemise piiri. Alkaalne fosfataas, aspartaataminotransferaas (ASAT või SGOT) ja alaniinaminotransferaas (ALAT või SGPT) peavad olema ≤ 3 korda üle normi ülemise piiri. Alkaalse fosfataasi, ASAT ja ALAT väärtusi ≤ 5 korda üle normi ülemise piiri võib aktsepteerida sel juhul, kui tuumor on metastaseerunud maksa.

Annuse kohandamine Annuse korrigeerimine iga järgneva tsükli alguses peab põhinema eelmise ravitsükli kõige madalamatel hematoloogilistel väärtustel või maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel. Piisava taastumise võimaldamiseks võib ravi edasi lükata. Pärast taastumist tuleb patsiendil ravi taasalustada vastavalt tabelites 1, 2 ja 3 esitatud juhenditele, mis kehtivad Pemetrexed Fresenius Kabi monoteraapia või kombinatsioonis tsisplatiiniga kasutamise kohta.

Tabel 1 - Annuse muutmise tabel pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini kohta

• hematoloogiline toksilisus

Madalaim neutrofiilide absoluutarv < 500/mm3 ja 75% eelmisest annusest (nii pemetrekseed kui madalaim trombotsüütide arv ≥ 50 000/mm3 tsisplatiin) Madalaim trombotsüütide arv < 50 000/mm3, 75% eelmisest annusest (nii pemetrekseed kui

Tabel 1 - Annuse muutmise tabel pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini kohta

• hematoloogiline toksilisus

sõltumatult madalaimast neutrofiilide tsisplatiin) absoluutarvust Madalaim trombotsüütide arv < 50 000/mm3 50% eelmisest annusest (nii pemetrekseed kui verejooksu puhula, sõltumatult madalaimast tsisplatiin) neutrofiilide absoluutarvust a Need kriteeriumid vastavad National Cancer Institute (NCI) toksilisuse üldiste kriteeriumite (Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) definitsioonile ≥ CTC 2. astme verejooks. Kui patsiendil tekivad ≥ 3. astme mittehematoloogilise toksilisuse nähud (välja arvatud neurotoksilisus), tuleb Pemetrexed Fresenius Kabi ära jätta nii kauaks, kuni nähud taanduvad patsiendi ravieelsele tasemele või madalamale. Ravi tuleb taasalustada vastavalt tabelis 2 esitatud juhenditele.

Tabel 2 - Annuse muutmise tabel Pemetrexed Fresenius Kabi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini kohta - mittehematoloogiline toksilisusa,b Igasugune 3. või 4. astme 75% eelmisest annusest 75% eelmisest annusest toksilisus, välja arvatud mukosiit Igasugune kõhulahtisus, mis 75% eelmisest annusest 75% eelmisest annusest vajab hospitaliseerimist (astmest olenemata) või 3. kuni

4. astme kõhulahtisus

3. või 4. astme mukosiit 50% eelmisest annusest 100% eelmisest annusest

a NCI toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2.0; NCI 1998) b Välja arvatud neurotoksilisus

Neurotoksilisuse korral soovitatakse Pemetrexed Fresenius Kabi ja tsisplatiini annuseid kohandada vastavalt tabelis 3 esitatule. 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamisel tuleb ravi lõpetada.

Tabel 3 - Pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini annuse muutmise tabel - neurotoksilisus CTCa aste Pemetrekseedi annus Tsisplatiini annus 0...1 100% eelmisest annusest 100% eelmisest annusest 2 100% eelmisest annusest 50% eelmisest annusest a NCI toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2.0; NCI 1998)

Pemetrexed Fresenius Kabi-ravi tuleb lõpetada, kui patsiendil tekib pärast kaht annuse vähendamist 3. või 4. astme hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse nähte ning pärast 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamist tuleb ravi kohe lõpetada.

Patsientide erirühmad

Eakad Kliinilised uuringud ei ole näidanud, et 65-aastased ja vanemad patsiendid oleksid kõrvaltoimetest enam ohustatud kui nooremad. Annuseid ei ole vaja vähendada teisiti kui noorematel patsientidel.

Lapsed Puudub Pemetrexed Fresenius Kabi asjakohane kasutus lastel pleura maliigse mesotelioomi ja mitteväikerakk-kopsuvähi näidustusel.

Neerukahjustusega patsiendid (standardne Cockrofti ja Gaulti valem või glomerulaarfiltratsiooni kiirus, mõõdetuna Tc99m-DPTA seerumi kliirensi meetodil) Pemetrekseed elimineerub eeskätt muutumatuna neerude kaudu. Kliinilistes uuringutes ei vajanud patsiendid kreatiniini kliirensiga ≥ 45 ml/min rohkem annuse kohandamisi kui teised patsiendid. Pemetrekseedi kasutamise kohta patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on seni andmeid puudulikult, mistõttu neil ei soovitata pemetrekseedi kasutada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) või üldbilirubiini ning pemetrekseedi farmakokineetika vahel ei ole täheldatud mingeid seoseid. Kuid maksakahjustusega patsiente, kelle bilirubiin on > 1,5 korda üle normi ülemise piiri ja/või aminotransferaas on > 3,0 korda üle normi ülemise piiri (ilma maksa metastaasideta) või > 5,0 korda üle normi ülemise piiri (kaasnevad maksa metastaasid), ei ole spetsiifiliselt uuritud.

Manustamisviis

Pemetrexed Fresenius Kabi on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks. Pemetrexed Fresenius Kabi tuleb manustada intravenoosse infusioonina 10 minuti jooksul iga 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Ettevaatusabinõusid, mida tuleb järgida enne Pemetrexed Fresenius Kabi käsitsemist või manustamist, ning Pemetrexed Fresenius Kabi manustamiskõlblikuks lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6).

Samaaegne kollapalaviku vaktsinatsioon (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pemetrekseed võib pärssida luuüdi funktsiooni, mille tulemuseks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia (või pantsütopeenia) (vt lõik 4.8). Müelosupressiooniga seotud toksilisus nõuab tavaliselt annuse vähendamist. Patsiente tuleb ravi ajal müelosupressiooni suhtes jälgida ning pemetrekseedi ei tohi manustada enne, kui neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv ≥ 100 000 rakku/mm3. Järgmiste tsüklite annuste vähendamised peavad põhinema eelnevas tsüklis tuvastatud neutrofiilide madalaimal absoluutarvul, trombotsüütide arvul ja maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel (vt lõik 4.2). Kui ravieelselt oli manustatud foolhapet ja B -vitamiini, registreeriti väiksemat toksilisust ja 3. või 4. astme hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste toksilisuste, sh neutropeenia, febriilse neutropeenia ja koos infektsiooniga esineva 3. või 4. astme neutropeenia vähenemist. Seega tuleb kõigil pemetrekseediga ravitavatel patsientidel soovitada raviga seotud toksiliste toimete profülaktikaks kasutada foolhapet ja B -vitamiini (vt lõik 4.2). Eelnevalt kortikosteroidravi mittesaanud patsientidel on täheldatud nahareaktsioone. Eelravi deksametasooniga (või selle ekvivalendiga) võib vähendada nahareaktsioonide esinemissagedust ja raskusastet (vt lõik 4.2). Kuna uuritud patsientide hulk kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on ebapiisav, siis pemetrekseedi ei soovitata nendel patsientidel kasutada (vt lõik 4.2).

Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid (kreatiniini kliirens 45...79 ml/min) peavad hoiduma kasutamast mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA) nagu ibuprofeen ja

atsetüülsalitsüülhape (> 1,3 g ööpäevas) 2 päeva enne, manustamispäeval ja 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5).

Pemetrekseedi ravile määratud kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid ei tohi võtta pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVAsid vähemalt 5 päeva enne, manustamispäeval ja vähemalt 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5).

Pemetrekseedi eraldi või koos teiste kemoterapeutiliste ravimitega manustamisel on teatatud tõsistest neerukahjustustest, sealhulgas ägedast neerupuudulikkusest. Paljudel patsientidel, kellel need juhud esinesid, olid eelnevalt olemas neerukahjustuse tekkimise riskitegurid nagu dehüdratsioon või eelnev hüpertensioon või diabeet. Turuletulekujärgselt on pemetrekseedi kasutamisel ainuravimina või koos teiste kemoterapeutiliste ravimitega teatatud ka nefrogeensest suhkruta diabeedist ja neeru tubulaarnekroosist. Enamik nendest tüsistustest taandus pärast pemetrekseedi kasutamise lõpetamist. Ravi ajal tuleb patsiente korrapäraselt kontrollida ägeda tubulaarnekroosi, neerufunktsiooni vähenemise ning nefrogeense suhkruta diabeedi nähtude ja sümptomite (nt hüpernatreemia) suhtes.

Õõnevedelike (nt pleuraefusiooni ja astsiidi korral) toime pemetrekseedile ei ole veel täielikult välja selgitatud. Pemetrekseediga läbi viidud II faasi uuringus 31 stabiilse õõnevedelikuga soliidtuumoriga patsiendil näidati, et puudusid erinevused pemetrekseedi annuse plasmakontsentratsiooni normaliseerumises või kliirensis võrreldes patsientidega, kelle puhul õõnevedelikke ei dreneeritud. Seega võib kaaluda õõnevedelike dreneerimist enne pemetrekseedi manustamist, kuid see ei pruugi olla vajalik. Kuna pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on seedetraktile toksiline, on täheldatud rasket dehüdratsiooni. Seetõttu tuleb patsientidele enne ja/või pärast ravimi manustamist ordineerida adekvaatset antiemeetilist ravi ja manustada piisavalt vedelikku.

Pemetrekseedi kliiniliste uuringute ajal esines aeg-ajalt raskeid kardiovaskulaarseid atakke, sh müokardiinfarkt ja tserebrovaskulaarne sündmus, tavaliselt manustamisel kombinatsioonis teise tsütotoksilise ravimiga. Enamusel patsientidest, kellel need sündmused esinesid, olid eelnevalt kardiovaskulaarsed riskitegurid (vt lõik 4.8).

Vähihaigetel esineb tavaliselt nõrgenenud immuunvastus, mistõttu ei soovitata samaaegselt kasutada nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Suguküpsetel meestel tuleb soovitada ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast seda last mitte eostada. Soovitatav on kasutada rasestumisvastaseid vahendeid või loobuda seksuaalvahekordadest. Kuna pemetrekseedi ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meespatsiente enne ravi konsulteerida sperma konserveerimise osas. Viljastumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu rakendama tõhusat kontratseptsiooni (vt lõik 4.6).

Kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiirituskopsupõletikku kas enne või pärast ravi pemetrekseediga või selle ajal. Need patsiendid vajavad erilist tähelepanu ja ettevaatlik tuleb olla teiste radiosensibiliseerivate toimeainete kasutamisel.

Patsientidel, kes on varem saanud nädalaid või aastaid kiiritusravi, on täheldatud kiiritusravist tingitud löövet.

Mõõduka kuni raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib esineda tsüklodekstriinide kumuleerumist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pemetrekseed elimineerub peamiselt muutumatult neerude kaudu tubulaarsekretsiooni ning vähemal määral glomerulaarfiltratsiooni teel. Samaaegne nefrotoksiliste ravimpreparaatide (nt aminoglükosiidid, lingudiureetikumid, plaatinaühendid, tsüklosporiin) manustamine võib põhjustada

pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Sellist kombinatsiooni tuleb ettevaatusega kasutada. Vajadusel tuleb kreatiniini kliirensit hoolikalt jälgida.

Pemetrekseedi samaaegne manustamine koos OAT3 (orgaaniliste anioonide transporter 3) inhibiitoritega (nt probenetsiid, penitsilliin, prootonpumba inhibiitorid [PPId]) põhjustab pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Nende ravimite kombineerimisel pemetrekseediga tuleb olla ettevaatlik.

Normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min) patsientidel võivad mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA nagu ibuprofeen > 1600 mg/ööpäevas) ja atsetüülsalitsüülhappe (≥ 1,3 g ööpäevas) suured annused vähendada pemetrekseedi eliminatsiooni ning seetõttu suurendada pemetrekseedi kõrvaltoimete esinemissagedust. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidele (kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min) manustatakse pemetrekseediga samaaegselt suurtes annustes MSPVA-sid või atsetüülsalitsüülhapet.

Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 45...79 ml/min) peab vältima samaaegset pemetrekseedi ja MSPVA (nt ibuprofeen) või atsetüülsalitsüülhappe suuremate annuste kasutamist pemetrekseedi manustamise päeval ning 2 päeva enne ja pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.4).

Andmete puudumise tõttu võimaliku koostoime suhtes pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVAde kohta nagu piroksikaam või rofekoksiib tuleb kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel nende võtmisest hoiduda vähemalt 5 päeva enne, manustamispäeval ja vähemalt 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.4). Kui MSPVAde samaaegne manustamine on vajalik, tuleb patsiente hoolikalt jälgida toksilisuse, eriti müelosupressiooni ja seedetrakti toksilisuse ilmingute suhtes.

Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksaensüümide mõjul. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et pemetrekseed ei põhjusta oletatavasti CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ja CYP1A2 poolt metaboliseeritavate ravimpreparaatide metaboolse kliirensi kliiniliselt olulist vähenemist.

Kõigi tsütotoksiliste ravimite ühised koostoimed Kuna vähihaigetel esineb kõrgenenud tromboosirisk, kasutatakse sageli antikoagulantravi. Kuna verehüübivus võib inimesel haiguste ajal suurel määral kõikuda ning suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste kemoterapeutikumide vahel võib esineda koostoime, siis tuleb INR (International Normalised Ratio/rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv) sagedamini jälgida, kui patsienti on otsustatud samaaegselt suukaudsete antikoagulantidega ravida. Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud: Kollapalaviku vaktsiin - fataalse generaliseerunud vaktsineerimisreaktsiooni oht (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav: Nõrgestatud elusvaktsiinid (välja arvatud kollapalavik, mille puhul on samaaegne kasutamine vastunäidustatud) - oht süsteemseks haigestumiseks, mis võib lõppeda letaalselt. See oht on suurem nendel, kelle immuunvastus on nõrgestatud juba põhihaiguse poolt. Kasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit) (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Viljastumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu rakendama efektiivseid kontratseptsioonimeetmeid. Suguküpsetel meestel soovitatakse ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast seda kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ning last mitte eostada.

Rasedus Pemetrekseedi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid nii nagu teised antimetaboliidid, võib arvatavasti ka pemetrekseed raseduse ajal manustamisel põhjustada raskeid sünnidefekte. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Pemetrekseedi tohib raseduse ajal kasutada ainult tungiva vajaduse korral, pärast emale loodetava kasu ja lootele võimaliku ohu põhjalikku kaalumist (vt lõik 4.4).

Imetamine Ei ole teada, kas pemetrekseed imendub rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimeid rinnapiimaga toidetavale imikule. Pemetrekseedi ravi ajaks tuleb imetamine lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Kuna pemetrekseedi ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meespatsiente enne ravi alustamist konsulteerida seemnerakkude konserveerimise osas.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Ometi on täheldatud, et pemetrekseed võib põhjustada väsimust. Seega tuleb patsiente hoiatada, et väsimuse esinemisel nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks pemetrekseedi kasutamisel kas monoteraapias või kombineerituna on luuüdi supressioon, mis väljendub aneemia, neutropeenia, leukopeenia või trombotsütopeeniana ja seedetrakti toksilisus, mis väljendub anoreksia, iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse, kõhukinnisuse, farüngiidi, mukosiidi ja stomatiidina. Teiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad neerutoksilisus, aminotransferaaside aktiivsuse tõus, alopeetsia, väsimus, dehüdratsioon, nahalööve, infektsioonid/sepsis ja neuropaatiad. Harvaesinevate nähtudena on täheldatud Stevensi- Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilist nekrolüüsi.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Tabelis 4 on loetletud kõrvaltoimed hoolimata põhjuslikust seosest, mida täheldati pemetrekseedi kasutamisel olulistes registreerimisuuringutes (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN ja PARAMOUNT) ning turuletulekujärgselt kas monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Erineva raskusastmega kõrvaltoimete esinemissagedused hoolimata põhjuslikust seosest, mida on täheldatud olulistes registreerimisuuringutes: JMEI (pemetrekseed vs. dotsetakseel), JMDB (pemetrekseed ja tsisplatiin vs. gemtsitabiin ja tsisplatiin, JMCH (pemetrekseed pluss tsisplatiin vs. tsisplatiin), JMEN ja PARAMOUNT (pemetrekseed pluss parim toetusravi vs. platseebo pluss parim toetusravi) ning turuletulekujärgsel perioodil

Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata süsteemi klass (MedDRA)

Infektsioonid ja Infektsioona Sepsisb Dermo- infestatsioonid Farüngiit hüpodermiit Vere ja Neutropeenia Febriilne Pantsütopeenia Autoimmuunne

lümfisüsteemi Leukopeenia neutropeenia hemolüütiline häired Hemoglobiini- Trombotsüütide aneemia sisalduse arvu vähenemine vähenemine Immuun- Ülitundlikkus Anafülaktiline süsteemi häired šokk Ainevahetus- ja Dehüdratsioon toitumishäired Närvisüsteemi Maitsehäire Tserebro- häired Perifeerne vaskulaarne Silma Konjunktiviit kahjustused Kuivsilmsus Südame häired Südame- Stenokardia Vaskulaarsed Perifeerne häired isheemiac Respiratoorsed, Kopsuemboolia rindkere ja Interstitsiaalne mediastiinumi pneumoniitbd häired Seedetrakti Stomatiit Düspepsia Pärasoole häired Anoreksia Kõhukinnisus verejooks Oksendamine Kõhuvalu Seedetrakti Kõhulahtisus verejooks Iiveldus Soole- Maksa ja Alaniini amino- Hepatiit sapiteede häired transferaasi Naha ja Lööve Hüper- Erüteem Stevensi- nahaaluskoe Naha pigmentatsioon Johnsoni kahjustused eksfoliatsioon Sügelus sündroomb

Neerude ja Kreatiniini Neeru- Nefro- kuseteede kliirensi puudulikkus geenne häired vähenemine Glomerulaar- mage- Vere kreatiniini- filtratsiooni diabeet sisalduse kiiruse Neeru- suureneminee vähenemine torukeste Üldised häired Väsimus Püreksia ja manustamis- Valu koha Turse reaktsioonid Rindkerevalu Uuringud Gamma- Vigastus, Kiiritus- Kiiritus- mürgistus ja ösofagiit kahjustuse protseduuri Kiiritus- taastekke tüsistused pneumoniit fenomen a koos neutropeeniaga ja ilma b mõningatel juhtudel surmaga lõppev c mõnikord põhjustab jäseme nekroosi d koos hingamispuudulikkusega e täheldatud ainult kombinatsioonis tsisplatiiniga f peamiselt alajäsemetel Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral täheldatud sümptomiteks on neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, mukosiit, sensoorne polüneuropaatia ja lööve. Üleannustamise komplikatsioonina on oodata luuüdi supressiooni, mille tunnusteks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia. Lisaks võib esineda infektsioon, millega võivad kaasneda palavik, kõhulahtisus ja/või mukosiit. Üleannuse kahtluse korral tuleb jälgida patsiendil verepilti ning vajadusel ordineerida toetav ravi. Pemetrekseedi üleannustamise ravis tuleb kaaluda kaltsiumfolinaadi/foliinhappe kasutamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, foolhappe analoogid, ATC-kood: L01BA04.

Pemetrekseed on mitmesuunalise toimega vähivastane antifolaat, mille toime avaldub raku replikatsiooniks vajalike folaatidest sõltuvate metaboolsete protsesside katkestamises.

In vitro uuringutest on selgunud, et pemetrekseed käitub mitmesuunalise toimega antifolaadina, inhibeerides tümidülaatsüntaasi (TS), dihüdrofolaadi reduktaasi (DHFR) ja glütsiinamiidribonukleotiidi formüültransferaasi (GARFT), mis on tümidiin- ja puriin-nukleotiidide uuestisünteesi folaatidest sõltuvad võtmeensüümid. Pemetrekseedi transpordivad rakku nii redutseeritud folaatkandja kui membraani folaate siduva valgu transportsüsteem. Rakus konverteeritakse pemetrekseed kiiresti ja laialdaselt ensüüm folüülpolüglutamaatsüntetaasi abil polüglutamaatideks. Polügluglutamaadid jäävad rakku ning on isegi tugevamad TS ja GARFT inhibiitorid. Polüglutamatsioon on tuumorirakkudes ja väiksemal määral normaalses koes toimuv protsess, mis sõltub ajast ja kontsentratsioonist. Polüglutameeritud metaboliitidel on pikem intratsellulaarne poolväärtusaeg, mille tulemuseks on ravimi kestvam toime maliigsetes rakkudes.

Kliiniline efektiivsus

Mesotelioom

Mitmekeskuseline randomiseeritud üksikpime III faasi uuring EMPHACIS, milles pleura maliigse mesotelioomiga, eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustati pemetrekseedi ja tsisplatiini või ainult tsisplatiini, näitas, et patsientidel, keda raviti pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooniga, esines kliiniliselt märkimisväärne 2,8-kuuline paremus keskmises elulemuses, võrreldes tsisplatiini monoteraapiat saanutega.

Ravi toksilisuse vähendamiseks lisati uuringu kestel täiendavalt väikeses annuses foolhapet ja B - vitamiini. Selle uuringu primaarne analüüs hõlmas kõigi patsientide populatsiooni, kes olid randomiseeritult määratud uuringuravimi gruppi (randomiseeritud ja ravitud). Alagrupi analüüs teostati nende patsientidega, kes said kogu uuringu ravikuuri jooksul lisaks foolhapet ja B -vitamiini (lisand). Alljärgnevasse tabelisse on kokku võetud nende efektiivsuse analüüside tulemused: Tabel 5. Pemetrekseedi pluss tsisplatiini kombinatsiooni efektiivsus võrreldes tsisplatiiniga pleura maliigse mesotelioomi korral Efektiivsuse Pemetrekseed/ Tsisplatiin Pemetrekseed/ Tsisplatiin parameeter tsisplatiin (N = 222) tsisplatiin (N = 163) Üldise elulemuse 12,1 9,3 13,3 10,0 (ÜE) mediaan (kuudes) (95% CI) (10,0…14,4) (7,8…10,7) (11,4…14,9) (8,4…11,9) Logaritmilise 0,020 0,051 astaktesti p-väärtusa Aja mediaan 5,7 3,9 6,1 3,9 tuumori progressioonini (kuudes) (95% CI) (4,9...6,5) (2,8...4,4) (5,3…7,0) (2,8…4,5) Logaritmilise 0,001 0,008

astaktesti p-väärtusa Aeg ravi 4,5 2,7 4,7 2,7 ebaõnnestumiseni (kuudes) (95% CI) (3,9...4,9) (2,1...2,9) (4,3...5,6) (2,2...3,1) Logaritmilise 0,001 0,001 astaktesti p-väärtusa Üldine ravivastusb 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (95% CI) Fisheri täpne <0,001 <0,001 p-väärtusa Lühend: CI = usaldusintervall a p-väärtus väljendab võrdlust kahe haru vahel. bPemetrekseedi/tsisplatiini harus, randomiseeritud ja ravitud (N = 225) ning lisandiga (N = 167) Kopsuvähi sümptomite skaalat kasutades ilmnes, et pemetrekseedi/tsisplatiini harus (212 patsienti) esines statistiliselt märkimisväärne pleura maliigse mesotelioomiga seotud kliiniliselt oluliste sümptomite (valu ja düspnoe) paranemine võrreldes ainult tsisplatiini haruga (218 patsienti). Samuti täheldati kopsufunktsiooni testide statistiliselt märkimisväärseid erinevusi. Raviharud eristusid seeläbi, et pemetrekseedi/tsisplatiini harus kopsufunktsioon paranes, kuid kontrollharus kopsufunktsioon aja jooksul halvenes.

Seni on vähe andmeid selliste pleura maliigse mesotelioomiga patsientide kohta, keda on ravitud ainult pemetrekseediga. Pemetrekseedi annuses 500 mg/m2 uuriti monoteraapiana 64-l eelnevalt keemiaravi mittesaanud pleura maliigse mesotelioomiga patsiendil. Üldine vastuse määr oli 14,1%.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, teise valiku ravi

Pemetrekseedi dotsetakseeliga võrdlev mitmekeskuseline randomiseeritud avatud III faasi uuring lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud MVRKV patsientidega, kes olid saanud keemiaravi, näitas mediaanset elulemust: pemetrekseedi saanud patsientidel 8,3 kuud [ravikavatsusega (ITT) populatsioon n = 283] ja dotsetakseeli saanud patsientidel 7,9 kuud (ITT n = 288). Eelnev kemoteraapia ei sisaldanud pemetrekseedi. MVRKV histoloogia mõju raviefektile üldise elulemuse (ÜE) osas oli pemetrekseedi kasuks, võrreldes dotsetakseeliga, välja arvatud prevaleeruvalt lamerakulised histoloogiad (n = 399; 9,3 versus 8,0 kuud, korrigeeritud HR = 0,78; 95% CI = 0,61...1,00; p = 0,047), kusjuures lamerakk-kartsinoomi histoloogia korral oli eelis dotsetakseeli kasuks (n = 172; 6,2 versus 7,4 kuud, korrigeeritud HR = 1,56; 95% CI = 1,08...2,26; p = 0,018). Histoloogia alamgruppides ei täheldatud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi pemetrekseedi ohutusprofiili osas.

Ühest eraldi randomiseeritud III faasi kontrolliga uuringust saadud piiratud arvulised kliinilised andmed näitavad, et pemetrekseedi efektiivsusandmed (ÜE, progressioonivaba elulemus (PVE)) on samasugused nii patsientidel, kes olid eelnevalt saanud dotsetakseeli (n = 41) kui ka neil, kes olid eelnevalt dotsetakseelravi ei saanud (n = 540). Tabel 6. Pemetrekseedi ja dotsetakseeli efektiivsuse võrdlus MVRKV patsientide ITT populatsioonil

Elulemus (kuudes) (n = 283) (n = 288)  Mediaan (m) 8,3 7,9  Mediaani 95% CI (7,0…9,4) (6,3…9,2)  HR  HR 95% CI

 mittehalvemuse p-väärtus (HR) 0,226 Progressioonivaba elulemus (kuudes) (n = 283) (n = 288)  Mediaan 2,9 2,9  HR (95% CI) Aeg ravi ebaõnnestumiseni (TTTF - kuudes) (n = 283) (n = 288)  Mediaan 2,3 2,1  HR (95% CI) Ravivastus (n: vastusena kvalifitseeritav) (n = 264) (n = 274)  Ravivastuse määr (%) (95% CI) 9,1 (5,9…13,2) 8,8 (5,7…12,8)  Stabiilne haigus (%) 45,8 46,4 Lühendid: CI = usaldusintervall; HR = riskitiheduste suhe; ITT = ravikavatsus; n = kogu populatsiooni suurus. Mitteväikerakk-kopsuvähk, esmavaliku ravi

Ühes mitmekeskuselises randomiseeritud avatud III faasi uuringus, milles võrreldi pemetrekseedi ja tsisplatiini gemtsitabiini ja tsisplatiiniga eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidel, kel esines lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud (IIIb või IV staadium) mitteväikerakk-kopsuvähk (MVRKV), näidati, et pemetrekseed koos tsisplatiiniga (ravikavatsusega [ITT] populatsioonil n = 862) vastas oma esmasele eesmärgile ning omas samasugust kliinilist efektiivsust ÜE (korrigeeritud riskitiheduste suhtega 0,94; 95% CI = 0,84...1,05) osas nagu gemtsitabiin koos tsisplatiiniga (ITT n = 863). Kõigil selle uuringu poolt hõlmatud patsientidel oli ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) jõudlusvõime 0 või 1.

Esmane efektiivsusanalüüs põhines ITT populatsioonil. Põhilisi efektiivusjärelduste tundlikkuse analüüse hinnati ka protokollis kvalifitseeritud (PQ) populatsioonil. PQ populatsiooni kasutavad efektiivsusanalüüsid on kooskõlas ITT populatsiooni analüüsidega ning toetavad PC kombinatsiooni mittehalvemust GC kombinatsiooniga võrreldes. PVE ja üldine ravivastuse määr olid raviharude vahel sarnased: PVE mediaan oli pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul 4,8 kuud ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 5,1 kuud (korrigeeritud riskitiheduste suhe 1,04; 95% CI = 0,94...1,15) ning üldine ravivastuse määr oli pemetrekseedi ja tsisplatiini puhul 30,6% (95% CI = 27,3...33,9) ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 28,2% (95% CI = 25,0...31,4). PVE andmeid kinnitas osaliselt sõltumatu ülevaatus (ülevaatuseks valiti randomiseeritult välja 400/1725 patsienti).

MVRKV histoloogia mõju ÜE-le analüüsides täheldati kliiniliselt olulisi erinevusi elulemuses olenevalt histoloogiast: vt alljärgnev tabel.

Tabel 7. Pemetrekseedi+tsisplatiini efektiivsus vs. gemtsitabiin + tsisplatiin esmavaliku ravina MVRKV puhul - ITT populatsioon ja histoloogilised alagrupid

ITT populatsioon Üldise elulemuse mediaan kuudes (95% CI) Korrigeeritud Paremuse ja histoloogilised Pemetrekseed + tsisplatiin Gemtsitabiin + riskitiheduste p-väärtus alagrupid tsisplatiin suhe (95% ITT populatsioon 10,3 N=862 10,3 N=863 0,94a 0,259 (N=1725) (9,8…11,2) (9,6…10,9) (0,84…1,05) Adenokartsinoom 12,6 N=436 10,9 N=411 0,84 0,033 (N=847) (10,7…13,6) (10,2…11,9) (0,71…0,99) Suurerakuline 10,4 N=76 6,7 N=77 0,67 0,027 (N=153) (8,6…14,1) (5,5…9,0) (0,48…0,96) Muud 8,6 N=106 9,2 N=146 1,08 0,586 (N=252) (6,8…10,2) (8,1…10,6) (0,81…1,45) Lamerakuline 9,4 N=244 10,8 N=229 1,23 0,050

(N=473) (8,4…10,2) (9,5…12,1) (1,00…1,51) Lühendid: CI = usaldusintervall; ITT = ravikavatsus; N = kogu populatsiooni suurus. a Statistiliselt oluline mittehalvemus, kusjuures kogu usaldusintervall riskitiheduste suhte kohta täielikult on allpool 1,17645 mittehalvemuse piiri (p < 0,001). Kaplani-Meieri graafikud üldise elulemuse kohta histoloogia alusel

Lühendid: PC=pemetrekseed+tsisplatiin; GC=gemtsitabiin+tsisplatiin

Histoloogiliste alamgruppide lõikes ei täheldatud pemetrekseedil koos tsisplatiiniga ohutusprofiilide kliiniliselt olulisi erinevusi.

Pemetrekseedi ja tsisplatiiniga ravitud patsiendid vajasid vähem vereülekandeid (16,4% versus 28,9%, p < 0,001), erütrotsüütide ülekandeid (16,1% versus 27,3%, p < 0,001) ja trombotsüütide ülekandeid (1,8% versus 4,5%, p = 0,002). Samuti vajasid need patsiendid vähem erütropoetiini/darbopoetiini (10,4% versus 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p = 0,004) ja rauapreparaatide (4,3% versus 7,0%, p = 0,021) manustamist.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, säilitusravi

JMEN Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas, platseebokontrolliga III faasi uuringus (JMEN) võrreldi pemetrekseed-säilitusravi pluss parima toetusravi (best supportive care, BSC) (n = 441) ning platseebo pluss BSC (n = 222) efektiivsust ja ohutust lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) MVRKV-ga patsientidel, kellel ei tekkinud haiguse progresseerumist pärast 4 tsüklit esmavaliku ravi, mis sisaldas tsisplatiini või karboplatiini kombinatsioonis gemtsitabiini, paklitakseeli või dotsetakseeliga. Pemetrekseedi sisaldavat dubleerivat esmavaliku ravi ei kasutatud. Kõikidel sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli ECOG jõudlusvõime 0 või 1. Patsiendid said säilitusravi kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust mõõdeti alates randomiseerimise hetkest pärast esmavaliku ravi (induktsioonravi) lõppemist. Patsiendid said keskmiselt 5 tsüklit säilitusravi pemetrekseediga ja 3,5 tsüklit platseebot. ≥ 6 tsüklit sai kokku 213 patsienti (48,3%) ja ≥ 10 ravitsüklit pemetrekseediga sai kokku 103 patsienti (23,4%).

Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja ja näitas progressioonivaba elulemuse (PVE) statistiliselt olulist paranemist pemetrekseedi rühmas platseebo rühmaga võrreldes (n = 581, sõltumatult hinnatud populatsioon; keskmine vastavalt 4,0 kuud ja 2,0 kuud) (riskitiheduste suhe = 0,60, 95% CI = 0,49…0,73, p < 0,00001). Patsientide röntgenülesvõtete sõltumatu ülevaatus kinnitas uurija PVE hindamise tulemusi. Kõigi uuringus osalenute (n = 663) üldise elulemuse (ÜE) mediaan oli 13,4 kuud pemetrekseedi rühmas ja 10,6 kuud platseebo rühmas, riskitiheduste suhe = 0,79 (95% CI = 0,65…0,95; p = 0,01192).

Kooskõlas teiste pemetrekseedi uuringutega täheldati JMEN-uuringus efektiivsuse erinevust mitteväikerakk-kopsuvähi histoloogilise pildi alusel. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (n = 430, sõltumatult hinnatud populatsioon) oli keskmine PVE 4,4 kuud pemetrekseedi rühmas ja 1,8 kuud platseebo rühmas, riskitiheduste suhe = 0,47, 95% CI = 0,37…0,60, p = 0,00001. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (n = 481) oli üldise elulemuse mediaan 15,5 kuud pemetrekseedi rühmas ja 10,3 kuud platseebo rühmas (riskitiheduste suhe = 0,70, 95% CI = 0,56…0,88, p = 0,002). Kui induktsioonfaas kaasa arvata, oli muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel üldise elulemuse mediaan 18,6 kuud pemetrekseedi rühmas ja 13,6 kuud platseebo rühmas (riskitiheduste suhe = 0,71, 95% CI = 0,56…0,88, p = 0,002).

Lamerakulise histoloogiaga patsientidelt saadud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse tulemused ei näidanud pemetrekseedi eelist võrreldes platseeboga.

Erineva histoloogia alarühmades ei täheldatud pemetrekseedi ohutusprofiili kliiniliselt olulisi erinevusi.

JMEN: Kaplani-Meieri graafikud progressioonivaba elulemuse (PVE) ja üldise elulemuse (ÜE) kohta pemetrekseedi versus platseebo kasutamisel muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel:

PARAMOUNT Mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga III faasi uuring (PARAMOUNT) võrdles pemetrekseedi+BSC jätkuva säilitusravi (n = 359) efektiivsust ja ohutust võrreldes platseebo+BSC raviga (n = 180) patsientidel, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) MVRKV muu kui valdavalt lamerakulise histoloogiaga ning kelle haigus ei progresseerunud pärast 4 tsüklit esimese rea kaksikravi pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooniga. Pemetrekseedi+tsisplatiiniga induktsioonravi saanud 939 patsiendist randomiseeriti 539 patsienti saama säilitusravi pemetrekseedi või platseeboga. Pemetrekseedi+tsisplatiini induktsioonravile randomiseeritud patsientidest saavutas 44,9% täieliku/osalise ravivastuse ning 51,9% patsientidest saavutas ravivastusena haiguse stabiliseerumise. Säilitusraviks randomiseeritud patsientidel oli nõutav ECOG sooritusstaatus 0 või 1. Aja mediaan pemetrekseedi+tsisplatiini induktsioonravi algusest kuni säilitusravi alguseni oli 2,96 kuud nii pemetrekseedi kui platseebo grupis. Säilitusravile randomiseeritud patsiendid said ravi kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseerimise hetkest pärast esimese rea (induktsioon-) ravi lõpuleviimist. Patsiendid said keskmiselt 4 tsüklit pemetrekseedi säilitusravi ja 4 tsüklit platseebot.

Kokku lõpetas ≥ 6-tsüklilise säilitusravi pemetrekseediga 169 patsienti (47,1%), mis kokku moodustas vähemalt 10 tsüklit pemetrekseediga.

Uuringus saavutati eelnevalt püstitatud esmased tulemusnäitajad. Pemetrekseedi grupis olid PVE osas statistiliselt olulised paremad näitajad võrreldes platseebo grupiga (n = 472, sõltumatult hinnatud populatsioon; vastavalt keskmiselt 3,9 kuud ja 2,6 kuud) (riskitiheduste suhe = 0,64, 95% CI = 0,51…0,81, p = 0,0002). Sõltumatult hinnatud patsientide andmed kinnitavad PVE osas uuringu läbiviija poolt saadud tulemusi. Randomiseeritud patsientidel (mõõdetuna ravi alustamisest ravimitega pemetrekseedi+tsisplatiini esimese rea ravina induktsioonravis) oli uurija poolt hinnatud keskmine PVE 6,9 kuud pemetrekseedi grupis ja 5,6 kuud platseebo grupis (riskitiheduste suhe = 0,59, 95% CI = 0,47…0,74).

Pärast pemetrekseed pluss tsisplatiin induktsioonravi (4 tsüklit) oli ravi pemetrekseediga üldise elulemuse poolest statistiliselt platseebost parem (mediaan 13,9 kuud versus 11,0 kuud, riskitiheduste suhe = 0,78, 95% CI = 0,64…0,96, p = 0,0195). Elulemuse lõpliku analüüsi ajal oli 28,7% pemetrekseedi grupi patsientidest elus või jäid mingil põhjusel jälgimise ajal uuringust välja, võrreldes 21,7% platseebo grupi patsientidega. Pemetrekseedi suhteline raviefekt oli kõikide alagruppide vahel kooskõlas (sh haiguse staadium, induktsioonravi vastus, ECOG PS, suitsetamine, sugu, histoloogia ja vanus) ning sarnane sellega, mida täheldati korrigeerimata ÜE ja PVE analüüsis. 1. ja 2. aasta elulemuse määrad olid pemetrekseedi grupi patsientidel vastavalt 58% ja 32% võrreldes platseebo grupi 45% ja 21%-ga. Alates pemetrekseedi/tsisplatiin esimese rea induktsioonravist oli ÜE mediaan pemetrekseedi grupis 16,9 kuud ja platseebo grupis 14,0 kuud (riskitiheduste suhe = 0,78, 95% CI = 0,64...0,96). Patsientide protsent, kes said uuringu järgselt ravi, oli pemetrekseedi grupis 64,3% ja platseebo grupis 71,7%.

PARAMOUNT: Kaplan Meieri diagramm - progressioonivaba elulemus (PVE) ja üldine elulemus (ÜE) jätkuva pemetrekseedi säilitusravi versus platseebo kasutamisel MVRKV patsientidel, kellel on muu kui valdavalt lamerakuline histoloogia (hinnatud alates randomiseerimisest)

Pemetrekseedi säilitusravi ohutusprofiilid olid kahes uuringus (JMEN ja PARAMOUNT) sarnased.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pemetrekseedi sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kinnitatud näidustuste korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi pärast manustamist monoteraapiana on hinnatud 426-l erinevate soliidtuumoritega vähipatsiendil, kellele manustati 10-minutilise infusioonina 0,2...838 mg/m2 annuseid.

Jaotumine Pemetrekseedi jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni korral on 9 l/m2. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 81% pemetrekseedist seondub plasmavalkudega. Neerukahjustuse erinevad astmed ei mõjuta märkimisväärselt valguseonduvust. Biotransformatsioon Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksas.

Eritumine Pemetrekseed elimineerub peamiselt uriiniga, kusjuures 24 tunni jooksul pärast manustamist on 70...90% annusest tuvastatav uriinis algsel kujul. In vitro uuringud viitavad, et pemetrekseed eritub aktiivselt OAT3 abil (orgaaniline anioonide transportija). Pemetrekseedi totaalne süsteemne kliirens on 91,8 ml/min ja plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens 90 ml/min) patsientidel on 3,5 tundi. Patsientidevahelised erinevused kliirensis on mõõdukad, jäädes 19,3% ulatusse.

Samaaegselt manustatav tsisplatiin ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi. Suukaudse foolhappe ja lihasesisese B -vitamiini lisamine ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetikat. Lineaarsus/mittelineaarsus

Süsteemselt tsirkuleeriva pemetrekseedi kogus (AUC) ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas suurenevad annusega võrdeliselt. Pemetrekseedi farmakokineetika on korduvate ravitsüklite kestel järjekindel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pemetrekseedi manustamine tiinetele hiirtele põhjustas embrüonaalse elulemuse langust, loote kaalu langust, mõnede skeletistruktuuride mittetäielikku luustumist ja suulaelõhet.

Pemetrekseedi manustamine isashiirtele põhjustas reproduktsioonitoksilisust, mis avaldus viljakuse languse ja testiste atroofiana. Üheksa kuud veenisiseseid boolussüste saanud jahikoertel läbiviidud uuringus täheldati testikulaarseid muutusi (sperma kattekoe degeneratsioon/nekroos). See näitab, et pemetrekseed võib kahjustada isasloomade fertiilsust. Emasloomade fertiilsust ei ole uuritud. Pemetrekseedi mutageensust ei tuvastatud in vitro kromosomaalaberratsiooni testis hiina hamstri munasarjarakuga ega Amesi testis. Hiirtega läbiviidud in vivo mikrotuuma testid tõestasid, et pemetrekseed on klastogeenne.

Pemetrekseedi kartsinogeensuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüdroksüpropüülbetadeks Vesinikkloriidhape (E 507) (pH reguleerimiseks) Trometamool (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Pemetrekseed on füüsikaliselt kokkusobimatu kaltsiumi sisaldavate lahustite, sh Ringeri laktaadi süstelahuse ja Ringeri süstelahusega. Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

Pemetrexed Fresenius Kabi sisaldab abiainena trometamooli. Trometamool on kokkusobimatu tsisplatiiniga, põhjustades tsisplatiini lagunemise. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega. Pärast Pemetrexed Fresenius Kabi manustamist tuleb intravenoosne tee läbi loputada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 2 aastat.

Infusioonilahus Lahjendatud infusioonilahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 21 päeva jooksul külmkapi temperatuuril ja 7 päeva jooksul temperatuuril 25°C. Nõuetekohasel valmistamisel ei sisalda Pemetrexed Fresenius Kabi infusioonilahus mingeid mikroobidevastaseid säilitusaineid. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja –tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg/4 ml infusioonilahuse kontsentraat I tüüpi selgest värvitust klaasist viaal, millel on 20 mm kummist punnkork ja roheline eemaldatav alumiiniumist kaas; sisaldab 4 ml kontsentraati. Igas pakendis on 1 viaal. Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg/20 ml infusioonilahuse kontsentraat I tüüpi selgest värvitust klaasist viaal, millel on 20 mm kummist punnkork ja sinine eemaldatav alumiiniumist kaas; sisaldab 20 ml kontsentraati. Igas pakendis on 1 viaal.

Pemetrexed Fresenius Kabi 1000 mg/40 ml infusioonilahuse kontsentraat I tüüpi selgest värvitust klaasist viaal, millel on 20 mm kummist punnkork ja punane eemaldatav alumiiniumist kaas; sisaldab 40 ml kontsentraati. Igas pakendis on 1 viaal.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

• Pemetrekseedi lahjendamisel veenisisese infusioonina manustamiseks kasutage aseptilist tehnikat.

• Arvutage välja annus ja selleks vajalik Pemetrexed Fresenius Kabi viaalide arv.

• Vastav kogus Pemetrexed Fresenius Kabi’t tuleb lahjendada 100 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega või 5% glükoosi intravenoosse infusioonilahuses ning manustada veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul.

• Vastavalt juhistele valmistatud pemetrekseedi infusioonilahus sobib polüvinüülkloriidist ja polüolefiinkattega manustamissüsteemide ja infusioonikottidega.

• Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist vaadelda, et ei oleks lahustumata osakesi või värvuse muutumist. Ärge kasutage ravimit, kui märkate selles nähtavaid osakesi.

• Pemetrekseedi lahused on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel Nagu teistegi potentsiaalselt toksiliste vähivastaste ravimitega, tuleb pemetrekseedi infusioonilahuste käsitsemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik. Soovitatav on kasutada kaitsekindaid. Pemetrekseedi lahuse nahale sattumisel pesta nahka kohe põhjalikult seebi ja veega. Pemetrekseedi lahuse sattumisel limaskestale loputada limaskesti rohke veega. Rasedad ei tohi tsütostaatiliste ravimitega kokku puutuda. Pemetrekseed ei tekita ville. Pemetrekseedi ekstravasatsiooni puhuks spetsiifiline antidoot puudub. Seoses pemetrekseedi ekstravasatsiooniga on registreeritud vähe juhtumeid, mis uurija hinnangul ei olnud tõsised. Ekstravasatsiooni korral tuleb tegutseda vastavalt kohalikele tavadele nii nagu teiste ville mittetekitavate ainetega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1115/003 EU/1/16/1115/004 EU/1/16/1115/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. juuli 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. aprill 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Saksamaa

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. ul. Sienkiewicza 25, Kutno, 99-300 Poola

Fresenius Kabi France- Louviers 6 rue du Rempart Louviers, 27400 Prantsusmaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

 Euroopa Ravimiameti nõudel;

 kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber pemetrexedum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 100 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiatsiidina).

Pärast lahustamist sisaldab iga viaal 25 mg/ml pemetrekseedi.

3. ABIAINED

Mannitool, vesinikkloriidhape, trometamool Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1115/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber pemetrexedum Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

100 mg

6. MUU

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Tsütotoksiline

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber pemetrexedum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 500 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiatsiidina).

Pärast lahustamist sisaldab iga viaal 25 mg/ml pemetrekseedi.

3. ABIAINED

Mannitool, vesinikkloriidhape, trometamool Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1115/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber pemetrexedum Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

500 mg

6. MUU

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Tsütotoksiline

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemetrexed Fresenius Kabi 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat pemetrexedum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml kontsentraati sisaldab 25 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiatsiidina).

Üks viaal 4 ml kontsentraadiga sisaldab 100 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiatsiidina). Üks viaal 20 ml kontsentraadiga sisaldab 500 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiatsiidina). Üks viaal 40 ml kontsentraadiga sisaldab 1000 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiatsiidina).

3. ABIAINED

Hüdroksüpropüülbetadeks, vesinikkloriidhape, trometamool ja süstevesi. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat

1 viaal 100 mg/4 ml 1 viaal 500 mg/20 ml 1 viaal 1000 mg/40 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne pärast lahjendamist. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

Tohib lahjendada üksnes 0,9% NaCl või 5% glükoosilahuses.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1115/003 EU/1/16/1115/004 EU/1/16/1115/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Pemetrexed Fresenius Kabi 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat pemetrexedum i.v. pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

100 mg/4 ml 500 mg/20 ml 1000 mg/40 ml

6. MUU

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Tsütotoksiline