RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemetrexed Zentiva k.s. 25 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 25 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiarginiinina). Üks 4 ml kontsentraadi viaal sisaldab 100 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiarginiinina). Üks 20 ml kontsentraadi viaal sisaldab 500 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiarginiinina). Üks 40 ml kontsentraadi viaal sisaldab 1000 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiarginiinina).

INN. Pemetrexedum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu kuni kergelt kollakas-pruun, pruunikas-kollane või rohekas-kollane lahus. Kontsentraadi pH on vahemikus 8,3 ja 9,0.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pleura maliigne mesotelioom Pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteresetseeritava pleura maliigse mesotelioomiga patsientide raviks, kes ei ole eelnevalt keemiaravi saanud.

Mitteväikerakk-kopsuvähk Pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud esmavaliku raviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1). Pemetrekseedi monoteraapia on näidustatud lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähi, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga, ravitulemuse säilitusraviks patsientidele, kelle haigus ei ole progresseerunud vahetult pärast plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi (vt lõik 5.1).

Pemetrekseedi monoteraapia on näidustatud teise valiku raviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Pemetrexed Zentiva k.s’i tohib manustada ainult arsti juhendamisel, kes on kvalifitseerunud vähivastaste kemoterapeutikumide kasutamisele.

Pemetrexed Zentiva k.s. kombinatsioonis tsisplatiiniga

Pemetrexed Zentiva k.s. soovitatavaks annuseks on 500 mg/kehapinna m2 (KP), mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval. Tsisplatiini soovitatavaks annuseks on 75 mg/m2 KP, mida infundeeritakse kahe tunni jooksul, ligikaudu 30 minutit pärast pemetrekseedi infusiooni lõpetamist, 21-päevase tsükli esimesel päeval. Enne ja/või pärast tsisplatiini manustamist peavad patsiendid saama sobivat antiemeetilist ravi ja piisavalt vedelikku (vt ka tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest spetsiifilist annustamisjuhendit).

Pemetrexed Zentiva k.s. monoteraapiana Patsientidel, keda ravitakse seoses mitteväikerakk-kopsuvähiga pärast eelnevat keemiaravi, on Pemetrexed Zentiva k.s. soovituslikuks annuseks 500 mg/m2 KP, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Premedikatsiooni skeem Nahareaktsioonide esinemissageduse ja raskusastme vähendamiseks tuleb pemetrekseedi manustamisele eelneval päeval, manustamispäeval ja sellele järgneval päeval manustada kortikosteroidi. Kortikosteroidi annus peab vastama 4 mg deksametasoonile, suu kaudu, kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Toksilisuse vähendamiseks tuleb pemetrekseediga ravitavatele patsientidele manustada täiendavalt ka vitamiine (vt lõik 4.4). Patsiendid peavad saama suu kaudu iga päev foolhapet või foolhapet sisaldavat (350...1000 mikrogrammi) multivitamiini. Vähemalt viis annust foolhapet tuleb võtta seitsme päeva jooksul enne pemetrekseedi esimest annust, ning manustamine peab jätkuma kogu ravikuuri ajal ja 21 päeva kestel pärast pemetrekseedi viimast annust. Samuti tuleb patsientidele pemetrekseedi esimesele annusele eelneval nädalal ning üks kord iga järgneva kolme tsükli jooksul manustada lihasesiseselt B -vitamiini (1000 mikrogrammi). Esimesele pemetrekseedi manustamisele järgnevaid B -vitamiini 12 12 süste võib teha pemetrekseedi annustamise päeval. Jälgimine Pemetrekseediga ravitavatele patsientidele tuleb enne iga annust määrata vereanalüüs, sh leukotsütaarne valem ja trombotsüütide arv. Maksa- ja neerufunktsiooni hindamiseks tuleb iga kord enne kemoterapeutikumi manustamist teha verebiokeemia analüüsid. Enne keemiaravi iga tsükli algust peab patsient vastama järgmistele kriteeriumidele: neutrofiilide absoluutarv peab olema ≥1500 rakku/mm3 ja trombotsüüte ≥100 000 rakku/mm3. Kreatiniini kliirens peab olema ≥45 ml/min.

Üldbilirubiin peab olema ≤1,5 korda normi ülemisest piirist. Alkaalne fosfataas, aspartaataminotransferaas (ASAT või SGOT) ja alaniinaminotransferaas (ALAT või SGPT) peavad olema ≤3 korda normi ülemisest piirist. Alkaalse fosfataasi, ASAT ja ALAT väärtusi ≤5 korda normi ülemisest piirist võib aktsepteerida sel juhul, kui tuumor on metastaseerunud maksa. Annuse korrigeerimine Annuse korrigeerimine iga järgneva tsükli alguses peab põhinema eelmise ravitsükli kõige madalamatel hematoloogilistel väärtustel või maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel. Piisava taastumise võimaldamiseks võib ravi edasi lükata. Pärast taastumist tuleb patsiendil ravi taasalustada vastavalt tabelites 1, 2 ja 3 esitatud juhenditele, mis kehtivad Pemetrexed Zentiva k.s. monoteraapia või kombinatsioonis tsisplatiiniga kasutamise kohta.

Tabel 1. Annuse muutmise tabel pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini kohta –

• hematoloogiline toksilisus

Madalaim neutrofiilide absoluutarv <500 /mm3 ja 75% eelmisest annusest (nii pemetrekseed kui madalaim trombotsüütide arv ≥50 000/mm3 tsisplatiin) Madalaim trombotsüütide arv <50 000/mm3, 75% eelmisest annusest (nii pemetrekseed kui vaatamata madalaimale neutrofiilide tsisplatiin) absoluutarvule Madalaim trombotsüütide arv <50 000/mm3 50% eelmisest annusest (nii pemetrekseed kui verejooksu puhula, vaatamata madalaimale tsisplatiin) neutrofiilide absoluutarvule

a Need kriteeriumid vastavad National Cancer Institute (NCI) toksilisuse üldiste kriteeriumide (Common Toxicity Criteria, CTC v2,0; NCI 1998) definitsioonile ≥CTC 2. astme verejooks.

Kui patsiendil tekivad mittehematoloogilise toksilisuse nähud ≥3. aste (välja arvatud neurotoksilisus), tuleb Pemetrexed Zentiva k.s. ära jätta nii kauaks, kuni nähud taanduvad patsiendi ravieelsele tasemele või madalamale. Ravi tuleb taasalustada vastavalt tabelis 2 esitatud juhenditele.

Tabel 2. Annuse muutmise tabel pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini kohta – mittehematoloogiline toksilisusa,b Igasugune 3. või 4. astme toksilisus, 75% eelmisest annusest 75% eelmisest annusest välja arvatud mukosiit Igasugune kõhulahtisus, mis vajab 75% eelmisest annusest 75% eelmisest annusest hospitaliseerimist (astmest olenemata) või 3. kuni 4. astme kõhulahtisus

3. või 4. astme mukosiit 50% eelmisest annusest 100% eelmisest annusest

a NCI toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2,0; NCI 1998) b välja arvatud neurotoksilisus

Neurotoksilisuse korral soovitatakse pemetrekseedi ja tsisplatiini annuseid kohandada vastavalt tabelis 3 esitatule. 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamisel tuleb ravi lõpetada.

Tabel 3. Annuse muutmise tabel pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini kohta - neurotoksilisus CTCa aste Pemetrekseedi annus (mg/m2) Tsisplatiini annus (mg/m2) 0...1 100% eelmisest annusest 100% eelmisest annusest 2 100% eelmisest annusest 50% eelmisest annusest a NCI toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2,0; NCI 1998)

Ravi Pemetrexed Zentiva k.s’ga tuleb lõpetada, kui patsiendil tekivad pärast kahe annuse vähendamist mis tahes 3. või 4. astme hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse nähud, pärast 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamist tuleb ravi otsekohe lõpetada.

Patsientide erirühmad Eakad Kliinilised uuringud ei ole näidanud, et 65-aastased või vanemad patsiendid oleksid kõrvaltoimetest enam ohustatud kui nooremad. Annuseid ei ole vaja vähendada teisiti kui noorematel patsientidel. Lapsed Puudub Pemetrexed Zentiva k.s. asjakohane kasutamine lastel pleura maliigse mesotelioomi ja mitteväikerakk-kopsuvähi näidustusel.

Neerukahjustus (Standardne Cockrofti ja Gaulti valem või glomerulaarfiltratsiooni kiirus, mõõdetuna Tc99m-DPTA seerumi kliirensi meetodil): pemetrekseed elimineerub eeskätt muutumatuna neerude kaudu. Kliinilistes uuringutes ei vajanud patsiendid kreatiniini kliirensiga ≥45 ml/min rohkem annuse kohandamisi kui teised patsiendid. Pemetrekseedi kasutamise kohta patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on seni andmeid puudulikult, mistõttu neil ei soovitata pemetrekseedi kasutada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) või üldbilirubiini ning pemetrekseedi farmakokineetika vahel ei ole täheldatud mingeid seoseid. Kuid maksakahjustusega patsiente, kellel on bilirubiin >1,5 korda normi ülemisest piirist ja/või aminotransferaas >3,0 korda normi ülemisest piirist (ilma maksa metastaasideta) või >5,0 korda ülemisest normi piirist (kaasnevad maksa metastaasid), ei ole spetsiaalselt uuritud.

Manustamisviis Pemetrexed Zentiva k.s’i manustatakse intravenoosselt. Pemetrexed Zentiva k.s’i tuleb manustada intravenoosse infusioonina 10 minuti jooksul iga 21- päevase tsükli esimesel päeval. Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6. Ettevaatusabinõusid, mida tuleb järgida enne Pemetrexed Zentiva k.s. käsitsemist või manustamist, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Imetamine (vt lõik 4.6). Samaaegne kollapalaviku vaktsinatsioon (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pemetrekseed võib pärssida luuüdi funktsiooni, mille tulemuseks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia (või pantsütopeenia) (vt lõik 4.8). Müelosupressiooniga seotud toksilisus nõuab tavaliselt annuse vähendamist. Patsiente tuleb ravi ajal müelosupressiooni suhtes jälgida ning pemetrekseedi ei tohi manustada enne, kui neutrofiilide absoluutarv on ≥1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv ≥100 000 rakku/mm3. Järgmiste tsüklite annuste vähendamised peavad põhinema eelnevas tsüklis tuvastatud neutrofiilide madalaimal absoluutarvul, trombotsüütide arvul ja maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel (vt lõik 4.2).

Kui ravieelselt oli manustatud foolhapet ja B -vitamiini, registreeriti väiksemat toksilisust ja 3. või 4. astme hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste toksilisuste, sh neutropeenia, febriilse neutropeenia ja koos infektsiooniga esineva 3. või 4. astme neutropeenia vähenemist. Seega tuleb kõiki pemetrekseediga ravitavaid patsiente juhendada raviga seotud toksiliste toimete profülaktikaks kasutama foolhapet ja B -vitamiini (vt lõik 4.2). Eelnevalt kortikosteroidravi mittesaanud patsientidel on täheldatud nahareaktsioone. Eelravi deksametasooniga (või selle ekvivalendiga) võib vähendada nahareaktsioonide esinemissagedust ja raskusastet (vt lõik 4.2). Kuna uuritud patsientide hulk kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on ebapiisav, siis pemetrekseedi ei soovitata nendel patsientidel kasutada (vt lõik 4.2). Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid (kreatiniini kliirens 45...79 ml/min) peaksid hoiduma kasutamast mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), nagu ibuprofeen ja atsetüülsalitsüülhape (>1,3 g ööpäevas) 2 päeva enne pemetrekseedi manustamist, manustamispäeval ja 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5).

Pemetrekseedi ravile määratud kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid peavad katkestama pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVA-de kasutamise vähemalt 5 päeva enne pemetrekseedi manustamist, manustamispäeval ja vähemalt 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5).

Ainult pemetrekseedi või koos teiste kemoterapeutiliste ravimite manustamisel on teatatud tõsistest neerukahjustustest, sealhulgas neerupuudulikkusest. Paljudel patsientidel, kellel neid juhte esines, olid eelnevalt olemas neerukahjustuse tekkimise riskifaktorid, sh dehüdratsioon või eelnev hüpertensioon või diabeet. Turuletulekujärgselt on pemetrekseedi kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega teatatud ka nefrogeensest suhkruta diabeedist ja neeru tubulaarnekroosist. Enamik neist juhtudest taandusid pärast ravi lõpetamist pemetrekseediga. Patsiente tuleb regulaarselt jälgida ägeda tubulaarnekroosi, neerufunktsiooni halvenemise ja nefrogeense suhkruta diabeedi nähtude ning sümptomite (näiteks hüpernatreemia) suhtes.

Õõnevedelike - nt pleuraefusiooni või astsiidi korral - toime pemetrekseedile ei ole veel täielikult välja selgitatud. Pemetrekseediga läbi viidud II faasi uuringus 31 stabiilse õõnevedelikega soliidtuumoriga patsiendil, näidati, et erinevusi pemetrekseedi annuse plasmakontsentratsiooni normaliseerumises või kliirensis võrreldes patsientidega, kelle õõnevedelikke ei olnud dreneeritud, ei olnud. Seega võib kaaluda õõnevedelike dreneerimist enne pemetrekseedi manustamist, kuid see ei pruugi olla vajalik.

Kuna pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on seedetraktile toksiline, on täheldatud rasket dehüdratsiooni. Seetõttu tuleb patsientidele enne ja/või pärast ravimi manustamist ordineerida adekvaatset antiemeetilist ravi ja manustada piisavalt vedelikku.

Kliiniliste uuringute ajal pemetrekseediga esines tõsiseid kardiovaskulaarseid atakke aeg-ajalt, sh müokardiinfarkti ning tserebrovaskulaarset atakki, tavaliselt teise tsütotoksilise ravimiga kombinatsioonis manustamisel. Enamus patsientidest, kellel neid atakke täheldati, omasid eelnevalt kardiovaskulaarseid riskifaktoreid (vt lõik 4.8).

Vähihaigetel esineb tavaliselt nõrgenenud immuunvastus, mistõttu ei soovitata samaaegselt kasutada nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Suguküpsetel meestel tuleb soovitada ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast seda mitte viljastada. Soovitatav on kasutada kontratseptiivseid abinõusid või loobuda seksuaalvahekordadest. Kuna pemetrekseedi ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meestel enne ravi konsulteerida sperma hoiustamise osas.

Fertiilses eas naised peavad pemetrekseedi ravi ajal rakendama tõhusat kontratseptsiooni (vt lõik 4.6).

Kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiirituskopsupõletikku kas enne või pärast ravi pemetrekseediga või selle ajal. Need patsiendid vajavad erilist tähelepanu ja ettevaatlik tuleb olla teiste radiosensibiliseerivate toimeainete kasutamisel.

Eelnevalt nädalaid või aastaid kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiiritusravist tingitud löövet.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pemetrekseed elimineerub peamiselt muutumatult neerude kaudu tubulaarsekretsiooni ning vähemal määral glomerulaarfiltratsiooni teel. Samaaegne nefrotoksiliste ravimite (nt aminoglükosiidid, lingudiureetikumid, plaatinaühendid, tsüklosporiin) manustamine võib põhjustada pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Sellist kombinatsiooni tuleb ettevaatusega kasutada. Vajadusel tuleb kreatiniini kliirensit hoolikalt jälgida. Pemetrekseedi samaaegne manustamine koos OAT3 (orgaaniliste anioonide transporter 3) inhibiitoritega (nt probenetsiid, penitsilliin, prootonpumba inhibiitorid (PPId)) põhjustab pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Nende ravimite kombineerimisel pemetrekseediga tuleb olla ettevaatlik.

Normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens ≥80 ml/min) patsientidel võivad mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d, nagu ibuprofeen >1600 mg ööpäevas) suured annused ja atsetüülsalitsüülhappe (≥1,3 g ööpäevas) suuremad annused vähendada pemetrekseedi eliminatsiooni ning selle tagajärjel suurendada pemetrekseedi kõrvaltoimete esinemissagedust. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidele (kreatiniini kliirens ≥80 ml/min) manustatakse samaaegselt pemetrekseediga suuremates annustes MSPVA-sid või atsetüülsalitsüülhapet.

Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 45...79 ml/min) peaks vältima samaaegset pemetrekseedi ja MSPVA-de (nt ibuprofeen) või atsetüülsalitsüülhappe kasutamist suuremates annustes 2 päeva enne pemetrekseedi manustamist, manustamispäeval ja 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.4).

Andmete puudumise tõttu võimaliku koostoime suhtes pikema eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVA-dega, nagu piroksikaam või rofekoksiibiga, tuleb kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel nende võtmine katkestada vähemalt 5 päeva enne pemetrekseedi manustamist, manustamispäeval ja vähemalt 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.4). Kui MSPVA- de samaaegne manustamine on vajalik, tuleb patsiente hoolikalt jälgida toksilisuse, eriti müelosupressiooni ja seedetrakti toksilisuse ilmingute suhtes.

Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksaensüümide mõjul. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et pemetrekseed ei põhjusta oletatavasti CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ja CYP1A2 poolt metaboliseeritavate ravimite metaboolse kliirensi kliiniliselt olulist vähenemist.

Kõigi tsütotoksiliste ravimite ühised koostoimed Kuna vähihaigetel esineb kõrgenenud tromboosirisk, kasutatakse sageli antikoagulatiivset ravi. Kuna verehüübivus võib inimesel haiguste ajal suurel määral kõikuda ning suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste kemoterapeutikumide vahel võib esineda koostoime, siis tuleb INR-i (International Normalised Ratio/rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv) sagedamini jälgida, kui patsienti on otsustatud samaaegselt suukaudsete antikoagulantidega ravida.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud: kollapalaviku vaktsiin – fataalse, generaliseerunud vaktsineerimisjärgse haigestumise oht (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav: nõrgestatud elusvaktsiinid (v.a. kollapalavik, mille puhul on samaaegne kasutamine vastunäidustatud) – oht süsteemseks haigestumiseks, mis võib lõppeda letaalselt. See oht on suurem nendel, kelle immuunvastus on nõrgestatud juba põhihaiguse poolt. Kasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit) (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/kontratseptsioon meestel ja naistel Fertiilses eas naised peavad pemetrekseedi ravi ajal rakendama efektiivseid kontratseptsioonimeetmeid. Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Suguküpsetel meestel soovitatakse ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast seda mitte viljastada. Soovitatakse rakendada kontratseptsioonimeetmeid või hoiduda suguühtest.

Rasedus Pemetrekseedi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid nii nagu teised antimetaboliidid, võib arvatavasti ka pemetrekseed raseduse ajal manustamisel põhjustada tõsiseid sünnidefekte. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Pemetrekseedi tohib raseduse ajal kasutada ainult tungiva vajaduse korral, pärast emale loodetava kasu ja lootele võimaliku ohu põhjalikku kaalumist (vt lõik 4.4). Imetamine Ei ole teada, kas pemetrekseed eritub rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimeid rinnapiimaga toidetavale imikule. Pemetrekseedi ravi ajaks tuleb imetamine lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Kuna pemetrekseedi ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meestel enne ravi alustamist konsulteerida seemnerakkude hoiustamise osas.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ometi on täheldatud, et pemetrekseed võib põhjustada väsimust. Seega tuleb patsiente hoiatada, et väsimuse esinemisel nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Seoses pemetrekseediga, kasutatuna kas monoteraapias või kombineerituna, on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks luuüdi supressioon, mis väljendub aneemia, neutropeenia, leukopeenia, trombotsütopeeniana; ja seedetrakti toksilisus, mis väljendub anoreksia, iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse, kõhukinnisuse, farüngiidi, mukosiidi ja stomatiidina. Teiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad neerutoksilisus, aminotransferaaside aktiivsuse tõus, alopeetsia, väsimus, dehüdratsioon, nahalööve, infektsioonid/sepsis ja neuropaatiad. Harvaesinevate nähtudena on täheldatud Stevensi- Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilist nekrolüüsi.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte Tabelis 4 on loetletud kõrvaltoimed hoolimata põhjuslikust seosest, mida täheldati pemetrekseedi kasutamisel kas monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga olulistes registreerimisuuringutes (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN ja PARAMOUNT) ning turuletulekujärgselt. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 4. Erineva raskusastmega kõrvaltoimete esinemissagedused hoolimata põhjuslikust seosest, mida on täheldatud olulistes registreerimisuuringutes: JMEI (pemetrekseed vs. dotsetakseel), JMDB (pemetrekseed ja tsisplatiin vs. gemtsitabiin ja tsisplatiin, JMCH (pemetrekseed pluss tsisplatiin vs. tsisplatiin), JMEN ja PARAMOUNT (pemetrekseed pluss parim toetusravi vs. platseebo pluss parim toetusravi) ning turuletulekujärgsel perioodil.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass (MedDRA) Infektsioonid ja Infektsioona Sepsisb Dermo- infestatsioonid Farüngiit hüpodermiit Vere ja Neutropeenia Febriilne Pantsütopeenia Autoimmuunne lümfisüsteemi Leukopeenia neutropeenia hemolüütiline häired Hemoglobiini- Trombotsüütide aneemia sisalduse arvu vähenemine vähenemine Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Anafülaktiline häired šokk Ainevahetus- ja Dehüdratsioon toitumishäired Närvisüsteemi Maitsehäire Tserebrovasku- häired Perifeerne laarne juhtum Silma Konjunktiviit kahjustused Kuivsilmsus

Südame häired Südame- Stenokardia Vaskulaarsed Perifeerne häired isheemiac Respiratoorsed, Kopsuemboolia rindkere ja Interstitsiaalne mediastiinumi pneumoniitb,d häired Seedetrakti Stomatiit Düspepsia Pärasoole häired Anoreksia Kõhukinnisus verejooks Oksendamine Kõhuvalu Seedetrakti Kõhulahtisus verejooks Iiveldus Soole- Maksa ja Alaniini Hepatiit sapiteede häired aminotransferaasi Naha ja Nahalööve Hüper- Erüteem Stevensi- nahaaluskoe Naha pigmentatsioon Johnsoni kahjustused eksfoliatsioon Sügelus sündroomb Neerude ja Kreatiniini Neerupuudulikkus Nefrogeenne kuseteede häired kliirensi Glomerulaar- magediabeet vähenemine filtratsiooni kiiruse Neerutorukeste Vere vähenemine nekroos kreatiniini- sisalduse suureneminee Üldised häired ja Väsimus Püreksia manustamiskoha Valu reaktsioonid Turse Uuringud Gammaglutamüül-

Vigastus, Kiiritusösofagiit Kiiritus- mürgistus ja Kiiritus- kahjustuse protseduuri pneumoniit taastekke tüsistused fenomen a koos neutropeeniaga ja ilma b mõningatel juhtudel surmaga lõppev c mõnikord põhjustab jäseme nekroosi d koos hingamispuudulikkusega e täheldatud ainult kombinatsioonis tsisplatiiniga f peamiselt alajäsemetel Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral täheldatud sümptomiteks on neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, mukosiit, sensoorne polüneuropaatia ja lööve. Üleannustamise komplikatsioonina on oodata luuüdi supressiooni, mille tunnusteks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia. Lisaks võib esineda infektsioon, millega võivad, kuid ei pruugi kaasneda palavik, kõhulahtisus ja/või mukosiit. Üleannuse kahtluse korral tuleb jälgida patsiendil verepilti ning vajadusel ordineerida toetav ravi. Pemetrekseedi üleannustamise ravis tuleb kaaluda kaltsiumfolinaadi/foliinhappe kasutamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: foolhappe analoogid, ATC-kood: L01BA04

Toimemehhanism Pemetrekseed on mitmesuunalise toimega vähivastane antifolaat, mille toime avaldub raku replikatsiooniks vajalike folaatidest sõltuvate metaboolsete protsesside katkestamises.

Farmakodünaamilised toimed In vitro uuringutest on selgunud, et pemetrekseed käitub mitmesuunalise toimega antifolaadina, inhibeerides tümidülaatsüntaasi (TS), dihüdrofolaadi reduktaasi (DHFR) ja glütsiinamiidribonukleotiidi formüültransferaasi (GARFT), mis on tümidiin- ja puriin-nukleotiidide uuestisünteesi folaatidest sõltuvad võtmeensüümid. Pemetrekseedi transpordivad rakku nii redutseeritud folaatkandja kui membraani folaate siduva valgu transportsüsteem. Rakus konverteeritakse pemetrekseed kiiresti ja laialdaselt ensüüm folüülpolüglutamaatsüntetaasi abil polüglutamaatideks. Polüglutamaadid jäävad rakku ning on isegi tugevamad TS ja GARFT inhibiitorid. Polüglutamatsioon on tuumorirakkudes ja väiksemal määral normaalses koes toimuv protsess, mis sõltub ajast ja kontsentratsioonist. Polüglutameeritud metaboliitidel on pikem intratsellulaarne poolväärtusaeg, mille tulemuseks on ravimi kestvam toime maliigsetes rakkudes.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pemetrekseedi sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kinnitatud näidustuste korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2). Kliiniline efektiivsus Mesotelioom Multitsentriline, randomiseeritud, üksikpime 3. faasi uuring EMPHACIS, milles pleura maliigse mesotelioomiga, eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustati pemetrekseedi ja tsisplatiini või ainult tsisplatiini, näitas, et patsientidel, keda raviti pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooniga,

esines kliiniliselt märkimisväärne 2,8-kuuline paremus mediaanse elulemuse osas, võrreldes tsisplatiini monoteraapiat saanutega.

Ravi toksilisuse vähendamiseks lisati uuringu kestel täiendavalt väikeses annuses foolhapet ja B - vitamiini. Selle uuringu primaarne analüüs hõlmas kõigi patsientide populatsiooni, kes olid randomiseeritult määratud uuringuravimi gruppi (randomiseeritud ja ravitud). Alagrupi analüüs teostati nende patsientidega, kes said kogu uuringu ravikuuri jooksul lisaks foolhapet ja B -vitamiini (lisand). Alljärgnevasse tabelisse on kokku võetud nende efektiivsuse analüüside tulemused. Tabel 5. Pemetrekseed pluss tsisplatiini efektiivsus, võrreldes tsisplatiiniga, pleura maliigse mesotelioomi korral Efektiivsuse parameeter Pemetrekseed/ Tsisplatiin Pemetrekseed/ Tsisplatiin Üldise elulemuse mediaan (kuud) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95% CI) (10,0…14,4) (7,8…10,7) (11,4…14,9) (8,4…11,9) Logaritmilise astaktesti p-väärtus* 0,020 0,051 Mediaanne aeg tuumori 5,7 3,9 6,1 3,9 progressioonini (kuud) (95% CI) (4,9…6,5) (2,8…4,4) (5,3…7,0) (2,8…4,5) Logaritmilise astaktesti p-väärtus* 0,001 0,008 Aeg ravi ebaõnnestumiseni (kuud) 4,5 2,7 4,7 2,7 (95% CI) (3,9…4,9) (2,1…2,9) (4,3…5,6) (2,2…3,1) Logaritmilise astaktesti p-väärtus* 0,001 0,001 Üldine ravivastus** 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (95% CI) (34,8…48,1) (12,0…22,2) (37,8…53,4) (13,8…26,6) Fisheri täpne p-väärtus* <0,001 <0,001 Lühend: CI = usaldusintervall * p-väärtus väljendab võrdlust kahe haru vahel. ** pemetrekseed/tsisplatiini harus, randomiseeritud ja ravitud (N = 225) ning lisandiga (N = 167). Kopsuvähi sümptomite skaalat kasutades ilmnes, et pemetrekseed/tsisplatiini harus (212 patsienti) esines statistiliselt märkimisväärne pleura maliigse mesotelioomiga seotud kliiniliselt oluliste sümptomite (valu ja düspnoe) paranemine kui ainult tsisplatiini harus (218 patsienti). Samuti täheldati kopsufunktsiooni testide statistiliselt märkimisväärseid erinevusi. Raviharud eristusid seeläbi, et pemetrekseed/tsisplatiini harus kopsufunktsioon paranes, kuid kontrollharus kopsufunktsioon aja jooksul halvenes.

Seni on vähe andmeid selliste pleura maliigse mesotelioomiga patsientide kohta, keda on ravitud ainult pemetrekseediga. Pemetrekseedi annuses 500 mg/m2 uuriti monoteraapiana 64-l eelnevalt keemiaravi mittesaanud pleura maliigse mesotelioomiga patsiendil. Üldine ravivastuse määr oli 14,1%.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, teise valiku ravi Pemetrekseedi dotsetakseeliga võrdlev multitsentriline, randomiseeritud, avatud, 3. faasi uuring lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähiga (MVRKV) patsientidega, kes olid saanud keemiaravi, näitas mediaanset elulemust – pemetrekseedi patsientidel 8,3 kuud [ravikavatsusega (Intent To Treat, ITT) populatsioon n = 283] ja dotsetakseeli patsientidel 7,9 kuud (ITT n = 288). Eelnev keemiaravi ei sisaldanud pemetrekseedi. MVRKV histoloogia mõju raviefektile üldise elulemuse osas oli pemetrekseedi kasuks, võrreldes dotsetakseeliga, välja arvatud prevaleeruvalt lamerakulised histoloogiad (n=399; 9,3 vs. 8,0 kuud, korrigeeritud HR = 0,78; 95% CI = 0,61...1,00; p = 0,047), kusjuures lamerakk kartsinoomi histoloogia korral oli eelis dotsetakseeli kasuks (n=172; 6,2 vs. 7,4 kuud, korrigeeritud HR = 1,56; 95% CI = 1,08...2,26; p = 0,018). Histoloogia alamgruppides ei täheldatud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi pemetrekseedi ohutusprofiili osas.

Ühest erinevast randomiseeritud 3. faasi kontrolliga uuringust saadud piiratud arvulised kliinilised andmed näitavad, et pemetrekseedi efektiivsusandmed (üldine elulemus, progressioonivaba elulemus) on samasugused nii neil patsientidel, kes olid eelnevalt saanud dotsetakseeli (n = 41) kui neil, kes olid ilma eelneva dotsetakseeli ravita (n = 540).

Tabel 6. Pemetrekseedi ja dotsetakseeli efektiivsuse võrdlus MVRKV patsientidel - ITT populatsioon Elulemus (kuud) (n = 283) (n = 288)

• mediaan (k.) 8,3 7,9 95% CI mediaan (7,0…9,4) (6,3...9,2) HR 0,99 HR 95% CI Mittehalvemuse p-väärtus (HR)

Progressioonivaba elulemus (kuud) (n = 283) (n = 288)

• Mediaan 2,9 2,9 HR (95% CI) 0,97 (0,82...1,16)

Aeg ravi ebaõnnestumiseni (TTTF – kuud) (n = 283) (n = 288)

• Mediaan 2,3 2,1 HR (95% CI) 0,84 (0,71...0,997)

Vastus (n: vastusena kvalifitseeritav) (n = 264) (n = 274)

• Vastuse määr (%) (95% CI) 9,1 (5,9...13,2) 8,8 (5,7...12,8) Haigus stabiilne (%) 45,8 46,4

Lühendid: CI = usaldusintervall; HR = riskitiheduste suhe; ITT = ravikavatsus; n = kogu populatsiooni suurus. Mitteväikerakk-kopsuvähk, esmavaliku ravi Ühes multitsentrilises, randomiseeritud, avatud 3. faasi uuringus, milles võrreldi pemetrekseedi ja tsisplatiini gemtsitabiini ja tsisplatiiniga eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidel, kellel esines lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud (IIIb või IV staadium) MVRKV, näidati, et pemetrekseed koos tsisplatiiniga (ITT populatsioonil n = 862) vastas oma esmasele eesmärgile ning omas samasugust kliinilist efektiivsust üldsuremuse (korrigeeritud riskitiheduste suhtarvuga 0,94; 95% CI = 0,84...1,05) osas nagu gemtsitabiin koos tsisplatiiniga (ITT n = 863). Kõigil selle uuringu poolt hõlmatud patsientidel oli ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) jõudlusvõime 0 või 1. Esmane efektiivsusanalüüs põhines ITT populatsioonil. Põhilisi efektiivusjärelduste tundlikkuse analüüse hinnati ka protokollis kvalifitseeritud (Protocol Qualified, PQ) populatsioonil. PQ populatsiooni kasutatavad efektiivsusanalüüsid on kooskõlas ITT populatsiooni analüüsidega ning toetavad AC kombinatsiooni mittehalvemust GC kombinatsiooniga võrreldes.

Progressioonivaba elulemus (PVE) ja üldine ravivastuse määr olid raviharude vahel sarnased: PVE mediaan oli pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul 4,8 kuud ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 5,1 kuud (korrigeeritud riskitiheduste suhtarv 1,04; 95% CI = 0,94...1,15) ning üldine ravivastuse määr oli pemetrekseedi ja tsisplatiini puhul 30,6% (95% CI = 27,3...33,9) ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 28,2% (95% CI = 25,0...31,4). PVE andmeid kinnitas osaliselt sõltumatu ülevaatus (ülevaatuseks valiti randomiseeritult välja 400/1725 patsienti).

Üldisele elulemusele avalduva MVRKV histoloogia mõju analüüs näitas kliiniliselt olulisi erinevusi elulemusele, olenevalt histoloogiast – vt allpool esitatud tabelit.

Tabel 7. Pemetrekseed + tsisplatiin efektiivsus vs. gemtsitabiin + tsisplatiin efektiivsus esmavaliku ravina MVRKV puhul – ITT populatsioon ja histoloogilised alagrupid ITT Üldise elulemuse mediaan kuudes Korrigeeritud Paremuse populatsioon ja (95% CI) riskitiheduste p-väärtus histoloogilised pemetrekseed + gemtsitabiin + suhtarv alagrupid tsisplatiin tsisplatiin (95% CI) ITT populatsioon 10,3 N=862 10,3 N=863 0,94a 0,259 (N = 1725) (9,8...11,2) (9,6...10,9) (0,84...1,05) Adenokartsinoom 12,6 N=436 10,9 N=411 0,84 0,033 (N=847) (10,7...13,6) (10,2...11,9) (0,71...0,99) Suurerakuline 10,4 N=76 6,7 N=77 0,67 0,027 (N=153) (8,6...14,1) (5,5...9,0) (0,48...0,96) Muud 8,6 N=106 9,2 N=146 1,08 0,586 (N=252) (6,8...10,2) (8,1...10,6) (0,81...1,45) Lamerakuline 9,4 N=244 10,8 N=229 1,23 0,050 (N=473) (8,4...10,2) (9,5...12,1) (1,00...1,51) Lühendid: CI = usaldusintervall; ITT = ravikavatsus; N = kogu populatsiooni suurus. a statistiliselt oluline mittehalvemus, kusjuures kogu usaldusintervall riskitiheduste suhtarvu kohta on täielikult allpool 1,17645 mittehalvemuse piiri (p <0,001).

Kaplani-Meieri graafikud üldise elulemuse kohta histoloogia alusel

Adenokartsinoom Suurerakuline kartsinoom

Vertikaalteljel: tõenäoline elulemus

Histoloogiliste alamgruppide lõikes ei täheldatud pemetrekseedil koos tsisplatiiniga ohutusprofiilide kliiniliselt olulisi erinevusi. Pemetrekseedi ja tsisplatiiniga ravitud patsiendid vajasid vähem vereülekandeid (16,4% vs. 28,9%, p<0,001), erütrotsüütide ülekandeid (16,1% vs. 27,3%, p<0,001) ja trombotsüütide ülekandeid (1,8% vs. 4,5%, p=0,002). Samuti vajasid need patsiendid vähem erütropoetiini/darbopoetiini (10,4% vs. 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% vs. 6,1%, p=0,004) ja rauapreparaatide (4,3% vs. 7,0%, p=0,021) manustamist.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, säilitusravi JMEN Mitmetsentrilises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga III faasi uuringus (JMEN) võrreldi pemetrekseedi säilitusravi pluss parima toetusravi (best supportive care, BSC) (n = 441) ning platseebo pluss BSC (n = 222) efektiivsust ja ohutust lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) MVRKV patsientidel, kellel ei tekkinud haiguse progresseerumist pärast 4 tsüklit esmavaliku ravi, mis sisaldas tsisplatiini või karboplatiini kombinatsioonis

gemtsitabiini, paklitakseeli või dotsetakseeliga. Pemetrekseedi sisaldavat esmavaliku ravi ei kasutatud. Kõikidel sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli ECOG jõudlusvõime 0 või 1. Patsiendid said säilitusravi kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust mõõdeti alates randomiseerimise hetkest pärast esmavaliku ravi (induktsioonravi) lõppemist. Patsiendid said keskmiselt 5 tsüklit säilitusravi pemetrekseediga ja 3,5 tsüklit platseebot. ≥6 ravitsüklit pemetrekseediga sai kokku 213 patsienti (48,3%) ja ≥10 ravitsüklit pemetrekseediga sai kokku 103 patsienti (23,4%).

Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja ja näitas progressioonivaba elulemuse (PVE) statistiliselt olulist paranemist pemetrekseedi rühmas platseeborühmaga võrreldes (n = 581, sõltumatult hinnatud populatsioon; keskmine vastavalt 4,0 kuud ja 2,0 kuud) (riskitiheduste suhe = 0,60, 95% CI = 0,49…0.73, p <0,00001). Patsientide röntgenülesvõtete sõltumatu ülevaatus kinnitas uurija PVE hindamise tulemusi. Üldise elulemuse (overall survival, OS) mediaan kõikidel uuringus osalenutel (n = 663) oli 13,4 kuud pemetrekseedi rühmas ja 10,6 kuud platseeborühmas, riskitiheduste suhe = 0,79 (95% CI = 0,65…0,95; p = 0,01192).

Kooskõlas teiste pemetrekseedi uuringutega täheldati JMEN-uuringus efektiivsuse erinevust MVRKV histoloogilise pildi alusel. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga MVRKV patsientidel (n = 430, sõltumatult hinnatud populatsioon) oli keskmine PVE 4,4 kuud pemetrekseedi rühmas ja 1,8 kuud platseeborühmas, riskitiheduste suhe = 0,47, 95% CI = 0,37…0,60, p = 0,00001. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga MVRKV patsientidel (n = 481) oli OS mediaan 15,5 kuud pemetrekseedi rühmas ja 10,3 kuud platseeborühmas (riskitiheduste suhe = 0,70, 95% CI = 0,56…0,88, p = 0,002). Kui induktsioonfaas kaasa arvata, oli muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga MVRKV patsientidel OS mediaan 18,6 kuud pemetrekseedi rühmas ja 13,6 kuud platseeborühmas (riskitiheduste suhe = 0,71, 95% CI = 0,56…0,88, p = 0,002).

Lamerakulise histoloogiaga patsientidelt saadud PVE ja OS tulemused ei näidanud pemetrekseedi eelist võrreldes platseeboga.

Erineva histoloogia alarühmades ei täheldatud pemetrekseedi ohutusprofiili kliiniliselt olulisi erinevusi.

JMEN: Kaplani-Meieri graafikud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse kohta pemetrekseed võrreldes platseeboga muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga MVRKV patsientidel

Progressioonivaba elulemus Üldine elulemus

PARAMOUNT Multitsentriline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga III faasi uuring (PARAMOUNT) võrdles pemetrekseed + BSC jätkuva säilitusravi (n = 359) efektiivsust ja ohutust võrreldes platseebo + BSC’ga (n = 180) patsientidel, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) MVRKV muu kui valdavalt lamerakulise histoloogiaga ning kellel haigus ei progresseerunud pärast 4 tsüklit esimese rea kaksikravi pemetrekseedi ja tsisplatiini

kombinatsiooniga. Pemetrekseed + tsisplatiiniga induktsioonravi saanud 939 patsiendist randomiseeriti 539 patsienti saama säilitusravi pemetrekseedi või platseeboga. Pemetrekseed + tsisplatiini induktsioonravile randomiseeritud patsientidest saavutas 44,9% täieliku/osalise ravivastuse ning 51,9% patsientidest saavutas ravivastusena haiguse stabiliseerumise. Säilitusraviks randomiseeritud patsientidel oli nõutav ECOG sooritusstaatus 0 või 1. Mediaanne aeg pemetrekseed + tsisplatiin induktsioonravi algusest kuni säilitusravi alguseni oli 2,96 kuud nii pemetrekseedi kui platseebogrupis. Randomiseeritud patsiendid said ravimit kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseerimise hetkest pärast esimese rea (induktsioon) ravi lõpuleviimist. Patsiendid said keskmiselt 4 tsüklit pemetrekseedi säilitusravi ja 4 tsüklit platseebot. Kokku lõpetas ≥6 tsüklilise säilitusravi pemetrekseediga 169 patsienti (47,1%), mis kokku moodustas vähemalt 10 tsüklit pemetrekseediga.

Uuringus saavutati eelnevalt püstitatud esmased tulemusnäitajad. Pemetrekseedi grupis olid PVE osas statistiliselt olulised paremad näitajad võrreldes platseebogrupiga (n = 472, sõltumatult hinnatud populatsioon; vastavalt keskmiselt 3,9 kuud ja 2,6 kuud) (riskitiheduste suhe = 0,64, 95% CI = 0,51...0,81, p = 0,0002). Sõltumatult hinnatud patsientide andmed kinnitavad PVE osas uuringu läbiviija poolt saadud tulemusi. Randomiseeritud patsientidel (mõõdetuna ravi alustamisest ravimitega pemetrekseed + tsisplatiin esimese rea ravina induktsioonravis) oli uurija poolt hinnatud keskmine PVE 6,9 kuud pemetrekseedi grupis ja 5,6 kuud platseebo grupis (riskitiheduste suhe = 0,59 95% CI = 0,47...0,74).

Pärast pemetrekseed + tsisplatiin induktsioonravi (4 tsüklit), oli ravi pemetrekseediga OS suhtes statistiliselt platseebost parem (mediaan 13,9 kuud vs. 11,0 kuud, riskitiheduste suhe = 0,78, 95%CI=0,64...0,96, p=0,0195). Elulemuse lõpliku analüüsi ajal oli 28,7% pemetrekseedi grupi patsientidest elus või jäid mingil põhjusel jälgimise ajal uuringust välja, võrreldes 21,7% platseebo grupi patsientidega. Pemetrekseedi suhteline raviefekt oli kõikide alagruppide vahel kooskõlas (sh haiguse staadium, induktsioonravi vastus, ECOG PS, suitsetamine, sugu, histoloogia ja vanus) ning sarnane sellega, mida täheldati korrigeerimata OS ja PVE analüüsis. 1. ja 2. aasta elulemuse määrad olid pemetrekseedi patsientidel vastavalt 58% ja 32%, võrreldes platseebogrupi 45% ja 21%-ga. Alates pemetrekseed + tsisplatiin esimese rea induktsioonravist oli OS mediaan pemetrekseedi grupis 16,9 kuud ja platseebo grupis 14,0 kuud (riskitiheduste suhe = 0,78, 95% CI= 0,64...0,96). Patsientide protsent, kes said uuringujärgselt ravi, oli pemetrekseedi grupis 64,3% ja platseebo grupis 71,7%.

PARAMOUNT: Kaplan Meieri diagramm - progressioonivaba elulemus (PVE) ja üldine elulemus (OS) jätkuva pemetrekseedi säilitusravi versus platseebo kasutamisel MVRKV patsientidel, kellel on muu kui valdavalt lamerakuline histoloogia (hinnatud alates randomiseerimisest) Progressioonivaba elulemus Üldine elulemus

Pemetrekseedi säilitusravi ohutusprofiilid olid kahes uuringus (JMEN ja PARAMOUNT) sarnased.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi pärast selle manustamist monoteraapiana on hinnatud 426-l erinevate soliidtuumoritega vähipatsiendil, kellele manustati 10-minutilise infusioonina 0,2...838 mg/m2 annuseid. Pemetrekseedi jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni korral on 9 l/m2. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 81% pemetrekseedist seondub plasmavalkudega. Neerukahjustuse erinevad astmed ei mõjutanud märkimisväärselt valguseonduvust. Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksas. Pemetrekseed elimineerub peamiselt uriiniga, kusjuures 24 tunni jooksul pärast manustamist on 70...90% annusest tuvastatav uriinis algsel kujul. In vitro uuringud viitavad, et pemetrekseed eritub aktiivselt OAT3 abil (orgaaniline anioonide transportija). Pemetrekseedi totaalne süsteemne kliirens on 91,8 ml/min ja plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens 90 ml/min) patsientidel 3,5 tundi. Kliirens võib samal patsiendil 19,3% ulatuses kõikuda. Süsteemselt tsirkuleeriva pemetrekseedi kogus (AUC) ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas suurenevad annusega võrdeliselt. Pemetrekseedi farmakokineetika on korduvate ravitsüklite kestel järjekindel.

Samaaegselt manustatav tsisplatiin ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi. Suukaudse foolhappe ja lihasesisese B -vitamiini lisamine ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pemetrekseedi manustamine tiinetele hiirtele põhjustas embrüonaalse elulemuse langust, loote kaalu langust, mõnede skeletistruktuuride mittetäielikku luustumist ja suulaelõhet.

Pemetrekseedi manustamine isastele hiirtele põhjustas reproduktsioonitoksilisust, mis avaldus viljakuse languse ja testiste atroofiana. Üheksa kuud veenisiseseid boolussüste saanud jahikoertel läbiviidud uuringus täheldati testikulaarseid muutusi (sperma kattekoe degeneratsioon/nekroos). See näitab, et pemetrekseed võib kahjustada meeste fertiilsust. Emasloomade fertiilsust ei uuritud.

Pemetrekseedi mutageensust ei tuvastatud in vitro kromosomaalaberratsiooni testis hiina hamstri munasarjarakuga ega Amesi testis. Hiirtega läbiviidud in vivo mikrotuuma testid tõestasid, et pemetrekseed on klastogeenne.

Pemetrekseedi kartsinogeensuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

L-arginiin L-tsüsteiin Propüleenglükool Sidrunhape Süstevesi

6.2 Sobimatus

Pemetrekseed on füüsikaliselt sobimatu kaltsiumi sisaldavate lahustitega, sh Ringeri laktaat- süstelahuse ja Ringeri süstelahusega. Teiste sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega.

Pemetrexed Zentiva k.s. sisaldab abiainena L-arginiini. L-arginiin ei sobi tsisplatiiniga, mis põhjustab tsisplatiini lagunemist. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

Manustamiseks kasutatav intravenoosne infusioonisüsteem tuleb pärast Pemetrexed Zentiva k.s. manustamist läbi loputada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 2 aastat.

Lahjendatud lahus Pemetrekseedi infusioonilahuste keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul külmkapi temperatuuril (2°C...8°C). Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C. Hoida valguse eest kaitstult.

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaal See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Mitte lasta külmuda. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pemetrexed Zentiva k.s. on I tüüpi klaasviaalis, mis sisaldavad 4 ml, 20 ml või 40 ml kontsentraati. Viaalid on suletud kummikorgiga (bromobutüül) ja kattekorgiga ning „flip-top“ pealisega.

Üks 4 ml kontsentraadiga viaal (elevandiluuvärvi flip-top kate) sisaldab 100 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiarginiinina). Üks 20 ml kontsentraadiga viaal (sinine flip-top kate) sisaldab 500 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiarginiinina). Üks 40 ml kontsentraadiga viaal (roheline flip-top kate) sisaldab 1000 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiarginiinina).

Pakendis 1 viaal.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

1. Pemetrekseedi lahjendamisel veenisisese infusioonina manustamiseks kasutada aseptilist tehnikat.

2. Arvutada välja annus ja selleks vajalik Pemetrexed Zentiva k.s. viaalide arv. Iga viaal sisaldab pemetrekseedi liiaga, mis kergendab etiketil märgitud koguse väljutamist Igas viaalis sisaldab lahus 25 mg/ml pemetrekseedi.

3. Pemetrekseedi lahuse sobiv kogus tuleb lahjendada kuni 100 ml-ni 0,9% naatriumkloriidi süstelahusega või 5% glükoosi süstelahusega, ilma säilitusaineta ja manustada intravenoosse infusioonina 10 minuti jooksul.

4. Ülal esitatud juhendi järgi valmistatud pemetrekseedi infusioonilahus sobib polüvinüülkloriidist ja polüolefiinist manustamissüsteemide ja infusioonikottidega.

5. Enne manustamist tuleb parenteraalseid ravimeid vaadelda lahustumata osakeste ja värvuse muutumise suhtes. Lahustumata osakeste avastamisel mitte manustada.

6. Pemetrekseedi lahused on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata

ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele tsütotoksiliste

ainete jaoks.

Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel: nagu ka teiste potentsiaalselt toksiliste vähivastaste ravimitega, tuleb pemetrekseedi infusioonilahuste käsitsemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik. Soovitatakse kasutada kaitsekindaid. Pemetrekseedi lahuse nahale sattumisel pesta nahka kohe ja põhjalikult seebi ja veega. Pemetrekseedi lahuse sattumisel limaskestale loputada limaskesta rohke veega. Pemetrekseed ei tekita ville. Pemetrekseedi ekstravasatsiooni puhuks spetsiifiline antidoot puudub. Seoses pemetrekseedi ekstravasatsiooniga on registreeritud vähe juhtumeid, mis ei ole uurija hinnangul olnud tõsised. Ekstravasatsiooni korral tuleb toimida vastavalt kohalikele tavadele nii nagu teiste ville mittetekitavate ainetega.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva k.s. U kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

1055822

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.03.2022 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.02.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2024