RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pifeltro 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg doraviriini.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 222 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Valge ovaalne tablett mõõtudega 19,00 mm x 9,50 mm, mille ühel küljel on pimetrükis ettevõtte logo ja „700“ ning teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pifeltro kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimpreparaatidega on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse viiruse 1. tüübi (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutele ning 12-aastastele ja vanematele noorukitele kehakaaluga vähemalt 35 kg, kellel puudub varasem või olemasolev tõendatud resistentsus mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NNRTI) klassi suhtes (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV infektsiooni ravikogemusega arst. Annustamine

Soovitatav annus on üks 100 mg tablett suu kaudu üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma.

Annuse kohandamine Kui Pifeltrot manustatakse koos rifabutiiniga, tuleb võtta üks 100 mg Pifeltro tablett kaks korda ööpäevas (ligikaudu 12-tunniste vaheaegade järel) (vt lõik 4.5).

Doraviriini manustamist koos teiste mõõdukate CYP3A indutseerijatega ei ole hinnatud, kuid on oodata doraviriini kontsentratsioonide vähenemist. Kui samaaegne manustamine koos teiste mõõdukate CYP3A indutseerijatega (nt dabrafeniib, lesinuraad, bosentaan, tioridasiin, naftsilliin, modafiniil, telotristaatetüül) on vältimatu, tuleb võtta üks 100 mg Pifeltro tablett kaks korda ööpäevas (ligikaudu 12-tunniste vaheaegade järel).

Vahelejäänud annus Kui patsiendil jääb Pifeltro annus võtmata ja möödunud on vähem kui 12 tundi tavalisest ravimi võtmise ajast, peab patsient selle võtma nii kiiresti kui võimalik ja jätkama tavapärase annustamisskeemiga. Kui patsient on unustanud annuse võtmata ja möödunud on rohkem kui 12 tundi,

ei tohi patsient vahelejäänud annust võtta ning selle asemel võtab ta järgmise annuse plaanipärasel ajal. Patsient ei tohi võtta korraga 2 annust.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel ei ole vaja doraviriini annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja doraviriini annust kohandada. Doraviriini ei ole uuritud lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ja seda ei ole uuritud dialüüsipatsientidel (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge (Child-Pugh klass A) või mõõduka (Child-Pugh klass B) maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja doraviriini annust kohandada. Doraviriini ei ole uuritud raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass C) patsientidel. Ei ole teada, kas raske maksakahjustusega patsientidel suureneb doraviriini ekspositsioon. Seetõttu on soovitav ettevaatus doraviriini manustamisel raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 5.2).

Lapsed Pifeltro ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel või kehakaaluga vähem kui 35 kg ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Pifeltrot peab võtma suu kaudu, üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma; ravim tuleb tervelt alla neelata (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne manustamine ravimpreparaatidega, mis on tugevad tsütokroom P450 CYP3A ensüümi indutseerijad, on vastunäidustatud, sest on oodata doraviriini plasmakontsentratsioonide olulist vähenemist, mis võib vähendada Pifeltro efektiivsust (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Sellised ravimpreparaadid on näiteks (loetelu ei ole ammendav):

• karbamasepiin, okskarbasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin
• rifampitsiin, rifapentiin
• naistepuna ürt (Hypericum perforatum)
• mitotaan
• ensalutamiid
• lumakaftoor

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

NNRTI asendused ja doraviriini kasutamine

Doraviriini ei ole hinnatud patsientidel, kellel on esinenud varasem viroloogiline ebaõnnestumine mis tahes teise retroviirusvastase ravi puhul. NNRTI-ga seotud mutatsioonid, mis tuvastati sõeluuringuga, olid üheks välistamiskriteeriumiks IIb/III faasi uuringutes. Tundlikkuse vähenemise murdepunkti, mis on mitmesuguste NNRTI asenduste tagajärg ja seotud kliinilise efektiivsuse langusega, ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.1). Puuduvad piisavad kliinilised tõendid, mis toetaksid doraviriini kasutamist HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel on tõendatud resistentsus NNRTI klassi suhtes.

Naha rasked kõrvaltoimed (SCAR)

Turuletulekujärgselt on seoses doraviriini sisaldavate raviskeemidega teatatud naha rasketest kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), sh Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS) / toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN) (vt lõik 4.8). Lisaks teatati eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) ühes kliinilises uuringus, kus kasutati doraviriini sisaldavat kahest ravimist koosnevat raviskeemi (vt lõik 4.8). Ravimit määrates tuleb patsiente teavitada naha kõrvaltoimete nähtudest ja sümptomitest ning patsiente tuleb nahareaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida. Kui ilmnevad sellistele reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi Pifeltroga kohe lõpetada ja kaalutleda teise ravimi kasutamist (nagu asjakohane). Vajalik on hoolikalt jälgida patsiendi kliinilist seisundit ja alustada sobivat ravi. Kui patsiendil on Pifeltro kasutamise ajal tekkinud tõsine reaktsioon, nt SJS/TEN või DRESS, ei tohi sellel patsiendil ravi Pifeltroga enam kunagi taasalustada.

Kasutamine koos CYP3A indutseerijatega

Ettevaatus on vajalik doraviriini määramisel koos ravimpreparaatidega, mis võivad vähendada doraviriini ekspositsiooni (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Patsientidel, kes said retroviirusvastast kombinatsioonravi, on teatatud immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroomist. Retroviirusvastase kombinatsioonravi algfaasis võib patsientidel immuunsüsteemi vastuse tõttu tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatiliste või residuaalsete oportunistlike infektsioonide suhtes (nagu Mycobacterium avium infektsioon, tsütomegaloviirus, Pneumocystis jirovecii pneumoonia [PCP, Pneumocystis carinii pneumoonia] või tuberkuloos), mis võib vajada täiendavat hindamist ja ravi.

Samuti on seoses immuunsüsteemi reaktivatsiooniga teatatud autoimmuunhäiretest (nagu Graves’i tõbi, autoimmuunhepatiit, polümüosiit ja Guillain-Barré sündroom); aeg haiguse avaldumiseni on aga varieeruvam ning haigus võib ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist.

Laktoos

Tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimpreparaatide mõju doraviriinile

Doraviriini metabolism toimub peamiselt CYP3A vahendusel ning ravimpreparaadid, mis indutseerivad või inhibeerivad CYP3A, mõjutavad eeldatavasti doraviriini kliirensit (vt lõik 5.2). Doraviriini ei tohi manustada samaaegselt koos ravimpreparaatidega, mis on tugevad CYP3A ensüümi indutseerijad, sest see põhjustab eeldatavasti doraviriini plasmakontsentratsioonide märkimisväärset vähenemist, mis võib vähendada doraviriini efektiivsust (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Samaaegne manustamine koos mõõduka CYP3A indutseerija rifabutiiniga vähendas doraviriini kontsentratsioone (vt tabel 1). Kui doraviriini manustatakse samaaegselt rifabutiiniga, tuleb doraviriini annust suurendada 100 mg-ni kaks korda ööpäevas (annused tuleb võtta ligikaudu 12-tunniste vahedega) (vt lõik 4.2).

Doraviriini samaaegset manustamist koos teiste mõõdukate CYP3A indutseerijatega ei ole hinnatud, kuid oodata on doraviriini kontsentratsioonide vähenemist. Kui samaaegne manustamine koos teiste mõõdukate CYP3A indutseerijatega (nt dabrafeniib, lesinuraad, bosentaan, tioridasiin, naftsilliin,

modafiniil, telotristaatetüül) on vältimatu, tuleb doraviriini annust suurendada 100 mg-ni kaks korda ööpäevas (annused tuleb võtta ligikaudu 12-tunniste vahedega) (vt lõik 4.2).

Doraviriini samaaegne manustamine koos ravimpreparaatidega, mis on CYP3A inhibiitorid, võib põhjustada doraviriini plasmakontsentratsioonide suurenemist. Siiski ei ole doraviriini samaaegsel manustamisel CYP3A inhibiitoritega vaja annust kohandada.

Doraviriini mõju teistele ravimpreparaatidele

Doraviriini annus 100 mg üks kord ööpäevas ei oma tõenäoliselt kliiniliselt olulist mõju nende ravimpreparaatide plasmakontsentratsioonidele, mille imendumine ja/või eritumine sõltuvad transportvalkudest või mille metabolism toimub CYP ensüümide vahendusel.

Kuid doraviriini manustamine koos tundliku CYP3A substraadi midasolaamiga põhjustas midasolaami ekspositsiooni 18%-lise vähenemise, mis viitab, et doraviriin võib olla nõrk CYP3A indutseerija. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust doraviriini samaaegsel manustamisel ravimpreparaatidega, mis on tundlikud CYP3A substraadid ja mille terapeutiline vahemik on kitsas (nt takroliimus ja siroliimus).

Koostoimete tabel

Tabelis 1 on näidatud tuvastatud ja muud võimalikud ravimpreparaatide koostoimed doraviriiniga; tabel ei hõlma kõiki koostoimeid (suurenemine on tähistatud „ “, vähenemine „ “ ja muutuseta „ “).

Tabel 1. Doraviriini koostoimed teiste ravimpreparaatidega

Ravimpreparaadid Mõju ravimpreparaadi Soovitused seoses doraviriini ravimirühmade järgi taseme geomeetriliste samaaegse manustamisega antatsiid (alumiinium- ja doraviriin Annust ei ole vaja kohandada. magneesiumhüdroksiidi AUC 1,01 (0,92; 1,11) suukaudne suspensioon) C 0,86 (0,74; 1,01) (20 ml ühekordne annus, C 1,03 (0,94; 1,12) doraviriin 100 mg ühekordne annus) pantoprasool doraviriin Annust ei ole vaja kohandada. (40 mg üks kord ööpäevas, AUC 0,83 (0,76; 0,91) doraviriin 100 mg ühekordne C 0,88 (0,76; 1,01) annus) C 0,84 (0,77; 0,92) omeprasool Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. lisinopriil Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. ensalutamiid Koostoimeid ei ole uuritud. Samaaegne manustamine on

Ravimpreparaadid Mõju ravimpreparaadi Soovitused seoses doraviriini ravimirühmade järgi taseme geomeetriliste samaaegse manustamisega naftsilliin Koostoimeid ei ole uuritud. Samaaegset manustamist tuleb karbamasepiin Koostoimeid ei ole uuritud. Samaaegne manustamine on okskarbasepiin vastunäidustatud. fenobarbitaal Oodatav: fenütoiin doraviriin metformiin metformiin Annust ei ole vaja kohandada. (1000 mg ühekordne annus, AUC 0,94 (0,88; 1,00) doraviriin 100 mg üks kord C 0,94 (0,86; 1,03) ööpäevas) kanagliflosiin Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. liraglutiid sitagliptiin Oodatav: telotristaatetüül Koostoimeid ei ole uuritud. Samaaegset manustamist tuleb lesinuraad Koostoimeid ei ole uuritud. Samaaegset manustamist tuleb rifampitsiini ühekordne annus doraviriin Samaaegne manustamine on (600 mg ühekordne annus, AUC 0,91 (0,78; 1,06) vastunäidustatud. 100 mg doraviriini ühekordne C 1,40 (1,21; 1,63) annus) C 0,90 (0,80; 1,01) rifampitsiini korduvad annused doraviriin (600 mg üks kord ööpäevas, AUC 0,12 (0,10; 0,15) 100 mg doraviriini ühekordne C 0,43 (0,35; 0,52) annus) C 0,03 (0,02; 0,04)

Ravimpreparaadid Mõju ravimpreparaadi Soovitused seoses doraviriini ravimirühmade järgi taseme geomeetriliste samaaegse manustamisega rifapentiin Koostoimeid ei ole uuritud. Samaaegne manustamine on rifabutiin doraviriin Kui doraviriini manustatakse (300 mg üks kord ööpäevas, AUC 0,50 (0,45; 0,55) samaaegselt rifabutiiniga, tuleb 100 mg doraviriini ühekordne C 0,99 (0,85; 1,15) doraviriini annust suurendada annus) C 0,32 (0,28; 0,35) annuseni 100 mg kaks korda mitotaan Koostoimeid ei ole uuritud. Samaaegne manustamine on tioridasiin Koostoimeid ei ole uuritud. Samaaegset manustamist tuleb ketokonasool doraviriin Annust ei ole vaja kohandada. (400 mg üks kord ööpäevas, AUC 3,06 (2,85; 3,29) 100 mg doraviriini ühekordne C 1,25 (1,05; 1,49) annus) C 2,75 (2,54; 2,98) flukonasool Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. itrakonasool posakonasool Oodatav: vorikonasool doraviriin diltiaseem Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. verapamiil lumakaftoor Koostoimeid ei ole uuritud. Samaaegne manustamine on

Ravimpreparaadid Mõju ravimpreparaadi Soovitused seoses doraviriini ravimirühmade järgi taseme geomeetriliste samaaegse manustamisega bosentaan Koostoimeid ei ole uuritud. Samaaegset manustamist tuleb elbasviir + grasopreviir doraviriin Annust ei ole vaja kohandada. (50 mg elbasviiri üks kord AUC 1,56 (1,45; 1,68) ööpäevas + 200 mg C 1,41 (1,25; 1,58) grasopreviiri üks kord C 1,61 (1,45; 1,79) ööpäevas, (CYP3A inhibeerimine) 100 mg doraviriini üks kord ööpäevas) elbasviir ledipasviir + sofosbuviir doraviriin Annust ei ole vaja kohandada. (90 mg ledipasviiri ühekordne AUC 1,15 (1,07; 1,24) annus + 400 mg sofosbuviiri C 1,11 (0,97; 1,27) ühekordne annus, C 1,24 (1,13; 1,36) 100 mg doraviriini ühekordne annus) ledipasviir sofosbuviir/velpatasviir Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. sofosbuviir Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. daklatasviir Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada.

Ravimpreparaadid Mõju ravimpreparaadi Soovitused seoses doraviriini ravimirühmade järgi taseme geomeetriliste samaaegse manustamisega ombitasiviir/paritapreviir/ Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. ritonaviir ja dasabuviir +/- ritonaviir Oodatav: dasabuviir Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. glekapreviir, pibrentasviir Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada.

ribaviriin Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada.

Naistepuna ürt Koostoimeid ei ole uuritud. Samaaegne manustamine on (Hypericum perforatum) vastunäidustatud. enfuvirtiid Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada.

maravirok Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada.

ritonaviiriga† võimendatud PI- Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. d (atasanaviir, darunaviir, Oodatav: fosamprenaviir, indinaviir, doraviriin lopinaviir, sakvinaviir, (CYP3A inhibeerimine) tipranaviir) kobitsistaadiga võimendatud Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. PI-d (darunaviir, atasanaviir) Oodatav:

Ravimpreparaadid Mõju ravimpreparaadi Soovitused seoses doraviriini ravimirühmade järgi taseme geomeetriliste samaaegse manustamisega dolutegraviir doraviriin Annust ei ole vaja kohandada. (50 mg üks kord ööpäevas, AUC 1,00 (0,89; 1,12) 200 mg doraviriini üks kord C 1,06 (0,88; 1,28) ööpäevas) C 0,98 (0,88; 1,09) raltegraviir Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. ritonaviiriga† võimendatud Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. elvitegraviir kobitsistaadiga võimendatud Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. elvitegraviir tenofoviirdisoproksiil doraviriin Annust ei ole vaja kohandada. (245 mg üks kord ööpäevas, AUC 0,95 (0,80; 1,12) 100 mg doraviriini ühekordne C 0,80 (0,64; 1,01) annus) C 0,94 (0,78; 1,12) lamivudiin + doraviriin Annust ei ole vaja kohandada. tenofoviirdisoproksiil AUC 0,96 (0,87; 1,06) (300 mg lamivudiini C 0,97 (0,88; 1,07) ühekordne annus + 245 mg C 0,94 (0,83; 1,06) tenofoviirdisoproksiili ühekordne annus, lamivudiin 100 mg doraviriini ühekordne AUC 0,94 (0,88; 1,00) annus) C 0,92 (0,81; 1,05) abakaviir Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada.

Ravimpreparaadid Mõju ravimpreparaadi Soovitused seoses doraviriini ravimirühmade järgi taseme geomeetriliste samaaegse manustamisega emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada.

tenofoviiralafenamiid Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada.

takroliimus Koostoimeid ei ole uuritud. Jälgida takroliimuse ja siroliimus siroliimuse kontsentratsioone dabrafeniib Koostoimeid ei ole uuritud. Samaaegset manustamist tuleb metadoon doraviriin Annust ei ole vaja kohandada. 20…200 mg üks kord AUC 0,74 (0,61; 0,90) ööpäevas manustatav C 0,76 (0,63; 0,91) individuaalne annus, C 0,80 (0,63; 1,03) 100 mg doraviriini üks kord ööpäevas R-metadoon buprenorfiin Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. naloksoon 0,03 mg etünüülöstradiooli/ etünüülöstradiool Annust ei ole vaja kohandada. 0,15 mg levonorgestreeli AUC 0,98 (0,94; 1,03) ühekordne annus, C 0,83 (0,80; 0,87) 100 mg doraviriini üks kord ööpäevas levonorgestreel

Ravimpreparaadid Mõju ravimpreparaadi Soovitused seoses doraviriini ravimirühmade järgi taseme geomeetriliste samaaegse manustamisega norgestimaat/etünüülöstradiool Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada.

ritonaviir doraviriin Annust ei ole vaja kohandada. (100 mg kaks korda ööpäevas, AUC 3,54 (3,04; 4,11) 50 mg doraviriini ühekordne C 1,31 (1,17; 1,46) annus) C 2,91 (2,33; 3,62) kobitsistaat Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. modafiniil Koostoimeid ei ole uuritud. Samaaegset manustamist tuleb midasolaam midasolaam Annust ei ole vaja kohandada. (2 mg ühekordne annus, AUC 0,82 (0,70; 0,97) 120 mg doraviriini üks kord C 1,02 (0,81; 1,28) ööpäevas) atorvastatiin atorvastatiin Annust ei ole vaja kohandada. (20 mg ühekordne annus, AUC 0,98 (0,90; 1,06) 100 mg doraviriini üks kord C 0,67 (0,52; 0,85) ööpäevas) rosuvastatiin Koostoimeid ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. simvastatiin = suureneb, = väheneb, = muutuseta CI = usaldusintervall *AUC0- ühekordse annuse puhul, AUC0-24 üks kord ööpäevas puhul. † Koostoimeid hinnati ainult ritonaviiriga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Doraviriini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Retroviirusvastaste ravimite rasedusregister Retroviirusvastaste ravimite rasedusregister on asutatud ema-loote tulemuste jälgimiseks patsientidel, kes saavad raseduse ajal retroviirusvastaseid ravimpreparaate. Soovitame arstidel oma patsiendid selles registris registreerida.

Doraviriini loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Ettevaatusena on parem vältida doraviriini kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas doraviriin eritub inimese rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et doraviriin eritub emapiima (vt lõik 5.3).

HIV-infektsiooniga naistel ei soovitata last rinnaga toita, et vältida HIV-i ülekandumist.

Fertiilsus

Puuduvad andmed doraviriini mõju kohta inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei näita doraviriini kahjulikku mõju fertiilsusele kontsentratsioonide juures, mis ületavad inimestel soovitatava kliinilise annuse puhul esinevaid kontsentratsioone (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pifeltro mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada, et ravi ajal doraviriiniga on teatatud väsimusest, pearinglusest ja unisusest (vt lõik 4.8). Sellega tuleb arvestada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

III faasi kliinilistes uuringutes olid doraviriini kasutamisel koos kahe nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitoriga (NRTId) kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed iiveldus (4%) ja peavalu (3%).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Doraviriini kasutamisel koos kahe NRTI-ga III faasi kliinilistes uuringutes (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT ja DRIVE AHEAD) ja turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed on allpool loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 2. Doraviriini ja teiste retroviirusvastaste ravimite kombinatsiooniga seotud kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Esinemissagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Harv pustuloosne lööve Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt hüpofosfateemia Harv hüpomagneseemia Psühhiaatrilised häired Sage ebatavalised unenäod, unetus1 Aeg-ajalt hirmuunenägu, depressioon2, ärevus3, ärrituvus, Harv agressiivsus, hallutsinatsioon, kohandumishäire,

Närvisüsteemi häired Sage peavalu, pearinglus, unisus Aeg-ajalt tähelepanuhäire, mälu halvenemine, paresteesia, Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Harv düspnoe, tonsillide hüpertroofia Seedetrakti häired Sage iiveldus, kõhulahtisus, kõhugaasid, kõhuvalu4, Aeg-ajalt kõhukinnisus, ebamugavustunne kõhus5, Harv rektaalsed tenesmid Maksa ja sapiteede häired Teadmata hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage lööve8 Aeg-ajalt kihelus Harv allergiline dermatiit, rosaatsea Teadmata toksiline epidermaalne nekrolüüs Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt müalgia, artralgia Harv lihaste ja luustiku valu Neerude ja kuseteede häired Harv äge neerukahjustus, neerufunktsiooni häire, Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage väsimus Aeg-ajalt jõuetus, halb enesetunne Harv valu rinnus, külmavärinad, valu, janu Uuringud Sage alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine9 Aeg-ajalt lipaasi aktiivsuse suurenemine, Harv veres kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine 1 unetus hõlmab: unetus, uinumisraskused ja unehäired 2 depressioon hõlmab: depressioon, depressiivne meeleolu, raske depressioon ja püsiv depressiivne häire 3 ärevus hõlmab: ärevus ja generaliseerunud ärevushäire 4 kõhuvalu hõlmab: kõhuvalu ja ülakõhuvalu 5 ebamugavustunne kõhus hõlmab: ebamugavustunne kõhus ja ebamugavustunne epigastrumis 6 vedel väljaheide hõlmab: vedel väljaheide ja ebatavaline väljaheide. 7 seedetrakti motiilsuse häire hõlmab: seedetrakti motiilsuse häire ja sagedased sooletühjendamised 8 lööve hõlmab: lööve, makuloosne lööve, erütematoosne lööve, generaliseerunud lööve, makulopapuloosne lööve, papuloosne lööve ja urtikaaria 9 alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine hõlmab: alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine ja hepatotsellulaarne kahjustus Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi (combination antiretroviral therapy, CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On

teatatud ka autoimmuunhäiretest (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruvam ja need juhud võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Naha rasked kõrvaltoimed (SCAR)

Doraviriini sisaldavate raviskeemidega seoses on teatatud naha rasketest kõrvaltoimetest (SCAR), nagu toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) (vt lõik 4.4). Lisaks teatati eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (DRESS) ühes kliinilises uuringus, kus kasutati doraviriini sisaldavat kahest ravimist koosnevat raviskeemi (vt lõik 4.4).

Lapsed

Doraviriini ohutust osana doraviriin/lamivudiin/tenofoviirdisoproksiili raviskeemist hinnati 45-l HIV-1 infektsiooniga, viroloogilise supressiooniga või varem ravimata noorukil vanuses 12…< 18 aastat kuni 48. nädalani avatud uuringus (IMPAACT 2014 (Protokoll 027)). Noorukite ohutusprofiil sarnanes täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puudub teave doraviriini üleannustamise võimalike ägedate sümptomite ja nähtude kohta.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, ATC-kood: J05AG06

Toimemehhanism

Doraviriin on püridinoon, HIV-1 mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor, mis pärsib HIV-1 replikatsiooni HIV-1 pöördtranskriptaasi (RT) mittekonkureeriva inhibeerimise teel. Doraviriin ei inhibeeri inimese tsellulaarseid DNA polümeraase α ja ß ega mitokondriaalset DNA polümeraasi γ. Viirusvastane toime rakukultuuris

Doraviriini EC väärtus HIV-1 metsikut tüüpi laboritüvede suhtes oli 12,0±4,4 nM testimisel 100% normaalses inimseerumis, kasutades MT4-GFP reporterrakke. Doraviriini ulatuslik viirusvastane toime tõestati HIV-1 esmastel isolaatidel (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), EC väärtustega vahemikus 1,2 nM kuni 10,0 nM. Viirusvastane toime kombinatsioonis teiste HIV viirusvastaste ravimpreparaatidega Doraviriini viirusvastane toime ei olnud antagonistlik kombinatsioonis järgmiste ainetega: NNRTI-d delavirdiin, efavirens, etraviriin, nevirapiin või rilpiviriin; NRTI-d abakaviir, didanosiin, emtritsitabiin, lamivudiin, stavudiin, tenofoviirdisoproksiil või zidovudiin; PI-d darunaviir või indinaviir; fusiooni inhibiitor enfuvirtiid; CCR5 koretseptori antagonist maravirok; või integraasi ahela ülekande inhibiitor raltegraviir.

Resistentsus

Rakukultuuris Rakukultuuris selekteerusid doraviriini suhtes resistentsed tüved, sh erinevat pärituolu ja erineva alatüübi metsikut tüüpi HIV-1, samuti NNRTI-resistentne HIV-1. Täheldati järgmisi pöördtranskriptaasi aminohappeasendusi: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L ja Y318F. Asendused V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L ja Y318F osutasid 3,4- kuni 70-kordsele tundlikkuse vähenemisele doraviriini suhtes. Y318F kombinatsioonis asendustega V106A, V106M, V108I või F227C osutasid suuremale tundlikkuse vähenemisele doraviriini suhtes kui Y318F üksinda, mis osutas 10-kordsele tundlikkuse vähenemisele doraviriini suhtes. In vitro uuringus ei selekteerunud tavapäraseid NNRTI-le resistentseid mutatsioone (K103N, Y181C). B-alatüübi viiruse puhul ilmnes algse asendusena V106A (kordne muutus ligikaudu 19) ning A- ja C-alatüübi puhul V106A või M. Seejärel ilmnes lisaks V106 asendustele F227(L/C/V) või L234I (topeltmutatsioonid, kordne muutus > 100).

Kliinilistes uuringutes Varem ravi mittesaanud täiskasvanud isikud III faasi uuringutesse DRIVE-FORWARD ja DRIVE-AHEAD kaasati eelnevalt ravimata patsiendid (n = 747), kelle puhul üheks välistamiskriteeriumiks olid järgmised NNRTI asendused: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Resistentsusanalüüsi alarühmas (isikud, kellel oli HIV-1 RNA üle 400 koopia/ml viroloogilise ebaõnnestumise ajal või uuringust varakult lahkumise ajal ja kelle kohta olid olemas resistentsuse andmed) täheldati järgmisi de novo resistentsusi.

Tabel 3. Resistentsuse arenemine kuni 96. nädalani protokollipõhise viroloogilise ebaõnnestumisega ja uuringu varaste katkestajate populatsioonis

Edukas genotüüp, n 15 18 32 33 Genotüüpne resistentsus: DOR või kontroll 2 (DOR) 0 (DRV) 8 (DOR) 14 (EFV) (DRV või EFV) NRTI foonravi 2† 0 6 5 ainult M184I/V 2 0 4 4 ainult K65R 0 0 1 0 K65R + M184I/V 0 0 1 1 *NRTI-d DOR harus: FTC/TDF (333) või ABC/3TC (50); NRTI-d DRV+r harus: FTC/TDF (335) või ABC/3TC (48) †Isikud said FTC/TDF ABC= abakaviir; FTC= emtritsitabiin; DRV=darunaviir; r=ritonaviir Doraviriiniga seotud resistentsete asenduste teke pöördtranskriptaasis hõlmas ühte või mitut järgmistest: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R ja Y318Y/F.

Viroloogilise supressiooniga täiskasvanud isikud Uuring DRIVE-SHIFT hõlmas viroloogilise supressiooniga patsiente (N=670), kelle anamneesis puudus ravi ebaõnnestumine (vt lõik „Kliiniline kogemus“). PI- või INI-põhiselt raviskeemilt üle toodud patsientide kaasamisel oli üheks kriteeriumiks doraviriini, lamivudiini ja tenofoviiri suhtes genotüüpse resistentsuse dokumenteeritud puudumine (enne esimese ravi alustamist). NNRTI-ga seotud välistamiskriteeriumid olid samad nagu loetletud eespool (DRIVE-FORWARD ja DRIVE- AHEAD), välja arvatud RT asendused K103N, G190A ja Y181C (lubatud uuringus DRIVE-SHIFT).

NNRTI-põhiselt raviskeemilt üle toodud patsientide puhul ei nõutud ravieelse resistentsuse genotüpiseerimise dokumenteerimist.

Kliinilises uuringus DRIVE-SHIFT ei tekkinud ühelgi patsiendil genotüüpset ega fenotüüpset resistentsust DOR, 3TC ega TDF suhtes ravi ajal DOR/3TC/TDF-ga algse 48 nädala (kohese ülemineku rühm, N=447) ega 24 nädala (hilise ülemineku rühm, N=209) jooksul. Ühel patsiendil arenes RT M184M/I mutatsioon ja fenotüüpne resistentsus 3TC ja FTC suhtes ravi ajal nende algtaseme raviskeemidega. Ühelgi neist 24 patsiendist (11 kohese ülemineku rühmast, 13 hilise ülemineku rühmast), kellel esinesid algtasemel NNRTI mutatsioonid (RT K103N, G190A või Y181C), ei esinenud viroloogilist ebaõnnestumist kuni 48. nädalani ega ravi lõpetamisel.

Lapsed Kliinilises uuringus IMPAACT 2014 (Protokoll 027) ei vastanud ükski ravieelselt viroloogilise supressiooniga patsient resistentsusanalüüsi kriteeriumitele. Resistentsuse arenemist hinnati ühel varem ravimata patsiendil, kes vastas protokolliga kehtestatud viroloogilise ebaõnnestumise kriteeriumile (määratleti kui 2 järjestikust plasma HIV-1 RNA testitulemust ≥ 200 koopiat/ml 24. nädalal või hiljem); genotüüpse või fenotüüpse resistentsuse arenemist doraviriini suhtes ei tuvastatud.

Ristuv resistentsus

Doraviriini on hinnatud väikesel arvul NNRTI-resistentsusega patsientidel (K103N n=7, G190A n=1); kõigil patsientidel oli 48. nädalal supressioon < 40 koopiat/ml. Tundlikkuse vähenemise murdepunkti, mis on mitmesuguste NNRTI asenduste tagajärg ja seotud kliinilise efektiivsuse langusega, ei ole kindlaks tehtud.

HIV-1 laboritüved tavaliste NNRTI-ga seotud mutatsioonidega K103N, Y181C või pöördtranskriptaasi asendusega K103N/Y181C põhjustavad vähem kui 3-kordse tundlikkuse vähenemise doraviriini suhtes võrreldes metsikut tüüpi viirusega, hindamisel 100% normaalses inimseerumis. In vitro uuringutes suutis doraviriin kliiniliselt relevantsete kontsentratsioonide juures alla suruda järgmised NNRTI-ga seotud asendused: K103N, Y181C ja G190A.

Rühma 96 erinevast kliinilisest isolaadist, mis sisaldasid NNRTI-ga seotud mutatsioone, hinnati doraviriini tundlikkuse suhtes 10% veiseloote seerumis. Kliinilistel isolaatidel, mis sisaldasid Y188L asendust või V106 asenduse ja A98G, H221Y, P225H, F227C või Y318F kombinatsiooni, esines rohkem kui 100-kordselt vähenenud tundlikkus doraviriini suhtes. Teised tuvastatud NNRTI asendused põhjustasid kordse muutuse 5...10 (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Tundlikkuse 5...10-kordse vähenemise kliiniline tähendus on teadmata. Ravitekkese doraviriin-resistentsusega seotud asendused võivad osutada ristuvale resistentsusele efavirensi, rilpiviriini, nevirapiini ja etraviriini suhtes. Monogram Phenosense uuringu alusel esines 8 isikust, kellel oluliste uuringute käigus oli tekkinud ulatuslik doraviriinresistentsus, kuuel fenotüüpne resistentsus EFV ja nevirapiini suhtes, kolmel rilpiviriini suhtes ja kolmel esines osaline resistentsus etraviriini suhtes.

Kliiniline kogemus

Varem ravi mittesaanud täiskasvanud isikud Doraviriini efektiivsus põhineb analüüsil, mis viidi läbi 96 nädala jooksul kogutud andmetega kahest randomiseeritud mitmekeskuselisest topeltpimedast aktiivse kontrolliga III faasi uuringust (DRIVE- FORWARD ja DRIVE-AHEAD). Uuritavatel oli HIV-1 infektsioon ja nad ei olnud varem retroviirusvastast ravi saanud (n=1494). NNRTI asendusi, mis olid üheks välistamise kriteeriumiks, lugege resistentsuse lõigust.

Uuringus DRIVE-FORWARD randomiseeriti 766 isikut, kes said vähemalt ühe annuse kas 100 mg doraviriini või 800+100 mg darunaviir+ritonaviiri üks kord ööpäevas, kumbki kombinatsioonis emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga (FTC/TDF) või abakaviir/lamivudiiniga (ABC/3TC) uuriva

arsti otsuse järgi. Algtasemel oli uuritavate mediaanvanus 33 aastat (vahemikus 18 kuni 69 aastat), 86%-l oli CD4+ T-rakkude arv rohkem kui 200 rakku/mm3, 84% olid meessoost, 27% mitte-valged, 4%-l oli B- ja/või C-hepatiidi koinfektsioon, 10%-l oli anamneesis AIDS, 20%-l oli HIV-1 RNA rohkem kui 100 000 koopiat/ml, 13% said ABC/3TC ja 87% said FTC/TDF. Need omadused olid eri ravirühmades sarnased.

Uuringus DRIVE-AHEAD randomiseeriti 728 isikut, kes said vähemalt ühe annuse kas doraviriin/lamivudiin/tenofoviirdisoproksiili 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) või efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili (EFV/FTC/TDF) üks kord ööpäevas. Algtasemel oli uuritavate mediaanvanus 31 aastat (vahemikus 18...70 aastat), 85% olid meessoost, 52% mitte-valged, 3%-l oli B- ja/või C-hepatiidi koinfektsioon, 14%-l oli anamneesis AIDS, 21%-l oli HIV-1 RNA > 100 000 koopiat/ml, 12%-l oli CD4+ T-rakkude arv < 200 rakku/mm3. Need omadused olid eri ravirühmades sarnased.

Uuringute DRIVE-FORWARD ja DRIVE-AHEAD 48. ja 96. nädala tulemusnäitajad on esitatud tabelis 4. Doraviriinil põhinevad raviskeemid näitasid püsivat efektiivsust kõigi demograafiliste ja algtaseme prognostiliste tegurite lõikes.

Tabel 4. Efektiivsusvastus (< 40 koopiat/ml, läbilõikeline meetod) olulistes uuringutes

48. nädal 83% 79% 84% 80%

Ravierinevus (95% CI) 4,2% (-1,4%; 9,7%) 4,1% (-1,5%; 9,7%)

96. nädal* 72% (N=379) 64% (N=376) 76% (N=364) 73% (N=364)

Ravierinevus (95% CI) 7,6% (1,0%; 14,2%) 3,3% (-3,1%; 9,6%)

48. nädala tulemusnäitaja (< 40 koopiat/ml) algtaseme tegurite järgi

HIV-1 RNA koopiat/ml ≤ 100 000 256/285 (90%) 248/282 (88%) 251/277 (91%) 234/258 (91%)

> 100 000 63/79 (80%) 54/72 (75%) 54/69 (78%) 56/73 (77%) CD4+ T-rakkude arv (rakku/µl)

≤ 200 34/41 (83%) 43/61 (70%) 27/42 (64%) 35/43 (81%) > 200 285/323 (88%) 260/294 (88%) 278/304 (91%) 255/288 (89%)

NRTI foonravi

TDF/FTC 276/316 (87%) 267/312 (86%) NA ABC/3TC 43/48 (90%) 36/43 (84%)

Viiruse alatüüp B 222/254 (87%) 219/255 (86%) 194/222 (87%) 199/226 (88%)

mitte-B 97/110 (88%) 84/100 (84%) 109/122 (89%) 91/105 (87%) Keskmine CD4 muutus algtasemest

48. nädal 193 186 198 188

96. nädal 224 207 238 223

*96. nädalal välistati analüüsist teatud isikud, kellel puudusid HIV-1 RNA väärtused.

P007 oli IIb faasi uuring retroviirusvastast ravi varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel (n=340). I osas randomiseeriti uuritavad saama ühte neljast doraviriini või EFV annusest, kõiki kombinatsioonis FTC/TDF-ga. Pärast 24. nädalat viidi kõik doraviriini rühma randomiseeritud uuritavad üle 100 mg doraviriinile (või jätkati sellega). Lisaks randomiseeriti II osas uusi uuritavaid saama kas 100 mg doraviriini või EFV, mõlemaid kombinatsioonis FTC/TDF-ga. Mõlemas uuringu osas manustati doraviriini ja EFV pimeravina ja FTC/TDF manustati avatud ravina.

Tabel 5. Efektiivsusvastus 24. nädalal (läbilõikeline meetod)

HIV-1 RNA < 40 koopiat/ml 32 (80) 32 (74) 30 (71) 33 (80) 27 (64) Ravierinevus * 16 10 6,6 16 (95% CI) † (-4; 34) (-10; 29) (-13; 26) (-3; 34) Keskmine CD4 muutus ravieelsest 154 113 134 141 121 (rakku/mm3) ‡ *Positiivne väärtus näitab doraviriini paremust efavirensi ees. †95 % CI arvutamiseks kasutati Miettineni ja Nurmineni meetodit, mis on kaalutud iga kihi suurusega proportsionaalselt (sõeluuring HBV-1 RNA > 100 000 koopiat/ml või ≤ 100 000 koopiat/ml). ‡Puuduvate andmete käsitlus: täheldatud ebaõnnestumise (Observed Failure, OF) põhimõte. Isikute puhul, kes katkestasid määratud ravi efektiivsuse puudumise tõttu, kanti edasi ravieelne CD4 rakkude arv. Märkus. Nii doraviriini kui ka efavirensi manustati koos emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga (FTC/TDF). Viroloogilise supressiooniga täiskasvanud isikud Viroloogilise supressiooniga HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel läbi viidud randomiseeritud avatud uuringus (DRIVE-SHIFT) hinnati DOR/3TC/TDF-le ülemineku efektiivsust algselt raviskeemilt, mis sisaldas kahte nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit kombinatsioonis ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud PI-ga või kobitsistaadiga võimendatud elvitegraviiriga või NNRTI-ga. Patsiendid pidid olema viroloogilise supressiooniga (HIV-1 RNA < 40 koopiat/ml) algsel raviskeemil vähemalt 6 kuud enne uuringusse kaasamist, neil ei tohtinud olla anamneesis viroloogilist ebaõnnestumist ja pidi olema dokumenteeritud doraviriini, lamivudiini ja tenofoviiri suhtes resistentsust põhjustavate RT asenduste puudumine (vt lõik „Resistentsus“). Patsiendid randomiseeriti kas algtasemel DOR/3TC/TDF-le üle minema [N=447, kohese ülemineku rühm (Immediate Switch Group, ISG)] või jätkama algse raviskeemiga kuni 24. nädalani, mil nad viidi üle DOR/3TC/TDF-le [N=223, hilise ülemineku rühm (Delayed Switch Group, DSG)]. Algtasemel oli patsientide vanuse mediaan 43 aastat, 16% olid naised ja 24% mitte-valged.

Uuringus DRIVE-SHIFT tõendati DOR/3TC/TDF-le kohese ülemineku rühmas mittehalvemus 48. nädalal võrreldes algtaseme raviskeemi jätkamisega 24. nädalani, mida hinnati nende patsientide osakaalu järgi, kellel HIV-1 RNA < 40 koopiat/ml. Ravitulemused on esitatud tabelis 6. 24. uuringunädala võrdluses täheldati sarnaseid tulemusi mõlemas ravirühmas.

Tabel 6. Efektiivsusvastus (läbilõikeline meetod) uuringus DRIVE-SHIFT.

HIV-1 RNA < 40 koopiat/ml 90% 93% ISG-DSG, erinevus (95% CI)* -3,6% (-8,0%; 0,9%) Isikute osakaal (%), kellel oli HIV-1 RNA < 40 koopiat/ml, vastavalt algsele raviskeemile Ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud PI 280/316 (89%) 145/156 (93%) Kobitsistaadiga võimendatud elvitegraviir 23/25 (92%) 11/12 (92%) NNRTI 98/106 (92%) 52/55 (95%) Isikute osakaal (%), kellel oli HIV-1 RNA < 40 koopiat/ml, vastavalt algtaseme CD4+ T-rakkude arvule (rakku/mm3) < 200 rakku/mm3 10/13 (77%) 3/4 (75%) ≥ 200 rakku/mm3 384/426 (90%) 202/216 (94%) HIV-1 RNA ≥ 40 koopiat/ml† 3% 4% Ajavahemikus puuduvad viroloogilised andmed 8% 3% Lahkus uuringust kõrvaltoime või surma tõttu‡ 3% 0 Lahkus uuringust teistel põhjustel§ 4% 3% Osales uuringus, kuid andmed puuduvad 0 0 *Ravierinevuse 95 % CI arvutati kihtidele kohandatud Mantel-Haenszeli meetodil. †Hõlmab patsiente, kes katkestasid uuringuravi või lahkusid uuringust enne 48. nädalat ISG rühmas või enne 24. nädalat DSG rühmas efektiivsuse puudumise tõttu ja patsiente, kellel HIV-1 RNA ≥ 40 koopiat/ml 48. nädalal ISG rühmas või 24. nädalal DSG rühmas. ‡Hõlmab patsiente, kes katkestasid ravi kõrvaltoime tõttu või surid, kui seetõttu puudusid ravi viroloogilised andmed vastava ajavahemiku kohta. §Teised põhjused hõlmavad: jälgimise alt lahkumine, uuringuravi mittejärgimine, arsti otsus, kõrvalekaldumine protokollist, patsiendi ravist loobumine omal soovil. Algtaseme raviskeem = ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud PI (täpsemalt atasanaviir, darunaviir või lopinaviir) või kobitsistaadiga võimendatud elvitegraviir või NNRTI (täpsemalt efavirens, nevirapiin või rilpiviriin), neist igaüks manustatud koos kahe NRTI-ga. Ravi katkestamine kõrvaltoimete tõttu Kahe eelnevalt ravi mittesaanud isikutel läbi viidud uuringu (P007 ja DRIVE-AHEAD) liidetud andmete koondanalüüsis täheldati 48. nädalal väiksemat kõrvaltoime tõttu ravi katkestanute osakaalu kombineeritud doraviriini (100 mg) ravirühmas (2,8%) võrreldes kombineeritud EFV ravirühmaga (6,1%) (ravierinevus -3,4%, p-väärtus 0,012). Lapsed Doraviriini efektiivsust hinnati kombinatsioonis lamivudiini ja tenofoviirdisoproksiiliga (DOR/3TC/TDF) avatud üheharulises uuringus HIV-1 infektsiooniga noorukitel vanuses 12…< 18 aastat (IMPAACT 2014 (Protokoll 027)).

Patsientide ravieelne vanuse mediaan oli 15 aastat (vahemik: 12…17), 58% olid naissoost, 78% asiaadid ja 22% mustanahalised ning CD4+ T-rakkude arvu mediaan oli 713 rakku/mm3 (vahemik: 84…1397). Pärast üleminekut DOR/3TC/TDF skeemile püsis 95%-l (41/43) viroloogilise supressiooniga patsientidest supressioon (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) 24. nädalal ning 93%-l (40/43) püsis supressioon (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) 48. nädalal.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada doraviriiniga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta inimese immuunpuudulikkuse viirus-1 (HIV-1) infektsiooni ravi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Doraviriini farmakokineetikat uuriti tervetel uuritavatel ja HIV-1 infektsiooniga patsientidel. Doraviriini farmakokineetika on sarnane tervetel uuritavatel ja HIV-1 infektsiooniga patsientidel. Tasakaaluseisund saabus üks kord ööpäevas manustamise korral üldjuhul 2. päeval, AUC , C ja C akumulatsioonimäärad olid 1,2 kuni 1,4. Doraviriini tasakaaluseisundi farmakokineetika pärast 100 mg üks kord ööpäevas manustamist HIV-1 infektsiooniga patsientidele populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel on esitatud alljärgnevalt: Näitaja AUC C C GM (% CV) µg•h/ml µg/ml µg/ml Doraviriin 100 mg 16,1 (29) 0,962 (19) 0,396 (63) üks kord ööpäevas GM: geomeetriline keskmine, %CV: geomeetriline variatsioonikoefitsient Suukaudsel manustamisel saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas 2 tundi pärast annuse võtmist. Doraviriini hinnanguline absoluutne biosaadavus 100 mg tableti puhul on ligikaudu 64%. Toidu mõju suukaudsele imendumisele

Doraviriini ühekordse tableti manustamine koos suure rasvasisaldusega toiduga tervetele uuritavatele põhjustas doraviriini AUC ja C suurenemise vastavalt 16% ja 36%, kuid ei mõjutanud oluliselt C . Jaotumine

Nagu näitas intravenoosse mikroannuse manustamine, on doraviriini jaotusruumala 60,5 l. Ligikaudu 76% doraviriinist seondub plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

In vitro andmete alusel metaboliseerub doraviriin peamiselt CYP3A vahendusel.

Eritumine Doraviriini lõplik poolväärtusaeg (t ) on ligikaudu 15 tundi. Doraviriin eritub peamiselt oksüdatiivse metabolismi teel CYP3A4 vahendusel. Muutumatu ravimpreparaadi eritumine sapiga võib soodustada doraviriini eliminatsiooni, kuid see eritumistee ei ole eeldatavasti märkimisväärne. Muutumatu ravimpreparaadi eritumine uriiniga on vähene. Neerukahjustus

Doraviriini renaalne eritumine on vähene. Ühes uuringus võrreldi 8 raske neerukahjustusega isikut ja 8 neerukahjustuseta isikut. Ühekordse annuse järel oli doraviriini kontsentratsioon raske neerukahjustusega patsientidel 31% suurem. Populatsiooni farmakokineetika analüüsis, mis hõlmas isikuid, kelle kreatiniini kliirens oli vahemikus 17...317 ml/min, ei avaldanud neerufunktsioon kliiniliselt olulist mõju doraviriini farmakokineetikale. Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Doraviriini ei ole uuritud lõppstaadiumis neeruhaigusega ega dialüüsipatsientidel (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Doraviriini metabolism ja eritumine toimub peamiselt maksa kaudu. Ühes uuringus, kus võrreldi 8 mõõduka maksakahjustusega uuritavat (klassifitseeritud Child-Pugh skooriga B peamiselt entsefalopaatia ja astsiidi skooride suurenemise alusel) ja 8 ilma maksakahjustuseta uuritavat, ei

esinenud kliiniliselt olulisi erinevusi doraviriini farmakokineetikas. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada. Doraviriini ei ole uuritud raske maksakahjustusega (Child-Pugh skoor C) patsientidel (vt lõik 4.2).

Lapsed

Doraviriini keskmised ekspositsioonid olid sarnased 54 noorukil vanuses 12…< 18 aastat kehakaaluga vähemalt 35 kg, kellele manustati doraviriini või doraviriin/lamivudiin/tenofoviirdisoproksiili uuringus IMPAACT 2014 (Protokoll 027) võrreldes täiskasvanutega pärast doraviriini või doraviriin/lamivudiin/tenofoviirdisoproksiili manustamist (Tabel 7).

Tabel 7. Doraviriini farmakokineetika tasakaaluseisundis pärast doraviriini või doraviriin/lamivudiin/tenofoviirdisoproksiili manustamist HIV-infektsiooniga noorukitele vanuses 12…< 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 35 kg

(µg•h/ml) *Esitatud geomeetrilise keskmisena (%CV: geomeetriline variatsioonikoefitsient) †Populatsiooni farmakokineetika analüüsist (n = 54) Lühendid: AUC = aja-kontsentratsioonikõvera alune pindala; C = maksimaalne kontsentratsioon; C = kontsentratsioon 24 tunni pärast Eakad Uuringud hõlmasid väikest arvu 65-aastaseid ja vanemaid isikuid (n=36), kuid I faasi uuringus ega populatsiooni farmakokineetika analüüsis ei tuvastatud kliiniliselt olulisi erinevusi doraviriini farmakokineetikas vähemalt 65-aastastel uuritavatel võrreldes alla 65-aastastega. Annust ei ole vaja kohandada. Sugu Meeste ja naiste vahel ei ole tuvastatud kliiniliselt olulisi erinevusi doraviriini farmakokineetikas. Rass

Tervetel ja HIV-1 infektsiooniga uuritavatel doraviriiniga läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsis ei tuvastatud kliiniliselt olulisi rassilisi erinevusi doraviriini farmakokineetikas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Reproduktsioonitoksilisus

Rottidel ja küülikutel on läbi viidud reproduktsiooniuuringud suukaudselt manustatava doraviriiniga ekspositsioonide juures, mis ületavad inimeste ekspositsioone pärast soovitatava annuse manustamist ligikaudu 9 korda (rotid) ja 8 korda (küülikud). See ei mõjutanud embrüofetaalset (rotid ja küülikud) ega pre-/postnataalset (rotid) arengut. Katsed tiinetel rottidel ja küülikutel näitasid, et doraviriin tungib läbi platsenta loote organismi, seejuures 20. gestatsioonipäeval täheldatud loote plasmakontsentratsioonid moodustasid kuni 40% (küülikud) ja 52% (rotid) emaslooma kontsentratsioonidest.

Suukaudselt manustatud doraviriin eritus lakteerivate rottide emapiima. Kontsentratsioonid piimas ületasid ligikaudu 1,5-kordselt emaslooma plasmakontsentratsioone.

Kartsinogeensus

Doraviriini pikaajalise suukaudse manustamise kartsinogeensuse uuringud hiirtel ja rottidel ei näidanud kartsinogeenset potentsiaali hinnanguliste kontsentratsioonide juures, mis ületasid inimeste kontsentratsioone pärast soovitatava annuse manustamist kuni 6 korda (hiired) ja 7 korda (rotid).

Mutageensus

Doraviriin ei olnud genotoksiline in vitro ega in vivo katsete seerias.

Fertiilsust kahjustav mõju

Puudus toime fertiilsusele, paaritumiskäitumisele või varasele embrüonaalsele arengule, kui doraviriini manustati rottidele kuni 7 korda suuremates annustes võrreldes inimeste kontsentratsioonidega pärast soovitatava annuse manustamist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Naatriumkroskarmelloos (E468) Hüpromelloosatsetaatsuktsinaat Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat (E470b) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551)

Tableti kate

Karnaubavaha (E903) Hüpromelloos (E464) Laktoosmonohüdraat Titaandioksiid (E171) Triatsetiin (E1518)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud Kasutada 35 päeva jooksul pärast pudeli esmast avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpudelis. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. Desikandipakikest ei tohi välja võtta. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Säilitamistingimused pärast pudeli esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Igas karbis on suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on lastekindel polüpropüleenist kork. Pudelis on ränigeelist desikandipakike.

Saadaval on järgmised pakendi suurused:

• 1 pudel, milles on 30 õhukese polümeerikattega tabletti;
• 90 õhukese polümeerikattega tabletti (3 pudelit, igas 30 õhukese polümeerikattega tabletti).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1332/001 EU/1/18/1332/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. november 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 7. juuli 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Väliskarp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pifeltro 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid doravirinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg doraviriini.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehest

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 30 õhukese polümeerikattega tabletti 90 (3 pudelit, igas 30) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelake alla tervelt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1332/001 EU/1/18/1332/002 90 (3 x 30) tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pifeltro

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pudeli silt

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pifeltro 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid doravirinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg doraviriini.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehest

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelake alla tervelt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1332/001 EU/1/18/1332/002 90 (3 x 30) tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED