RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Piperacillin/Tazobactam Eugia, 4 g/0,5 g infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab piperatsilliini (naatriumisoolana), mis on ekvivalentne 4 g piperatsilliiniga, ja tasobaktaami (naatriumisoolana), mis on ekvivalentne 0,5 g tasobaktaamiga. INN. Piperacillinum, Tazobactamum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks infusioonilahuse pulbriga viaal sisaldab 9,4 mmol (216 mg) naatriumi.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber. Valge kuni valkjas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Piperatsilliini ja tasobaktaami kombinatsioon on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks täiskasvanutel ja üle 2-aastastel lastel (vt lõigud 4.2 ja 5.1):

Täiskasvanud ja noorukid

• raske pneumoonia, sealhulgas haiglatekkene ja ventilaatorpneumoonia
• kuseteede tüsistunud infektsioonid (sh püelonefriit)
• kõhuõõne tüsistunud infektsioonid
• naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid (sh diabeetilise jala infektsioonid).

Patsientide raviks, kellel esineb või arvatakse, et esineb baktereemia seoses ükskõik millise eelpool nimetatud infektsiooniga.

Piperatsilliini ja tasobaktaami kombinatsiooni kasutatakse neutropeeniaga patsientide raviks, kelle palaviku põhjuseks peetakse bakteriaalset infektsiooni.

Märkus: Täiskasvanud patsientidel ei ole soovitatav kasutada baktereemia raviks, mille põhjustajaks on laiendatud spektriga beetalaktamaase (extended-beta-lactamase, ESBL) tootvad E. coli ja K. pneumoniae (tseftriaksooni suhtes mittetundlikud), vt lõik 5.1.

Lapsed vanuses 2 kuni 12 aastat

• kõhuõõne tüsistunud infektsioonid.

Piperatsilliini ja tasobaktaami kombinatsiooni kasutatakse neutropeeniaga laste raviks, kui palaviku põhjuseks peetakse bakteriaalset infektsiooni.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Piperacillin/Tazobactam Eugia annus ja manustamise sagedus sõltub infektsiooni raskusest ja lokalisatsioonist ning oletatavatest patogeenidest.

Täiskasvanud ja noorukieas patsiendid

Infektsioonid Tavaline annus on 4 g piperatsilliini/0,5 g tasobaktaami iga 8 tunni järel.

Soovitatav annus nosokomiaalse kopsupõletiku ja bakteriaalsete infektsioonide puhul neutropeeniaga patsientidel on 4 g piperatsilliini/0,5 g tasobaktaami manustatuna iga 6 tunni järel. See raviskeem võib olla rakendatav ka teiste näidustatud infektsioonidega patsientide raviks, kui need on eriti rasked.

Järgmises tabelis on kokkuvõtlikult esitatud ravimi manustamise sagedus ja soovitatav annus täiskasvanud ja noorukieas patsientidele vastavalt näidustusele või seisundile:

Ravimi manustamise sagedus Piperacillin/Tazobactam Eugia 4 g/0,5 g Iga 6 tunni järel Raske kopsupõletik

Iga 8 tunni järel Kuseteede tüsistunud infektsioonid (sh püelonefriit)

Neerukahjustusega patsiendid Intravenoosset annust tuleb kohandada vastavalt neerukahjustuse tegelikule ulatusele järgmiselt (iga patsienti tuleb hoolikalt jälgida aine toksilisuse suhtes; sellest tulenevalt tuleb kohandada ravimi annust ja manustamisintervalli):

Kreatiniini kliirens Piperacillin/Tazobactam Eugia (ml/min) (soovitatav annus) >40 Annuse kohandamine ei ole vajalik

20…40 Soovitatav maksimaalne annus: 4 g/0,5 g iga 8 tunni järel <20 Soovitatav maksimaalne annus: 4 g/0,5 g iga 12 tunni järel

Maksakahjustusega patsiendid Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad Eakatel patsientidel, kellel on neerufunktsioon normaalne või kreatiniini kliirensi väärtused üle 40 ml/min, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed (2…12 aasta vanused)

Infektsioonid Järgmises tabelis on esitatud kokkuvõtlikult ravi sagedus ja annus kehamassi järgi 2...12-aastastel pediaatrilistel patsientidel olenevalt näidustusest ja seisundist:

Annus kehamassi ja ravi sageduse järgi Näidustus/seisund 80 mg piperatsilliini/10 mg tasobaktaami Neutropeeniaga lapsed, kelle puhul on kahtlus, et kehamassi 1 kg kohta iga 6 tunni järel palavik on põhjustatud bakteriaalsetest

100 mg piperatsilliini/12,5 mg tasobaktaami Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid* kehamassi 1 kg kohta iga 8 tunni järel * Mitte ületada maksimaalset annust 4 g/0,5 g annust 30 minuti jooksul.

Neerukahjustusega patsiendid Intravenoosset annust tuleb kohandada vastavalt neerukahjustuse tegelikule ulatusele järgmiselt (iga patsienti tuleb hoolikalt jälgida aine toksilisuse suhtes; sellest tulenevalt tuleb kohandada ravimi annust ja manustamisintervalli):

Kreatiniini kliirens Piperacillin/Tazobactam Eugia (ml/min) (soovituslik annus) >50 Annuse kohandamine ei ole vajalik. ≤50 70 mg piperatsilliini/8,75 mg tasobaktaami/kg iga 8 tunni järel

Hemodialüüsi saavatele lastele tuleb pärast iga dialüüsiseanssi manustada üks täiendav annus 40 mg piperatsilliini/5 mg tasobaktaami/kg.

Kasutamine alla 2 aasta vanustel lastel Piperacillin/Tazobactam Eugia ohutus ja efektiivsus 0 kuni 2 aasta vanustel lastel ei ole tõestatud. Kontrollitud kliiniliste uuringute kohta andmed puuduvad.

Ravi kestus Ravi tavaline kestus enamiku näidustuste puhul on vahemikus 5…14 päeva. Ravikuuri pikkuse määramisel tuleb siiski juhinduda infektsiooni raskusest, patogeeni(de)st ja patsiendi kliinilisest ning bakterioloogilisest paranemisest. Manustamisviis Piperacillin/Tazobactam Eugia 4 g/0,5 g manustatakse intravenoosse infusioonina (30 minuti jooksul).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete, mis tahes muu penitsilliinantibiootikumi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Anamneesis raske äge allergiline reaktsioon mis tahes muude beetalaktaamide suhtes (nt tsefalosporiin, monobaktaam või karbapeneem).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Piperatsilliini/tasobaktaami valimisel iga üksikpatsiendi raviks tuleb võtta arvesse laia toimespektriga poolsünteetilise penitsilliini kasutamise sobivust selliste tegurite põhjal nagu infektsiooni raskus ja resistentsus teiste sobivate antibiootikumide suhtes.

Enne ravi alustamist Piperacillin/Tazobactam Eugia’ga tuleb põhjalikult uurida patsiendi varasemaid ülitundlikkusreaktsioone penitsilliinide, teiste beetalaktaamide (nt tsefalosporiin, monobaktaam või karbapeneem) ja teiste allergeenide suhtes. Penitsilliinide, sealhulgas piperatsilliini/ tasobaktaami kasutamisel on patsientidel esinenud tõsiseid ja mõnikord surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioone (anafülaktiline/anafülaktoidne reaktsioon [sh šokk]). Neid reaktsioone esineb tõenäolisemalt isikutel, kellel on esinenud tundlikkust mitme allergeeni suhtes. Tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide korral tuleb antibiootikumi kasutamine katkestada ning võib osutuda vajalikuks manustada epinefriini ja rakendada teisi erakorralisi meetmeid.

Piperatsilliini/tasobaktaami saavatel patsientidel on teatatud raskete nahareaktsioonide nagu Stevensi- Johnsoni sündroomi, toksilise epidermaalse nekrolüüsi, eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsiooni (DRESS) ja ägeda generaliseerunud eksantematoosse pustuloosi tekkimisest (vt lõik 4.8). Kui patsientidel tekib nahalööve, tuleb neid hoolikalt jälgida ja kahjustuse süvenedes katkestada piperatsilliin/tasobaktaami ravi.

Antibiootikumide poolt esilekutsutud pseudomembranoosne koliit võib avalduda raske püsiva kõhulahtisusena, mis võib olla eluohtlik. Pseudomembranoosse koliidi sümptomid võivad avalduda antibakteriaalse ravi ajal või pärast seda. Neil juhtudel tuleb Piperacillin/Tazobactam Eugia kasutamine katkestada.

Piperacillin/Tazobactam Eugia ravi tulemusena võivad kujuneda välja resistentsed organismid, mis võivad põhjustada superinfektsioone.

Mõnel beetalaktaamantibiootikume kasutanud patsiendil on tekkinud veritsusi. Neid reaktsioone on mõnikord seostatud kõrvalekalletega hüübimistestides, nt hüübimisaja, trombotsüütide agregatsiooni ja protrombiiniaja osas ning nende tekkimine on tõenäolisem neerupuudulikkusega patsientidel. Veritsuse ilmnemisel tuleb ravi antibiootikumiga katkestada ja alustada sobivat ravi.

Võib tekkida leukopeenia ja neutropeenia, eriti pikaajalise ravi ajal; seetõttu tuleb perioodiliselt hinnata hematopoeetilist funktsiooni.

Nagu teistegi penitsilliinidega ravimisel, võib suurte annuste manustamisel tekkida neuroloogilisi tüsistusi, mis avalduvad krampidena (krambihood), eriti neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõik 4.8).

Piperatsilliin/Tazobactam Eugia 4 g/0,5 g sisaldab 216 mg naatriumi ühe viaali kohta, mis on võrdne 10,8%-ga WHO soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevast kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Sellega tuleb arvestada patsientide puhul, kes on piiratud naatriumisisaldusega dieedil.

Kui patsiendil on väike kaaliumireserv või kes kasutab samal ajal ravimeid, mis võivad kaaliumisisaldust alandada, võib tekkida hüpokaleemia; sellistel patsientidel tuleb määrata perioodiliselt elektrolüütide sisaldust veres.

Neerupuudulikkus Võimaliku nefrotoksilisuse tõttu (vt lõik 4.8) tuleb piperatsilliini/tasobaktaami kasutada ettevaatusega neerukahjustusega või hemodialüüsi saavatel patsientidel. Intravenoosne annus ja manustamisintervallid tuleb kohandada vastavalt neerufunktsiooni kahjustuse astmele (vt lõik 4.2). Suure mitmekeskuselise randomiseeritud kontrollitud uuringu andmete teisesel analüüsil, kui uuriti glomerulaarfiltratsiooni määrasid (GFR) sageli kasutatavate antibiootikumide manustamise järgselt kriitiliselt haigetel patsientidel, seostati piperatsilliini/tasobaktaami kasutamist aeglasema pöörduva GFR paranemisega võrreldes teiste antibiootikumidega. Selles teiseses analüüsis jõuti järeldusele, et piperatsilliin/tasobaktaam oli nendel patsientidel hilinenud renaalse taastumise põhjuseks.

Piperatsilliini/tasobaktaami ja vankomütsiini kombineeritud kasutamine võib olla seotud ägeda neerukahjustuse sagenemisega (vt lõik 4.5).

Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos (HLH) Piperatsilliini/tasobaktaamiga ravitud patsientidel on teatatud hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi juhtudest, sageli pärast enam kui 10-päevast ravi. Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos on patoloogilisest immuunaktivatsioonist põhjustatud eluohtlik sündroom, mida iseloomustavad liigse süsteemse põletiku kliinilised nähud ja sümptomid (nt palavik, hepatosplenomegaalia, hüpertriglütserideemia, hüpofibrinogeneemia, seerumi suur ferritiinisisaldus, tsütopeeniad ja hemofagotsütoos). Patsiente, kellel tekivad patoloogilise immuunaktivatsiooni varajased nähud, tuleb hinnata otsekohe. Hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi diagnoosimisel tuleb ravi piperatsilliini/tasobaktaamiga lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid Piperatsilliini kasutamine samaaegselt koos vekurooniumiga on aidanud kaasa vekurooniumi poolt põhjustatud neuromuskulaarse blokaadi pikenemisele. Nende ravimite sarnase toimemehhanismi tõttu võib arvata, et piperatsilliin võib pikendada mistahes mittedepolariseeriva lihasrelaksandi tekitatud neuromuskulaarset blokaadi.

Suukaudsed antikoagulandid Samaaegsel manustamisel hepariini, suukaudsete antikoagulantide ja muude ravimitega, mis võivad mõjutada verehüübimissüsteemi, sealhulgas trombotsüütide funktsiooni, tuleb teha vastavaid hüübimisteste sagedamini ja näitajaid regulaarselt jälgida.

Metotreksaat Piperatsilliin võib vähendada metotreksaadi eritumist; mistõttu tuleb toksilisuse vältimiseks jälgida patsiendi seerumis metotreksaadi taset.

Probenetsiid Nagu teistegi penitsilliinide puhul, pikeneb probenetsiidi samaaegsel manustamisel piperatsilliini/tasobaktaamiga piperatsilliini ja tasobaktaami poolväärtusaeg ja väheneb nende renaalne kliirens; mõlema aine maksimaalseid kontsentratsioone vereplasmas see siiski ei mõjuta.

Aminoglükosiidid Piperatsilliini kasutamine ainsa ravimina või koos tasobaktaamiga ei põhjustanud olulisi muutusi tobramütsiini farmakokineetikas normaalse neerufunktsiooniga ega kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Tobramütsiini manustamine ei mõjutanud oluliselt piperatsilliini, tasobaktaami ega M1 metaboliidi farmakokineetikat.

Tobramütsiini ja gentamütsiini inaktiveerumist piperatsilliini toimel on tõestatud raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Teavet piperatsilliini/tasobaktaami manustamise kohta koos aminoglükosiididega vt lõigud 6.2 ja 6.6.

Vankomütsiin Uuringud on näidanud ägeda neerukahjustuse esinemissageduse suurenemist patsientidel, kes said samaaegselt piperatsilliini/tasobaktaami ja vankomütsiini võrreldes ainult vankomütsiiniga (vt lõik 4.4). Mõned nendest uuringutest on näidanud, et koostoime on vankomütsiini annusest sõltuv. Farmakokineetilisi koostoimeid piperatsilliini/tasobaktaami ja vankomütsiini vahel ei ole täheldatud. Toime laboratoorsetele analüüsidele Mitteensümaatiliste meetodite kasutamine uriini glükoositaseme mõõtmiseks võib anda valepositiivseid tulemusi, nagu teistegi penitsilliinide puhul. Seetõttu on Piperacillin/Tazobactam Eugia ravi ajal nõutav uriini glükoositaseme mõõtmine ensümaatilise meetodiga.

Mitmed keemilised mõõtmismeetodid kasutamisel uriini valgusisalduse määramiseks võivad anda valepositiivseid tulemusi. Valgusisalduse mõõtmist testribadega see ei mõjuta.

Otsene Coombsi test võib olla positiivne.

Ettevõtte Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus’e EIA testid võivad anda Piperacillin/Tazobactam Eugia’t kasutavatel patsientidel valepositiivseid tulemusi. Ettevõtte Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus’e EIA testi puhul on esinenud ristreaktsioone muude polüsahhariidide ja polüfuranoosidega peale Aspergillus'e.

Eespool loetletud testide positiivseid tulemusi Piperacillin/Tazobactam Eugia’t kasutavatel patsientidel tuleb kinnitada teiste diagnostiliste meetoditega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Piperacillin/Tazobactam Eugia kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet arengule, kuid tõendid teratogeensuse kohta puuduvad annuste puhul, mis emasloomale on toksilised (vt lõik 5.3).

Piperatsilliin ja tasobaktaam läbivad platsentat. Piperatsilliini/tasobaktaami võib kasutada raseduse ajal ainult sel juhul, kui see on selgelt näidustatud, s.t ainult juhul, kui eeldatav kasu kaalub üles võimalikud riskid rasedale ja lootele.

Imetamine Piperatsilliin eritub rinnapiima väikestes kontsentratsioonides; tasobaktaami kontsentratsioone inimese rinnapiimas ei ole uuritud. Imetavaid naisi võib ravida vaid juhul, kui ravi eeldatav kasu kaalub üles sellega seotud võimalikud ohud naisele ja lapsele.

Fertiilsus Rottide fertiilsusuuring ei näidanud toimet fertiilsusele ega paaritumisele pärast tasobaktaami või piperatsilliini/tasobaktaami kombinatsiooni intraperitoneaalset manustamist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime on diarröa (esineb ühel patsiendil 10-st). Kõige tõsisemateks kõrvaltoimeteks on pseudomembranoosne koliit ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (esineb 1...10 patsiendil 10 000-st). Pantsütopeenia, anafülaktilise šoki ja Stevensi-Johnsoni sündroomi esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata.

Järgnevas tabelis on kõrvaltoimed loetletud organsüsteemide ja MedDRA eelistatavate terminite järgi. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata (ei saa klass (≥ 1/10) (>1/100 kuni (>1/1000 kuni (>1/10 000 kuni hinnata olemasolevate Infektsioonid ja Candida pseudomembra- infestatsioonid infektsioon* noosne koliit Vere ja trombotsütopeenia, leukopeenia agranulotsütoos pantsütopeenia*, lümfisüsteemi aneemia* neutropeenia, häired hemolüütiline aneemia*, Immuunsüsteemi anafülaktoidne šokk*, häired anafülaktiline šokk*, Ainevahetus- ja hüpokaleemia toitumishäired Psühhiaatrilised unetus deliirium* häired

Närvisüsteemi peavalu krambihood* häired Vaskulaarsed hüpotensioon, häired flebiit, Respiratoorsed, ninaverejooks eosinofiilne rindkere ja kopsupõletik mediastiinumi häired Seedetrakti diarröa kõhuvalu, stomatiit häired oksendamine, Maksa ja hepatiit*, sapiteede häired ikterus Naha ja lööve, multiforme toksiline Stevensi-Johnsoni nahaaluskoe sügelus erüteem*, epidermaalne sündroom*, kahjustused urtikaaria, nekrolüüs* eksfoliatiivne dermatiit, Lihaste, luustiku artralgia, ja sidekoe müalgia kahjustused Neerude ja tubulointerstitsiaalne kuseteede häired nefriit*, Üldised häired ja palavik, külmavärinad manustamiskoha reaktsioon reaktsioonid süstekohal Uuringud alaniinamino- vere glükoosi veritsusaja pikenemine,

*turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoimed

Piperatsilliiniraviga on seostatud palaviku ja lööbe sagenemist tsüstilise fibroosiga patsientidel.

Beetalaktaamantibiootikumide klassi kõrvaltoimed Beetalaktaamantibiootikumid, sealhulgas piperatsilliin/tasobaktaam, võivad põhjustada entsefalopaatia ja krampide avaldumist (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Turuletulekujärgselt on teatatud piperatsilliini/tasobaktaami üleannustamisest. Enamikku nähtudest, sealhulgas iiveldust, oksendamist ja diarröad on esinenud ka tavaliste soovitatud annuste puhul. Patsientidel võivad tekkida soovituslikest annustest suuremate annuste intravenoossel manustamisel neuromuskulaarne erutuvus või krambid (eriti neerupuudulikkuse korral).

Ravi Üleannustamise korral tuleb ravi piperatsilliini/tasobaktaamiga katkestada.

Spetsiifilist antidooti ei ole teada.

Olenevalt patsiendi kliinilisest seisundist peab ravi olema toetav ja sümptomaatiline.

Piperatsilliini või tasobaktaami ülemääraseid seerumikontsentratsioone võib vähendada hemodialüüsiga (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, penitsilliinide kombinatsioonid, k.a beetalaktamaasi inhibiitorid; ATC-kood: J01CR05 Toimemehhanism Piperatsilliin kui laia toimespektriga poolsünteetiline penitsilliin, avaldab bakteritsiidset toimet nii rakuseina kui ka -vaheseina sünteesi inhibeerimise teel.

Tasobaktaam, kui penitsilliinile struktuurilt lähedane beetalaktaam, inhibeerib paljusid beetalaktamaase, mis põhjustavad sageli resistentsust penitsilliinide ja tsefalosporiinide suhtes, kuid ei pärsi AmpC-ensüüme ega metallobeetalaktamaase. Tasobaktaam laiendab piperatsilliini antibiootilist toimespektrit paljudele beetalaktamaasi tootvatele bakteritele, mis on omandanud resistentsuse piperatsilliini monoteraapiale.

Farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste omaduste suhe Aega, mil piperatsilliini kontsentratsioon ületab MIK-väärtuse (T>MIK), loetakse põhiliseks piperatsilliini efektiivsust määravaks farmakodünaamiliseks omaduseks.

Resistentsuse mehhanism Kaks põhilist resistentsuse mehhanismi piperatsilliini/tasobaktaami suhtes on järgmised:

− Piperatsilliinkomponendi inaktiveerimine nende beetalaktamaaside poolt, mida tasobaktaam ei inhibeeri: molekuliklassidesse B, C ja D kuuluvad beetalaktamaasid. − Penitsilliiniga seonduvate valkude muutused, mille tulemusena väheneb piperatsilliini afiinsus molekulaarse sihtmärgi suhtes bakterites. Peale selle võivad bakterite resistentsust piperatsilliini/tasobaktaami suhtes, eelkõige gramnegatiivsete bakterite puhul, põhjustada või soodustada muutused bakteri membraani läbilaskvuses ning mitme ravimi väljavoolupumpade ekspressioonis.

Murdepunktid

Piperatsilliini/tasobaktaami EUCAST kliinilised MIK murdepunktid ( EUCAST kliiniliste murdepunktide tabel, versioon 12.0, kehtiv alates 01.01.2022) Tundlikkuse uurimiseks on tasobaktaami kontsentratsioon fikseeritud tasemel 4 mg/l. Patogeen Liigispetsiifilised murdepunktid (S≤/R>) Enterobacterales (varem Enterobacteriaceae) 8/8 Pseudomonas aeruginosa ˂0,001/16 1 Staphylococcus liigid -2 Enterococcus liigid -3 Streptococcus grupid A, B, C ja G -4 Streptococcus pneumoniae -5 Viridans grupi streptokokid -6

Haemophilus influenzae 0,25/0,25 Moraxella catarrhalis -7 Bacteroides liigid (välja arvatud B. 8/8 thetaiotaomicron) Prevotella liigid 0,5/0,5 Fusobacterium necrophorum 0,5/0,5 Clostridium perfringens 0,5/0,5 Cutibacterium acnes 0,25/0,25 Achromobacter xylosoxidans 4/4 Vibrio liigid 1/1 Liikidega mitteseotud (PK/PD) murdepunktid 8/16

1 Mitme toimeaine jaoks on EUCAST esitanud murdepunktid metsikut tüüpi mikroorganismide (mikroorganismid, millel puuduvad fenotüübi järgi määratavad omandatud resistentsusmehhanismid toimeaine suhtes) kategooriatele: "Tundlik suurendatud ekspositsioonile (I)" asendab varasemat "Tundlik standardsele annustamisskeemile (S)". Tundlikkuse murdepunktid nende mikroorganismi ja toimeaine kombinatsioonide puhul on loetletud kokkuleppeliste "skaalaväliste" murdepunktidena, S ≤ 0,001 mg/l. 2 Enamik stafülokokke toodavad penitsillinaase ja mõned on metitsilliini suhtes resistentsed. Mõlemad mehhanismid muudavad nad resistentseks bensüülpenitsilliini, fenoksümetüülpenitsilliini, ampitsilliini, amoksitsilliini, piperatsilliini ja tikartsilliini suhtes. Stafülokokid, mis testides osutuvad bensüülpenitsilliini ja tsefoksitiini suhtes tundlikuks, võib lugeda tundlikuks kõigi penitsilliinide suhtes. Stafülokokid, mis testides osutuvad resistentseks bensüülpenitsilliini suhtes, kuid tundlikuks tsefoksitiinile, on tundlikud ka beetalaktamaasi inhibiitorite kombinatsioonide, isoksasolüülpenitsilliinide (oksatsilliin, kloksatsilliin, dikloksatsilliin ja flukloksatsilliin) ja naftsilliini suhtes. Suukaudselt manustatavate ainete puhul tuleb hoolitseda piisava ekspositsiooni tagamise eest nakkuskohas. Stafülokokid, mis testides osutuvad resistentseks tsefoksititiini suhtes, on resistentsed kõigi penitsilliinide suhtes. Ampitsilliinile tundlik S. saprophyticus liigid on mecA-negatiivsed ja tundlikud ampitsilliini, amoksitsilliini ning piperatsilliini suhtes (koos beetalaktamaasi inhibiitoriga või ilma). 3 Tundlikkuse ampitsilliini, amoksitsilliini ja piperatsilliini suhtes (koos beetalaktamaasi inhibiitoriga või ilma) võib tuletada ampitsilliini järgi. Ampitsilliinresistentsust esineb aeg-ajalt E. faecalis’e puhul (kinnitada MIK-i abil), kuid sageli E. faecium’i puhul.

4 A, B, C ja G grupi Streptococcus’e tundlikkus penitsilliinide suhtes tuletatakse bensüülpenitsilliini tundlikkuse järgi, välja arvatud fenoksümetüülpenitsilliin ja isoksasolüülpenitsilliinid B-grupi Streptococcus’e puhul. A, B, C ja G grupi Streptococcus’ed ei tooda beetalaktamaase. Beetalaktamaasi inhibiitorite lisamine ei anna täiendavat kliinilist kasu. 5 Beetalaktaamresistentsuse mehhanismide välistamiseks tuleb kasutada oksatsilliini 1 μg diski sõeltesti või bensüülpenitsilliini MIK-testi. Kui sõeltest on negatiivne (oksatsilliini inhibeerimistsoon ≥ 20 mm või bensüülpenitsilliini MIK ≤ 0,06 mg/l), võib kõik beetalaktaamravimid, mille kliinilised murdepunktid on saadaval, sealhulgas märkusega, lugeda tundlikuks ilma edasise testimiseta, välja arvatud tsefakloor, mis tuleb registreerida kui „tundlik suurendatud ekspositsioonile“ (I). Streptococcus pneumoniae ei tooda beetalaktamaasi. Beetalaktamaasi inhibiitori lisamine ei anna täiendavat kliinilist kasu. Tundlikkus tuletatakse ampitsilliini järgi (MIK või tsooni läbimõõt). 6 Bensüülpenitsilliini suhtes tundlike isolaatide puhul saab tundlikkuse tuletada bensüülpenitsilliini või ampitsilliini järgi. Bensüülpenitsilliini suhtes resistentsete isolaatide puhul tuletatakse tundlikkus ampitsilliini järgi. 7 Tundlikkuse saab tuletada amoksitsilliin-klavulaanhappe järgi.

Tundlikkus Omandatud resistentsus võib valitud liikide puhul geograafiliselt ja ajas erineda, mistõttu on soovitatav omada resistentsuse kohta kohalikku teavet, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Kui kohalik resistentsus muudab ravimi kasulikkuse vähemalt teatavat liiki infektsioonide suhtes küsitavaks, võib vajaduse korral küsida abi ekspertidelt.

Asjakohaste liikide rühmad tundlikkuse järgi piperatsilliini/tasobaktaami suhtes TAVALISELT TUNDLIKUD LIIGID Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecalis (ainult ampitsilliin- või penitsilliintundlikud isolaadid) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (ainult metitsilliintundlikud isolaadid) Staphylococcus liigid, koagulaasnegatiivsed (ainult metitsilliintundlikud isolaadid) Streptococcus agalactiae (B-grupi streptokokid)† Streptococcus pyogenes (A-grupi streptokokid)†

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis

Anaeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Clostridium liigid Eubacterium liigid Anaeroobsed grampositiivsed kokid††

Anaeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Bacteroides fragilis grupp Fusobacterium liigid Porphyromonas liigid Prevotella liigid

LIIGID, MILLE PUHUL OMANDATUD RESISTENTSUS VÕIB OLLA PROBLEEMIKS

Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Streptococcus viridans grupp† Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter liigid Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Serratia liigid

ALGSELT RESISTENTSED ORGANISMID Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Corynebacterium jeikeium

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Burkholderia cepacia Legionella liigid Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia

Muud mikroorganismid Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia

† Streptokokid ei beetalaktamaasi tootvad bakterid; resistentsus nende organismide puhul on tingitud muutustest penitsilliiniga seonduvates valkudes (penicillin-binding protein, PBP) ja seetõttu on tundlikud isolaadid tundlikud ka piperatsilliini monoravi suhtes. S. pyogenes’e puhul ei ole penitsilliinresistentsusest teatatud. †† Sealhulgas Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus ja Peptostreptococcus spp.

Merino uuring (ESBL-i tootvate bakterite poolt põhjustatud vereringeinfektsioonid) Ühes avaldatud prospektiivses paralleelrühmadega randomiseeritud mittehalvemuse kliinilises uuringus ei täheldatud lõpliku ravi (st in vitro kinnitatud tundlikkusel põhinev) korral piperatsilliin/tasobaktaami mittehalvemust võrreldes meropeneemiga 30 päeva suremuses täiskasvanud patsientidel, kellel olid tseftriaksooni suhtes mittetundliku E. coli või K. pneumoniae poolt põhjustatud vereinfektsioonid.

Kokku vastas esmasele tulemusnäitajale, 30 päeva suremusele 23 piperatsilliin/tasobaktaami rühma randomiseeritud 187 patsiendist (12,3%) võrreldes 7 meropeneemi rühma randomiseeritud patsiendiga 191-st (3,7%) (riski erinevus 8,6% [ühepoolne 97,5% CI -∞ kuni 14,5%]; p = 0,90 mittehalvemuse korral). Erinevus ei vastanud mittehalvemuse piirväärtusele 5%. Mõjud olid kooskõlas eelnevalt kindlaksmääratud populatsiooni analüüsiga, kus piperatsilliin/tasobaktaami rühmas vastas esmasele tulemusnäitajale 18 patsienti 170-st (10,6%) võrreldes 7 patsiendiga 186-st (3,8%) meropeneemi rühmas (riski erinevus 6,8 [ühepoolne 97,5% CI, - ∞ kuni 12,8%]; p = 0,76 mittehalvemuse korral).

Kliiniline ja mikrobioloogiline lahenemine (teisesed tulemusnäitajad) 4. päevaks esines 121 patsiendil 177-st (68,4%) piperatsilliin/tasobaktaami rühmas võrreldes 138 patsiendiga 185-st (74,6%)

meropeneemi rühma randomiseeritust (riski erinevus 6,2% [95% CI -15,5 kuni 3,1%]; p = 0,19). Teiseste tulemusnäitajate statistilised testid olid kahepoolsed, oluliseks loeti p < 0,05.

Selles uuringus leiti, et suremus ei olnud uurimisrühmade vahel tasakaalus. Oletati, et piperatsilliin/tasobaktaami rühmas esinenud surmajuhud olid seotud pigem põhihaigusega kui kaasuva infektsiooniga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Piperatsilliini ja tasobaktaami maksimaalsed kontsentratsioonid pärast 4 g/0,5 g manustamist 30 minuti jooksul intravenoosse infusioonina on vastavalt 298 mikrogrammi/ml ja 34 mikrogrammi/ml.

Jaotumine Nii piperatsilliin kui ka tasobaktaam seonduvad plasmavalkudega ligikaudu 30% ulatuses. Piperatsilliini ega tasobaktaami seondumist valkudega teise ühendi sisaldumine ei mõjuta. Tasobaktaami metaboliit seondub valkudega väga vähe.

Piperatsilliin/tasobaktaam jaotub ulatuslikult kudedes ja kehavedelikes, sealhulgas soolelimaskestas, sapipõies, kopsudes, sapis ja luudes. Keskmised kontsentratsioonid kudedes moodustavad üldjuhul 50 kuni 100% plasmakontsentratsioonidest. Jaotumine ajukelmepõletikuta isikute tserebrospinaalvedelikku on vähene nagu teistegi penitsilliinide puhul.

Biotransformatsioon Piperatsilliin metaboliseerub mikrobioloogiliselt väheaktiivseks desetüülmetaboliidiks. Tasobaktaam metaboliseerub üheks metaboliidiks, mis leiti olevat mikrobioloogiliselt inaktiivne.

Eritumine Piperatsilliin ja tasobaktaam elimineeruvad neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel.

Piperatsilliin eritub kiiresti muutumatul kujul, kusjuures 68% manustatud kogusest väljub uriiniga. Tasobaktaam ja selle metaboliit elimineeruvad eelkõige neerude kaudu, kusjuures 80% manustatud annusest väljub muutumatul kujul ja ülejäänud osa ainsa metaboliidina. Piperatsilliin, tasobaktaam ja desetüülpiperatsilliin erituvad ka sapiga.

Pärast piperatsilliini/tasobaktaami ühekordse või mitme annuse manustamist tervetele isikutele oli piperatsilliini ja tasobaktaami plasma poolväärtusaeg 0,7...1,2 tundi ning ei sõltunud annusest ega infusiooni kestusest. Nii piperatsilliini kui ka tasobaktaami eliminatsiooni poolväärtusaeg renaalse kliirensi vähenedes pikeneb. Piperatsilliini farmakokineetikat tasobaktaam oluliselt ei mõjuta. Piperatsilliin näib tasobaktaami kliirensit veidi vähendavat.

Erigrupid Maksatsirroosiga patsientidel piperatsilliini ja tasobaktaami poolväärtusaeg pikeneb võrreldes tervete isikutega, vastavalt ligikaudu 25% ja 18%.

Piperatsilliini ja tasobaktaami poolväärtusajad kreatiniini kliirensi vähenedes pikenevad. Poolväärtusaeg pikeneb võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega piperatsilliini puhul kaks ja tasobaktaami puhul neli korda, kui kreatiniini kliirens on alla 20 ml/min.

Hemodialüüs eemaldab 30...50% piperatsilliinist/tasobaktaamist ning veel 5% tasobaktaami annusest väljub tasobaktaami metaboliidina. Peritoneaaldialüüs eemaldab vastavalt ligikaudu 6% ja 21% piperatsilliini/tasobaktaami annustest ning kuni 18% tasobaktaami annusest väljub tasobaktaami metaboliidina.

Lapsed Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis oli hinnanguline kliirens 9 kuu kuni 12 aasta vanustel patsientidel võrreldav täiskasvanutega ning populatsiooni keskmine väärtus 5,64 (standardviga 0,34) ml/min/kg. Piperatsilliini hinnanguline kliirens 2...9 kuu vanustel lastel moodustab 80% sellest väärtusest. Piperatsilliini keskmine jaotusmaht sellel populatsioonil on 0,243 (standardviga 0,011) l/kg ning ei sõltu vanusest.

Eakad patsiendid Piperatsilliini ja tasobaktaami keskmised poolväärtusajad olid eakatel vastavalt 32% ja 55% pikemad kui noorematel uuringus osalejatel. See erinevus võib tuleneda vanusega seotud muutustest kreatiniini kliirensis.

Rass Aasia päritolu (n=9) ja valgest rassist (n=9) tervete vabatahtlike puhul, kellele manustati ühekordse annusena 4 g/0,5 g, piperatsilliini ega tasobaktaami farmakokineetikas erinevusi ei täheldatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole piperatsilliini/tasobaktaamiga tehtud.

Ühes viljakuse ja üldise reproduktsiooni uuringus rottidega tasobaktaami või piperatsilliini/tasobaktaami intraperitoneaalse manustamisega vähenes pesakondade suurus ja suurenesid looted ning esines hilinenud luustumist ja roiete varieerumist samaaegselt emasloomal avalduva toksilisusega. F1-põlvkonna viljakust ja F2-põlvkonna embrüonaalset arengut see ei kahjustanud.

Hiirte ja rottide teratogeensuse uuringud tasobaktaami või piperatsilliini/tasobaktaami kombinatsiooni intravenoosse manustamisega näitasid rottide loote kaalu vähest vähenemist emasloomale toksiliste annuste korral, kuid ei näidanud teratogeenset toimet.

Pärast tasobaktaami või piperatsilliini/tasobaktaami kombinatsiooni intraperitoneaalset manustamist rottidele halvenes peri-/postnataalne areng (vähenes loote kaal, suurenes surnult sündinute arv ja poegade suremus) samaaegselt emasloomal avalduva toksilisusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puudub.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Alati kui piperatsilliini/tasobaktaami kasutatakse mõne teise antibiootikumiga (nt aminoglükosiidid), tuleb need manustada eraldi. Piperatsilliini/tasobaktaami segamine aminoglükosiidiga in vitro võib põhjustada aminoglükosiidide olulist inaktiveerumist.

Piperatsilliini/tasobaktaami ei tohi segada samas süstlas või infusioonipudelis teiste ravimitega, sest nende sobivust ei ole kindlaks määratud.

Piperacillin/Tazobactam Eugia’t tuleb manustada teistest ravimitest eraldi infusioonisüsteemi kaudu, kuna sobivusteste pole tehtud.

Keemilise ebastabiilsuse tõttu ei tohi piperatsilliini/tasobaktaami kasutada lahustes, mis sisaldavad naatriumvesinikkarbonaati.

Ringer-laktaadi (Hartmann’i) lahus ei sobi piperatsilliini/tasobaktaamiga.

Piperatsilliini/tasobaktaami ei tohi lisada veretoodetele ega albumiini hüdrolüsaatidele.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 2 aastat

Viaal pärast manustamiskõlblikuks muutmist / lahjendamist Manustamiskõlblikuks muudetud / lahjendatud Piperacillin/Tazobactam Eugia keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul kontrollitud toatemperatuuril (kuni 25°C) ja 48 tunni jooksul temperatuuril 2°C kuni 8°C. Sobivaid lahusteid vt lõik 6.6.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud infusioonilahused kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine ja lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Kasutamata lahus tuleb hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaal: hoida temperatuuril kuni 25C.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist, vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad 48 ml klaasviaalid on suletud halli bromobutüülkummist korgiga, millel on punane PP/Al flip-off kate. Pakendi suurused: 1, 12 või 24 viaali karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Juhised manustamiskõlblikuks muutmiseks

Steriilsed lahustid lahustatud preparaadi valmistamiseks:  steriilne süstevesi;  9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus;  50 mg/ml (5%) glükoosi vesilahus;  5% glükoos 0,9% naatriumkloriidi lahuses.

Intravenoosne infusioon: Iga piperatsilliini/tasobaktaami 4 g/0,5 g viaal tuleb lahustada 20 ml-s mõnes eespool nimetatud lahustis. Viaali keerutada, kuni ravim on lahustunud.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuseid võib edasi lahjendada kontsentratsioonivahemikuni 13,33/1,67 mg/ml kuni 80/10 mg/ml järgnevate lahustitega:

• steriilne süstevesi;
• 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus;
• 50 mg/ml (5%) glükoosi vesilahus;

• 5% glükoos 0,9% naatriumkloriidi lahuses.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata lahus tuleb hävitada. Manustamiskõlblikuks muutmine/lahustamine peavad toimuma aseptilistes tingimustes. Lahust tuleb enne manustamist kontrollida visuaalselt tahkete osakeste ja värvi muutuse suhtes. Kasutada võib ainult selget ja osakesteta lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Juhis nõela sisestamiseks kummikorki: Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmisel on soovitatav kasutada nõela välimise läbimõõduga 0,8 mm või vähem, et vältida korgi osakeste viaali sattumist. Nõel tuleb sisestada kummikorgi keskosas vertikaalsuunas.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Ideal Trade Links Kerupės g. 17, Zapyškis LT-53431 Kauno r. Leedu

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER

1130923

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

30.10.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2023