RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pirfenidone MSN 267 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pirfenidone MSN 801 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 267 mg pirfenidooni või 801 mg pirfenidooni.

INN. Pirfenidonum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

267 mg: Valged ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid (ligikaudu 13 mm pikkus ja 6 mm laius), mille ühel küljel on pimetrükis „M“ ja teisel küljel „PF1“. 801 mg: Valged ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid (ligikaudu 20 mm pikkus ja 9 mm laius), mille ühel küljel on pimetrükis „M“ ja teisel küljel „PF3“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Idiopaatilise kopsufibroosi ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Pirfenidone MSN'iga peab alustama ja kontrollima idiopaatilise kopsufibroosi diagnoosimises ja ravis kogenud eriarst.

Annustamine

Täiskasvanud Ravi alustamisel tuleb annust 14 päeva jooksul tiitrida soovitatava ööpäevase annuseni 2403 mg ööpäevas järgnevalt:

• 1…7. päev: 267 mg annus manustatuna 3 korda ööpäevas (801 mg ööpäevas)
• 8…14. päev: 534 mg annus manustatuna 3 korda ööpäevas (1602 mg ööpäevas)
• Alates 15. päevast: 801 mg annus manustatuna 3 korda ööpäevas (2403 mg ööpäevas)

Pirfenidone MSN'i soovitatav ööpäevane säilitusannus on 801 mg kolm korda ööpäevas koos toiduga, kokku 2403 mg ööpäevas.

Ühelgi patsiendil ei soovitata võtta suuremaid annuseid kui 2403 mg ööpäevas (vt lõik 4.9).

Patsientidel, kellel jääb Pirfenidone MSN võtmata vähemalt 14 järjestikusel päeval, tuleb ravi alustada uuesti, korrates 14-päevast tiitrimisskeemi täieliku soovitusliku ööpäevase annuseni.

Kui ravi katkeb vähem kui 14 järjestikuseks päevaks, võib ilma tiitrimata jätkata varasema soovitusliku ööpäevase annuse võtmist.

Annuse kohandamine ja muud ohutu kasutamise kaalutlused Gastrointestinaalsed häired Kui patsientidel ilmneb ravi talumatus tingituna gastrointestinaalsetest kõrvaltoimetest, tuleb neile korrata nõuannet võtta ravimit koos toiduga. Kui sümptomid püsivad, võib pirfenidooni annust vähendada koos toiduga võetava 267…534 mg-ni kaks kuni kolm korda ööpäevas, mis vastavalt taluvusele suurendatakse uuesti soovitusliku ööpäevase annuseni. Kui sümptomid jätkuvad, võib patsientidel soovitada ravi üheks kuni kaheks nädalaks katkestada, et sümptomid saaksid leeveneda.

Fotosensitiivsusreaktsioon või lööve Kui patsientidel ilmneb kerge kuni mõõdukas fotosensitiivsusreaktsioon või lööve, tuleb neile meelde tuletada, et nad kasutaksid iga päev päikesekaitsekreemi ja väldiksid otsest päikesevalgust (vt lõik 4.4). Pirfenidooni annust võib vähendada 801 mg-ni ööpäevas (267 mg 3 korda ööpäevas). Kui lööve kestab üle 7 päeva, tuleb pirfenidooni kasutamine 15 päevaks katkestada ja seejärel suurendada annust järk-järgult soovitusliku ööpäevase annuseni nagu ravi alguses. Kui patsientidel ilmneb raske fotosensitiivsusreaktsioon või lööve, tuleb neile soovitada ravi lõpetada ja pöörduda arsti poole (vt lõik 4.4). Pärast lööbe kadumist võib hakata pirfenidooni uuesti kasutama ja arsti äranägemisel suurendada annust järk-järgult soovitusliku ööpäevase annuseni.

Maksafunktsioon Kui alaniini ja/või aspartaadi aminotransferaaside (ALAT/ASAT) aktiivsus on oluliselt tõusnud koos bilirubiini kontsentratsiooni suurenemisega või ilma selleta, tuleb pirfenidooni annust kohandada või ravi katkestada vastavalt lõigus 4.4 juhistele.

Patsientide erirühmad Eakad 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole annust vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassid A ja B) patsientidel ei ole annust vaja kohandada. Osadel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel võib pirfenidooni kontsentratsioon plasmas siiski suureneda, mille tõttu tuleb olla ettevaatlik Pirfenidone MSN'i kasutamisel selles patsiendirühmas. Pirfenidone MSN’i ei tohi kasutada raske maksakahjustuse või lõppstaadiumis maksahaigusega patsientide raviks (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka neerukahjustusega (CrCl 30...50 ml/min) patsientide puhul peab Pirfenidone MSN'i kasutama ettevaatusega. Pirfenidone MSN'i ei tohi kasutada raske neerukahjustusega (CrCl < 30 ml/min) ega lõppstaadiumis oleva neeruhaigusega patsientidel, kes vajavad dialüüsravi (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Lapsed Puudub Pirfenidone MSN'i asjakohane kasutus lastel idiopaatilise kopsufibroosi näidustusel. Manustamisviis Pirfenidone MSN on suukaudseks kasutamiseks. Tabletid tuleb tervelt koos veega alla neelata ning võtta koos toiduga, et vähendada iivelduse ja pearingluse tekkimise tõenäosust (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Varasem pirfenidooni kasutamisel tekkinud angioödeem (vt lõik 4.4).
• Samaaegne fluvoksamiini kasutamine (vt lõik 4.5).
• Raske maksakahjustus või lõppstaadiumis maksahaigus (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
• Raske neerukahjustus (CrCl < 30 ml/min) või lõppstaadiumis olev neeruhaigus, mis vajab dialüüsravi (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksafunktsioon Pirfenidone MSN'iga ravitud patsientidel on sageli teatatud aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisest. Maksafunktsiooni analüüse (ALAT, ASAT ja bilirubiin) tuleb teha enne ravi alustamist Pirfenidone MSN'iga, esimese 6 kuu jooksul iga kuu aja tagant ja hiljem iga 3 kuu tagant (vt lõik 4.8).

Kui patsiendil suureneb pärast ravi algust pirfenidooniga aminotransferaaside aktiivsus > 3...< 5 x üle referentsvahemiku ülemise piiri ilma bilirubiinisisalduse suurenemiseta ja ilma ravimist tingitud maksakahjustuse sümptomite või nähtudeta, tuleb välistada suurenemise muud võimalikud põhjused ja patsienti hoolikalt jälgida. Kaaluda tuleb teiste maksale toksiliste ravimite kasutamise lõpetamist. Kui on kliiniliselt asjakohane, tuleb pirfenidooni annust vähendada või ravi katkestada. Kui maksafunktsiooni analüüside väärtused on jälle normaalsed, võib taluvuse korral pirfenidooni annust järk-järgult suurendada soovitatava ööpäevase annuseni. Ravimist tingitud maksakahjustus Aeg-ajalt olid ASAT-i ja ALAT-i aktiivsuse suurenemised seotud samaaegse bilirubiinisisalduse suurenemisega. Turuletulekujärgselt on teatatud ravimist tingitud raske maksakahjustuse juhtudest, sealhulgas üksikutest surmlõppega juhtudest (vt lõik 4.8).

Lisaks soovitatavale maksafunktsiooni analüüside regulaarsele jälgimisele tuleb patsientidele, kelle poolt teatatud sümptomid, sealhulgas väsimus, isutus, ebamugavustunne paremal pool ülakõhus, tume uriin või ikterus, võivad viidata maksakahjustusele, kiiresti teha kliiniline hindamine ja maksafunktsiooni testid.

Kui patsiendil suureneb aminotransferaaside aktiivsus > 3…< 5 x üle referentsvahemiku ülemise piiri ja sellega kaasnevad hüperbilirubineemia või maksakahjustusele viitavad kliinilised nähud või sümptomid, tuleb pirfenidooni kasutamine alaliselt lõpetada ja patsiendi ravi ei tohi uuesti alustada. Kui patsiendil suureneb aminotransferaaside aktiivsus ≥ 5 x üle referentsvahemiku ülemise piiri, tuleb pirfenidooni kasutamine alaliselt lõpetada ja patsiendi ravi ei tohi uuesti alustada.

Maksakahjustus Mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) patsientidel suurenes pirfenidooni ekspositsioon 60% võrra. Pirfenidone MSN'i suurenenud ekspositsiooni võimalust arvesse võttes tuleb olla ettevaatlik selle kasutamisel olemasoleva kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassid A ja B) patsientidel. Patsiente tuleb toksilisuse märkide osas hoolikalt jälgida, eriti kui nad võtavad samal ajal teadaolevat CYP1A2 inhibiitorit (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole pirfenidooni kasutamist uuritud ja need patsiendid ei tohi Pirfenidone MSN'i kasutada (vt lõik 4.3). Fotosensitiivsusreaktsioon või lööve Ravi ajal Pirfenidone MSN'iga tuleb vältida või minimeerida vahetut kokkupuudet otsese päikesevalgusega (sh solaariumivalgus). Patsientidele tuleb soovitada kasutada iga päev päikesekaitsekreemi, kanda päikese eest varjavaid riideid ja mitte kasutada muid meditsiinitooteid, mis teadaolevalt põhjustavad fotosensitiivsust. Patsientidele tuleb anda korraldus teatada arstile fotosensitiivsusreaktsiooni ja lööbe sümptomitest. Raskeid fotosensitiivsusreaktsioone esineb harva. Fotosensitiivsusreaktsiooni või lööbe korral võib nii kergetel kui ka rasketel juhtudel olla vaja annust kohandada või ravi ajutiselt katkestada (vt lõik 4.2).

Rasked nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on seoses Pirfenidone MSN'i kasutamisega teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Kui tekivad neile reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, tuleb Pirfenidone MSN'i kasutamine otsekohe lõpetada. Kui patsiendil on Pirfenidone MSN'i kasutamisel tekkinud SJS, TEN või DRESS, tuleb ravi Pirfenidone MSN'iga jäädavalt lõpetada ja seda ei tohi taasalustada.

Angioödeem/anafülaksia Pirfenidooni turuletulekujärgsel kasutamisel on ravimit seostatud (mõnikord tõsiste) angioödeemi, näiteks näo, huulte ja/või keeleturse juhtudega, millega võivad kaasneda hingamisraskus või vilistav hingamine. Samuti on teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest. Seetõttu tuleb patsientidel, kellel tekivad pärast Pirfenidone MSN'i manustamist angioödeemi või raskete allergiliste reaktsioonide nähud või tunnused, ravi kohe katkestada. Angioödeemiga või raskete allergiliste reaktsioonidega patsiente tuleb ravida vastavate juhiste kohaselt. Pirfenidone MSN'i ei tohi kasutada patsientidel, kellel on tekkinud pirfenidooni tõttu angioödeem või ülitundlikkus (vt lõik 4.3).

Pearinglus Pirfenidooni võtvatel patsientidel on kirjeldatud pearinglust. Sel põhjusel peavad patsiendid enne vaimset erksust või head koordinatsiooni nõudvate tegevuste alustamist välja selgitama, kuidas nad reageerivad ravimile (vt lõik 4.7). Kliinilistes uuringutes esines pearinglust enamasti üksikjuhtudena ja enamasti oli see mööduv; kestuse mediaanväärtus oli 22 päeva. Kui pearinglus ei leevene või süveneb, võib olla põhjendatud Pirfenidone MSN'i annust kohandada või isegi ravi lõpetada. Väsimus Pirfenidooni võtvatel patsientidel on kirjeldatud väsimust. Sel põhjusel peavad patsiendid enne vaimset erksust või head koordinatsiooni nõudvate tegevuste alustamist välja selgitama, kuidas nad reageerivad ravimile (vt lõik 4.7).

Kehakaalu langus Pirfenidooni võtvatel patsientidel on kirjeldatud kehakaalu langust (vt lõik 4.8). Arstid peavad jälgima patsiendi kehakaalu ja vajaduse korral, kui ilmneb kliiniliselt oluline kaalulangus, julgustama patsienti suurendama oma toidu energiasisaldust. Hüponatreemia Pirfenidooniga ravitud patsientidel on teatatud hüponatreemiast (vt lõik 4.8). Kuna hüponatreemia sümptomid võivad olla tagasihoidlikud ja kaasuvate haiguste poolt varjatud, on soovitatav vastavate laboratoorsete näitajate regulaarne jälgimine, eriti kui esinevad sellele viitavad nähud ja sümptomid, nagu iiveldus, peavalu või pearinglus.

Abiaine Pirfenidone MSN sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ligikaudu 70…80% pirfenidoonist metaboliseeritakse CYP1A2 kaudu ning vähesel määral muude CYP-isoensüümide, sh CYP2C9, 2C19, 2D6 ja 2E1 kaudu. Greibimahla tarbimisega kaasneb CYP1A2 inhibeerimine ja pirfenidoonravi ajal tuleb seda vältida.

Fluvoksamiin ja CYP1A2 inhibiitorid Pirfenidooni ja fluvoksamiini (tugev CYP1A2 inhibiitor, millel on inhibeeriv toime ka teistele CYP- isoensüümidele (CYP2C9, 2C19 ja 2D6)) koos manustamisel suurenes I faasi uuringus mittesuitsetajatel pirfenidooni ekspositsioon 4 korda.

Pirfenidone MSN on vastunäidustatud samal ajal fluvoksamiini kasutavatele patsientidele (vt lõik 4.3). Enne ravi alustamist Pirfenidone MSN'iga tuleb fluvoksamiini kasutamine lõpetada ja vältida selle kasutamist ravi ajal, sest see vähendab pirfenidooni eliminatsiooni. Pirfenidooniravi ajal tuleb vältida muid ravimeid, mis inhibeerivad nii CYP1A2 kui ka vähemalt ühte muud pirfenidooni metabolismis osalevat CYP-isoensüümi (nt CYP2C9, 2C19 ja 2D6). In vitro ja in vivo ekstrapolatsioonid näitavad, et tugevatoimelised ja selektiivsed CYP1A2 inhibiitorid (nt enoksatsiin) omavad potentsiaali suurendada pirfenidooni toimet ligikaudu 2 kuni 4 korda. Kui Pirfenidone MSN'i kasutamist samaaegselt CYP1A2 inhibiitoriga ei ole võimalik vältida, tuleb pirfenidooni annust vähendada 801 mg-ni ööpäevas (267 mg kolm korda ööpäevas). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida erakorralist sekkumist vajavate kõrvaltoimete suhtes, mis on seotud Pirfenidone MSN'i raviga. Vajadusel katkestada ravi Pirfenidone MSN'iga (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Pirfenidooni ja 750 mg tsiprofloksatsiini (mõõdukas CYP1A2 inhibiitor) samaaegsel koosmanustamisel suurenes pirfenidooni ekspositsioon 81%. Kui tsiproflokatsiini annuses 750 mg kaks korda ööpäevas ei ole võimalik vältida, tuleb vähendada pirfenidooni annust kuni 1602 mg-ni ööpäevas (534 mg kolm korda ööpäevas). Kui tsiprofloksatsiini kasutatakse annuses 250 mg või 500 mg üks või kaks korda ööpäevas, tuleb Pirfenidone MSN'i kasutada ettevaatusega.

Muude mõõdukate CYP1A2 inhibiitoritega (nt amiodaroon, propafenoon) ravitavatel patsientidel tuleb Pirfenidone MSN'i kasutada ettevaatusega.

Eriti ettevaatlik tuleb olla CYP1A2 inhibiitorite samaaegsel kasutamisel koos pirfenidooni metabolismis osaleva vähemalt ühe muu CYP-isoensüümi, nagu CYP2C9 (nt amiodaroon, flukonasool), 2C19 (nt klooramfenikool) ja 2D6 (nt fluoksetiin, paroksetiin), tugeva inhibiitoriga. Sigaretisuitsetamine ja ensüümi CYP1A2 indutseerivad ained

Ühes I faasi koostoimeuuringus hinnati sigaretisuitsetamise (ensüümi CYP1A2 indutseerija) mõju pirfenidooni farmakokineetikale. Pirfenidooni ekspositsioon oli suitsetajatel 50% mittesuitsetajatel täheldatust. Suitsetamine võib suurendada maksaensüümide produktsiooni, mille tõttu võib kiireneda ravimi elimineerimine ja väheneda ekspositsioon. Tugevate ensüümi CYP1A2 indutseerivate ainete samaaegset kasutamist, sh suitsetamist, tuleb vältida Pirfenidone MSN'iga ravimise ajal, sest on täheldatud seost sigaretisuitsetamise ja CYP1A2 indutseeriva toime vahel. Pirfenidooniravi ajal ja enne seda tuleb patsiente julgustada tugevate ensüümi CYP1A2 indutseerivate ainete kasutamist lõpetama ja suitsetamisest loobuma.

Mõõdukate ensüümi CYP1A2 indutseerivate ainete korral (nt omeprasool) võib samaaegne kasutamine teoreetiliselt põhjustada pirfenidooni plasmakontsentratsiooni vähenemist. Samaaegne kasutamine koos muude ravimitega, mis tugevalt indutseerivad nii ensüümi CYP1A2 kui ka muid pirfenidooni metabolismis osalevaid CYP-isoensüüme (nt rifampitsiin), võib põhjustada pirfenidooni plasmakontsentratsiooni olulist vähenemist. Kui võimalik, tuleb selliste ravimite kasutamist vältida.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Pirfenidooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsetes on täheldatud, et pirfenidoon ja/või selle metaboliidid läbivad platsenta, mille tõttu on olemas tõenäosus, et pirfenidoon ja/või selle metaboliidid kogunevad lootevedelikku.

Suurte annuste korral (≥ 1000 mg ööpäevas) pikenes rottidel tiinus ja vähenes loote elujõulisus. Ettevaatusena on parem vältida Pirfenidone MSN'i kasutamist raseduse ajal. Imetamine Ei ole teada, kas pirfenidoon või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Kättesaadavad farmakokineetika andmed loomadel näitavad pirfenidooni ja/või selle metaboliitide eritumist rinnapiima ning tõenäosust, et pirfenidoon ja/või selle metaboliidid kogunevad piima (vt lõik 5.3). Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi lõpetamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu emale.

Fertiilsus Prekliinilistes uuringutes ei täheldatud kõrvaltoimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pirfenidone MSN võib põhjustada pearinglust ja väsimust, mis võivad mõõdukalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Seetõttu peavad patsiendid nimetatud sümptomite korral olema ettevaatlikud autojuhtimisel või masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kliinilises uuringus, milles võrreldi pirfenidooni 2403 mg ööpäevast annust platseeboga, teatati kõige sagedamini järgmistest kõrvaltoimetest: iiveldus (pirfenidoon 32,4%; platseebo 12,2%), lööve (26,2% versus 7,7%), kõhulahtisus (18,8% versus 14,4%), väsimus (18,5% versus 10,4%), düspepsia (16,1% versus 5,0%), söögiisu vähenemine (20,7% versus 8,0%), peavalu (10,1% versus 7,7%) ja fotosensitiivsusreaktsioon (9,3% versus 1,1%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Pirfenidooni ohutust hinnati kliinilistes uuringutes, kus osales 1650 vabatahtlikku ja patsienti. Rohkem kui 170 patsienti uuriti avatud uuringutes rohkem kui viie aasta jooksul ja mõnda neist kuni 10 aasta jooksul. Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mida teatati kolmes kombineeritud III faasi keskses uuringus osalenud ja Pirfenidone MSN'i soovitatavas annuses 2403 mg ööpäevas saanud 623 patsiendil sagedusega ≥ 2%. Tabelis 1 on loetletud ka turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside järgi ja igas esinemissageduse rühmas (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)) on need loetletud raskuse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja MedDRA esinemissageduste konventsiooni järgi Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage ülemiste hingamisteede infektsioonid Sage kuseteede infektsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt agranulotsütoos1

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt angioödeem1 Teadmata anafülaksia1 Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage kehakaalu langus; söögiisu vähenemine

Aeg-ajalt hüponatreemia1 Psühhiaatrilised häired Väga sage unetus Närvisüsteemi häired

Väga sage peavalu; pearinglus Sage somnolentsus; düsgeusia; letargia Vaskulaarsed häired Sage kuumahood

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düspnoe; köha Sage rögaeritusega köha Seedetrakti häired

Väga sage düspepsia; iiveldus; kõhulahtisus; gastroösofageaalne reflukshaigus; Sage gaaside kogunemine; ebamugavustunne kõhus; kõhuvalu; valu ülakõhus;

Tabel 1 Kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja MedDRA esinemissageduste konventsiooni järgi Maksa ja sapiteede häired Sage ALAT-i suurenenud väärtus; ASAT-i suurenenud väärtus; Aeg-ajalt seerumi üldbilirubiini sisalduse suurenemine koos ALAT-i ja ASAT-i

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve Sage fotosensitiivsusreaktsioon; kihelus; erüteem; nahakuivus; erütematoosne Teadmata Stevensi-Johnsoni sündroom1; toksiline epidermaalne nekrolüüs1;

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage artralgia Sage müalgia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage väsimus Sage asteenia; mittekardiaalne valu rindkeres Vigastused, mürgistused ja protseduuri tüsistused Sage päikesepõletus

1. Turuletulekujärgse järelevalve põhjal (vt lõik 4.4)

2. Turuletulekujärgse järelevalve jooksul on teatatud raske ravimist tingitud maksakahjustuse juhtudest, sealhulgas teated surmlõppega juhtudest (vt lõigud 4.3, 4.4).

Idiopaatilise kopsufibroosi (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) liidetud kliiniliste uuringute ekspositsiooni järgi kohandatud analüüsid kinnitasid, et pirfenidooni ohutus ja taluvus kaugelearenenud haigusega IPF patsientidel (n = 366) on kooskõlas mitte-kaugelearenenud haigusega IPF patsientidel (n = 942) tuvastatuga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Söögiisu vähenemine Oluliste kliiniliste uuringute kestel olid vähenenud söögiisu juhud täielikult ravitavad ja üldjuhul märkimisväärseid tagajärgi ei olnud. Aeg-ajalt esines vähenenud söögiisu juhtudega seoses märkimisväärne kehakaalu langus ja vajalik oli meditsiiniline sekkumine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta on kliinilist teavet vähe. Tervetele täiskasvanud vabatahtlikele anti 12 päeva jooksul annust järk-järgult suurendades kokku kuni 4806 mg pirferidooni ööpäevas, manustatuna kuue 267 mg kapslina kolm korda ööpäevas. Kõrvaltoimed olid kerged, mööduvad ja kooskõlas pirfenidooni kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimetega.

Üleannustamise kahtlustuse korral tuleb osutada toetavat ravi, sealhulgas jälgida elutähtsaid näitajaid ja hoolikalt jälgida patsiendi kliinilist seisundit.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, teised immunosupressandid, ATC-kood: L04AX05

Pirfenidooni toimemehhanism ei ole lõplikult välja selgitatud. Olemasolevad andmed näitavad siiski, et kopsufibroosi (bleomütsiinist ja transplantaadist põhjustatud fibroos) in vitro süsteemides ja loommudelites on pirfenidoonil nii antifibrootiline kui ka põletikuvastane toime.

Idiopaatiline kopsufibroos on krooniline fibrootiline ja põletikuline kopsuhaigus, mille kulgu mõjutavad proinflammatoorsete tsütokiinide, sealhulgas tuumorinekroosifaktor α (TNF-α) ja interleukiin-1-beeta (IL-1β) süntees ja vabanemine. On näidatud, et pirfenidoon vähendab põletikurakkude kogunemist reaktsioonina mitmesugustele stiimulitele. Pirfenidoon vähendab fibroblastide proliferatsiooni, fibroosiga seotud valkude ja tsütokiinide teket ning ekstratsellulaarse maatriksi biosünteesi ja akumulatsioonireaktsioonina tsütokiinide kasvuteguritele, näiteks transformeerivale β-kasvutegurile (TGF-β) ja trombotsüütidest pärinevale kasvutegurile (PDGF).

Kliiniline efektiivsus Pirfenidooni kliinilist efektiivsust idiopaatilise kopsufibroosiga patsientidel on uuritud neljas mitme keskusega III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Kolm III faasi uuringut (PIPF-004, PIPF-006 ja PIPF-016) olid rahvusvahelised ja üks (SP3) toimus Jaapanis.

Uuringutes PIPF-004 ja PIPF-006 võrreldi ravi pirfenidooni annusega 2403 mg ööpäevas platseeboraviga. Uuringud olid ülesehituselt peaaegu samad, väiksed erinevused olid ainult PIPF-004 uuringus, milles oli ka vahepealse annusega rühm (1197 mg ööpäevas). Mõlemas uuringus manustati ravimit kolm korda ööpäevas vähemalt 72 nädala jooksul. Mõlemas uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks see, kui palju muutus eeldatav forsseeritud vitaalkapatsiteet (FVC) protsentides algtasemest kuni 72. nädalani. Liidetud PIPF-004 ja PIPF-006 populatsioonis, mis hõlmas kokku 692 patsienti, keda raviti annusega 2403 mg ööpäevas, oli eeldatava FVC protsentuaalse algväärtuse mediaan pirfenidooni rühmas 73,9% ja platseeborühmas 72,0% (vahemik vastavalt 50...123% ja 48...138%) ning eeldatava süsinikmonooksiidi difusioonikapatsiteedi (Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DL ) protsentuaalse algväärtuse mediaan pirfenidooni rühmas 45,1% ja platseeborühmas CO 45,6% (vahemik vastavalt 25...81% ja 21...94%). Uuringu PIPF-004 alguses oli 2,4%-l pirfenidooni rühmas ja 2,1%-l platseeborühmas eeldatav FVC protsentides alla 50% ja/või eeldatav DL protsentides alla 35%. Uuringu PIPF-006 alguses oli 1,0%-l pirfenidooni rühmas ja 1,4%-l platseeborühmas eeldatav FVC protsentides alla 50% ja/või eeldatav DL protsentides alla 35%. Uuringus PIPF-004 vähenes pirfenidooni saanud patsientidel (n = 174) eeldatav FVC protsentides 72. ravinädalaks algtasemega võrreldes oluliselt vähem kui platseebot saanud patsientidel (n = 174; p = 0,001, astakteisendustega kovariatsioonanalüüs). Ravi pirfenifooniga vähendas ka oluliselt eeldatava FVC protsendi vähenemist algtasemelt 24. nädalal (p = 0,014), 36. nädalal (p < 0,001), 48. nädalal (p < 0,001) ja 60. nädalal (p < 0,001). 72. nädalaks ilmnes eeldatava FVC protsendi ≥ 10% vähenemine algtasemest (surma riski näitav lävi idiopaatilise kopsufibroosi korral) 20% pirfenidooni saanud patsientidel ja 35% platseebot saanud patsientidel (tabel 2). Tabel 2 Kategooriline hindamine eeldatava FVC protsendi muutus algtasemest

72. nädalani uuringus PIPF-004

≥ 10% vähenemine või surm või kopsutransplantaat 35 (20%) 60 (34%) Vähem kui 10% vähenemine 97 (56%) 90 (52%) Vähenemist ei ole (FVC muutus > 0%) 42 (24%) 24 (14%)

Ehkki eelmääratud astakteisendustega kovariatsioonanalüüs ei näidanud, et 6 minuti kõndimistestis (6MWT) läbitud kauguse algtasemest vähenemine oleks platseebot ja pirfenidooni saanud patsientidel 72. nädalal olnud erinev, näitas ad hoc-analüüs, et 6MWT kaugus vähenes ≥ 50 m võrra 37% pirfenidooni saanud patsientidel ja 47% platseebot saanud patsientidel uuringus PIPF-004.

Uuringus PIPF-006 ei vähendanud pirfenidooniga ravimine (n = 171) eeldatava FVC protsendi vähenemist algtasemest 72. nädalaks võrreldes platseeboga (n = 173; p = 0,501). Ravi pirfenidooniga vähendas siiski eeldatava FVC protsendi vähenemist algtasemelt 24. nädalal (p < 0,001), 36. nädalal (p = 0,011) ja 48. nädalal (p = 0,005). 72. nädalaks ilmnes FVC ≥ 10% vähenemine algtasemest 23% pirfenidooni saanud patsientidel ja 27% platseebot saanud patsientidel (tabel 3).

Tabel 3 Kategooriline hindamine eeldatava FVC protsendi muutus algtasemest

72. nädalani uuringus PIPF-006

≥ 10% vähenemine või surm või kopsutransplantaat 39 (23%) 46 (27%) Vähem kui 10% vähenemine 88 (52%) 89 (51%) Vähenemist ei ole (FVC muutus > 0%) 44 (26%) 38 (22%)

Uuringus PIPF-006 vähenes 6MWT kaugus algtasemest 72. nädalaks oluliselt vähem kui platseebo korral (p < 0,001, astakteisendustega kovariatsioonanalüüs). Peale selle näitas ad hoc-analüüs, et 6MWT kaugus vähenes ≥ 50 m võrra 33% pirfenidooni saanud patsientidel ja 47% platseebot saanud patsientidel uuringus PIPF-006.

PIPF-004 ja PIPF-006 elulemuse koondanalüüsis oli 2403 mg ööpäevas pirfenidooni saanud rühmas suremus 7,8% ja platseebot saanud rühmas 9,8% (riskisuhe 0,77 (95% usaldusvahemik 0,47…1,28)).

Uuringus PIPF-016 võrreldi ravi pirfenidooniga 2403 mg ööpäevas platseeboga. Ravi manustati kolm korda päevas 52 nädala jooksul. Esmane tulemusnäitaja oli eeldatava FVC protsendi muutus algtasemega võrreldes 52. nädalaks. Kokku 555 patsiendil olid mediaanne algtaseme eeldatav FVC ja %DL vastavalt 68% (vahemik: 48…91%) ja 42% (vahemik: 27…170%). 2% patsientidest oli CO algtaseme eeldatav FVC protsentides alla 50% ning 21% patsientidest oli algtaseme eeldatav DL protsentides alla 35%. Uuringus PIPF-016 eeldatava FVC protsendi langus algtasemega võrreldes 52. nädalaks pirfenidooni kasutanud patsientidel (N = 278) oluliselt vähenes võrreldes platseebot kasutanud patsientidega (N = 277; p < 0,000001, astakteisendustega kovariatsioonanalüüs). Ravi pirfenidooniga vähendas oluliselt eeldatava FVC protsendi langust algtasemega võrreldes ka 13. (p < 0,000001), 26. (p < 0,000001) ja 39. nädalaks (p = 0,000002). 52. nädalaks täheldati eeldatava FVC protsendi langust algtasemega võrreldes ≥ 10% või surma 17%-l pirfenidooni kasutanud patsientidest võrreldes 32%-ga platseebot kasutanud patsientidest (tabel 4). Tabel 4 Kategooriline hindamine eeldatava FVC protsendi muutus algtasemest

52. nädalani uuringus PIPF-016

≥ 10% vähenemine või surm 46 (17%) 88 (32%) Vähem kui 10% vähenemine 169 (61%) 162 (58%) Vähenemist ei ole (FVC muutus > 0%) 63 (23%) 27 (10%) 6MWT kauguse vähenemine algtasemest 52. nädalani vähenes uuringus PIPF-016 pirfenidooni kasutanud patsientidel oluliselt võrreldes platseebot kasutanud patsientidega (p = 0,036,

astakteisendustega kovariatsioonanalüüs); 26%-l pirfenidooni kasutanud patsientidest vähenes 6MWT kaugus ≥ 50 m võrreldes 36%-ga platseebot kasutanud patsientidest.

Uuringute PIPF-016, PIPF-004 ja PIPF-006 eelnevalt määratletud koondanalüüsis 12. kuul oli pirfenidooni 2403 mg ööpäevas kasutanud rühmal suremus kõikidel põhjustel oluliselt väiksem (3,5%, 22 patsienti 623-st) võrreldes platseeboga (6,7%, 42 patsienti 624-st), mille tulemusena vähenes kõikidel põhjustel suremuse risk esimese 12 kuuga 48% [riskisuhe 0,52 (95% usaldusvahemik, 0,31…0,87), p = 0,0107, logaritmiline astaktest].

Jaapani patsientidega toimunud uuringus (SP3) võrreldi pirfenidooni 1800 mg ööpäevast annust (kaalu alusel normaliseerituna võrdub 2403 mg-ga ööpäevas uuringutes PIFF-004 ja 006 vaadeldud Ameerika Ühendriikide ja Euroopa populatsioonides) platseeboga (vastavalt n = 110 ja n = 109). Pirfenidooniga ravimine vähendas oluliselt vitaalkapatsiteedi (VC) vähenemist 52. nädalaks (esmane tulemusnäitaja) võrreldes platseeboga (–0,09±0,02 l ja –0,16±0,02 l; p = 0,042). Kaugelearenenud kopsufunktsiooni halvenemisega IPF patsiendid Uuringute PIPF-004, PIPF-006 ja PIPF-016 liidetud post-hoc analüüside põhjal kaugelearenenud IPF-iga patsientide populatsioonis (n = 170), kelle FVC algväärtus oli < 50% ja/või DLco algväärtus < 35%, oli FVC aastane vähenemine pirfenidooni saanud patsientidel (n = 90) -150,9 ml ja platseebot saanud patsientidel (n = 80) -277,6 ml.

Toetavas 52-nädalases IIb faasi mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus MA29957 kaugelearenenud kopsufunktsiooni halvenemisega IPF patsientidel (DLco < 40% eeldatavast), kellel oli suur risk III staadiumi pulmonaalhüpertensiooni tekkeks, esines 89-l pirfenidooni monoteraapiat saanud patsiendil sarnane FVC vähenemine nagu liidetud III faasi uuringute PIPF-004, PIPF-006 ja PIPF-016 post-hoc analüüsiga hõlmatud pirfenidooniga ravitud patsientidel.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pirfenidooniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta idiopaatilise kopsufibroosi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Võrreldes pirfenidooni kapslite tühja kõhuga manustamisega vähendab koos toiduga manustamine oluliselt C (50% võrra) ja vähem ka kõveraalust pindala. Pärast pirfenidooni suukaudset max manustamist tervetele eakatele (50…66 aastased) täiskasvanud vabatahtlikele ühekordse annusena 801 mg oli pirfenidooni imendumise kiirus täis kõhuga manustamisel väiksem kui tühja kõhuga manustamisel. Kõveraalune pindala oli täis kõhu korral 80…85% tühja kõhu korral täheldatavast. Kui 801 mg tabletti võrreldi kolme 267 mg kapsliga, leidis tühja kõhuga manustamise puhul tõestust bioekvivalentsus. Täis kõhuga manustamisel vastas 801 mg tablett bioekvivalentsuse kriteeriumidele AUC mõõtmiste põhjal võrreldes kapslitega, samal ajal kui C -i 90% usaldusvahemikud (108,26...125,60%) ületasid vähesel määral standardse bioekvivalentsusvahemiku ülempiiri (90% CI: 80,00...125,00%). Toidu mõju pirfenidooni suukaudsele AUC-le oli ühesugune tablettide ja kapslite puhul. Võrreldes tühja kõhuga manustamisega viis kummagi ravimvormi manustamine koos toiduga pirfenidooni C -i vähenemiseni; pirfenidooni tablettide puhul oli C -i langus veidi väiksem (40%) max max kui pirfenidooni kapslite puhul (50%). Võrreldes tühja kõhuga manustava rühmaga täheldati täis kõhuga manustajatel kõrvaltoimete (iiveldus ja pearinglus) väiksemat esinemist. Seetõttu soovitatakse Pirfenidone MSN'i manustada koos toiduga, et vähendada iivelduse ja pearingluse esinemist. Pirfenidooni absoluutset biosaadavust inimestel ei ole määratud. Jaotumine Pirfenidoon seondub inimese plasmavalkudega, eelkõige seerumi albumiiniga. Kliinilistes uuringutes täheldatud kontsentratsioonide (1…100 μg/ml) korral oli keskmine seondumine vahemikus 50…58%. Suukaudsel manustamisel saavutatud püsikontsentratsiooni korral oli keskmine näiv jaotusruumala ligikaudu 70 l, mis näitab pirfenidooni vähest jaotumist kudedes.

Biotransformatsioon Ligikaudu 70…80% pirfenidoonist metaboliseeritakse CYP1A2 kaudu ning vähesel määral muude CYP-isoensüümide, sh CYP2C9, 2C19, 2D6 ja 2E1 kaudu. In vitro andmed näitavad peamise metaboliidi (5-karboksüpirfenidooni) teatavat farmakoloogiliselt olulist toimet kontsentratsioonide juures, mis ületavad idiopaatilise kopsufibroosiga patsientidel saavutatavaid maksimaalseid plasmakontsentratsioone. See võib olla kliiniliselt oluline mõõduka neerukahjustusega patsientide puhul, kellel 5-karboksüpirfenidooni sisaldus plasmas on suurenenud.

Eritumine Pirfenidooni suukaudne kliirens näib olevat väheküllastuv. Korduvate ja muutuvate annustega uuringus, kus tervetele eakatele täiskasvanutele manustati kolm korda ööpäevas annuseid 267…1335 mg, vähenes 801 mg kolm korda ööpäevas ületanud annuste korral keskmine kliirens ligikaudu 25% võrra. Pirfenidooni üksikannuse manustamisel tervetele eakatele täiskasvanutele oli keskmine näiv terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 2,4 tundi. Ligikaudu 80% pirfenidooni suu kaudu manustatud annusest väljutatakse uriiniga annustamisele järgneva 24 tunni jooksul. Enamik pirfenidoonist eritub metaboliidi 5-karboksüpirfenidoonina (> 95% tuvastatavast) ja alla 1% muutumatul kujul uriiniga. Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Pirfenidooni ja selle metaboliidi 5-karboksüpirfenidooni farmakokineetikat võrreldi mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) ja normaalse maksafunktsiooniga uuringualustel. Tulemustest selgus, et pärast 801 mg pirfenidooni manustamist ühekordse annusena (3 × 267 mg kapslit) suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel pirfenidooni ekspositsioon keskmiselt 60% võrra. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (vt lõik 4.2) patsientidel tuleb pirfenidooni kasutada ettevaatusega ja patsiente tuleb toksilisusnähtude osas hoolikalt jälgida, eriti kui nad võtavad samal ajal teadaolevat CYP1A2 inhibiitorit (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Pirfenidone MSN'i kasutamine raske maksakahjustuse ja lõppstaadiumis oleva maksahaiguse korral on vastunäidustatud (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Neerukahjustus Kerge kuni raske neerukahjustusega ja normaalse neerutalitlusega uuringualuste vahel ei täheldatud pirfenidooni farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi. Lähteühend metaboliseerub peamiselt 5-karboksüpirfenidooniks. 5-karboksüpirfenidooni keskmine (SD) AUC oli oluliselt suurem mõõduka (p = 0,009) ja raske (p < 0,0001) neerukahjustusega patsientide rühmades kui normaalse neerufunktsiooniga patsientide rühmas; vastavalt 100 (26,3) mg•h/l ja 168 (67,4) mg•h/l võrreldes väärtusega 28,7 (4,99) mg•h/l. Neerukahjustuse AUC (mg•h/l) rühm Statistika Pirfenidoon 5-karboksüpirfenidoon Normaalne Keskmine (SD) 42,6 (17,9) 28,7 (4,99) neerufunktsioon n = 6 Mediaan (25. kuni 75.) 42,0 (33,1 kuni 55,6) 30,8 (24,1 kuni 32,1) Kerge Keskmine (SD) 59,1 (21,5) 49,3 (14,6) neerukahjustus n = 6 Mediaan (25. kuni 75.) 51,6 (43,7 kuni 80,3) 43,0 (38,8 kuni 56,8) Mõõdukas Keskmine (SD) 63,5 (19,5) 100 (26,3) neerukahjustus n = 6 Mediaan (25. kuni 75.) 66,7 (47,7 kuni 76,7) 96,3 (75,2 kuni 123) Raske Keskmine (SD) 46,7 (10,9) 168 (67,4) neerukahjustus n = 6 Mediaan (25. kuni 75.) 49,4 (40,7 kuni 55,8) 150 (123 kuni 248) AUC = kontsentratsioonikõvera alune pindala aja nullpunktist kuni lõpmatuseni. 0…∞ a p-väärtus võrreldes normaalse neerufunktsiooniga = 1,00 (paarikaupa võrdlus Bonferroni meetodil)

b p-väärtus võrreldes normaalse neerufunktsiooniga = 0,009 (paarikaupa võrdlus Bonferroni meetodil) c p-väärtus võrreldes normaalse neerufunktsiooniga < 0,0001 (paarikaupa võrdlus Bonferroni meetodil)

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel suureneb 5-karboksüpirfenidooni ekspositsioon 3,5 korda või enam. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei saa välistada metaboliidi kliiniliselt olulist farmakodünaamilist toimet. Pirfenidooni saavatel kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb pirfenidooni kasutada ettevaatusega. Pirfendiooni kasutamine on vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidel (CrCl < 30 ml/min) ja lõppstaadiumis oleva neeruhaigusega patsientidel, kes vajavad dialüüsravi (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Nelja tervetel või neerupuudulikkusega uuringualustel tehtud uuringu ja idiopaatilise kopsufibroosiga patsientidel tehtud ühe uuringu populatsioonide farmakokineetika analüüs ei näidanud, et vanusel, sool või kehamassil oleks pirfenidooni farmakokineetikale kliiniliselt oluline mõju.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutest saadud mittekliinilised andmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes täheldati hiirtel, rottidel ja koertel maksa massi suurenemist, millega kaasnes tihti maksa tsentrilobulaarne hüpertroofia. Pärast ravi katkestamist täheldati toime pöörduvust. Hiirte ja rottidega tehtud kartsinogeensuse uuringutes täheldati maksakasvajate esinemuse suurenemist. Need maksaleiud on kooskõlas maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerimisega, kuid sellist toimet ei ole täheldatud pirfenidooni saanud patsientidel. Neid leide ei peeta inimeste jaoks oluliseks.

Emastel rottidel, kellele manustati 1500 mg/kg ööpäevas, mis on 37 korda suurem annus kui inimesele manustatav 2403 mg ööpäevas, täheldati emakakasvajate statistiliselt olulist sagenemist. Toimemehhanismi uuringutest nähtub, et emakakasvajate esinemine on tõenäoliselt seotud dopamiini vahendatud suguhormoonide kroonilise tasakaalustamatusega, mis hõlmab inimestel mitteesinevat rottidele liigispetsiifilist endokriinset mehhanismi. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei näidanud, et isastel ja emastel rottidel ilmneks viljakust kahjustavaid kõrvalmõjusid või oleks nende järeltulijatel sünnijärgse arengu häireid. Samuti ei leitud rottidel (1000 mg/kg ööpäevas) ega küülikutel (300 mg/kg ööpäevas) tõendeid teratogeensusest. Loomkatsetes on täheldatud, et pirfenidoon ja/või selle metaboliidid läbivad platsenta, mille tõttu on olemas tõenäosus, et pirfenidoon ja/või selle metaboliidid kogunevad lootevedelikus. Suurte annuste korral (≥ 450 mg/kg ööpäevas) pikenes rottidel östraaltsükkel ja sagenes selle ebaregulaarsus. Suurte annuste korral (≥ 1000 mg/kg ööpäevas) pikenes rottidel tiinus ja vähenes loote elujõulisus. Imetavatel rottidel tehtud uuringud näitasid, et pirfenidoon ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima ning võivad seal koguneda. Standardkatsetes ei ilmnenud märke pirfenidooni mutageensest või genotoksilisest toimest ja pirfenidoon ei olnud mutageenne ka UV-kiirgusele eksponeerituse korral. UV-kiirgusele eksponeerituse korral oli pirfenidoon hiina hamstri kopsurakkude katsel fotoklastogeenne.

Merisigadele suu kaudu pirfenidooni manustades ja neid UVA/UVB-kiirgusele eksponeerides täheldati neil fototoksilisust ja ärritust. Fototoksiliste kahjustuste raskust sai minimeerida päiksekaitse kasutamisega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Hüdroksüpropüültselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool 4000 (E1521) Talk (E553b)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat blistritel ja 3 aastat pudelitel.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pudel: Pakendi suurused

267 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks HDPE pudel sisaldab 90 õhukese polümeerikattega tabletti. Kaks HDPE pudelit sisaldab 90 õhukese polümeerikattega tabletti pudelis (kokku 180 õhukese polümeerikattega tabletti). 801 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks HDPE pudel sisaldab 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Blisterpakend: PVC/Aclar alumiiniumfooliumist blisterpakendi Pakendi suurused

267 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks blister, mis sisaldab 21 õhukese polümeerikattega tabletti (kokku 21) Kaks blistrit, mis kumbki sisaldab 21 õhukese polümeerikattega tabletti (kokku 42) Neli blistrit, mis kõik sisaldavad 21 õhukese polümeerikattega tabletti (kokku 84) Kaheksa blistrit, mis kõik sisaldavad 21 õhukese polümeerikattega tabletti (kokku 168), saadaval tavalistes blisterpakendites. Üksikannuseline blister: 63 × 1 ja 252 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselises blisterpakendis 2 nädala ravi alustamise pakend: mitmikpakend, mis sisaldab 63 õhukese polümeerikattega tabletti (üks pakend, mis sisaldab ühte 21 tabletiga blistrit, ja üks pakend, mis sisaldab kahte 21 tabletiga blistrit)

Jätkupakend: mitmikpakend, mis sisaldab 252 õhukese polümeerikattega tabletti (3 pakendit, mis kõik sisaldavad nelja 21 tabletiga blistrit)

801 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Neli blistrit, mis kõik sisaldavad 21 õhukese polümeerikattega tabletti (kokku 84), saadaval tavalistes blisterites Üksikannuseline blister: 84 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselises blisterpakendis Jätkupakend: mitmikpakend, mis sisaldab 252 õhukese polümeerikattega tabletti (3 pakendit, mis kõik sisaldavad nelja 21 tabletiga blistrit)

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

MSN Labs Europe Limited KW20A, Corradino Park Paola PLA 3000 Malta

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

267 mg: 1241126 801 mg: 1241626

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.03.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026