RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pirfenidone Viatris 267 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pirfenidone Viatris 534 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pirfenidone Viatris 801 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pirfenidone Viatris 267 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab 267 mg pirfenidooni.

Pirfenidone Viatris 534 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab 534 mg pirfenidooni.

Pirfenidone Viatris 801 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab 801 mg pirfenidooni.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Pirfenidone Viatris 267 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pirfenidone Viatris 267 mg õhukese polümeerikattega tabletid on kollased ovaalsed kaksikkumerad, mõlemalt küljelt siledad õhukese polümeerikattega tabletid mõõtudega ligikaudu 13 x 6 mm.

Pirfenidone Viatris 534 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pirfenidone Viatris 534 mg õhukese polümeerikattega tabletid on oranžid ovaalsed kaksikkumerad, mõlemalt küljelt siledad õhukese polümeerikattega tabletid mõõtudega ligikaudu 16 x 8 mm.

Pirfenidone Viatris 801 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pirfenidone Viatris 801 mg õhukese polümeerikattega tabletid on pruunid ovaalsed kaksikkumerad, mõlemalt küljelt siledad õhukese polümeerikattega tabletid mõõtudega ligikaudu 20 x 9 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pirfenidone Viatris on näidustatud idiopaatilise kopsufibroosi raviks täiskasvanutele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Pirfenidone Viatrisega peab alustama ja kontrollima idiopaatilise kopsufibroosi diagnoosimises ja ravis kogenud eriarst.

Annustamine

Täiskasvanud

Ravi alustamisel tuleb annust 14 päeva jooksul tiitrida soovitatava ööpäevase annuseni 2403 mg ööpäevas järgmiselt:

• 1…7. päev: 267 mg annus manustatuna 3 korda ööpäevas (801 mg ööpäevas)
• 8…14. päev: 534 mg annus manustatuna 3 korda ööpäevas (1602 mg ööpäevas)
• alates 15. päevast: 801 mg annus manustatuna 3 korda ööpäevas (2403 mg ööpäevas)

Pirfenidone Viatrise soovitatav ööpäevane säilitusannus on 801 mg kolm korda ööpäevas koos toiduga, kokku 2403 mg ööpäevas.

Ühelgi patsiendil ei soovitata võtta suuremaid annuseid kui 2403 mg ööpäevas (vt lõik 4.9).

Patsientidel, kellel jääb Pirfenidone Viatris võtmata vähemalt 14 järjestikusel päeval, tuleb ravi alustada uuesti, korrates 2-nädalast tiitrimisskeemi soovitatava ööpäevase annuseni.

Kui ravi katkeb vähem kui 14 järjestikuseks päevaks, võib ilma tiitrimata jätkata varasema soovitatava ööpäevase annuse võtmist.

Annuse kohandamine ja muud ohutu kasutamise kaalutlused

Seedetrakti häired Kui patsientidel ilmneb ravi talumatus tingituna seedetraktiga seotud kõrvaltoimetest, tuleb neile korrata nõuannet võtta ravimit koos toiduga. Kui sümptomid püsivad, võib pirfenidooni annust vähendada koos toiduga võetava 267…534 mg-ni kaks kuni kolm korda ööpäevas, mis vastavalt taluvusele suurendatakse uuesti soovitatava ööpäevase annuseni. Kui sümptomid jätkuvad, võib patsientidel soovitada ravi üheks kuni kaheks nädalaks katkestada, et sümptomid saaksid leeveneda.

Fotosensitiivsusreaktsioon või lööve Kui patsientidel ilmneb kerge kuni mõõdukas fotosensitiivsusreaktsioon või lööve, tuleb neile meelde tuletada, et nad kasutaksid iga päev päikesekaitsekreemi ja väldiksid otsest päikesevalgust (vt lõik 4.4). Pirfenidooni annust võib vähendada 801 mg-ni ööpäevas (267 mg 3 korda ööpäevas). Kui lööve kestab üle 7 päeva, tuleb Pirfenidone Viatrise kasutamine 15 päevaks katkestada ja seejärel suurendada annust järk-järgult soovitatava ööpäevase annuseni, nagu tehti annuse suurendamise perioodil.

Kui patsientidel ilmneb raske fotosensitiivsusreaktsioon või lööve, tuleb neile soovitada ravi lõpetada ja pöörduda arsti poole (vt lõik 4.4). Pärast lööbe kadumist võib hakata Pirfenidone Viatrist uuesti kasutama ja arsti äranägemisel suurendada annust järk-järgult soovitatava ööpäevase annuseni.

Maksafunktsioon Kui alaniini ja/või aspartaadi aminotransferaaside (ALAT/ASAT) aktiivsus on oluliselt suurenenud koos bilirubiini kontsentratsiooni suurenemisega või ilma selleta, tuleb pirfenidooni annust kohandada või ravi katkestada vastavalt lõigus 4.4 antud juhistele. Patsientide erirühmad

Eakad

65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole annust vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassid A ja B) patsientidel ei ole annust vaja kohandada. Osadel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel võib pirfenidooni kontsentratsioon plasmas siiski suureneda, mille tõttu tuleb olla ettevaatlik Pirfenidone Viatrise kasutamisel selles patsiendirühmas. Pirfenidone Viatrist ei tohi kasutada raske maksakahjustuse või lõppstaadiumis maksahaigusega patsientide raviks (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka neerukahjustusega (CrCl 30...50 ml/min) patsientide puhul peab Pirfenidone Viatrist kasutama ettevaatusega. Pirfenidone Viatrist ei tohi kasutada raske neerukahjustusega (CrCl < 30 ml/min) ega lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kes vajavad dialüüsi (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Lapsed

Puudub Pirfenidone Viatrise asjakohane kasutus lastel idiopaatilise kopsufibroosi näidustusel.

Manustamisviis

Pirfenidone Viatris on suukaudseks kasutamiseks. Tabletid tuleb tervelt koos veega alla neelata ning võtta koos toiduga, et vähendada iivelduse ja pearingluse tekkimise tõenäosust (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Varasem pirfenidooni kasutamisel tekkinud angioödeem (vt lõik 4.4).
• Samaaegne fluvoksamiini kasutamine (vt lõik 4.5).
• Raske maksakahjustus või lõppstaadiumis maksahaigus (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
• Raske neerukahjustus (CrCl < 30 ml/min) või lõppstaadiumis olev neeruhaigus, mis vajab dialüüsravi (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksafunktsioon

Pirfenidooniga ravitud patsientidel on sageli teatatud aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisest. Maksafunktsiooni analüüse (ALAT, ASAT ja bilirubiin) tuleb teha enne ravi alustamist Pirfenidone Viatrisega, seejärel esimese 6 kuu jooksul iga kuu aja tagant ja hiljem iga 3 kuu tagant (vt lõik 4.8).

Kui patsiendil suureneb pärast ravi algust Pirfenidone Viatrisega aminotransferaaside aktiivsus > 3...< 5 korda üle referentsvahemiku ülemise piiri ilma bilirubiinisisalduse suurenemiseta ja ilma ravimist tingitud maksakahjustuse sümptomite või nähtudeta, tuleb välistada suurenemise muud võimalikud põhjused ja patsienti hoolikalt jälgida. Kaaluda tuleb teiste maksale toksiliste ravimite kasutamise lõpetamist. Kui on kliiniliselt asjakohane, tuleb Pirfenidone Viatrise annust vähendada või ravi katkestada. Kui maksafunktsiooni analüüside väärtused on jälle normaalsed, võib taluvuse korral Pirfenidone Viatrise annust järk-järgult suurendada soovitatava ööpäevase annuseni. Ravimist tingitud maksakahjustus

Aeg-ajalt olid ASAT-i ja ALAT-i aktiivsuse suurenemised seotud samaaegse bilirubiinisisalduse suurenemisega. Turuletulekujärgselt on teatatud ravimist tingitud raske maksakahjustuse juhtudest, sealhulgas üksikutest surmlõppega juhtudest (vt lõik 4.8).

Lisaks maksafunktsiooni analüüside soovitatavale regulaarsele jälgimisele tuleb patsientidele, kelle poolt teatatud sümptomid, sealhulgas väsimus, isutus, ebamugavustunne paremal pool ülakõhus, tume

uriin või ikterus, võivad viidata maksakahjustusele, kiiresti teha kliiniline hindamine ja maksafunktsiooni analüüsid.

Kui patsiendil suureneb aminotransferaaside aktiivsus > 3…< 5 korda üle referentsvahemiku ülemise piiri ja sellega kaasnevad hüperbilirubineemia või maksakahjustusele viitavad kliinilised nähud või sümptomid, tuleb Pirfenidone Viatrise kasutamine alatiseks lõpetada ja patsiendi ravi ei tohi uuesti alustada.

Kui patsiendil suureneb aminotransferaaside aktiivsus ≥ 5 korra üle referentsvahemiku ülemise piiri, tuleb Pirfenidone Viatrise kasutamine alatiseks lõpetada ja patsiendi ravi ei tohi uuesti alustada.

Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) patsientidel suurenes pirfenidooni ekspositsioon 60% võrra. Pirfenidooni ekspositsiooni suurenemise võimalust arvesse võttes tuleb olla ettevaatlik Pirfenidone Viatrise kasutamisel olemasoleva kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassid A ja B) patsientidel. Patsiente tuleb toksilisuse nähtude suhtes hoolikalt jälgida, eriti kui nad võtavad samal ajal teadaolevat CYP1A2 inhibiitorit (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole pirfenidooni kasutamist uuritud ja Pirfenidone Viatrist ei tohi raske maksakahjustusega patsientidel kasutada (vt lõik 4.3).

Fotosensitiivsusreaktsioon ja lööve

Ravi ajal Pirfenidone Viatrisega tuleb vältida või minimeerida vahetut kokkupuudet otsese päikesevalgusega (sh solaariumivalgusega). Patsientidele tuleb soovitada kasutada iga päev päikesekaitsekreemi, kanda päikese eest varjavaid riideid ja mitte kasutada muid meditsiinitooteid, mis teadaolevalt põhjustavad fotosensitiivsust. Patsientidele tuleb anda korraldus teatada arstile fotosensitiivsusreaktsiooni või lööbe sümptomitest. Raskeid fotosensitiivsusreaktsioone esineb aeg-ajalt. Fotosensitiivsusreaktsiooni või lööbe kergete kuni raskete juhtude korral võib olla vaja annust kohandada või ravi ajutiselt katkestada (vt lõik 4.2).

Rasked nahareaktsioonid

Turuletulekujärgselt on seoses Pirfenidone Viatrise raviga teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Kui tekivad neile reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, tuleb Pirfenidone Viatrise kasutamine otsekohe lõpetada. Kui patsiendil on Pirfenidone Viatrise kasutamisel tekkinud SJS, TEN või eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS), tuleb ravi Pirfenidone Viatrisega jäädavalt lõpetada ja seda ei tohi taasalustada. Angioödeem/anafülaksia

Pirfenidooni turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud (mõnikord tõsistest) angioödeemi, näiteks näo, huulte ja/või keeleturse juhtudest, millega võivad kaasneda hingamisraskus või vilistav hingamine. Samuti on teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest. Seetõttu tuleb patsientidel, kellel tekivad pärast Pirfenidone Viatrise manustamist angioödeemi või raskete allergiliste reaktsioonide nähud või sümptomid, ravi kohe katkestada. Angioödeemiga või raskete allergiliste reaktsioonidega patsiente tuleb ravida vastavate juhiste kohaselt. Pirfenidone Viatrist ei tohi kasutada patsientidel, kellel on tekkinud Pirfenidone Viatrise tõttu angioödeem või ülitundlikkus (vt lõik 4.3).

Pearinglus

Pirfenidooni võtvatel patsientidel on teatatud pearinglusest. Seetõttu peavad patsiendid enne vaimset erksust või head koordinatsiooni nõudvate tegevuste alustamist välja selgitama, kuidas nad reageerivad ravimile (vt lõik 4.7). Kliinilistes uuringutes esines pearinglust enamasti üksikjuhtudena ja

enamik juhtudest taandus; kestuse mediaanne väärtus oli 22 päeva. Kui pearinglus ei leevene või süveneb, võib olla põhjendatud Pirfenidone Viatrise annust kohandada või isegi ravi lõpetada.

Väsimus

Pirfenidooni võtvatel patsientidel on teatatud väsimusest. Sel põhjusel peavad patsiendid enne vaimset erksust või head koordinatsiooni nõudvate tegevuste alustamist välja selgitama, kuidas nad reageerivad ravimile (vt lõik 4.7).

Kehakaalu vähenemine

Pirfenidooniga ravitud patsientidel on teatatud kehakaalu vähenemisest (vt lõik 4.8). Arstid peavad jälgima patsiendi kehakaalu ja vajaduse korral, kui ilmneb kliiniliselt oluline kehakaalu vähenemine, soovitama patsiendil suurendada oma toidu energiasisaldust.

Hüponatreemia

Pirfenidooniga ravitud patsientidel on teatatud hüponatreemiast (vt lõik 4.8). Kuna hüponatreemia sümptomid võivad olla tagasihoidlikud ja kaasuvate haiguste poolt varjatud, on soovitatav vastavate laboratoorsete näitajate regulaarne jälgimine, eriti kui esinevad sellele viitavad nähud ja sümptomid, nagu iiveldus, peavalu või pearinglus.

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ligikaudu 70…80% pirfenidoonist metaboliseeritakse CYP1A2 kaudu ning vähesel määral muude CYP-isoensüümide, sh CYP2C9, 2C19, 2D6 ja 2E1 kaudu.

Greibimahla tarbimisega kaasneb CYP1A2 inhibeerimine ja ravi ajal pirfenidooniga tuleb seda vältida.

Fluvoksamiin ja CYP1A2 inhibiitorid

Pirfenidooni ja fluvoksamiini (tugev CYP1A2 inhibiitor, millel on inhibeeriv toime ka teistele CYP-isoensüümidele [CYP2C9, 2C19 ja 2D6]) koosmanustamisel suurenes I faasi uuringus mittesuitsetajatel pirfenidooni ekspositsioon 4 korda. Pirfenidone Viatris on vastunäidustatud samal ajal fluvoksamiini kasutavatele patsientidele (vt lõik 4.3). Enne ravi alustamist Pirfenidone Viatrisega tuleb fluvoksamiini kasutamine lõpetada ja vältida selle kasutamist Pirfenidone Viatrise ravi ajal, sest see vähendab pirfenidooni kliirensit. Pirfenidooniga ravi ajal tuleb vältida teisi ravimeid, mis inhibeerivad nii CYP1A2 kui ka vähemalt ühte muud pirfenidooni metabolismis osalevat CYP-isoensüümi (nt CYP2C9, 2C19 ja 2D6).

In vitro ja in vivo ekstrapolatsioonid näitavad, et tugevatoimelised ja selektiivsed CYP1A2 inhibiitorid (nt enoksatsiin) omavad potentsiaali suurendada pirfenidooni ekspositsiooni ligikaudu 2...4 korda. Kui Pirfenidone Viatrise samaaegset kasutamist CYP1A2 tugeva ja selektiivse inhibiitoriga ei ole võimalik vältida, tuleb pirfenidooni annust vähendada 801 mg-ni ööpäevas (267 mg kolm korda ööpäevas). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida erakorralist sekkumist vajavate kõrvaltoimete suhtes, mis on seotud Pirfenidone Viatrise raviga. Vajadusel tuleb katkestada ravi Pirfenidone Viatrisega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Pirfenidooni ja 750 mg tsiprofloksatsiini (mõõdukas CYP1A2 inhibiitor) koosmanustamisel suurenes pirfenidooni ekspositsioon 81%. Kui tsiprofloksatsiini manustamist annuses 750 mg kaks korda ööpäevas ei ole võimalik vältida, tuleb vähendada pirfenidooni annust 1602 mg-ni ööpäevas (534 mg

kolm korda ööpäevas). Kui tsiprofloksatsiini kasutatakse annuses 250 mg või 500 mg üks või kaks korda ööpäevas, tuleb Pirfenidone Viatrist kasutada ettevaatusega.

Muude mõõdukate CYP1A2 inhibiitoritega (nt amiodaroon, propafenoon) ravitavatel patsientidel tuleb Pirfenidone Viatrist kasutada ettevaatusega.

Eriti ettevaatlik tuleb olla CYP1A2 inhibiitorite samaaegsel kasutamisel koos pirfenidooni metabolismis osaleva vähemalt ühe muu CYP-isoensüümi, nagu CYP2C9 (nt amiodaroon, flukonasool), 2C19 (nt klooramfenikool) ja 2D6 (nt fluoksetiin, paroksetiin), tugeva inhibiitoriga.

Sigaretisuitsetamine ja ensüümi CYP1A2 indutseerivad ained

Ühes I faasi koostoimeuuringus hinnati sigaretisuitsetamise (ensüümi CYP1A2 indutseerija) mõju pirfenidooni farmakokineetikale. Pirfenidooni ekspositsioon oli suitsetajatel 50% mittesuitsetajatel täheldatust. Suitsetamine võib suurendada maksaensüümide produktsiooni, mille tõttu võib kiireneda ravimi kliirens ja väheneda ekspositsioon. Ravi ajal Pirfenidone Viatrisega tuleb vältida tugevate ensüümi CYP1A2 indutseerivate ainete samaaegset kasutamist, sh suitsetamist, sest on täheldatud seost sigaretisuitsetamise ja CYP1A2 indutseeriva toime vahel. Pirfenidooniga ravi ajal ja enne seda tuleb patsientidele soovitada tugevate ensüümi CYP1A2 indutseerivate ainete kasutamine lõpetada ja suitsetamisest loobuda.

Mõõdukate ensüümi CYP1A2 indutseerivate ainete puhul (nt omeprasool) võib samaaegne kasutamine teoreetiliselt põhjustada pirfenidooni plasmakontsentratsiooni vähenemist.

Samaaegne kasutamine koos teiste ravimitega, mis tugevalt indutseerivad nii ensüümi CYP1A2 kui ka muid pirfenidooni metabolismis osalevaid CYP-isoensüüme (nt rifampitsiin), võib põhjustada pirfenidooni plasmakontsentratsiooni olulist vähenemist. Kui võimalik, tuleb selliste ravimite kasutamist vältida.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Pirfenidooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsetes on täheldatud, et pirfenidoon ja/või selle metaboliidid läbivad platsenta, mille tõttu on olemas tõenäosus, et pirfenidoon ja/või selle metaboliidid kogunevad lootevedelikku. Suurte annuste korral (≥ 1000 mg/kg ööpäevas) pikenes rottidel tiinus ja vähenes loote elujõulisus. Ettevaatusena on parem vältida Pirfenidone Viatrise kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas pirfenidoon või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised andmed loomadel on näidanud, et pirfenidooni ja/või selle metaboliidid erituvad piima, ning tõenäosust, et pirfenidoon ja/või selle metaboliidid võivad piimas kumuleeruda (vt lõik 5.3). Riski rinnaga toidetavale imikule ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine Pirfenidone Viatrisega tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja Pirfenidone Viatrise ravi kasu emale.

Fertiilsus

Prekliinilistes uuringutes ei täheldatud kõrvaltoimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pirfenidone Viatris võib põhjustada pearinglust ja väsimust, mis võivad mõõdukalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Seetõttu peavad patsiendid nimetatud sümptomite korral olema ettevaatlikud autojuhtimisel või masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kliinilises uuringus, milles võrreldi pirfenidooni 2403 mg ööpäevast annust platseeboga, teatati kõige sagedamini järgmistest kõrvaltoimetest: iiveldus (vastavalt 32,4% ja 12,2%), lööve (26,2% ja 7,7%), kõhulahtisus (18,8% ja 14,4%), väsimus (18,5% ja 10,4%), düspepsia (16,1% ja 5,0%), söögiisu vähenemine (20,7% ja 8,0%), peavalu (10,1% ja 7,7%) ja fotosensitiivsusreaktsioon (9,3% ja 1,1%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Pirfenidooni ohutust hinnati kliinilistes uuringutes, kus osales 1650 vabatahtlikku ja patsienti. Rohkem kui 170 patsienti uuriti avatud uuringutes rohkem kui viie aasta jooksul ja mõnda neist kuni 10 aasta jooksul.

Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, millest teatati kombineeritult kolmes keskses III faasi uuringus osalenud ja pirfenidooni soovitatavas annuses 2403 mg ööpäevas saanud 623 patsiendil sagedusega ≥ 2%. Tabelis 1 on loetletud ka turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside järgi ja igas esinemissageduse rühmas [väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)] on need loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja MedDRA esinemissageduste järgi Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Ülemiste hingamisteede infektsioon Sage Kuseteede infektsioon

Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt Agranulotsütoos1 Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Angioödeem1 Teadmata Anafülaksia1

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Kehakaalu vähenemine; söögiisu vähenemine Aeg-ajalt Hüponatreemia1 Psühhiaatrilised häired

Väga sage Unetus Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu; pearinglus Sage Somnolentsus; düsgeusia; letargia Vaskulaarsed häired

Sage Kuumahood Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Düspnoe; köha Sage Rögaeritusega köha

Seedetrakti häired Väga sage Düspepsia; iiveldus; kõhulahtisus; gastroösofageaalne reflukshaigus; Sage Gaaside kogunemine; ebamugavustunne kõhus; kõhuvalu; valu ülakõhus; Maksa ja sapiteede häired Sage ALAT-i aktiivsus suurenenud; ASAT-i aktiivsus suurenenud; gammaglutamüüli

Aeg-ajalt Seerumi üldbilirubiini sisalduse suurenemine koos ALAT-i ja ASAT-i Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Lööve Sage Fotosensitiivsusreaktsioon; kihelus; erüteem; nahakuivus; erütematoosne lööve;

Teadmata Stevensi-Johnsoni sündroom1; toksiline epidermaalne nekrolüüs1; eosinofiilia ja Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Artralgia Sage Müalgia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage Väsimus Sage Asteenia; mittekardiaalne valu rindkeres Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage Päikesepõletus 1 Turuletulekujärgse järelevalve põhjal (vt lõik 4.4). 2 Turuletulekujärgse järelevalve jooksul on teatatud rasketest ravimist tingitud maksakahjustuse juhtudest, sealhulgas teated surmlõppega juhtudest (vt lõigud 4.3, 4.4).

Idiopaatilise kopsufibroosi (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) liidetud kliiniliste uuringute ekspositsiooni järgi kohandatud analüüsid kinnitasid, et pirfenidooni ohutus ja talutavus kaugelearenenud haigusega IPF patsientidel (n = 366) on kooskõlas mitte-kaugelearenenud haigusega IPF patsientidel (n = 942) tuvastatuga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Söögiisu vähenemine

Kesksete kliiniliste uuringute kestel olid vähenenud söögiisu juhud täielikult ravitavad ja üldjuhul märkimisväärseid tagajärgi ei olnud. Aeg-ajalt esines vähenenud söögiisu juhtudega seoses märkimisväärne kehakaalu vähenemine ja vajalik oli meditsiiniline sekkumine. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (lisa V) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta on kliinilist teavet vähe. Tervetele täiskasvanud vabatahtlikele anti 12 päeva jooksul annust järk-järgult suurendades kokku kuni 4806 mg pirfenidooni ööpäevas, manustatuna kuue 267 mg kapslina kolm korda ööpäevas. Kõrvaltoimed olid kerged, mööduvad ja kooskõlas pirfenidooni kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimetega.

Üleannustamise kahtluse korral tuleb anda toetavat ravi, sealhulgas jälgida elutähtsaid näitajaid ja hoolikalt jälgida patsiendi kliinilist seisundit.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, teised immunosupressandid, ATC-kood: L04AX05

Pirfenidooni toimemehhanism ei ole lõplikult välja selgitatud. Olemasolevad andmed näitavad siiski, et kopsufibroosi (bleomütsiinist ja transplantaadist põhjustatud fibroos) in vitro süsteemides ja loommudelites on pirfenidoonil nii antifibrootiline kui ka põletikuvastane toime.

Idiopaatiline kopsufibroos on krooniline fibrootiline ja põletikuline kopsuhaigus, mille kulgu mõjutavad proinflammatoorsete tsütokiinide, sealhulgas tuumorinekroosifaktor α (TNF-α) ja interleukiin-1-beeta (IL-1β) süntees ja vabanemine. On näidatud, et pirfenidoon vähendab põletikurakkude kogunemist reaktsioonina mitmesugustele stiimulitele.

Pirfenidoon vähendab fibroblastide proliferatsiooni, fibroosiga seotud valkude ja tsütokiinide teket ning ekstratsellulaarse maatriksi suurenenud biosünteesi ja akumulatsiooni, mida põhjustavad tsütokiinide kasvufaktorid, näiteks transformeeriv β-kasvufaktor (transforming growth factor-beta, TGF-β) ja trombotsüütidest pärinev kasvufaktor (platelet-derived growth factor, PDGF).

Kliiniline efektiivsus

Pirfenidooni kliinilist efektiivsust idiopaatilise kopsufibroosiga patsientidel on uuritud neljas mitme keskusega III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Kolm III faasi uuringut (PIPF-004, PIPF-006 ja PIPF-016) olid rahvusvahelised ja üks (SP3) toimus Jaapanis.

Uuringutes PIPF-004 ja PIPF-006 võrreldi ravi pirfenidooni annusega 2403 mg ööpäevas ja platseebot. Uuringud olid ülesehituselt peaaegu samad, väiksed erinevused olid ainult PIPF-004 uuringus, milles oli ka vahepealse annusega rühm (1197 mg ööpäevas). Mõlemas uuringus manustati ravimit kolm korda ööpäevas vähemalt 72 nädala jooksul. Mõlemas uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks see, kui palju muutus eeldatav forsseeritud vitaalkapatsiteet (Forced Vital Capacity, FVC) protsentides algtasemest kuni 72. nädalani. Liidetud PIPF-004 ja PIPF-006 populatsioonis, mis hõlmas kokku 692 patsienti, keda raviti annusega 2403 mg ööpäevas, oli eeldatava FVC protsentuaalse algväärtuse mediaan pirfenidooni rühmas 73,9% ja platseeborühmas 72,0% (vahemik vastavalt 50...123% ja 48...138%) ning eeldatava süsinikmonooksiidi difusioonikapatsiteedi (Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DL ) protsentuaalse algväärtuse mediaan pirfenidooni rühmas 45,1% ja platseeborühmas 45,6% (vahemik vastavalt 25...81% ja 21...94%). Uuringu PIPF-004 alguses oli 2,4%-l pirfenidooni rühmas ja 2,1%-l platseeborühmas eeldatav FVC protsentides alla 50% ja/või eeldatav DL protsentides alla 35%. Uuringu PIPF-006 alguses oli 1,0%-l pirfenidooni rühmas ja CO 1,4%-l platseeborühmas eeldatav FVC protsentides alla 50% ja/või eeldatav DL protsentides alla 35%. Uuringus PIPF-004 vähenes pirfenidooni saanud patsientidel (N = 174) eeldatav FVC protsentides 72. ravinädalaks algtasemega võrreldes oluliselt vähem kui platseebot saanud patsientidel (N = 174; p = 0,001, astakteisendustega kovariatsioonanalüüs). Ravi pirfenidooniga vähendas ka oluliselt eeldatava FVC protsendi vähenemist algtasemelt 24. nädalal (p = 0,014), 36. nädalal (p < 0,001), 48. nädalal (p < 0,001) ja 60. nädalal (p < 0,001). 72. nädalaks ilmnes eeldatava FVC protsendi ≥ 10%-line vähenemine algtasemest (surma riski näitav lävi idiopaatilise kopsufibroosi korral) 20%-l pirfenidooni saanud patsientidel ja 35%-l platseebot saanud patsientidel (tabel 2)

Tabel 2 Kategoriseeritud hinnang eeldatava FVC protsendi muutusele algtasemest

72. nädalani uuringus PIPF-004

≥ 10%-line vähenemine või surm või 35 (20%) 60 (34%) kopsutransplantaat Vähem kui 10%-line vähenemine 97 (56%) 90 (52%) Vähenemist ei ole (FVC muutus > 0%) 42 (24%) 24 (14%)

Ehkki eelmääratud astakteisendustega kovariatsioonanalüüs ei näidanud, et 6 minuti kõndimistestis (six minute walk test, 6MWT) läbitud kauguse vähenemine võrreldes algtasemega oleks platseebot ja pirfenidooni saanud patsientidel 72. nädalal olnud erinev, näitas ad hoc-analüüs, et 6MWT kaugus vähenes ≥ 50 m võrra 37%-l pirfenidooni saanud patsientidel ja 47%-l platseebot saanud patsientidel uuringus PIPF-004.

Uuringus PIPF-006 ei vähendanud pirfenidooniga ravimine (N = 171) eeldatava FVC protsendi vähenemist algtasemest 72. nädalaks võrreldes platseeboga (N = 173; p = 0,501). Ravi pirfenidooniga vähendas siiski eeldatava FVC protsendi vähenemist algtasemelt 24. nädalal (p < 0,001), 36. nädalal (p = 0,011) ja 48. nädalal (p = 0,005). 72. nädalaks ilmnes FVC ≥ 10%-line vähenemine algtasemest 23%-l pirfenidooni saanud patsientidel ja 27%-l platseebot saanud patsientidel (tabel 3).

Tabel 3 Kategoriseeritud hinnang eeldatava FVC protsendi muutusele algtasemest

72. nädalani uuringus PIPF-006

≥ 10%-line vähenemine või surm või 39 (23%) 46 (27%) kopsutransplantaat Vähem kui 10%-line vähenemine 88 (52%) 89 (51%) Vähenemist ei ole (FVC muutus > 0%) 44 (26%) 38 (22%)

Uuringus PIPF-006 vähenes 6MWT kaugus algtasemega võrreldes 72. nädalaks oluliselt vähem kui platseebo korral (p < 0,001, astakteisendustega kovariatsioonanalüüs). Peale selle näitas ad hoc-analüüs, et 6MWT kaugus vähenes ≥ 50 m võrra 33%-l pirfenidooni saanud patsientidel ja 47%-l platseebot saanud patsientidel uuringus PIPF-006.

Uuringute PIPF-004 ja PIPF-006 elulemuse koondanalüüsis oli 2403 mg ööpäevas pirfenidooni saanud rühmas suremus 7,8% ja platseebot saanud rühmas 9,8% (riskitiheduste suhe 0,77 [95% usaldusvahemik 0,47…1,28]).

Uuringus PIPF-016 võrreldi ravi pirfenidooniga 2403 mg ööpäevas ja platseebot. Ravi manustati kolm korda ööpäevas 52 nädala jooksul. Esmane tulemusnäitaja oli eeldatava FVC protsendi muutus algtasemega võrreldes 52. nädalaks. Kokku 555 patsiendil olid mediaanne algtaseme eeldatav FVC protsentides ja süsinikmonooksiidi difusioonikapatsiteet protsentides (diffusing capacity for carbon monoxide, %DL ) vastavalt 68% (vahemik: 48…91%) ja 42% (vahemik: 27…170%). 2%-l CO patsientidest oli algtaseme eeldatav FVC protsentides alla 50% ning 21%-l patsientidest oli algtaseme eeldatav DL protsentides alla 35%. CO Uuringus PIPF-016 vähenes oluliselt eeldatava FVC protsendi langus 52. nädalaks algtasemest pirfenidooni kasutanud patsientidel (N = 278) võrreldes platseebot kasutanud patsientidega (N = 277; p < 0,000001, astakteisendustega kovariatsioonanalüüs). Ravi pirfenidooniga vähendas ka oluliselt eeldatava FVC protsendi vähenemist algtasemest 13. (p < 0,000001), 26. (p < 0,000001) ja 39. nädalaks (p = 0,000002). 52. nädalaks täheldati eeldatava FVC protsendi vähenemist algtasemest

≥ 10% või surma 17%-l pirfenidooni kasutanud patsientidest võrreldes 32%-ga platseebot kasutanud patsientidest (tabel 4).

Tabel 4 Kategoriseeritud hinnang eeldatava FVC protsendi muutusele algtasemest

52. nädalani uuringus PIPF-016

≥ 10%-line vähenemine või surm 46 (17%) 88 (32%) Vähem kui 10%-line vähenemine 169 (61%) 162 (58%) Vähenemist ei ole (FVC muutus > 0%) 63 (23%) 27 (10%)

6MWT kauguse vähenemine algtasemest 52. nädalani vähenes uuringus PIPF-016 pirfenidooni kasutanud patsientidel oluliselt võrreldes platseebot kasutanud patsientidega (p = 0,036, astakteisendustega kovariatsioonanalüüs); 26%-l pirfenidooni kasutanud patsientidest vähenes 6MWT kaugus ≥ 50 m võrreldes 36%-ga platseebot kasutanud patsientidest.

Uuringute PIPF-016, PIPF-004 ja PIPF-006 eelnevalt määratletud koondanalüüsis 12. kuul oli pirfenidooni 2403 mg ööpäevas kasutanud rühmas üldsuremus oluliselt väiksem (3,5%, 22 patsienti 623-st) võrreldes platseeboga (6,7%, 42 patsienti 624-st), mille tulemusena vähenes üldsuremuse risk esimese 12 kuuga 48% (riskitiheduste suhe 0,52 [95% usaldusvahemik, 0,31…0,87], p = 0,0107, logaritmiline astaktest).

Jaapani patsientidel tehtud uuringus (SP3) võrreldi pirfenidooni 1800 mg ööpäevast annust (kehakaalu alusel normaliseerituna on see võrreldav 2403 mg-ga ööpäevas uuringutes PIPF-004 ja 006 vaadeldud Ameerika Ühendriikide ja Euroopa populatsioonides) platseeboga (vastavalt N = 110 ja N = 109). Pirfenidooniga ravimine vähendas oluliselt vitaalkapatsiteedi (vital capacity, VC) keskmist vähenemist 52. nädalaks (esmane tulemusnäitaja) võrreldes platseeboga (-0,09 ± 0,02 l ja -0,16 ± 0,02 l; p = 0,042).

Kaugelearenenud kopsufunktsiooni halvenemisega IPF patsiendid

Uuringute PIPF-004, PIPF-006 ja PIPF-016 liidetud post-hoc analüüside põhjal kaugelearenenud IPF-iga patsientide populatsioonis (n = 170), kelle FVC algväärtus oli < 50% ja/või DLco algväärtus < 35%, oli FVC aastane vähenemine pirfenidooni saanud patsientidel (n = 90) -150,9 ml ja platseebot saanud patsientidel (n = 80) -277,6 ml.

Toetavas 52-nädalases IIb faasi mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus MA29957 kaugelearenenud kopsufunktsiooni halvenemisega IPF patsientidel (DLco < 40% eeldatavast), kellel oli suur risk III staadiumi pulmonaalhüpertensiooni tekkeks, esines 89-l pirfenidooni monoteraapiat saanud patsiendil sarnane FVC vähenemine nagu liidetud III faasi uuringute PIPF-004, PIPF-006 ja PIPF-016 post-hoc analüüsiga hõlmatud pirfenidooniga ravitud patsientidel. Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama viidatava ravimiga, mis sisaldab pirfenidooni, läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta idiopaatilise kopsufibroosi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Võrreldes pirfenidooni kapslite tühja kõhuga manustamisega vähendab koos toiduga manustamine oluliselt C -i (50% võrra) ja vähem ka kõveraalust pindala (area under the curve, AUC). Pärast max pirfenidooni 801 mg ühekordse annuse suukaudset manustamist tervetele eakatele (50…66-aastased)

täiskasvanud vabatahtlikele oli pirfenidooni imendumise kiirus täis kõhuga manustamisel väiksem kui tühja kõhuga manustamisel. Kõveraalune pindala oli täis kõhu korral 80…85% tühja kõhu korral täheldatust. Kui 801 mg tabletti võrreldi kolme 267 mg kapsliga, leidis tühja kõhuga manustamise puhul tõestust bioekvivalentsus. Täis kõhuga manustamisel vastas 801 mg tablett bioekvivalentsuse kriteeriumidele AUC mõõtmiste põhjal võrreldes kapslitega, samal ajal kui C -i 90% usaldusvahemikud (108,26...125,60%) ületasid vähesel määral standardse bioekvivalentsusvahemiku ülempiiri (90% CI: 80,00...125,00%). Toidu mõju pirfenidooni suukaudsele AUC-le oli ühesugune tablettide ja kapslite puhul. Võrreldes tühja kõhuga manustamisega viis kummagi ravimvormi manustamine koos toiduga pirfenidooni C -i vähenemiseni; pirfenidooni tablettide puhul oli C -i vähenemine veidi väiksem (40%) kui pirfenidooni kapslite puhul (50%). Võrreldes tühja kõhuga manustava rühmaga täheldati täis kõhuga manustajatel kõrvaltoimete (iiveldus ja pearinglus) väiksemat esinemissagedust. Seetõttu soovitatakse pirfenidooni manustada koos toiduga, et vähendada iivelduse ja pearingluse esinemist. Pirfenidooni absoluutset biosaadavust inimestel ei ole määratud. Jaotumine

Pirfenidoon seondub inimese plasmavalkudega, eelkõige seerumi albumiiniga. Kliinilistes uuringutes täheldatud kontsentratsioonide (1…100 μg/ml) korral oli keskmine seondumine vahemikus 50…58%. Suukaudsel manustamisel saavutatud tasakaalukontsentratsiooni korral oli keskmine näiv jaotusruumala ligikaudu 70 l, mis näitab pirfenidooni vähest jaotumist kudedes.

Biotransformatsioon

Ligikaudu 70…80% pirfenidoonist metaboliseeritakse CYP1A2 kaudu ning vähesel määral teiste CYP-isoensüümide, sh CYP2C9, 2C19, 2D6 ja 2E1 kaudu. In vitro andmed näitavad peamise metaboliidi (5-karboksüpirfenidooni) teatavat farmakoloogiliselt olulist toimet kontsentratsioonide juures, mis ületavad idiopaatilise kopsufibroosiga patsientidel saavutatavaid maksimaalseid plasmakontsentratsioone. See võib olla kliiniliselt oluline mõõduka neerukahjustusega patsientide puhul, kellel 5-karboksüpirfenidooni sisaldus plasmas on suurenenud.

Eritumine

Pirfenidooni suukaudne kliirens näib olevat väheküllastuv. Korduvate ja muutuvate annustega uuringus, kus tervetele eakatele täiskasvanutele manustati kolm korda ööpäevas annuseid 267…1335 mg, vähenes 801 mg kolm korda ööpäevas ületanud annuste korral keskmine kliirens ligikaudu 25% võrra. Pirfenidooni üksikannuse manustamisel tervetele eakatele täiskasvanutele oli keskmine näiv terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 2,4 tundi. Ligikaudu 80% pirfenidooni suu kaudu manustatud annusest väljutatakse uriiniga annustamisele järgneva 24 tunni jooksul. Enamik pirfenidoonist eritub metaboliidi 5-karboksüpirfenidoonina (> 95% tuvastatavast) ja alla 1% muutumatul kujul uriiniga. Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Pirfenidooni ja selle metaboliidi 5-karboksüpirfenidooni farmakokineetikat võrreldi mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) ja normaalse maksafunktsiooniga uuringualustel. Tulemustest selgus, et pärast 801 mg pirfenidooni manustamist ühekordse annusena (3 x 267 mg kapslit) suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel pirfenidooni ekspositsioon keskmiselt 60% võrra. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb pirfenidooni kasutada ettevaatusega ja patsiente tuleb toksilisusnähtude osas hoolikalt jälgida, eriti kui nad võtavad samal ajal teadaolevat CYP1A2 inhibiitorit (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Pirfenidooni kasutamine raske maksakahjustuse ja lõppstaadiumis oleva maksahaiguse korral on vastunäidustatud (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Neerukahjustus

Kerge kuni raske neerukahjustusega ja normaalse neerutalitlusega uuringualuste võrdlemisel ei täheldatud pirfenidooni farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi. Lähteühend metaboliseerub peamiselt 5-karboksüpirfenidooniks. 5-karboksüpirfenidooni keskmine (standardhälve) AUC oli oluliselt suurem mõõduka (p = 0,009) ja raske (p < 0,0001) neerukahjustusega patsientide rühmades kui normaalse neerufunktsiooniga patsientide rühmas; vastavalt 100 (26,3) mg•h/l ja 168 (67,4) mg•h/l võrreldes väärtusega 28,7 (4,99) mg•h/l. Neerukahjustuse AUC rühm Pirfenidoon 5-karboksüpirfenidoon Normaalne neerufunktsioon n = 6 Kerge neerukahjustus n = 6 Mõõdukas neerukahjustus n = 6 Raske neerukahjustus n = 6 AUC0…∞ = kontsentratsioonikõvera alune pindala aja nullpunktist kuni lõpmatuseni. a p-väärtus võrreldes normaalse neerufunktsiooniga = 1,00 (paarikaupa võrdlus Bonferroni meetodil) b p-väärtus võrreldes normaalse neerufunktsiooniga = 0,009 (paarikaupa võrdlus Bonferroni meetodil) c p-väärtus võrreldes normaalse neerufunktsiooniga < 0,0001 (paarikaupa võrdlus Bonferroni meetodil) Mõõduka neerukahjustusega patsientidel suureneb 5-karboksüpirfenidooni ekspositsioon 3,5 korda või enam. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei saa välistada metaboliidi kliiniliselt olulist farmakodünaamilist toimet. Pirfenidooni saavatel kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb pirfenidooni kasutada ettevaatusega. Pirfenidoon on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (CrCl < 30 ml/min) patsientidele või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele, kes vajavad dialüüsi (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Tervetel või neerukahjustusega uuringualustel tehtud nelja uuringu ja idiopaatilise kopsufibroosiga patsientidel tehtud ühe uuringu populatsioonide farmakokineetika analüüs ei näidanud, et vanusel, sool või kehamassil oleks pirfenidooni farmakokineetikale kliiniliselt oluline mõju.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldati hiirtel, rottidel ja koertel maksa massi suurenemist, millega kaasnes tihti maksa tsentrilobulaarne hüpertroofia. Pärast ravi katkestamist täheldati toime pöörduvust. Hiirte ja rottidega tehtud kartsinogeensuse uuringutes täheldati maksakasvajate esinemuse suurenemist. Need maksaleiud on kooskõlas maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerimisega, kuid sellist toimet ei ole täheldatud pirfenidooni saanud patsientidel. Neid leide ei peeta inimeste jaoks oluliseks. Emastel rottidel, kellele manustati 1500 mg/kg ööpäevas, mis on 37 korda suurem annus kui inimesele manustatav 2403 mg ööpäevas, täheldati emakakasvajate statistiliselt olulist sagenemist. Toimemehhanismi uuringutest nähtub, et emakakasvajate esinemine on tõenäoliselt seotud dopamiini vahendatud suguhormoonide kroonilise tasakaalustamatusega, mis hõlmab inimestel mitteesinevat rottidele liigispetsiifilist endokriinset mehhanismi.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei näidanud, et isastel ja emastel rottidel ilmneks viljakust kahjustavaid kõrvalmõjusid või oleks nende järeltulijatel sünnijärgse arengu häireid. Samuti ei leitud rottidel (1000 mg/kg ööpäevas) ega küülikutel (300 mg/kg ööpäevas) tõendeid teratogeensusest. Loomkatsetes on täheldatud, et pirfenidoon ja/või selle metaboliidid läbivad platsenta, mille tõttu on olemas tõenäosus, et pirfenidoon ja/või selle metaboliidid kogunevad lootevedelikku. Suurte annuste korral (≥ 450 mg/kg ööpäevas) pikenes rottidel östraaltsükkel ja sagenes selle ebaregulaarsus. Suurte annuste korral (≥ 1000 mg/kg ööpäevas) pikenes rottidel tiinus ja vähenes loote elujõulisus. Imetavatel rottidel tehtud uuringud näitasid, et pirfenidoon ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima ning võivad seal koguneda.

Standardkatsetes ei ilmnenud märke pirfenidooni mutageensest või genotoksilisest toimest ja pirfenidoon ei olnud mutageenne ka UV-kiirgusele eksponeerituse korral. UV-kiirgusele eksponeerituse korral oli pirfenidoon hiina hamstri kopsurakkude katsel fotoklastogeenne.

Merisigadele suu kaudu pirfenidooni manustades ja neid UVA/UVB-kiirgusele eksponeerides täheldati neil fototoksilisust ja ärritust. Fototoksiliste kahjustuste raskust sai minimeerida päiksekaitsekreemi kasutamisega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos (E 460) Naatriumkroskarmelloos (E 468) Povidoon (E 1201) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E 551) Magneesiumstearaat (E 572)

Tableti kate

Polü(vinüülalkohol) (E 1203) Titaandioksiid (E 171) Makrogool (E 1521) Talk (E 553b) 267 mg õhukese polümeerikattega tablett

Kollane raudoksiid (E 172)

534 mg õhukese polümeerikattega tablett

Kollane raudoksiid (E 172) Punane raudoksiid (E 172)

801 mg õhukese polümeerikattega tablett

Must raudoksiid (E 172) Punane raudoksiid (E 172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev PVC/PCTFE – alumiiniumblister

267 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Blisterpakendid, mis sisaldavad 63, 90 või 252 õhukese polümeerikattega tabletti. Kalenderblisterpakendid, mis sisaldavad 63 või 252 õhukese polümeerikattega tabletti. Perforeeritud üksikannuste blisterpakendid, mis sisaldavad 63 x 1 või 252 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

534 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Blisterpakendid, mis sisaldavad 21 või 84 õhukese polümeerikattega tabletti. Perforeeritud üksikannuste blisterpakendid, mis sisaldavad 21 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

801 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Blisterpakendid, mis sisaldavad 84, 90 või 252 õhukese polümeerikattega tabletti. Kalenderblisterpakendid, mis sisaldavad 84 õhukese polümeerikattega tabletti. Perforeeritud üksikannuste blisterpakendid, mis sisaldavad 84 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1707/001 EU/1/22/1707/002 EU/1/22/1707/003 EU/1/22/1707/004 EU/1/22/1707/005 EU/1/22/1707/006 EU/1/22/1707/007 EU/1/22/1707/008

EU/1/22/1707/009 EU/1/22/1707/010 EU/1/22/1707/011 EU/1/22/1707/012 EU/1/22/1707/013 EU/1/22/1707/014 EU/1/22/1707/015

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10. jaanuar 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Laboratorios Liconsa, S.A. Avda. Miralcampo, Nº 7 Polígono Industrial Miralcampo 19200 Azuqueca de Henares Guadalajara Hispaania

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab tagama, et ravimi turustamise alustamisel on kõigile arstidele, kes võivad Pirfenidone Viatrist määrata, antud arsti teabepakett, mis sisaldab järgmist:

• Ravimiteave (ravimi omaduste kokkuvõte)
• Arsti teabeleht (ohutuse kontroll-loend)
• Patsiendi teave (patsiendi infoleht)

Pirfenidone Viatrise ohutuse kontroll-loend peab sisaldama järgmisi põhielemente maksafunktsiooni, ravimist tingitud maksakahjustuse ja fotosensitiivsuse kohta.

Maksafunktsioon, ravimist tingitud maksakahjustus

• Pirfenidone Viatris on vastunäidustatud raske maksakahjustuse või lõppstaadiumis maksahaigusega patsientidele.

• Pirfenidone Viatrisega ravi ajal võib seerumi transaminaaside aktiivsus suureneda.
• Maksafunktsiooni tuleb kontrollida enne Pirfenidone Viatrisega ravi alustamist ja jälgida regulaarselt selle ajal.
• Hoolikalt on vaja jälgida patsiente, kellel maksaensüümide aktiivsus suureneb; nendel tuleb annust kohandada või ravi katkestada.
• Patsiente, kellel tekivad maksakahjustuse nähud või sümptomid, tuleb kohe kliiniliselt hinnata ja teha maksafunktsiooni laboratoorsed analüüsid.

Fotosensitiivsus

• Patsientidele tuleb teatada, et Pirfenidone Viatrist on teadaolevalt seostatud fotosensitiivsusreaktsioonidega ja kasutusele tuleb võtta ennetavaid meetmeid.
• Patsientidel soovitatakse vältida otsest päikesevalgust (sealhulgas tehislikku päikesevalgust) või vähendada selles viibimise aega.
• Patsientidele tuleb soovitada kasutada iga päev päikesekaitsekreemi, kanda päikese eest varjavaid riideid ja mitte kasutada muid ravimeid, mis teadaolevalt põhjustavad fotosensitiivsust.

Arsti teabeleht peab kutsuma ravimit määravaid arste üles teatama tõsistest kõrvaltoimetest ja erihuvi pakkuvatest kliiniliselt olulistest kõrvaltoimetest, sealhulgas järgmistest:

• Fotosensitiivsusreaktsioonid ja nahalööve
• Kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides

• Ravimist tingitud maksakahjustus
• Mis tahes muu kliiniliselt oluline kõrvaltoime, millest ravimit määrav arst peab vajalikuks teatada

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pirfenidone Viatris 267 mg õhukese polümeerikattega tabletid pirfenidonum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 267 mg pirfenidooni.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

Blisterpakend: 63 õhukese polümeerikattega tabletti Blisterpakend: 90 õhukese polümeerikattega tabletti Blisterpakend: 252 õhukese polümeerikattega tabletti

Kalenderpakend: 63 õhukese polümeerikattega tabletti Kalenderpakend: 252 õhukese polümeerikattega tabletti

Üksikannuseline perforeeritud blisterpakend: 63 x 1 õhukese polümeerikattega tablett Üksikannuseline perforeeritud blisterpakend: 252 x 1 õhukese polümeerikattega tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1707/001 63 tabletti EU/1/22/1707/002 90 tabletti EU/1/22/1707/003 252 tabletti EU/1/22/1707/004 63 tabletti EU/1/22/1707/005 252 tabletti EU/1/22/1707/006 63 x 1 tablett EU/1/22/1707/007 252 x 1 tablett

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pirfenidone Viatris 267 mg õhukese polümeerikattega tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

BLISTER, KALENDERBLISTER, ÜHIKANNUSELINE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pirfenidone Viatris 267 mg õhukese polümeerikattega tabletid pirfenidonum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne

[Ainult kalenderpakendite puhul]

E T K N R L P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pirfenidone Viatris 534 mg õhukese polümeerikattega tabletid pirfenidonum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 534 mg pirfenidooni.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

Blisterpakend: 21 õhukese polümeerikattega tabletti Blisterpakend: 84 õhukese polümeerikattega tabletti

Üksikannuseline perforeeritud blisterpakend: 21 x 1 õhukese polümeerikattega tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1707/008 21 tabletti EU/1/22/1707/009 84 tabletti EU/1/22/1707/010 21 x 1 tablett

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pirfenidone Viatris 534 mg õhukese polümeerikattega tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

BLISTER, ÜKSIKANNUSELINE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pirfenidone Viatris 534 mg õhukese polümeerikattega tabletid pirfenidonum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pirfenidone Viatris 801 mg õhukese polümeerikattega tabletid pirfenidonum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 801 mg pirfenidooni.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

Blisterpakend: 84 õhukese polümeerikattega tabletti Blisterpakend: 90 õhukese polümeerikattega tabletti Blisterpakend: 252 õhukese polümeerikattega tabletti

Kalenderpakend: 84 õhukese polümeerikattega tabletti

Üksikannuseline perforeeritud blisterpakend: 84 x 1 õhukese polümeerikattega tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1707/011 84 tabletti EU/1/22/1707/012 90 tabletti EU/1/22/1707/013 252 tabletti EU/1/22/1707/014 84 tabletti EU/1/22/1707/015 84 x 1 tablett

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pirfenidone Viatris 801 mg õhukese polümeerikattega tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

BLISTER, KALENDERBLISTER, ÜKHIKANNUSELINE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pirfenidone Viatris 801 mg õhukese polümeerikattega tabletid pirfenidonum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne

[Ainult kalenderpakendite puhul]

E T K N R L P