ATC Kood: L03AX16

Toimeaine: pleriksafoor

Tootja: Auxilia Pharma OÜ

Artikli sisukord

Näidustus: Täiskasvanud Pleriksafoor kombinatsioonis granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga (G-CSF) on näidustatud vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre autoloogseks siirdamiseks lümfoomi või hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidel, kelle rakud mobiliseeruvad halvasti. Lapsed (vanuses 1 kuni 18 aastat) Pleriksafoor kombinatsioonis granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga (G-CSF) on näidustatud vereloome tüvirakkude mobiliseerimisekas perifeersesse verre autoloogseks siirdamiseks lümfoomi või pahaloomuliste soliidtuumoritega lastel, kas - ennetavalt, kui tüvirakkude arv vereringes kogumispäeval pärast adekvaatset mobilisatsiooni G-CSF-iga (keemiaraviga või ilma) on ebapiisav vajaliku hulga vereloome tüvirakkude kogumiseks, või - kellel eelnev vereloome tüvirakkude kogumine on ebaõnnestunud.

süstelahus (20mg 1ml)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib

olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Plerixafor Auxilia ja milleks seda kasutatakse

Plerixafor Auxilia sisaldab toimeainena pleriksafoori, mis blokeerib üht valku vere tüvirakkude pinnal. Nimetatud valk “seob” vere tüvirakud luuüdiga. Seetõttu suurendab pleriksafoor tüvirakkude vabanemist vereringesse (seda nimetatakse tüvirakkude mobiliseerimiseks). Vereringes olevad tüvirakud on seejärel võimalik aparaadi abil, mis eraldab vormelemendid verest (afereesiaparaat) kokku koguda, külmutada ja teile siirdamiseni säilitada.

Kui mobilisatsioon on ebapiisav, kasutatakse Plerixafor Auxilia`t vere tüvirakkude kogumise hõlbustamiseks patsiendilt, et neid koguda, säilitada ja siirdada (transplantatsioon)

täiskasvanud patsientidele, kellel on lümfoom (vere valgeliblede pahaloomuline kasvaja) või

hulgimüeloom (luuüdi plasmarakkudest pärinev pahaloomuline kasvaja);

lastele vanuses 1 kuni 18 aastat, kellel on lümfoom või elundkasvaja.

2. Mida on vaja teada enne Plerixafor Auxilia kasutamist

Plerixafor Auxilia`t ei tohi kasutada,

kui olete pleriksafoori või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Plerixafor Auxilia kasutamist pidage nõu oma arstiga.

Rääkige oma arstile: kui teil on või on olnud südameprobleeme. ⚫ kui teil on neeruprobleemid. Teie arst võib annust kohandada. ⚫ kui teil on suur valgete vereliblede arv. ⚫ kui teil on väike trombotsüütide arv. ⚫ kui teil on varem esinenud nõrkustunne või pearinglus seistes või istudes või kui te olete varem ⚫ süstimise ajal minestanud. Teie arst võib teha regulaarselt vereanalüüse, et jälgida teie vererakkude arvu.

Kui teil on leukeemia (vere- või luuüdi vähk), ei ole soovitatav kasutada Plerixafor Auxilia`t tüvirakkude mobiliseerimiseks.

Muud ravimid ja Plerixafor Auxilia Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Rasedus ja imetamine Te ei tohi kasutada Plerixafor Auxilia`t, kui olete rase, kuna puuduvad kogemused Plerixafor Auxilia kasutamise kohta rasedatel naistel. Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kvatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Kui olete fertiilses eas, on soovitatav kasutada rasestumisvastaseid vahendeid.

Te ei tohi Plerixafor Auxilia kasutamise ajal imetada, kuna ei ole teada, kas Plerixafor Auxilia eritub inimese rinnapiima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Plerixafor Auxilia võib põhjustada pearinglust ja väsimust. Seetõttu peate vältima autojuhtimist, kui on pearinglus, tunnete ennast väsinuna või halvasti.

Plerixafor Auxilia sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, see on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Plerixafor Auxilia`t kasutada

Ravimit süstib teile arst või meditsiiniõde.

Algul manustatakse teile G-CSF-i ja seejärel Plerixafor Auxilia`t Tüvirakkude mobiliseerimist alustatakse ühe teise ravimi manustamisega, mida nimetatakse G-CSF (granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor). G-CSF aitab Plerixafor Auxilia`l teie organismis õigesti toimida. Kui te tahate G-CSF-i kohta rohkem teada saada, siis küsige oma arstilt ja lugege vastavat pakendi infolehte.

Milline on Plerixafor Auxilia annus? Soovitatav annus täiskasvanutele on kas 20 mg (fikseeritud annus) või 0,24 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Soovitatav annus 1 kuni alla 18-aastastele lastele on 0,24 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Annus sõltub teie kehakaalust, mis tuleb määrata esimese annuse manustamisele eelneva nädala jooksul. Mõõduka või raske neerukahjustuse korral vähendab arst annust.

Kuidas Plerixafor Auxilia`t manustatakse? Plerixafor Auxilia`t manustatakse subkutaanse (nahaaluse) süstena.

Millal Plerixafor Auxilia esimene annus manustatakse? Esimene annus manustatakse 6…11 tundi enne afereesi (vere tüvirakkude kogumise protseduuri).

Kui kaua Plerixafor Auxilia`t manustatakse? Ravi kestab 2 kuni 4 järjestikust päeva (mõnel juhul kuni 7 päeva), kuni on kogutud siirdamiseks piisavalt tüvirakke. Üksikjuhtudel ei ole võimalik koguda piisavat kogust tüvirakke ja kogumisprotseduur katkestatakse.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, küsige oma arstilt, apteekrilt või meditsiiniõelt.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Palun teavitage oma arsti kohe, kui lühike ajavahemiku vältel pärast Plerixafor Auxilia manustamist tekib teil lööve, turse silmade ümber, ⚫ hingeldus või õhupuudus, pearinglus seismisel või istumisel, nõrkustunne või minestamine. teil on valu vasakus ülakõhus (kõhus) või vasakus õlas. ⚫ Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st). kõhulahtisus, iiveldus (halb enesetunne), süstekoha punetus või ärritus. ⚫ vere punaliblede vähesus vereanalüüsis (aneemia lastel) ⚫ Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st). peavalu ⚫ pearinglus, väsimus või halb enesetunne ⚫ unehäired ⚫ kõhupuhitus, kõhukinnisus, seedehäired, oksendamine ⚫ kõhusümptomid, nagu valu, turse või ebamugavustunne ⚫ suukuivus, tuimus suu ümbruses ⚫ higistamine, üldine nahapunetus, liigesevalu, valu lihastes ja luudes. ⚫ Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st). allergilised reaktsioonid, nagu nahalööve, turse silmade ümber, hingamisraskus; ⚫ anafülaktilised reaktsioonid, sealhulgas anafülaktiline šokk; ⚫ ebanormaalsed unenäod, õudusunenäod. ⚫ Seedetrakti kõrvaltoimed võivad harva olla tõsised (kõhulahtisus, oksendamine, kõhuvalu ja iiveldus). Südameinfarkt Kliinilistes uuringutes täheldati südameinfarkti riskiteguritega patsientidel harva südameinfarkti pärast Plerixafor Auxilia ja G-CSF-i manustamist. Palun teavitage kohe oma arsti, kui teil tekib ebamugavustunne rinnus. Paresteesiad (“sipelgate jooksmise tunne”) ja tuimustunne Paresteesiad ja tuimustunne esinevad pahaloomuliste kasvajate vastast ravi saavatel patsientidel sageli. Neid kõrvaltoimeid on täheldatud ligikaudu 1/5 patsientidest. Siiski ei ole täheldatud, et nende esinemissagedus Plerixafor Auxilia kasutamisel suureneks. Samuti võib teie vereanalüüsides suureneda valgete vereliblede arv (leukotsütoos). Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Plerixafor Auxilia`t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaalil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pärast viaali avamist tuleb Plerixafor Auxilia kohe ära kasutada.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Plerixafor Auxilia sisaldab Toimeaine on pleriksafoor. Üks ml süstelahust sisaldab 20 mg pleriksafoori. Üks viaal sisaldab 24 mg ⚫ pleriksafoori 1,2 ml lahuses. Teised koostisosad on naatriumkloriid, vesinikkloriidhpe ja naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks ⚫ ning süstevesi. Kuidas Plerixafor Auxilia välja näeb ja pakendi sisu Plerixafor Auxilia`t tarnitakse selge värvitu süstelahusena klaasviaalis, millel on klorobutüülkummist punn, alumiiniumist ümbris ja plastist eemaldatav kate. Üks viaal sisaldab 1,2 ml lahust. Pakend sisaldab 1 viaali.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Auxilia Pharma OÜ Salme 33 50106 Tartu Eesti +372 605 0005 e-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Tootja Seacross Pharma (Europe) Limited POD 13, The Old Station House, 15A Main Street, Blackrock, Dublin, A94 T8P8 Iirimaa See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Iirimaa Plerixafor Seacross 20 mg/ml Solution for Injection

Saksamaa Plerixafor Seacross 20 mg/ml Injektionslösung Hispaania Plerixafor Seacross 20 mg/ml solución inyectable Itaalia Plerixafor Seacross Portugal Plerixafor Seacross Norra Plerixafor Seacross Soome Plerixafor Seacross 20 mg/ml injektioneste, liuos RootsiE Plerixafor Seacross Taani Plerixafor Seacross

Holland Plerixafor Seacross 20 mg/ml oplossing voor injectie Prantsusmaa PLERIXAFOR SEACROSS 20 mg/ml, solution injectable Ungari Plerixafor Onkogen Tšehhi Pleforbil Slovakkia Plerixafor Onkogen 20 mg/ml injekčný roztok Sloveenia Pleriksafor Onkogen 20 mg/ml raztopina za injiciranje Horvaatia Pleriksafor Onkogen 20 mg/ml otopina za injekciju Rumeenia Plerixafor Onkogen 20 mg/ml soluţie injectabilă Eesti Plerixafor Auxilia Leedu Plerixafor Auxilia 20 mg/ml injekcinis tirpalas Poola Plerixafor Biofar

Infoleht on viimati uuendatud oktoobris 2023.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgnev teave on mõeldud ainult tervishoiutöötajatele:

Täiendavat teavet vt ravimi omaduste kokkuvõttest.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Plerixafor Auxilia 20 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml süstelahust sisaldab 20 mg pleriksafoori. Üks viaal sisaldab 24 mg pleriksafoori 1,2 ml lahuses. INN. Plerixaforum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge, värvitu, praktiliselt osakestevaba lahus, mille pH on 6,0…7,5 ja osmolaalsus 270…310 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Pleriksafoor kombinatsioonis granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga (G-CSF) on näidustatud vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre autoloogseks siirdamiseks lümfoomi või hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidel, kelle rakud mobiliseeruvad halvasti (vt lõik 4.2).

Lapsed (vanuses 1 kuni 18 aastat) Pleriksafoor kombinatsioonis granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga (G-CSF) on näidustatud vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre autoloogseks siirdamiseks lümfoomi või pahaloomuliste soliidtuumoritega lastel, kas

ennetavalt, kui tüvirakkude arv vereringes kogumispäeval pärast adekvaatset mobilisatsiooni G-CSF-iga

(keemiaraviga või ilma) on ebapiisav vajaliku hulga vereloome tüvirakkude kogumiseks, või

kellel eelnev vereloome tüvirakkude kogumine on ebaõnnestunud (vt lõik 4.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Plerixafor Auxilia`ga võib alustada onkoloogias ja/või hematoloogias kogemusi omava arsti järelevalve all. Mobiliseerimise ja afereesi protseduurid tuleb teha koostöös onkoloogiahematoloogiakeskusega, millel on nende protseduuride tegemiseks piisav kogemus ja kus on võimalik monitoorida vereloome eellasrakke. Teguritena, mis ennustavad ebapiisavat mobiliseerimist, on kindlaks tehtud vanus üle 60 aasta ja/või eelnev luuüdi pärssiv keemiaravi ja/või eelnev ulatuslik keemiaravi ja/või tsirkuleerivate tüvirakkude maksimaalne sisaldus vähem kui 20 tüvirakku/mikroliitris.

Annustamine

Täiskasvanud Pleriksafoori soovitatav ööpäevane annus subkutaanseks (s.c.) süstimiseks on:

20 mg fikseeritud annusena või 0,24 mg/kg kehakaalu kohta patsientidel kehakaaluga ≤ 83 kg

(vt lõik 5.2);

0,24 mg/kg kehakaalu kohta patsientidel kehakaaluga > 83 kg.

Lapsed (vanuses 1 kuni 18 aastat) Pleriksafoori soovitatav ööpäevane annus subkutaanseks (s.c.) süstimiseks on:

0,24 mg/kg kehakaalu kohta (vt lõik 5.1).

Üks pleriksafoori viaal võimaldab manustada 1,2 ml 20 mg/ml pleriksafoori vesilahust, mis sisaldab 24 mg pleriksafoori. Pleriksafoor tuleb tõmmata süstlasse, mille suurusmõõt valitakse vastavalt patsiendi kehakaalule. Patsientidele, kelle kehakaal on kuni 45 kg, võib kasutada süstlaid mahuga 1,0 ml, mis on mõeldud imikutele. Sellised süstlad on gradueeritud maksimaalse vahemikuga 0,1 ml ja minimaalse vahemikuga 0,01 ml ning sobivad seetõttu pleriksafoori 240 µg/kg annuse manustamiseks lastele kehakaaluga vähemalt 9 kg. Patsientidele kehakaaluga üle 45 kg võib kasutada 1 ml või 2 ml süstlaid gradueeringuga, mis võimaldab manustada 0,1 ml täpsusega.

Pleriksafoor manustatakse subkutaanse süstena 6…11 tundi enne iga afereesi algust pärast 4-päevast eelravi G-CSF-iga. Kliinilistes uuringutes on pleriksafoori tavaliselt kasutatud 2…4 (kuni 7) järjestikusel päeval.

Pleriksafoori annuse arvutamisel arvestatakse kehakaaluga 1 nädala jooksul enne pleriksafoori esimese annuse manustamist. Kliinilistes uuringutes on pleriksafoori annus arvutatud patsientide kehakaalu alusel, mis on ideaalkaalust erinenud kuni 175% võrra. Pleriksafoori annust ja ravi enam kui 175% võrra ideaalkaalust erineva kaalu korral ei ole uuritud. Ideaalkaalu võib välja arvutada järgmiste valemite abil:

mehed (kg): 50 + 2,3 x ((pikkus (cm) x 0,394) - 60); naised (kg): 45,5 + 2,3 x ((pikkus (cm) x 0,394) - 60).

Koos kehakaalu suurenemisega suureneb ka pleriksafoori süsteemne saadavus, seetõttu ei tohi pleriksafoori annus ületada 40 mg ööpäevas. Soovitatav samaaegne ravi Pleriksafoori olulise tähtsusega kliinilistes uuringutes said kõik patsiendid 10 µg/kg G-CSF-i hommikuti 4 järjestikusel päeval enne pleriksafoori esimest annust ja igal hommikul enne afereesi.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Patsientidel kreatiniini kliirensiga 20…50 ml/min tuleb pleriksafoori annust vähendada ühe kolmandiku võrra annuseni 0,16 mg/kg ööpäevas (vt lõik 5.2). Kliinilised andmed sellise annuse kohandamise kohta on piiratud. Kliiniline kogemus on piiratud, andmaks alternatiivseid annustamissoovitusi patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 20 ml/min või kes saavad hemodialüüsravi. Koos kehakaalu tõusuga suureneb ka pleriksafoori süsteemne saadavus, seetõttu ei tohi pleriksafoori annus patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 50 ml/min ületada 27 mg ööpäevas.

Lapsed Pleriksafoori efektiivsust ja ohutust lastel vanuses 1 kuni 18 aastat on uuritud avatud mitmekeskuselises kontrollrühmaga uuringus (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2).

Eakad (> 65-aastased)

Normaalse neerufunktsiooniga eakatel ei ole vaja annust muuta. Annuse kohandamine on soovitatav eakate puhul, kelle kreatiniini kliirens on ≤ 50 ml/min (vt eespool lõik “Neerukahjustus”). Annuse määramisel eakatele tuleb olla ettevaatlik, sest neerufunktsiooni langus esineb eakatel sagedamini.

Manustamisviis Plerixafor Auxilia on manustamiseks subkutaanse süstena. Üks viaal on mõeldud ühekordseks kasutamiseks. Enne manustamist tuleb viaale visuaalselt uurida ja neid ei tohi kasutada, kui lahuses on nähtavaid osakesi või kui lahuse värvus on muutunud. Plerixafor Auxilia on steriilne säilitusainevaba ning viaali sisu tõmbamisel subkutaanseks manustamiseks sobivasse süstlasse tuleb järgida aseptika nõudeid (vt lõik 6.3).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasvajarakkude mobiliseerimine lümfoomi ja hulgimüeloomiga patsientidel Pleriksafoori kasutamisel koos G-CSF-iga vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks lümfoomi või hulgimüeloomiga patsientidel võivad luuüdist vabaneda ka kasvajarakud ning esineda leukafereesi järgselt. Tulemused näitasid, et kasvajarakkude mobiliseerimisel ei suurene mobiliseeritud kasvajarakkude arv pleriksafoori kasutamisel koos G-CSF-ga, võrreldes ainult G-CSF kasutamisega.

Kasvajarakkude mobiliseerimine leukeemiaga patsientidel Ravimi registreerimiseelse tasuta kasutamise programmis on pleriksafoori ja G-CSF-i manustatud ka ägeda müeloidse leukeemia ja plasmarakkude leukeemiaga patsientidele. Mõnedel juhtudel täheldati neil patsientidel tsirkuleerivate leukeemiliste rakkude arvu suurenemist. Kasutatuna vereloome tüvirakkude mobiliseerimise eesmärgil võib pleriksafoor põhjustada ka leukeemiliste rakkude mobiliseerimist ja nende esinemist afereesi järgselt. Seetõttu ei soovitata pleriksafoori kasutada vereloome rakkude mobiliseerimiseks ja kogumiseks leukeemiaga patsientidel.

Hematoloogilised toimed Hüperleukotsütoos Plerixafor Auxilia manustamine koos G-CSF-iga suurendab tsirkuleerivate leukotsüütide ning samuti vereloome tüvirakkude arvu. Ravi ajal plerikssafooriga tuleb jälgida vere valgeliblede arvu. Plerixafor Auxilia manustamine patsientidele, kelle perifeerse vere neutrofiilide arv on üle 50 x 109/l, peab olema kliiniliselt põhjendatud.

Trombotsütopeenia Trombotsütopeenia on afereesi teadaolev tüsistus ja seda on täheldatud ka pleriksafoori saanud patsientidel. Pleriksafoori saavatel patsientidel, kellel teostatakse aferees, tuleb jälgida trombotsüütide arvu.

Allergilised reaktsioonid Pleriksafoori subkutaanse manustamisega on aeg-ajalt seostatud potentsiaalseid süsteemseid reaktsioone, nagu urtikaaria, silmade ümbruse turse, düspnoe või hüpoksia (vt lõik 4.8). Need sümptomid taandusid raviga (nt antihistamiinid, kortikosteroidid, infusioonravi või hapnikravi) või iseenesest. Turuletulekujärgse kogemuse põhjal kogu maailmas on teatatud anafülaktiliste reaktsioonide, sh anafülaktilise šoki juhtudest. Nende reaktsioonide tekkevõimaluse tõttu peab rakendama vastavaid ettevaatusabinõusid. Vasovagaalsed reaktsioonid

Pärast subkutaanset manustamist võivad tekkida vasovagaalsed reaktsioonid, ortostaatiline hüpotensioon ja/või minestamine (vt lõik 4). Nende reaktsioonide tekkevõimaluse tõttu peab rakendama vastavaid ettevaatusabinõusid.

Toime põrnale Prekliinilistes uuringutes täheldati rottidel pleriksafoori pikaaegsel (2…4 nädalat) subkutaansel manustamisel annuses, mis oli ligikaudu 4 korda suurem kui soovitatav annus inimestel, põrna suuremat absoluutset ja suhtelist kaalu seoses ekstramedullaarse hematopoeesiga.

Pleriksafoori toimet patsientide põrna suurusele ei ole kliinilistes uuringutes spetsiaalselt uuritud. Pärast pleriksafoori manustamist koos kasvufaktoriga G-CSF on teatatud põrna suurenemise ja/või -rebendi juhtudest. Patsientidel, kellele manustatakse pleriksafoori koos G-CSF-ga ning kes kaebavad valu vasakul ülakõhus ja/või vasakul abaluu piirkonnas või vasakus õlas, peab kontrollima põrna seisundit.

Naatrium Plerixafor Auxilia sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. In vitro testid näitasid, et pleriksafoor ei metaboliseerunud P450 CYP ensüümide vahendusel, ei inhibeerinud ega indutseerinud P450 CYP ensüüme. In vitro uuringus ei toiminud pleriksafoor P-glükoproteiini substraadi või inhibiitorina.

Mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientide kliinilistes uuringutes ei mõjutanud rituksimabi lisamine vereloome tüvirakkude mobiliseerimise raviskeemile pleriksafoori ja G-CSF-ga patsientide ohutust ega CD34+ rakkude produktsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit.

Rasedus Puuduvad piisavad andmed pleriksafoori kasutamise kohta rasedatel naistel. Arvestades pleriksafoori farmakodünaamilist toimemehhanismi, võib pleriksafoori manustamine raseduse ajal põhjustada kaasasündinud väärarenguid. Loomkatsed on näidanud teratogeensust (vt lõik 5.3). Plerixafor Auxilia`t tohib raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui ravi pleriksafooriga on naise kliinilise seisundi aspektist hädavajalik. Imetamine Ei ole teada, kas pleriksafoor eritub inimpiima. Ei saa välistada ohtu imetatavale lapsele. Rinnaga toitmine tuleb ravi ajal Plerixafor Auxilia`ga katkestada.

Fertiilsus Pleriksafoori mõju meeste ja naiste viljakusele ei ole teada (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Plerixafor Auxilia võib mõjutada autojuhtimise ja masinate kasutamise võimet. Mõnel patsiendil on esinenud pearinglust, väsimust või vasovagaalseid reaktsioone; seetõttu on autojuhtimisel või masinate käsitsemisel soovitatav olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Ohutusandmed pleriksafoori kasutamise kohta koos G-CSF-iga lümfoomi ja hulgimüeloomiga onkoloogilistel patsientidel pärinevad kahest platseebokontrolliga III faasi uuringust (301 patsienti) ning kümnest platseebokontrollita II faasi uuringust (242 patsienti). Enamik patsiente sai subkutaanse süstena pleriksafoori annuses 0,24 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Ravi pleriksafooriga kestis nendes uuringutes 1…7 järjestikust päeva (mediaan = 2 päeva).

Kahes III faasi uuringus mitte-Hodgkini lümfoomi ja hulgimüeloomiga patsientidel (vastavalt uuringud AMD3100-3101 ja AMD3100-3102) oli G-CSF-i ja pleriksafoori grupis 301 patsienti ning platseebo ja G- CSF-i grupis 292 patsienti. Patsiendid said hommikuti G-CSF-i 10 μg/kg 4 päeva enne pleriksafoori või platseebo esimese annuse manustamist ja igal hommikul enne afereesiprotseduuri. Tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini pleriksafoori ja G-CSF-i grupis kui platseebo- ja G-CSF-i grupis ning mida täheldati ≥ 1% pleriksafoori saanud patsientidest vereloome tüvirakkude mobiliseerimise ja afereesi ajal ning enne keemiaravi/ablatsioonravi transplantatsiooniks valmistamise perioodil.

Alates keemiaravist/ablatsioonravist transplantatsiooniks valmistumisel ja 12 kuu vältel pärast transplantatsiooni, ei täheldatud enam olulisi erinevusi kõrvaltoimete esinemissageduses uuringugruppide vahel.

Kõrvaltoimete tabel Kõrvaltoimed on loetetud organsüsteemi klasside kaupa ja esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on esitatud järgmise kokkuleppelise klassifikatsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed, mida III faasi uuringutes täheldati mobiliseerimise ja afereesi ajal sagedamini pleriksafoori kui platseebo kasutamisel ja mis arvati olevat seotud plerikafooriga.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Immuunsüsteemi häired Psühhiaatrilised häired

Närvisüsteemi häired

Seedetrakti häired

Naha ja nahaaluse koe häired

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

* Esitatud allergiliste reaktsioonide esinemissagedus põhineb onkoloogilistes uuringutes (679 patsienti) esinenud kõrvaltoimetel. Allergilised reaktsioonid hõlmasid ühte või mitut järgmistest: urtikaaria (n = 2), periorbitaalne turse (n = 2), düspnoe (n = 1) või hüpoksia (n = 1). Need reaktsioonid olid üldiselt kerged või mõõdukad ja tekkisid ligikaudu 30 minuti jooksul pärast pleriksafoori manustamist. ** Turuletulekujärgsete kogemuste põhjal Kõrvaltoimed, mida täheldati pleriksafoori saanud lümfoomi ja hulgimüeloomi patsientidel platseebokontrolliga III faasi uuringutes ning platseebokontrollita uuringutes, sh II faasi uuringus, milles Pleriksafoori kasutati monoteraapiana vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks, on sarnased. Kõrvaltoimete esinemissagedus onkoloogilistel patsientidel ei erinenud oluliselt seoses diagnoosi, vanuse ega soo osas.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Müokardiinfarkt Kliinilistes uuringutes täheldati 7 onkoloogilisel patsiendil 679-st müokardiinfarkti pärast vereloome tüvirakkude mobiliseerimist pleriksafoori ja G-CSF-iga. Kõik need juhud tekkisid vähemalt 14 päeva pärast pleriksafoori viimast manustamist. Lisaks sellele täheldati ravimi tasuta kasutamise programmis müokardiinfarkti hemopoeetiliste tüvirakkude mobiliseerimise korral pleriksafoori ja G-CSF-iga veel kahel naissoost onkoloogilisel patsiendil. Ühel juhul tekkis müokardiinfarkt 4 päeva pärast pleriksafoori viimast manustamist. Ajalise seose puudumine 8 müokardiinfarktiga patsiendil 9-st, koos müokardiinfarktiga patsientide üldise riskiprofiiliga, ei näita, et pleriksafoor on müokardiinfarkti sõltumatu riskitegur G-CSF-i saavatel patsientidel.

Hüperleukotsütoos III faasi uuringutes täheldati 7% patsientidest pleriksafoori grupis ja 1% patsientidest platseebogrupis afereesile eelneval päeval või mis tahes afereesipäeval vere valgeliblede arvu 100 x 109/l või üle selle. Tüsistusi või leukostaasi kliinilisi sümptomeid ei täheldatud.

Vasovagaalsed reaktsioonid Pleriksafoori kliinilistes uuringutes onkoloogiliste patsientide ja tervete vabatahtlikega täheldati pleriksafoori subkutaansel manustamisel annuses ≤ 0,24 mg/kg vasovagaalseid reaktsioone (ortostaatiline hüpotensioon ja/või minestus) vähem kui 1% patsientidest. Enamik neist reaktsioonidest tekkis 1 tunni vältel pärast pleriksafoori manustamist.

Seedetrakti häired Pleriksafoori kliinilistes uuringutes onkoloogiliste patsientidega on harva teatatud tõsistest seedetrakti häiretest, kaasaarvatud kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu.

Paraesteesia

Paresteesiat täheldatakse sageli onkoloogilistel patsientidel luuüdi autoloogse siirdamise ajal pärast mitmeid ravikuure. Platseebokontrolliga III faasi uuringutes oli paresteesia esinemissagedus pleriksafoori- ja platseebogrupis vastavalt 20,6% ja 21,2%.

Eakad Kahes pleriksafooriga läbi viidud platseebokontrolliga kliinilises uuringus oli 24% patsientidest 65- aastased või vanemad. Kõrvaltoimete esinemissageduses ei täheldatud eakate puhul noorematega võrreldes märkimisväärseid erinevusi.

Lapsed Avatud mitmekeskuselises kontrollrühmaga uuringus (DFI 12860) raviti 30 patsienti pleriksafooriga annuses 0,24 mg/kg (vt lõik 5.1). Selles lastega uuringus oli ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Väheste olemasolevate andmete alusel soovituslikest suuremate annuste (kuni 0,48 mg/kg) kohta võib seedetrakti häirete, vasovagaalsete reaktsioonide, ortostaatilise hüpotensiooni ja/või minestamise esinemissagedus olla kõrgem.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised immunostimulaatorid, ATC-kood: L03AX16

Toimemehhanism Pleriksafoor on bitsüklaami derivaat, CXCR4 kemokiini retseptori selektiivne pöörduva toimega antagonist, mis blokeerib nende retseptorite spetsiifilise ligandi – stroomarakulist päritolu faktori 1α (SDF-1α), mida tuntakse ka nime all CXCL12 – seondumise. Pleriksafoori esile kutsutud leukotsütoos ja tsirkuleerivate vereloome eellasrakkude sisalduse suurenemine arvatakse olevat seotud CXCR4 spetsiifilise ligandiga seondumise tõkestamisest, mille tagajärjel ilmuvad süsteemsesse vereringesse nii küpsed kui ka pluripotentsed rakud. Pleriksafoori poolt mobiliseeritud CD34+ rakud on funktsioneerivad ja siirdamisvõimelised ning pikaaegse taaselunemise võimega. Farmakodünaamilised toimed Tervetel vabatahtlikel ainult pleriksafooriga läbi viidud farmakodünaamika uuringutes täheldati maksimaalset CD34+ rakkude mobiliseerimist ajavahemikus 6…9 tundi pärast manustamist. Farmakodünaamika uuringutes tervetel vabatahtlikel, milles lisaks pleriksafoorile manustati ka G-CSF-i samas annuses kui onkoloogilistele patsientidele, täheldati CD34+ arvu püsivat suurenemist perifeerses veres ajavahemikus 4…18 tundi pärast pleriksafoori manustamist, kusjuures maksimaalset mobiliseerimist täheldati ajavahemikus 10…14 tundi pärast manustamist.

Pleriksafoori farmakokineetika ja farmakodünaamika võrdlemiseks pärast manustamist annuses 0,24 mg/kg või kindlaksmääratud annuses 20 mg tehti uuring mitte-Hodgkini lümfoomiga täiskasvanud patsientidega (N=61), kellele manustati pleriksafoori annuses 0,24 mg/kg või 20 mg. Uuringusse kaasati patsiente kehakaaluga kuni 70 kg (mediaan 63,7 kg; minimaalne: 34,2 kg; maksimaalne: 70 kg).

Kindlaksmääratud annusega 20 mg oli süsteemne saadavus (AUC ) 1,43 korda suurem kui annusega 0,24 mg/kg (tabel 2). Kindlaksmääratud annusega 20 mg oli ravivastuse määr CD34+ rakkude sihtväärtuse, ≥ 5 x 10 rakku/kg, saavutamisel samuti arvuliselt suurem kui kehakaalul põhineva annustamisega: 5,2% (60,0% vs 54,8%) kohaliku labori andmete põhjal ning 11,7% (63,3% vs 51,6%) kesklaboratooriumi andmete põhjal. Mediaanne aeg, et saavutada ≥ 5 x 10 CD34 + rakku/kg, oli mõlemas ravirühmas 3 ööpäeva ning ohutusprofiil oli ravirühmades sarnane. Kehakaal 83 kg oli valitud piirväärtuseks üleminekuks kehakaalupõhisele annustamisele (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg). Tabel 2. Süsteemse saadavuse (AUC ) võrdlus fikseeritud ja kaalupõhise raviskeemi vahel. Raviskeem AUC geomeetriline keskmine Fikseeritud annus 20 mg (n=30) 3991,2 0,24 mg/kg (n=31) 2792,7 Suhe (90% CI) 1,43 (1,32; 1,54) Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kahes juhuslikustatud platseebokontrolliga III faasi uuringus manustati mitte-Hodgkini lümfoomi või hulgimüeloomiga patsientidele igal õhtul enne afereesiprotseduuri 0,24 mg/kg pleriksafoori või platseebot. Patsiendid said 4 päeva vältel enne pleriksafoori või platseebo esimese annuse manustamist ning igal hommikul enne afereesi 10 μg/kg G-CSF-i. Tabelites 3 ja 5 on toodud optimaalne (vastavalt 5 x 106 rakku/kg või 6 x 106 rakku/kg) ja minimaalne (2 x 106 rakku/kg) CD34+ rakkude arv kg kehakaalu kohta iga päev ning esmased liittulemusnäitajad, mis hõlmasid edukat siirdamist. Tabelites 4 ja 6 on esitatud patsientide osakaal, kellel saavutati optimaalne CD34+ rakkude arv kg kehakaalu kohta, afereesipäevade kaupa. Tabel 3. Uuringu AMD3100-3101 tõhususe tulemused - CD34+ rakkude mobiliseerimine mitte- Hodgkini lümfoomiga patsientidel.

Efektiivsuse tulemusnäitajab Pleriksafoor Platseebo ja p-väärtusa Patsiendid, kellel ≤ 4 afereesipäeval saavutati 86 (57,3%) 28 (18,9%) < 0,001 ≥ 5 x 106rakku/kg ja edukas siirdamine Patsiendid, kellel ≤ 4 afereesipäeval saavutati 126 (84,0%) 64 (43,2%) < 0,001

≥ 2 x 106rakku/kg ja edukas siirdamine a p-väärtus on arvutatud Pearsoni hii-ruut (χ2) testi alusel. b Pleriksafoori ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 5 x 106 rakku/kg ≤ 4 afereesipäeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 89; 59,3%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 29; 19,6%), p < 0,001; pleriksafoori ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 2 x 106 rakku/kg ≤ 4 afereesipäeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 130; 86,7%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 70; 47,3%), p < 0,001. Tabel 4. Uuring AMD3100-3101 – mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientide osakaal, kellel afereesipäevadel saavutati CD34+ rakkude arv ≥ 5 x 106 rakku/kg kehakaalu kohta

Päevad Proportsioona Proportsioona 1 27,9% 4,2% 2 49,1% 14,2% 3 57,7% 21,6% 4 65,6% 24,2%

a Kaplan-Meieri meetodil arvutatud protsendid b n hõlmab kõiki patsiente, kellel oli vähemalt üks afereesipäev

Tabel 5. Uuringu AMD3100-3102 tõhususe tulemused – CD34+ rakkude mobiliseerimine hulgimüeloomiga patsientidel

Tõhususe tulemunäitajab Pleriksafoor Platseebo ja p-väärtusa

Patsiendid, kellel ≤ 2 afereesipäeval 104 (70,3%) 53 (34,4%) < 0,001 saavutati ≥ 6 x 106 rakku/kg ja edukas a ps-iviärädratums ionne a rvutatud Cochrani-Manteli-Haenszeli statistika abil plokkidena lähtetaseme trombotsüütide arvu alusel. b Pleriksafoori ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 6 x 106 rakku/kg ≤ 2 afereesipäeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 106; 71,6%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 53; 34,4%), p < 0,001; pleriksafoori ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 6 x 106 rakku/kg ≤ 4 afereesi päeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 112; 75,7%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 79; 51,3%), p < 0,001; pleriksafoori ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 2 x 106 rakku/kg ≤ 4 afereesipäeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 141; 95,3%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 136; 88,3%), p = 0,031. Tabel 6. Uuring AMD3100-3102 – hulgimüeloomiga patsientide osakaal, kellel afereesi päevadel saavutati CD34+ rakkude arv ≥ 6 x 106 rakku/kg kehakaalu kohta

Päevad Proportsioona Proportsioona 1 54,2% 17,3% 2 77,9% 35,3% 3 86,8% 48,9% 4 86,8% 55,9% a Protsendid on arvutatud Kaplani-Meieri meetodil. b n hõlmab kõiki patsiente, kellel oli vähemalt üks afereesipäev. Hädaabi-patsiendid Uuringus AMD3100-3101 osalenud 62 patsienti (10 pleriksafoori saanud rühmast ja 52 platseebo + G- CSF-i, st granülotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori rühmast) ei suutnud mobiliseerida piisaval hulgal CD34+ rakke, mistõttu ei saanud neil siirdamist läbi viia ja neil alustati avatud hädaabiprotseduuri.

Selle käigus manustati neile pleriksafoori ja G-CSF-i. 55% nendest patsientidest (34 patsienti 62-st) mobiliseeris CD34+ rakke ≥ 2 x 106/kg ja siirdamine oli nende puhul edukas. Uuringus AMD3100-3102 alustati hädaabi-protseduuri 7 patsiendil (kõik saanud platseebot + G-CSF-i). 100%-l nendest patsientidest (7 patsienti 7-st) mobiliseeris CD34+ rakke ≥ 2 x106/kg ja siirdamine oli nende puhul edukas.

Vereloome rakkude annuse igaks siirdamiseks määras kindlaks uurija ja kõiki kogutud vereloome rakke ei kasutatud tingimata siirdamiseks. Transplantatsioonipatsientidel III faasi uuringus olid neutrofiilide siirdamisaja mediaan (10…11 päeva) ja trombotsüütide siirdamisaja mediaan (18…20 päeva) ning siiriku püsivus 12 kuu vältel pärast siirdamist pleriksafoori ja platseebogruppides sarnased.

Mobiliseerimise ja siirdamise andmed täiendavatest II faasi uuringutest (pleriksafoori annus 0,24 mg/kg õhtul või hommikul enne afereesi) mitte-Hodgkini lümfoomi, Hodgkini lümfoomi või hulgimüeloomiga patsientidel on sarnased III faasi uuringus täheldatutega. Platseebokontrolliga uuringutes hinnati veel, mitu korda suurenes CD34+ rakkude arv (rakku/μl) perifeerses veres 24-tunnise perioodi vältel esimese afereesi eelsest päevast kuni afereesi tulemuste esmakordse hindamiseni (Tabel 7). 24-tunnise perioodi vältel manustati pleriksafoori esimene annus 0,24 mg/kg või platseebo 10…11 tundi enne afereesi.

Tabel 7. CD34+ rakkude arvu suurenemine kordades perifeerses veres pärast pleriksafoor manustamist

Uuring AMD3100-3101 5,0 6,1 (5,4) 1,4 1,9 (1,5)

AMD3100-3102 4,8 6,4 (6,8) 1,7 2,4 (7,3)

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pleriksafooriga läbi viidud uuringute tulemusi 0- kuni 1-aastaste laste maliigsete häirete keemiaravist põhjustatud müelosupressiooni korral, mis vajab autoloogse vereloome tüviraku siirdamist (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Pleriksafoori efektiivsust ja ohutust hinnati avatud mitmekeskuselises kontrollrühmaga uuringus soliidtuumori (k.a neuroblastoom, sarkoom, Ewingi sarkoom) või lümfoomiga lastel, kellele oli näidustatud vereloome tüviraku siirdamine (DFI12860). Uuringusse ei kaasatud leukeemiaga patsiente püsiva luuüdi haaratusega enne mobilisatsiooni ega eelneva vereloome tüviraku siirdamisega patsiente. 45 last vanuses 1 kuni 18 aastat juhuslikustati suhtega 2:1 tavapäraseks tüvirakkude mobilisatsiooniks (G- CSF koos keemiaraviga või ilma) koos pleriksafooriga 0,24 mg/kg või kontrollrühma (ainult tavapärane mobilisatsioon). Uuritavate mediaanne vanus pleriksafoori rühmas oli 5,3 aastat (1…18 aastat) ja kontrollrühmas 4,7 aastat (1…17 aastat). Pleriksafoori rühma juhuslikustati ainult üks patsient vanuses vähem kui 2 aastat. Uuringurühmade vahel oli tasakaalustamatus CD34+ rakkude arvu osas vereringes 1 päev enne afereesi (st enne pleriksafoori manustamist): pleriksafoori rühmas oli CD34+ rakkude arv vereringes väiksem. CD34+ rakkude arvu mediaan pleriksafoori rühmas oli 15 rakku/μl ja kontrollrühmas 35 rakku/μl. Esmane analüüs näitas, et 80% patsientidest pleriksafoori rühmas suurenes CD34+ rakkude arv vereringes vähemalt 2 korda alates esimesele plaanilisele afereesile eelneva päeva hommikust kuni afereesipäeva hommikuni, võrreldes 28,6% patsientidest kontrollrühmas (p=0,0019). CD34+rakkude arvu suurenemise mediaan perifeerses vereringes afereesipäevaks lähteväärtusega võrreldes oli pleriksafoori rühmas 3,2 korda versus kontrollrühmas 1,4 korda.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pleriksafoori farmakokineetikat on uuritud lümfoomi ja hulgimüeloomiga patsientidel kliinilise annuse (0,24 mg/kg) manustamisel pärast eelnevat ravi G-CSF-iga (annuses 10 μg/kg üks kord ööpäevas 4 järjestikusel päeval).

Imendumine Pleriksafoor imendub pärast subkutaanset süstet kiiresti ja maksimaalne kontsentratsioon saabub ligikaudu 30…60 minutit pärast manustamist (tmax). Pärast pleriksafoori subkutaanset manustamist annuses 0,24 mg/kg patsientidele, kes olid enne saanud 4 päeva vältel ravi G-CSF-iga, oli pleriksafoori maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) 887 ±217 ng/ml ja süsteemne saadavus (AUC ) 4337 ± 922 ng.h/ml. Jaotumine Pleriksafoori seondumine inimese plasmavalkudega on mõõdukas (kuni 58%). Pleriksafoori näiline jaotusruumala on 0,3 l/kg, mis näitab, et pleriksafoor paikneb suuremas osas – aga mitte ainult – ekstravaskulaarses ruumis.

Biotransformatsioon Pleriksafoor ei metaboliseeru in vitro inimese maksa mikrosoomides või inimese primaarsetes hepatotsüütides, mistõttu pleriksafooril puudub in vitro inhibeeriv toime peamistesse ravimeid metaboliseerivatesse CYP450 ensüümidesse (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4/5). In vitro uuringutes inimeste hepatotsüütidega ei indutseerinud pleriksafoor CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4 ensüüme. Need andmed näitavad, et tõenäosus tsütokroom P450 sõltuvate ravimite koostoimete tekkeks pleriksafoori kasutamisel on väike.

Eritumine Pleriksafoori peamine eritumistee on renaalne. Pärast 0,24 mg/kg annuse manustamist normaalse neerufunktsiooniga tervetele vabatahtlikele eritus ligikaudu 70% annusest 24 tunni vältel pärast manustamist muutumatul kujul uriiniga. Eritumise poolväärtusaeg (t ) vereplasmas on 3…5 tundi. In vitro uuringus MDCKII ja MDCKII-MDR1 rakumudelitega ei toiminud pleriksafoor P-glükoproteiini substraadi või inhibiitorina. Erirühmad Neerukahjustus Pleriksafoori ühekordsel manustamisel annuses 0,24 mg/kg erineva neerukahjustuse raskusastmega patsientidele täheldati pleriksafoori kliirensi vähenemist positiivses korrelatsioonis kreatiniini kliirensi väärtusega. Keskmised pleriksafoori AUC väärtused kerge (kreatiniini kliirens 51…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 31…50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) neerukahjustusega patsientidel olid vastavalt 5410 ng.h/ml, 6780 ng.h/ml ja 6990 ng.h/ml, mis kõik ületasid normaalse neerufunktsiooniga tervetel vabatahtlikel täheldatud süsteemset saadavust (5070 ng h/ml). Neerukahjustus ei mõjutanud pleriksafoori maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ). Sugu Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud, et sugu mõjutaks pleriksafoori farmakokineetikat. Eakad Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud vanuse mõju pleriksafoori farmakokineetikale.

Lapsed Pleriksafoori farmakokineetikat hinnati soliidtuumoriga 48 lapsel (vanuses 1 kuni 18 aastat) subkutaansel manustamisel annustes 0,16; 0,24 ja 0,32 mg/kg koos tavapärase tüvirakkude mobilisatsiooniga (G-CSF koos keemiaraviga või ilma). Populatsioonifarmakokineetika mudeli põhjal ja sarnaselt täiskasvanutega, suurenes lastel pleriksafoori süsteemne saadavus kooskõlas annusega μg/kg kehakaalu põhjal. Samaväärse kehakaalupõhise annustamise korral 240 μg/kg on pleriksafoori 12 keskmine süsteemne saadavus (AUC ) lastel väiksem kui täiskasvanutel: lastel vanuses 2 kuni < 6 aastat 1410 ng.h/ml; 6 kuni < 12 aastat 24h 2318 ng.h/ml ja 12 kuni < 18 aastat 2981 ng.h/ml, võrreldes täiskasvanutega 4337 ng.h/ml. Populatsioonifarmakokineetika mudeli põhjal on pleriksafoori keskmine süsteemne saadavus (AUC ) annusega 320 μg/kg lastel vanuses 2 kuni < 6 aastat (1905 ng.h/ml); 6 kuni < 12 aastat (3063 ng.h/ml) ja 12 kuni < 18 aastat (4015 ng.h/ml) lähedane süsteemse saadavusega täiskasvanutel annusega 240 μg/kg. CD34+ rakkude mobilisatsioon uuringu 2. staadiumis siiski arvuliselt õnnestus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordse subkutaanse manustamisega uuringud rottide ja hiirtega näitasid, et pleriksafoor võib põhjustada mööduvaid, kuid raskeid neuromuskulaarseid häireid (koordineerimata liigutused), sedatiivse toime sarnaseid toimeid (hüpoaktiivsus), düspnoed, lamamist kõhuli või külili asendis ja/või lihasspasme. Muud toimed, mida täheldati pleriksafoori korduva manustamisega loomuuringutes, olid vere valgeliblede arvu suurenemine ning uriiniga kaltsiumi ja magneesiumi eritumise suurenemine rottidel ja koertel, veidi suurenenud põrna kaal rottidel ning kõhulahtisus ja tahhükardia koertel. Ekstramedullaarse vereloome osas täheldati histopatoloogilisi nähte rottide ja/või koerte maksas ja põrnas. Ühte või enamat neist

toimetest täheldati tavaliselt pleriksafoori süsteemse ekspositsiooni juures, mis on samas suurusjärgus või veidi suurem kui kliiniline ekspositsioon inimestel.

Annustamisvahemiku loomkatse tulemused juveniilsetel minisigadel ning vahemiku ja kindlaksmääratud annuse loomkatsete tulemused juveniilsetel rottidel olid sarnased täiskasvanud hiirtel, rottidel ja koertel täheldatutega. Süsteemse saadavuse piirid loomkatses juveniilsete rottidega maksimaalse talutava annuse korral olid ≥ 18-kordsed, võrreldes suurima kliinilise annusega lastel vanuses kuni 18 aastat.

Retseptorite aktiivsuse in vitro üldine sõeluuring näitas, et pleriksafooril on kontsentratsioonis (5 μg/ml), mis on mitu korda suurem, kui inimese maksimaalne süsteemne tase, mõõdukas või tugev seondumisafiinsus mitme retseptoriga, mis asuvad eelkõige kesknärvisüsteemi (KNS) ja/või perifeerse närvisüsteemi (PNS) presünaptilistel närvilõpmetel (N-tüüpi kaltsiumikanal, kaaliumkanal SKCA, histamiin H3, atsetüülkoliin muskariini M1 ja M2, adrenergilised α1B ja α2C, neuropeptiit Y/Y1 ja glutamaat NMDA polüamiid retseptorid). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada. Ohutuse farmakoloogia uuringutes täheldati pleriksafoori intravenoossel manustamisel rottidele hingamist ja südametegevust pärssivat toimet süsteemse saadavuse korral, mis ületas kergelt kliinilist saadavust inimestel, samas kui subkutaanne manustamine kutsus esile respiratoorsed ja kardiovaskulaarsed toimed ainult kõrge süsteemse taseme korral. SDF-1α ja CXCR4 etendavad tähtsat osa embrüonaalses ja lootelises arengus. Rottide ja küülikute uuringutes on näidatud, et pleriksafoor suurendab embrüote resorptsiooni, vähendab loodete kaalu, pidurdab luustiku arengut ja suurendab loote väärarendite tekkeriski. Loommudelite andmed näitavad veel, et SDF-1α ja CXCR4 moduleerivad loote hemopoeesi, vaskularisatsiooni ja väikeaju arengut. Pleriksafoori süsteemne ekspositsioon rottidel ja küülikutel, mille korral teratogeenseid toimeid ei täheldatud, oli samas suurusjärgus või väiksem kui süsteemne ekspositsioon, mida täheldatakse inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel. Pleriksafoori teratogeenne potentsiaal tuleneb suure tõenäosusega tema farmakodünaamilisest toimemehhanismist. Pleriksafoori jaotumise uuringutes rottidel leiti radioaktiivselt märgistatud pleriksafoori reproduktiivsetest organitest (munandid, munasarjad, emakas) mõõdetavas kontsentratsioonis veel kaks nädalat pärast ühekordset või 7-päevast korduvat manustamist isastele ja pärast 7-päevast korduvat manustamist emastele. Pleriksafoori eritumise kiirus kudedest oli aeglane. Pleriksafoori võimalikke toimeid meeste viljakusele ning postnataalsele arengule ei ole mittekliinilistes uuringutes hinnatud.

Kartsinogeensuse uuringuid ei ole pleriksafooriga läbi viidud. Piisavas arvus standardsetes genotoksilisuse testides ei olnud pleriksafoor genotoksiline.

Pleriksafoor pärssis intermiteeruval manustamisel mitte-Hodgkini lümfoomi, glioblastoomi, medulloblastoomi ja ägeda lümfoblastilise leukeemia in vivo mudelites kasvaja arengut. Seevastu 13 pleriksafoori pideval manustamisel 28 päeva vältel täheldati mitte-Hodgkini lümfoomi kasvu intensiivistumist. Arvestades pleriksafoori kasutamise lühiaegsust inimestel on selle toimega kaasnev võimalik risk ilmselt tagasihoidlik.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimit segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 5 aastat

Pärast avamist Ravim tuleb kohe ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused