RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pomalidomide Grindeks, 1 mg kõvakapslid Pomalidomide Grindeks, 2 mg kõvakapslid Pomalidomide Grindeks, 3 mg kõvakapslid Pomalidomide Grindeks, 4 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pomalidomide Grindeks, 1 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 1 mg pomalidomiidi.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks kõvakapsel sisaldab 0,0130 mg briljantmusta PN ja 0,0024 mg asorubiini.

Pomalidomide Grindeks, 2 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 2 mg pomalidomiidi.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks kõvakapsel sisaldab 0,0275 mg päikeseloojangukollast FCF, 0,0164 mg briljantmusta PN ja 0,0030 mg asorubiini.

Pomalidomide Grindeks, 3 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 3 mg pomalidomiidi.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks kõvakapsel sisaldab 0,0208 mg briljantmusta PN ja 0,0039 mg asorubiini.

Pomalidomide Grindeks, 4 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 4 mg pomalidomiidi.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks kõvakapsel sisaldab 0,0259 mg briljantmusta PN ja 0,0048 mg asorubiini. INN: Pomalidomidum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Pomalidomide Grindeks, 1 mg kõvakapslid

Suurus 4 (ligikaudu 14 mm × 5 mm), helehalli kapslikehaga kõvad želatiinkapslid, millele on valge tindiga trükitud „P1“ ja millel on tumesinine läbipaistmatu kapslikaas.

Pomalidomide Grindeks, 2 mg kõvakapslid

Suurus 3 (ligikaudu 16 mm × 6 mm), oranži läbipaistmatu kapslikehaga kõvad želatiinkapslid, millele on valge tindiga trükitud „P2“ ja millel on tumesinine läbipaistmatu kapslikaas.

Pomalidomide Grindeks, 3 mg kõvakapslid

Suurus 2 (ligikaudu 18 mm × 6 mm), helesinise kapslikehaga kõvad želatiinkapslid, millele on valge tindiga trükitud „P3“ ja millel on tumesinine läbipaistmatu kapslikaas.

Pomalidomide Grindeks, 4 mg kõvakapslid

Suurus 1 (ligikaudu 19 mm × 7 mm), sinise läbipaistmatu kapslikehaga kõvad želatiinkapslid, millele on valge tindiga trükitud „P4“ ja millel on tumesinine läbipaistmatu kapslikaas.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga on näidustatud hulgimüeloomi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on varem kasutatud vähemalt ühte lenalidomiidi sisaldavat raviskeemi.

Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga on näidustatud ägenenud ja refraktaarse hulgimüeloomi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on varem kasutatud vähemalt kahte raviskeemi, mis sisaldavad nii lenalidomiidi kui ka bortesomiibi, ning kelle haigus on viimase ravi ajal progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima hulgimüeloomi ravis kogenud arsti järelevalve all.

Manustamise jätkamine või annuste muutmine peab põhinema kliinilistel ja laboratoorsetel leidudel (vt lõik 4.4).

Annustamine

Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Pomalidomide Grindeksi soovitatav algannus on 4 mg üks kord ööpäevas suu kaudu korduvate 21-päevaste ravitsüklitena 1. kuni 14. päeval.

Pomalidomiidi manustatakse kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga, nagu on näidatud tabelis 1. Bortesomiibi soovitatav algannus on 1,3 mg/m2 intravenoosselt või subkutaanselt üks kord ööpäevas tabelis 1 märgitud päevadel. Deksametasooni soovitatav algannus on 20 mg suu kaudu üks kord ööpäevas tabelis 1 märgitud päevadel. Ravi pomalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga tuleb jätkata haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Tabel 1. Pomalidomide Grindeksi soovitatav annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga

1. kuni 8. ravitsükkel Päev (21-päevases ravitsüklis)

Pomalidomiid (4 mg) • • • • • • • • • • • • • • Bortesomiib (1,3 mg/m2) • • • • Deksametasoon (20 mg) • • • • • • • • *

Alates 9. tsüklist Päev (21-päevases ravitsüklis) Pomalidomiid (4 mg) • • • • • • • • • • • • • • Bortesomiib (1,3 mg/m2) • • Deksametasoon • • • • (20 mg)* * Patsiendid vanuses > 75 aastat, vt „Erirühmad“. Pomalidomiidi annuse muutmine või manustamise katkestamine Pomalidomiidi uue ravitsükli alustamiseks peab neutrofiilide arv olema ≥ 1 × 109/l ja trombotsüütide arv ≥ 50 × 109/l.

Juhised manustamise katkestamise või annuse vähendamise kohta pomalidomiidiga seotud kõrvaltoimete tekkimisel on tabelis 2 ja annused on määratletud allpool tabelis 3.

Tabel 2. Pomalidomiidi annuse muutmise juhised∞ Toksilisus Annuse muutmine

Neutropeenia* Katkestada ravi pomalidomiidiga ravitsükli ANC** < 0,5 × 109/l või febriilne neutropeenia lõpuni. Kontrollida hemogrammi iga nädal. (palavik ≥ 38,5 °C ja ANC < 1 ×109/l) ANC taastumine kuni ≥ 1 × 109/l Jätkata ravi pomalidomiidiga eelmisest annusest Iga järgmine vähenemine < 0,5 × 109/l Katkestada ravi pomalidomiidiga.

ANC taastumine kuni ≥ 1 × 109/l Jätkata ravi pomalidomiidiga eelmisest annusest Trombotsütopeenia Katkestada ravi pomalidomiidiga ravitsükli Trombotsüütide arv < 25 × 109/l lõpuni. Kontrollida hemogrammi iga nädal. Trombotsüütide arvu taastumine kuni ≥ 50 × 109/l Jätkata ravi pomalidomiidiga eelmisest annusest Iga järgmine vähenemine < 25 × 109/l Katkestada ravi pomalidomiidiga. Trombotsüütide arvu taastumine kuni ≥ 50 × 109/l Jätkata ravi pomalidomiidiga eelmisest annusest Lööve Kaaluda manustamise katkestamist või ravi Lööve = 2. kuni 3. aste lõpetamist pomalidomiidiga. Lööve = 4. aste või villiline (sh angioödeem, Ravi tuleb püsivalt lõpetada (vt lõik 4.4). anafülaktiline reaktsioon, eksfoliatiivne või bulloosne lööve või kui kahtlustatakse Stevensi- Johnsoni sündroomi (SJS), toksilist epidermaalset nekrolüüsi (TEN) või eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsiooni (DRESS)). Muu Katkestada ravi pomalidomiidiga ravitsükli Muud pomalidomiidiga seotud ≥ 3. astme lõpuni. Jätkata järgmises ravitsüklis eelmisest ühe kõrvaltoimed annuse võrra väiksema annusega (kõrvaltoime ∞Selles tabelis esitatud annuse muutmise juhised kehtivad pomalidomiidile kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga ning pomalidomiidile kombinatsioonis deksametasooniga. *Neutropeenia korral peab arst kaaluma kasvufaktorite kasutamist. **ANC (Absolute Neutrophil Count) – neutrofiilide absoluutarv; ***CBC (Complete Blood Count) – hemogramm. Tabel 3. Pomalidomiidi annuse vähendamine∞ Annusetase Pomalidomiidi suukaudne annus Algannus 4 mg

Annusetase –1 3 mg Annusetase –2 2 mg Annusetase –3 1 mg ∞Selles tabelis esitatud annuse vähendamise juhised kehtivad pomalidomiidile kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga ning pomalidomiidile kombinatsioonis deksametasooniga.

Kui kõrvaltoime tekib ka pärast annuse vähendamist annuseni 1 mg, tuleb ravi lõpetada.

CYP1A2 tugevad inhibiitorid CYP1A2 tugevate inhibiitorite (nt tsiprofloksatsiini, enoksatsiini ja fluvoksamiini) manustamisel koos pomalidomiidiga tuleb pomalidomiidi annust vähendada 50% (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Bortesomiibi annuse muutmine või manustamise katkestamine Juhiseid manustamise katkestamise või annuse vähendamise kohta bortesomiibiga seotud kõrvaltoimete korral peavad arstid lugema bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Deksametasooni annuse muutmine või manustamise katkestamine Juhised manustamise katkestamiseks või annuse vähendamiseks väikeses annuses deksametasooniga seotud kõrvaltoimete korral on allpool tabelites 4 ja 5. Arst peab siiski tegema otsuse manustamise katkestamise või taasalustamise kohta, lähtudes ravimi omaduste kokkuvõttest.

Tabel 4. Deksametasooni annuse muutmise juhised Toksilisus Annuse muutmine

Düspepsia = 1. kuni 2. aste Jätkata sama annusega ja ravida histamiini (H ) retseptori Düspepsia ≥ 3. aste Katkestada manustamine sümptomite üle kontrolli saavutamiseni. Ödeem ≥ 3. aste Kasutada diureetikume vajadust mööda ja vähendada annust ühe Segasus või meeleolumuutus Katkestada manustamine sümptomite möödumiseni. Jätkata ravi ≥ 2. aste eelmisest annusest ühe annuse võrra väiksema annusega. Lihasnõrkus ≥ 2. aste Katkestada manustamine, kuni lihasnõrkuse raskusaste on ≤ 1. Hüperglükeemia ≥ 3. aste Vähendada annust ühe annuse võrra. Ravida vajaduse korral Äge pankreatiit Jätta deksametasoon raviskeemist välja. Muud deksametasooniga seotud Katkestada deksametasooni manustamine, kuni kõrvaltoimed ≥ 3. astme kõrvaltoimed taanduvad ≤ 2. astmele. Jätkata ravi eelmisest annusest ühe annuse Kui toksilisusest paranemine kestab kauem kui 14 päeva, taasalustatakse deksametasooni manustamist eelmisest annusest ühe annuse võrra väiksema annusega.

Tabel 5. Deksametasooni annuse vähendamine Vanus ≤ 75 aastat Vanus > 75 aastat Annus (1. kuni 8. ravitsükkel: Annus (1. kuni 8. ravitsükkel: Annusetase 21-päevase ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 21-päevase ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päev 9., 11. ja 12. päev Alates 9. ravitsüklist: 21-päevase Alates 9. ravitsüklist: 21-päevase

ravitsükli 1., 2., 8. ja 9. päev) ravitsükli 1., 2., 8. ja 9. päev) Algannus 20 mg 10 mg Annusetase –1 12 mg 6 mg

Annusetase –2 8 mg 4 mg

Deksametasoon tuleb ära jätta, kui patsient on ≤ 75-aastane ega talu annust 8 mg, või kui patsient on > 75-aastane ega talu annust 4 mg.

Kui mõni raviskeemi kuuluv ravim tuleb püsivalt lõpetada, on ülejäänud ravimite kasutamise jätkamine arsti otsustada.

Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga Pomalidomide Grindeksi soovitatav algannus on 4 mg suu kaudu üks kord ööpäevas iga 28-päevase ravitsükli 1. kuni 21. päevani.

Deksametasooni soovitatav annus on 40 mg suu kaudu üks kord ööpäevas iga 28-päevase ravitsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.

Ravi pomalidomiidiga kombinatsioonis deksametasooniga tuleb jätkata haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Pomalidomiidi annuse muutmine või manustamise katkestamine Juhised manustamise katkestamiseks või annuse vähendamiseks pomalidomiidiga seotud kõrvaltoimete korral on allpool tabelites 2 ja 3.

Deksametasooni annuse muutmine või manustamise katkestamine Juhised annuse muutmiseks deksametasooniga seotud kõrvaltoimete korral on allpool tabelis 4. Juhised annuse vähendamiseks deksametasooniga seotud kõrvaltoimete korral on allpool tabelis 6. Arst peab siiski tegema otsuse manustamise katkestamise või taasalustamise kohta, lähtudes kehtivast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Tabel 6. Deksametasooni annuse vähendamine Vanus ≤ 75 aastat Vanus > 75 aastat Annusetase Iga 28-päevase ravitsükli 1., 8., 15. ja Iga 28-päevase ravitsükli 1., 8., 15. ja

22. päeval 22. päeval

Algannus 40 mg 20 mg Annuse tase –1 20 mg 12 mg

Annuse tase –2 10 mg 8 mg

Deksametasoon tuleb ära jätta, kui patsient on ≤ 75-aastane ega talu annust 10 mg, või kui patsient on > 75-aastane ega talu annust 8 mg.

Patsientide erirühmad

Eakad Pomalidomiidi annust ei ole vaja kohandada.

Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Deksametasooni algannus patsientidel vanuses > 75 aastat:

• 1. kuni 8. ravitsükkel: 10 mg üks kord ööpäevas iga 21-päevase ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval;
• alates 9. ravitsüklist: 10 mg üks kord ööpäevas iga 21-päevase ravitsükli 1., 2., 8. ja 9. päeval.

Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga Deksametasooni algannus patsientidel vanuses > 75 aastat:

• 20 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase ravitsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.

Maksakahjustus Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kelle üldbilirubiin seerumis oli > 1,5 × ULN (normivahemiku ülempiir). Maksakahjustuse mõju pomalidomiidi farmakokineetikale on tagasihoidlik (vt lõik 5.2). Childi-Pugh' kriteeriumide järgi määratletud maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja pomalidomiidi algannust kohandada. Maksakahjustusega patsiente tuleb siiski hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes ja vajaduse korral pomalidomiidi annust vähendada või manustamine katkestada.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja pomalidomiidi annust kohandada. Hemodialüüsi päevadel peavad patsiendid võtma pomalidomiidi annuse pärast hemodialüüsi.

Lapsed Puudub pomalidomiidi asjakohane kasutus lastel vanuses 0…17 aastat hulgimüeloomi näidustusel. Pomalidomiidi kasutamist on väljaspool heakskiidetud näidustusi uuritud korduvate või progresseeruvate ajukasvajatega 4…18-aastastel lastel ja noorukitel, kuid uuringute tulemused ei võimaldanud järeldada, et sellisest kasutamisest saadav kasu ületaks sellega seotud riske. Olemasolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Manustamisviis

Suukaudne. Pomalidomide Grindeksi kõvakapsleid tuleb võtta suu kaudu iga päev samal ajal. Kapsleid ei tohi avada, purustada ega närida (vt lõik 6.6). Kapslid tuleb alla neelata tervelt, soovitatavalt koos vee ja toiduga või ilma. Kui patsient unustab ühel päeval pomalidomiidi annuse võtta, peab ta võtma tavalise määratud annuse järgmisel päeval ettenähtud ajal. Patsient ei tohi annust muuta, et korvata eelmistel päevadel vahele jäänud annuseid.

Kapsli väljutamiseks blistrist on soovitatav vajutada ainult kapsli ühele otsale. See vähendab kapsli deformeerumise või purunemise ohtu.

4.3. Vastunäidustused

• Rasedus.
• Rasestumisvõimelised naised, välja arvatud juhtudel, kui on täidetud kõik raseduse ennetusprogrammi tingimused (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Meespatsiendid, kes ei ole võimelised või ei nõustu järgima nõudeid partneri raseduse vältimiseks (vt lõik 4.4).
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Teratogeensus

Pomalidomiidi ei tohi raseduse ajal võtta eeldatava teratogeense toime tõttu. Pomalidomiid on struktuuri poolest sarnane talidomiidiga. Talidomiid on teadaolevalt inimesele teratogeenne ning põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Rottidele ja küülikutele põhilise organogeneesi perioodil manustatud pomalidomiid oli teratogeenne (vt lõik 5.3). Kõikide patsientide puhul peavad olema täidetud raseduse ennetusprogrammi nõuded, välja arvatud juhtudel, kui on usaldusväärne tõendus selle kohta, et patsient ei ole võimeline rasestuma.

Naise rasestumisvõimetuse kriteeriumid

Naispatsienti või meespatsiendi naispartnerit peetakse rasestumisvõimetuks, kui on täidetud vähemalt üks järgmistest kriteeriumidest:

• vanus ≥ 50 aastat ja loomulik amenorröa ≥ 1 aasta jooksul (vähiravijärgne või imetamisaegne amenorröa ei välista rasestumisvõimet);

• günekoloogi kinnitatud enneaegne munasarjapuudulikkus;
• anamneesis bilateraalne salpingo-ooforektoomia või hüsterektoomia;
• XY-genotüüp, Turneri sündroom, emaka agenees.

Nõustamine Rasestumisvõimelistele naistele on pomalidomiid vastunäidustatud, välja arvatud juhtudel, kui on täidetud kõik järgmised tingimused.

• Patsient saab aru eeldatavast teratogeensuse riskist sündimata lapsele.

• Patsient saab aru tõhusa pideva kontratseptsiooni vajalikkusest vähemalt 4 nädala jooksul enne ravi algust, kogu ravi kestel ja vähemalt 4 nädala jooksul pärast ravi lõppu.
• Isegi juhtudel, kui rasestumisvõimelisel naisel on amenorröa, peab ta järgima tõhusa kontratseptsiooni nõuet.
• Patsient peab olema võimeline järgima tõhusa kontratseptsiooni meetodeid.
• Patsienti on teavitatud ning ta on aru saanud raseduse võimalikest tagajärgedest ja vajadusest eeldatava rasestumise korral pidada viivitamata nõu arstiga.
• Patsient saab aru ravi alustamise vajalikkusest niipea, kui pärast negatiivset rasedustesti väljastatakse pomalidomiid.
• Patsient saab aru laboratoorse rasedusuuringu vajalikkusest ja nõustub analüüsi tegemisega vähemalt iga 4 nädala järel, välja arvatud juhul, kui on kinnitatud munajuhade ligeerimine.
• Patsient kinnitab, et saab aru pomalidomiidi kasutamisega kaasnevatest ohtudest ja vajalikest ettevaatusabinõudest.

Ravimi määraja peab rasestumisvõimeliste naiste korral tagama:

• et patsient järgiks raseduse ennetusprogrammi nõudeid, sh oleks olemas kinnitus, et patsient on suuteline nendest nõuetest adekvaatselt aru saama;
• et patsient on nõus eelnimetatud tingimustega.

Pomalidomiidi võtvate meespatsientide kohta on farmakokineetilised andmed näidanud, et inimese seemnevedelik sisaldab ravi ajal pomalidomiidi. Ettevaatusabinõuna ja võttes arvesse potentsiaalselt pikenenud eritumisajaga erirühmi, näiteks maksakahjustusega patsiente, peavad kõikide pomalidomiidiga ravitavate meespatsientide puhul olema täidetud järgmised tingimused.

• Patsient saab aru eeldatavast teratogeensuse riskist, mis kaasneb seksuaalvahekorraga raseda või rasestumisvõimelise naisega.
• Patsient saab aru kondoomi kasutamise vajalikkusest, kui ta astub kogu ravi kestuse ajal, ravi katkestuste ajal ja 7 päeva jooksul pärast ravi katkestamist ja/või lõpetamist seksuaalvahekorda raseda või rasestumisvõimelise naisega, kes ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahendit. See hõlmab ka mehi, kellele on tehtud vasektoomia ning kes peavad kasutama kondoomi seksuaalvahekorra ajal raseda või rasestumisvõimelise naisega, sest seemnevedelik võib sisaldada pomalidomiidi ka spermatosoidide puudumisel.
• Patsient saab aru, et kui tema naispartner rasestub sel ajal, kui patsient võtab pomalidomiidi või 7 päeva jooksul pärast ravi lõppu pomalidomiidiga, peab ta sellest kohe teatama oma raviarstile. Soovitatav on suunata naispartner hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogia kogemusega arsti või eriarsti juurde.

Kontratseptsioon Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama vähemalt üht tõhusat kontratseptsioonimeetodit vähemalt 4 ravieelse nädala jooksul, ravi kestel ja vähemalt 4 nädala jooksul pärast ravi pomalidomiidiga ning isegi ravi katkestamisel, v.a juhul, kui patsient kohustub täielikult ja pidevalt hoiduma seksuaalvahekorrast, mida kinnitatakse igal kuul. Kui tõhus kontratseptsioon puudub, tuleb patsient kontratseptsiooniga alustamiseks suunata asjakohase väljaõppega tervishoiuspetsialisti juurde rasestumisvastaste vahendite teemalisele nõustamisele.

Allpool on loetletud näited sobivatest kontratseptsioonimeetoditest:

• implantaat;

• levonorgestreeli vabastav emakasisene vahend;
• medroksüprogesteroonatsetaati sisaldav depoopreparaat;
• munajuhade ligeerimine;
• seksuaalvahekord ainult kindla meespartneriga, kellele on tehtud vasektoomia; vasektoomia peab olema kinnitatud kahe negatiivse spermaanalüüsiga;
• ovulatsiooni pärssivad ainult progesterooni sisaldavad pillid (st desogestreel).

Pomalidomiidi ja deksametasooniga ravitavatel hulgimüeloomiga patsientidel on suurenenud risk venoosse trombemboolia tekkeks, mistõttu ei ole kombineeritud suukaudsed rasestumisvastased tabletid soovitatavad (vt ka lõik 4.5). Kui patsient kasutab suukaudset kombineeritud kontratseptiivi, peab ta minema üle ühele ülalnimetatud tõhusatest meetoditest. Venoosse trombemboolia risk püsib 4…6 nädalat pärast suukaudse kombineeritud kontratseptiivi ärajätmist. Samaaegne ravi deksametasooniga võib kontratseptiivsete steroidide tõhusust vähendada (vt lõik 4.5). Implantaadid ja levonorgestreeli vabastavad emakasisesed vahendid on seotud suurema infektsiooniriskiga paigaldamise ajal ning ebaregulaarse tupeveritsusega. Profülaktilist antibiootikumide manustamist tuleb kaaluda eelkõige neutropeeniaga patsientide puhul.

Vaske sisaldavate emakasiseste vahendite paigaldamine ei ole soovitatav võimaliku infektsiooniriski tõttu paigaldamise ajal ja menstruatsiooniaegse verekaotuse tõttu, mis võib halvendada raske neutropeenia või raske trombotsütopeeniaga patsientide seisundit.

Rasedusuuring

Kõigile rasestumisvõimelistele naistele tuleb kohaliku praktika järgi meditsiinilise järelevalve tingimustes teha laboratoorne rasedusuuring (minimaalse tundlikkusega 25 mRÜ/ml). See nõue hõlmab rasestumisvõimelisi naisi, kes hoiduvad täielikult ja pidevalt seksuaalvahekorrast. Ideaalis peaks rasedusuuring, ravimi väljakirjutamine ja väljastamine toimuma ühel ning samal päeval. Pomalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelisele naisele peab toimuma 7 päeva jooksul pärast ravimi väljakirjutamist.

Enne ravi alustamist Rasedusuuring meditsiinilise järelevalve tingimustes tuleb teha vastuvõtul, kui pomalidomiid välja kirjutatakse, või 3 päeva jooksul enne visiiti ravimit määrava arsti juurde eeldusel, et patsient on vähemalt 4 nädala jooksul kasutanud tõhusat rasestumisvastast vahendit. Uuring peab tagama, et patsient ei oleks rase, kui ta alustab ravi pomalidomiidiga.

Järelkontroll ja ravi lõpp Meditsiinilise järelevalve tingimustes tehtavat rasedusuuringut tuleb korrata vähemalt iga 4 nädala järel, sealhulgas vähemalt 4 nädalat pärast ravi lõppu, välja arvatud juhul, kui on kinnitatud munajuhade ligeerimine. Need rasedusuuringud tuleb teha vastuvõtul, kui pomalidomiid välja kirjutatakse, või 3 päeva jooksul enne visiiti ravimit väljakirjutava arsti juurde.

Täiendavad ettevaatusabinõud Patsiente tuleb juhendada, et nad ei annaks seda ravimit ühelegi teisele isikule ja viiksid ravi lõppemisel kõik kasutamata kapslid tagasi apteeki.

Ravi ajal (sealhulgas ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7 päeva jooksul pärast ravi lõppu pomalidomiidiga ei ole patsientidel lubatud olla vere- ega spermadoonor. Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad blistri või kapsli käsitsemisel kandma ühekordselt kasutatavaid kindaid. Rasedad või naised, kes arvavad, et võivad olla rasedad, ei tohi käsitseda blistrit ega kapslit (vt lõik 6.6).

Teabematerjalid, piirangud määramisele ja väljastamisele Müügiloa hoidja varustab tervishoiutöötajaid teabematerjalidega, et kinnistada hoiatusi pomalidomiidi eeldatava teratogeensuse kohta, anda nõu ravieelse kontratseptsiooni osas ja juhiseid rasedusuuringute vajalikkuse kohta. See aitab patsientidel vältida loote kokkupuutumist pomalidomiidiga. Ravi määrav arst peab patsiendile andma teavet eeldatava teratogeensuse ja raseduse ennetusprogrammis sätestatud rangete rasedusest hoidumise meetmete kohta ning väljastama patsiendile iga liikmesriigi rakendatava süsteemi kohase patsiendi teabematerjali, patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi. Koostöös iga riigi pädeva ametiasutusega on kehtestatud kontrollitud juurdepääsu programm, mis hõlmab patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi kasutamist väljakirjutamise ja/või väljastamise kontrollimiseks ja teabe kogumist näidustuse kohta, et jälgida ravimi kasutamist kinnitamata kasutusnäidustusel riigi territooriumil. Ideaalis peaks rasedusuuring, ravimi väljakirjutamine ja väljastamine toimuma ühel ning samal päeval. Pomalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelisele naisele peab toimuma 7 päeva jooksul pärast ravimi määramist ja pärast meditsiinilise järelevalve all tehtud negatiivse tulemusega rasedusuuringut. Rasestumisvõimelisele naisele võib ravimit välja kirjutada maksimaalselt 4 ravinädalaks heakskiidetud näidustuste annustamisskeemide (vt lõik 4.2) kohaselt ja kõikidele teistele patsientidele maksimaalselt 12 ravinädalaks.

Hematoloogilised juhud Taastekkinud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel oli kõige sagedam 3. või 4. astme hematoloogiline kõrvaltoime neutropeenia, millele järgnesid aneemia ja trombotsütopeenia. Patsiente tuleb jälgida hematoloogiliste kõrvaltoimete, eelkõige neutropeenia suhtes. Patsientidele tuleb soovitada, et nad teataksid kõigist palavikujuhtudest kiiresti arstile. Arst peab jälgima patsienti veritsemisnähtude, sealhulgas ninaverejooksude suhtes, eriti kui samal ajal kasutatakse ravimpreparaate, mis suurendavad teadaolevalt veritsemisriski (vt lõik 4.8). Täielikku verepilti tuleb kontrollida enne ravi, esimese 8 nädala jooksul üks kord nädalas ja seejärel üks kord kuus. Võib osutuda vajalikuks annust kohandada (vt lõik 4.2). Patsiendid võivad vajada toetavaid verepreparaate ja/või kasvufaktoreid.

Trombemboolia juhud Patsientidel, kellele manustatakse pomalidomiidi kombinatsioonis kas bortesomiibi ja deksametasooniga või deksametasooniga, on teatatud venoosse trombemboolia (valdavalt süvaveenitromboos ja kopsuarteri trombemboolia) ja arterite tromboosi juhtudest (müokardiinfarkt ja insult) (vt lõik 4.8). Trombemboolia teadaolevate riskiteguritega, sealhulgas varasemate tromboosidega patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kõiki muudetavaid riskitegureid peab püüdma minimeerida (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia). Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik trombemboolia nähtude ja sümptomite suhtes. Patsienti tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui tekivad näiteks järgmised sümptomid: õhupuudus, valu rindkeres, käte või jalgade turse. Soovitatav on hüübimisvastane ravi (kui see ei ole vastunäidustatud), näiteks atsetüülsalitsüülhappe, varfariini, hepariini või klopidogreeliga, eriti tromboosi lisariskiteguritega patsientidel. Otsus profülaktiliste meetmete võtmise kohta tuleb teha pärast konkreetsel patsiendil olemasolevate riskitegurite hoolikat hindamist. Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele profülaktikaks atsetüülsalitsüülhapet või alternatiivset antitrombootilist ravi. Erütropoeetiliste ainete kasutamisega kaasneb trombootiliste tüsistuste, sealhulgas trombemboolia risk. Seetõttu peab erütropoeetiliste ainete, samuti muude potentsiaalselt trombemboolia riski suurendavate ainete kasutamisel olema ettevaatlik. Kilpnäärme häired Teatatud on hüpotüreoosi juhtudest. Enne ravi alustamist on soovitatav kilpnäärmetalitlust mõjutavate kaasnevate haiguste optimaalne ravi. Soovitatav on hinnata kilpnäärmetalitlust enne ravi ja ravi ajal.

Perifeerne neuropaatia Pomalidomiidi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud ≥ 2. astme perifeerse neuropaatiaga patsiente. Nende patsientide puhul peab ravi kaalumisel pomalidomiidiga olema asjakohaselt ettevaatlik.

Südamefunktsiooni oluline häire Pomalidomiidi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud südamefunktsiooni olulise häirega (südame paispuudulikkus [NYHA klassifikatsiooni järgi III või IV klass]; müokardiinfarkt 12 kuu jooksul enne uuringu algust; ebastabiilne või halvasti ravile alluv stenokardia) patsiente. Teatatud on südamega seotud tüsistustest, sealhulgas südame paispuudulikkus, kopsuturse ja kodade virvendus (vt lõik 4.8),

peamiselt olemasoleva südamehaiguse või kardiaalsete riskiteguritega patsientidel. Nende patsientide ravimisel pomalidomiidiga on vajalik asjakohane ettevaatus, sealhulgas perioodiline kontroll südamega seotud tüsistusnähtude või sümptomite suhtes.

Tuumori lüüsi sündroom

Tuumori lüüsi sündroomi risk on kõige suurem patsientidel, kellel on enne ravi suur kasvajakoormus. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja võtta asjakohaseid meetmed.

Teised primaarsed pahaloomulised kasvajad

Pomalidomiidi saavatel patsientidel on teatatud teistest primaarsetest pahaloomulistest kasvajatest, nagu mittemelanoomne nahavähk (vt lõik 4.8). Teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate avastamiseks ja näidustuse kohase ravi alustamiseks peavad arstid patsiente enne ravi ning ravi ajal hoolikalt hindama, kasutades tavapäraseid vähkkasvajate sõeluuringu meetodeid.

Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid

Pomalidomiidiga seoses on teatatud angioödeemist, anafülaktilisest reaktsioonist ja rasketest nahareaktsioonidest, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja eosinofiilia ning süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) (vt lõik 4.8). Ravimi väljakirjutaja peab patsientidele selgitama nende reaktsioonide nähte ja sümptomeid ning juhendama patsiente viivitamata arsti poole pöörduma, kui need sümptomid tekivad. Eksfoliatiivse või bulloosse lööbe tekkimisel või kui kahtlustatakse Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilist epidermaalset nekrolüüsi või eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsiooni, tuleb ravi pomalidomiidiga lõpetada ning nende reaktsioonide tõttu lõpetatud ravi ei tohi enam uuesti alustada. Talidomiidi või lenalidomiidiga seotud varasema tõsise allergilise reaktsiooniga patsiente ei kaasatud kliinilistesse uuringutesse. Neil patsientidel võib olla suurem risk ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks ja neile ei tohi pomalidomiidi manustada. 2. kuni 3. astme nahalööbe korral tuleb kaaluda pomalidomiidiga ravimise katkestamist või lõpetamist. Angioödeemi ja anafülaktilise reaktsiooni korral tuleb ravi pomalidomiidiga püsivalt lõpetada.

Pearinglus ja segasus Seoses pomalidomiidiga on teatatud pearinglusest ja segasusest. Patsiendid peavad vältima olukordi, kus pearinglus või segasus võivad probleeme tekitada, ega tohi eelnevalt arstiga nõu pidamata kasutada teisi ravimeid, mis võivad põhjustada pearinglust või segasust. Interstitsiaalne kopsuhaigus Seoses pomalidomiidiga on täheldatud interstitsiaalset kopsuhaigust ja sellega seotud tüsistusi, sealhulgas pneumoniidi juhte. Interstitsiaalse kopsuhaiguse välistamiseks tuleb patsiente järsku tekkinud või teadmata põhjusel süvenevate kopsusümptomite korral hoolikalt hinnata. Nende sümptomite uurimise ajaks tuleb ravi pomalidomiidiga katkestada ja kui interstitsiaalne kopsuhaigus leiab kinnitust, tuleb alustada asjakohast ravi. Ravi pomalidomiidiga võib jätkata ainult pärast kasu ja riski suhte põhjalikku hindamist.

Maksahäired Pomalidomiidiga ravitud patsientidel on täheldatud alaniini aminotransferaasi aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse märgatavat suurenemist (vt lõik 4.8). On olnud ka hepatiidijuhte, mille tulemusel ravi pomalidomiidiga katkestati. Ravi ajal pomalidomiidiga on soovitatav kontrollida maksafunktsiooni esimesel 6 ravikuul regulaarselt ja edaspidi kliinilisel näidustusel.

Infektsioonid Varem B-hepatiidi viirusega (HBV) nakatunud patsientidel, kes saavad kombinatsioonravi pomalidomiidi ja deksametasooniga, on harva teatatud B-hepatiidi reaktivatsioonist. Mõned neist juhtudest on progresseerunud ägedaks maksapuudulikkuseks, mille tõttu on ravi pomalidomiidiga katkestatud. Enne ravi alustamist pomalidomiidiga tuleb kindlaks teha B-hepatiidi viirusnakkuse

staatus. Patsientide suhtes, kelle analüüsitulemus näitab HBV-infektsiooni olemasolu, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravis pädeva arstiga. Varem HBV-ga nakatunud patsientide, sealhulgas anti- HBc-positiivsete, kuid HBsAg-negatiivsete patsientide ravimisel pomalidomiidi ja deksametasooniga peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb kogu ravi vältel hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

Seoses pomalidomiidiga on teatatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtudest, sealhulgas surmaga lõppenud juhud. PML-i tekkest on teatatud mitu kuud kuni mitu aastat pärast ravi alustamist pomalidomiidiga. Teatatud juhud olid üldiselt seotud patsientidega, kes võtsid samal ajal deksametasooni või olid varem saanud muud immunosupressiivset keemiaravi. Uute või süvenevate neuroloogiliste sümptomite või kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomitega patsiente peab arst korrapäraselt jälgima ning diferentsiaaldiagnostikas tuleb arvestada PML-i võimalust. Patsientidel tuleb soovitada rääkida ravist ka oma partnerile või hooldajale, kes võivad märgata sümptomeid, millest patsiendid ei ole ise teadlikud.

PML-i hindamine peab põhinema neuroloogilisel läbivaatusel, peaaju magnetresonantstomograafial ja tserebrospinaalvedeliku analüüsil JC-viiruse (JCV) DNA suhtes polümeraasi ahelreaktsiooni abil või ajubiopsia võtmisel koos JCV määramisega. JCV suhtes negatiivne polümeraasi ahelreaktsioon ei välista PML-i. Alternatiivse diagnoosi puudumisel võib olla põhjendatud edasine jälgimine ja hindamine. PML-i kahtluse korral tuleb ravimi edasine manustamine katkestada, kuni PML on välistatud. Kui PML-i diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi pomalidomiidiga püsivalt lõpetada.

Naatriumisisaldus

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) kapsli kohta, st see on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Briljantmusta PN, päikeseloojangukollase FCF ja asorubiini sisaldus Ravim sisaldab värvaineid briljantmusta PN, päikeseloojangukollast FCF (ainult 2 mg kõvakapsel) ja asorubiini, mis võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pomalidomiidi toime teistele ravimitele Pomalidomiid ei tekita eeldatavalt kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid, mis tulenevad P450 isoensüümi inhibeerimisest või indutseerimisest või transporteri inhibeerimisest ravimi manustamisel koos nende ensüümide või transporterite substraatidega. Selliste koostoimete potentsiaali, sealhulgas pomalidomiidi võimalikku mõju kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite farmakokineetikale ei ole kliiniliselt hinnatud (vt lõik 4.4 „Teratogeensus“).

Teiste ravimite mõju pomalidomiidile Pomalidomiid metaboliseerub osaliselt CYP1A2 ja CYP3A4/5 vahendusel. See on ka P-glükoproteiini substraat. Pomalidomiidi samaaegne manustamine CYP3A4/5 ja P-gp tugeva inhibiitori ketokonasooliga või CYP3A4/5 tugeva indutseerija karbamasepiiniga ei mõjutanud pomalidomiidi ekspositsiooni kliiniliselt olulisel määral. Pomalidomiidi samaaegne manustamine CYP1A2 tugeva inhibiitori fluvoksamiini ja ketokonasooliga suurendas pomalidomiidi keskmist ekspositsiooni 107% (90% usaldusvahemik 91…124%) võrreldes pomalidomiidi ja ketokonasooli koosmanustamisega. Teises uuringus, milles hinnati ainult CYP1A2 inhibiitori mõju metabolismi muutustele, suurendas ainult fluvoksamiini manustamine koos pomalidomiidiga pomalidomiidi keskmist ekspositsiooni 125% (90% usaldusvahemik 98…157%) võrreldes ainult pomalidomiidi manustamisega. CYP1A2 tugevate inhibiitorite (nt tsiprofloksatsiini, enoksatsiini ja fluvoksamiini) manustamisel koos pomalidomiidiga tuleb pomalidomiidi annust vähendada 50%.

Deksametasoon Pomalidomiidi korduv manustamine annuses kuni 4 mg koos 20…40 mg deksametasooniga (mitme CYP-ensüümi, sh CYP3A nõrk või mõõdukas indutseerija) hulgimüeloomiga patsientidele ei mõjutanud pomalidomiidi farmakokineetikat võrreldes ainult pomalidomiidi manustamisega.

Deksametasooni toime varfariinile ei ole teada. Ravi ajal on soovitatav hoolikalt jälgida varfariini kontsentratsiooni.

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui pomalidomiidiga ravitav naine rasestub, tuleb ravi lõpetada ning patsient tuleb suunata hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogia kogemusega arsti või eriarsti juurde. Kui pomalidomiidiga ravitava mehe partner rasestub, on soovitatav suunata naispartner hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogia kogemusega arsti või eriarsti juurde. Pomalidomiidi leidub inimese seemnevedelikus. Ettevaatusabinõuna peavad kõik pomalidomiidiga ravitavad meespatsiendid kasutama kondoomi kogu ravi kestel, ravi katkestuste ajal ja 7 päeva jooksul pärast ravi lõppu seksuaalvahekorra ajal raseda või rasestumisvõimelise partneriga, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Rasedus Eeldatavalt on pomalidomiid inimesele teratogeenne. Pomalidomiid on vastunäidustatud raseduse ajal ja rasestumisvõimelistele naistele, välja arvatud juhul, kui on täidetud kõik rasedusest hoidumise tingimused (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine Ei ole teada, kas pomalidomiid eritub rinnapiima. Pomalidomiidi leiti lakteerivate rottide piimas pärast selle manustamist emasloomale. Pomalidomiidi võimalike kõrvaltoimete tõttu rinnapiima saavatel imikutel tuleb otsustada, kas katkestada imetamine või ravimi manustamine, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Pomalidomiid on kahjulik loomade viljakusele ja on teratogeenne. Pärast pomalidomiidi manustamist tiinetele küülikutele läbis see platsenta ja seda leiti loote verest (vt lõik 5.3).

4.7. Toime reaktsioonikiirusele Pomalidomiid mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pomalidomiidi kasutamisel on teatatud väsimusest, teadvuse hägunemisest, segasusest ja pearinglusest. Selliste nähtudega patsientidele tuleb anda juhised, et nad ei tohi juhtida autot, käsitseda masinaid ega teha ravi ajal pomalidomiidiga ohtlikke töid.

4.8. Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

• Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga

Kõige sagedamini teatatud vere ja lümfisüsteemi häired olid neutropeenia (54,0%), trombotsütopeenia (39,9%) ja aneemia (32,0%). Muud kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed oli perifeerne sensoorne neuropaatia (48,2%), väsimus (38,8%), kõhulahtisus (38,1%), kõhukinnisus (38,1%) ja perifeerne turse (36,3%). Kõige sagedamini teatatud 3. või 4. astme kõrvaltoimed olid vere ja lümfisüsteemi häired, sealhulgas neutropeenia (47,1%), trombotsütopeenia (28,1%) ja aneemia (15,1%). Kõige sagedamini teatatud raske kõrvaltoime oli kopsupõletik (12,2%). Muud teatatud rasked kõrvaltoimed olid püreksia (4,3%), alumiste hingamisteede infektsioon (3,6%), gripp (3,6%), kopsuemboolia (3,2%), kodade virvendus (3,2%) ja äge neerukahjustus (2,9%).

• Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid vere ja lümfisüsteemi häired, sealhulgas aneemia (45,7%), neutropeenia (45,3%) ja trombotsütopeenia (27%); üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid, sealhulgas väsimus (28,3%), palavik (21%) ja perifeerne turse (13%) ning infektsioonid ja infestatsioonid, sealhulgas kopsupõletik (10,7%). Perifeersest neuropaatiast teatati kõrvaltoimena 12,3%-l patsientidest ja veenitromboosist või embooliast (VTE) 3,3%-l patsientidest. Kõige sagedamini teatatud 3. või 4. astme kõrvaltoimed olid vere ja lümfisüsteemi häired, sealhulgas neutropeenia (41,7%), aneemia (27%) ja trombotsütopeenia (20,7%); infektsioonid ja infestatsioonid, sealhulgas kopsupõletik (9%) ning üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid, sealhulgas väsimus (4,7%), palavik (3%) ja perifeerne turse (1,3%). Kõige sagedamini teatatud raske kõrvaltoime oli kopsupõletik (9,3%). Muud teatatud rasked kõrvaltoimed olid febriilne neutropeenia (4,0%), neutropeenia (2,0%), trombotsütopeenia (1,7%) ja venoosne trombemboolia (1,7%). Kõrvaltoimeid tekkis sagedamini pomalidomiidiga ravimise esimese kahe ravitsükli jooksul.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Patsientidel, keda raviti pomalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga ning pomalidomiidiga kombinatsioonis deksametasooniga, ja turustamisjärgse järelevalve käigus täheldatud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 7 organsüsteemide ning esinemissageduse kaupa – nii kõik kõrvaltoimed kui ka 3. või 4. astme kõrvaltoimed.

Sagedused on määratletud kooskõlas kehtivate juhistega järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 7. Kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt teatatud kõrvaltoimed

Kombinatsioonravi Pomalidomiid/ Pomalidomiid/ Organsüsteemi klass Kõik 3. kuni Kõik 3. kuni /eelistermin kõrvaltoimed 4. astme 4. astme Infektsioonid ja infestatsioonid Pneumoonia Väga sage Väga sage – – Pneumoonia – – Väga sage Sage (bakteriaalsed, viiruslikud ja seeninfektsioonid, sh oportunistlikud infektsioonid) Bronhiit Väga sage Sage Sage Aeg-ajalt

Ülemiste Väga sage Sage Sage Sage hingamisteede infektsioon Viiruslik ülemiste Väga sage – – – hingamisteede infektsioon Sepsis Sage Sage – –

Septiline šokk Sage Sage – – Neutropeeniline sepsis – – Sage Sage

Clostridium difficile'st Sage Sage – – põhjustatud koliit Bronhopneumoonia – – Sage Sage

Hingamisteede infektsioon Sage Sage Sage Sage Alumiste Sage Sage – – hingamisteede infektsioon Kopsuinfektsioon Sage Aeg-ajalt – –

Gripp Väga sage Sage – – Bronhioliit Sage Sage – –

Kuseteede infektsioon Väga sage Sage – – Nasofarüngiit – – Sage –

Vöötohatis – – Sage Aeg-ajalt B-hepatiidi reaktivatsioon – – Teadmata* Teadmata*

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Basaalrakk-kartsinoom Sage Aeg-ajalt – –

Naha basaalrakk- – – Aeg-ajalt Aeg-ajalt kartsinoom Naha lamerakk-kartsinoom – – Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Kombinatsioonravi Pomalidomiid/ Pomalidomiid/ Organsüsteemi klass Kõik 3. kuni Kõik 3. kuni

/eelistermin kõrvaltoimed 4. astme kõrvaltoimed 4. astme Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage

Trombotsütopeenia Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage Leukopeenia Väga sage Sage Väga sage Sage

Aneemia Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage Febriilne neutropeenia Sage Sage Sage Sage

Lümfopeenia Sage Sage – – Pantsütopeenia – – Sage* Sage*

Immuunsüsteemi häired Angioödeem – – Sage* Aeg-ajalt*

Urtikaaria – – Sage* Aeg-ajalt* Anafülaktiline reaktsioon Teadmata* Teadmata* – – Siiratud soliidorgani Teadmata* – – – äratõuge

Endokriinsüsteemi häired Hüpotüreoos Aeg-ajalt* – – –

Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpokaleemia Väga sage Sage – –

Hüperglükeemia Väga sage Sage – –

Hüpomagneseemia Sage Sage – – Hüpokaltseemia Sage Sage – –

Hüpofosfateemia Sage Sage – – Hüperkaleemia Sage Sage Sage Sage

Hüperkaltseemia Sage Sage – – Hüponatreemia – – Sage Sage

Vähenenud söögiisu – – Väga sage Aeg-ajalt Hüperurikeemia – – Sage* Sage* Tuumori lüüsi sündroom – – Aeg-ajalt* Aeg-ajalt*

Psühhiaatrilised häired Insomnia Väga sage Sage – –

Depressioon Sage Sage – – Segasusseisund – – Sage Sage

Kombinatsioonravi Pomalidomiid/ Pomalidomiid/ Organsüsteemi klass Kõik 3. kuni Kõik 3. kuni /eelistermin kõrvaltoimed 4. astme kõrvaltoimed 4. astme Närvisüsteemi häired Perifeerne Väga sage Sage Sage Aeg-ajalt sensoorne neuropaatia Pearinglus Väga sage Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt

Treemor Väga sage Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Sünkoop Sage Sage – –

Perifeerne Sage Sage – – sensomotoorne neuropaatia Paresteesia Sage – – –

Düsgeusia Sage – – – Teadvuse – – Sage Sage hägunemine

Intrakraniaalne hemorraagia – – Sage* Aeg-ajalt* Insult – – Aeg-ajalt* Aeg-ajalt*

Silma kahjustused Katarakt Sage Sage – –

Kõrva ja labürindi kahjustused Vertiigo – – Sage Sage

Südame häired Kodade virvendus Väga sage Sage Sage* Sage*

Südamepuudulikkus – – Sage* Sage*

Müokardiinfarkt – – Sage* Aeg-ajalt* Vaskulaarsed häired

Süvaveenitromboos Sage Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Hüpotensioon Sage Sage – –

Hüpertensioon Sage Sage – – Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Düspnoe Väga sage Sage Väga sage Sage Köha Väga sage – Väga sage Aeg-ajalt Kopsuemboolia Sage Sage Sage Aeg-ajalt

Ninaverejooks – – Sage* Aeg-ajalt* Interstitsiaalne kopsuhaigus – – Sage* Aeg-ajalt*

Kombinatsioonravi Pomalidomiid/ Pomalidomiid/

Organsüsteemi klass Kõik 3. kuni Kõik 3. kuni /eelistermin kõrvaltoimed 4. astme kõrvaltoimed 4. aste Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage Sage Väga sage Sage

Oksendamine Väga sage Sage Sage Sage Iiveldus Väga sage Aeg-ajalt Väga sage Aeg-ajalt

Kõhukinnisus Väga sage Sage Väga sage Sage Kõhuvalu Väga sage Sage – –

Ülakõhuvalu Sage Aeg-ajalt – – Stomatiit Sage Aeg-ajalt – – Suukuivus Sage – – –

Kõhu paisumine Sage Aeg-ajalt – – Seedetrakti – – Sage Aeg-ajalt verejooks

Maksa ja sapiteede häired Hüperbilirubineemia – – Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Hepatiit – – Aeg-ajalt* – Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Lööve Väga sage Sage Sage Sage Sügelus – – Sage –

Eosinofiilia ja süsteemsete – – Teadmata* Teadmata* sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) Toksiline epidermaalne – – Teadmata* Teadmata* Stevensi-Johnsoni sündroom – – Teadmata* Teadmata* Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Lihasnõrkus Väga sage Sage – – Seljavalu Väga sage Sage – –

Luuvalu Sage Aeg-ajalt Väga sage Sage Lihasspasmid Väga sage – Väga sage Aeg-ajalt

Neerude ja kuseteede häired Äge neerukahjustus Sage Sage – –

Krooniline neerukahjustus Sage Sage – – Uriinipeetus Sage Sage Sage Aeg-ajalt

Neerupuudulikkus – – Sage Sage

Kombinatsioonravi Pomalidomiid/ Pomalidomiid/

Organsüsteemi klass Kõik 3. kuni Kõik 3. kuni /eelistermin kõrvaltoimed 4. astme kõrvaltoimed 4. astme Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Vaagnapiirkonna valu Sage Sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimus Väga sage Sage Väga sage Sage

Püreksia Väga sage Sage Väga sage Sage Perifeerne turse Väga sage Sage Väga sage Sage

Mittekardiaalne rindkerevalu Sage Sage – – Turse Sage Sage – –

Uuringud Alaniini aminotransferaasi Sage Sage Sage Sage aktiivsuse suurenemine Kehakaalu langus Sage Sage – –

Neutrofiilide arvu – – Sage Sage vähenemine Leukotsüütide arvu – – Sage Sage vähenemine Trombotsüütide arvu – – Sage Sage vähenemine Vere kusihappesisalduse – – Sage* Aeg-ajalt* suurenemine

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Kukkumine Sage Sage – –

* Teatatud turustamisjärgse kasutamise käigus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Selles lõigus esitatud esinemissagedused põhinevad kliinilistel uuringutel, kus patsiente raviti pomalidomiidiga kombinatsioonis kas bortesomiibi ja deksametasooniga (Pom + Btz + Dex) või deksametasooniga (Pom + Dex). Teratogeensus Pomalidomiid on struktuuri poolest sarnane talidomiidiga. Talidomiid on teadaolevalt inimesele teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Rottidele ja küülikutele põhilise organogeneesi perioodil manustatud pomalidomiid oli teratogeenne (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Kui pomalidomiidi võetakse raseduse ajal, võib eeldada pomalidomiidi teratogeenset toimet inimesele (vt lõik 4.4).

Neutropeenia ja trombotsütopeenia Neutropeenia tekkis kuni 54,0%-l (Pom + Btz+ Dex) patsientidest (3. või 4. aste 47,1%-l (Pom + Btz + Dex) patsientidest). Neutropeenia tõttu lõpetati ravi pomalidomiidiga 0,7%-l mistahes patsientidest ja see oli harva tõsine.

Febriilsest neutropeeniast teatati 3,2%-l (Pom + Btz+ Dex) patsientidest ja 6,7%-l (Pom + Dex)

patsientidest, tõsisest febriilsest neutropeeniast teatati 1,8%-l (Pom + Btz+ Dex) patsientidest ja 4,0%-l (Pom + Dex) patsientidest (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Trombotsütopeenia tekkis 39,9%-l (Pom + Btz+ Dex) patsientidest ja 27,0%-l (Pom + Dex) patsientidest. 28,1%-l (Pom + Btz + Dex) patsientidest ja 20,7%-l (Pom + Dex) patsientidest tekkis 3. või 4. astme trombotsütopeenia, 0,7%-l (Pom + Btz + Dex) patsientidest ja 0,7%-l (Pom + Dex) patsientidest tuli selle tõttu ravi pomalidomiidiga lõpetada ning 0,7%-l (Pom + Btz + Dex) patsientidest ja 1,7%-l (Pom + Dex) patsientidest oli see tõsine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkisid mõnevõrra sagedamini kahe esimese ravitsükli jooksul pomalidomiidiga kombinatsioonis kas bortesomiibi ja deksametasooniga või deksametasooniga.

Infektsioon Infektsioon oli kõige sagedam mittehematoloogiline toksilisus.

Infektsioon tekkis 83,1%-l (Pom + Btz + Dex) patsientidest ja 55,0%-l (Pom + Dex) patsientidest (3. või 4. aste 34,9%-l (Pom + Btz + Dex) ja 24,0%-l (Pom + Dex) patsientidest). Kõige sagedamini teatatud infektsioonid olid ülemiste hingamisteede infektsioon ja kopsupõletik. Surmaga lõppes infektsioon (5. aste) 4,0%-l (Pom + Btz + Dex) patsientidest ja 2,7%-l (Pom + Dex) patsientidest. Infektsiooni tõttu lõpetati ravi pomalidomiidiga 3,6%-l (Pom + Btz + Dex) patsientidest ja 2,0%-l (Pom + Dex) patsientidest.

Trombemboolia juhud Profülaktika atsetüülsalitsüülhappega (ja suure riskiga patsientidel muude antikoagulantidega) oli kliinilistes uuringutes kõikidel patsientidel kohustuslik. Hüübimisvastane ravi on soovitatav (kui see ei ole vastunäidustatud) (vt lõik 4.4).

Venoosse trombemboolia juhud tekkisid 12,2%-l (Pom + Btz + Dex) ja 3,3%-l (Pom + Dex) (3. või 4. aste 5,8%-l (Pom + Btz + Dex) ja 1,3%-l (Pom + Dex) patsientidest). Tõsisest venoossest trombembooliast teatati 4,7%-l (Pom + Btz + Dex) ja 1,7%-l (Pom + Dex) patsientidest, surmaga lõppenud kõrvaltoimetest ei teatatud ja venoosse trombemboolia tõttu lõpetati ravi pomalidomiidiga kuni 2,2%-l (Pom + Btz + Dex) patsientidest.

Perifeerne neuropaatia

• Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga

Kliinilistest uuringutest jäeti välja olemasoleva ≥ 2. astme perifeerse neuropaatiaga patsiendid, kellel oli valusid 14 päeva jooksul enne randomiseerimist. Perifeerne neuropaatia tekkis 55,4%-l (3. aste 10,8%, 4. aste 0,7%) patsientidest. Ekspositsiooni järgi kohandatud määrad olid ravirühmade vahel võrreldavad. Ligikaudu 30%-l patsientidest, kellel tekkis perifeerne neuropaatia, oli uuringusse kaasamisel anamneesis neuropaatia. Perifeerse neuropaatia tõttu lõpetas ravi bortesomiibiga ligikaudu 14,4% patsientidest, pomalidomiidiga 1,8% ja deksametasooniga 1,8% Pom + Btz + Dexi rühma patsientidest ning 8,9% Btz + Dexi rühma patsientidest.

• Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga

Kliinilistest uuringutest jäeti välja olemasoleva ≥ 2. astme perifeerse neuropaatiaga patsiendid. Perifeerne neuropaatia tekkis 12,3%-l (3. või 4. aste 1,0%) patsientidest. Ükski kõrvaltoimena teatatud perifeerse neuropaatia juht ei olnud tõsine ja perifeerse neuropaatia tõttu lõpetati ravi 0,3%-l patsientidest (vt lõik 4.4).

Verejooks Seoses pomalidomiidiga on teatatud veritsushäiretest, eriti kaasnevate riskiteguritega patsientidel, nt samaaegne ravi veritsuse kalduvust soodustavate ravimitega. Verejooksude hulgas on olnud ninaverejooks, intrakraniaalne verejooks ja seedetrakti verejooks.

Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid Seoses pomalidomiidiga on teatatud angioödeemist, anafülaktilisest reaktsioonist ja rasketest nahareaktsioonidest, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ning

eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon. Lenalidomiidi või talidomiidiga seotud varasema raske lööbega patsientidele ei tohi pomalidomiidi manustada (vt lõik 4.4).

Lapsed Retsidiveeruvate või progresseeruvate peaajukasvajatega lastel (vanuses 4…18 aastat) registreeritud kõrvaltoimed olid kooskõlas pomalidomiidi teadaoleva ohutusprofiiliga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9. Üleannustamine

Tervetel vabatahtlikel on uuritud pomalidomiidi annuseid kuni 50 mg ühekordse annusena, ilma et oleks teatatud üleannustamisega seotud rasketest kõrvaltoimetest. Uuriti kuni 10 mg annuse korduvat manustamist üks kord ööpäevas hulgimüeloomiga patsientidele, ilma et oleks teatatud üleannustamisega seotud rasketest kõrvaltoimetest. Annust piirav toksiline toime oli müelosupressioon. Uuringutes leiti, et pomalidomiid oli hemodialüüsiga eemaldatav.

Üleannustamise korral soovitatakse toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, teised immunosupressandid, ATC-kood: L04AX06.

Toimemehhanism Pomalidomiidil on müeloomi puhul otsene kasvajavastane toime ja immunomoduleerivad omadused ning see pärsib stroomarakkude toetust hulgimüeloomi kasvajarakkude kasvule. Pomalidomiid pärsib spetsiifiliselt hematopoeetiliste kasvajarakkude proliferatsiooni ja kutsub esile apoptoosi. Veel pärsib pomalidomiid lenalidomiidi suhtes resistentsete hulgimüeloomi rakuliinide proliferatsiooni ja toimib sünergiliselt deksametasooniga kasvajarakkude apoptoosi esilekutsumisel nii lenalidomiidi suhtes tundlikes kui ka lenalidomiidi suhtes resistentsetes rakuliinides. Pomalidomiid tugevdab T-rakulist ja loomulike tapjarakkude (NK-rakud) vahendatud immuunsust ning pärsib proinflammatoorsete tsütokiinide (nt TNF-alfa ja IL-6) tootmist monotsüütides. Pomalidomiid pärsib ka angiogeneesi, blokeerides endoteelirakkude migratsiooni ja adhesiooni. Pomalidomiid seondub otse valk tserebloniga (CRBN), mis on osa E3 ligaasi kompleksist, millesse kuuluvad desoksüribonukleiinhappe (DNA) kahjustusega seonduv valk 1 (DDB1), kulliin 4 (CUL4) ja kulliinide regulaator 1 (Roc1), ning võib inhibeerida CRBN-i autoubikvitineerimist kompleksis. E3 ubikvitiini ligaasid põhjustavad mitmesuguste substraatvalkude polüubikvitineerimise ja sellega võivad olla osaliselt seletatavad ravi korral pomalidomiidiga täheldatavad pleiotroopsed toimed rakkudele.

In vitro toimub pomalidomiidi juuresolekul substraatvalkude Aiolose ja Ikarose ubikvitineerimine ning järgnev lagundamine, mille tulemuseks on otsene tsütotoksiline ja immunomoduleeriv toime. In vivo vähendas ravi pomalidomiidiga lenalidomiidile refraktaarse retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsientidel Ikarose sisaldust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

• Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga

Pomalidomiidi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis bortesomiibi ja väikeses annuses deksametasooniga (Pom + Btz + LD-Dex) võrreldi bortesomiibi ja väikeses annuses deksametasooniga

(Btz + LD-Dex) III faasi mitmekeskuselises juhuslikustatud avatud uuringus (CC-4047-MM 007) varem ravitud hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidel, kellel oli varem kasutatud vähemalt üht raviskeemi, sealhulgas lenalidomiidiga, ja kelle haigus progresseerus viimase ravi ajal või pärast seda. Uuringusse kaasati ja valiti juhuslikkuse alusel kokku 559 patsienti: 281 rühma Pom + Btz + LD-Dex ja 278 rühma Btz + LD-Dex. 54% patsientidest olid mehed ja kogu uuringurühma mediaanvanus oli 68 aastat (minimaalne 27, maksimaalne 89 aastat). Ligikaudu 70% patsientidest olid lenalidomiidile refraktaarsed (71,2% rühmas Pom + Btz + LD-Dex, 68,7% rühmas Btz + LD-Dex). Ligikaudu 40%-l patsientidest oli see esimene retsidiiv ja ligikaudu 73% patsientidest olid saanud varasema ravina bortesomiibi.

Pom + Btz + LD-Dexi rühmas manustati patsientidele iga 21-päevase ravitsükli 1. kuni 14. päeval pomalidomiidi 4 mg suu kaudu. Bortesomiibi (annus 1,3 mg/m2) manustati mõlema uuringurühma patsientidele 1. kuni 8. ravitsüklini 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval ning alates 9. ravitsüklist 21-päevase ravitsükli 1. ja 8. päeval. Väikeses annuses deksametasooni (≤ 75-aastastele 20 mg ööpäevas või > 75-aastastele 10 mg ööpäevas) manustati mõlema uuringurühma patsientidele 1. kuni 8. ravitsüklini 21-päevase ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval ning alates 9. ravitsüklist iga 21-päevase ravitsükli 1., 2., 8. ja 9. päeval. Toksilisuse korral vähendati annuseid ja ravi katkestati ajutiselt või lõpetati vajaduse järgi (vt lõik 4.2).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS), mida hindas ravivastuse sõltumatu hindamiskomitee (Independent Response Adjudication Committee, IRAC) rahvusvahelise müeloomi töörühma (IMWG) kriteeriumite järgi ravikavatsusliku (ITT) populatsiooni põhjal. Pärast järelkontrolli perioodi, mille mediaankestus oli 15,9 kuud, oli Pom + Btz + LD-Dexi rühmas progressioonivaba elulemuse mediaan 11,20 kuud (95% usaldusvahemik: 9,66; 13,73). Btz + LD-Dexi rühma oli progressioonivaba elulemuse mediaan 7,1 kuud (95% usaldusvahemik: 5,88; 8,48).

Üldise tõhususe andmed on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 8, kasutades andmeid andmekogumise lõppkuupäevaga 26. oktoober 2017. Joonisel 1 on esitatud ravikavatsusliku populatsiooni progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver.

Tabel 8. Üldise tõhususe andmete kokkuvõte PFS (kuudes) Mediaannea aeg (95% CI)b 11,20 (9,66; 13,73) 7,10 (5,88; 8,48) HRc (95% CI), p-väärtusd 0,61 (0,49; 0,77), < 0,0001 ORR, n (%) 82,2% 50,0% sCR 9 (3,2) 2 (0,7) CR 35 (12,5) 9 (3,2) VGPR 104 (37,0) 40 (14,4)

PR 83 (29,5) 88 (31,7) OR (95% CI)e, p-väärtusf 5,02 (3,35; 7,52), < 0,001 DoR (kuudes) Mediaannea aeg (95% CI)b 13,7 (10,94; 18,10) 10,94 (8,11; 14,78) HRc (95% CI) 0,76 (0,56; 1,02) Btz = bortesomiib; CI = usaldusvahemik; CR = täielik ravivastus; DoR = ravivastuse kestus; HR = riskisuhe; LD-Dex = väikeses annuses deksametasoon; OR = šansside suhe; ORR = üldine ravivastuse määr; PFS = progressioonivaba elulemus; POM = pomalidomiid; PR = osaline ravivastus; sCR = range täielik ravivastus; VGPR = väga hea osaline ravivastus. a Mediaan põhineb Kaplani-Meieri meetodil saadud hinnangul. b Mediaani 95% usaldusvahemik. c Coxi võrdeliste riskide mudeli järgi. d p-väärtus stratifitseeritud logaritmilise astaktesti põhjal. e Šansside suhe Pom + Btz + LD-Dex : Btz + LD-Dex kohta. f p-väärtus CMH-testi põhjal, stratifitseeritud vanuse (≤ 75 vs. > 75), varasemate müeloomi raviskeemide arvu (1 vs. > 1) ja beeta-2-mikroglobuliini sisalduse järgi sõelumisel (< 3,5 mg/l vs. ≥ 3,5 mg/l, ≤ 5,5 mg/l vs. > 5,5 mg/l).

Aluskraav mediaankestus oli rühmas Pom + Btz + LD-Dex 8,8 kuud (12 ravitsüklit) ja rühmas Btz + LD-Dex 4,9 kuud (7 ravitsüklit).

Eelis progressioonivaba elulemuse (PFS) osas oli rohkem väljendunud patsientidel, keda oli varem ravitud ainult ühe raviskeemiga. Patsientidel, keda oli varem ravitud ühe müeloomivastase raviskeemi järgi, oli progressioonivaba elulemuse mediaankestus rühmas Pom + Btz + LD-Dex 20,73 kuud (95% usaldusvahemik: 15,11; 27,99) ja rühmas Btz + LD-Dex 11,63 kuud (95% usaldusvahemik: 7,52; 15,74). Pom + Btz + LD-Dexiga ravimisel täheldati 46% riski vähenemist (HR = 0,54; 95% usaldusvahemik: 0,36; 0,82).

Joonis 1. Progressioonivaba elulemus IRAC-i läbivaadatud ravivastuse põhjal IMWG kriteeriumite järgi (stratifitseeritud logaritmiline astaktest) (ravikavatsuslik populatsioon)

Andmekogumise lõppkuupäev: 26.10.2017

Üldise elulemuse (OS) lõppanalüüsis, andmekogumise lõppkuupäevaga 13. mai 2022 (järelkontrolli perioodi mediaan 64,5 kuud), oli üldise elulemuse mediaanaeg Kaplani-Meieri meetodil hinnatuna Pom + Btz + LD-Dexi rühmas 35,6 kuud ja Btz + LD-Dexi 31,6 rühmas kuud (riskitiheduste suhe (HR) = 0,94; 95% usaldusvahemik: −0,77; 1,15), juhtude üldine esinemissagedus 70,0%. Üldise elulemuse analüüsi ei kohandatud järgmisena saadud ravi järgi.

• Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga

Pomalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi tõhusust ning ohutust hinnati III faasi mitmekeskuselises juhuslikustatud avatud uuringus (CC-4047-MM-003), milles võrreldi pomalidomiidi kombinatsioonis deksametasooni väikese annusega (Pom + LD-Dex) ainult deksametasooniga suures annuses (HD-Dex) ägenenud ja refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel, keda oli varem ravitud vähemalt kahe raviskeemi järgi (sh lenalidomiid ja bortesomiib) ning kelle haigus oli viimase ravi ajal progresseerunud. Uuringusse kaasati kokku 455 patsienti: 302 Pom + LD-Dexi ravirühma ja 153 HD- Dexi ravirühma. Enamik patsientidest olid mehed (59%) ja valge nahavärviga (79%), kogu uuringurühma mediaanvanus oli 64 aastat (minimaalne 35, maksimaalne 87 aastat).

Pom + LD-Dexi ravirühma patsientidele manustati iga 28-päevase ravitsükli 1. kuni 21. päeval pomalidomiidi 4 mg suu kaudu. LD-Dexi (40 mg) manustati 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval üks kord ööpäevas. HD-Dexi ravirühmas manustati deksametasooni (40 mg) üks kord ööpäevas 28-päevase tsükli 1. kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval. Patsientidel vanuses > 75 aastat alustati

ravi 20 mg deksametasooniga. Ravi jätkati patsiendi haiguse progresseerumiseni.

Esmane tõhususe tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus rahvusvahelise müeloomi töörühma (International Myeloma Working Group, IMWG) kriteeriumite järgi. Ravikavatsuslikus populatsioonis oli mediaanne PFS sõltumatu hindamiskomitee (IRAC) hinnangul IMWG kriteeriumite põhjal Pom + LD-Dexi rühmas 15,7 nädalat (95% usaldusvahemik: 13,0; 20,1); hinnanguline 26-nädalane juhuvaba elulemuse määr oli 35,99% (±3,46%). HD-Dexi rühmas oli mediaanne PFS 8,0 nädalat (95% usaldusvahemik: 7,0; 9,0); hinnanguline 26-nädalane juhuvaba elulemuse määr oli 12,15% (±3,63%).

Progressioonivaba elulemust hinnati mitmes asjakohases alarühmas: sugu, rass, üldseisund ECOG järgi, stratifitseerimisfaktorid (vanus, haigusrühm, varasemad müeloomiravid (2, > 2)), prognostilise tähtsusega valikparameetrid (ravieelne beeta-2 mikroglobuliini sisaldus, ravieelne albumiinisisaldus, ravieelne neerukahjustus ja tsütogeneetiline risk) ning varem saadud müeloomiravi ja refraktaarsus sellele. Olenemata hinnatud alarühmast oli progressioonivaba elulemus üldiselt kooskõlas mõlema ravirühma ravikavatsuslikus populatsioonis täheldatuga.

Ravikavatsusliku populatsiooni progressioonivaba elulemuse andmed on kokku võetud tabelis 9. Joonisel 2 on esitatud ravikavatsusliku populatsiooni progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver.

Tabel 9. Progressioonivaba elulemuse aeg IRAC-i läbivaadatud ravivastuse põhjal IMWG kriteeriumite järgi (stratifitseeritud logaritmiline astaktest) (ravikavatsuslik populatsioon) Progressioonivaba elulemus, N 302 (100,0) 153 (100,0) Tsenseeritud, n (%) 138 (45,7) 50 (32,7)

Progresseerunud/surnud, n (%) 164 (54,3) 103 (67,3) Progressioonivaba elulemuse aeg (nädalad) Mediaana 15,7 8,0

Kahepoolne 95% CIb [13,0; 20,1] [7,0; 9,0] Riskitiheduste suhe (Pom + LD-Dex : HD-Dex) 0,45 [0,35; 0,59] 2-poolne 95% CI c Logaritmilise astaktesti kahepoolne p-väärtusd < 0,001 Märkus. CI = usaldusvahemik (confidence interval); IRAC = sõltumatu hindamiskomitee (Independent Review Adjudication Committee); NE = mittehinnatav (not estimable) a Mediaan põhineb Kaplani-Meieri meetodil saadud hinnangul. b Progressioonivaba elulemuse mediaanaja 95% usaldusvahemik. c Coxi võrdeliste riskide mudeli järgi, millega võrreldakse ravirühmade riskitegureid vanuserühmade (≤ 75 vs. > 75), haigusrühmade (refraktaarne lenalidomiidi ja bortesomiibi suhtes vs. mitterefraktaarne mõlema toimeaine suhtes) ja varasemate müeloomiravide arvu (2 vs. > 2) järgi. d p-väärtus põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil, millel on samad stratifitseerimisfaktorid nagu eeltoodud Coxi mudelil. Andmekogumise lõppkuupäev: 07.09.2012

Joonis 2. Progressioonivaba elulemus IRAC-i läbivaadatud ravivastuse põhjal IMWG kriteeriumite järgi (stratifitseeritud logaritmiline astaktest) (ravikavatsuslik populatsioon)

Andmekogumise lõppkuupäev: 07.09.2012

Uuringu teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Andmekogumise lõppkuupäevaks (07.09.2012) oli elus 226 patsienti (74,8%) Pom + LD-Dexi rühmast ja 95 patsienti (62,1%) HD-Dexi rühmast. Kaplani-Meieri meetodil hinnatud üldise elulemuse mediaani ei ole Pom + LD-Dexi rühmas saavutatud, kuid see on eeldatavalt vähemalt 48 nädalat, mis on 95% usaldusvahemiku alumine piir. HD-Dexi rühma üldise elulemuse mediaanaeg oli 34 nädalat (95% usaldusvahemik: 23,4; 39,9). Üheaastane haigusjuhuvaba määr oli Pom + LD-Dexi rühmas 52,6% (±5,72%) ja HD-Dexi rühmas 28,4% (±7,51%). Kahe ravirühma üldise elulemuse erinevus oli statistiliselt oluline (p < 0,001).

Ravikavatsusliku populatsiooni üldine elulemus on kokku võetud tabelis 10. Joonisel 3 on esitatud ravikavatsusliku populatsiooni üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver.

Mõlema tulemusnäitaja, nii progressioonivaba elulemuse kui ka üldise elulemuse tulemuste põhjal soovitas selle uuringu andmeseirekomitee uuringu lõpule viia ja HD-Dexi rühma patsiendid üle viia Pom + LD-Dexi rühma. Tabel 10. Üldine elulemus: ravikavatsuslik populatsioon

Tsenseeritud n (%) 226 (74,8) 95 (62,1) Suri n (%) 76 (25,2) 58 (37,9) Elulemuse aeg (nädalates) Mediaana NE 34,0

Riskitiheduste suhe (Pom + LD-Dex : HD-Dex) [kahepoolne 0,53 [0,37; 0,74] 95% CIc] Logaritmilise astaktesti kahepoolne p-väärtusd < 0,001 Märkus. CI = usaldusvahemik NE = mittehinnatav a Mediaan põhineb Kaplani-Meieri meetodil saadud hinnangul. b Üldise elulemuse mediaanaja 95% usaldusvahemik. c Coxi võrdeliste riskide mudeli järgi, millega võrreldakse ravirühmade riskitegureid. d p-väärtus põhineb stratifitseerimata logaritmilisel astaktestil. Andmekogumise lõppkuupäev: 07.09.2012

Joonis 3. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver (ravikavatsuslik populatsioon)

Andmekogumise lõppkuupäev: 07.09.2012

Lapsed I faasi ühe rühmaga avatud annuse suurendamise uuringus määrati pomalidomiidi maksimaalseks talutavaks annuseks ja/või soovitatavaks II faasi annuseks lastel 2,6 mg/m2 ööpäevas, mis manustatakse suu kaudu korduvate 28-päevaste ravitsüklite 1. kuni 21. päevani. Tõhusust ei näidatud II faasi mitmekeskuselises avatud paralleelrühmadega uuringus, mis viidi läbi pomalidomiidiga ravitud 52 lapsel vanuses 4…18 aastat, kellel oli retsidiveerunud või progresseeruv vähediferentseerunud glioom, medulloblastoom, ependümoom või difuusne ajutüve sillaosa glioom (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) primaarse paikmega kesknärvisüsteemis. II faasi uuringus saavutati kahel patsiendil vähediferentseerunud glioomi rühmas (N = 19) uuringuplaanis määratletud ravivastus; ühel neist patsientidest saavutati osaline ravivastus ja teisel pikaajaline stabiilne haigus, mille tulelemusena oli objektiivse ravivastuse ja pikaajalise stabiilse haiguse määr 10,5% (95% usaldusvahemik: 1,3; 33,1). Ühel ependümoomi rühma patsiendil (N = 9) saavutati pikaajaline stabiilne haigus, mille tulemusena oli objektiivse ravivastuse ja pikaajalise stabiilse haiguse määr 11,1% (95% usaldusvahemik: 0,3; 48,2). Hinnatavatel patsientidel ei täheldatud difuusse ajutüve sillaosa glioomi rühmas (N = 9) ja medulloblastoomi rühmas (N = 9) kinnitatud objektiivset ravivastust ega pikaajalist stabiilset haigust. Mitte üheski selles II faasi uuringus hinnatud neljast paralleelrühmast ei saavutatud esmast tulemusnäitajat objektiivse ravivastuse ega pikaajalise stabiilse haiguse määra osas. Pomalidomiidi üldine ohutusprofiil lastel oli kooskõlas selle teadaoleva ohutusprofiiliga täiskasvanutel. Farmakokineetika parameetreid hinnati I ja II faasi uuringute integreeritud farmakokineetika analüüsis ning need ei erinenud oluliselt täiskasvanud patsientidel täheldatutest (vt lõik 5.2). 5.2. Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pomalidomiidi imendumisel tekib maksimaalne kontsentratsioon (C ) vereplasmas 2…3 tunniga ja pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist imendub vähemalt 73%. Pomalidomiidi süsteemne ekspositsioon (AUC) suureneb ligikaudu lineaarselt ja annusega proportsionaalselt. Korduvate annuste manustamisel on pomalidomiidi kumuleerumise määr AUC järgi 27…31%. Manustamine koos rasvarohke ja kaloririkka toiduga aeglustab ravimi imendumist; selle tulemusena väheneb keskmine C vereplasmas ligikaudu 27%, kuid imendumise üldist ulatust mõjutab see minimaalselt, vähendades keskmist AUC-d 8%. Seega võib pomalidomiidi manustada sõltumata söögiajast.

Jaotumine Tasakaalukontsentratsioonis on pomalidomiidi keskmine näiline jaotusruumala (Vd/F) 62…138 l. Pärast pomalidomiidi manustamist 4 päeva jooksul annuses 2 mg üks kord ööpäevas jaotub see tervete isikute seemnevedelikku kontsentratsioonis, mis on ligikaudu 67% kontsentratsioonist vereplasmas 4 tundi pärast manustamist (ligikaudu T ). In vitro on pomalidomiidi enantiomeeride seondumine inimese plasmavalkudega 12…44% ega sõltu kontsentratsioonist. Biotransformatsioon In vivo oli tervetel isikutel, kellele manustati ühekordne suukaudne annus [14C]-pomalidomiidi (2 mg), põhiline vereringes sisalduv komponent (ligikaudu 70% radioaktiivsusest vereplasmas) pomalidomiid. Vereplasmas ei tuvastatud ühtki metaboliiti, mis oleks moodustanud > 10% lähteainest või kogu radioaktiivsusest.

Radioaktiivsuse eritumise põhilised metabolismirajad on hüdroksüülimine koos sellele järgneva glükuroonimisega või hüdrolüüs. In vitro olid CYP1A2 ja CYP3A4 põhilised ensüümid, mis osalesid pomalidomiidi CYP-vahendatud hüdroksüülimises, millele aitasid vähesel määral kaasa ka CYP2C19 ning CYP2D6. Pomalidomiid on ka P-glükoproteiini substraat in vitro. Pomalidomiidi samaaegne manustamine CYP3A4/5 ja P-gp tugeva inhibiitori ketokonasooliga või CYP3A4/5 tugeva indutseerija karbamasepiiniga ei mõjutanud pomalidomiidi ekspositsiooni kliiniliselt olulisel määral. Pomalidomiidi samaaegne manustamine CYP1A2 tugeva inhibiitori fluvoksamiini ja ketokonasooliga suurendas pomalidomiidi keskmist ekspositsiooni 107% (90% usaldusvahemik 91…124%) võrreldes pomalidomiidi ja ketokonasooli koosmanustamisega. Teises uuringus, milles hinnati ainult CYP1A2 inhibiitori mõju metabolismi muutustele, suurendas ainult fluvoksamiini manustamine koos pomalidomiidiga pomalidomiidi keskmist ekspositsiooni 125% (90% usaldusvahemik 98…157%), võrreldes ainult pomalidomiidi manustamisega. CYP1A2 tugevate inhibiitorite (nt tsiprofloksatsiini, enoksatsiini ja fluvoksamiini) manustamisel koos pomalidomiidiga tuleb pomalidomiidi annust 50% vähendada. Pomalidomiidi manustamisel suitsetajatele, kellel tubaka suitsetamine teadaolevalt indutseerib CYP1A2 isovormi, ei erinenud pomalidomiidi ekspositsioon kliiniliselt olulisel määral pomalidomiidi ekspositsioonist mittesuitsetajatel.

In vitro andmete põhjal ei ole pomalidomiid tsütokroom P-450 isoensüümide inhibiitor või indutseerija ega inhibeeri ühtki uuritud ravimitransporterit. Pomalidomiidi manustamisel koos nende radade substraatidega ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid oodata.

Eritumine Pomalidomiidi plasmast eritumise poolväärtusaja mediaan on tervetel isikutel ligikaudu 9,5 tundi ja hulgimüeloomiga patsientidel ligikaudu 7,5 tundi. Pomalidomiidi keskmine kogukliirens (CL/F) on ligikaudu 7…10 l tunnis. Pärast [14C]-pomalidomiidi (2 mg) ühekordset suukaudset manustamist tervetele isikutele eritus ligikaudu 73% ja 15% radioaktiivsest annusest vastavalt uriini ja väljaheitega ning ligikaudu 2% ja 8% radioaktiivse süsiniku annusest eritus pomalidomiidina uriini ja väljaheitega.

Pomalidomiid metaboliseerub enne eritumist ulatuslikult ja tekkivad metaboliidid erituvad põhiliselt uriiniga. Kolm põhilist uriinis sisalduvat metaboliiti (moodustuvad hüdrolüüsi teel või hüdroksüülimise ja sellele järgneva glükuroonimise teel) moodustavad vastavalt ligikaudu 23%, 17% ja 12% uriiniga erituvast annusest. CYP-sõltuvad metaboliidid moodustavad ligikaudu 43% kogu erituvast radioaktiivsusest, mitte-CYP- sõltuvad hüdrolüüsi metaboliidid moodustavad 25% ning muutumatul kujul erituv pomalidomiid 10% (2% uriinis ja 8% väljaheites).

Populatsiooni farmakokineetika Kahekambrilise mudeliga populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal olid näiline kliirens (CL/F) ja näiline tsentraalne jaotusruumala (V2/F) tervetel isikutel ning hulgimüeloomiga patsientidel sarnased. Perifeersetes kudedes jaotus pomalidomiid eelkõige kasvajatesse, sest patsientidel olid näiline perifeerse jaotumise kliirens (Q/F) ja näiline perifeerne jaotusruumala (V3/F) vastavalt 3,7 ja 8 korda suuremad

kui tervetel isikutel.

Lapsed Pärast pomalidomiidi ühekordse suukaudse annuse manustamist retsidiveerunud või progresseeruva primaarse peaajukasvajaga lastele ja noortele täiskasvanutele oli annustamisjärgne mediaanne T 2…4 tundi ning vastas annustel 1,9, 2,6 ja 3,4 mg/m2 vastavalt C -i geomeetrilise keskmise (CV%) väärtustele 74,8 (59,4%), 79,2 (51,7%) ja 104 (18,3%) ng/ml. AUC ja AUC järgisid sarnaseid suundumusi ja kogu kontsentratsioon oli kahe väiksema annuse puhul vahemikus ligikaudu 700…800 h·ng/ml ning suure annuse puhul ligikaudu 1200 h·ng/ml. Hinnanguline poolväärtusaeg oli vahemikus ligikaudu 5…7 tundi. Vanuse ja steroidide kasutamise järgi stratifitseerimisel maksimaalse talutava annusega ei leitud selgeid suundumusi. Andmed näitavad üldiselt, et AUC suurenes peaaegu proportsionaalselt pomalidomiidi annuse suurenemisega, kuid C suurenes üldjuhul vähem kui proportsionaalselt. I ja II faasi uuringu integreeritud analüüsis retsidiveerunud või progresseeruvate peaajukasvajatega lastel määrati pomalidomiidi farmakokineetika 70 patsiendil vanuses 4…20 aastat pärast suukaudset annustamist annuses 1,9 mg/m2 ööpäevas kuni 3,4 mg/m2 ööpäevas. Pomalidomiidi kontsentratsiooni ja aja profiile kirjeldati adekvaatselt esmase imendumise ning eritumisega ühekambrilises farmakokineetika mudelis. Pomalidomiidil oli mõõdukalt varieeruv, lineaarne ja ajast sõltumatu farmakokineetika. Pomalidomiidi CL/F-i, Vc/F-i, Ka ja viivitusaja tüüpilised väärtused olid vastavalt 3,94 l/h, 43,0 l, 1,45 h–1 ja 0,454 h. Pomalidomiidi lõplik eritumise poolväärtusaeg oli 7,33 tundi. Ükski uuritud kovariantidest peale kehapindala, sealhulgas vanus ja sugu, ei mõjutanud pomalidomiidi farmakokineetikat. Kuigi kehapindala tuvastati pomalidomiidi CL/F-i ja Vc/F-i statistiliselt olulise kovariandina, ei peetud kehapindala mõju kontsentratsiooni parameetritele kliiniliselt oluliseks. Pomalidomiidi farmakokineetikas lastel ja täiskasvanud patsientidel ei olnud üldiselt märkimisväärseid erinevusi. Eakad Tervete isikute ja hulgimüeloomiga patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüside põhjal ei mõjutanud vanus (19…83 aastat) olulisel määral suu kaudu manustatud pomalidomiidi eritumist. Kliinilistes uuringutes ei olnud pomalidomiidiga ravitavatel eakatel (> 65 aastat) patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.2). Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et pomalidomiidi farmakokineetika parameetrid neerukahjustusega (kreatiniini kliirensi või hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse alusel) patsientidel ei erinenud märkimisväärselt normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens ≥ 60 ml/min) patsientide omadest. Mõõduka neerukahjustusega (eGFR ≥ 30…≤ 45 ml/min/1,73 m2) patsientidel oli pomalidomiidi ekspositsioon (keskmine normitud AUC) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega 98,2% (90% usaldusvahemik 77,4…120,6%). Raske neerukahjustusega patsientidel, kes ei vajanud dialüüsi (kreatiniini kliirens < 30 või eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), oli pomalidomiidi ekspositsioon (keskmine normitud AUC) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega 100,2% (90% usaldusvahemik 79,7…127,0%). Dialüüsi vajavatel raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, vajab dialüüsi) suurenes pomalidomiidi ekspositsioon (keskmine normitud AUC) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega 35,8%, (90% usaldusvahemik 7,5…70,0%). Pomalidomiidi ekspositsiooni keskmised muutused igas nimetatud neerukahjustuse rühmas ei ole sellises suurusjärgus, et annust oleks vaja kohandada. Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel (määratletud Childi-Pugh’ kriteeriumite järgi) olid farmakokineetilised parameetrid tervete isikutega võrreldes vähesel määral muutunud. Kerge maksakahjustusega patsientidel suurenes pomalidomiidi keskmine ekspositsioon tervete isikutega võrreldes 51% (90% usaldusvahemik 9% kuni 110%). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel suurenes pomalidomiidi keskmine ekspositsioon tervete isikutega võrreldes 58% (90% usaldusvahemik 13…119%. Raske maksakahjustusega patsientidel suurenes pomalidomiidi keskmine ekspositsioon tervete isikutega võrreldes 72% (90% usaldusvahemik 24…138%. Üheski neist kahjustuse rühmadest ei ole

pomalidomiidi ekspositsiooni keskmine suurenemine sellises suurusjärgus, et vaja oleks kohandada manustamisskeemi või annust (vt lõik 4.2).

5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Korduvannuste toksilisuse uuringud Rotid talusid 6 kuu jooksul pomalidomiidi kordusannuste 50, 250 ja 1000 mg/kg ööpäevas manustamist hästi. Kahjulikke toimeid ei leitud kuni annuseni 1000 mg/kg ööpäevas (4 mg kliinilise annusega võrreldes 175-kordne ekspositsiooni suhe).

Ahvidel hinnati pomalidomiidi kordusannuse uuringutes kestusega kuni 9 kuud. Neis uuringutes olid ahvid pomalidomiidi toimete suhtes tundlikumad kui rotid. Põhilised ahvidel tekkinud toksilisusnähud olid seotud vereloome-/lümforetikulaarsüsteemiga. Ahvide 9-kuulises uuringus annustega 0,05 mg/kg, 0,1 mg/kg ja 1 mg/kg ööpäevas täheldati annusega 1 mg/kg ööpäevas haigestumist ja kuus looma eutaneeriti varem, põhjuseks peeti pomalidomiidi suure kontsentratsiooniga (4 mg kliinilise annusega võrreldes 15-kordne ekspositsiooni suhe) seotud immunosupressiivseid toimeid (stafülokokkinfektsioon, lümfotsüütide vähesus perifeerses veres, krooniline jämesoolepõletik, histoloogiline lümfotsütaarse reservi ammendumine ja luuüdi hüpotsellulaarsus). Nende immunosupressiivsete toimete tõttu eutaneeriti neli ahv halva terviseseisundi tõttu (vesine väljaheide, isutus, söödud toidukoguste vähenemine ja kehakaalu langus); nende loomade histopatoloogiline uuring näitas kroonilist jämesoolepõletikku ja peensoolehattude atroofiat. Stafülokokkinfektsiooni täheldati neljal ahvil; kolm neist loomadest allusid ravile antibiootikumidega ja üks ahv suri ilma ravita. Lisaks oli vajalik ühe ahvi eutanaasia ägedale müelogeensele leukeemiale vastava leiu tõttu; selle looma kliinilised nähud ja kliiniline patoloogia ja/või luuüdi muutused vastasid immunosupressioonile.

Annusega 1 mg/kg ööpäevas täheldati ka minimaalset või kerget sapiteede proliferatsiooni koos sellega seotud ALP ja GGT aktiivsuse suurenemisega. Paranenud loomade hindamine näitas, et kõik raviga seotud leiud olid 8 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist pöörduvad, välja arvatud maksasiseste sapijuhade proliferatsioon, mida täheldati ühel loomal 1 mg/kg ööpäevas saanud rühmas. Täheldatava kahjuliku toimeta annus (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) oli 0,1 mg/kg ööpäevas (4 mg kliinilise annusega võrreldes 0,5-kordne ekspositsiooni suhe).

Genotoksilisus/kartsinogeensus Pomalidomiid polnud bakterite ja imetajate mutatsiooniproovides mutageenne ja ei kutsunud esile kromosoomihälbeid inimese perifeerse vere lümfotsüütides ega mikrotuumade moodustumist rottide luuüdi polükroomsetes erütrotsüütides manustatud annustega kuni 2000 mg/kg ööpäevas. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole tehtud. Fertiilsus ja loote varane areng Rottide fertiilsuse ja loote varase arengu uuringus manustati pomalidomiidi isas- ja emasloomadele annustes 25 mg/kg, 250 mg/kg ning 1000 mg/kg ööpäevas. Emaka uurimine 13. tiinusepäeval näitas elujõuliste loodete keskmise arvu vähenemist ja tiinuse katkemiste sagenemist kõigi annuste puhul. Seega oli nende toimete puhul täheldatava kahjuliku toimeta annus (NOAEL) < 25 mg/kg ööpäevas (AUC oli 39 960 ng•h/ml (nanogramm∙tund/milliliitrid) väikseima uuritud annuse puhul ja võrreldes 24h 4 mg kliinilise annusega oli ekspositsiooni suhe 99-kordne). Kui selles uuringus paaritati pomalidomiidi saanud isasloomad pomalidomiidi mittesaanud emasloomadega, olid kõik emaka parameetrid kontrollrühmaga võrreldavad. Nende tulemuste põhjal tulenesid täheldatud toimed pomalidomiidi manustamisest emasloomadele. Embrüofetaalne areng Rottidele ja küülikutele põhilise organogeneesi perioodil manustatud pomalidomiid oli teratogeenne. Rottide embrüofetaalse arengutoksilisuse uuringus täheldati kõikide annustel (25 mg/kg, 250 mg/kg ja 1000 mg/kg ööpäevas) puhul väärarenditena kusepõie puudumist, kilpnäärme puudumist ning lülisamba nimme- ja rinnalülide osade (lülikehade ja/või -kaarte) kokkukasvet ning väärasendit.

Emasloomal avalduvat toksilisust sellest uuringus ei täheldatud. Seetõttu oli emasloomale täheldatava kahjuliku toimeta annus (NOAEL) 1000 mg/kg ööpäevas ja arengutoksilisusega seotud täheldatava

kahjuliku toimeta annus < 25 mg/kg ööpäevas (AUC oli 17. tiinusepäeval selle väikseima katsetatud annuse puhul 34 340 ng∙h/ml ja võrreldes 4 mg kliinilise annusega oli ekspositsiooni suhe 85-kordne). Küülikutel põhjustas pomalidomiidi kasutamine annustes 10…250 mg/kg embrüo ja loote väärarendeid. Südameanomaaliate sagenemist täheldati kõikide annustega, kuid annusega 250 mg/kg ööpäevas sagenesid need märgatavalt. Annustega 100 ja 250 mg/kg ööpäevas sagenesid veidi tiinuse katkemised ja natuke vähenes loodete kehamass. Annusega 250 mg/kg ööpäevas tekkisid loote väärarendid, sealhulgas jäsemete anomaaliad (paindunud ja/või pöördunud esi- ja/või tagajäsemed, kinnitumata või puuduvad varbad) ja sellega seotud luustiku väärarendid (luustumata metakarpaalluu, varbalülide ja metakarpaalluu väärasend, puuduvad varbad, luustumata varbalülid ja lühikesed luustumata või paindunud sääreluud); külgmise ajuvatsakese mõõdukas laienemine; parema rangluualuse arteri ebanormaalne asend; kopsu kesksagara puudumine; neeru madal asetsus; maksa morfoloogilised muutused; vaagna mittetäielik luustumine või luustumatus; rindkere roiete keskmise arvu suurenemine ja kannaluude keskmise luustumise vähenemine. Annuste puhul 100 mg/kg ja 250 mg/kg ööpäevas täheldati emaslooma veidi väiksemat kaaluiivet, triglütseriidide sisalduse olulist vähenemist ning põrna absoluutse ja suhtelise massi märkimisväärset vähenemist. Emasloomale täheldatava kahjuliku toimeta annus (NOAEL) oli 10 mg/kg ööpäevas ja arengule täheldatava kahjuliku toimeta annus < 10 mg/kg ööpäevas (AUC oli 19. tiinusepäeval selle väikseima katsetatud annusega 418 ng·h/ml, mis sarnanes 24h 4 mg kliinilise annusega saavutatavaga).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Eelželatiniseeritud tärklis Maltodekstriin Krospovidoon Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumstearüülfumaraat

Kapsli kest

Pomalidomide Grindeks, 1 mg kapslid Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Briljantmust PN (E151) Patentsinine V (E131) Asorubiin (E122) Briljantsinine FCF (E133) Pomalidomide Grindeks, 2 mg kapslid Želatiin Titaandioksiid (E171) Päikeseloojangukollane FCF (E110) Briljantmust PN (E151) Patentsinine V (E131) Asorubiin (E122)

Pomalidomide Grindeks, 3 mg kapslid Želatiin Titaandioksiid (E171) Briljantmust PN (E151) Patentsinine V (E131)

Asorubiin (E122) Briljantsinine FCF (E133) Erütrosiin (E127)

Pomalidomide Grindeks, 4 mg kapslid Želatiin Titaandioksiid (E171) Briljantsinine FCF (E133) Briljantmust PN (E151) Patentsinine V (E131) Asorubiin (E122) Erütrosiin (E127)

Trükivärv Šellak (E904) Titaandioksiid (E171) Naatriumhüdroksiid Propüleenglükool (E1520) Povidoon (E1201)

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4. Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PCTFE/PVC/alumiiniumist blisterpakendid sisaldavad 14 või 21 kapslit. PVC/PCTFE/PVC/alumiiniumist üksikannuselised blisterpakendid sisaldavad 14 x 1 või 21 x 1 kapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kapsleid ei tohi avada ega purustada. Kui pomalidomiidi pulbrit satub nahale, tuleb nahka kohe seebi ja veega hoolikalt pesta. Kui pomalidomiidi satub limaskestadele, tuleb neid hoolikalt veega loputada.

Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad blistri või kapsli käsitsemisel kandma ühekordselt kasutatavaid kindaid. Pärast käsitsemist tuleb kindad nahaga kokkupuute vältimiseks ettevaatlikult ära võtta, panna suletavasse polüetüleenkotti ja kõrvaldada kooskõlas kohalike nõuetega. Seejärel tuleb käsi hoolikalt seebi ja veega pesta. Rasedad või naised, kes arvavad, et võivad olla rasedad, ei tohi blistrit ega kapslit käsitseda (vt lõik 4.4).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ravi lõppedes tuleb kasutamata ravimpreparaat tagastada apteeki.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AS GRINDEKS Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1 mg: 1180024 2 mg: 1178924 3 mg: 1179024 4 mg: 1179124

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.11.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2025