RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Premet 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Premet 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Premet 1000 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

500 mg: üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 500 mg metformiinvesinikkloriidi, mis vastab 390 mg puhtale metformiinile. 750 mg: üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 750 mg metformiinvesinikkloriidi, mis vastab 585 mg puhtale metformiinile. 1000 mg: üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 1000 mg metformiinvesinikkloriidi, mis vastab 780 mg puhtale metformiinile.

INN: Metforminum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Premet 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid on valged kuni valkjad, ligikaudu 19 x 9,2 mm, kapslikujulised katmata tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „500“ ja teine külg on sile. Premet 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid on valged kuni valkjad, ligikaudu 19 x 9,2 mm, kapslikujulised katmata tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „750“ ja teine külg on sile. Premet 1000 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid on valged kuni valkjad, ligikaudu 22 x 10,5 mm, kapslikujulised katmata tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „1000“ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi suhkurtõve ravi täiskasvanutel, eriti ülekaalulistel patsientidel, kui ainult dieedi ja füüsilise koormusega ei saavutata piisavat glükeemilist kontrolli. Metformiini võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teiste suukaudsete diabeedivastaste ravimite või insuliiniga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud (GFR ≥ 90 ml/min)

Monoteraapia 2. tüüpi diabeedi korral ja kombineerimine teiste suukaudsete diabeedivastaste ravimitega

• Tavaline algannus on üks 500 mg metformiini tablett üks kord ööpäevas.

• 10...15 päeva pärast tuleb annust kohandada vastavalt vere glükoosisisalduse mõõtmistulemustele.

Annuse aeglane suurendamine võib parandada seedetrakti taluvust. Maksimaalne soovitatav annus on 2000 mg üks kord ööpäevas koos õhtusöögiga.

• Annust tuleb suurendada 500 mg kaupa iga 10...15 päeva järel, maksimaalse annuseni 2000 mg üks

kord ööpäevas koos õhtusöögiga. Kui metformiini prolongeeritult vabastavate tablettide ööpäevase annusega 2000 mg üks kord ööpäevas ei saavutata glükeemilist kontrolli, tuleks kaaluda 1000 mg metformiini prolongeeritult vabastavate tablettide manustamist kaks korda ööpäevas, manustades mõlemad annused koos toiduga. Kui vere glükoosisisaldust ei suudeta raviga kontrollida, võib patsiendid üle viia tavalistele metformiini tablettidele maksimaalses annuses 3000 mg ööpäevas.

• Patsientidel, keda on juba ravitud metformiini tablettidega, peab metformiini prolongeeritult

vabastavate tablettide algannus olema võrdne metformiini kiiresti vabastavate tablettide ööpäevase annusega. Patsientidel, keda ravitakse metformiiniga annuses üle 2000 mg ööpäevas, ei ole soovitatav üle minna metformiini prolongeeritult vabastavatele tablettidele.

• Kui kavatsetakse üle minna teiselt suukaudselt diabeediravimilt: katkestage teise ravimi kasutamine

ja alustage metformiini prolongeeritult vabastava ravimiga ülaltoodud annuses. Kombinatsioon insuliiniga

Metformiini ja insuliini võib kasutada kombineeritud ravis, et saavutada paremat glükeemilist kontrolli. Metformiini prolongeeritult vabastava ravimi tavaline algannus on üks 500 mg tablett üks kord ööpäevas, samas kui insuliini annust kohandatakse veresuhkru mõõtmise põhjal.

Patsientidel, kellel juba kasutatakse metformiini ja insuliini kombineeritud ravi, peab Premet 750 mg või Premet 1000 mg annus olema võrdne metformiini tablettide ööpäevase annusega kuni maksimaalselt 1500 mg või 2000 mg manustatuna õhtul, samas kui insuliini annust kohandatakse veresuhkru mõõtmise põhjal.

Eakad Kuna eakatel patsientidel võib neerufunktsioon halveneda, tuleb metformiini annust kohandada neerufunktsiooni alusel. Neerufunktsiooni regulaarne hindamine on vajalik (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus

Glomerulaarfiltratsiooni (GFR) tuleb hinnata enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega ja seejärel vähemalt üks kord aastas. Patsientidel ja eakatel, kellel on suurenenud risk neerukahjustuse edasiseks progresseerumiseks, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

GFR (ml/min) Maksimaalne ööpäevane koguannus Täiendavad asjaolud, mida arvesse võtta

60...89 2000 mg Halveneva neerufunktisooni korral võib kaaluda

45...59 2000 mg Enne ravi alustamist metformiiniga tuleb üle 30...44 1000 mg laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4).

<30 - Metformiin on vastunäidustatud.

Lapsed Andmete puudumise tõttu ei tohi metformiini prolongeeritult vabastavat ravimit lastel kasutada.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus metformiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Mis tahes tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos).

• Diabeetiline prekooma.

• Raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min).
• Ägedad seisundid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, nagu dehüdratsioon, raske infektsioon,

šokk.

• Haigused, mis võivad põhjustada kudede hüpoksiat (eriti äge haigus või kroonilise haiguse

süvenemine), nagu dekompenseeritud südamepuudulikkus, hingamispuudulikkus, hiljutine müokardiinfarkt, šokk.

• Maksapuudulikkus, äge alkoholimürgitus, alkoholism.
• Joodi sisaldavate kontrastainete intravaskulaarne kasutamine (vt lõik 4.4)

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Laktatsidoos

Laktatsidoos, väga harv, kuid raske metaboolne tüsistus, tekib kõige sagedamini neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Metformiini akumuleerumine toimub neerufunktsiooni ägeda halvenemise korral ja suurendab laktatsidoosi riski.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Neerufunktsiooni ägedalt kahjustada võivate ravimitega (nagu antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) tuleb metformiiniga ravitud patsientidel alustada ettevaatusega. Teised laktatsidoosi riskitegurid on liigne alkoholitarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaajaline paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud seisundid, samuti laktatsidoosi põhjustada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente ja/või hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi ohust. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Sümptomite kahtluse korral peab patsient lõpetama metformiini võtmise ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilised laboratoorsed leiud on vere pH langus (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l) ning suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis syndrome, MELAS sündroom) ja emalt päritud suhkurtõbi ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist. Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine. Neerufunktsioon

GFR-i tuleb hinnata enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal, vt lõik 4.2. Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on < 30 ml/min ning neerufunktsiooni mõjutavate seisundite korral tuleb ravi ajutiselt katkestada (vt lõik 4.3).

Südamefunktsioon

Südamepuudulikkusega patsientidel on suurem hüpoksia ja neerupuudulikkuse oht. Stabiilse kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel võib metformiini kasutada, jälgides regulaarselt südame- ja neerufunktsiooni. Ägeda ja ebastabiilse südamepuudulikkusega patsientidele on metformiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Joodi sisaldavate kontrastainete manustamine

Joodi sisaldavate kontrastainete intravaskulaarne manustamine võib põhjustada kontrastainest põhjustatud nefropaatiat, mille tulemuseks on metformiini kuhjumine ja suurenenud laktatsidoosi risk. Metformiini kasutamine tuleb katkestada enne sellist protseduuri või selle ajal ja alustada uuesti alles vähemalt 48 tundi pärast seda, eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja leitud, et see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Operatsioon

Üld-, spinaal- või epiduraalanesteesias tehtud operatsiooni ajal tuleb metformiini kasutamine katkestada. Ravi võib taasalustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või suukaudse toitumise jätkamist ja tingimusel, et neerufunktsioon on uuesti hinnatud ja stabiilne.

B -vitamiini imendumise vähenemine Metformiin võib vähendada B -vitamiini sisaldust seerumis. Madala B -vitamiini sisalduse risk suureneb metformiini annuse kasvades, ravi kestuse pikenedes ja/või patsientidel, kellel esineb teadaolevaid B -vitamiini vaegust põhjustavaid riskitegureid. B -vitamiini vaeguse kahtluse korral (nt 12 12 aneemia või neuropaatia), tuleb jälgida B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini vaeguse riskiteguritega patsientidel võib olla vajalik perioodiline B -vitamiini sisalduse jälgimine. Ravi metformiiniga tuleb jätkata nii kaua, kuni see on talutav ja ei ole vastunäidustatud, ning B -vitamiini vaeguse korral tuleb kohaldada sobivat korrigeerivat ravi vastavalt kehtivatele kliinilistele ravijuhenditele. Teised ettevaatusabinõud Kõik patsiendid peavad jätkama oma dieeti, jaotades süsivesikute tarbimise korrapäraselt päeva jooksul. Ülekaalulised patsiendid peavad jätkama piiratud energiasisaldusega dieeti. Regulaarselt tuleb teha tavapäraseid diabeedi jälgimise laboratoorseid analüüse. Metformiin üksi ei põhjusta kunagi hüpoglükeemiat, kuigi selle kasutamisel koos insuliini või teiste suukaudsete diabeediravimitega (nt sulfonüüluurea või meglitiniidid) tuleb olla ettevaatlik. Tableti kestad võivad esineda väljaheites. Patsiente tuleb hoiatada, et see on normaalne.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegset kasutamist ei soovitata Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral. Joodi sisaldavad kontrastained

Metformiini kasutamine tuleb katkestada enne röntgenuurinu protseduuri või selle ajal ja alustada uuesti alles vähemalt 48 tundi pärast seda, eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja leitud, et see on stabiilne (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Kombinatsioonid, mis nõuavad kasutamisel ettevaatusabinõusid

Mõned ravimid võivad kahjustada neerufunktsiooni, mis võib suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sealhulgas selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Selliste ravimitega ravi alustamisel või kasutamisel koos metformiiniga on vajalik neerufunktsiooni hoolikas jälgimine.

Olulise hüperglükeemilise toimega ravimid (nt glükokortikoidid (süsteemsed ja lokaalsed) ja sümpatomimeetikumid).

Vajalikuks võib osutuda vere glükoosisisalduse sagedam jälgimine, eriti ravi alguses. Vajadusel kohandage metformiini annust ravi ajal teise ravimiga ja selle katkestamisel.

Orgaanilised katioonide transportijad (OCT)

Metformiin on mõlema transporteri, nii OCT1 kui OCT2 substraat.

Metformiini samaaegne manustamine koos järgmiste ravimitega:

• OCT1 inhibiitorid (nagu verapamiil) võivad vähendada metformiini efektiivsust.
• OCT1 indutseerijad (nagu rifampitsiin) võivad suurendada metformiini imendumist seedetraktist ja

efektiivsust.

• OCT2 inhibiitorid (nagu tsimetidiin, dolutegraviir, ranolasiin, trimetoprim, vandetaniib,

isavukonasool) võivad vähendada metformiini eritumist neerude kaudu ja seega suurendada metformiini plasmakontsentratsiooni.

• Nii OCT1 kui ka OCT2 inhibiitorid (nagu krisotiniib, olapariib) võivad muuta metformiini

efektiivsust ja neerude kaudu eritumist. Seetõttu tuleb nende ravimite manustamisel koos metformiiniga olla ettevaatlik, eriti neerukahjustusega patsientidel, kuna metformiini plasmakontsentratsioon võib suureneda. Vajadusel võib kaaluda metformiini annuse kohandamist, kuna OCT inhibiitorid/indutseerijad võivad muuta metformiini efektiivsust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kontrollimata hüperglükeemia eostamise faasis ja raseduse ajal on seotud kaasasündinud väärarendite, raseduse katkemise, rasedusest tingitud hüpertensiooni, preeklampsia ja perinataalse suremuse suurenenud riskiga. Oluline on hoida veresuhkru sisaldus kogu raseduse vältel võimalikult normi lähedal, et vähendada hüperglükeemiaga seotud soovimatute tagajärgede riski emale ja lapsele. Metformiin läbib platsentaarbarjääri sama kõrges kontsentratsioonis kui ema veres. Registripõhisest kohortuuringust ja avaldatud andmetest (metaanalüüsid, kliinilised uuringud ja registrid) saadud suur hulk andmeid rasedate naiste kohta (rohkem kui 1000 eksponeeritud raseda andmed) ei näita suurenenud kaasasündinud väärarengute ega loote/vastsündinu toksilisuse riski metformiini kasutamisel eostamise faasis ja/või raseduse ajal. Andmed pikaajalise mõju kohta in utero metformiiniga kokkupuutunud laste kehakaalule on piiratud ja ebaselged. Metformiin ei näi raseduse ajal kokkupuutunud lastel mõjutavat motoorset ega sotsiaalset arengut kuni 4 aasta vanuseni, kuigi andmed pikaajaliste tulemuste kohta on piiratud. Kliinilisel vajadusel võib kaaluda metformiini kasutamist raseduse ajal ja eostamise faasis lisaks insuliinile või alternatiivina insuliinile. Imetamine

Metformiin eritub inimese rinnapiima. Rinnaga toidetavatel vastsündinutel/imikutel kõrvaltoimeid ei täheldatud. Kuna aga andmed on piiratud, ei ole metformiiniga ravi ajal imetamine soovitatav. Otsus rinnaga toitmise katkestamise kohta tuleb langetada, võttes arvesse imetamisest saadavat kasu ja võimalikku kõrvaltoimete riski lapsele.

Fertiilsus

Metformiin ei mõjutanud isaste ega emaste rottide viljakust, kui seda manustati annustes kuni 600 mg/kg/ööpäevas, mis on ligikaudu kolm korda suurem inimese maksimaalsest soovitatavast ööpäevasest annusest kehapindala võrdluse põhjal.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

PREMET monoteraapiana ei põhjusta hüpoglükeemiat ja seetõttu ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia ohu eest, kui PREMET kasutatakse koos teiste diabeedivastaste ravimitega (nt sulfonüüluuread, insuliin või megliniidid).

4.8 Kõrvaltoimed

Turuletulekujärgsetes andmetes ja kontrolliga kliinilistes uuringutes olid metformiini prolongeeritult vabastava ravimiga ravitud patsientidel teatatud kõrvaltoimed oma olemuselt ja raskusastmelt samasugused kui patsientidel, keda raviti kiirelt vabaneva metformiiniga. Ravi alustamise ajal on kõige sagedamad kõrvaltoimed iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus, mis enamikul juhtudel taanduvad spontaanselt. Nende esinemise vältimiseks on soovitatav annust järk-järgult suurendada.

Metformiini prolongeeritult vabastavate tablettide kasutamisel võivad tekkida järgmised kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on loetletud allpool MedDRA eelistatud terminitena organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa (tabel 1). Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage: >1/10), sage ≥1/100 kuni <1/10, aeg-ajalt ≥1/1000 kuni <1/100, harv <1/10 000 kuni <1/1000; väga harv <1/10 000.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Kõrvaltoimete Kõrvaltoimete esinemissagedus

Ainevahetus- ja toitumishäired Laktatsidoos (vt lõik 4.4). Väga harv B -vitamiini vähenemine/vaegus Sage Närvisüsteemi häired Maitsetundlikkuse häire Sage

Seedetrakti häired Iiveldus Väga sage Oksendamine Väga sage Kõhulahtisus Väga sage Kõhuvalu Väga sage Söögiisu kadumine Väga sage

Maksa ja sapiteede häired Maksafunktsiooni häired analüüsides Väga harv Hepatiit Väga harv

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Erüteem Väga harv Sügelus Väga harv Urtikaaria Väga harv

Ainevahetus- ja toitumishäired B -vitamiini imendumise vähenemine koos seerumis taseme langusega metformiini pikaajalisel kasutamisel. Sellise etioloogiaga on soovitatav arvestada, kui patsiendil esineb megaloblastiline aneemia.

Gastrointestinaalsed häired Gastrointestinaalsed häired nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja söögiisu kadumine. Need kõrvaltoimed ilmnevad tavaliselt ravi algul ja enamikul juhtudest lahenevad iseenesest. Annuse aeglane suurendamine võib samuti parandada gastrointestinaalset taluvust.

Maksa ja sapiteede häired Üksikud teated kõrvalekallete kohta maksafunktsiooni analüüsides või hepatiidist, mis taandusid pärast metformiini kasutamise katkestamist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Metformiini kuni 85 g annuste korral ei ole hüpoglükeemiat täheldatud, kuigi sellistel juhtudel on esinenud laktatsidoosi. Metformiini suur üleannustamine või samaaegne risk võib põhjustada laktatsidoosi. Laktatsidoos on meditsiiniline erakorraline seisund ja seda tuleb ravida haiglas. Kõige tõhusam meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, vere glükoosisisaldust vähendavad ained, välja arvatud insuliinid, biguaniidid. ATC kood: A10BA02.

Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis alandab nii basaalset kui ka söömisjärgset vereplasma glükoosisisaldust. See ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ega põhjusta seetõttu hüpoglükeemiat.

Toimemehhanism Metformiin võib toimida kolme mehhanismi kaudu:

• maksa glükoosiproduktsiooni vähendamine glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi inhibeerimise

kaudu;

• suurendades lihastes insuliinitundlikkust, parandades perifeerset glükoosi omastamist ja kasutamist;
• ning glükoosi imendumise viivitus soolestikus.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeeni sünteesi, toimides glükogeeni süntaasile. Metformiin suurendab igat tüüpi glükoosi membraani transporterite (GLUT) transpordivõimet.

Farmakodünaamilised omadused

Kliinilistes uuringutes on metformiini peamine mitteglükeemiline toime kas kehakaalu stabiliseerimine või mõõdukas kaalulangus.

Inimestel, sõltumata selle toimest glükeemiale, on kiirelt vabaneval metformiinil soodne toime lipiidide metabolismile. Seda on näidatud terapeutiliste annuste puhul kontrolliga, keskmise kestusega või pikaajalistes kliinilistes uuringutes: kiirelt vabanev metformiin vähendab üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide taset. Sarnast toimet ei ole tõestatud toimeainet prolongeeritult vabastava preparaadi puhul, mis võib olla tingitud õhtusest manustamisest, ning võib esineda triglütseriidide sisalduse suurenemist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

2. tüüpi diabeedi ravi

Prospektiivne randomiseeritud (UKPDS) uuring näitas, et intensiivne veresuhkru kontroll on pikaajaliselt kasulik ülekaalulistele 2. tüüpi diabeediga patsientidele, keda raviti pärast dieedi ebaõnnestumist esmavaliku ravina kiirelt vabaneva metformiiniga. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide tulemuste analüüs pärast ainult dieedi ebaõnnestumist näitas:

• diabeediga seotud tüsistuste absoluutse riski märkimisväärne vähenemine metformiini rühmas

(29,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, p = 0,0023) ning võrreldes sulfonüüluurea ja insuliini kombinatsiooniga monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu/1000 patsiendiaasta kohta, p=0,0034).

• diabeediga seotud suremuse absoluutse riski oluline vähenemine: metformiin 7,5 juhtu

1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieet 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, p = 0,017;

• üldise suremuse absoluutse riski märkimisväärne vähenemine: metformiin 13,5 juhtu

1000 patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieediga 20,6 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,011) ja võrreldes kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmadega 18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,021);

• müokardiinfarkti absoluutse riski oluline vähenemine: metformiin 11 juhtu 1000 patsiendiaasta

kohta, ainult dieet 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, p = 0,01.

Metformiini kasutamisel teise valiku ravimina kombinatsioonis sulfonüüluureaga, ei ole kliinilisele tulemusele kasulikku mõju näidatud.

1. tüüpi diabeedi korral on valitud patsientidel kasutatud metformiini ja insuliini kombinatsiooni, kuid selle kombinatsiooni kliiniline kasu ei ole ametlikult kindlaks tehtud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast toimeainet prolongeeritult vabastava tableti suukaudse annuse manustamist aeglustub metformiini imendumine märkimisväärselt, võrreldes toimeainet kiiresti vabastava tabletiga, mille T on 7 tundi (toimeainet kiiresti vabastava tableti T on 2,5 tundi). Tasakaalukontsentratsiooni seisundis, sarnaselt toimeainet kiirelt vabastava ravimvormiga, ei suurene C ja AUC proportsionaalselt manustatud annusega. Pärast 2000 mg metformiini prolongeeritult max vabastavate tablettide ühekordset suukaudset manustamist on AUC sarnane sellega, mida täheldati pärast 1000 mg metformiini kiiresti vabastavate tablettide manustamist kaks korda ööpäevas. Metformiini prolongeeritult vabastavate tablettide C ja AUC isikutevaheline varieeruvus on võrreldav metformiini kiiresti vabastavate tablettide korral täheldatuga. Toimeainet prolongeeritult vabastava tableti manustamisel tühja kõhuga väheneb AUC 30% (nii C kui ka T ei muutu). max Metformiini keskmist imendumist toimeainet prolongeeritult vabastavast preparaadist toidu koostis peaaegu ei muuda. Metformiini prolongeeritult vabastavate tablettidena pärast korduvat (kuni 2000 mg) manustamist akumuleerumist ei täheldatud. Jaotumine

Seondumine plasmavalkudega on tühine. Metformiin jaotub erütrotsüütidesse. Verepiik on madalam kui plasmapiik ja ilmub ligikaudu samal ajal. Punased verelibled esindavad tõenäoliselt sekundaarset jaotusosa. Keskmine jaotusruumala (Vd) jäi vahemikku 63...276 liitrit.

Biotransformatsioon

Metformiin eritub muutumatult uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite tuvastatud.

Eritumine

Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin eritub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Pärast suukaudset annust on ilmne lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi. Neerufunktsiooni kahjustuse korral väheneb renaalne kliirens proportsionaalselt kreatiniini kliirensiga ja seega pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg, mis viib metformiini taseme tõusule plasmas.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus

Olemasolevad andmed mõõduka neerupuudulikkusega patsientide kohta on vähesed ja selles alarühmas ei ole võimalik usaldusväärselt hinnata metformiini süsteemset ekspositsiooni võrreldes normaalse neerufunktsiooniga inimestega. Seetõttu tuleb annust kohandada kliinilise efektiivsuse/taluvuse kaalutlustel (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Konventsionaalsed farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ning reproduktsioonitoksilisuse uuringute prekliinilised andmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

500 mg naatriumkarmelloos hüpromelloos 100 000cP hüpromelloos 5cP mikrokristalliline tselluloos magneesiumstearaat

750 mg naatriumkarmelloos hüpromelloos 100 000cP magneesiumstearaat

1000 mg naatriumkarmelloos hüpromelloos 100 000cP magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

500 mg: 30 või 60 tabletti PVC/PVDC blisterribades. 750 mg: 30 või 60 tabletti PVC/PVDC blisterribades. 1000 mg: 30 või 60 tabletti PVC/PVDC blisterribades. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Farmaceutici Caber S.r.l. Via del Mare 36 00071 Pomezia (RM) Itaalia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

500 mg: 1108423 750 mg: 1109323 1000 mg: 1109423

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.05.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2025