RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Produodopa, 240 mg/ml + 12 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 240 mg foslevodopat ja 12 mg foskarbidopat. 10 ml sisaldab 2400 mg foslevodopat ja 120 mg foskarbidopat.

Foslevodopa ja foskarbidopa on eelravimid, mis vastavad ligikaudu 170 mg levodopale ja 9 mg karbidopale 1 ml-s.

INN. Foslevodopum, foscarbidopum

Teadaolevat toimet omav abiaine Produodopa 1 ml sisaldab ligikaudu 1,84 mmol (42,4 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus (infusioon).

Produodopa on läbipaistev kuni kergelt opalestseeruv lahus klaasviaalis. Lahus ei tohi sisaldada tahkeid osakesi. Produodopa värv võib varieeruda värvitust kollase ja pruunini ning sellel võib olla lillakas või punakas varjund. Värvi varieerumine on ootuspärane ega mõjuta ravimi kvaliteeti. Pärast viaali punnkorgi läbistamist või süstlas olles võib lahuse värvus tumedamaks muutuda.

Lahuse pH on ligikaudu 7,4. Osmolaalsus on ligikaudu 2200...2500 mOsmol/kg, kuid võib ulatuda kuni 2700 mOsmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Levodopale reageeriva kaugelearenenud Parkinsoni tõve ravi, kui kaasnevad tugevad motoorsed fluktuatsioonid ja hüperkineesia või düskineesia ning kui olemasolevate parkinsonismiravimite kombinatsioonidega ei ole saavutatud piisavat tulemust.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Produodopa’t manustatakse pideva subkutaanse infusioonina, 24 tundi ööpäevas.

Produodopa infusiooni soovitatava algkiiruse määramiseks teisendatakse levodopa ööpäevane annus levodopa ekvivalentideks (LE) ning seejärel suurendatakse seda, et seda jätkuks 24-tunniseks manustamiseks (vt lõik „Ravi alustamine“). Annust võib kohandada, et saavutada kliiniline ravivastus, mis viib maksimumini funktsionaalse On-aja kestuse ning toob miinimumini Off-episoodide arvu ja kestuse ning On-aja koos häiriva düskineesiaga. Foslevodopa maksimaalne soovitatav ööpäevane

annus on 6000 mg (või 25 ml Produodopa’t ööpäevas, mis vastab ligikaudu 4260 mg levodopale ööpäevas).

Produodopa asendab levodopat sisaldavaid ravimeid ja katehhool-O-metüültransferaas (catechol-O-methyl transferase, COMT) inhibiitoreid. Vajaduse korral võib samaaegselt võtta teiste ravimiklasside parkinsonismiravimeid.

Ravi alustamine Produodopa’ga ravi saama valitud patsiendid peavad manustamissüsteemi kasutamisest aru saama ja olema võimelised seda kas ise või hooldaja abiga kasutama.

Enne Produodopa’ga ravi alustamist ja vajaduse korral ka hiljem, tuleb patsiendile õpetada Produodopa ja manustamissüsteemi nõuetekohast kasutamist (vt lõik „Manustamisviis“).

Produodopa’ga ravi alustamiseks on vaja läbida kolm etappi.

• 1. etapp. Patsiendi ärkveloleku ajal kasutatud levodopat sisaldavate ravimite alusel levodopa ekvivalentide (LE) arvutamine.

• 2. etapp. Produodopa infusiooni tunnikiiruse määramine.

• 3. etapp. Küllastusannuse mahu määramine.

1. etapp. Patsiendi ärkveloleku ajal kasutatud levodopat sisaldavate ravimite alusel levodopa ekvivalentide (LE) arvutamine.

Kõikide ärkvelolekuajal (tavaliselt 16 tundi ööpäevas) kasutatud levodopat sisaldavate ravimvormide levodopa sisaldused tuleb teisendada LE-deks, kasutades annuse koefitsienti tabelist 1, ja seejärel kokku liita. Selles tehtes tuleb arvesse võtta ainult levodopat ja COMT-inhibiitoreid. Selles tehtes ei võeta arvesse päästeravina võetud levodopat ega ühtegi teist parkinsonismiravimit ega -ravi, sealhulgas väljaspool ärkvelolekuaega manustatud ravimid (nt öised annused). Kui 24-tunnise perioodi jooksul võetakse COMT-inhibiitoreid, tuleb sõltumata COMT-inhibiitori annusest LE-de summa korrutada tabelis 1 toodud paranduskoefitsiendiga.

Tabel 1. Levodopa ekvivalentide (LE) arvutamine

Levodopa ravimvorm Annuse koefitsient Toimeainet kiiresti vabastav ravimvorm, sealhulgas enteraalne 1 suspensioon Toimeainet aeglaselt, kontrollitult või prolongeeritult vabastav 0,75 ravimvorma Kui kasutatakse ükskõik millist COMT-inhibiitorit, tuleb saadud LE-de summa korrutada a LD/CD/COMT-inhibiitori kombineeritud ravimvormis sisalduv levodopa loetakse toimeainet kiiresti vabastavaks ravimvormiks ning see tuleb liita kõigist teistest levodopa ravimvormidest saadud LE-dele enne LE-de summa korrutamist paranduskoefitsiendiga (st ärge korrutage iga LE-d eraldi COMT-paranduskoefitsiendiga). CD = karbidopa (carbidopa); LD = levodopa; COMT = katehhool-O-metüüli transferaas (catechol-O-methyl transferase); LE = levodopa ekvivalendid.

2. etapp. Produodopa infusiooni tunnikiiruse määramine.

Produodopa infusiooni soovitatavad algkiirused, mis põhinevad 1. etapis arvutatud LE-l on toodud tabelis 2.

Tabelis 2 toodud Produodopa infusiooni tunnikiirus põhineb patsiendi LE-annusel tavapärase 16-tunnise ärkvelolekuaja jooksul (LE ). Kui 1. etapis arvutatud LE aluseks oli 16 tunnist pikem või lühem ärkvelolekuaeg, tuleb LE kohandada 16-tunnisele perioodile. Selleks tuleb võtta 1. etapis arvutatud LE, jagada see patsiendi tavalise ärkvelolekuaja tundide arvuga ning seejärel korrutada tulemus 16-ga. Seejärel tuleb vaadata tabelist 2 Produodopa infusiooni soovitatav algkiirus. Teine võimalus on arvutada infusiooni algkiirus (tunnikiirus) tabeli 2 all oleva valemi järgi, kus X on patsiendi ärkvelolekutundide arv ööpäevas.

Selles etapis leitud infusiooni tunnikiirus tuleb pumba programmeerimisel sisestada kui infusiooni baaskiirus (täpsed juhised leiate pumba kasutusjuhendist).

Tabel 2. Produodopa infusiooni soovitatav algkiirus (tunnikiirus)

LE (kõigi 16-tunnise ärkvelolekuaja 16 24 tunni jooksul manustatava Produodopa jooksul võetud suukaudsete LD-d sisaldavate ravimite põhjal arvutatud < 400 0,15 400...499 0,15...0,17 500...599 0,17...0,20 600...699 0,20...0,24 700...799 0,24...0,27 800...899 0,27...0,30 900...999 0,30...0,34 1000...1099 0,34...0,37 1100...1199 0,37...0,40 1200...1299 0,40...0,44 1300...1399 0,44...0,47 1400...1499 0,47...0,51 1500...1599 0,51...0,54 1600...1699 0,54...0,57 1700...1799 0,57...0,61 1800...1899 0,61...0,64 1900...1999 0,64...0,68 2000...2099 0,68...0,71 2100...2199 0,71...0,74 2200...2299 0,74...0,78 2300...2399 0,78...0,81 2400...2499 0,81...0,84 2500...2599 0,84...0,88 2600...2699 0,88...0,91 2700...2799 0,91...0,94 2800...2899 0,94...0,98 2900...2999 0,98...1,01

LE (kõigi 16-tunnise ärkvelolekuaja 16 24 tunni jooksul manustatava Produodopa jooksul võetud suukaudsete LD-d sisaldavate ravimite põhjal arvutatud 3000...3099 1,01...1,04 > 3100 1,04 a Infusiooni tunnikiiruse saab arvutada järgmise valemi abil, kus X on patsiendi ärkvelolekuaja tundide arv, mida kasutati LE leidmiseks (nt ülalolevas tabelis X = 16). Infusiooni tunnikiirus (ml/h) = ((LE ∙ 0,92 ∙ 1,41) ∕ 240) ∕ X Produodopa infusiooni soovitatava algkiiruse (tunnikiiruse) arvutamisel kasutatavad eeldused:

• 24-tunnise annuse saamiseks suurendatakse päevast, 16 tunni jooksul saadud LE-de kogusummat 50% võrra; subkutaanse foslevodopa biosaadavus on 8% võrra suurem kui enteraalselt imenduval levodopal; foslevodopa ja levodopa molekulmasside suhe on 1,41 : 1; üks milliliiter Produodopa’t sisaldab 240 mg foslevodopat ja 12 mg foskarbidopat; enamik Parkinsoni tõvega patsiente saab ärkveloleku ajal suukaudseid parkinsonismiravimeid (enamasti 16-tunnine raviperiood ööpäevas); kui 16 tunni jooksul vajalik foslevodopa annus on välja arvutatud, tuleb see jagada 240 mg-ga, et saada 16-tunnise perioodi jooksul vajaminevate milliliitrite arv, ning see tuleb omakorda infusiooni tunnikiiruse saamiseks jagada 16 tunniga.

LE = levodopa ekvivalendid; LD = levodopa.

3. etapp. Küllastusannuse mahu määramine.

Kui ravi Produodopa’ga alustatakse Off-perioodil (või kui pump on olnud välja lülitatud kauem kui 3 tundi), võib kiirelt sümptomite üle kontrolli saavutamiseks manustada vahetult enne algkiirusel infusiooni alustamist küllastusannuse. Küllastusannuse võib manustada nii pumba kaudu kui ka toimeainet kiiresti vabastavate suukaudsete karbidopa-levodopa tablettidena.

Tabelis 3 on toodud soovitatavad pumbal programmeeritavad Produodopa küllastusannuse mahud (ml) (täpsed juhised leiate pumba kasutusjuhendist) ja vastav toimeainet kiiresti vabastava levodopa (mg) annus, mis ei sõltu sellest, kas samal ajal manustatakse ka perifeerset DOPA dekarboksülaasi inhibiitorit (nt karbidopa, benserasiid).

Tabel 3. Soovitatava Produodopa mahu määramine küllastusannuse jaoks

Soovitatavad küllastusannuse mahud (ml) pumbal programmeerimiseks 0,1 ml Produodopa’t sisaldab 24 mg foslevodopat (vastab ligikaudu 17 mg levodopale). Pump suudab manustada küllastusannuse vahemikus 0,1 ml kuni maksimaalselt 3,0 ml ja seda saab muuta 0,1 ml sammuga.

Optimeerimine ja säilitusravi

Tervishoiutöötaja võib algset infusiooni tunnikiirust optimaalse kliinilise ravivastuse saamiseks patsiendi jaoks kohandada. Ravimit tuleb kogu 24-tunnise infusiooniperioodi vältel manustada muutumatul tunnikiirusel pideva infusioonina. Tervishoiutöötaja saab soovi korral programmeerida ja lubada kaks alternatiivset infusiooni tunnikiiruset (väike/suur). Kõiki infusioonikiirusi saab kohandada sammuga 0,01 ml/h (mis vastab ligikaudu 1,7 mg levodopale tunnis) ning infusioonikiirus ei tohi ületada 1,04 ml/h (ehk ligikaudu 4260 mg levodopat ööpäevas (6000 mg foslevodopat ööpäevas)). Pumbal on juurdepääs annuste seadistamisele piiratud, et patsient ei saaks enda jaoks eelprogrammeeritud voolukiiruse ega lisaannuse funktsioone muuta.

Produodopa’t võib manustada eraldi või vajaduse korral koos teiste Parkinsoni tõve ravimitega, nii nagu tervishoiutöötaja otsustab. Produodopa infusiooni ajal võib kaaluda teiste samal ajal võetavate Parkinsoni tõve ravimite annuste vähendamist ja seejärel Produodopa annuse kohandamist. Produodopa kasutamist koos teiste levodopat sisaldavate või sünaptilise dopamiini taset oluliselt mõjutavate ravimitega (nt COMT-inhibiitorid) ei ole uuritud.

Alternatiivne voolukiirus

Pumbal on võimalik patsiendi jaoks programmeerida ka kaks alternatiivset infusioonikiirust (väike/suur). Alternatiivsed infusioonikiirused peab eelprogrammeerima ja lubama tervishoiutöötaja ning patsient saab neid valida lähtuvalt oma füsioloogilistest vajadustest, nt annust ööseks vähendada või pikemaajalise intensiivse tegevuse ajaks suurendada (täpsed juhised leiate pumba kasutusjuhendist).

Lisaannused

Kui tervishoiutöötaja on lisaannuse lubanud, saab patsient selle manustada, et pideva infusiooni ajal tekkinud ägedaid Off-sümptomeid kontrolli alla saada. Lisaannuse mahu saab valida 5 variandi seast (vt tabel 4). Lisaannuse manustamine on piiratud – üle 1 lisaannuse tunnis manustada ei saa. Kui patsient manustab 24-tunnise ööpäevase raviperioodi jooksul 5 või enam lisaannust, tuleb kaaluda infusiooni baaskiiruse ülevaatamist. Nii selle funktsiooni lubamise kui ka minimaalse aja, mis peab jääma lisaannuste vahele, määrab tervishoiutöötaja ja patsient seda muuta ei saa (täpsed juhised lisaannuse programmeerimiseks leiate pumba kasutusjuhendist).

Tabel 4. Produodopa lisaannuse valikud

Produodopa maht Levodopa ekvivalendid (ml) (mg) 0,10 17 0,15 25,5 0,20 34 0,25 42,5 0,30 51

Manustamisviis Produodopa’t manustatakse subkutaanselt, soovitatavalt kõhtu, vältides piirkonda 5-cm raadiuses ümber naba. Kasutage ravimi ettevalmistamisel ja manustamisel aseptilist meetodit. Ravimi pideva infusiooni korral võib infusioonikomplekt (kanüül) jääda kehasse kuni 3 ööpäevaks. Vahetage infusioonikohta ja võtke uus infusioonikomplekt vähemalt iga 3 ööpäeva järel. Soovitatav on valida uus infusioonikoht vähemalt 2,5 cm kaugusel eelmise 12 ööpäeva jooksul kasutatud kohtadest. Produodopa infusiooni ei tohi manustada piirkonda, mis on valulik, verevalumitega, punetav või tundub katsudes kõva. Produodopa manustamiseks tohib kasutada ainult pumpa Vyafuser (täpsed juhised leiate pumba kasutusjuhendist) koos steriilsete ühekordselt kasutatavate infusioonitarvikutega (süstal, infusioonikomplekt ja viaaliadapter), mis on mõeldud selle pumbaga kasutamiseks. Enne Produodopa’ga ravi alustamist ja vajaduse korral ka hiljem tuleb patsiendile õpetada Produodopa ja

manustamissüsteemi (pump, lahuseviaal, viaaliadapter, süstal, infusioonikomplekt, kandevahend, aku ja laadija) nõuetekohast kasutamist.

Farmakokineetika ristuuringus leiti, et Produodopa manustamisel käsivarde ja reide saadi ekspositsioon, mis oli peaaegu ekvivalentne kõhtu manustamisel saadud ekspositsiooniga (vt lõik 5.2 „Imendumine“). Käsivarde ja reide manustamise pikaajalist ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud.

Ravimit tuleb säilitada ja käsitseda, nagu on kirjeldatud lõigus 6.4 „Säilitamise eritingimused“. Ravimiviaalid on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kui viaali sisu on süstlasse tõmmatud, tuleb süstla sisu manustada 24 tunni jooksul. Kasutatud ravimiviaalid ja süstlad tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Süstlad tuleb hävitada tervishoiutöötaja juhiste kohaselt isegi juhul, kui neis on veel ravimit (vt lõik 6.6 „Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks“).

Ravi katkestamine

Produodopa’ga ravi järsku lõpetamist ja kiiret annuse vähendamist ilma alternatiivsete dopaminergiliste ravimite manustamiseta tuleb üldiselt vältida (vt lõik 4.4).

Ravi Produodopa’ga võib ilma lisameetmeid võtmata katkestada lühikeseks ajaks, nt kui patsient käib duši all. Kui katkestus kestab kauem kui 1 tund, tuleb kasutada uut infusioonikomplekti (voolik ja kanüül) ning vahetada infusioonikohta. Kui infusiooni katkestus on kestnud kauem kui 3 tundi, võib patsient sümptomite kiirelt uuesti kontrolli alla saamiseks endale ise manustada küllastusannuse, kui tervishoiutöötaja on selle lubanud.

Kui ravi Produodopa’ga katkestatakse pikemaks ajaks (> 24 tundi) või lõpetatakse jäädavalt, peab tervishoiutöötaja määrama sobiva alternatiivse dopaminergilise ravimi (nt suukaudne levodopa/karbidopa). Ravi Produodopa’ga võib igal ajal uuesti alustada, järgides Produodopa’ga ravi alustamise juhiseid (vt lõik 4.2 „Ravi alustamine“).

Patsientide erirühmad

Produodopa farmakokineetikat ei ole patsientide erirühmades uuritud. Produodopa on mõeldud Parkinsoni tõvega patsientidele, kes saavad juba stabiilses annuses suukaudset levodopat. Erinevusi ekspositsioonis ei peeta kliiniliselt oluliseks, kuna ravi alustamisel Produodopa’ga optimeeritakse annus patsiendi jaoks. Seetõttu eeldatakse, et need kovariandid ei mõjuta kliinilist efektiivsust ega ohutust. Lisateavet levodopa ja karbidopa farmakokineetika kohta patsientide erirühmades vt lõik 5.2.

4.3 Vastunäidustused

Produodopa on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

• ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;

• suletud nurga glaukoom;
• raske südamepuudulikkus;
• äge insult;
• raske südamearütmia;
• mitteselektiivsed MAO-inhibiitorid ja selektiivsed A-tüüpi MAO inhibiitorid on Produodopa kasutamisel vastunäidustatud. Nende inhibiitorite kasutamine tuleb lõpetada vähemalt 2 nädalat enne ravi alustamist Produodopa’ga. Produodopa’t võib manustada samal ajal tootja poolt soovitatavates annustes B-tüüpi MAO suhtes selektiivse MAO-inhibiitoriga (nt selegiliinvesinikkloriid) (vt lõik 4.5);
• seisundid, mille korral adrenergilise toimega ravimid on vastunäidustatud, nt feokromotsütoom; hüpertüreoidism ja Cushingi sündroom.

Kuna levodopa võib aktiveerida pahaloomulise melanoomi, ei tohi Produodopa’t kasutada patsientidel, kellel on kahtlaseid, diagnoosimata nahamuutusi või anamneesis melanoom.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud Produodopa kasutamisel

Järgnevad hoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad levodopa kohta üldiselt ja seega ka Produodopa kohta.

• Produodopa’t ei ole soovitatav kasutada ravimitest põhjustatud ekstrapüramidaalsete nähtude ravis.
• Produodopa manustamisel tuleb olla ettevaatlik, kui patsiendil on raske südame-veresoonkonna või kopsuhaigus, bronhiaalastma, neeru-, maksa- või endokriinsüsteemi haigus, peptiline haavand või krambid.
• Ettevaatlik tuleb olla ravimi määramisel patsiendile, kellel on olnud müokardiinfarkt ning kellel esinevad jääknähuna siinussõlme- või ventrikulaarsed arütmiad. Sellistel patsientidel tuleb ravimi algannuse kohandamise perioodil eriti hoolikalt jälgida südamefunktsiooni.
• Kõiki Produodopa’ga ravitavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida psüühikamuutuste tekke, suitsiidikalduvusega depressiooni ja teiste tõsiste psüühikahäirete suhtes. Patsiente, kellel on anamneesis või aktiivne psühhoos, tuleb ravi läbi viia ettevaatusega. Dopamiini agonistidega ja/või muude levodopat sisaldavate dopaminergiliste ravimitega, sh Produodopa’ga ravitud patsientidel võib sagedamini esineda hallutsinatsioone. Selliste sümptomite tekkimisel on soovitatav ravi ümber hinnata.
• Samaaegset ravi dopamiini retseptoreid blokeerivate antipsühhootikumidega, eriti D2 retseptorite antagonistidega, tuleb läbi viia ettevaatusega ning patsiente tuleb eriti tähelepanelikult jälgida parkinsonismivastase toime kadumise või Parkinsoni tõve sümptomite süvenemise suhtes (vt lõik 4.5).
• Kroonilise avatud nurga glaukoomiga haigeid võib Produodopa’ga ravida ettevaatlikult, kui on kindel, et silma siserõhk on hästi kontrollitav ja patsiendi silma siserõhu muutusi jälgitakse ravi ajal hoolikalt.
• Produodopa võib põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni. Seetõttu tuleb Produodopa’t manustada ettevaatusega patsientidele, kes juba kasutavad teisi ravimeid, mis võivad tekitada ortostaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5).
• Parkinsoni tõbe põdevatel patsientidel on levodopat seostatud unisuse ja äkiliste uneepisoodide esinemisega, mistõttu tuleb autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.7).
• Parkinsonismiravi järsul katkestamisel on tekkinud pahaloomulist neuroleptilist sündroomi meenutav seisund, sh lihasrigiidsus, kehatemperatuuri tõus, psüühikahäired (nt agiteeritus, segasusseisund, kooma) ja kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine seerumis. Pahaloomulise neuroleptilise sündroomi või raske düskineesia tagajärjel on Parkinsoni tõvega haigetel harva esinenud rabdomüolüüsi. Seetõttu tuleb patsiente väga hoolikalt jälgida, kui levodopa/karbidopa kombinatsiooni annuseid järsult vähendatakse või ravi katkestatakse, eriti kui patsient saab ka antipsühhootikume. Produodopa’ga seoses ei ole rabdomüolüüsi ega pahaloomulist neuroleptilist sündroomi täheldatud.
• Patsiente tuleb regulaarselt jälgida impulsikontrolli häire arenemise suhtes. Patsiendid ja hooldajad peavad olema teadlikud, et dopamiini agonistidega ja/või muude levodopat sisaldavate dopaminergiliste ravimitega, sealhulgas Produodopa’ga ravitud patsientidel võib esineda impulsikontrolli häire käitumuslikke sümptomeid, sealhulgas patoloogilist hasartmängurlust, libiido suurenemist ja hüperseksuaalsust, kompulsiivset rahakulutamist või ostmist, õgimishoogusid ja kompulsiivset söömist. Selliste sümptomite tekkimisel on soovitatav ravi ümber hinnata.
• Epidemioloogilistes uuringutes on leitud, et Parkinsoni tõvega patsientidel on suurem risk melanoomi tekkeks kui elanikkonnas üldiselt. On ebaselge, kas täheldatud riski suurenemisel on seos Parkinsoni tõvega või muude teguritega, nt Parkinsoni tõve vastaste ravimite kasutamisega. Seetõttu on soovitatav, et nii patsiendid ise kui ka nendega tegelevad inimesed kontrolliksid patsienti regulaarselt melanoomi tekke suhtes, kui raviks kasutatakse Produodopa’t ükskõik millisel näidustusel. Ideaalis võiks perioodilisi naha ülevaatusi teostada vastava kvalifikatsiooniga isik (nt dermatoloog).

• Dopamiini düsregulatsiooni sündroom (DDS) on ravimi liigtarvitamist põhjustav sõltuvushäire, mida on täheldatud mõnedel levodopa/karbidopaga ravitud patsientidel. Enne ravi alustamist tuleb patsiente ja hooldajaid hoiatada võimaliku DDS-i tekke riski eest.
• Produodopa annust võib olla vaja vähendada, vältimaks levodopast tingitud düskineesiat.
• Pikaajalise ravi korral Produodopa’ga on soovitatav perioodiliselt kontrollida maksa-, vereloome-, südame-vereringe ja neerufunktsiooni.
• Produodopa sisaldab hüdrasiini, mis on foskarbidopa laguprodukt, ning see võib omada genotoksilist ja kartsinogeenset toimet. Produodopa ööpäevase mediaanannusega saab patsient ööpäevas ligikaudu 2541 mg foslevodopat ja 127 mg foskarbidopat. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 6000 mg foslevodopat ja 300 mg foskarbidopat. See sisaldab hüdrasiini mediaanannust kuni 0,2 mg ööpäevas, maksimaalselt 0,5 mg ööpäevas. Hüdrasiiniga kokkupuute kliiniline tähendus ei ole teada.
• Manustamissüsteemi käsitsemise raskused võivad viia komplikatsioonide tekkeni. Sellistel patsientidel on vaja hooldajat (nt meditsiiniõde või lähisugulast) neid aitama.
• Bradükineesia äkiline või astmeline süvenemine võib viidata süsteemi ummistumisele ning see vajab uurimist.
• Levodopat/karbidopat sisaldavate ravimitega ravitavatel patsientidel on teatatud polüneuropaatiast. Enne ravi alustamist tuleb patsiente hinnata polüneuropaatia varasema esinemise või nähtude ja teadaolevate riskitegurite suhtes ning ka hiljem tuleb seda regulaarselt teha.
• Produodopa’t saavatel patsientidel on teatatud infusioonikoha kõrvaltoimetest (vt lõik 4.8). Riski vähendamiseks on ravimi kasutamisel soovitatav järgida aseptika nõudeid ja vahetada sageli infusioonikohta. Üksikutel kliiniliste uuringute ajal infusioonikoha reaktsioonidest teatanud patsientidest tekkis ka infusioonikoha infektsioon. Seetõttu on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida tõsiste infusioonikoha reaktsioonide ja infusioonikoha infektsioonide suhtes.

Produodopa sisaldab naatriumi

Produodopa sisaldab 42,4 mg (ligikaudu 1,84 mmol) naatriumi ühes milliliitris. See on võrdne 2,1%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest toiduga saadavast kogusest. Ravimi maksimaalne ööpäevane annus sisaldab 54% WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest.

Produodopa on suure naatriumisisaldusega. Sellega tuleb eriti arvestada vähese soolasisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Produodopa’ga ei ole koostoimete uuringuid läbi viidud. Järgnevad koostoimed on teada levodopa/karbidopa geneerilisest kombinatsioonist.

Produodopa manustamisel koos järgmiste ravimitega on vajalik rakendada ettevaatusabinõusid.

Antihüpertensiivsed ravimid

Levodopa ja dekarboksülaasi inhibiitori kombinatsiooni lisamisel antihüpertensiivset ravi saavate patsientide raviskeemile on esinenud sümptomaatilist posturaalset hüpotensiooni. Antihüpertensiivse ravimi annus võib vajada kohandamist.

Antidepressandid

Tritsükliliste antidepressantide (nt amoksapiin ja trimipramiin) ja levodopa/karbidopa preparaatide samaaegsel manustamisel on harva teatatud kõrvaltoimete tekkest, sh hüpertensioon ja düskineesia.

COMT-inhibiitorid (nt tolkapoon, entakapoon, opikapoon)

COMT- (katehhool-O-metüültransferaas) inhibiitorite ja Produodopa samaaegsel manustamisel võib suureneda levodopa biosaadavus. Produodopa annust tuleb vajaduse korral kohandada.

Teised ravimid

Dopamiini retseptorite antagonistid (mõned antipsühhootikumid, nt fenotiasiinid, butürofenoonid ja risperidoon ning antiemeetikumid, nt metoklopramiid), bensodiasepiinid, isoniasiid, fenütoiin ja papaveriin võivad alandada levodopa ravitoimet. Patsiente, kes neid ravimeid koos Produodopa’ga kasutavad, tuleb hoolikalt jälgida ravivastuse kadumise suhtes.

MAO-inhibiitorid, välja arvatud selektiivsed MAO-B inhibiitorid (nt selegiliinvesinikkloriid), on Produodopa’t kasutavatele patsientidele vastunäidustatud. Produodopa annust võib olla tarvis vähendada, kui lisatakse B-tüübi suhtes selektiivne MAO-inhibiitor.

Selegiliini ja levodopa/karbidopa samaaegsel manustamisel võib tekkida raskekujuline ortostaatiline hüpotensioon.

Amantadiinil on levodopaga sünergistlik toime ning see võib suurendada levodopaga seotud kõrvaltoimete esinemist. Vajalikuks võib osutuda Produodopa annuse kohandamine.

Sümpatomimeetikumid (nt adrenergilised ravimid, sealhulgas, kuid mitte ainult, salbutamool, fenüülefriin, isoproterenool, dobutamiin) võivad suurendada levodopaga seotud kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete tekke riski.

In vitro on leitud, et foskarbidopa võib olla CYP1A2 indutseerija. Produodopa ordineerimisel kombinatsioonis tundlike CYP1A2 substraatidega (nt fluvoksamiin, klosapiin, kofeiin, teofülliin, duloksetiin ja melatoniin) tuleb olla ettevaatlik. Selle leiu kliinilise tähtsuse hindamiseks ei ole koostoimete uuringuid läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Produodopa kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Levodopa ja karbidopa loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Produodopa’t ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud juhul, kui kasu emale kaalub üles võimalikud riskid lootele. Imetamine

Levodopa ja võimalik, et ka levodopa metaboliidid erituvad rinnapiima. On andmeid, et ravi ajal levodopaga laktatsioon pärssub.

Ei ole teada, kas karbidopa või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et karbidopa eritub rinnapiima.

Andmed Produodopa ja selle metaboliitide toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Produodopa’ga ravi ajal.

Fertiilsus

Reproduktiivsuse uuringutes ei täheldatud levodopat/karbidopat saavatel rottidel toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Produodopa võib mõjutada tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Levodopa ja karbidopa võivad tekitada pearinglust ja ortostaatilist hüpotensiooni. Seetõttu tuleb autojuhtimisel ja

masinate käsitsemisel olla ettevaatlik. Patsientidele, keda ravitakse Produodopa’ga ja kellel ilmnevad unisus ja/või äkilised uneepisoodid, tuleb soovitada loobuda autojuhtimisest või selliste tähelepanu nõudvate tegevuste sooritamisest, mis võivad teda või teisi inimesi asetada tõsisesse ohtu või põhjustada surma (nt masinate käsitsemisel), seniks kuni sellised korduvad episoodid või unisus on kadunud (vt lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõigis III faasi uuringutes Produodopat saanud patsientidel kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (≥ 10%) olid infusioonikoha kõrvaltoimed (infusioonikoha erüteem, infusioonikoha tselluliit, sõlmeke infusioonikohas, infusioonikoha valu, infusioonikoha ödeem, infusioonikoha reaktsioon ja infusioonikoha infektsioon), hallutsinatsioonid, kukkumine ja ärevus.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Tabelis 5 on MedDRA organsüsteemi klasside kaupa esitatud kõigis III faasi uuringutes Produodopat saanud patsientidel (379 patsienti, koguekspositsioon 414,3 patsiendiaastat, 230 osalejat said ravi ≥ 6 kuud, 204 osalejat said ravi ≥ 12 kuud) teatatud kõrvaltoimed või Duodopa intestinaalgeeli avatud ohutus- ja taluvusuuringu andmed, mille esinemissagedus on arvestatud ravi ajal tekkinud kõrvaltoimete alusel ega sõltu kõrvaltoimele omistatud põhjusest. Kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad järgneval kokkuleppelisel jaotusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000).

Tabel 5. Kõrvaltoimete loend

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Infusioonikoha tselluliit Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Aneemiab Immuunsüsteemi häired Teadmata Anafülaktiline reaktsioonb,e Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Söögiisu vähenemine Psühhiaatrilised häired Väga sage Ärevus

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Närvisüsteemi häired Sage Kognitiivsed häired Silma kahjustused Aeg-ajalt Suletud nurga glaukoomb Südame häired Sage Ebaregulaarne südamerütmb Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja Sage Düspnoe mediastiinumi häired Suu- ja neeluvalub Seedetrakti häired Sage Kõhupuhitusb

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Naha ja nahaaluskoe Sage Kontaktdermatiitb kahjustused Hüperhidroosb Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage Lihasespasmid kahjustused Kaelavalub Neerude ja kuseteede häired Sage Kusepidamatus Üldised häired ja manustamis- Väga sage Erüteem infusioonikohas koha reaktsioonid Infusioonikoha reaktsioon Uuringud Sage Aminohapete sisalduse

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Vigastus, mürgistus ja Väga sage Kukkumised protseduuri tüsistused a Sagedad infusioonikohaga seotud kõrvaltoimed on loetletud juhul, kui nende esinemissagedus ≥ 2%. b Need kõrvalnähud määratleti Duodopa intestinaalgeeli kasutamisel ravimiga seotud kõrvaltoimetena. Produodopa kõrvaltoimetena neid nähte siiski ei käsitletud. c Hallutsinatsioonid hõlmavad hallutsinatsioone, visuaalseid hallutsinatsioone, kuulmishallutsinatsioone, haistmishallutsinatsioone, puutehallutsinatsioone ja hallutsinatsioone segatuna. d Polüneuropaatia hõlmab perifeerset neuropaatiat, polüneuropaatiat, vähenenud vibratsioonitaju, perifeerset sensoorset neuropaatiat, sensoorseid häireid ja tundlikkuse kaotust. e Turuletulekujärgsete andmete põhjal.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infusioonikohaga seotud nähud

III faasi uuringutes olid kõige sagedamad Produodopaga seotud kõrvaltoimed infusioonikoha reaktsioonid, 77,6% (N = 294), ja infusioonikoha infektsioonid, 41,4% (N = 157). Enamik infusioonikoha kõrvaltoimetest ei olnud tõsised, nende raskusaste oli kerge või mõõdukas ning need lahenesid kas ilma ravita või raviga, nagu antibiootikumid ja/või sisselõige ja drenaaž. Kolmel infusioonikoha infektsiooniga patsiendil tekkis tüsistusena sepsis, mis vajas haiglaravi. Jälgige infusioonikohta võimalike naha muutuste suhtes, mis võiksid viidata infektsioonile, nt punetus koos kuumamisega, turse, valu ja värvuse muutus vajutamisel. Selle ravimi kasutamisel tuleb järgida aseptika nõudeid ning kui te märkate selliseid nahamuutusi, kaaluge infusioonikoha vahetamist sagedamini kui iga 3 päeva järel, kasutades iga kord uut infusioonikomplekti. Soovitatav on valida uus infusioonikoht vähemalt 2,5 cm kaugusel eelmise 12 ööpäeva jooksul kasutatud kohtadest.

Laboratoorsed näitajad. Levodopa/karbidopa ravi ajal on täheldatud järgmiste laborinäitajate muutusi, millega tuleb arvestada patsiendi ravi ajal Produodopa’ga: uurea lämmastiku, aluselise fosfataasi, S-ASAT-i, S-ALAT-i, LDH, bilirubiini, vereglükoosi, kreatiniini, kusihappe sisalduse suurenemine ja positiivne Coombsi test ning hemoglobiini ja hematokriti väärtuste vähenemine. Uriinis on leitud leukotsüüte, baktereid ja verd. Levodopa/karbidopa, ja seega ka Produodopa, võib põhjustada valepositiivse vastuse, kui uriini ketokehade määramiseks kasutatakse ribatesti; uriiniproovi kuumutamine seda reaktsiooni ei mõjuta. Glükoosi oksüdaasi meetodi kasutamine glükosuuria määramiseks võib anda valenegatiivse vastuse.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Produodopa üleannustamise korral tuleb infusioon viivitamatult peatada. Produodopa ägeda üleannustamise ravi on sama, mis levodopa ägeda üleannustamise korral, arvestades, et püridoksiin ei vähenda Produodopa toimet. Tuleb tagada patsiendi EKG-monitooring ja jälgida teda tähelepanelikult südamearütmia tekke suhtes ning vajadusel manustada sobivaid antiarütmikume. Patsiente tuleb jälgida ka hüpotensiooni tekke suhtes. Arvestada tuleb võimalust, et patsient on võtnud koos Produodopa’ga teisi ravimeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: parkinsonismivastased ained, foslevodopa ja dekarboksülaasi inhibiitor ATC-kood: N04BA07

Toimemehhanism

Produodopa (foslevodopa/foskarbidopa) 240 mg/12 mg ühes milliliitris infusioonilahuses on levodopamonofosfaadi ja karbidopamonofosfaadi eelravimite kombinatsioon (vahekorras 20 : 1) infusioonilahuses pidevaks 24-tunniseks/ööpäevaseks subkutaanseks manustamiseks kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsientidele, kelle haigust ei ole seniste ravimitega võimalik piisavalt kontrolli all hoida. Foslevodopa ja foskarbidopa muundatakse in vivo levodopaks ja karbidopaks. Levodopa leevendab Parkinsoni tõve sümptomeid, dekarboksüleerudes ajus dopamiiniks. Karbidopa, mis ei läbi hematoentsefaalbarjääri, inhibeerib levodopa ekstratserebraalset dekarboksüleerumist dopamiiniks, mistõttu ajju transporditakse suuremal hulgal levodopat, mis muudetakse seal dopamiiniks.

Farmakodünaamilised toimed

Produodopa subkutaansel manustamisel ja Duodopa intestinaalsel manustamisel saadi võrreldavad levodopa C , AUC ja ravitoime kõikumine, mis annab tunnistust ravimite võrreldavast max efektiivsusprofiilist. Produodopa’ga saadakse samasugune levodopa kontsentratsioon kui Duodopa’ga, mis vähendab motoorseid fluktuatsioone ja pikendab On-aega levodoparavile alluvatel kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsientidel. Motoorne ebastabiilsus ja hüperkineesia või düskineesia vähenevad, sest levodopa plasmakontsentratsioon hoitakse ühtlaselt individuaalses terapeutilises vahemikus. Terapeutiline toime motoorsetele sümptomitele (On-faas) avaldub esimesel ravipäeval. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Duodopa intestinaalgeeli uuringud

Duodopa intestinaalgeeli efektiivsus leidis kinnitust kahes identse ülesehitusega III faasi 12-nädalases randomiseeritud topeltpimedas, topeltvarjatud, aktiivkontrolli ja paralleelrühmadega mitmekeskuselises uuringus, milles hinnati Duodopa intestinaalgeeli süsteemi efektiivsust, ohutust ja talutavust võrreldes levodopa/karbidopa 100/25 mg tablettidega. Uuringud teostati kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsientidel, kelle haigus allus levodoparavile ning kellel olid püsivad motoorikahäired vaatamata optimeeritud ravile suukaudse levodopa/karbidopa ja teiste kättesaadavate parkinsonismiravimitega. Kokku kaasati uuringutesse 71 patsienti. Kahe uuringu tulemused kombineeriti ja teostati ühine analüüs. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja, milleks oli normaliseeritud Off-aja muutus (tulemusnäitaja versus ravieelne), saadi Parkinsoni tõve päevikute (Parkinson’s Disease Diary) andmetest, kasutades viimase läbivaatuse sissekandeid. Leiti, et statistiliselt oluline vähimruutude (LS) meetodil hinnatud keskmine erinevus oli Duodopa ravirühma kasuks (tabel 6).

Esmase tulemusnäitaja tulemusi toetas Mixed Model Repeated Measures (MMRM) analüüs, milles keskenduti muutustele võrreldes ravieelsega igal uuringuvisiidil. Off-aja analüüsil leiti statistiliselt olulisel määral efektiivsem seisundi paranemine Duodopa rühmas võrreldes aktiivkontrolliga rühmaga 4. nädalal. Paranemine oli statistiliselt oluline jätkuvalt ka 8., 10. ja 12. nädalal.

Parkinsoni tõve päeviku (Parkinson’s Disease Diary) alusel oli sellel Off-aja muutusel seos keskmise normaliseeritud häirivate düskineesiateta On-aja ravieelsega võrreldes toimunud muutuse vähimruutude meetodil hinnatud keskmise statistiliselt olulise erinevusega Duodopa intestinaalgeeli ravirühma ja aktiivkontrolliga rühma vahel. Ravieelsed andmed koguti kolm päeva enne randomiseerimist ja pärast 28 päeva kestnud suukaudse ravi standardiseerimist.

Tabel 6. Häirivate düskineesiateta On-aja ja Off-aja muutused: tulemusnäitaja versus ravieelne

Ravirühm N P-väärtus Aktiivkontrolli rühma 31 6,90 (2,06) 4,95 (2,04) -2,14 (0,66) Duodopa intestinaalgeel 35 6,32 (1,72) 3,05 (2,52) -4,04 (0,65) -1,91 (0,57) 0,0015 Peamine teisene tulemusnäitaja: häirivate düskineesiateta On-aeg Aktiivkontrolli rühm 31 8,04 (2,09) 9,92 (2,62) 2,24 (0,76) Duodopa intestinaalgeel 35 8,70 (2,01) 11,95 (2,67) 4,11 (0,75) 1,86 (0,65) 0,0059 SD = standardhälve (standard deviation); SE = standardviga (standard error) a. Aktiivkontrolli rühm, suukaudsed levodopa/karbidopa 100/25 mg tabletid (ümberkapseldatud Sinemet’i tabletid). Teiste sekundaarsete efektiivsuse tulemusnäitajate analüüsid vastavalt hierarhilisele testimisprotseduurile näitasid statistiliselt olulise paremusega tulemusi Duodopa intestinaalgeeli kasutamisel võrreldes suukaudse levodopa/karbidopaga Parkinsoni tõve küsimustiku (Parkinson’s Disease Questionnaire, PDQ-39) koguindeksis (an index Parkinson’s disease-related quality of life, Parkinsoni tõvega seotud elukvaliteedi indeks), kliinilise üldmulje paranemise (Clinical Global Impression-Improvement, CGI-I) skooris ja universaalse Parkinsoni tõve hindamisskaala (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS) teise osa skooris (Activities of Daily Living, igapäevased tegevused). Duodopa intestinaalgeeli rühmas oli PDQ-39 koguindeks 12. nädalaks vähenenud ravieelsega võrreldes 10,9 punkti võrra. Teiste sekundaarsete tulemusnäitajate (UPDRS-i kolmanda osa skoor, elukvaliteedi 5-dimensioonilise küsimustiku (EuroQol 5-dimensions Questionnaire, EQ-5D) koguindeks ja Zariti koormatuse küsimustik (Zarit Burden Interview, ZBI) üldskoor) puhul ei leitud hierarhilise testimisprotseduuri käigus statistiliselt olulisi erinevusi. Duodopa pikaajalist ohutust ja talutavust hinnati 12-kuulises III faasi avatud ühe ravirühmaga mitmekeskuselises uuringus 354 patsiendil. Uuringupopulatsiooniks olid levodoparavile allunud kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsiendid, kellel esines motoorikahäireid vaatamata optimeeritud ravile kättesaadavate Parkinsoni tõve ravimitega. Keskmine ööpäevane normaliseeritud Off-aeg vähenes tulemusnäitaja hetkeks ravieelsega võrreldes 4,44 tundi (ravieelne 6,77 tundi ja tulemusnäitaja 2,32 tundi) koos vastava häirivate düskineesiateta On-aja pikenemisega 4,8 tunni võrra.

Duodopa intestinaalgeeli mõju hindamiseks düskineesiale võrreldes optimeeritud meditsiinilise raviga (optimized medical treatment, OMT) tehti 12 nädala jooksul 61 patsiendil III faasi avatud randomiseeritud mitmekeskuseline uuring. Uuringupopulatsiooniks olid levodoparavile alluvad kaugelearenenud Parkinsoni tõve ja motoorika kõikumistega patsiendid, kelle puhul OMT oli ebapiisav ja kellel oli ravieelne ühtlustatud düskineesia hindamisskaala (Unified Dyskinesia Rating Scale, UDysRS) üldskoor ≥ 30. UDysRS üldskoori (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja) muutuse vähimruutude meetodil hinnatud keskmine erinevus (-15,05; P < 0,0001) 12. nädalaks võrreldes ravieelsega oli OMT-rühmaga võrreldes statistiliselt oluliselt Duodopa’ga ravi kasuks. Teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate analüüsi (kasutati kindla järjestusega analüüsiprotseduuri) järgmised tulemused olid võrreldes OMT-ga statistiliselt oluliselt Duodopa kasuks: häirivate düskineesiateta On-aeg (hinnatuna Parkinsoni tõve päeviku alusel), Parkinsoni tõve küsimustiku 8 (PDQ-8) kokkuvõtlik indeks, kliinilise üldmulje muutuse (Clinical Global Impression Change, CGI-C) skoor, UPDRS-i II osa skoor ja Off-aeg (hinnatuna Parkinsoni tõve päeviku alusel). UPDRS III osa skoor ei täitnud statistilise olulisuse tingimusi. Produodopa uuringud

Produodopa on levodopamonofosfaadi ja karbidopamonofosfaadi eelravimite kombinatsioon (vahekorras 20 : 1) lahuses pidevaks 24 tundi ööpäevas manustatavaks subkutaanseks infusiooniks. Produodopa subkutaansel manustamisel ja Duodopa intestinaalsel manustamisel saadi võrreldavad

levodopa C ja AUC väärtused, mis annab tunnistust ravimite võrreldavast efektiivsusprofiilist. max Uuring näitas stabiilset levodopa ekspositsiooni, mille kõikumine oli Produodopa puhul 0,262 ja Duodopa puhul 0,404. Produodopa manustamisel tervetele vabatahtlikele saavutatakse levodopa tasakaalukontsentratsioon kiirelt, tavaliselt 2 tunni jooksul, ning see püsib kogu infusiooniperioodi vältel. Joonisel 1 on kujutatud levodopa ekspositsioon pärast Produodopa 24-tunnist manustamist.

Joonis 1. Keskmine levodopa ekspositsioon pärast Produodopa 24-tunnist infusiooni

Täiendava farmakokineetika võrreldavuse uuringu tulemused näitasid, et Produodopa ja Duodopa manustamisel 24-tunnise perioodi jooksul saadud levodopa ekspositsioonid olid võrreldavad.

III faasi topeltpime, topeltimiteeritud randomiseeritud aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud mitmekeskuseline uuring korraldati eesmärgiga hinnata 12 nädala jooksul Produodopa mõju kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsientidele. Suhtega 1 : 1 randomiseeriti kokku 145 patsienti ja 141-le patsiendile manustati kas 24 tundi ööpäevas pidevalt subkutaanselt Produodopa't pluss suukaudseid platseebo kapsleid (N = 74) või 24 tundi ööpäevas pidevalt subkutaanset platseebot pluss suukaudseid karbidopa-levodopa toimeainet kiiresti vabastavaid tablette kapsli kujul (N = 67). Uuringupopulatsioon koosnes levodopale reageeriva Parkinsoni tõvega patsientidest, kelle motoorsed fluktuatsioonid allusid senisele ravile ebapiisavalt ja kellel oli Parkinsoni tõve päeviku järgi vähemalt 2,5 tundi Off-aega ööpäevas.

Võrreldes suukaudse toimeainet kiiresti vabastava karbidopa-levodopa rühmaga saavutati Produodopaga 12. nädalaks võrreldes ravieelsega On-aja statistiliselt oluline paranemine ilma häiriva düskineesia ja Off-ajata (tabel 7). Muud teisesed tulemusnäitajad, igapäevaelu motoorsete häirete, )lm/gn( noitartnecnoC amsalP apodoveL naeM 0 4 8 1 2 ) lm / g n ( n o o is t a r t n e s t n o k a m s a lp e n im k s e k a p o d o v e L

hommikuse akineesia, une ja elukvaliteedi näitajad hierarhilise testimisprotseduuri järgi statistilise olulisuse kriteeriumidele ei vastanud.

Tabel 7. Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate muutus võrreldes ravieelsega

Ravirühm N keskmine keskmine hinnatud hinnatud (95% Esmane tulemusnäitaja On-aeg ilma häiriva düskineesiata (tunnid)a Suukaudne toimeainet kiiresti vabastav karbidopa- levodopab Produodopa 73 9,20 (2,42) 3,36 (3,62) 2,72 1,75 Teisene tulemusnäitaja Off-aeg (tundides)a Suukaudne toimeainet kiiresti vabastav karbidopa- levodopab Produodopa 73 6,34 (2,27) -3,41 (3,76) -2,75 -1,79 SD = standardhälve a Parkinsoni tõve päeviku põhjal b Suukaudsed toimeainet kiiresti vabastavad karbidopa-levodopa tabletid Uuringu lõpuni osales kokku 110 patsienti. Topeltpimeda ravi perioodil katkestas ravi enneaegselt 7,5% (N = 5) patsientidest suukaudse toimeainet kiiresti vabastava karbidopa-levodopa rühmas ja 35,1% (N = 26) Produodopa rühmas. Kõige sagedasem katkestamise põhjus Produodopa rühmas oli kõrvaltoimete teke, 18,9% (N = 14). Üks 74-st Produodopa rühma patsiendist jäeti analüüsist välja, kuna osalejal puudusid efektiivsuse mudelis vajalikud valiidsed algandmed (N = 73 tabelis 7). Konservatiivsemates tingimustes hindamiseks hinnati analüüsitulemusi ka J2R tundlikkuse analüüsiga. J2R tundlikkuse analüüsi tulemused olid põhianalüüsi tulemustega kooskõlas. Produodopa pideva, 24 tundi ööpäevas manustatava subkutaanse infusiooniga saadava ekspositsiooni ohutust ja talutavust hinnati 52-nädalases avatud ühe ravirühmaga III faasi uuringus 244 patsiendil. Uuringupopulatsiooniks olid levodopaga ravile alluvad Parkinsoni tõvega patsiendid, kelle motoorikahäirete sümptomeid ei olnud võimalik hetkel saadava raviga piisavalt kontrolli all hoida ja kellel esines Parkinsoni tõve päeviku andmetel ööpäevas vähemalt 2,5 tundi Off-aega. Uuringu lõpuni osales kokku 137 patsienti. Kõige sagedamad katkestamise põhjused olid kõrvaltoimete teke (26%) ja nõusoleku tagasivõtmine (16%). Kõrvaltoimed, millest teatati ≥ 10% osalejate kohta, olid infusioonikohaga seotud kõrvalnähud, hallutsinatsioonid, kukkumine, ärevus ja pearinglus. Kõige sagedasemad Produodopaga seotud kõrvaltoimed olid infusioonikohaga seotud kõrvalnähud, mis olid mittetõsised, kerge või mõõduka raskusega, ning mööduvad. Selle uuringu põhjal koostatud Produodopa ohutusprofiili kokkuvõte on lõigus 4.8 (vt lõik 4.8 „Kõrvaltoimed“). Lapsed

Duodopa ohutus alla 18 aasta vanustel ei ole tõestatud ning seda ei soovitata kasutada alla 18 aasta vanustel patsientidel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Produodopa’t manustatakse otse subkutaansesse koesse, kus see imendub kiirelt ja muundatakse levodopaks ja karbidopaks. Tervete uuritavatega läbi viidud I faasi uuringus olid levodopa ja karbidopa plasmas määratavad juba 30 minuti pärast, farmakokineetikaanalüüsi jaoks esimese proovi võtmise hetkel. Produodopa manustamisel küllastusannuses, millele järgnes pidev infusioon, saavutati enamikul patsientidest tasakaalukontsentratsioon 2 tunni jooksul.

Produodopa imendumise hindamiseks erinevates subkutaansetes manustamiskohtades manustati tervetele vabatahtlikele kolmekordses ristuuringus Produodopa’t kõhtu, käsivarde ja reide. Selles uuringus tehtud farmakokineetikaanalüüs näitas kõigis kolmes manustamiskohas identset levodopa ja karbidopa ekspositsiooni, millest võib järeldada, et Produodopa imendumine erinevates subkutaansetes manustamiskohtades on sarnane.

Kuna Produodopa ei satu soolestikku, siis toit ei muuda levodopa/karbidopa imendumist ega ekspositsiooni.

Jaotumine

Levodopa jaotusruumala on suhteliselt väike. Levodopa jaotuskoefitsient erütrotsüütide ja plasma vahel on ligikaudu 1. Levodopa seonduvus plasmavalkudega on ebaoluline (< 10%). Levodopa transporditakse ajukoesse suurte neutraalsete aminohapete kandjamehhanismi abil.

Ligikaudu 36% karbidopast seondub plasmavalkudega. Karbidopa ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Nii foslevodopa kui ka foskarbidopa seonduvus plasmavalkudega on väike (24%...26%).

Biotransformatsioon ja eritumine

Aluseline fosfataas muundab eelravimid foslevodopa ja foskarbidopa kiirelt levodopaks ja karbidopaks. Levodopa metaboliseeritakse peamiselt ensüümide aromaatse aminohappe dekarboksülaasi (aromatic amino acid decarboxylase, AAAD) ja COMT vahendusel. Teised ainevahetusteed on transaminatsioon ja oksüdatsioon. Kui samaaegselt ei ole manustatud ensüümi inhibiitoreid, on peamine ensümaatiline rada levodopa dekarboksüleerimine dopamiiniks AAAD vahendusel. Levodopa O-metüliseerumine COMT kaudu annab tulemuseks 3-O-metüüldopa. Koos karbidopaga manustades on levodopa eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 1,5 tundi. Karbidopa metaboliseerub kaheks peamiseks metaboliidiks (α-metüül-3-metoksü-4- hüdroksüfenüülpropioonhappeks ja α-metüül-3,4-dihüdroksüfenüülpropioonhappeks). Need kaks metaboliiti erituvad peamiselt uriiniga muutumatul kujul või glükuroniidkonjugaatidena. Muutumatu karbidopana eritub ligikaudu 30% kogu renaalsest ekskretsioonist. Karbidopa eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 2 tundi.

Patsientide erirühmad

Produodopa on näidustatud Parkinsoni tõvega patsientidele, kes saavad juba stabiilses annuses suukaudset levodopat, ning Produodopa annus optimeeritakse koos ravi alustamisega.

Eakad

Vanuse mõju Produodopa infusiooni järgsele levodopa farmakokineetikale ei ole eraldi uuritud. Levodopa uuringud viitavad sellele, et vanuse suurenedes levodopa kliirens aeglustub natuke.

Neeru- või maksakahjustus

Produodopa farmakokineetikat neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Foslevodopa/foskarbidopa suurima soovitatava kliinilise annuse (6000/300 mg foslevodopat/foskarbidopat ööpäevas) korral on eeldatav ööpäevas saadav fosforikogus ligikaudu 700 mg, mis on oluliselt väiksem Ameerika Ühendriikide Teaduste Akadeemia kehtestatud toiduga saadava võrdluskoguse ülempiirist (3000 mg ööpäevas); siiski tuleb arvestada, et Produodopa farmakokineetika ja ohutuse kohta lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsravi vajavatel patsientidel andmed puuduvad. Seetõttu tuleb Produodopa’ga ravi vajavate lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsravi saavate patsientide puhul olla ettevaatlik, kuna neil on fosfaadi eritumine neerude kaudu vähenenud.

Kehakaal

Kehakaalu mõju Produodopa infusiooni järgsele levodopa farmakokineetikale ei ole eraldi uuritud. Eelnevad levodopa uuringud on näidanud, et suurem kehakaal suurendab jaotusruumala ja võib vähendada levodopa ekspositsiooni.

Sugu või rass

Pärast Produodopa manustamist oli nii jaapanlastest kui ka han-hiinlastest patsientide karbidopa ja levodopa ekspositsioon võrreldav europiidsest rassist patsientide omaga.

Soo mõju Produodopa infusioonijärgsele farmakokineetikale ei ole eraldi uuritud. Soo mõju levodopa farmakokineetikale on uuritud ning uuringud viitavad sellele, et kliiniliselt olulist erinevust sugude vahel levodopa ekspositsioonis ei esine. Pärast Produodopa manustamist oli naiste levodopa ekspositsioon AUC põhjal ligikaudu 18% võrra suurem, kui võeti arvesse ka kehakaalu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes tekitasid nii levodopa kui ka levodopa/karbidopa kombinatsioon küülikutel vistseraalseid ja skeleti väärarendeid.

Hüdrasiin on karbidopa laguprodukt. Loomkatsetes on hüdrasiinil täheldatud märkimisväärset süsteemset toksilisust, eriti inhalatsiooni korral. Nendes uuringutes on täheldatud hüdrasiini hepatotoksilist toimet, toksilist toimet KNS-i suhtes (kuigi pärast suukaudset ravi ei ole seda kirjeldatud) ning genotoksilist ja kartsinogeenset toimet (vt ka lõik 4.4).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumhüdroksiid 10N (pH reguleerimiseks) Kontsentreeritud vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata: 20 kuud.

Avatuna: kasutada kohe. Pärast viaalist süstlasse tõmbamist tuleb ravim ära kasutada 24 tunni jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida külmas (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

Hoida viaalid välispakendis, et kaitsta neid purunemise eest.

Võib hoida toatemperatuuril kuni 30 °C kuni 28 järjestikuse päeva jooksul. Kui viaali on hoitud toatemperatuuril, ei tohi seda enam külmkappi tagasi panna. Märkige kuupäev, millal Produodopa külmkapist välja võeti, selleks ette nähtud kohta karbil.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

Enne infusiooni alustamist tuleb ravimit hoida toatemperatuuril. Kui viaali hoitakse külmkapis, tuleb see enne kasutamist külmkapist välja võtta ja jätta 30 minutiks toatemperatuuril soojenema vahetu päikesevalguse eest varjatud kohta. Kui võtate ravimi külmikust, ei tohi seda (ei viaalis ega süstlas) soojendada mingil muul viisil, kui lastes sel soojeneda toatemperatuuril. Näiteks ei tohi seda soojendada mikrolaineahjus ega kuumas vees.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml I tüüpi läbipaistvast värvitust klaasist viaalis, millel on hall kummist punnkork, alumiiniumist pressitud kork ja türkiissinine plastikust äratõmmatav kork. Karbis on 7 viaali.

Sobivad steriilsed, ühekordselt kasutatavad infusioonitarvikud (süstal, infusioonikomplekt ja viaaliadapter) tarnitakse eraldi.

Vyafuseri pump tarnitakse eraldi.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Viaalid on ainult ühekordseks kasutamiseks. Manustamiseks tuleb süstlasse tõmmata kogu viaali sisu. Ärge lahjendage lahust ega täitke süstalt ühegi teise lahusega. Pärast ravimi viaalist süstlasse tõmbamist tuleb viaal ära visata.

Avatud viaali ei tohi taaskasutada. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kui toatemperatuuril seisnud viaali sisu 28 ööpäeva jooksul ära ei kasutata, tuleb viaal ära visata.

Kui ravim on 24 tundi süstlas olnud, visake süstal koos selles oleva kasutamata ravimpreparaadiga ära. Ärge kasutage samas viaalis või süstlas olevat ravimit kauem kui 24 tunni jooksul.

Kasutusjuhiste ülevaade on toodud pakendi infolehel.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AbbVie SIA Malduguņu iela 4, Mārupe, Mārupes novads, LV-2167 Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

1074522

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.10.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2023