RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Protopic 0,03% salv

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 g Protopic 0,03% salvi sisaldab 0,3 mg takroliimust takroliimusmonohüdraadina (Tacrolimusum monohydricum) (0,03%).

Teadaolevat toimet omav abiaine butüülhüdroksütolueen (E321) 15 mikrogrammi/g salvis

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Valge kuni kergelt kollakas salv.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Protopic 0,03% salv on näidustatud täiskasvanutele, noorukitele ja lastele alates 2. eluaastast.

Ägenemise ravi Täiskasvanud ja noorukid (alates 16. eluaastast) Mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidi ravi täiskasvanutel, kes ei reageeri piisavalt või ei talu konventsionaalseid ravimeid, näiteks lokaalseid kortikosteroide.

Lapsed (2-aastased ja vanemad) Mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidi ravi lastel, kes ei reageerinud piisavalt konventsionaalsetele ravimitele, näiteks lokaalsetele teroididele. Säilitusravi Mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidi ravi ägenemiste ärahoidmiseks ja ägenemisvaba perioodi pikendamiseks patsientidel, kellel on tegemist haiguse sagedaste ägenemistega (s.t 4 või rohkem kordi aastas) ja kes reageerisid esialgsele maksimaalselt kuue nädala pikkusele ravile takroliimusesalviga kaks korda ööpäevas (nahakahjustus kadus täielikult, peaaegu täielikult või püsis minimaalne nahakahjustus).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Protopicu ravi peaksid määrama arstid, kellel on atoopilise dermatiidi diagnoosimise ja ravi kogemus.

Protopic on saadaval kahes tugevuses: Protopic 0,03% ja Protopic 0,1% salv.

Annustamine

Ägenemise ravi Protopicut võib kasutada lühiajaliseks või vahelduvaks pikaajaliseks raviks. Pikaajaline ravi ei tohi olla pidev.

Ravi Protopicu salviga tuleb alustada esimeste nähtude ja sümptomite ilmnemisel. Haigestunud nahapiirkonnale määritakse Protopicut, kuni nahakahjustus on kadunud, peaaegu kadunud või kuni püsib minimaalne nahakahjustus. Seejärel võib sobivatel patsientidel alustada säilitusravi (vt allpool). Esimeste haigussümptomite taasilmnemisel (haiguse ägenemisel) tuleb ravi taasalustada.

Täiskasvanud ja noorukid (alates 16. eluaastast) Ravi tuleks alustada Protopic 0,1% salviga kaks korda päevas ja jätkata kuni nahakahjustuse kadumiseni. Kui sümptomid tekivad taas, tuleks uuesti alustada ravi Protopic 0,1% salviga kaks korda päevas. Kui kliiniline seisund lubab, tuleb püüda manustamissagedust vähendada, või kasutada nõrgemat Protopic 0,03% salvi.

Tavaliselt täheldatakse ravitoimet pärast ühenädalast ravi. Kui pärast kahenädalast ravi ei ole raviefekti saavutatud, siis tuleb kaaluda muid ravivõimalusi.

Eakad Eakatel ei ole spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. Kliiniline kogemus selles vanuserühmas ei ole siiski näidanud, et kasutatavat annust oleks vaja kohandada.

Lapsed Lastel (2-aastased ja vanemad) tuleb kasutada nõrgemat Protopic 0,03% salvi. Ravi tuleb alustada kahe korraga päevas kuni kolme nädala kestel. Edasi tuleb määrimissagedust vähendada ühe korrani päevas kuni haiguskolde kadumiseni (vt lõik 4.4).

Protopicu salvi ei tohi kasutada alla kahe aasta vanustel lastel kuni täiendavate andmete ilmnemiseni.

Säilitusravi Patsientidel, kes reageerivad kuni kuuenädalasele ravile takroliimusesalviga kaks korda ööpäevas (nahakahjustus kadus täielikult, peaaegu täielikult või püsis minimaalne nahakahjustus), võib alustada säilitusravi.

Täiskasvanud ja noorukid (alates 16. eluaastast) Täiskasvanud patsientidel kasutatakse Protopic 0,1% salvi. Protopicu salvi määritakse kord päevas kahel päeval nädalas (näiteks esmaspäeval ja neljapäeval) sagedase atoopilise dermatiidiga nahapiirkonnale, et ägenemisi ära hoida. Protopicu salvi manustamiskordade vahel peab olema 2…3-päevane vahe.

Pärast 12-kuulist ravi peab arst hindama patsiendi seisundit, et otsustada, kas säilitusravi jätkamine on otstarbekas, sest ohutusandmed üle 12-kuulise kasutamise kohta puuduvad. Ägenemismärkide ilmnemisel tuleb taasalustada ravi kaks korda ööpäevas (vt ägenemise ravi lõiku eespool).

Eakad Eakatel ei ole spetsiaalseid uuringuid läbi viidud (vt ägenemise ravi lõiku eespool).

Lapsed Lastel (2-aastased ja vanemad) tuleb kasutada nõrgemat Protopic 0,03% salvi. Protopicu salvi määritakse üks kord päevas kahel päeval nädalas (näiteks igal esmaspäeval ja neljapäeval) nahapiirkonnale, kus esineb sageli atoopilise dermatiidi ägenemisi, et neid ära hoida. Protopicu salvi manustamiskordade vahel peab olema 2…3-päevane vahe. Lapse seisundi hindamine 12-kuulise ravi järel peab sisaldama ravi peatamist, et kaaluda raviskeemi jätkamise vajadust ja hinnata haiguse kulgu.

Protopicu salvi ei tohi kasutada alla kahe aasta vanustel lastel kuni täiendavate andmete ilmnemiseni.

Manustamisviis Protopicu salvi määritakse õhukese kihina haigestunud või sageli haigestuvatele nahapiirkondadele. Protopicu salvi võib kasutada kõigil kehaosadel kaasa arvatud nägu, kael ja jäsemete painutuspinnad, välja arvatud limaskestadel. Protopicu salvi ei tohi manustada oklusiivsideme alla, sest sellist manustamisviisi ei ole patsientidel uuritud (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine suhtes, makroliidide suhtes üldiselt või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Protopicu salvi kasutamise ajal tuleks viia miinimumini naha ekspositsioon päikesekiirgusele ning vältida ultraviolettkiirgust (UV) solaariumis, UVB või UVA ravi kombinatsioonis psoraleeniga (PUVA) (vt lõik 5.3). Arstid peaksid soovitama patsientidele sobivaid päikesekaitsemeetodeid, nagu päikese käes veedetava aja viimine miinimumini, päikesekaitsevahendite kasutamine ja naha katmine sobiva riietusega. Protopicu salvi ei tohi kanda haiguskolletele, mis on potentsiaalselt maliigsed või premaliigsed. Iga uus muutus ravitaval pinnal, mis erineb senisest ekseemist, vajab arsti ülevaatust.

Takroliimusesalvi ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kellel on nahabarjääri kahjustus, nagu näiteks Nethertoni sündroom, naastsoomustõbi, generaliseerunud erütrodermia, gangrenoosne püodermia või transplantaat-peremehe vastu nahavorm. Sellised nahaseisundid võivad suurendada takroliimuse süsteemset imendumist. Nende seisundite puhul on turuletulekujärgselt kirjeldatud kõrgenenud takroliimusetaset veres. Protopicu salvi ei tohi kasutada patsientidel, kellel on kaasasündinud või omandatud immuunpuudulikkus, või patsientidel, kes saavad immunosupressiooni põhjustavat ravi.

Ettevaatlik peab olema Protopicu pikaajalisel kasutamisel naha ulatusliku haaratusega patsientidel, eriti lastel (vt lõik 4.2). Patsientide, sh pediaatriliste patsientide seisundit tuleb Protopicuga ravimise ajal ravivastuse ja ravi jätkamise vajaduse suhtes jooksvalt hinnata. Pärast 12 kuu möödumist peaks see hindamine sisaldama Protopicu ravi katkestamist pediaatrilistel patsientidel (vt lõik 4.2). Protopicu salvi mõju alla 2-aastase lapse arenevale immuunsüsteemile ei ole teada (vt lõik 4.1).

Protopic sisaldab toimeainena takroliimust, kaltsineuriini inhibiitorit. Transplantatsioonipatsientidel on pikaajalist süsteemset kokkupuudet intensiivse immunosupressiooniga pärast kaltsineuriini inhibiitorite süsteemset manustamist seostatud suurenenud riskiga lümfoomide ja pahaloomuliste nahakasvajate tekkeks. Protopicu ravi saavatel atoopilise dermatiidiga patsientidel ei ole täheldatud takroliimuse märkimisväärset süsteemset kontsentratsiooni ja lokaalse immuunsupressiooni roll on teadmata. Pikaajalised uuringud ja kogemused ei ole kinnitanud seost Protopicu salviga ravi ja pahaloomuliste arengute vahel, kuid lõplikke järeldusi ei saa teha. Soovitatav on kasutada takroliimusesalvi kõige nõrgemat tugevust nii harva kui võimalik ja lühima vajaliku ajavahemiku jooksul, nagu on määranud arst vastavalt kliinilisele seisundile (vt lõik 4.2). Kliinilistes uuringutes kirjeldati aeg-ajalt (0,8%) lümfadenopaatiat. Enamik neist juhtudest oli seotud infektsioonidega (nahk, hingamisteed, hammas) ja lahenesid antibakteriaalse raviga. Ravi alguses esinevat lümfadenopaatiat tuleb uurida ja jälgida. Lümfadenopaatia püsimisel tuleks selle põhjust täpsemalt uurida. Kui lümfadenopaatia põhjus ei ole selge või tegemist on ägeda infektsioosse mononukleoosiga, tuleks kaaluda Protopicu salvi kasutamise lõpetamist. Patsiente, kellel ravi käigus tekib lümfadenopaatia, tuleb jälgida, et lümfadenopaatia laheneks.

Atoopilise dermatiidiga patsientidel on eelsoodumus pindmiste nahainfektsioonide tekkeks. Protopicu salvi efektiivsust ja ohutust kliinilise infektsiooni tunnustega atoopilise dermatiidi ravis ei ole hinnatud. Enne Protopicu salviga ravi alustamist tuleks vastavates piirkondades kliiniliselt väljendunud infektsioonid välja ravida. Ravi Protopicuga on seotud follikuliidi ja herpesviirusinfektsiooni suurema riskiga (herpes simplex dermatiit [eczema herpeticum], herpes

simplex [külmavillid] ja Kaposi varitselliformne lööve) (vt lõik 4.8). Nende infektsioonide korral tuleks hinnata Protopicu salvi kasutamisest saadava kasu ja võimalike riskide suhet.

Nahka niisutavaid vahendeid ei tohiks kasutada samal nahapiirkonnal kahe tunni jooksul enne ega pärast Protopicu salvi manustamist. Teiste paiksete preparaatide samaaegset kasutamist ei ole hinnatud. Puuduvad kogemused süsteemsete steroidide ja immunosupressiivsete ainete samaaegse kasutamise kohta.

Tuleb olla ettevaatlik vältimaks kontakti silmade ja limaskestadega. Kui salv satub kogemata nendesse piirkondadesse, tuleks see korralikult ära pühkida ja/või veega loputada.

Protopicu salvi kasutamist oklusiivselt kaetuna ei ole uuritud. Oklusiivsete sidemete kasutamine ei ole soovitatav.

Nagu iga paikse ravimi puhul, tuleb pärast ravimi manustamist pesta käed (kui ei ole näidustatud ravimi manustamine käte raviks).

Takroliimus metaboliseerub ulatuslikult maksas ja kuigi lokaalse manustamise järgselt on sisaldus veres väike, tuleks maksapuudulikkuse korral kasutada salvi ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Abiaine kohta käivad hoiatused Protopicu salv sisaldab abiainet butüülhüdroksütolueen (E321), mis võib tekitada paikseid nahareaktsioone (nt kontaktdermatiiti) või silmade ja limaskestade ärritust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Takroliimusesalviga ei ole teostatud ravimite lokaalsete koostoimete uuringuid.

Takroliimus ei metaboliseeru inimese nahas, mis tähendab, et takroliimuse metabolismi mõjutavad koostoimed nahas ei ole võimalikud.

Süsteemselt metaboliseerub takroliimus maksa tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel. Lokaalse manustamise järgselt on takroliimuse süsteemne sisaldus väike (<1,0 ng/ml) ja on ebatõenäoline, et CYP3A4 inhibeerivate ravimite samaaegne kasutamine seda oluliselt mõjutaks. Siiski ei saa koostoimete võimalust välistada ja seetõttu tuleks olla ettevaatlik samaaegsel teadaolevalt CYP3A4 inhibiitorite (nt erütromütsiin, itrakonasool, ketokonasool ja diltiaseem) manustamisel ulatusliku ja/või erütrodermiaga kulgeva haigusega patsientidele. Lapsed 2…11-aastastel lastel on tehtud koostoimeuuring valguga konjugeeritud Neisseria meningitidise serorühma C vastase vaktsiiniga. Uuringus ei täheldatud mõju esmasele vaktsineerimisvastusele, immuunmälu tekkele ega humoraalsele või rakulisele immuunsusele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Takroliimusesalvi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele süsteemse manustamise järgselt (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Protopicu salvi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine Inimuuringute andmed näitavad, et süsteemse manustamise järgselt eritub takroliimus rinnapiima. Kuigi kliinilised andmed näitavad, et takroliimusesalvi kasutamise järgselt on süsteemne sisaldus väike, ei ole Protopicu salvi kasutamise ajal soovitatav last rinnaga toita.

Fertiilsus Andmed mõju kohta viljakusele puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Protopic ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistel uuringutel tekkis umbes 50% patsientidest kõrvaltoimena mingit tüüpi nahaärritus. Põletustunne ja sügelus olid väga sagedased, enamasti kerged kuni mõõduka raskusega ja taandusid tavaliselt ühe nädala jooksul ravi alustamisest. Erüteem oli sage nahaärritusena esinev kõrvaltoime. Samuti täheldati sageli soojustunnet, valu, paresteesiat ja löövet süstekohas. Sageli esines alkoholitalumatust (näoõhetus või nahaärritus pärast alkoholi manustamist). Patsiendil võib olla suurenenud risk follikuliidi, akne ja herpesviirusinfektsioonide tekkeks.

Allpool on organsüsteemide kaupa loetletud kõrvaltoimed, mille seos ravimiga on tõenäoline. Sagedusi defineeritakse järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10) ja aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskuse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata (ei klass ≥1/10 ≥1/100, ≥1/1000, saa hinnata Infektsioonid ja Paikne nahapõletik Oftalmiline infestatsioonid sõltumata konkreetsest herpese Ainevahetus- ja Alkoholitalumatus toitumishäired (näoõhetus, nahaärritus Närvisüsteemi Paresteesiad ja häired düsesteesiad Naha ja Pruritus Akne* Roosvistrik* nahaaluskoe Lentigo* kahjustused Üldised häired ja Põletustunne Soojustunne Turse manustamiskoha kasutamiskohal, kasutamiskohal, kasutamiskohal* reaktsioonid pruritus nahapunetus Uuringud Ravimikontsentr *Kõrvaltoimest teatati pärast ravimi turuletulekut

Säilitusravi Säilitusravi uuringus (manustamine kaks korda nädalas) mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidiga täiskasvanutel ja lastel täheldati kontrollrühmaga võrreldes sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: impetiigo salvi kasutamiskohas (7,7%-l lastest) ja infektsioon salvi kasutamiskohas (6,4%-l lastest ja 6,3%-l täiskasvanutest).

Lapsed Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja tõsidus lastel on sarnane täiskasvanutel kirjeldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine on lokaalse manustamise puhul ebatõenäoline. Sissevõtmise puhul võib vajadusel kasutada üldisi toetavaid võtteid, sealhulgas eluliste näitajate jälgimist ja kliinilise staatuse määramist. Arvestades salvi vehiikli iseloomu, ei ole soovitatav esile kutsuda oksendamist ega teha maoloputust.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Dermatiidi raviks kasutatavad ained, v.a kortikosteroidid, ATC-kood: D11AH01

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Takroliimuse toimemehhanism atoopilise dermatiidi puhul ei ole täielikult selge. Täheldatud on allpool toodud toimeid, kuid nende kliiniline tähendus atoopilise dermatiidi puhul ei ole teada. Seostudes spetsiifilise tsütoplasma immunoglobuliiniga (FKBP12), inhibeerib takroliimus T-rakkudes kaltsiumsõltuva signaaliülekande tee, vältides nii IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 ja teiste tsütokiinide nagu GM- CSF, TNF-α ja IFN-γ transkriptsiooni ja sünteesi. In vitro katsetes inimese normaalsest nahast isoleeritud Langerhansi rakkudega vähendas takroliimus T-rakke stimuleerivat toimet. Samuti on näidatud, et takroliimus inhibeerib põletiku mediaatorite vabanemist naha nuumrakkudest, basofiilidest ja eosinofiilidest. Loomadel pärssis takroliimusesalv põletikureaktsioone inimese atoopilisele dermatiidile sarnaste eksperimentaalsete ja spontaansete dermatiidi mudelite korral. Takroliimusesalv ei vähendanud loomadel naha paksust ega põhjustanud nahaatroofiat. Atoopilise dermatiidiga patsientidel seostati takroliimusesalvi kasutamisel nahakahjustuste paranemist vähenenud Fc retseptorite ekspressiooniga Langerhansi rakkudes ja nende liigse stimuleeriva toime vähenemisega T-rakkudele. Takroliimusesalv ei mõjuta inimesel kollageeni sünteesi. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Protopicu salvi efektiivsust ja ohutust hinnati enam kui 18500 patsiendil, keda raviti takroliimusesalviga esimese kuni kolmanda faasi kliinilistes uuringutes. Järgnevalt on toodud kuue peamise uuringu andmed.

Kuuekuulises mitmekeskuselises topeltpimedas randomiseeritud uuringus manustati 0,1% takroliimusesalvi kaks korda päevas keskmise või raske atoopilise dermatiidiga täiskasvanutele, võrdluseks kasutati kortikosteroidide lokaalsel manustamisel baseeruvat raviskeemi (0,1% hüdrokortisoonbutüraat kehatüvele ja jäsemetele ning 1% hüdrokortisoonatsetaat näole ja kaelale). Esmane tulemusnäitaja oli ravivastus kolmekuulisele ravile, mida defineeriti kui nende patsientide osakaalu, kellel ilmnes mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) osas vähemalt 60%

paranemine kolmandal kuul võrreldes algsega. Vastuse määr 0,1% takroliimust saanud rühmas (71,6%) oli oluliselt kõrgem kui lokaalsel kortikosteroidil baseeruvat ravi saavas rühmas (50,8%; p<0,001; Tabel 1). Vastused kuuendal ravikuul olid võrreldavad kolmandal kuul saadud tulemustega.

Tabel 1. Efektiivsus 3 kuu järel Vastus: ≥60% paranemine 50,8% 71,6% mEASI järgi (esmane tulemusnäitaja)§§ Paranemine ≥90% arsti üldise 28,5% 47,7% hinnangu põhjal (Physician’s Global Evaluation) § Lokaalset kortikosteroidi sisaldav raviskeem = 0,1% hüdrokortisoonbutüraat kehatüvele ja jäsemetele ja 1% hüdrokortisoonatsetaat näole ja kaelale §§ suuremad väärtused = suurem paranemine

Enamiku kõrvaltoimete esinemissagedus ja iseloom olid mõlemas ravirühmas sarnased. Takroliimuseravi saavas rühmas ilmnesid sagedamini põletustunne nahal, herpes simplex, alkoholitalumatus (näoõhetus või naha tundlikkuse suurenemine alkoholi võtmise järgselt), nahakihelus, hüperesteesia, akne ja naha seeninfektsioon. Kogu uuringu vältel ei leitud kummaski ravirühmas kliiniliselt olulisi muutusi laboratoorsetes väärtustes ega elulistes näitajates.

Teises uuringus mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidiga 2…15-aastastel lastel kasutati raviks kaks korda päevas 0,03% takroliimusesalvi, 0,1% takroliimusesalvi või 1% hüdrokortisoonatsetaadisalvi. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) mEASI keskmisest protsentuaalsest muutusest raviperioodi ajal võrrelduna algtasemega. Selle mitmekeskuselise, topeltpimeda, randomiseeritud uuringu tulemused näitasid, et 0,03% ja 0,1% takroliimusesalv oli oluliselt efektiivsem (p<0,001 mõlemal juhul) kui 1% hüdrokortisoonatsetaadisalv (Tabel 2).

Tabel 2. Efektiivsus 3 nädalal Keskmine mEASI protsendina 64,0% 44,8% 39,8% algtaseme keskmisest AUC-st (esmane tulemusnäitaja)§ Paranemine ≥90% arsti üldise hinnangu 15,7% 38,5% 48,4% põhjal (Physician’s Global Evaluation) § madalamad väärtused = suurem paranemine

Lokaalse naha põletustunde esinemissagedus oli takroliimusega ravitud rühmas suurem kui hüdrokortisoonirühmas. Sügelus vähenes ajaga takroliimuserühmas, kuid mitte hüdrokortisoonirühmas. Kogu uuringu vältel ei leitud kummaski ravirühmas kliiniliselt olulisi muutusi laboratoorsetes väärtustes ega elulistes näitajates.

Kolmanda mitmekeskuselise, topeltpimeda, randomiseeritud uuringu eesmärk oli hinnata 0,03% takroliimusesalvi efektiivsust ja ohutust üks või kaks korda päevas manustatuna võrreldes 1% hüdrokortisoonisalvi manustamisega kaks korda päevas mõõduka või raske atoopilise dermatiidiga lastel. Ravi kestis kuni kolm nädalat.

Tabel 3. Efektiivsus 3 nädalal Keskmine mEASI protsendina 47,2% 70,0% 78,7% algtaseme keskmisest AUC-st (esmane tulemusnäitaja)§ Paranemine ≥90% arsti üldise 13,6% 27,8% 36,7% hinnangu põhjal (Physician’s Global Evaluation) § suuremad väärtused = suurem paranemine

Esmane tulemusnäitaja defineeriti kui mEASI protsentuaalne vähenemine algtasemelt ravi lõpuni. Statistiliselt oluline eelis paranemiseks oli 0,03% takroliimusesalvi kasutamisel üks kord ja kaks korda päevas võrreldes hüdrokortisoonatsetaadisalviga (p<0,001 mõlemal juhul). 0,03% takroliimus salvi kasutamine kaks korda päevas oli efektiivsem kui üks kord päevas manustamine (Tabel 3). Lokaalne põletustunne nahal oli takroliimusega ravitud rühmas sagedasem kui hüdrokortisoonirühmas. Kogu uuringu vältel ei leitud kummaski ravirühmas kliiniliselt olulisi muutusi laboratoorsetes väärtustes ega elulistes näitajates.

Neljandas uuringus said umbes 800 patsienti (vanuses ≥2 aastat) 0,1% takroliimusesalvi vahelduvalt või pidevalt pikaajalises avatud uuringus kestusega kuni neli aastat, kus 300 patsienti said ravi vähemalt kolm aastat ja 79 patsienti said ravi vähemalt 42 kuud. Lähtudes EASI skoori muutustest võrreldes algväärtustega ja haaratud kehapindala suurusest, saadi kõigil patsientidel olenemata east atoopilise dermatiidi paranemine kõikidel järgmistel ajahetkedel. Lisaks ei tekkinud kogu kliinilise uuringu jooksul toime kadumise ilminguid. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus oli uuringu jätkumisel langustendentsiga kõikidel patsientidel olenemata east. Kolm kõige sagedasemat kõrvaltoimet olid gripilaadsed sümptomid (külmetus, nohu, ülemiste hingamisteede infektsioon jne), sügelus ja põletustunne nahal. Pikaajaliste uuringute käigus ei ilmnenud ühtegi varasemates lühikese kestusega uuringutes mitteleitud kõrvaltoimet.

Takroliimusesalvi tõhusust ja ohutust kerge kuni raske atoopilise dermatiidi säilitusravis hinnati kokku 524 patsiendil kahes ühesuguse ülesehitusega III faasi mitmekeskuselises uuringus, millest üks viidi läbi täiskasvanud (≥ 16-aastastel) patsientidel ja teine lastel (2…15-aastased). Mõlemas uuringus alustasid aktiivse haigusega patsiendid avatud raviperioodi, mille vältel nad määrisid oma nahakahjustusi kaks korda ööpäevas takroliimusesalviga, kuni eeldefineeritud paranemise skoori (uurijapoolne üldhinnang [IGA] ≤ 2, s.t puhas nahk, peaaegu puhas nahk või kerged haigusnähud) saavutamiseni kõige enam 6 nädala vältel. Seejärel alustati topeltpimedat haiguse kontrolli perioodi, mis kestis kuni 12 kuud. Patsiendid said randomiseeritult ravi kas takroliimusesalviga (0,1% täiskasvanud; 0,03% lapsed) või salvialusega, mida määriti nahale kahel päeval nädalas (esmaspäeviti ja neljapäeviti) üks kord päevas. Haiguse ägenemisel raviti patsiente avatud meetodil takroliimusesalviga kaks korda ööpäevas maksimaalselt kuue nädala vältel, kuni IGA skoor saavutas väärtuse ≤ 2. Esmane tulemusnäitaja mõlemas uuringus oli haiguse ägenemiste arv, mis nõudis haiguse kontrolli perioodis „olulist terapeutilist vahelesegamist“. See oli uuringus defineeritud kui IGA väärtus vahemikus 3…5 (s.t mõõdukas, raske või väga raske haigus) esimesel päeval pärast ägenemise teket ja nõudis enam kui 7-päevast ravi. Mõlemas uuringus täheldati takroliimusesalvi kasutamisel kaks korda nädalas 12 kuu vältel kerge kuni raske atoopilise dermatiidiga patsientide summaarsel analüüsimisel kontrollrühmaga võrreldes nii esmase kui ka peamiste teiseste tulemusnäitajate osas olulist paremust. Ka mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidiga patsientide alampopulatsiooni analüüsimisel täheldati takroliimusesalvirühmas nimetatud näitajate osas statistiliselt olulist paremust (Tabel 4). Antud uuringus ei täheldatud mitte ühtegi sellist kõrvaltoimet, mida varem ei olnud esinenud.

Tabel 4. Efektiivsus (mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidiga patsientide alampopulatsioon)

Haiguse ägenemiste 1,0 (48,8%) 5,3 (17,8%) 1,0 (46,2%) 2,9 (21,3%) keskmine arv, mis nõudis olulist terapeutilist vahelesegamist, kohandatuna riski aja suhtes (haigete %, kellel olulist terapeutilist vahelesegamist nõudvat haiguse ägenemist ei täheldatud) Keskmine aeg esimese 142 päeva 15 päeva 217 päeva 36 päeva olulist terapeutilist vahelesegamist nõudnud haiguse ägenemiseni Haiguse ägenemiste 1,0 (42,5%) 6,8 (12,3%) 1,5 (41,0%) 3,5 (14,7%) keskmine arv, kohandatuna riski aja suhtes (haigete %, kellel haiguse ägenemist ei täheldatud) Keskmine aeg haiguse 123 päeva 14 päeva 146 päeva 17 päeva esimese ägenemiseni Keskmine (SD) haiguse 16,1 (23,6) 39,0 (27,8) 16,9 (22,1) 29,9 (26,8) ägenemise päevade % P<0,001 takroliimuse 0,1% salvi (täiskasvanud) ja 0,03% salvi (lapsed) kasuks nii esmase tulemusnäitaja kui ka peamiste teiseste tulemusnäitajate osas. Viidi läbi seitsmekuuline topeltpime randomiseeritud paralleelrühmadega uuring 2…11-aastastel mõõduka kuni raske atoopilise nahapõletikuga lastel. Ühes rühmas said patsiendid Protopic 0,03% salvi (n=121), 3 nädala jooksul kaks korda päevas ja seejärel üks kord päevas kuni haiguskolde kadumiseni. Võrdlusrühmas said patsiendid 1% hüdrokortisoonatsetaadisalvi (HA) peale ja kaelale ning 0,1% hüdrokortisoonbutüraadisalvi kehale ja jäsemetele (n=111), 2 nädala jooksul kaks korda päevas ja seejärel HA kaks korda päevas kõigile probleemsetele kohtadele. Selle ajavahemiku kestel tehti kõigile patsientidele ja kontrollrühma katsealustele (n=44) esmane immuniseerimine ja korduv immuunprovokatsioon valguga konjugeeritud Neisseria meningitidise serorühma C vastase vaktsiiniga. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli immuunvastuse määr vaktsineerimisele, mis oli määratletud patsientide protsentuaalse osakaaluna seerumi bakteritsiidsete antikehade (SBA) tiitriga ≥ 8 5. nädala visiidil. Immuunvastuse määra analüüs 5. nädalal näitas ravirühmades samaväärseid tulemusi (hüdrokortisoon 98,3%, takroliimusesalv 95,4%; vanus 7…11 a: 100% mõlemas rühmas). Tulemused kontrollrühmas olid sarnased. Esmane vaktsineerimisvastus ei muutunud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kliinilised andmed näitavad, et pärast lokaalset manustamist on takroliimuse sisaldus süsteemses vereringes madal ja (kui see on mõõdetav) mööduv.

Imendumine Tervetel inimestel teostatud uuringute andmed näitavad, et pärast ühekordset või korduvat takroliimuse lokaalset manustamist on selle süsteemne sisaldus väike või puudub üldse. Suukaudse takroliimuse süsteemseks immunosupressiooniks vajalikud minimaalsed kontsentratsioonid transplantatsiooni patsientidel on 5…20 ng/ml. Enamikul atoopilise dermatiidiga patsientidest (lapsed ja täiskasvanud), keda raviti ühekordselt või korduvalt takroliimusesalviga (0,03…0,1%), ja imikutel alates 5. elukuust, keda raviti takroliimusesalviga (0,03%), oli takroliimuse sisaldus veres <1,0 ng/ml. Juhul, kui veres leiti sisaldust üle 1,0 ng/ml, oli see kiiresti mööduv. Süsteemne toime (ekspositsioon) suureneb koos ravitava nahapiirkonna suurenemisega. Siiski väheneb imendumise ulatus ja kiirus seoses naha paranemisega. Nii täiskasvanutel kui ka lastel on umbes 50% nahapinna ravi puhul Protopicu salvist saadava takroliimuse süsteemne imendumine (s.o. AUC) umbes 30 korda nõrgem kui suukaudse immunosupressiivse ravi korral neeru- ja maksatransplantaadiga patsientidel. Ei ole teada madalaimat plasmasisaldust, mille juures takroliimusel on veel süsteemne toime. Patsientidel, keda raviti takroliimusesalviga pika aja jooksul (kuni üks aasta), ei tekkinud takroliimuse süsteemse kogunemise ilminguid.

Jaotumine Et takroliimusesalvi kasutamisel on süsteemne tase madal, ei ole takroliimuse ulatuslik seondumine plasmavalkudega (>98,8%) kliiniliselt oluline. Takroliimus toimetatakse valikuliselt nahka seejuures minimaalse difusiooniga süsteemsesse ringesse.

Biotransformatsioon Inimese nahas ei olnud takroliimuse ainevahetus jälgitav. Süsteemses ringluses olev takroliimus metaboliseerub ulatuslikult maksas CYP3A4 vahendusel.

Eritumine Intravenoossel manustamisel on takroliimuse kliirens madal. Organismi keskmine kogukliirens on umbes 2,25 l/h. Süsteemses ringluses oleva takroliimuse kliirens võib olla vähenenud raske maksakahjustusega patsientidel ja patsientidel, keda ravitakse samaaegselt ravimitega, mis on tugevad CYP3A4 inhibiitorid. Salvi korduva paikse manustamise järgselt hinnati takroliimuse keskmiseks poolväärtusajaks täiskasvanutel 75 tundi ja lastel 65 tundi.

Lapsed Takroliimuse farmakokineetika paiksel pealekandmisel on sarnane täiskasvanutel kirjeldatuga, minimaalse süsteemse mõjuga ja akumulatsioonile viitavate märkide puudumisega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduva manustamise toksilisus ja lokaalne taluvus Takroliimusesalvi või salvi vehiikli korduv lokaalne manustamine rottidele, küülikutele ja minisigadele oli seotud kergete nahamuutuste nagu erüteemi, turse ja paapulite tekkega. Takroliimuse pikaajaline lokaalne manustamine rottidele põhjustas süsteemset toksilisust sealhulgas neerude, pankrease, silmade ja närvisüsteemi häireid. Muutused olid seotud takroliimuse ulatuslikust transdermaalsest imendumisest tingitud kõrge süsteemse sisaldusega närilistel. Emastel minisigadel oli veidi väiksem kehamassi juurdekasv ainukene süsteemne toime, mida täheldati suure ravimsisaldusega (3%) salvide puhul. Küülikud olid eriti tundlikud intravenoosse takroliimuse manustamise suhtes, neil leiti pöörduva loomuga kardiotoksilisi toimeid.

Mutageensus In vitro ja in vivo katsed ei näidanud takroliimuse genotoksilisust.

Kartsinogeensus Süsteemse kartsinogeensuse uuringutes hiirtel (18 kuud) ja rottidel (24 kuud) takroliimuse kartsinogeensust ei ilmnenud.

24 kuud kestnud naha kartsinogeensuse uuringutes hiirtel 0,1% salviga nahatuumoreid ei leitud. Samas uuringus ilmnes lümfoomi esinemissageduse suurenemine, mis oli seotud suure süsteemse imendumisega. Fotokartsinogeensuse uuringutes kasutati takroliimusesalvi koos UV-kiiritusega karvkatteta albiinohiirtel. Takroliimusega ravitud loomadel vähenes oluliselt aeg nahatuumori (lamerakuline kartsinoom) arenguni ja suurenes tuumorite arv. Toimet täheldati suuremate 0,3% ja 1% annuste manustamisel. Toime inimestele praegu on teadmata. On ebaselge, kas takroliimuse toime on seotud süsteemse immunosupressiivse mõjuga või lokaalse toimega. Riski inimestele ei saa täielikult välistada, kuna lokaalse immunosupressiooni võimalus takroliimusesalvi pikaajalisel kasutamisel on teadmata.

Reproduktsioonitoksilisus Rottidel ja küülikutel täheldati embrüo ja loote toksilisust, kuid ainult annustes, mis olid olulise toksilisusega emasloomadel. Suurte subkutaansete takroliimuseannuste korral leiti sperma funktsioonihäireid isastel rottidel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Valge pehme parafiin Vedel parafiin Propüleenkarbonaat Valge mesilasvaha Kõva parafiin Butüülhüdroksütolueen (E321) All-rac-α-tokoferool

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lamineeritud tuub, mis on seestpoolt kaetud madaltiheda polüetüleenkihiga ja suletud valge polüpropüleenist keeratava korgiga.

Pakendid: 10 g, 30 g, 60 g.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Taani

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/02/201/001 EU/1/02/201/002 EU/1/02/201/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. veebruar 2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. november 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Protopic 0,1% salv

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 g Protopic 0,1% salvi sisaldab 1,0 mg takroliimust takroliimusmonohüdraadina (Tacrolimusum monohydricum) (0,1%).

Teadaolevat toimet omav abiaine butüülhüdroksütolueen (E321) 15 mikrogrammi/g salvis

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Valge kuni kergelt kollakas salv.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Protopic 0,1% salv on näidustatud täiskasvanutele, noorukitele ja lastele alates 16. eluaastast).

Ägenemise ravi Täiskasvanud ja noorukid (alates 16. eluaastast) Mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidi ravi täiskasvanutel, kes ei reageeri piisavalt või ei talu konventsionaalseid ravimeid, näiteks lokaalseid kortikosteroide.

Säilitusravi Mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidi ravi ägenemiste ärahoidmiseks ja ägenemisvaba perioodi pikendamiseks patsientidel, kellel on tegemist haiguse sagedaste ägenemistega (s.t 4 või rohkem kordi aastas) ja kes reageerisid esialgsele maksimaalselt kuue nädala pikkusele ravile takroliimusesalviga kaks korda ööpäevas (nahakahjustus kadus täielikult, peaaegu täielikult või püsis minimaalne nahakahjustus).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Protopicu ravi peaksid määrama arstid, kellel on atoopilise dermatiidi diagnoosimise ja ravi kogemus.

Protopic on saadaval kahes tugevuses: Protopic 0,03% ja Protopic 0,1% salv.

Annustamine

Ägenemise ravi Protopicut võib kasutada lühiajaliseks või vahelduvaks pikaajaliseks raviks. Pikaajaline ravi ei tohi olla pidev. Ravi Protopicu salviga tuleb alustada esimeste nähtude ja sümptomite ilmnemisel. Haigestunud nahapiirkonnale määritakse Protopicut, kuni nahakahjustus on kadunud, peaaegu kadunud või kuni püsib minimaalne nahakahjustus. Seejärel võib sobivatel patsientidel alustada säilitusravi (vt allpool). Esimeste haigussümptomite taasilmnemisel (haiguse ägenemisel) tuleb ravi taasalustada.

Täiskasvanud ja noorukid (alates 16. eluaastast) Ravi tuleks alustada Protopic 0,1% salviga kaks korda päevas ja jätkata kuni nahakahjustuse kadumiseni. Kui sümptomid tekivad taas, tuleks uuesti alustada ravi Protopic 0,1% salviga kaks korda päevas. Kui kliiniline seisund lubab, tuleb püüda manustamissagedust vähendada, või kasutada nõrgemat Protopic 0,03% salvi.

Tavaliselt täheldatakse ravitoimet pärast ühenädalast ravi. Kui pärast kahenädalast ravi ei ole raviefekti saavutatud, siis tuleb kaaluda muid ravivõimalusi.

Eakad Eakatel ei ole spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. Kliiniline kogemus selles vanuserühmas ei ole siiski näidanud, et kasutatavat annust oleks vaja kohandada.

Lapsed Lastel vanuses 2…16 eluaastat võib kasutada ainult Protopic 0,03% salvi. Protopicu salvi ei tohi kasutada alla kahe aasta vanustel lastel kuni täiendavate andmete ilmnemiseni.

Säilitusravi Patsientidel, kes reageerivad kuni kuuenädalasele ravile takroliimusesalviga kaks korda ööpäevas (nahakahjustus kadus täielikult, peaaegu täielikult või püsis minimaalne nahakahjustus), võib alustada säilitusravi.

Täiskasvanud ja noorukid (alates 16. eluaastast) Täiskasvanud patsientidel (alates 16. eluaastast) kasutatakse Protopic 0,1% salvi. Protopicu salvi määritakse kord päevas kahel päeval nädalas (näiteks esmaspäeval ja neljapäeval) sagedase atoopilise dermatiidiga nahapiirkonnale, et ägenemisi ära hoida. Protopicu salvi manustamiskordade vahel peab olema 2…3-päevane vahe.

Pärast 12-kuulist ravi peab arst hindama patsiendi seisundit, et otsustada, kas säilitusravi jätkamine on otstarbekas, sest ohutusandmed üle 12-kuulise kasutamise kohta puuduvad.

Ägenemismärkide ilmnemisel tuleb taasalustada ravi kaks korda ööpäevas (vt ägenemise ravi lõiku eespool).

Eakad Eakatel ei ole spetsiaalseid uuringuid läbi viidud (vt ägenemise ravi lõiku eespool). Lapsed Lastel vanuses 2…16 eluaastat võib kasutada ainult Protopic 0,03% salvi. Protopicu salvi ei tohi kasutada alla kahe aasta vanustel lastel kuni täiendavate andmete ilmnemiseni.

Manustamisviis Protopicu salvi määritakse õhukese kihina haigestunud või sageli haigestuvatele nahapiirkondadele. Protopicu salvi võib kasutada kõigil kehaosadel kaasa arvatud nägu, kael ja jäsemete painutuspinnad, välja arvatud limaskestadel. Protopicu salvi ei tohi manustada oklusiivsideme alla, sest sellist manustamisviisi ei ole patsientidel uuritud (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine suhtes, makroliidide suhtes üldiselt või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Protopicu salvi kasutamise ajal tuleks viia miinimumini naha ekspositsioon päikesekiirgusele ning vältida ultraviolettkiirgust (UV) solaariumis, UVB või UVA ravi kombinatsioonis psoraleeniga (PUVA) (vt lõik 5.3). Arstid peaksid soovitama patsientidele sobivaid päikesekaitsemeetodeid, nagu

päikese käes veedetava aja viimine miinimumini, päikesekaitsevahendite kasutamine ja naha katmine sobiva riietusega. Protopicu salvi ei tohi kanda haiguskolletele, mis on potentsiaalselt maliigsed või premaliigsed. Iga uus muutus ravitaval pinnal, mis erineb senisest ekseemist, vajab arsti ülevaatust.

Takroliimusesalvi ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kellel on nahabarjääri kahjustus, nagu näiteks Nethertoni sündroom, naastsoomustõbi, generaliseerunud erütrodermia, gangrenoosne püodermia või transplantaat-peremehe vastu nahavorm. Sellised nahaseisundid võivad suurendada takroliimuse süsteemset imendumist. Nende seisundite puhul on turuletulekujärgselt kirjeldatud kõrgenenud takroliimusetaset veres. Protopicu salvi ei tohi kasutada patsientidel, kellel on kaasasündinud või omandatud immuunpuudulikkus või patsientidel, kes saavad immunosupressiooni põhjustavat ravi.

Ettevaatlik peab olema Protopicu pikaajalisel kasutamisel naha ulatusliku haaratusega patsientidel, eriti lastel (vt lõik 4.2). Patsientide, sh pediaatriliste patsientide seisundit tuleb Protopicuga ravimise ajal ravivastuse ja ravi jätkamise vajaduse suhtes jooksvalt hinnata. Pärast 12 kuu möödumist peaks see hindamine sisaldama Protopicu ravi katkestamist pediaatrilistel patsientidel (vt lõik 4.2).

Protopic sisaldab toimeainena takroliimust, kaltsineuriini inhibiitorit. Transplantatsioonipatsientidel on pikaajalist süsteemset kokkupuudet intensiivse immunosupressiooniga pärast kaltsineuriini inhibiitorite süsteemset manustamist seostatud suurenenud riskiga lümfoomide ja pahaloomuliste nahakasvajate tekkeks. Protopicu ravi saavatel atoopilise dermatiidiga patsientidel ei ole täheldatud takroliimuse märkimisväärset süsteemset kontsentratsiooni ja lokaalse immuunsupressiooni roll on teadmata. Pikaajalised uuringud ja kogemused ei ole kinnitanud seost Protopicu salviga ravi ja pahaloomuliste arengute vahel, kuid lõplikke järeldusi ei saa teha. Soovitatav on kasutada takroliimusesalvi kõige nõrgemat tugevust nii harva kui võimalik ja lühima vajaliku ajavahemiku jooksul, nagu on määranud arst vastavalt kliinilisele seisundile (vt lõik 4.2).

Kliinilistes uuringutes kirjeldati aeg-ajalt (0,8%) lümfadenopaatiat. Enamik neist juhtudest oli seotud infektsioonidega (nahk, hingamisteed, hammas) ja lahenesid antibakteriaalse raviga. Ravi alguses esinevat lümfadenopaatiat tuleb uurida ja jälgida. Lümfadenopaatia püsimisel tuleks selle põhjust täpsemalt uurida. Kui lümfadenopaatia põhjus ei ole selge või tegemist on ägeda infektsioosse mononukleoosiga, tuleks kaaluda Protopicu salvi kasutamise lõpetamist. Patsiente, kellel ravi käigus tekib lümfadenopaatia, tuleb jälgida, et lümfadenopaatia laheneks.

Atoopilise dermatiidiga patsientidel on eelsoodumus pindmiste nahainfektsioonide tekkeks. Protopicu salvi efektiivsust ja ohutust kliinilise infektsiooni tunnustega atoopilise dermatiidi ravis ei ole hinnatud. Enne Protopicu salviga ravi alustamist tuleks vastavates piirkondades kliiniliselt väljendunud infektsioonid välja ravida. Ravi Protopicuga on seotud follikuliidi ja herpesviirusinfektsiooni suurema riskiga (herpes simplex dermatiit [eczema herpeticum], herpes simplex [külmavillid] ja Kaposi varitselliformne lööve) (vt lõik 4.8). Nende infektsioonide korral tuleks hinnata Protopicu salvi kasutamisest saadava kasu ja võimalike riskide suhet.

Nahka niisutavaid vahendeid ei tohiks kasutada samal nahapiirkonnal kahe tunni jooksul enne ega pärast Protopicu salvi manustamist. Teiste paiksete preparaatide samaaegset kasutamist ei ole hinnatud. Puuduvad kogemused süsteemsete steroidide ja immunosupressiivsete ainete samaaegse kasutamise kohta. Tuleb olla ettevaatlik vältimaks kontakti silmade ja limaskestadega. Kui salv satub kogemata nendesse piirkondadesse, tuleks see korralikult ära pühkida ja/või veega loputada.

Protopicu salvi kasutamist oklusiivselt kaetuna ei ole uuritud. Oklusiivsete sidemete kasutamine ei ole soovitatav.

Nagu iga paikse ravimi puhul, tuleb pärast ravimi manustamist pesta käed (kui ei ole näidustatud ravimi manustamine käte raviks).

Takroliimus metaboliseerub ulatuslikult maksas ja kuigi lokaalse manustamise järgselt on sisaldus veres väike, tuleks maksapuudulikkuse korral kasutada salvi ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Abiaine kohta käivad hoiatused Protopicu salv sisaldab abiainet butüülhüdroksütolueen (E321), mis võib tekitada paikseid nahareaktsioone (nt kontaktdermatiiti) või silmade ja limaskestade ärritust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Takroliimusesalviga ei ole teostatud ravimite lokaalsete koostoimete uuringuid.

Takroliimus ei metaboliseeru inimese nahas, mis tähendab, et takroliimuse metabolismi mõjutavad koostoimed nahas ei ole võimalikud.

Süsteemselt metaboliseerub takroliimus maksa tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel. Lokaalse manustamise järgselt on takroliimuse süsteemne sisaldus väike (<1,0 ng/ml) ja on ebatõenäoline, et CYP3A4 inhibeerivate ravimite samaaegne kasutamine seda oluliselt mõjutaks. Siiski ei saa koostoimete võimalust välistada ja seetõttu tuleks olla ettevaatlik samaaegsel teadaolevalt CYP3A4 inhibiitorite (nt erütromütsiin, itrakonasool, ketokonasool ja diltiaseem) manustamisel ulatusliku ja/või erütrodermiaga kulgeva haigusega patsientidele.

Lapsed 2…11-aastastel lastel on tehtud koostoimeuuring valguga konjugeeritud Neisseria meningitidise serorühma C vastase vaktsiiniga. Uuringus ei täheldatud mõju esmasele vaktsineerimisvastusele, immuunmälu tekkele ega humoraalsele või rakulisele immuunsusele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Takroliimusesalvi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele süsteemse manustamise järgselt (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Protopicu salvi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine Inimuuringute andmed näitavad, et süsteemse manustamise järgselt eritub takroliimus rinnapiima. Kuigi kliinilised andmed näitavad, et takroliimusesalvi kasutamise järgselt on süsteemne sisaldus väike, ei ole Protopicu salvi kasutamise ajal soovitatav last rinnaga toita. Fertiilsus Andmed mõju kohta viljakusele puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Protopic ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistel uuringutel tekkis umbes 50% patsientidest kõrvaltoimena mingit tüüpi nahaärritus. Põletustunne ja sügelus olid väga sagedased, enamasti kerged kuni mõõduka raskusega ja taandusid tavaliselt ühe nädala jooksul ravi alustamisest. Erüteem oli sage nahaärritusena esinev kõrvaltoime. Samuti täheldati sageli soojustunnet, valu, paresteesiat ja löövet süstekohas. Sageli esines alkoholitalumatust (näoõhetus või nahaärritus pärast alkoholi manustamist). Patsiendil võib olla suurenenud risk follikuliidi, akne ja herpesviirusinfektsioonide tekkeks.

Allpool on organsüsteemide kaupa loetletud kõrvaltoimed, mille seos ravimiga on tõenäoline. Sagedusi defineeritakse järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10) ja aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskuse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata (ei klass ≥1/10 ≥1/100, ≥1/1000, saa hinnata Infektsioonid ja Paikne nahapõletik Oftalmiline infestatsioonid sõltumata konkreetsest herpese Ainevahetus- ja Alkoholitalumatus toitumishäired (näoõhetus, nahaärritus Närvisüsteemi Paresteesiad ja häired düsesteesiad Naha ja Pruritus Akne* Roosvistrik* nahaaluskoe Lentigo* kahjustused Üldised häired ja Põletustunne Soojustunne Turse manustamiskoha kasutamiskohal, kasutamiskohal, kasutamiskohal* reaktsioonid pruritus nahapunetus Uuringud Ravimikontsentr *Kõrvaltoimest teatati pärast ravimi turuletulekut

Säilitusravi Säilitusravi uuringus (manustamine kaks korda nädalas) mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidiga täiskasvanutel ja lastel täheldati kontrollrühmaga võrreldes sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: impetiigo salvi kasutamiskohas (7,7%-l lastest) ja infektsioon salvi kasutamiskohas (6,4%-l lastest ja 6,3%-l täiskasvanutest). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine on lokaalse manustamise puhul ebatõenäoline.

Sissevõtmise puhul võib vajadusel kasutada üldisi toetavaid võtteid, sealhulgas eluliste näitajate jälgimist ja kliinilise staatuse määramist. Arvestades salvi vehiikli iseloomu, ei ole soovitatav esile kutsuda oksendamist ega teha maoloputust.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Dermatiidi raviks kasutatavad ained, v.a kortikosteroidid, ATC-kood: D11AH01

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Takroliimuse toimemehhanism atoopilise dermatiidi puhul ei ole täielikult selge. Täheldatud on allpool toodud toimeid, kuid nende kliiniline tähendus atoopilise dermatiidi puhul ei ole teada. Seostudes spetsiifilise tsütoplasma immunoglobuliiniga (FKBP12), inhibeerib takroliimus T-rakkudes kaltsiumsõltuva signaaliülekande tee, vältides nii IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 ja teiste tsütokiinide nagu GM- CSF, TNF-α ja IFN-γ transkriptsiooni ja sünteesi. In vitro katsetes inimese normaalsest nahast isoleeritud Langerhansi rakkudega vähendas takroliimus T-rakke stimuleerivat toimet. Samuti on näidatud, et takroliimus inhibeerib põletiku mediaatorite vabanemist naha nuumrakkudest, basofiilidest ja eosinofiilidest. Loomadel pärssis takroliimusesalv põletikureaktsioone inimese atoopilisele dermatiidile sarnaste eksperimentaalsete ja spontaansete dermatiidi mudelite korral. Takroliimusesalv ei vähendanud loomadel naha paksust ega põhjustanud nahaatroofiat. Atoopilise dermatiidiga patsientidel seostati takroliimusesalvi kasutamisel nahakahjustuste paranemist vähenenud Fc retseptorite ekspressiooniga Langerhansi rakkudes ja nende liigse stimuleeriva toime vähenemisega T-rakkudele. Takroliimusesalv ei mõjuta inimesel kollageeni sünteesi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Protopicu salvi efektiivsust ja ohutust hinnati enam kui 18500 patsiendil, keda raviti takroliimusesalviga esimese kuni kolmanda faasi kliinilistes uuringutes. Järgnevalt on toodud kuue peamise uuringu andmed.

Kuuekuulises mitmekeskuselises topeltpimedas randomiseeritud uuringus manustati 0,1% takroliimusesalvi kaks korda päevas keskmise või raske atoopilise dermatiidiga täiskasvanutele, võrdluseks kasutati kortikosteroidide lokaalsel manustamisel baseeruvat raviskeemi (0,1% hüdrokortisoonbutüraat kehatüvele ja jäsemetele ning 1% hüdrokortisoonatsetaat näole ja kaelale). Esmane tulemusnäitaja oli ravivastus kolmekuulisele ravile, mida defineeriti kui nende patsientide osakaalu, kellel ilmnes mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) osas vähemalt 60% paranemine kolmandal kuul võrreldes algsega. Vastuse määr 0,1% takroliimust saanud rühmas (71,6%) oli oluliselt kõrgem kui lokaalsel kortikosteroidil baseeruvat ravi saavas rühmas (50,8%; p<0,001; Tabel 1). Vastused kuuendal ravikuul olid võrreldavad kolmandal kuul saadud tulemustega. Tabel 1. Efektiivsus 3 kuu järel Vastus: ≥60% paranemine 50,8% 71,6% mEASI järgi (esmane tulemusnäitaja)§§ Paranemine ≥90% arsti üldise 28,5% 47,7% hinnangu põhjal (Physician’s Global Evaluation) § Lokaalset kortikosteroidi sisaldav raviskeem = 0,1% hüdrokortisoonbutüraat kehatüvele ja jäsemetele ja 1% hüdrokortisoonatsetaat näole ja kaelale §§ suuremad väärtused = suurem paranemine

Enamiku kõrvaltoimete esinemissagedus ja iseloom olid mõlemas ravirühmas sarnased. Takroliimuseravi saavas rühmas ilmnesid sagedamini põletustunne nahal, herpes simplex, alkoholitalumatus (näoõhetus või naha tundlikkuse suurenemine alkoholi võtmise järgselt), nahakihelus, hüperesteesia, akne ja naha seeninfektsioon. Kogu uuringu vältel ei leitud kummaski ravirühmas kliiniliselt olulisi muutusi laboratoorsetes väärtustes ega elulistes näitajates.

Teises uuringus mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidiga 2…15-aastastel lastel kasutati raviks kaks korda päevas 0,03% takroliimusesalvi, 0,1% takroliimusesalvi või 1% hüdrokortisoonatsetaadisalvi. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) mEASI keskmisest protsentuaalsest muutusest raviperioodi ajal võrrelduna algtasemega. Selle mitmekeskuselise, topeltpimeda, randomiseeritud uuringu tulemused näitasid, et 0,03% ja 0,1% takroliimusesalv oli oluliselt efektiivsem (p<0,001 mõlemal juhul) kui 1% hüdrokortisoonatsetaadisalv (Tabel 2).

Tabel 2. Efektiivsus 3 nädalal Keskmine mEASI protsendina 64,0% 44,8% 39,8% algtaseme keskmisest AUC-st (esmane tulemusnäitaja)§ Paranemine ≥90% arsti üldise hinnangu 15,7% 38,5% 48,4% põhjal (Physician’s Global Evaluation) § madalamad väärtused = suurem paranemine

Lokaalse naha põletustunde esinemissagedus oli takroliimusega ravitud rühmas suurem kui hüdrokortisoonirühmas. Sügelus vähenes ajaga takroliimuserühmas, kuid mitte hüdrokortisoonirühmas. Kogu uuringu vältel ei leitud kummaski ravirühmas kliiniliselt olulisi muutusi laboratoorsetes väärtustes ega elulistes näitajates.

Kolmanda mitmekeskuselise, topeltpimeda, randomiseeritud uuringu eesmärk oli hinnata 0,03% takroliimusesalvi efektiivsust ja ohutust üks või kaks korda päevas manustatuna võrreldes 1% hüdrokortisoonisalvi manustamisega kaks korda päevas mõõduka või raske atoopilise dermatiidiga lastel. Ravi kestis kuni kolm nädalat.

Tabel 3. Efektiivsus 3 nädalal Keskmine mEASI protsendina 47,2% 70,0% 78,7% algtaseme keskmisest AUC-st (esmane tulemusnäitaja)§ Paranemine ≥90% arsti üldise 13,6% 27,8% 36,7% hinnangu põhjal (Physician’s Global Evaluation) § suuremad väärtused = suurem paranemine Esmane tulemusnäitaja defineeriti kui mEASI protsentuaalne vähenemine algtasemelt ravi lõpuni. Statistiliselt oluline eelis paranemiseks oli 0,03% takroliimusesalvi kasutamisel üks kord ja kaks korda päevas võrreldes hüdrokortisoonatsetaadisalviga (p<0,001 mõlemal juhul). 0,03% takroliimus salvi kasutamine kaks korda päevas oli efektiivsem kui üks kord päevas manustamine (Tabel 3). Lokaalne põletustunne nahal oli takroliimusega ravitud rühmas sagedasem kui hüdrokortisoonirühmas. Kogu uuringu vältel ei leitud kummaski ravirühmas kliiniliselt olulisi muutusi laboratoorsetes väärtustes ega elulistes näitajates.

Neljandas uuringus said umbes 800 patsienti (vanuses ≥2 aastat) 0,1% takroliimusesalvi vahelduvalt või pidevalt pikaajalises avatud uuringus kestusega kuni neli aastat, kus 300 patsienti said ravi vähemalt kolm aastat ja 79 patsienti said ravi vähemalt 42 kuud. Lähtudes EASI skoori muutustest võrreldes algväärtustega ja haaratud kehapindala suurusest, saadi kõigil patsientidel olenemata east atoopilise dermatiidi paranemine kõikidel järgmistel ajahetkedel. Lisaks ei tekkinud kogu kliinilise uuringu jooksul toime kadumise ilminguid. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus oli uuringu jätkumisel langustendentsiga kõikidel patsientidel olenemata east. Kolm kõige sagedasemat kõrvaltoimet olid gripilaadsed sümptomid (külmetus, nohu, ülemiste hingamisteede infektsioon jne), sügelus ja põletustunne nahal. Pikaajaliste uuringute käigus ei ilmnenud ühtegi varasemates lühikese kestusega uuringutes mitteleitud kõrvaltoimet.

Takroliimusesalvi tõhusust ja ohutust kerge kuni raske atoopilise dermatiidi säilitusravis hinnati kokku 524 patsiendil kahes ühesuguse ülesehitusega III faasi mitmekeskuselises uuringus, millest üks viidi läbi täiskasvanud (≥ 16-aastastel) patsientidel ja teine lastel (2…15-aastased). Mõlemas uuringus alustasid aktiivse haigusega patsiendid avatud raviperioodi, mille vältel nad määrisid oma nahakahjustusi kaks korda ööpäevas takroliimusesalviga, kuni eeldefineeritud paranemise skoori (uurijapoolne üldhinnang [IGA] ≤ 2, s.t puhas nahk, peaaegu puhas nahk või kerged haigusnähud) saavutamiseni kõige enam 6 nädala vältel. Seejärel alustati topeltpimedat haiguse kontrolli perioodi, mis kestis kuni 12 kuud. Patsiendid said randomiseeritult ravi kas takroliimusesalviga (0,1% täiskasvanud; 0,03% lapsed) või salvialusega, mida määriti nahale kahel päeval nädalas (esmaspäeviti ja neljapäeviti) üks kord päevas. Haiguse ägenemisel raviti patsiente avatud meetodil takroliimusesalviga kaks korda ööpäevas maksimaalselt kuue nädala vältel, kuni IGA skoor saavutas väärtuse ≤ 2. Esmane tulemusnäitaja mõlemas uuringus oli haiguse ägenemiste arv, mis nõudis haiguse kontrolli perioodis „olulist terapeutilist vahelesegamist“. See oli uuringus defineeritud kui IGA väärtus vahemikus 3…5 (s.t mõõdukas, raske või väga raske haigus) esimesel päeval pärast ägenemise teket ja nõudis enam kui 7-päevast ravi. Mõlemas uuringus täheldati takroliimusesalvi kasutamisel kaks korda nädalas 12 kuu vältel kerge kuni raske atoopilise dermatiidiga patsientide summaarsel analüüsimisel kontrollrühmaga võrreldes nii esmase kui ka peamiste teiseste tulemusnäitajate osas olulist paremust. Ka mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidiga patsientide alampopulatsiooni analüüsimisel täheldati takroliimusesalvirühmas nimetatud näitajate osas statistiliselt olulist paremust (Tabel 4). Antud uuringus ei täheldatud mitte ühtegi sellist kõrvaltoimet, mida varem ei olnud esinenud.

Tabel 4. Efektiivsus (mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidiga patsientide alampopulatsioon) Haiguse ägenemiste 1,0 (48,8%) 5,3 (17,8%) 1,0 (46,2%) 2,9 (21,3%) keskmine arv, mis nõudis olulist terapeutilist vahelesegamist, kohandatuna riski aja suhtes (haigete %, kellel olulist terapeutilist vahelesegamist nõudvat haiguse ägenemist ei täheldatud)

Keskmine aeg esimese 142 päeva 15 päeva 217 päeva 36 päeva olulist terapeutilist vahelesegamist nõudnud haiguse ägenemiseni Haiguse ägenemiste 1,0 (42,5%) 6,8 (12,3%) 1,5 (41,0%) 3,5 (14,7%) keskmine arv, kohandatuna riski aja suhtes (haigete %, kellel haiguse ägenemist ei täheldatud) Keskmine aeg haiguse 123 päeva 14 päeva 146 päeva 17 päeva esimese ägenemiseni Keskmine (SD) haiguse 16,1 (23,6) 39,0 (27,8) 16,9 (22,1) 29,9 (26,8) ägenemise päevade % P<0,001 takroliimuse 0,1% salvi (täiskasvanud) ja 0,03% salvi (lapsed) kasuks nii esmase tulemusnäitaja kui ka peamiste teiseste tulemusnäitajate osas. Viidi läbi seitsmekuuline topeltpime randomiseeritud paralleelrühmadega uuring 2…11-aastastel mõõduka kuni raske atoopilise nahapõletikuga lastel. Ühes rühmas said patsiendid Protopic 0,03% salvi (n=121), 3 nädala jooksul kaks korda päevas ja seejärel üks kord päevas kuni haiguskolde kadumiseni. Võrdlusrühmas said patsiendid 1% hüdrokortisoonatsetaadisalvi (HA) peale ja kaelale ning 0,1% hüdrokortisoonbutüraadisalvi kehale ja jäsemetele (n=111), 2 nädala jooksul kaks korda päevas ja seejärel HA kaks korda päevas kõigile probleemsetele kohtadele. Selle ajavahemiku kestel tehti kõigile patsientidele ja kontrollrühma katsealustele (n=44) esmane immuniseerimine ja korduv immuunprovokatsioon valguga konjugeeritud Neisseria meningitidise serorühma C vastase vaktsiiniga. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli immuunvastuse määr vaktsineerimisele, mis oli määratletud patsientide protsentuaalse osakaaluna seerumi bakteritsiidsete antikehade (SBA) tiitriga ≥ 8 5. nädala visiidil. Immuunvastuse määra analüüs 5. nädalal näitas ravirühmades samaväärseid tulemusi (hüdrokortisoon 98,3%, takroliimusesalv 95,4%; vanus 7…11 a: 100% mõlemas rühmas). Tulemused kontrollrühmas olid sarnased. Esmane vaktsineerimisvastus ei muutunud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kliinilised andmed näitavad, et pärast lokaalset manustamist on takroliimuse sisaldus süsteemses vereringes madal ja (kui see on mõõdetav) mööduv.

Imendumine Tervetel inimestel teostatud uuringute andmed näitavad, et pärast ühekordset või korduvat takroliimuse lokaalset manustamist on selle süsteemne sisaldus väike või puudub üldse. Suukaudse takroliimuse süsteemseks immunosupressiooniks vajalikud minimaalsed kontsentratsioonid transplantatsiooni patsientidel on 5…20 ng/ml. Enamikul atoopilise dermatiidiga patsientidest (lapsed ja täiskasvanud), keda raviti ühekordselt või korduvalt takroliimusesalviga (0,03…0,1%), ja imikutel alates 5. elukuust, keda raviti takroliimusesalviga (0,03%), oli takroliimuse sisaldus veres <1,0 ng/ml. Juhul, kui veres leiti sisaldust üle 1,0 ng/ml, oli see kiiresti mööduv. Süsteemne toime (ekspositsioon) suureneb koos ravitava nahapiirkonna suurenemisega. Siiski väheneb imendumise ulatus ja kiirus seoses naha paranemisega. Nii täiskasvanutel kui ka lastel on umbes 50% nahapinna ravi puhul Protopicu salvist saadava takroliimuse süsteemne imendumine (s.o AUC) umbes 30 korda nõrgem kui suukaudse immunosupressiivse ravi korral neeru- ja maksatransplantaadiga patsientidel. Ei ole teada madalaimat plasmasisaldust, mille juures takroliimusel on veel süsteemne toime. Patsientidel, keda raviti takroliimusesalviga pika aja jooksul (kuni üks aasta), ei tekkinud takroliimuse süsteemse kogunemise ilminguid.

Jaotumine Et takroliimusesalvi kasutamisel on süsteemne tase madal, ei ole takroliimuse ulatuslik seondumine plasmavalkudega (>98,8%) kliiniliselt oluline. Takroliimus toimetatakse valikuliselt nahka seejuures minimaalse difusiooniga süsteemsesse ringesse.

Biotransformatsioon Inimese nahas ei olnud takroliimuse ainevahetus jälgitav. Süsteemses ringluses olev takroliimus metaboliseerub ulatuslikult maksas CYP3A4 vahendusel.

Eritumine Intravenoossel manustamisel on takroliimuse kliirens madal. Organismi keskmine kogukliirens on umbes 2,25 l/h. Süsteemses ringluses oleva takroliimuse kliirens võib olla vähenenud raske maksakahjustusega patsientidel ja patsientidel, keda ravitakse samaaegselt ravimitega, mis on tugevad CYP3A4 inhibiitorid. Salvi korduva paikse manustamise järgselt hinnati takroliimuse keskmiseks poolväärtusajaks täiskasvanutel 75 tundi ja lastel 65 tundi.

Lapsed Takroliimuse farmakokineetika paiksel pealekandmisel on sarnane täiskasvanutel kirjeldatuga, minimaalse süsteemse mõjuga ja akumulatsioonile viitavate märkide puudumisega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduva manustamise toksilisus ja lokaalne taluvus Takroliimusesalvi või salvi vehiikli korduv lokaalne manustamine rottidele, küülikutele ja minisigadele oli seotud kergete nahamuutuste nagu erüteemi, turse ja paapulite tekkega. Takroliimuse pikaajaline lokaalne manustamine rottidele põhjustas süsteemset toksilisust sealhulgas neerude, pankrease, silmade ja närvisüsteemi häireid. Muutused olid seotud takroliimuse ulatuslikust transdermaalsest imendumisest tingitud kõrge süsteemse sisaldusega närilistel. Emastel minisigadel oli veidi väiksem kehamassi juurdekasv ainukene süsteemne toime, mida täheldati suure ravimsisaldusega (3%) salvide puhul. Küülikud olid eriti tundlikud intravenoosse takroliimuse manustamise suhtes, neil leiti pöörduva loomuga kardiotoksilisi toimeid.

Mutageensus In vitro ja in vivo katsed ei näidanud takroliimuse genotoksilisust.

Kartsinogeensus Süsteemse kartsinogeensuse uuringutes hiirtel (18 kuud) ja rottidel (24 kuud) takroliimuse kartsinogeensust ei ilmnenud. 24 kuud kestnud naha kartsinogeensuse uuringutes hiirtel 0,1% salviga nahatuumoreid ei leitud. Samas uuringus ilmnes lümfoomi esinemissageduse suurenemine, mis oli seotud suure süsteemse imendumisega. Fotokartsinogeensuse uuringutes kasutati takroliimusesalvi koos UV kiiritusega karvkatteta albiinohiirtel. Takroliimusega ravitud loomadel vähenes oluliselt aeg nahatuumori (lamerakuline kartsinoom) arenguni ja suurenes tuumorite arv. Toimet täheldati suuremate 0,3% ja 1% annuste manustamisel. Toime inimestele praegu on teadmata. On ebaselge, kas takroliimuse toime on seotud süsteemse immunosupressiivse mõjuga või lokaalse toimega. Riski inimestele ei saa täielikult välistada, kuna lokaalse immunosupressiooni võimalus takroliimusesalvi pikaajalisel kasutamisel on teadmata. Reproduktsioonitoksilisus Rottidel ja küülikutel täheldati embrüo ja loote toksilisust, kuid ainult annustes, mis olid olulise toksilisusega emasloomadel. Suurte subkutaansete takroliimuseannuste korral leiti sperma funktsioonihäireid isastel rottidel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Valge pehme parafiin Vedel parafiin Propüleenkarbonaat Valge mesilasvaha Kõva parafiin Butüülhüdroksütolueen (E321) All-rac-α-tokoferool

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lamineeritud tuub, mis on seestpoolt kaetud madaltiheda polüetüleenkihiga ja suletud valge polüpropüleenist keeratava korgiga.

Pakendid: 10 g, 30 g, 60 g.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Taani

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/02/201/003 EU/1/02/201/004 EU/1/02/201/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. veebruar 2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. november 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

LEO Laboratories Ltd. 285 Cashel Road Crumlin, Dublin 12 Iirimaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED PROTOPIC 0,03% SALV (10 g, 30 g, 60 g PAPPKARP)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Protopic 0,03% salv tacrolimusum monohydricum

2. TOIMEAINE SISALDUS

1 g salvi sisaldab: 0,3 mg takroliimust (monohüdraadina)

3. ABIAINED

valge pehme parafiin, vedel parafiin, propüleenkarbonaat, valge mesilasvaha, kõva parafiin, butüülhüdroksütolueen (E321), all-rac-α-tokoferool.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 g 30 g 60 g

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Kutaanne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Taani

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/02/201/005 10 g EU/1/02/201/001 30 g EU/1/02/201/002 60 g

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Protopic 0,03%

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL PROTOPIC 0,03% SALV (10 g TUUB)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Protopic 0,03% salv tacrolimusum monohydricum Kutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist lugege hoolikalt pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

EU/1/02/201/005

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED PROTOPIC 0,03% SALV (30 g, 60 g TUUB)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Protopic 0,03% salv tacrolimusum monohydricum

2. TOIMEAINE SISALDUS

1 g salvi sisaldab: 0,3 mg takroliimust (monohüdraadina)

3. ABIAINED

valge pehme parafiin, vedel parafiin, propüleenkarbonaat, valge mesilasvaha, kõva parafiin, butüülhüdroksütolueen (E321), all-rac-α-tokoferool.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 g 60 g

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Kutaanne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Taani

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/02/201/001 30 g EU/1/02/201/002 60 g

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED PROTOPIC 0,1% SALV (10 g, 30 g, 60 g PAPPKARP)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Protopic 0,1% salv tacrolimusum monohydricum

2. TOIMEAINE SISALDUS

1 g salvi sisaldab: 1,0 mg takroliimust (monohüdraadina)

3. ABIAINED

valge pehme parafiin, vedel parafiin, propüleenkarbonaat, valge mesilasvaha, kõva parafiin, butüülhüdroksütolueen (E321), all-rac-α-tokoferool.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 g 30 g 60 g

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Kutaanne

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Taani

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/02/201/006 10 g EU/1/02/201/003 30 g EU/1/02/201/004 60 g

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Protopic 0,1%

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL PROTOPIC 0,1% SALV (10 g TUUB)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Protopic 0,1% salv tacrolimusum monohydricum Kutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist lugege hoolikalt pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

EU/1/02/201/006

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED PROTOPIC 0,1% SALV (30 g, 60 g TUUB)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Protopic 0,1% salv tacrolimusum monohydricum

2. TOIMEAINE SISALDUS

1 g salvi sisaldab: 1,0 mg takroliimust (monohüdraadina)

3. ABIAINED

valge pehme parafiin, vedel parafiin, propüleenkarbonaat, valge mesilasvaha, kõva parafiin, butüülhüdroksütolueen (E321), all-rac-α-tokoferool.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 g 60 g

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Kutaanne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Taani

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/02/201/003 30 g EU/1/02/201/004 60 g

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND