ATC Kood: G04BE03

Toimeaine: sildenafiil

Tootja: Nobel L UAB

Artikli sisukord

Näidustus: Täiskasvanud Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO II ja III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel täiskasvanud patsientidel koormustaluvuse parandamiseks. Efektiivsus on tõestatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja sidekoehaigusega kaasneva pulmonaalse hüpertensiooni ravis. Lapsed 1 17-aastaste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste ravi. Efektiivsus koormustaluvuse või pulmonaalse hemodünaamika paranemisel on tõestatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalse hüpertensiooni korral.

õhukese polümeerikattega tablett (20mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Pulkar ja milleks seda kasutatakse

Pulkar sisaldab toimeainena sildenafiili, mis kuulub ravimirühma, mida nimetatakse 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitoriteks.

Pulkar langetab vererõhku kopsudes, laiendades seal olevaid veresooni.

Pulkar’it kasutatakse kopsuveresoontes kõrge vererõhu raviks (pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon) täiskasvanutel ning 1…17-aastastel lastel ja noorukitel.

2. Mida on vaja teada enne Pulkar’i võtmist

Pulkar’it ei tohi võtta

kui olete sildenafiili või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
kui te võtate nitraate või lämmastikoksiidi allikaid sisaldavaid ravimeid nagu amüülnitraat („poppers“). Neid ravimeid antakse sageli rinnavalu (ehk stenokardia) leevendamiseks. Pulkar võib nende ravimite toimet oluliselt tugevdada. Öelge oma arstile, kui võtate ükskõik millist nendest ravimitest. Kui te ei ole kindel, küsige nõu arsti või apteekri käest.
kui te võtate riotsiguaati. Seda ravimit kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (kõrge vererõhk kopsus) ja kroonilise trombemboolilise pulmonaalse hüpertensiooni (kõrge vererõhk kopsus tromboosi järgselt) ravimiseks. On täheldatud, et PDE5 inhibiitorid, sh Pulkar, tõstavad selle ravimi hüpotensiivset toimet. Kui te võtate riotsiguaati või te ei ole selles kindel, rääkige sellest oma arstile.
kui teil on hiljuti olnud insult, südameatakk või kui teil on raske maksahaigus või väga madal vererõhk (< 90/50 mmHg).
kui te võtate seennakkuste raviks kasutatavaid ravimeid, nagu ketokonasool või itrakonasool, või ritonaviiri sisaldavaid ravimeid (HIV puhul).
kui teil on kunagi esinenud nägemiskaotus silmanärvi verevarustuse probleemi tõttu, mida nimetatakse mittearteriitiliseks eesmiseks isheemiliseks optiliseks neuropaatiaks (NAION).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Pulkar’i võtmist pidage nõu oma arstiga, kui teil:

on haigus põhjustatud pigem sulgunud või kitsastest kopsuveenidest kui sulgunud või kitsastest arteritest.
on tõsiseid probleeme südamega.
on probleeme verd pumpavate südame kambritega.
on kõrge vererõhk kopsude veresoontes.
on madal vererõhk puhkeseisundis.
on suure hulga kehavedelike kaotus (dehüdratsioon), mis võib tekkida siis, kui te higistate palju või ei joo piisavalt vedelikku. See võib juhtuda, kui olete haige ja teil esineb palavik, oksendamine või kõhulahtisus.
on harvaesinev pärilik silmahaigus (pigmentoosne retiniit).
on vere punaliblede hälve (sirprakuline aneemia), vererakkude vähk (leukeemia), luuüdivähk (hulgimüeloom) või ükskõik milline peenise deformatsioon või haigus.
on praegu maohaavand, veritsushaigus (nagu hemofiilia) või probleeme ninaverejooksuga.
kui te võtate erektsioonihäirete raviks kasutatavaid ravimeid.

Meeste erektsioonihäirete ravis kasutatavate PDE5 inhibiitorite, näiteks sildenafiili kasutamisel on esinenud teadmata sagedusega järgnevad nägemisega seotud kõrvalnähud: ühe või mõlema silma nägemise osaline, äkiline, ajutine või püsiv halvenemine või nägemise kaotus.

Kui te kaotate äkki nägemise või see halveneb, lõpetage Pulkar’i võtmine ja pöörduge kohe oma arsti poole (vt ka lõik 4).

Teatatud on kestvatest ja mõnikord valulikest erektsioonidest meestel pärast sildenafiili võtmist. Kui teie erektsioon kestab üle 4 tunni, lõpetage Pulkar’i võtmine ja pöörduge kohe oma arsti poole (vt ka lõik 4).

Erijuhised neeru- ja maksaprobleemidega patsientidel Kui teil esineb probleeme neerude või maksaga, peate seda oma arstile ütlema, sest võib osutuda vajalikuks teie ravimi annust kohandada.

Lapsed Pulkar’it ei tohi anda alla 1-aastastele lastele.

Muud ravimid ja Pulkar Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Ravimid, mis sisaldavad nitraate või lämmastikoksiidi allikaid, näiteks amüülnitraat („poppers“). Neid ravimeid kasutatakse sageli stenokardia või rinnavalu leevendamiseks (vt lõik 2 „Mida on vaja teada enne Pulkar’i võtmist“).
Rääkige oma arstile või apteekrile, kui te juba võtate riotsiguaati.
Kopsuhüpertensiooni ravimid (nt bosentaan, iloprost).
Ravimid, mis sisaldavad naistepuna (taimne ravim), rifampitsiini (kasutatakse bakteriaalsete nakkuste raviks), karbamasepiini, fenütoiini ja fenobarbitaali (kasutatakse muu hulgas epilepsia raviks).
Verd vedeldavad ravimid (nt varfariin), kuigi need ei põhjustanud kõrvaltoimeid.
Ravimid, mis sisaldavad erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini (need on antibiootikumid, mida kasutatakse teatud bakteriaalsete nakkuste raviks), sakvinaviiri (HIV raviks) või nefasodooni (depressiooni raviks), sest teie annus võib vajada kohandamist.
Kõrge vererõhu või eesnäärme raviks kasutatavad alfaadrenoblokaatorid (nt doksasosiin), kuna nende kahe ravimi samaaegne kasutamine võib põhjustada vererõhu languse sümptomeid (nt pearinglus, joobnud tunne).
Südamepuudulikkuse raviks kasutatavad sakubitriili/valsartaani sisaldavad ravimid.

Pulkar koos toidu ja joogiga Te ei tohi juua greipfruudimahla Pulkar’i ravi ajal.

Rasedus ja imetamine Kui olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Pulkar’it võib raseduse ajal kasutada ainult äärmisel vajadusel.

Ravimit Pulkar ei tohi anda rasestumisvõimelistele naistele, kui ei kasutata sobivaid rasestumisvastaseid meetodeid.

Pulkar eritub rinnapiima väga väikeses koguses, mis eeldatavalt ei ole teie lapsele kahjulik.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Pulkar võib põhjustada pearinglust ja nägemishäireid. Te peate olema teadlik, kuidas reageerite ravimile, enne kui hakkate autot juhtima või masinatega töötama.

Pulkar sisaldab naatriumi Pulkar 20 mg tabletid sisaldavad vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Pulkar’it võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Täiskasvanute soovitatav annus on 20 mg kolm korda ööpäevas (manustatuna 6…8-tunniste intervallidega), mis võetakse koos toiduga või ilma.

Kasutamine lastel ja noorukitel Lastel ja noorukitel vanuses 1…17 aastat sõltub soovitatav annus kehakaalust: patsientidele kehakaaluga ≤ 20 kg on soovitatav annus 10 mg kolm korda ööpäevas ja patsientidele kehakaaluga > 20 kg 20 mg kolm korda ööpäevas, mis võetakse koos toiduga või ilma. Suuremaid annuseid ei tohi lastele manustada. Seda ravimit peab kasutama ainult juhul, kui on vajalik manustada 20 mg annust kolm korda ööpäevas. Teised ravimvormid võivad olla sobilikumad manustamiseks patsientidele ≤ 20 kg ja teistele noorematele patsientidele, kes ei ole võimelised tablette neelama.

Kui te võtate Pulkar’it rohkem, kui ette nähtud Te ei tohi võtta rohkem ravimit, kui arst on teile määranud. Kui võtate rohkem ravimit, kui teile on määratud, võtke viivitamatult ühendust oma arstiga. Ettenähtust suurema Pulkar’i annuse võtmine võib suurendada teadaolevate kõrvaltoimete riski.

Kui te unustate Pulkar’it võtta Kui unustate Pulkar’it võtta, võtke annus niipea, kui see teile meenub, seejärel jätkake ravimi võtmist tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Pulkar’i võtmise Pulkar’iga ravi äkiline lõpetamine võib põhjustada teie haigussümptomite halvenemist. Ärge lõpetage Pulkar’i võtmist, kui arst ei ole teile seda öelnud. Teie arst võib soovitada teil annust vähendada iga paari päeva tagant enne ravi täielikku lõpetamist.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage Pulkar’i võtmine ja pöörduge kohe oma arsti poole, kui teil tekib mõni järgnev kõrvaltoime (vt ka lõik 2):

kui teil tekib järsk nägemise halvenemine või nägemise kaotus (esinemissagedus teadmata)
kui teil on erektsioon, mis kestab järjest üle 4 tunni. Sildenafiili võtmise järel on meestel täheldatud kestvat ja mõnikord valulikku erektsiooni (esinemissagedus teadmata).

Täiskasvanud Väga sageli teatatud kõrvaltoimed (võivad esineda enam kui ühel inimesel 10-st) olid: peavalu, näoõhetus, seedehäired, kõhulahtisus ja valu kätes ja jalgades.

Sageli teatatud kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st) olid: nahaalune nakkus, gripitaolised sümptomid, nina kõrvalkoobaste põletik, vere punaliblede arvu vähenemine (aneemia), vedelikupeetus, uinumisraskused, ärevus, migreen, värisemine, torkimis- ja pakitsustunne jäsemetes, põletustunne, naha puutetundlikkuse vähenemine, silmapõhja veritsus, nägemishäired, nägemise ähmastumine ja valgustundlikkus, värvinägemise nõrkus, silmaärritus, verd täis valgunud silmad / punased silmad, peapööritus, bronhiit, ninaverejooks, tilkuv nina, köha, kinnine nina, maopõletik, gastroenteriit, kõrvetised, päraku veenikomud, kõhupuhitus, suukuivus, juuste väljalangemine, nahapunetus, öine higistamine, lihasevalu, seljavalu ja kehatemperatuuri tõus.

Aeg-ajalt teatatud kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st) olid: nägemisteravuse langus, kahelinägemine, ebamugavustunne silmas, peenise veritsus, veri spermas ja/või uriinis ning meestel rinnanäärmete suurenemine.

Teadmata esinemissagedusega (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) on teatatud ka nahalööbest, kuulmise äkilisest halvenemisest või kuulmise kaotusest ja vererõhu langusest.

Lapsed ja noorukid Järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest on teatatud sageli (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st): kopsupõletik, südamepuudulikkus, parema vatsakese puudulikkus, südamega seotud šokk, kõrge vererõhk kopsuveresoontes, valu rinnus, minestus, hingamisteede infektsioon, bronhiit, viirusinfektsioon kõhus ja sooltes, kuseteede infektsioonid ja hambaaugud.

Järgmisi tõsiseid kõrvaltoimeid peeti raviga seotud kõrvaltoimeteks ja neist on teatatud aeg-ajalt (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st): allergiline reaktsioon (nagu nahalööve, näo, huulte ja keele paistetus, vilistav hingamine, hingamis- või neelamisraskus), krambid, ebaregulaarne südamerütm, kuulmise halvenemine, hingeldus, seedetrakti põletik, hingeldus katkendliku õhuvoolu tõttu.

Väga sageli teatatud kõrvaltoimed (võivad esineda enam kui ühel inimesel 10-st) olid peavalu, oksendamine, neelupõletik, palavik, kõhulahtisus, gripp ja ninaverejooks. Sageli teatatud kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st) olid iiveldus, suurenenud erektsioonid, kopsupõletik ja nohu.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Pulkar’it säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Pulkar sisaldab

Toimeaine on sildenafiil. Üks tablett sisaldab sildenafiiltsitraati, mis vastab 20 mg sildenafiilile.
Teised koostisosad on:

Tableti tuum: kaltsiumvesinikfosfaat, mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos, veevaba kolloidne ränidioksiid ja magneesiumstearaat. Tableti kate: õhukese polümeerikatte materjal nr 32 (Opadry II White 85F18422) (polüvinüülalkohol, makrogool 4000, titaandioksiid (E171) ja talk).

Kuidas Pulkar välja näeb ja pakendi sisu Pulkar õhukese polümeerikattega tabletid on valged ümmargused kaksikkumera kujuga tabletid. Tablettide läbimõõt 6,50 mm ± 0,2 mm, paksus 3,10 mm ± 0,2 mm. Tabletid tarnitakse blisterpakendites. Karbis on 90 tabletti.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja UAB Nobel L. Vilniaus str. 31 LT-01402 Vilnius Leedu

Tootja NOBEL PHARMA Ltd. Okolovrasten Pat 454 B Sofia Ring Logistics Par, Krivina Village 1588 Pancharevo Bulgaaria

Infoleht on viimati uuendatud mais 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pulkar 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab sildenafiiltsitraati, mis vastab 20 mg sildenafiilile. INN. Sildenafilum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Valged ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid. Tablettide mõõdud: läbimõõt 6,50 mm ± 0,2 mm, paksus 3,10 mm ± 0,2 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO II ja III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel täiskasvanud patsientidel koormustaluvuse parandamiseks. Efektiivsus on tõestatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja sidekoehaigusega kaasneva pulmonaalse hüpertensiooni ravis.

Lapsed 1…17-aastaste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste ravi. Efektiivsus koormustaluvuse või pulmonaalse hemodünaamika paranemisel on tõestatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalse hüpertensiooni korral (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima ainult pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis kogenud arst. Kui vaatamata Pulkar’i ravile esineb kliiniline seisundi halvenemine, tuleb kaaluda alternatiivse ravi kasutamist.

Annustamine Täiskasvanud Soovitatav annus on 20 mg kolm korda ööpäevas. Arst peab soovitama patsientidele, kes on unustanud Pulkar’it manustada, võtta annus niipea kui võimalik ja jätkata seejärel tavapärase annusega. Patsiendid ei tohi võtta kahekordset annust, kui ravim jäi eelmisel korral võtmata.

Lapsed (1…17 aastat) Lastele vanuses 1…17 aastat kehakaaluga ≤ 20 kg on soovitatav annus 10 mg kolm korda ööpäevas ja kehakaaluga > 20 kg 20 mg kolm korda ööpäevas. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastele ei tohi soovitatavast annusest suuremaid annuseid manustada (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1). Kui noorematele patsientidele peab manustama 10 mg kolm korda ööpäevas, ei tohi selleks kasutada 20 mg tabletti. Patsientidele kehakaaluga ≤ 20 kg ja teistele noorematele patsientidele, kes ei ole võimelised tablette neelama, on saadaval teised ravimvormid.

Patsiendid, kes võtavad teisi ravimeid Üldiselt tuleb enne igasugust annuse kohandamist hinnata hoolikalt kasu ja riski suhet. Sildenafiili manustamisel patsientidele, kes juba saavad CYP3A4 inhibiitoreid (erütromütsiin või sakvinaviir), tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-ni kaks korda ööpäevas. Annust soovitatakse vähendada 20 mg-ni üks kord ööpäevas koosmanustamisel tugevamate CYP3A4 inhibiitoritega (klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon). Sildenafiili kasutamise kohta väga tugevate CYP3A4 inhibiitoritega vt lõik 4.3. Manustamisel koos CYP3A4 indutseerijatega võib osutuda vajalikuks sildenafiili annuse kohandamine (vt lõik 4.5).

Patisentide erirühmad Eakad (≥ 65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kliiniline efektiivsus, määratuna 6-minutilise kõnnidistantsi järgi, võib eakatel patsientidel olla väiksem.

Neerukahjustus Neerukahjustusega, sealhulgas raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel ei ole vaja algannust kohandada. Kui ravi ei taluta hästi, tuleb ainult pärast kasu ja riski suhte hoolikat hindamist kaaluda annuse vähendamist 20 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Maksakahjustus Maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A ja B) patsientidel ei ole vaja algannust kohandada. Kui ravi ei taluta hästi, tuleb ainult pärast kasu ja riski suhte hoolikat hindamist kaaluda annuse vähendamist 20 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass C) on Pulkar’i kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed (alla 1-aastased lapsed ja vastsündinud) Persisteeriva pulmonaalhüpertensiooniga vastsündinutel ei tohi sildenafiili kasutada väljaspool lubatud näidustusi, kuna riskid kaaluvad üles kasu (vt lõik 5.1). Sildenafiili ohutus ja efektiivsus alla 1- aastastel lastel teiste haigusseisundite puhul ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Ravi lõpetamine Piiratud andmed viitavad sellele, et sildenafiili manustamise järsu lõpetamisega ei kaasne tagasilöögina pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemist. Kuid haiguse ootamatu kliinilise halvenemise võimaliku tekkimise vältimiseks ravi lõpetamisel tuleb annust vähendada järk-järgult. Ravimi ärajätmise perioodil soovitatakse patsienti hoolikalt jälgida. Manustamisviis Pulkar on ainult suukaudseks kasutamiseks. Tablette tuleb võtta ligikaudu 6…8-tunniste intervallidega koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Manustamine koos lämmastikoksiidi allikate (nt amüülnitrit) või mis tahes kujul nitraatidega nitraatide hüpotensiivse toime tõttu (vt lõik 5.1).

PDE5 inhibiitorite (sh sildenafiili) ja guanülaattsüklaasi stimulaatorite (nt riotsiguaat) kooskasutamine on vastunäidustatud, sest see võib põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). Kombineerimine kõige tugevamate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir) (vt lõik 4.5).

Patsiendid, kellel esineb nägemise kaotus ühes silmas mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see episood oli seotud eelneva kokkupuutega PDE5 inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Sildenafiili ohutust ei ole uuritud järgmistel patsiendirühmadel ja see on nendel vastunäidustatud: raske maksakahjustus, anamneesis hiljutine insult või müokardiinfarkt, ravi alustamise ajal tugev hüpotensioon (vererõhk < 90/50 mmHg).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sildenafiili efektiivsust raske pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel (IV funktsionaalne klass) ei ole hinnatud. Kui kliiniline seisund halveneb, tuleb kasutada haiguse raske staadiumi puhul soovitatud ravi (nt epoprostenool) (vt lõik 4.2). Sildenafiili kasu ja riski suhe patsientidel, kellel on diagnoositud WHO I funktsionaalse klassi pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, ei ole kindlaks tehtud.

Sildenafiili uuringud on läbi viidud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni vormide puhul, nagu primaarne (idiopaatiline), sidekoehaigusega seotud või kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (vt lõik 5.1). Sildenafiili ei soovitata kasutada teiste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni vormide puhul.

Lastega läbi viidud pikaajalises jätku-uuringus täheldati surmajuhtude arvu tõusu patsientidel, kes said soovitatust suuremaid annuseid. Seetõttu ei tohi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastele manustada soovitatavatest annustest suuremaid annuseid (vt ka lõigud 4.2 ja 5.1).

Pigmentoosne retiniit Sildenafiili ohutust ei ole uuritud patsientidel, kellel oli teadaolev pärilik degeneratiivne võrkkesta haigus, nt pigmentoosne retiniit (vähesel osal nendest patsientidest esineb võrkkesta fosfodiesteraasi geneetiline häire) ja seetõttu ei ole selle ravimi kasutamine soovitatav.

Vasodilatoorne toime Sildenafiili määramisel peab arst teatud haigusseisunditega patsientide puhul hoolikalt arvestama sildenafiili kerge kuni mõõduka vasodilatoorse toimega, näiteks patsientidel, kellel on hüpotensioon, vedelikupuudus, raske vasaku vatsakese väljavoolu obstruktsioon või autonoomne düsfunktsioon (vt lõik 4.4).

Kardiovaskulaarsed riskifaktorid Turuletulekujärgsete kogemuste põhjal meestel erektsioonihäire raviks kasutatud sildenafiiliga on teatatud tõsistest kardiovaskulaarsetest sündmustest, nagu müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, südame äkksurm, ventrikulaarne arütmia, tserebrovaskulaarne hemorraagia, transitoorne isheemiline atakk, hüpertensioon ja hüpotensioon, mis olid ajalises seoses sildenafiili kasutamisega. Enamikul, kuid mitte kõigil nendest patsientidest olid juba eelnevalt olemas kardiovaskulaarsed riskifaktorid. On teatatud, et paljud sündmused leidsid aset kas seksuaalvahekorra ajal või lühikese aja vältel pärast seda. Üksikjuhtudel leidsid need aset lühikese aja vältel pärast sildenafiili sisse võtmist ja ilma seksuaalse tegevuseta. Ei ole võimalik kindlaks teha, kas need nähud on otseselt seotud nende või mõnede muude teguritega. Priapism Sildenafiili tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on tegemist peenise anatoomilise deformatsiooniga (nagu angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie tõbi), või patsientidel, kellel esinevad haigused, mis võivad luua soodumuse priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Turuletulekujärgselt on sildenafiili kasutamisel teatatud pikaajalisest erektsioonist ja priapismist. Kauem kui 4 tundi püsiva erektsiooni korral peab patsient pöörduma kohe arsti poole. Kui priapismi kohe ei ravita, võib tekkida peenisekoe kahjustus ja püsiv potentsi kadumine (vt lõik 4.8).

Vasooklusiivsed kriisid sirprakulise aneemiaga patsientidel Sildenafiili ei tohi kasutada sirprakulise aneemia tõttu tekkinud pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel. Kliinilises uuringus teatati hospitaliseerimist vajanud vasooklusiivse kriisi juhtudest

sagedamini sildenafiili saanud patsientidel kui platseebot saanutel, mis viis selle uuringu enneaegse lõpetamiseni.

Nägemishäired Sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite manustamisega seoses on spontaanselt teatatud nägemishäirete juhtudest (vt lõik 4.8). Sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite manustamisega seoses on teatatud harvaesineva seisundi, mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia juhtudest spontaanselt ja vaatlusuuringus (vt lõik 4.8). Mis tahes äkki tekkiva nägemishäire korral tuleb ravi kohe lõpetada ja kaaluda teisi ravivõimalusi (vt lõik 4.3).

Alfablokaatorid Ettevaatusega tuleb sildenafiili manustada alfablokaatoreid tarvitavatele patsientidele, sest nende koosmanustamine võib põhjustada eelsoodumusega isikutel sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). Et vähendada posturaalse hüpotensiooni tekkevõimalust, peavad patsiendid enne sildenafiili ravi algust olema hemodünaamiliselt stabiilsel alfablokaatorravil. Arstid peavad andma patsientidele nõu, mida teha posturaalse hüpotensiooni sümptomite tekkimise korral.

Veritsushäired Inimese vereliistakute uuringud on näidanud, et sildenafiil võimendab naatriumnitroprussiidi agregatsioonivastast toimet in vitro. Sildenafiili manustamise ohutuse kohta veritsushäiretega või aktiivse peptilise haavandiga patsientidele puuduvad andmed. Seetõttu peab sildenafiili manustama sellistele patsientidele ainult pärast oodatava kasu/võimaliku riski hindamist.

K-vitamiini antagonistid Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel võib sildenafiili manustamine suurendada veritsusriski patsientidel, kes juba kasutavad K-vitamiini antagoniste, eriti sidekoehaigusest tingitud sekundaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel.

Venooklusiivne haigus Ei ole andmeid sildenafiili kasutamise kohta patsientidel, kellel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga kaasnes kopsude venooklusiivne haigus. Kuid seoses vasodilaatorite (peamiselt prostatsükliini) kasutamisega sellistel patsientidel on teatatud eluohtlikest kopsuturse juhtudest. Kui sildenafiili manustamisel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele peaks esinema kopsuturse nähte, tuleb arvestada venooklusiivse haiguse võimalusega.

Teave abiaine kohta Pulkar 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Sildenafiili kasutamine koos bosentaaniga Sildenafiili efektiivsust patsientidel, kes juba said ravi bosentaaniga, ei ole lõplikult tõestatud (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Samaaegne kasutamine koos teiste PDE5 inhibiitoritega Sildenafiili ohutust ja efektiivsust pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel ei ole uuritud kooskasutamisel kombinatsioonis teiste PDE5 inhibiitoritega, kaasa arvatud Viagra, mistõttu sellised kombinatsioonid ei ole soovitatavad (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed sildenafiilile In vitro uuringud Sildenafiili metabolismi vahendavad peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isovorm 3A4 (peamine rada) ja 2C9 (vähemtähtis rada). Seetõttu võivad nende isoensüümide inhibiitorid vähendada sildenafiili kliirensit ja nende isoensüümide indutseerijad suurendada sildenafiili kliirensit. Soovitatavaid annuseid vt lõigud 4.2 ja 4.3.

In vivo uuringud Manustamist koos suukaudse sildenafiili ja intravenoosse epoprostenooliga on uuritud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Sildenafiili tõhusust ja ohutust koosmanustamisel teiste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimitega (nt ambrisentaan, iloprost) ei ole uuritud kontrolliga kliinilistes uuringutes. Seetõttu soovitatakse koosmanustamisel olla ettevaatlik.

Sildenafiili efektiivsust ja ohutust koosmanustamisel teiste PDE5 inhibiitoritega ei ole pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel uuritud (vt lõik 4.4).

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilise uuringu andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas sildenafiili kliirensi vähenemist ja/või suukaudse biosaadavuse suurenemist, kui sildenafiili manustati koos CYP3A4 substraatidega ja kombinatsioonis CYP3A4 substraatide ning beetablokaatoritega. Need olid ainsad tegurid, mis statistiliselt oluliselt mõjutasid sildenafiili farmakokineetikat pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Sildenafiili toime patsientidel, kes said CYP3A4 substraate ja CYP3A4 substraate pluss beetablokaatoreid, oli vastavalt 43% ja 66% suurem võrreldes patsientidega, kes neid ravimeid ei kasutanud. Sildenafiili toime oli 5 korda suurem annuse toimega 80 mg kolm korda ööpäevas võrreldes annuse toimega 20 mg kolm korda ööpäevas. See annustevahemik vastab sildenafiili toime suurenemisele, mida täheldati spetsiifiliselt kavandatud ravimite koostoimete uuringus CYP3A4 inhibiitoritega (välja arvatud kõige tugevamad CYP3A4 inhibiitorid nagu ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir).

CYP3A4 indutseerijatel näib olevat oluline mõju sildenafiili farmakokineetikale pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, mida kinnitas ka CYP3A4 indutseerija bosentaaniga in vivo läbi viidud koostoimete uuring.

Bosentaani (mõõdukas CYP3A4, CYP2C9 ja võib-olla ka CYP2C19 indutseerija) manustamine 125 mg kaks korda ööpäevas samaaegselt sildenafiiliga 80 mg kolm korda ööpäevas (tasakaalukontsentratsioonis) 6 päeva jooksul andis tervetel vabatahtlikel tulemuseks sildenafiili AUC vähenemise 63% võrra. Populatsiooni farmakokineetika analüüs kliinilistest uuringutest täiskasvanud PAH patsientidelt saadud andmete alusel, mis hõlmas ka 12-nädalast uuringut hindamaks efektiivsust ja ohutust suukaudse sildenafiili 20 mg kolm korda ööpäevas lisamisega bosentaani stabiilsele annusele (62,5...125 mg kaks korda ööpäevas), näitas, et sildenafiili koosmanustamisel bosentaaniga väheneb sildenafiili plasmakontsentratsioon sarnaselt sellele, mida täheldati ka tervetel vabatahtlikel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Sildenafiili toimet tuleb hoolikalt jälgida patsientidel, kes kasutavad samaaegselt tugevaid CYP3A4 indutseerijaid, nagu karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, liht-naistepuna ja rifampitsiin. HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiri (väga tugev P450 inhibiitor) manustamine plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (500 mg kaks korda ööpäevas) koos sildenafiiliga (ühekordses 100 mg annuses) põhjustas sildenafiili C -i 300% (4-kordse) suurenemise ja plasma AUC 1000% (11-kordse) suurenemise. 24 tunni pärast oli sildenafiili plasmakontsentratsioon ikka veel ligikaudu 200 ng/ml võrreldes ligikaudu 5 ng/ml, kui sildenafiili manustati üksi. See on kooskõlas ritonaviiri märkimisväärse toimega paljudele P450 substraatidele. Põhinedes nendel farmakokineetiliste uuringute tulemustel, on sildenafiili ja ritonaviiri koosmanustamine pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri (CYP3A4 inhibiitor) manustamine plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (1200 mg kolm korda ööpäevas) koos sildenafiiliga (ühekordses 100 mg annuses) põhjustas sildenafiili C -i 140% ja AUC 210% suurenemise. Sildenafiil ei mõjutanud sakvinaviiri farmakokineetikat. Soovitatavaid annuseid vt lõik 4.2. Kui sildenafiili ühekordne 100 mg annus manustati koos erütromütsiiniga (mõõdukas CYP3A4 inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (500 mg kaks korda ööpäevas 5 päeva vältel), suurenes sildenafiili süsteemne toime (AUC) 182%. Soovitatavaid annuseid vt lõik 4.2. Tervetel meessoost vabatahtlikel ei mõjutanud asitromütsiin (500 mg ööpäevas kolme päeva vältel) sildenafiili

või selle veres ringleva metaboliidi AUC-d, C -i, T -i, eliminatsioonikiiruse konstanti või poolväärtusaega. Annuse kohandamine ei ole vajalik. Tsütokroom P450 inhibiitor ja CYP3A4 mittespetsiifiline inhibiitor tsimetidiin (800 mg) põhjustas sildenafiili plasmakontsentratsiooni 56% suurenemise, kui seda manustati koos sildenafiiliga (50 mg) tervetele vabatahtlikele. Annuse kohandamine ei ole vajalik. Kõige tugevamatel CYP3A4 inhibiitoritel (nagu ketokonasool ja itrakonasool) arvatakse olevat ritonaviiriga sarnane toime (vt lõik 4.3). CYP3A4 inhibiitoritel (nagu klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon) arvatakse olevat toime, mis on ritonaviiri ja CYP3A4 inhibiitorite (nagu sakvinaviir või erütromütsiin) vahepealne, eksponeeritust ravimile hinnatakse seitse korda suuremaks. Seetõttu soovitatakse CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel annust kohandada (vt lõik 4.2). Populatsiooni farmakokineetiline uuring pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel kinnitas, et beetablokaatorite ja CYP3A4 substraatidega koosmanustamine võib sildenafiili toimet tugevdada rohkem kui ainult CYP3A4 substraatidega koosmanustamine.

Greipfruudimahl on nõrga toimega CYP3A4 sooleseina metabolismi inhibiitor ja võib põhjustada sildenafiili plasmakontsentratsiooni mõõdukat tõusu. Annuse kohandamine pole vajalik, kuid sildenafiili koosmanustamine greipfruudimahlaga ei ole soovitav.

Antatsiidi (magneesiumhüdroksiid/alumiiniumhüdroksiid) ühekordne annus ei mõjutanud sildenafiili biosaadavust.

Koosmanustamine suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega (30 mikrogrammi etünüülöstradiooli ja 150 mikrogrammi levonorgestreeli) ei mõjutanud sildenafiili farmakokineetikat.

Nikorandiil on kaaliumikanalite aktivaatori ja nitraadi kombinatsioon. Nitraatkomponendi olemasolu tõttu võivad sellel ravimil olla tõsised koostoimed sildenafiiliga (vt lõik 4.3).

Sildenafiili toime teistele ravimitele In vitro uuringud Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor (IC50 > 150 µM).

Puuduvad andmed sildenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (nt teofülliin või dipüridamool) koostoimete kohta.

In vivo uuringud Sildenafiili (annuses 50 mg) manustamisel koos tolbutamiidi (annuses 250 mg) või varfariiniga (annuses 40 mg), mis mõlemad metaboliseeritakse CYP2C9 kaudu, ei täheldatud märkimisväärset koostoimet. Sildenafiil ei mõjutanud oluliselt atorvastatiini toimet (AUC suurenes 11%), mis näitab, et sildenafiilil ei ole kliiniliselt olulist toimet CYP3A4-le.

Sildenafiili (ühekordses 100 mg annuses) ja atsenokumarooli koosmanustamisel koostoimeid ei täheldatud.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud atsetüülsalitsüülhappe (annuses 150 mg) veritsusaega pikendavat toimet.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud tervetel vabatahtlikel keskmise maksimaalse vere alkoholisisalduse 80 mg/dl juures alkoholi hüpotensiivset toimet.

Uuringus tervetel vabatahtlikel põhjustas sildenafiil plasma tasakaalukontsentratsioonil (80 mg kolm korda ööpäevas) bosentaani (125 mg kaks korda ööpäevas) AUC 50%-lise tõusu. Täiskasvanud PAH- iga patsientide (said foonravi 62,5…125 mg bosentaaniga kaks korda ööpäevas) uuringu andmetel põhinev populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et bosentaani koosmanustamisel püsiannuses

sildenafiiliga (20 mg kolm korda ööpäevas) suurenes bosentaani AUC (20% (95% CI: 9,8…30,8)) väiksemas ulatuses kui tervetel vabatahtlikel, kellele manustati lisaks 80 mg sildenafiili kolm korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Spetsiifilises koostoime uuringus, milles sildenafiili (annuses 100 mg) manustati hüpertensiivsetele patsientidele koos amlodipiiniga, täheldati lamavas asendis süstoolse vererõhu täiendavat langust 8 mmHg võrra. Diastoolse vererõhu vastav täiendav langus lamavas asendis oli 7 mmHg. Need täiendavad süstoolse ja diastoolse vererõhu langused olid samas suurusjärgus kui vererõhu langused, mida täheldati tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ainult sildenafiili.

Kolmes ravimite spetsiifilise koostoime uuringus manustati koos alfablokaatorit doksasosiini (annustes 4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili (annustes 25 mg, 50 mg või 100 mg) eesnäärme healoomulise hüperplaasiaga patsientidele, kes olid stabiilsel doksasosiinravil. Nendes uuringupopulatsioonides olid täiendavad keskmised süstoolse ja diastoolse vererõhu langused lamavas asendis vastavalt 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg ning keskmised täiendavad vererõhu langused püsti seistes olid vastavalt 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5 mmHg. Kui sildenafiili ja doksasosiini manustati samaaegselt stabiilsel doksasosiini ravil olevatele patsientidele, teatati mõnikord, et patsientidel esines sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon. Need teated hõlmasid pearinglust ja joobnud tunnet, kuid mitte minestust. Sildenafiili manustamine alfablokaatoriga ravi saavatele patsientidele võib mõnedel eelsoodumusega isikutel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.4).

Sildenafiil (ühekordses 100 mg annuses) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri (CYP3A4 substraat/inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumi farmakokineetikat. Kooskõlas sildenafiili teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/cGMP metabolismiradadele (vt lõik 5.1) on leitud, et sildenafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet ja seetõttu on sildenafiili manustamine koos lämmastikoksiidi doonorite või nitraatidega ükskõik millises vormis vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Riotsiguaat. Prekliinilistest uuringutest ilmnes, et PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga toimus süsteemse vererõhu lisalangus. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat mõju ei täheldatud. PDE5 inhibiitorite, sh sildenafiili ja riotsiguaadi kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sildenafiilil ei ole kliiniliselt olulist toimet suukaudsete rasestumisvastaste vahendite (30 mikrogrammi etünüülöstradiooli ja 150 mikrogrammi levonorgestreeli) kontsentratsioonidele vereplasmas. Sakubitriili/valsartaani tasakaalukontsentratsiooni saavutanud hüpertensiooni põdevatel patsientidel põhjustas sildenafiili üksikannuse manustamine vererõhu oluliselt suurema languse võrreldes ainult sakubitriili/valsartaani manustamisega. Seetõttu tuleb sakubitriili/valsartaaniga ravitavatel patsientidel alustada ravi sildenafiiliga ettevaatlikult.

Lapsed Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised ning kontratseptsioon meestel ja naistel Andmete puudumise tõttu sildenafiili mõju kohta rasedatel naistel ei soovitata Pulkar’it kasutada rasestuda võivatel naistel juhul, kui ei kasutata sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Sildenafiili kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsetes ei täheldatud otsest ega kaudset kahjulikku toimet tiinusele ja embrüo/loote arengule. Loomkatsetes on täheldatud toksilisust postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Andmete puudumise tõttu võib Pulkar’it rasedatel kasutada vaid äärmisel vajadusel.

Imetamine Imetavate naistega ei ole läbi viidud piisavaid ja nõuetekohase kontrolliga uuringuid. Ühelt imetavalt naiselt kogutud andmed osutavad sellele, et rinnapiima erituva sildenafiili ja selle aktiivse metaboliidi N-desmetüülsildenafiili sisaldus on väga madal. Rinnapiimaga toidetavatel imikutel kõrvaltoimete kohta kliinilisi andmeid ei ole, kuid eeldatavalt ei põhjusta rinnapiimast saadav kogus kõrvaltoimeid. Ravimi väljakirjutajad peavad hoolikalt hindama ema kliinilist vajadust sildenafiili järele ja mis tahes võimalikke kõrvaltoimeid rinnapiimaga toidetavale imikule.

Fertiilsus Konventsionaalsete fertiilsusuuringute mittekliinilised andmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sildenafiil mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Sildenafiiliga läbi viidud kliinilistes uuringutes on täheldatud pearinglust ja nägemishäireid, seetõttu tuleb patsiente hoiatada, et enne autojuhtimist või masinate kasutamist peavad nad teadma, kuidas Pulkar neile mõjub.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Pöördelise tähtsusega platseebokontrolliga kliinilises uuringus sildenafiili kasutamise kohta pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel randomiseeriti 207 patsienti saama ravi sildenafiili annustega 20 mg, 40 mg või 80 mg kolm korda ööpäevas ning 70 patsienti randomiseeriti saama platseebot. Ravi kestis 12 nädalat. Üldine ravi katkestamise määr sildenafiiliga ravitud patsientidel oli sildenafiili annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt 2,9%, 3,0% ja 8,5%, võrreldes 2,9%-ga platseeborühmas. Kokku 277 keskses uuringus ravitud patsiendist jätkasid 259 patsienti pikaajalises jätku-uuringus. Uuriti annuseid kuni 80 mg, manustatuna kolm korda ööpäevas (4 korda soovitatav 20 mg annus kolm korda ööpäevas) ja 3 aasta möödudes sai 87% uuringuravi saanud 183 patsiendist sildenafiili annust 80 mg kolm korda ööpäevas.

Platseebokontrolliga uuringus sildenafiili kasutamise kohta täiendava ravimina intravenoosselt manustatavale epoprostenoolile pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel raviti sildenafiiliga (fikseeritud annused 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt taluvusele) ja epoprostenooliga kokku 134 patsienti ning 131 patsienti said platseebot ja epoprostenooli. Ravi kestis 16 nädalat. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise üldine määr sildenafiili/epoprostenooliga ravitud patsientidel oli 5,2% ja platseebo/epoprostenooliga ravitud patsientidel 10,7%. Uuteks teatatud kõrvaltoimeteks, mis esinesid sagedamini sildenafiili/epoprostenooli saavas rühmas, olid okulaarne hüpereemia, nägemise ähmastumine, nina kongestsioon, öine higistamine, seljavalu ja suukuivus. Teadaolevad kõrvaltoimed peavalu, õhetus, valud jäsemetes ja turse esinesid suurema sagedusega sildenafiili/epoprostenooliga ravitud patsientidel, võrreldes platseebo/epoprostenooliga ravitud patsientidega. Kõigist patsientidest, kes lõpetasid algse uuringu, jätkas 242 patsienti osalemist pikaaegses jätku-uuringus. Uuringus kasutati sildenafiili annuses kuni 80 mg kolm korda ööpäevas ja 3 aasta pärast sai 68% uuringuravi saanud 133 patsiendist sildenafiili annust 80 mg kolm korda ööpäevas. Kahes platseebokontrolliga uuringus olid kõrvaltoimed raskusastmelt tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks (vähemalt 10%) sildenafiili kasutamisel võrreldes platseeboga olid peavalu, õhetus, düspepsia, kõhulahtisus ja valu jäsemetes.

Sildenafiili erinevate annuste toime hindamiseks tehtud uuringus olid ohutusandmed sildenafiili annuse 20 mg kolm korda ööpäevas (soovitatav annus) puhul ja sildenafiili annuse 80 mg kolm korda

ööpäevas (soovitatavast annusest 4 korda suurem) puhul kooskõlas pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanutel varem tehtud uuringutes täheldatud sildenafiili ohutusprofiiliga.

Kõrvaltoimete loetelu Alljärgnevas tabelis 1 on kõrvaltoimed, mida pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni pöördelise tähtsusega uuringus või mõlema platseebokontrolliga uuringu koondandmete põhjal täheldati enam kui 1%-l sildenafiiliga ravitud patsientidest (annuses 20, 40 või 80 mg kolm korda ööpäevas) ja mis esinesid sagedamini (> 1%-line erinevus) sildenafiili saanud patsientidel, esitatud organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on igas esinemissageduste rühmas esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Turuletulekujärgselt registreeritud kõrvaltoimed on esitatud kursiivkirjas.

Tabel 1. Sildenafiiliga täheldatud kõrvaltoimed platseebokontrolliga uuringutest PAH-iga patsientidel ja turuletulekujärgsest kasutamisest täiskasvanutel MedDRA organsüsteemi klass (V.14.0) Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Sage tselluliit, gripp, bronhiit, sinusiit, riniit, Vere ja lümfisüsteemi häired Sage aneemia Ainevahetus- ja toitumishäired Sage vedelikupeetus Psühhiaatrilised häired Sage unetus, ärevus Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Sage migreen, treemor, paresteesia, põletustunne, Silma kahjustused Sage reetina verejooks, nägemiskahjustus, nägemise Aeg-ajalt vähenenud nägemisteravus, diploopia, Teadmata mittearteriitiline eesmine isheemiline optiline Kõrva ja labürindi kahjustused Sage vertiigo Teadmata järsk kuulmislangus* Vaskulaarsed häired Väga sage õhetus Teadmata hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage ninaverejooks, köha, ninakinnisus Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, düspepsia Sage gastriit, gastroösofageaalne reflukshaigus, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage alopeetsia, erüteem, öine higistamine Teadmata lööve

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage valu jäsemetes Sage müalgia, seljavalu Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt hematuuria Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt peenise veritsus, hematospermia, günekomastia Teadmata priapism, suurenenud erektsioon Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage püreksia *Nendest kõrvaltoimetest on teatatud meeste erektsioonihäirete raviks sildenafiili võtvatel patsientidel.

Lapsed Sildenafiili platseebokontrolliga uuringus 1…17-aastastel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel raviti kokku 174 patsienti kolm korda ööpäevas kas väikese (10 mg patsientidel kehakaaluga > 20 kg; ükski patsient kehakaaluga ≤ 20 kg väikest annust ei saanud), keskmise (10 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 8…20 kg; 20 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 20…45 kg; 40 mg patsientidel kehakaaluga > 45 kg) või suure (20 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 8…20 kg; 40 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 20…45 kg; 80 mg patsientidel kehakaaluga > 45 kg) sildenafiili annusega ning 60 patsienti said platseebot. Selles laste uuringus täheldatud kõrvaltoimete profiil vastas üldiselt täiskasvanute omale (vt ülaltoodud tabelit). Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mis esinesid (sagedusega ≥ 1%) sildenafiiliga ravitud patsientidel (kombineeritud annustega) ja sagedusega > 1% platseeboga ravitud patsientidel, olid püreksia, ülemiste hingamisteede infektsioon (mõlemad 11,5%), oksendamine (10,9%), erektsiooni suurenemine (kaasa arvatud spontaansed peenise erektsioonid meessoost isikutel) (9,0%), iiveldus, bronhiit (mõlemad 4,6%), farüngiit (4,0%), rinorröa (3,4%) ja pneumoonia, riniit (mõlemad 2,9%). Lühiajalises platseebokontrolliga uuringus ravitud 234 lapsest kaasati 220 uuritavat pikaajalisse jätku- uuringusse. Aktiivset sildenafiili ravi saanud patsiendid jätkasid sama raviskeemiga ja lühiajalises uuringus platseeborühma kuulunud patsiendid määrati randomiseerimise teel sildenafiili ravile.

Lühi- ja pikaajalise kestusega uuringutes teatatud kõige sagedamad kõrvaltoimed sarnanesid üldjoontes lühiajalises uuringus täheldatutele. Kõrvaltoimed, millest teatati 229 sildenafiiliga ravitud uuritavast rohkem kui 10%-l (annuste koondrühm, kaasa arvatud 9 patsienti, kes ei jätkanud pikaajalise kestusega uuringus), olid ülemiste hingamisteede infektsioon (31%), peavalu (26%), oksendamine (22%), bronhiit (20%), farüngiit (18%), püreksia (17%), kõhulahtisus (15%), gripp ja ninaverejooks (mõlemad 12%). Neist kõrvaltoimetest enamiku raskusastet peeti kergeks kuni mõõdukaks.

Tõsistest kõrvaltoimetest teatati 94 (41%) patsiendil 229-st sildenafiili saavast patsiendist. 94-st patsiendist, kes teatasid rasketest kõrvaltoimetest, 14/55 (25,5%) patsienti kuulusid madala annusega rühma, 35/74 (47,3%) keskmise annusega rühma ja 45/100 (45%) suure annusega rühma. Sildenafiili kombineeritud annustega ravitud patsientidel olid kõige levinumad tõsised kõrvaltoimed, mis esinesid sagedusega ≥ 1%, pneumoonia (7,4%), südamepuudulikkus, pulmonaalne hüpertensioon (mõlemad 5,2%), ülemiste hingamisteede infektsioon (3,1%), parema vatsakese puudulikkus, gastroenteriit (mõlemad 2,6%), sünkoop, bronhiit, bronhopneumoonia, pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (igaüks 2,2%), valu rinnus, hambakaaries (mõlemad 1,7%) ja kardiogeenne šokk, viiruslik gastroenteriit, kuseteede infektsioon (igaüks 1,3%).

Järgmisi tõsiseid kõrvaltoimeid peeti raviga seotud kõrvaltoimeteks: enterokoliit, krambid, ülitundlikkus, striidor, hüpoksia, neurosensoorne kurtus ja ventrikulaarne arütmia.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Uuringutes vabatahtlikega, mille jooksul manustati ühekordne kuni 800 mg annus, olid kõrvaltoimed samasugused nagu väiksemate annuste puhul, kuid nende esinemissagedus ja raskusaste oli suuremad. Ühekordse annuse 200 mg manustamisel suurenes kõrvaltoimete (peavalu, õhetus, pearinglus, düspepsia, ninakongestsioon ja nägemishäired) esinemissagedus.

Üleannustamise korral tuleb rakendada vastavalt vajadusele standardseid üldtoetavaid ravivõtteid. Neerudialüüs ei kiirenda sildenafiili kliirensit, sest sildenafiil seondub tugevasti plasmavalkudega ja ei eritu uriiniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kopsu arteriaalse hüpertensiooni vastased ained, ATC-kood: C02KX06

Toimemehhanism Sildenafiil on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) spetsiifilise 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5), ensüümi, mis vastutab cGMP lõhustamise eest, tugev ja selektiivne inhibiitor. Peale sugutikorgaskeha esineb see PDE5 ensüüm ka kopsuveresoontes. Seega suurendab sildenafiil cGMP kontsentratsiooni kopsuveresoonte silelihasrakkudes, põhjustades vasodilatsiooni. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel põhjustab see kopsuveresoonte dilatsiooni ja vähemal määral vasodilatsiooni süsteemses vereringes.

Farmokodünaamilised toimed In vitro uuringutes on näidatud, et sildenafiil on selektiivne PDE5 suhtes. Selle toime on tugevam PDE5-le kui teistele tuntud fosfodiesteraasidele. Selektiivsus PDE5 suhtes on 10 korda suurem kui PDE6 suhtes, mis on seotud fototransduktsiooni protsessiga võrkkestas. Selektiivsus PDE5 suhtes on 80 korda suurem kui PDE1 suhtes ja 700 korda suurem kui PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11 suhtes. Peale selle on sildenafiilil enam kui 4000-kordne selektiivsus PDE5 suhtes võrreldes PDE3-ga (cAMP- spetsiifilise fosfodiesteraasi isovorm, mis on seotud südame kontraktiilsuse kontrollimisega). Sildenafiil põhjustab kerget ja mööduvat süsteemse vererõhu langust, mis enamikel juhtudel ei mõjuta kliinilist seisundit. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist süsteemse hüpertensiooniga patsientidele langes keskmine süstoolne ja diastoolne vererõhk algtaseme suhtes vastavalt 9,4 mmHg ja 9,1 mmHg. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele täheldati väiksemat vererõhku langetavat toimet (nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu langus oli 2 mmHg). Soovitatud annusega 20 mg kolm korda ööpäevas ei täheldatud süstoolse või diastoolse vererõhu langust.

Tervetele vabatahtlikele manustatud ühekordsel suukaudsel sildenafiili 100 mg annusel ei olnud kliiniliselt olulist toimet EKG-le. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele ei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid EKG-le.

Sildenafiili ühekordse suukaudse 100 mg annuse hemodünaamiliste toimete uuringus 14 raske pärgarteritõvega (CAD) patsiendil (vähemalt ühe pärgarteri > 70% stenoos) langes keskmine süstoolne ja diastoolne vererõhk puhkeolekus vastavalt 7% ja 6% algtaseme suhtes. Keskmine süstoolne vererõhk kopsuarteris langes 9%. Sildenafiil ei avaldanud toimet südame minutimahule ja ei halvendanud verevoolu läbi ahenenud pärgarterite.

Mõnel uuringualusel esines üks tund pärast sildenafiili annuse 100 mg manustamist Farnsworthi- Munselli 100 värvitooni testis kergeid ja mööduvaid muutusi värvuste (sinine/roheline) eristamisvõimes, 2 tundi pärast manustamist taolist toimet ei ilmnenud. Värvuste eristamisvõime niisuguse muutuse arvatav mehhanism on ilmselt seotud PDE6 pärssimisega, mis kuulub silma võrkkesta fototransduktiivsesse kaskaadi. Sildenafiil ei avalda mõju nägemisteravusele ega kontrastitundlikkusele. Väikesemahulises (n = 9) platseebokontrolliga uuringus talusid patsiendid, kellel oli tegemist dokumenteeritud algava ealise maakula degeneratsiooniga, sildenafiili ühekordset annust 100 mg hästi ja neil ei täheldatud olulisi muutusi nägemise kontrollimise testides (nägemisteravus, Amsleri võrgustik, värvuste eristamisvõime, imiteeritud foorituled, Humphrey perimeetria ja fotostress).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Toime pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (PAH) täiskasvanud patsientidel Randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring viidi läbi 278 primaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga, sidekoehaigusega seotud PAH-i ja pärast kaasasündinud südamerikete kirurgilist korrektsiooni tekkinud PAH-iga patsiendil. Patsiendid randomiseeriti ühte neljast järgmisest ravirühmast: platseebo, sildenafiil 20 mg, sildenafiil 40 mg või sildenafiil 80 mg, mida manustati kolm korda ööpäevas. 278 randomiseeritud patsiendist sai 277 vähemalt 1 annuse uuringuravimit. Uuringupopulatsioon koosnes 68 (25%) meessoost ja 209 (75%) naissoost isikust keskmise vanusega 49 aastat (18…81 aastat), kelle algtaseme 6-minutilise jalutustesti distants oli 100 ja 450 meetrit (keskmine 344 meetrit). 175 (63%) uuringus osalenud patsiendil diagnoositi primaarne pulmonaalne hüpertensioon, 84 (30%) patsiendil diagnoositi sidekoehaigusega seotud PAH ja 18 (7%) patsiendil diagnoositi pärast kaasasündinud südamerikete kirurgilist korrektsiooni tekkinud PAH. Enamikul patsientidest oli WHO klassifikatsiooni järgi II (107/277, 39%) või III funktsionaalse klassi (160/277, 58%), mis tähendab 6-minutilist kõndimisdistantsi pikkusega vastavalt 378 meetrit ja 326 meetrit; mõnel patsiendil algtasemel ka I klassi (1/277, 0,4%) või IV klassi (9/277, 3%) PAH. Patsiente, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli < 45% või vasaku vatsakese ristikiudude lühenemise määr < 0,2, ei uuritud.

Patsientide baasravile, mis hõlmas antikoagulandi, digoksiini, kaltsiumikanali blokaatori, diureetikumide või hapniku kombinatsiooni, lisati sildenafiil (või platseebo). Prostatsükliini, prostatsükliini analooge ja endoteliiniretseptori antagoniste ei lubatud kasutada lisaravina, samuti ei lubatud lisada täiendavalt arginiini. Patsiendid, kellel varasem ravi bosentaaniga ei olnud tulemusi andnud, arvati uuringust välja.

Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli 6-minutilise kõnnidistantsi (6-minute walk distance, 6MWD) muutus 12. nädalal algtaseme suhtes. 6MWD statistiliselt olulist pikenemist täheldati kõigis kolmes sildenafiilirühmas võrreldes platseeborühmaga. Platseeboga korrigeeritud 6MWD pikenemised olid sildenafiili annustega 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt 45 meetrit (p < 0,0001), 46 meetrit (p < 0,0001) ja 50 meetrit (p < 0,0001). Sildenafiili annuste vahel ei olnud olulisi erinevusi. Suuremate annuste kasutamisel täheldati efektiivsuse paranemist patsientidel, kellel lähtetasemel 6MWD läbitud vahemaa oli < 325 meetrit (platseebo suhtes korrigeeritud paranemine vastavalt 58 meetrit, 65 meetrit ja 87 meetrit annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas). WHO funktsionaalse klassifikatsiooni analüüsimisel täheldati 6MWD statistiliselt olulist pikenemist 20 mg annuse grupis. Klass II ja III puhul platseeboga korrigeeritud pikenemisi täheldati vastavalt 49 meetrit (p = 0,0007) ja 45 meetrit (p = 0,0031).

6MWD pikenemine ilmnes pärast 4-nädalast ravi ja see toime püsis 8. ja 12. nädalal. Patsientide alagruppides langesid tulemused üldiselt kokku nii etioloogia (primaarne ja sidekoehaigusega kaasnev PAH), WHO funktsionaalse klassi, soo, rassi, lokalisatsiooni, keskmise PAP ja PVRI osas.

Sildenafiiliga ravitud patsientidel saavutati statistiliselt oluline kopsuarteri keskmise vererõhu (mPAP) ja pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse (PVR) langus võrreldes platseeborühmaga. Platseebo suhtes korrigeeritud mPAP raviefekt oli sildenafiili annuste 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas korral vastavalt 2,7 mmHg (p = 0,04), 3,0 mmHg (p = 0,01) ja 5,1 mmHg (p < 0,0001). Platseebo

suhtes korrigeeritud PVR raviefekt oli sildenafiili annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt 178 düüni.sek/cm5 (p = 0,0051), 195 düüni.sek/cm5 (p = 0,0017) ja 320 düüni.sek/cm5 (p < 0,0001). PVR-i vähenemine protsentides (11,2%, 12,9%, 23,3%) pärast sildenafiili manustamist annuses 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas 12 nädala jooksul oli proportsionaalselt suurem kui veresoonte süsteemse resistentsuse (SVR) vähenemine (7,2%, 5,9%, 14,4%). Sildenafiili toime suremusele on teadmata.

12. nädalal täheldati igas sildenafiili annuse rühmas suuremal osal patsientidest seisundi paranemist vähemalt ühe WHO funktsionaalse klassi võrra (vastavalt 28%, 36% ja 42% patsientidest, kes said sildenafiili annuses 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas) kui platseebot saanud patsientidel (7%). Vastavad riskisuhted olid 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) ja 5,75 (p < 0,0001).

Pikaajalise elulemuse andmed varem mitteravitud populatsioonis Uuringusse kaasatud patsiendid võisid osaleda pikaajalises avatud jätku-uuringus. 3 aasta pärast sai 87% patsientidest sildenafiili annuses 80 mg kolm korda ööpäevas. Olulises uuringus raviti sildenafiiliga kokku 207 patsienti ja nende pikaajalist elulemust hinnati minimaalselt 3 aasta jooksul. Selles populatsioonis olid 1., 2. ja 3. aasta elulemuse Kaplani-Meieri hinnangud vastavalt 96%, 91% ja 82%. Uuringu alguses WHO II funktsionaalsesse klassi kuulunud patsientide elulemus oli 1, 2 ja 3 aasta möödudes vastavalt 99%, 91% ja 84% ning WHO III funktsionaalsesse klassi kuulunud patsientidel vastavalt 94%, 90% ja 81%.

Efektiivsus PAH-iga täiskasvanud patsientidel (kasutatuna kombinatsioonis epoprostenooliga) Randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring viidi läbi 267 PAH-iga patsiendil, kes said stabiilselt intravenoosselt epoprostenooli. PAH-iga patsiendid hõlmasid primaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (212/267, 79%) ja sidekoehaigusega seotud PAH-iga patsiente (55/267, 21%). Enamik patsiente kuulus enne ravi algust WHO II funktsionaalsesse klassi (68/267, 26%) või III klassi (175/267, 66%), mõned patsiendid kuulusid I klassi (3/267, 1%) või IV klassi (16/267, 6%), mõne patsiendi puhul (5/267, 2%) ei olnud WHO funktsionaalne klass teada. Kasutamisel koos intravenoosse epoprostenooliga randomiseeriti patsiendid platseebo- või sildenafiili rühma (fikseeritud annus 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt taluvusele).

Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli 6-minutilise kõndimisdistantsi muutus 16. nädalal algtaseme suhtes. 6-minutilise kõndimisdistantsi statistiliselt olulist pikenemist täheldati sildenafiilirühmas võrreldes platseeborühmaga. Platseeboga korrigeeritud kõndimisdistantsi keskmist pikenemist 26 meetrit täheldati sildenafiilirühmas (95% CI: 10,8; 41,2) (p = 0,0009). Patsientidel, kelle algne kõndimisdistants oli ≥ 325 meetrit, oli raviefekt 38,4 meetrit sildenafiili kasuks; patsientidel, kelle algne kõndimisdistants oli < 325 meetrit, oli raviefekt 2,3 meetrit platseebo kasuks. Primaarse kopsuarteri hüpertensiooniga patsientidel oli raviefekt 31,1 meetrit võrreldes 7,7 meetriga patsientidel, kelle kopsuarteri hüpertensioon oli seotud sidekoehaigusega. Erinevus nende randomiseerimisalarühmade vahel võib olla tekkinud juhuslikult, arvestades nende piiratud valimi suurust. Sildenafiiliga ravitud patsientidel saavutati statistiliselt oluline kopsuarteri keskmise vererõhu (mPAP) langus võrreldes platseeborühmaga. Platseeboga korrigeeritud keskmine raviefekt oli sildenafiilirühmas -3,9 mmHg (95% CI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Aeg kliinilise halvenemiseni oli uuringu teisene tulemusnäitaja, mida määratleti kui aega randomiseerimisest esimese kliinilise halvenemise sündmuseni (surm, kopsutransplantatsioon, ravi alustamine bosentaaniga või seisundi kliiniline halvenemine, mis nõudis epoprostenoolravi muutmist). Ravi sildenafiiliga pikendas platseeboga võrreldes oluliselt aega PAH-i kliinilise halvenemiseni (p = 0,0074). Kliinilise halvenemise sündmusi täheldati 23 isikul platseeborühmas (17,6%) võrrelduna 8 isikuga sildenafiili rühmas (6,0%).

Pikaaegse elulemuse andmed epoprostenooli täiendava ravi uuringus Epoprostenooli täiendava ravi uuringus osalenud patsientidel oli võimalus jätkata pikaaegses avatud jätku-uuringus. 3 aasta pärast sai 68% patsientidest sildenafiili annuses 80 mg kolm korda ööpäevas. Esialgses uuringus raviti sildenafiiliga kokku 134 patsienti ja nende pikaaegset elulemust jälgiti

minimaalselt 3 aasta vältel. Antud patsientide populatsioonis olid Kaplani-Meieri 1., 2. ja 3. aasta elulemuse hinnangud vastavalt 92%, 81% ja 74%.

Efektiivsus ja ohutus täiskasvanud PAH-iga patsientidel (kombineeritud kasutamisel bosentaaniga) Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus osales 103 PAH-iga (WHO FC II ja III) uuritavat, kliiniliselt stabiilset patsienti, keda oli bosentaaniga ravitud vähemalt kolm kuud. PAH-iga patsientide hulka kuulusid primaarse PAH-i ja sidekoehaigusega seotud PAH-iga patsiendid. Patsiendid randomiseeriti platseebo- või sildenafiilirühma (20 mg kolm korda ööpäevas), kus anti lisaks ka bosentaani (62,5…125 mg kaks korda ööpäevas). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli 6MWD muutus 12. nädalal võrreldes algtasemega. Tulemused näitavad, et erinevused 6MWD keskmises muutuses võrreldes algtasemega ei olnud 20 mg sildenafiili rühma ja platseeborühma vahel olulised: vastavalt 13,62 m (95% CI: -3,89…31,12) ja 14,08 m (95% CI: -1,78…29,95).

Primaarse PAH-iga ja sidekoehaigusega seotud PAH-iga patsientidel täheldati 6MWD tulemustes erinevusi. Primaarse PAH-iga uuritavatel (67 patsienti) oli keskmine muutus võrreldes algtasemega sildenafiilirühmas 26,39 m (95% CI: 10,70…42,08) ja platseeborühmas 11,84 m (95% CI: -8,83…32,52). Samas oli sidekoehaigusega seotud PAH-iga uuritavatel (36 patsienti) keskmine muutus võrreldes algtasemega sildenafiilirühmas -18,32 m (95% CI: -65,66…29,02) ja platseeborühmas 17,50 m (95% CI: -9,41…44,41).

Kokkuvõttes olid kahe ravirühma (sildenafiil koos bosentaaniga vs. ainult bosentaan) kõrvaltoimed üldiselt sarnased ja kooskõlas sildenafiili monoteraapia teadaoleva ohutusprofiiliga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Toime PAH-iga täiskasvanute suremusele Viidi läbi uuring sildenafiili erineva suurusega annuste toime uurimiseks PAH-iga täiskasvanute suremusele, kuna lastel tehtud kliinilise uuringu pikaajalises jätku-uuringus (vt lõik „Lapsed“ – „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon“ – „Pikaajalise jätku-uuringu andmed“) täheldati suremuse riski suurenemist pärast sildenafiili suure annuse (kehakaalu järgi arvutatud) võtmist kolm korda ööpäevas võrreldes väiksemaid annuseid võtnud lastega.

Randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega uuringus osales 385 PAH-iga täiskasvanut. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 : 1 ühte kolmest annuserühmast (5 mg kolm korda ööpäevas (soovitatavast annusest 4 korda väiksem), 20 mg kolm korda ööpäevas (soovitatav annus) ja 80 mg kolm korda ööpäevas (soovitatavast annusest 4 korda suurem)). Üldiselt ei olnud enamik kõigist uuritavatest varem PAH-i ravi saanud (83,4%). Enamikul uuritavatest oli PAH-i etioloogia idiopaatiline (71,7%). Kõige sagedamini oli uuritavatel WHO III funktsionaalse klassi raskusastmega haigus (57,7%-l uuritavatest). Uuringu alguses olid kõigis kolmes ravirühmas järgmised demograafilised näitajad sarnased: PAH-i ravi varem kasutanute osakaal, PAH-i etioloogia ning ka WHO funktsionaalse klassi kategooriad. Suremus oli annuse 5 mg kolm korda ööpäevas korral 26,4% (n = 34), annuse 20 mg kolm korda ööpäevas korral 19,5% (n = 25) ja annuse 80 mg kolm korda ööpäevas korral 14,8% (n = 19).

Lapsed Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon Kokku 234 patsienti vanuses 1…17 aastat raviti randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises, platseebokontrolliga, paralleelsete rühmadega erinevate annustega uuringus. Osalejate (38% mees- ja 62% naissoost) kehakaal oli ≥ 8 kg ja neil esines primaarne pulmonaalne hüpertensioon (PPH; 33%) või pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (PAH) sekundaarselt kaasasündinud südamehaigusele (süsteemne-pulmonaalne šunt 37%, kirurgiliselt opereeritud 30%). Selles uuringus olid 63 patsienti 234-st (27%) alla 7 aasta vanad (sildenafiili väike annus = 2; keskmine annus = 17; suur annus = 28; platseebo = 16) ja 171 patsienti 234-st olid 7-aastased või vanemad (sildenafiili väike annus = 40; keskmine annus = 38; suur annus = 49; platseebo = 44). Enamik osalejaid kuulus uuringu algul WHO I funktsionaalsesse klassi (75/234, 32%) või II klassi (120/234, 52%), vähem patsiente kuulus III klassi (35/234, 15%) või IV klassi (1/234, 0,4%); mõnede patsientide (2/234, 1,3%) WHO funktsionaalne klass ei olnud teada.

Patsiendid ei olnud saanud spetsiifilist PAH ravi ning prostatsükliini, prostatsükliini analoogide ja endoteliini retseptori antagonistide kasutamine ei olnud uuringus lubatud, samuti ka arginiinilisandid, nitraadid, alfablokaatorid ja tugevad CYP450 inhibiitorid.

Uuringu esmaseks eesmärgiks oli hinnata lastel 16-nädalase kroonilise ravi efektiivsust suukaudse sildenafiiliga, et parandada koormustaluvust, mida hinnati kardiopulmonaalse koormustestiga (CPET) nendel, kes arenguliselt olid võimelised testi sooritama (n = 115). Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid hemodünaamika jälgimine, sümptomite hindamine, WHO funktsionaalne klass, foonravi muutus ja elukvaliteedi parandamine.

Osalejad määrati ühte kolmest sildenafiili ravirühmast: kolm korda päevas väikese (10 mg), keskmise (10…40 mg) või suure (20…80 mg) sildenafiili annuse rühma või platseeborühma. Tegelikud rühmas manustatud annused sõltusid kehakaalust (vt lõik 4.8). Osalejate suhtarv, kes said toetavat ravi uuringu alguses (antikoagulandid, digoksiin, kaltsiumikanalite blokaatorid, diureetikumid ja/või hapnik), oli sarnane kombineeritud sildenafiili ravirühmas (47,7%) ja platseebo ravirühmas (41,7%).

Esmaseks tulemusnäitajaks oli platseebokorrigeeritud protsentuaalne muutus maksimaalses VO väärtuses uuringu algusest kuni 16. nädalani, hinnatuna CPET-ga kombineeritud annuserühmades (tabel 2). Kokku 106 osalejat 234-st (45%) sai hinnata CPET-ga. Need olid lapsed vanuses ≥ 7 aastat ja arenguliselt võimelised testi sooritama. Lapsed vanuses alla 7 aasta (sildenafiili kombineeritud annus = 47, platseebo = 16) olid hinnatavad ainult teiseste tulemusnäitajate osas. Maksimaalse tarbitud hapniku mahu (VO ) väärtused uuringu alguses olid võrreldavad sildenafiili ravirühmades (17,37…18,03 ml/kg/min) ja veidi kõrgemad platseebo ravirühmas (20,02 ml/kg/min). Põhianalüüsi tulemused (kombineeritud ravirühmad vs. platseebo) ei olnud statistiliselt olulised (p = 0,056) (vt tabel 2). Hinnanguline erinevus keskmise sildenafiiliannuse ja platseebo vahel oli 11,33% (95% CI: 1,72…20,94) (vt tabel 2). Tabel 2. Maksimaalse VO platseebokorrigeeritud protsentuaalne muutus võrreldes esialgsega aktiivse ravirühma alusel Ravirühm Hinnanguline erinevus 95% usaldusintervall Väike annus 3,81 -6,11; 13,73 (n = 24) Keskmine annus 11,33 1,72; 20,94 (n = 26) Suur annus 7,98 -1,64; 17,60 (n = 27) Kombineeritud 7,71 -0,19; 15,60 annuserühmad (n = 77) (p = 0,056) n = 29 platseeborühmas Hinnangud põhinevad ANCOVA-l koos ühismuutujate esialgse maksimaalse VO , etioloogia ja kehakaalu rühma kohandamisega Täheldati pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse indeksi (PVRI) ja keskmise pulmonaalse arteriaalse rõhu (mPAP) annusega seotud paranemist. Nii sildenafiili keskmise kui ka suure annuse rühmad näitasid platseeboga võrreldes PVRI vähenemist vastavalt 18% (95% CI: 2...32%) ja 27% (95% CI: 14…39%), samas kui väikese annuse rühmas ei esinenud olulist erinevust võrreldes platseeboga (2% erinevus). Sildenafiili keskmise ja suure annuse rühmad näitasid platseeboga võrreldes mPAP muutust võrreldes esialgsega vastavalt -3,5 mmHg (95% CI: -8,9; 1,9) ja -7,3 mmHg (95% CI: -12,4; -2,1), samas kui väikese annuse rühmas ei esinenud olulist erinevust võrreldes platseeboga (erinevus 1,6 mmHg). Võrreldes platseeboga täheldati kardiaalse indeksi paranemist kõigis kolmes sildenafiilirühmas: 10%, 4% ja 15% vastavalt väikese, keskmise ning suure annuse rühmas. Funktsionaalse klassi olulist paranemist võrreldes platseeboga näidati ainult sildenafiili suure annuse puhul. Sildenafiili väikese, keskmise ja suure annuse rühmade šansside suhted võrreldes platseeboga olid vastavalt 0,6 (95% CI: 0,18; 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75; 6,69) ja 4,52 (95% CI: 1,56; 13,10).

Pikaajalise jätku-uuringu andmed Lühiajalises, platseebokontrolliga uuringus ravitud 234 lapsest kaasati 220 uuritavat pikaajalisse jätku- uuringusse. Lühiajalises uuringus platseeborühma kuulunud patsiendid määrati randomiseerimise teel sildenafiili ravile; uuritavad, kes kaalusid ≤ 20 kg, kaasati keskmise või suure annusega rühmadesse (1 : 1) ning uuritavad, kes kaalusid > 20 kg, määrati väikse, keskmise või suure annuse rühmadesse (1 : 1 : 1). Sildenafiili saanud 229 lapsest kuulusid 55, 74 ja 100 last vastavalt väikse, keskmise ja suure annuse rühmadesse. Lühi- ja pikaajalise kestusega uuringutes varieerus uuringus osalejate ravi kogukestus pimemenetluse algusest 3 kuni 3129 päevani. Sildenafiili ravirühmas oli sildenafiili ravi keskmine kestus 1696 päeva (välja arvatud 5 osalejal, kes said pimemenetlusel platseebot ja keda ei ravitud pikaajalises jätku-uuringus).

Patsientidel kehakaaluga > 20 kg uuringu alguses oli elulemuse hinnang Kaplani-Meieri järgi 3. aastal 94%, 93% ja 85% vastavalt väikese, keskmise ning suure annuse rühmas; patsientidel kehakaaluga ≤ 20 kg uuringu alguses oli elulemuse hinnang 94% ja 93% vastavalt keskmise ning suure annuse rühmas (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Uuringu käigus teatati kokku 42-st surmajuhtumist ravi ajal või elulemuse jälgimise osana. 37 surmajuhtu esines enne andmete jälgimise komitee (Data Monitoring Commitee, DMC) otsust tiitrida madalamaks sildenafiili annuseid, mis põhines ebaproportsionaalsel suremusnäitaja muutusel sildenafiili annuse suurendamisel. Nendest 37 surmajuhtumist oli surmade arv (%) madala, keskmise ja suure sildenafiili annusega rühmas vastavalt 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) ja 22/100 (22%). Lisaks teatati 5 surmajuhtumist hiljem. Surmapõhjused olid seotud PAH-iga. PAH-iga lastele ei tohi soovitatavatest annustest suuremaid annuseid manustada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksimaalset VO hinnati 1 aasta pärast platseebokontrolliga uuringu algust. Neist sildenafiiliga ravitud osalejaist, kes olid arenguliselt võimelised sooritama CPET-d, ei esinenud 59 osalejal 114-st (52%) mingit maksimaalse VO mahu vähenemist võrreldes sildenafiili ravi algusega. Samamoodi olid 191 osalejat 229-st (83%), kes said sildenafiili, säilitanud või parandanud oma WHO funktsionaalset klassi 1 aasta pärast tehtud hindamises. Vastsündinu persisteeriv pulmonaalne hüpertensioon Randomiseeritud topeltpimedas kaheharulises paralleelgrupiga platseebokontrolliga kliinilises uuringus osales 59 vastsündinut persisteeriva pulmonaalse hüpertensiooniga (persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN) või hüpoksilise hingamispuudulikkusega (hypoxic respiratory failure, HRF) ja PPHN riskiga, kus hapnikuindeks (oxygenation index, OI) on > 15 ja < 60. Esmaseks eesmärgiks oli hinnata intravenoosse (i.v.) sildenafiili efektiivsust ja ohutust lisatuna inhaleeritavale lämmastikoksiidile (iNO), võrreldes ainult iNO kasutamisega. Esmaseks kaastulemusnäitajateks olid ravi ebaõnnestumise määr, määratletud kui PPHN-ile suunatud täiendava ravi vajadus, kehavälise membraanoksügenatsiooni (extracorporeal membrane oxygenation, ECMO) vajadus või surm uuringu ajal; ja iNO-ravi kestus pärast i.v. uuringuravimiga alustamist patsientidel, kellel ravi õnnestus. Ravi ebaõnnestumise määra erinevus ei olnud kahe ravirühma vahel statistiliselt oluline (vastavalt 27,6% ja 20,0% iNO + i.v. sildenafiili rühmas ja iNO + platseebo rühmas). Patsientide puhul, kelle ravi ei ebaõnnestunud, oli iNO-ravi keskmine kestus pärast i.v. uuringuravimi alustamist kahes ravirühmas sama, ligikaudu 4,1 päeva. Raviga kaasnenud kõrvaltoimetest ja tõsistest kõrvaltoimetest teatati vastavalt 22 (75,9%) ja 7 (24,1%) patsiendil iNO + i.v. sildenafiili ravirühmas ning vastavalt 19 (63,3%) ja 2 (6,7%) patsiendil iNO + platseebo rühmas. Kõige sagedamini teatatud raviga kaasnenud kõrvaltoimeteks olid hüpotensioon (8 [27,6% patsiendil), hüpokaleemia (7 [24,1%] patsiendil), aneemia ja ravimite ärajätusündroom (4 [13,8%] patsiendil) ja bradükardia (3 [10,3%)] patsiendil iNO + i.v. sildenafiili rühmas ja pneumotooraks (4 [13,3%] patsiendil), aneemia, tursed, hüperbilirubineemia, C-reaktiivse valgu sisalduse tõus ja hüpotensioon (3 [10,0%] patsiendil) iNO + platseebo ravirühmas (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Sildenafiil imendub kiiresti. Maksimaalne täheldatud plasmakontsentratsioon saabub suukaudsel manustamisel tühja kõhuga 30…120 minutiga (keskmiselt 60 minutiga). Keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus on 41% (vahemikus 25…63%). Pärast sildenafiili suukaudset manustamist kolm korda ööpäevas suurenevad AUC ja C annustevahemikus 20…40 mg proportsionaalselt annusega. Pärast suukaudse annuse 80 mg kolm korda päevas manustamist täheldati sildenafiili plasmakontsentratsiooni suurenemist enam kui annusega proportsionaalselt. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel oli sildenafiili biosaadavus pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas suukaudset manustamist keskmiselt 43% (90% usaldusintervalli puhul 27...60%) suurem võrreldes väiksemate annustega. Kui sildenafiili võetakse koos toiduga, väheneb imendumiskiirus: T -i saabumise aeg hilineb keskmiselt 60 minutit ja C väheneb keskmiselt 29%, kuid imendumismäära see oluliselt ei mõjutanud (AUC vähenes 11%). Jaotumine Sildenafiili keskmine jaotusruumala (V ) tasakaalukontsentratsiooni staadiumis on 105 l, mis viitab jaotumisele kudedesse. Pärast sildenafiili annuse 20 mg kolm korda päevas suukaudset manustamist on sildenafiili keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon tasakaalustaadiumis ligikaudu 113 ng/ml. Sildenafiil ja selle peamine veres ringlev N-desmetüülmetaboliit on ligikaudu 96% ulatuses seondunud plasmavalkudega. Seondumine plasmavalkudega ei sõltu ravimi üldkontsentratsioonist. Biotransformatsioon Sildenafiil metaboliseeritakse peamiselt maksa mikrosomaalsete isoensüümide CYP3A4 (peamine rada) ja CYP2C9 (vähemtähtis rada) kaudu. Peamine veres ringlev metaboliit tekib sildenafiili N- desmetüülimise teel. Sellel metaboliidil on selektiivsuse profiil fosfodiesteraaside suhtes samasugune kui sildenafiilil ja toime PDE5-le in vitro ligikaudu 50% võrra nõrgem kui sildenafiilil. N- desmetüülmetaboliit metaboliseerub omakorda terminaalse poolväärtusajaga ligikaudu 4 tundi. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on N-desmetüülmetaboliidi plasmakontsentratsioon ligikaudu 72% sildenafiili omast, pärast 20 mg manustamist kolm korda ööpäevas (36% sellest langeb sildenafiili farmakoloogilise toime arvele). Edasine toime efektiivsusele on teadmata. Eritumine Sildenafiili kogukeha kliirens on 41 l/h, mis annab terminaalse faasi poolväärtusajaks 3…5 tundi. Nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise järgselt eritub sildenafiil peamiselt metaboliitidena väljaheitega (ligikaudu 80% manustatud suukaudsest annusest) ja vähemal määral uriiniga (ligikaudu 13% manustatud suukaudsest annusest). Farmakokineetika erinevates patsiendirühmades Eakad Tervetel eakatel (65-aastased või vanemad) vabatahtlikel täheldati sildenafiili kliirensi vähenemist, mille väljenduseks oli sildenafiili ja selle aktiivse N-desmetüülmetaboliidi ligikaudu 90% võrra suurem plasmakontsentratsioon kui noorematel (18…45-aastased) tervetel vabatahtlikel. Tingituna verevalkudega seondumise ealistest iseärasustest oli vastava vaba sildenafiili plasmakontsentratsiooni tõus ligikaudu 40%.

Neerupuudulikkus Kerge ja mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens = 30…80 ml/min) vabatahtlikel ei täheldatud sildenafiili ühekordse suukaudse annuse 50 mg manustamisel muutusi selle farmakokineetikas. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) vabatahtlikel vähenes sildenafiili kliirens, mille tulemuseks oli AUC ja C -i keskmine suurenemine vastavalt 100% ja 88% võrreldes sama vanade normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikega. Peale selle suurenesid raske neerukahjustusega isikute N-desmetüülmetaboliidi AUC ja C -i väärtused vastavalt 200% ja 79% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega.

Maksapuudulikkus Kerge ja mõõduka maksatsirroosiga vabatahtlikel (Childi-Pugh’ klass A ja B) vähenes sildenafiili kliirens, mille tulemusena suurenes AUC (85%) ja C (47%) võrreldes sama vanade maksakahjustuseta vabatahtlikega. Peale selle suurenesid maksatsirroosiga isikutel N- desmetüülmetaboliidi AUC ja C -i väärtused vastavalt 154% ja 87% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Sildenafiili farmakokineetikat raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Populatsiooni farmakokineetika Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel olid uuritud annustevahemikus 20…80 mg kolm korda ööpäevas keskmised tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioonid 20…50% suuremad võrreldes tervete vabatahtlikega. C kahekordistus võrreldes tervete vabatahtlikega. Mõlemad leiud näitavad pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel sildenafiili väiksemat kliirensit ja/või suuremat suukaudset biosaadavust võrreldes tervete vabatahtlikega. Lapsed Laste kliinilistes uuringutes osalenud patsientide farmakokineetilise profiili analüüsis on näidatud, et kehakaal ennustab hästi ravimi ekspositsiooni lastel. Sildenafiili plasmakontsentratsiooni poolväärtusaja väärtused olid hinnanguliselt vahemikus 4,2…4,4 tundi kehakaalu vahemiku 10…70 kg puhul ega näidanud mingeid erinevusi, mis oleksid kliiniliselt olulised. C oli pärast suukaudselt manustatud üksikut 20 mg sildenafiili annust 49, 104 ja 165 ng/ml vastavalt 70, 20 ning 10 kg kaalunud patsientidel. C oli pärast suukaudselt manustatud üksikut 10 mg sildenafiili annust 24, 53 ja 85 ng/ml vastavalt 70, 20 ning 10 kg kaalunud patsientidel. T oli hinnanguliselt ligikaudu 1 tund ja peaaegu sõltumatu kehakaalust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottide järglastel, kes pre- ja postnataalselt said sildenafiili 60 mg/kg, täheldati pesakonna suuruse vähenemist, järglaste väiksemat kehamassi 1. päeval ja 4-päevase elulemuse vähenemist eksponeerituse juures, mis oli ligikaudu 50 korda suurem kui oletatav eksponeeritus inimesel annusega 20 mg kolm korda ööpäevas. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid sellise eksponeerituse juures, mida loeti inimese maksimaalsest eksponeeritusest palju suuremaks, mis näitab selle vähest tähtsust kliinilisel kasutamisel. Katseloomadel ei täheldatud kliiniliselt olulise süsteemse saadavuse korral kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid, mida ei täheldatud ka kliinilistes uuringutes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum: Kaltsiumvesinikfosfaat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate: Õhukese polümeerikatte materjal nr. 32 (Opadry II White 85F18422):

Polüvinüülalkohol
Makrogool 4000
Titaandioksiid (E171)
Talk

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused