RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pylera 140 mg/125 mg/125 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 140 mg kaaliumvismutsubtsitraati (vastab 40 mg vismutoksiidile), 125 mg metronidasooli ja 125 mg tetratsükliinvesinikkloriidi. Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks kapsel sisaldab 61 mg laktoosmonohüdraati ja 32 mg kaaliumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel)

Piklik, valge läbipaistmatu kapsel, mille kapslikaanel on punase tindiga trükitud „BMT”. Kapsel sisaldab valget pulbrit ja väiksemat valget läbipaistmatut kapslit, mis sisaldab kollast pulbrit.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Helicobacter pylori eradikatsioon ja peptiliste haavandite retsidiivide ennetamine koos omeprasooli kasutamisega patsientidel, kellel on aktiivsed haavandid või anamneesis H. pylori’ga seotud haavandid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Iga Pylera annus sisaldab 3 identset kõvakapslit. Igat annust tuleb võtta 4 korda ööpäevas, 3 kapslit pärast hommikusööki, 3 kapslit pärast lõunasööki, 3 kapslit pärast õhtusööki ja 3 kapslit enne magamaminekut (eelistatavalt pärast vahepala), kokku 12 kapslit ööpäevas 10 päeva vältel. Üks 20 mg omeprasooli kapsel/tablett tuleb võtta kaks korda ööpäevas, koos Pylera hommikuse ja õhtuse annusega 10 päeva vältel.

Tabel 1 Pylera ööpäevane annustamisskeem

Annustamise aeg Pylera Omeprasooli Pärast hommikusööki 3 1 Pärast lõunasööki 3 0 Pärast õhtusööki 3 1 Enne magamaminekut (eelistatavalt 3 0 pärast vahepala)

Võtmata jäänud annused tuleb võtta pikendades tavapärast annustamisskeemi, st pärast 10 päeva möödumist, kuni kogu ravim on ära tarvitatud. Kahte annust korraga ei tohi võtta. Kui jäetakse vahele rohkem kui 4 järjestikust annust (1 päev), tuleb konsulteerida ravimit määranud arstiga. Maksa- või neerukahjustusega patsiendid Pylera on vastunäidustatud neeru- või maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Pylera ohutust ja efektiivsust maksa- või neerukahjustusega patsientidel ei ole hinnatud.

Eakad Kasutamise kogemus eakatel on piiratud. Üldiselt tuleb Pylera määramisel sellele patsiendirühmale arvestada maksa-, neeru- või südamefunktsiooni halvenemise suuremat levimusega, samuti kaasnevate haiguste esinemisega ja mitme samaaegse ravimi võtmisega.

Lapsed Pylera on vastunäidustatud alla 12-aastastele lastele (vt lõik 4.3) ja seda ei soovitata 12…18-aastastele lastele.

Manustamisviis Suukaudne. Kapsleid ei tohi avada, vaid tuleb tervelt alla neelata. Pylera’t ja omeprasooli tuleb võtta pärast sööki, istuvas asendis koos terve klaasitäie veega (250 ml). See on eriti oluline enne magamaminekut võetava annuse puhul, et vähendada tetratsükliinvesinikkloriidi põhjustatud söögitoru haavandite tekkeriski (vt lõik 4.8). Patsiendid ei tohi kohe pärast Pylera ja omeprasooli manustamist pikali heita.

4.3 Vastunäidustused

• Rasedus ja imetamine
• Lapsed (kuni 12-aastased)
• Neeru- või maksakahjustus
• Ülitundlikkus toimeainete, teiste nitroimidasooli derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Cockayne’i sündroomiga patsiendid (vt lõik 4.8)

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Harva on teatatud entsefalopaatiast, mis on seotud erinevate vismutit sisaldavate ravimite liigsete annustega pikaajalise ravi korral, mis on ravi katkestamisel pöörduv. Samuti on metronidasooli kasutamisel teatatud väga harva entsefalopaatia juhtudest (vt lõik 4.8.c). Turuletulekujärgselt on esinenud Pylera kasutamisega seotud entsefalopaatia juhtumeid.

Pärast pikemaaegset metronidasooli manustamist on patsientidel teatatud perifeersest neuropaatiast. Samuti on Pylera kasutamisel teatatud perifeerse neuropaatia juhtudest. Ebatavaliste neuroloogiliste nähtude ilmnemisel tuleb Pylera ravi viivitamatult katkestada. Kesknärvisüsteemi haigustega patsientidele tuleb Pylera’t manustada ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Tetratsükliiniga ravi ajal võivad tekkida suuõõne kandidiaas, vulvovaginiit ja päraku kihelus, peamiselt Candida albicans’i vohamise tõttu, mis võivad vajada ravi seenevastase ainega. Võib esineda resistentsete koliformsete organismide, näiteks Pseudomonas spp.’i, ja Proteus spp.’i ülekasv, mis põhjustab kõhulahtisust. Tetratsükliini kasutamisel on aeg-ajalt teatatud tõsisest enterokoliidist, mis on tingitud resistentsete stafülokokkidega superinfektsioonist ja Clostridium difficile põhjustatud pseudomembranoossest koliidist. Superinfektsiooni tekkimisel tuleb Pylera’ga ravi katkestada ja alustada sobivat ravi (vt lõik 4.8). Mõnel tetratsükliini kasutaval patsiendil on täheldatud päikesepõletusreaktsioonina avalduvat liigset

valgustundlikkust. Patsiente, kes puutuvad kokku otsese päikesevalguse või ultraviolettkiirgusega, tuleb teavitada selle reaktsiooni tekkimise võimalikkusest tetratsükliiniga. Esimese naha erüteemi ilmnemisel tuleb ravi katkestada. Söögitoru ärrituse ja haavandite tekkeriski vähendamiseks on soovitatav manustada piisavas koguses vedelikku, eriti tetratsükliinvesinikkloriidi võtmisel enne magamaminekut (vt lõik 4.8). Metronidasooli tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on vere düskraasia tunnuseid või selle esinemine anamneesis. Metronidasooli pikaajalisel kasutamisel on harvadel juhtudel täheldatud kerget leukopeeniat (vt lõik 4.8).

Suukaudsete antikoagulantide, näiteks varfariini annust võib Pylera’ga ravi ajal olla vajalik vähendada (metronidasool võib protrombiiniaega pikendada). Määrata tuleb protrombiini aeg. Hepariiniga ei esine koostoimeid (vt lõik 4.5). Omeprasool võib varfariini eliminatsiooni edasi lükata, võib osutuda vajalikuks varfariini annuse vähendamine.

Metronidasooli manustamisel koos teiste ravimitega, millel on potentsiaal pikendada QT-intervalli ja mille puhul ravimite koostoime tõttu võib nende ühendite plasmakontsentratsioon suureneda, on teatatud QT-intervalli pikenemisest (vt 4.5).

Alkohoolseid jooke ei tohi tarbida Pylera’ga ravi ajal ja vähemalt 24 tundi pärast ravi lõppu (vt lõik 4.5).

Pseudotumor cerebri (healoomuline intrakraniaalne hüpertensioon) esinemist täiskasvanutel on seostatud tetratsükliini kasutamisega. Tavalised kliinilised ilmingud on peavalu ja hägune nägemine. Kuigi see seisund ja sellega seotud sümptomid taanduvad tavaliselt varsti pärast tetratsükliini kasutamise lõpetamist, on olemas püsivate tagajärgede tekkimise võimalus (vt lõigud 4.8 ja 4.5 koostoime kohta retinoididega).

Tetratsükliini kasutamisel on harva teatatud müasteenilisest sündroomist. Ettevaatust soovitatakse raske müasteeniaga patsientidel, kellel võib olla risk haigusseisundi halvenemiseks (vt lõik 4.8).

On teatatud, et tetratsükliini ja metoksüfluraani samaaegne kasutamine põhjustab surmaga lõppenud neerutoksilisust. Seetõttu tuleb vältida metoksüfluraani kasutamist Pylera’t kasutavatel patsientidel.

Pylera sisaldab ligikaudu 96 mg kaaliumi annuse kohta (3 kapslit, iga kapsel sisaldab 32 mg kaaliumi). Sellega tuleb arvestada neerufunktsioonilangusega patsientidel või kontrollitud kaaliumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Ravim sisaldab ka laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Vismut neelab röntgenikiirgust ja võib häirida seedetrakti röntgendiagnostilisi protseduure.

Vismut võib põhjustada väljaheite ajutist ja ohutut tumenemist. Kuid see ei häiri peitvere standardseid analüüse.

Metronidasool võib mõjutada teatud tüüpi seerumi keemiliste väärtuste määramist, nagu aspartaataminotransferaas (ASAT, SGOT), alaniinaminotransferaas (ALAT, SGPT), laktaatdehüdrogenaas (LDH), triglütseriidid ja heksokinaas glükoos. Võivad esineda nullväärtused. Kõik analüüsid, mille puhul on teatatud interferentsist, hõlmavad analüüsi ensümaatilist sidumist nikotiinamiidi (NAD) redoksreaktsiooniga. Interferents on tingitud NADH (340 nm) ja metronidasooli (322 nm) maksimaalse neeldumise sarnasusest pH 7 juures.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pylera’ga ei ole ametlikke koostoimeuuringuid läbi viidud. Järgmises lõigus kirjeldatakse Pylera erinevate toimeainetega täheldatud koostoimeid, nagu on kirjeldatud nende vastavates ravimi omaduste kokkuvõttetes või kirjanduses. Pylera’t saavatel patsientidel tuleb enne ravi kontrollida teiste samaaegselt manustatavate ravimite vajadust. Kuigi spetsiifilist koostoimet kombinatsiooniga ei ole tuvastatud, on patsientidel, kes kasutavad palju samaaegseid ravimeid, üldiselt suurem risk kõrvaltoimete tekkeks ja seetõttu tuleb neid ravida ettevaatusega.

Koostoimed vismutiga Ranitidiin suurendab vismuti imendumist. Omeprasool suurendab vismuti imendumist.

Seetõttu on vismuti imendumise vähendamiseks soovitatav Pylera’t ja omeprasooli võtta pärast sööki.

Koostoimed metronidasooliga

Liitium Mõnel juhul võib metronidasool tekitada liitiumtoksilisuse tunnuseid suurtes annustes liitiumi saavatel patsientidel. Sellistel patsientidel on soovitatav rangelt jälgida liitiumi sisaldust.

Alkohol/disulfiraam Metronidasoolil on hästi dokumenteeritud disulfiraami sarnane reaktsioon alkoholiga (kõhukrambid, iiveldus, oksendamine, peavalu, õhetus). Alkoholi tarvitanud patsientidel, kes kasutavad metronidasooli ja on viimase 2 nädala jooksul kasutanud disulfiraami, on teatatud psühhootilistest reaktsioonidest.

Antikoagulandid On teatatud, et metronidasool tugevdab varfariini ja teiste suukaudsete kumariini antikoagulantide antikoagulantset toimet, mille tulemuseks on protrombiiniaja pikenemine. Seetõttu on Pylera’ga ravi ajal vajalik jälgimine antikoagulandi annuse asjakohase kohandamisega.

Fenütoiin, fenobarbitaal Maksa mikrosomaalseid ensüüme indutseerivate ravimite, nagu fenütoiin või fenobarbitaal, samaaegne manustamine võib kiirendada metronidasooli eliminatsiooni, mille tulemuseks on vähenenud tasemed plasmas. Sellistes olukordades on teatatud ka fenütoiini kliirensi halvenemisest. Metronidasooli vähenenud süsteemse ekspositsiooni kliiniline tähtsus ei ole teada, kuna süsteemse ja lokaalse antimikroobse toime suhtelist panust Helicobacter pylori vastu ei ole kindlaks tehtud.

5-fluorouratsiil Metronidasool vähendab 5-fluorouratsiili kliirensit ja võib seetõttu põhjustada 5-fluorouratsiili toksilisuse suurenemist.

Tsüklosporiin Tsüklosporiini saavatel patsientidel on tsüklosporiini seerumi taseme tõusu oht. Seerumi tsüklosporiini ja kreatiniini taset tuleb hoolikalt jälgida, kui on vajalik samaaegne manustamine.

Busulfaan Metronidasool võib tõsta busulfaani plasmakontsentratsiooni, mis võib põhjustada busulfaani tõsist toksilisust. Samaaegsed ravimid, mis pikendavad QT-intervalli ja mille metabolismi võib metronidasool pärssida Vältida tuleb metronidasooli kombinatsiooni ühenditega, mis metaboliseeruvad CYP3A4 või CYP2C9 kaudu ja pikendavad QT-intervalli (nt ondansetroon, amiodaroon, metadoon, domperidoon).

Koostoimed tetratsükliiniga Metoksüfluraan On teatatud, et tetratsükliini ja metoksüfluraani samaaegne kasutamine põhjustab surmaga lõppenud neerude toksilisust.

Antikoagulandid On näidatud, et tetratsükliin vähendab plasma protrombiini aktiivsust. Seetõttu on Pylera’ga ravi alustamisel vajalik antikoagulantravi sagedane jälgimine koos antikoagulandi annuse asjakohase kohandamisega.

Penitsilliin Kuna bakteriostaatilised ravimid, nagu tetratsükliini klassi antibiootikumid, võivad mõjutada penitsilliini bakteritsiidset toimet, ei ole soovitatav neid ravimeid samaaegselt manustada.

Antatsiidid, rauapreparaadid ja piimatooted Tetratsükliini imendumist kahjustavad alumiiniumi, kaltsiumi või magneesiumi sisaldavad antatsiidid, rauda, tsinki või naatriumvesinikkarbonaati sisaldavad preparaadid või piimatooted. Tetratsükliini süsteemse ekspositsiooni vähenemise kliiniline tähtsus ei ole teada, kuna süsteemse ja lokaalse antimikroobse toime suhtelist panust Helicobacter pylori vastu ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu ei tohi neid ravimeid kasutada samaaegselt Pylera’ga.

Retinoidid Retinoidide ja tetratsükliinide koosmanustamisel on teatatud healoomulise koljusisese hüpertensiooni esinemissageduse suurenemisest; seetõttu tuleb sellist kasutamist vältida (vt lõik 4.4). Tuleb kaaluda retinoidiga ravi katkestamist Pylera’ga ravi lühikese aja jooksul.

Atovakoon Tetratsükliin võib vähendada atovakooni kontsentratsiooni plasmas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Inimestel saadud kogemuste põhjal avaldab tetratsükliinvesinikkloriid (Pylera toimeaine) raseduse ajal manustamisel mõju hammaste ja luustiku arengule.

Pylera on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Puuduvad andmed Pylera kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsete andmed vismutsubtsitraatkaaliumi toimete kohta puuduvad. Loomkatsed kolloidse vismuti subtsitraadi (kolloidne vismuti subtsitraat sarnaneb füüsikalis-keemiliste, struktuuriliste, bioloogiliste (in vitro) ja farmakokineetiliste omaduste poolest kaaliumvismutsubtsitraadile) ja metronidasooli mõju kohta reproduktiivtoksilisusele on ebapiisavad.

Fertiilsus Loomkatsed metronidasooli ja tetratsükliinvesinikkloriidiga (Pylera toimeained) on näidanud meeste viljakuse halvenemist. Loomkatsete andmed kaaliumvismutsubtsitraadi toimete kohta puuduvad. Loomkatsed ei ole piisavad kolloidse vismuti subtsitraadi (kolloidne vismuti subtsitraat sarnaneb kaaliumvismutsubtsitraadiga füüsikalis-keemiliste, struktuuriliste, bioloogiliste (in vitro) ja farmakokineetiliste omaduste poolest) mõju kohta reproduktiivtoksilisusele (vt lõik 5.3).

Imetamine Metronidasool eritub rinnapiima plasmas sisalduvate kontsentratsioonidega sarnases

kontsentratsioonis.

Ei ole teada, kas kaaliumvismutsubtsitraat või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Tetratsükliinvesinikkloriid eritub rinnapiima ja mõju hammastele on näidatud tetratsükliinvesinikkloriidiga ravitud naiste rinnaga toidetud vastsündinutel/imikutel. Pylera on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pylera toimeainete teadaolevate farmakodünaamiliste omaduste põhjal ei ole oodata mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kliinilisi uuringuid selliste mõjude puudumise dokumenteerimiseks ei ole siiski läbi viidud.

Metronidasooliga ravitud patsientidel on teatatud krampidest ja pearinglusest. Pseudotumor cerebri’t (healoomulist koljusisest hüpertensiooni) täiskasvanutel on seostatud tetratsükliini kasutamisega, mille kliiniliste ilmingute hulka kuulub mööduv hägune nägemine (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb hoiatada nende kõrvaltoimete võimaliku esinemise osas ning soovitada nende sümptomite ilmnemisel mitte juhtida autot ega töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kontrolliga kliiniliste uuringute käigus Pylera ja omeprasooliga kombinatsioonis teatatud kõrvaltoimed olid kooskõlas kaaliumvismutsubtsitraadi, metronidasooli ja tetratsükliinvesinikkloriidi teadaoleva ohutuse profiiliga, kui neid manustati eraldi ravimitena.

Pylera’ga ravi ajal kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (väga sage) on esitatud sageduse vähenemise järjekorras: ebanormaalne väljaheide, kõhulahtisus, iiveldus ja düsgeusia (sh metallimaitse).

Pylera ja eraldi toimeainete, metronidasooli ja tetratsükliini kasutamisel on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest nagu Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (Lyelli sündroom; potentsiaalselt surmaga lõppev). Naha raskete kõrvaltoimete esinemine nõuab Pylera’ga ravi viivitamatut katkestamist.

Pylera kasutamisel on teatatud pseudomembranoossest koliidist (Clostridium difficile koliit) ja perifeersest neuropaatiast (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on esitatud kolme III faasi kontrolliga kliinilise uuringu koondandmete (540 Pylera’t saanud patsienti) ja turuletulekujärgsete kogemuste põhjal (sh spontaansed, regulatiivsed ja teated kirjandusest).

Kõrvaltoimed on järjestatud esinemissageduse järgi, kasutades järgmisi kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni Eelistermin < 1/10) < 1/100) Infektsioonid ja Vaginaalne Kandidiaas, suuõõne Pseudomembra- infestatsioonid infektsioon kandidiaas, tupe noosne koliit Immuunsüsteemi Ülitundlikkus ravimi häired suhtes

Ainevahetus ja Anoreksia, söögiisu toitumishäired vähenemine

Psühhiaatrilised Ärevus, häired depressioon, unetus

Närvisüsteemi Düsgeusia (sh Peavalu, pearinglus, Hüpoesteesia, Perifeerne häired metallimaitse*) unisus paresteesia, neuropaatia, Silma Hägune nägemine kahjustused

Kõrva ja Vertiigo labürindi kahjustused Seedetrakti Kõhulahtisus, Oksendamine, Keele turse, suu häired iiveldus, kõhuvalu (sh haavandid, stomatiit, Maksa ja Alaniini amino- sapiteede häired transferaasi aktiivsuse Naha ja Lööve (sh Urtikaaria, sügelus Villid, naha nahaaluskoe makulopapulaarne koorumine, kahjustused lööve, sügelev lööve) Stevensi-

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni Eelistermin < 1/10) < 1/100) Neerude ja Kromatuuria kuseteede häired

Üldised häired ja Asteenilised Valu rindkeres, manustamiskoha seisundid** ebamugavustunne reaktsioonid rindkeres * Madalaima taseme termin (Lowest Level Term, LLT); ** Kõrgema taseme termin (High-Level Term, HLT) MedDRA versioon 11.0

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Must väljaheide ja keele värvimuutus võivad esineda vismutiühendite seedetraktis vismutsulfiidiks muutumise tõttu; stomatiiti on seostatud vismuti sooladega, kuid sellest on teatatud ka metronidasooli kasutamisel. Nagu teised antimikroobsed ained, võib tetratsükliin põhjustada superinfektsioonide teket. Kandidiaas (suu- ja vaginaalne) on tõenäoliselt tingitud tetratsükliinist.

Pearinglus, düsgeusia, peavalu ja kromatuuria (uriini tumenemine) on tõenäoliselt tingitud metronidasoolist.

Pylera kliinilistes uuringutes on täheldatud transaminaaside aktiivsuse pöörduvat ja mööduvat tõusu.

Pylera kasutamisel on täheldatud tserebellaarset sündroomi (nt ataksia, düsartria, kõnnakuhäire, nüstagm ja treemor), mis võib ravimi kasutamise lõpetamisel taanduda.

Muud olulised kõrvaltoimed Pylera eraldi toimeainete ravimi omaduste kokkuvõtetest

Kõrvaltoimed, millest on teatatud vismuti ühendite kasutamisel

• Entsefalopaatiat seostati erinevate vismuti soolade suurte annuste kasutamisega pikema aja jooksul.

Metronidasooli kasutamisel teatatud kõrvaltoimed

• Pöörduv leuko-neutropeenia pikaajalise ravi korral; harva pöörduv trombotsütopeenia;
• Metronidasoolraviga (tavaliselt suurtes annustes või neerukahjustusega patsientidel) on seostatud krampe.
• Pärast pikemaaegset metronidasooli manustamist on patsientidel teatatud perifeersest neuropaatiast. Metronidasooli lõpetamine või annuse vähendamine põhjustab tavaliselt neuropaatia täielikku lahenemist või paranemist, kuid mõnedel patsientidel võib see nendest meetmetest hoolimata püsida.
• Anafülaksia, düsuuria, tsüstiit, uriinipidamatus, pankreatiit ja pseudomembranoosne enterokoliit.
• Väga harva on metronidasooli kasutamisel teatatud entsefalopaatia, kolestaatilise hepatiidi ja kollatõve juhtudest.
• Cockayne’i sündroomiga patsientidel on teatatud raske pöördumatu hepatotoksilisuse/ägeda maksapuudulikkuse juhtudest, sealhulgas surmaga lõppenud juhtudest, mis algavad väga kiiresti pärast metronidasooli süsteemse kasutamise alustamist (vt lõik 4.3).

Tetratsükliinvesinikkloriidi kasutamisel teatatud kõrvaltoimed

• Clostridium difficile ülekasvust põhjustatud pseudomembranoosne koliit on tetratsükliini kasutamise potentsiaalne komplikatsioon; võivad tekkida muud superinfektsioonid, nagu ka teiste antibiootikumide puhul.
• Mõnel juhul on teatatud maksapuudulikkusest patsientidel, kes said suurtes annustes tetratsükliini, ja neerukahjustusega patsientidel.
• Tetratsükliini kasutamisel on teatatud neerufunktsiooni häiretest, eriti funktsiooni häire ägenemist varasema neerukahjustusega patsientidel. Need mõjud on seotud annusega. Äge neerupuudulikkus ja interstitsiaalne nefriit on esinenud harva.
• Hammaste arengu ajal võib tekkida hammaste püsiv värvimuutus. Samuti on teatatud emaili hüpoplaasiast.
• Tetratsükliini kasutamisel on teatatud söögitoru haavanditest, eriti pärast ebapiisava veega kapslite või tablettide allaneelamist enne magamaminekut.
• Harva on tetratsükliini kasutamisel teatatud hemolüütilisest aneemiast, trombotsütopeeniast, trombotsütopeenilisest purpurist, neutropeeniast ja eosinofiiliast.
• Tetratsükliini manustanud täiskasvanutel on teatatud pseudotumor cerebri’ist (healoomuline intrakraniaalne hüpertensioon); tetratsükliiniga ravitud imikutel on teatatud punnis fontanellidest.
• Mõnikord on teatatud lihasnõrkuse suurenemisest (müasteeniline sündroom) tetratsükliini kasutamisel raske müasteeniaga patsientidel.
• Valgustundlikkus, millest on teatatud enamiku tetratsükliiniantibiootikumide puhul, esineb tetratsükliini puhul väga harva; see näib olevat pigem fototoksiline kui fotoallergiline. Paresteesia võib olla eelseisva fototoksilisuse varajane märk.
• Farüngiit, anafülaksia, eksfoliatiivne dermatiit ja pankreatiit.

Lapsed Pylera on vastunäidustatud alla 12-aastastele patsientidele ja seda ei tohi kasutada lastel vanuses 12...18 aastat.

Muud patsientide erirühmad Eakad Kasutamise kogemus eakatel on piiratud. Konkreetseid ohutusprobleeme ei ole tuvastatud.

Maksakahjustus Pylera kliinilistes uuringutes on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse mööduvat kerget kuni mõõdukat tõusu. Maksakahjustusega patsientidel on Pylera vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Pylera on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3). Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud Pylera põhjustatud neerupuudulikkust. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral peavad patsiendid pöörduma arsti, mürgistusteabekeskuse või erakorralise meditsiini osakonna poole.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kombinatsioonid Helicobacter pylori eradikatsiooniks, ATC-kood: A02BD08 Pylera on kolmekordne fikseeritud kombinatsioonkapsel, mis sisaldab kaaliumvismutsubtsitraati, metronidasooli ja tetratsükliinvesinikkloriidi H. pylori eradikatsiooniks kombinatsioonis omeprasooliga (nelikravi).

Toimemehhanism

Vismut Vismuti täpne toime H. pylori infektsioonide ravis pole siiani teada. Ilmselt on selle toime seotud otsese toksilisusega membraanifunktsioonile, valkude ja rakuseina sünteesi pärssimisega, ensüümi ureaas aktiivsuse pärssimisega, tsütoadherentsi ennetamisega, ATP sünteesiga ja mittespetsiifilise konkureeriva häirega raua transpordis.

Metronidasool Metronidasooli antimikroobne toimemehhanism sõltub selle nitro-osa vähenemisest nitroreduktaasi ja teiste reduktaaside poolt nitro anioonradikaalideks. Need radikaalid kahjustavad bakterite DNA-d, põhjustades lõpuks rakusurma.

Tetratsükliin Tetratsükliin seondub spetsiifiliselt 30S ribosoomiga ja takistab tRNA juurdepääsu mRNA-ribosoomi kompleksile ning häirib seega valkude sünteesi.

Farmakokineetika ja farmakodünaamika seos

Vismut Vismut-subtsitraadi PK/PD suhet ei ole kindlaks tehtud.

Metronidasool Efektiivsus sõltub peamiselt C (maksimaalne kontsentratsioon seerumis): Patogeeni ja AUC-i (kõveraalune pindala) MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) suhe: Vastavalt patogeeni MIK suhe. Tetratsükliin Efektiivsus sõltub peamiselt AUC-ist (kõveraalune pindala): Patogeeni ja MIK suhe.

Resistentsuse mehhanism(id) Vismut On näidatud, et gramnegatiivsete bakterite resistentsus vismutile sõltub rauast ja selle omastamisest. Resistentsus vismuti inhibeerivale toimele on pöördvõrdeliselt seotud raua kontsentratsiooniga ja sõltub tugevalt raua transpordimehhanismidest. Metronidasool Helicobacter pylori puhul on resistentsus seotud NADPH-nitroreduktaasi kodeeriva geeni mutatsioonidega. Need mutatsioonid takistavad metronidasooli nitro-osa vähenemist nitroreduktaasi poolt.

Tetratsükliin Kirjeldatud kolm peamist resistentsusmehhanismi on:

• Tetratsükliini kuhjumise vähenemine antibiootikumide sissevoolu vähenemise või energiast sõltuva väljavooluraja omandamise tagajärjel,
• Tetratsükliini juurdepääsu vähenemine ribosoomile ribosoomi kaitsevalkude olemasolu tõttu ja

• Tetratsükliinide ensümaatiline inaktiveerimine.

Metronidasooli ja teiste imidasoolide ning tetratsükliini ja teiste tetratsükliinide vahel on täielik ristresistentsus. Murdepunktid

Vismut EUCAST (Euroopa antimikroobse tundlikkuse testimise komitee) ei ole kindlaks määranud vismuti ja H. pylori liigiga seotud murdepunkte.

Metronidasool Metronidasooli testimine toimub tavalise lahjendusseeria abil. Metronidasooli suhtes tundlike ja resistentsete mikroorganismide puhul määrati järgmised minimaalsed inhibeerivad kontsentratsioonid:

EUCAST-i murdepunktid: Liigid Tundlik Resistentne Helicobacter pylori ≤ 4,0 mg/l > 4,0 mg/l * põhineb peamiselt seerumi farmakokineetikal

Tetratsükliin EUCAST ei ole määratud tetratsükliini ja H. pylori liigiga seotud murdepunkte. Siiski on kasutatud tetratsükliini ja H. pylori resistentsuse murdepunkti 4 mg/l.

Omandatud resistentsuse levimus Helicobacter pylori resistentsuse levimus varieerub geograafiliselt ja ajaga. Seega on soovitavad andmed kohaliku resistentsuse kohta, eriti selleks, et tagada raskete infektsioonide piisav ravi. Kui kohalik resistentsuse olukord seab kahtluse alla Pylera efektiivsuse, tuleb konsulteerida ekspertidega terapeutilise nõu osas. Eriti raske infektsiooni või ebaõnnestunud ravi korral tuleb teha mikrobioloogiline diagnoos, kinnitades mikroorganismi ja selle tundlikkust Pylera toimeainete suhtes. Praegu peetakse Helicobacter pylori resistentsuse määra tetratsükliini suhtes väiksemaks kui 5%, samas kui metronidasooli resistentsuse määr jääb umbes 30% kuni 50% vahemikku. Kliinilised andmed näitavad, et metronidasooli resistentsete tüvedega patsientidel on H. pylori eradikatsioonikiiruse kerge vähenemine pärast ravi Pylera’ga.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus On läbi viidud kaks võrdlevat uuringut, üks Euroopas (keskne) ja teine USA-s (toetav), milles võrreldi 10 päeva vältel Pylera ja omeprasooli kombinatsiooni standardse raviskeemiga, mis sisaldas omeprasooli, amoksitsilliini ja klaritromütsiini (OAC) vastavalt 7 ja 10 päeva vältel. Mõlemad uuringud olid randomiseeritud, paralleelrühmadega, avatud, aktiivse kontrollrühmaga, mittehalvemuse uuringud ja hõlmasid kinnitatud H. pylori infektsiooniga isikuid. Tulemused on kokku võetud allolevas tabelis. Mõlemas uuringus oli mõlemas ravirühmas ravijärgimus üle 95%.

Antibiootikumiresistentsuse mõju hindamiseks võeti biopsiad kultuuri kasvatamiseks ning testiti bakteritüvede resistentsust klaritromütsiini ja metronidasooliga. Tundlikkust määrav minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIK) oli metronidasooli puhul ≤ 8 µg/ml ja klaritromütsiini puhul < 1 µg/ml. Tulemused näitavad, et Pylera on efektiivne sõltumata bakteritüve resistentsusest metronidasooli või klaritromütsiini suhtes. Haavandite mõju ravi efektiivsusele hinnati ka Euroopa keskses uuringus. Pylera efektiivsus oli sarnane patsientidel, kellel esineb või on varem esinenud peptilisi haavandeid ja neil patsientidel, kellel ei ole neid esinenud.

Eradikatsiooni määrad kontrolliga uuringutes, kasutades Pylera kapsleid (ITT ja PP) Ravid Pylera + OAC Pylera OAC Pylera OAC Pylera + OAC Ravi kestus 10 päeva 7 päeva 10 päeva 10 päeva 10 päeva 7 päeva 10 päeva 10 päeva ITT/MITT/PP jaoks 218 222 138 137 178 161 120 124 hinnatav arv Eradikeeritud, n (%) 174 123 121 114 166 112 111 108 Eradikatsiooni 18/20 18/29 ND ND 18/19 15/18 ND ND määrad peptilise (90,0%) (62,1%) (94,7%) (83,3%) haavandiga patsientidel Eradikatsiooni 155/196 103/189 ND ND 147/158 95/141 ND ND määrad haavandita (79,1%) (54,5%) (93,0%) (67,4%) düspepsia korral Eradikatsiooni määrad: Metronidasool- 40/48 31/54 41/51 ND 38/42 28/41 38/44 ND resistentne (83,3%) (57,4%) (80,4% (90,5%) (68,3%) (86,4%) Metronidasooli suhtes 101/123 70/120 68/74 ND 98/103 64/90 61/64 ND tundlik (82,1%) (58,3%) (91,9% (95,1%) (71,7%) (95,3%) Klaritromütsiin- 33/38 2/29 ND 3/14 30/33 2/25 ND 3/13 resistentne (86,8%) (6,9%) (21,4%) (90,9%) (8,0%) (23,1%) Klaritromütsiini suhtes 108/133 99/145 ND 93/101 106/112 90/106 ND 88/93 tundlik (81,2%) (68,% (92,1%) (94,6%) (84,%) (94,6%) TT (Intent to treat) = kavatsus ravida. MITT (Modified intent to treat) = Muudetud ravikavatsus. ND (not determined) = Ei ole kindlaks määratud. PP (per protocol) = protokolli järgi a Puuduvad väärtused, mida arvestatakse kui eradikeerimata. b Vaadeldud juhtumite analüüs Nende uuringute ohutusalased andmed on lisatud lõigus 4.8 esitatud koondteabesse. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Pylera’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kuna konkreetne ravim on tõenäoliselt ohtlik (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kaaliumvismutsubtsitraat (vismut)

Kaaliumvismutsubtsitraadi eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas ja veres on suhteliselt pikk, mistõttu täheldatakse akumuleerumist pärast Pylera korduvat nelja annuse võtmist, manustatuna samaaegselt 20 mg omeprasooliga 2 korda ööpäevas 10 päeva vältel. Vismuti tasakaalukontsentratsioon plasmas ja veres saavutati üldiselt 4. päevaks. Keskmine tasakaalukontsentratsioon plasmas ja veres oli 10. päeval kõigil isikutel alla 50 μg/l. Siiski täheldati osal uuritavatest vismuti plasma ja vere kontsentratsiooni üle 50 μg/l (28 uuritava plasma ja vere kontsentratsiooni puhul vastavalt 12 ja 8), kusjuures kahel uuritaval (ühel uuritaval nii vere kui ka plasma kontsentratsiooni puhul ja ühel uuritaval ainult plasma

kontsentratsiooni puhul) oli see üle 100 μg/l, kuigi kõrgenenud tasemed olid ajutised ja täheldati mõlemal korral vähem kui tund aega.

Vismuti plasma ja vere kontsentratsioonide vahel ei esinenud märgatavaid erinevusi igal proovivõtu korral kuni annustamise 10. päevani ja püsikontsentratsioonis 10. päeval, mis näitab vismuti jaotumist vererakkude jaotusruumi. Vismuti näiv terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg (T ) plasmas oli hinnanguliselt vahemikus 21...90 tundi. Seevastu vismuti võimaliku seose tõttu vererakkudega oli vismuti T veres pikem (hinnanguliselt 192...605 tundi üksikutel isikutel). ½el Metronidasool Pärast suukaudset manustamist imendub metronidasool hästi, maksimaalne plasmakontsentratsioon on 1...2 tundi pärast manustamist. Metronidasooli plasmakontsentratsioon on proportsionaalne manustatud annusega, 500 mg suukaudsel manustamisel saavutatakse maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 12 µg/ml. Metronidasool esineb plasmas peamiselt muutumatu ühendina, kus on ka väiksemas koguses 2- hüdroksümetüülmetaboliiti. Vähem kui 20% tsirkuleerivast metronidasoolist seondub plasmavalkudega. Metronidasooli esineb ka tserebrospinaalvedelikus, süljes ja rinnapiimas kontsentratsioonis, mis on sarnane plasmas leiduvaga. Metronidasooli keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg normaalsetel vabatahtlikel on 8 tundi. Metronidasooli ja selle metaboliitide peamine eritumine toimub uriiniga (60...80% annusest), kusjuures väljaheitega eritub 6...15% annusest. Uriinis esinevad metaboliidid tulenevad peamiselt külgahela oksüdatsioonist [1- (β-hüdroksüetüül) 2-hüdroksümetüül-5-nitroimidasooli ja 2-metüül-5- nitroimidasool-1-üül-äädikhappe] ja glükuroniidi konjugatsioonist, kusjuures muutumatu metronidasool moodustab ligikaudu 20% koguhulgast. Metronidasooli renaalne kliirens on ligikaudu 10 ml/min/1,73 m3.

Neerufunktsiooni vähenemine ei muuda metronidasooli ühekordse annuse farmakokineetikat. Maksafunktsiooni vähenemisega patsientidel väheneb metronidasooli plasmakliirens.

Tetratsükliinvesinikkloriid Tetratsükliin imendub (60%...90%) maos ja peensoole alguses. Toidu, piima või katioonide olemasolu võib imendumise ulatust märkimisväärselt vähendada. Plasmas on tetratsükliin seotud plasmavalkudega erineval määral. See kontsentreerub maksas sappi ning eritub bioloogiliselt aktiivses vormis suurtes kontsentratsioonides uriini ja väljaheitega. Tetratsükliin jaotub enamikesse keha kudedesse ja vedelikesse. See jaotub sappi ja läbib erineval määral enterohepaatilise retsirkulatsiooni. Tetratsükliin kipub lokaliseeruma kasvajates, nekrootilises või isheemilises koes, maksas ja põrnas ning moodustama tetratsükliin-kaltsiumortofosfaadi komplekse uue luu moodustumise või hammaste arengu kohtades. Tetratsükliin läbib kergesti platsentat ja eritub suurtes kogustes rinnapiima.

Pylera kapslid Süsteemse toimeaine kliinilist tähtsust võrreldes lokaalse toimeainete kontsentratsioonidega Pylera antimikroobse toime suhtes Helicobacter pylori vastu ei ole kindlaks tehtud. Tervetel meessoost vabatahtlikel viidi läbi võrdlev biosaadavuse uuring, milles uuriti metronidasooli (375 mg), tetratsükliini (375 mg) ja kaaliumvismutsubtsitraadi (420 mg, mis vastab 120 mg vismutoksiidile (Bi O )) manustamist Pylera või samaaegselt manustatud kolme eraldi kapsli ravimvormina. Üksikute 2 3 toimeainete farmakokineetilised parameetrid, kui neid manustati eraldi kapslipreparaatidena või Pylera kujul, olid sarnased. Metronidasooli, vesinikkloriidi ja vismuti farmakokineetilised parameetrid määrati ka siis, kui Pylera manustati tühja kõhuga ja täis kõhuga. Toit vähendas Pylera kõigi kolme toimeaine süsteemset imendumist ning metronidasooli, tetratsükliinvesinikkloriidi ja vismuti AUC väärtused vähenesid vastavalt 6%, 34% ja 60% võrra. Kõigi Pylera kolme toimeaine imendumise vähenemist toidu

juuresolekul ei peeta kliiniliselt oluliseks. Maosisu pikenenud retentsiooni aeg on tõenäoliselt kasulik, kuna see pikendab tõenäoliselt H. Pylori kokkupuudet vismuti, metronidasooli ja tetratsükliinvesinikkloriidiga. Pylera’t tuleb manustada pärast sööki (hommiku-, lõuna- ja õhtusöök) ja enne magamaminekut (eelistatavalt koos vahepalaga) kombinatsioonis omeprasooliga kaks korda ööpäevas (hommikul ja õhtul) (vt lõik 4.2). Omeprasooli kapslid Omeprasooli mõju vismuti imendumisele hinnati 34 tervel vabatahtlikul, kes said Pylera’t (4 korda ööpäevas) koos omeprasooliga või ilma (20 mg kaks korda päevas) 6 päeva jooksul. Omeprasooli juuresolekul suurenes Pylera’st vismuti imendumise ulatus märkimisväärselt võrreldes omeprasooli kasutamata jätmisega. Omeprasooli puudumisel on C ja AUC vastavalt 8,1 (84% CV) ja 48,5 (28% CV). Omeprasooli juuresolekul on C ja AUC vastavalt 25,5 (69% CV) ja 140,9 (42% CV). Kontsentratsioonist sõltuv neurotoksilisus on seotud vismuti pikaajalise kasutamisega ja see ei esine tõenäoliselt lühiajalisel manustamisel või püsikontsentratsioonil veres alla 50 ng/ml. Üks isik saavutas ajutiselt maksimaalse vismuti kontsentratsiooni (C ) üle 50 ng/ml (73 ng/ml) pärast Pylera ja omeprasooli korduvat manustamist. Uuringu ajal ei ilmnenud patsiendil neurotoksilisuse sümptomeid. Puuduvad kliinilised tõendid selle kohta, et lühiajaline kokkupuude C kontsentratsiooniga üle 50 ng/ml oleks seotud neurotoksilisusega. Neeru- ja maksakahjustuse mõju Pylera ekspositsioonile ei ole hinnatud, kuigi metronidasooli ja tetratsükliinvesinikkloriidi ekspositsiooni on uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 4.8).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilisi uuringuid kaaliumvismutsubtsitraadi, tetratsükliinvesinikkloriidi ja metronidasooli kombineeritud kasutamise mõju hindamiseks ei ole läbi viidud. Mittekliinilised andmed kolloidse vismutsubtsitraadi kohta (kolloidne vismuti subtsitraat sarnaneb füüsikalis-keemiliste, struktuuriliste, bioloogiliste (MIK in vitro uuring) ja farmakokineetiliste omaduste poolest) ei näita farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ning reproduktiivse ja arengutoksilisuse uuringute põhjal spetsiifilist ohtu inimesele.

Olemasolevad tetratsükliinvesinikkloriidi mittekliinilised andmed ei näita korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutel põhinevat spetsiifilist ohtu inimestele.

Isastel rottidel oli viljakus halvenenud (mõju spermatosoididele ja munanditele). Loomkatsete tulemused näitavad, et tetratsükliin läbib platsentat, leidub loote kudedes ja sellel võib olla toksiline toime arenevale lootele (sageli seotud skeleti arengu aeglustumisega). Embrüotoksilisuse tõendeid on täheldatud ka tiinuse alguses ravitud loomadel. Tetratsükliin eritub imetavate rottide piima.

Olemasolevad farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse uuringute mittekliinilised andmed metronidasooli kohta ei ole näidanud erilist ohtu inimesele. On tõestatud, et metronidasool on hiirtele ja rottidele kantserogeenne. Isastel hiirtel ja rottidel oli viljakus halvenenud (mõju spermatosoididele ja munanditele). Metronidasool ei olnud teratogeenne hiirtele, rottidele ega küülikutele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Magneesiumstearaat (E572) Talk (E553b) Laktoosmonohüdraat

Kapsli kest Titaandioksiid (E171) Želatiin Trükivärv Punane raudoksiid (E172) Šellak Propüleenglükool

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lastekindla korgiga HDPE-pudel, viskoosist spiraali ja kuivatusainega (silikageel). Pakend sisaldab 120 kapslit.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravimeid ei tohi visata kanalisatsiooni ega olmeprügi hulka. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

LABORATOIRES JUVISE PHARMACEUTICALS 149 Boulevard Bataille de Stalingrad 69100 Villeurbanne Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1258226

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.06.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2026