RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PHENHYDAN, 100 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 100 mg fenütoiini. INN. Phenytoinum

Teadaolevat toimet omavad abiained: Phenhydan sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Tablett

PHENHYDAN’i tabletid on valged, ümmargused ja lamedad ning ristuvate poolitusjoontega. Tableti saab jagada neljaks võrdseks annuseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Epilepsia. Kolmiknärvi neuralgia.

Märkus: Fenütoiin ei ole efektiivne absansside ravis ning febriilsete krampide ravis ja profülaktikas.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Annustamine on individuaalne sõltuvalt patsiendi seisundist ja ravivastusest. Soovitatav algannus on 50…100 mg fenütoiini (½…1 tablett). Annust võib kiiresti suurendada piisava ravivastuse või taluvuspiiri saabumiseni. Kuni 12-aastastele lastele manustatakse ravimit 2 mg kehakaalu kilogrammi kohta ööpäevas. Annust võib suurendada sõltuvalt ravimi kontsentratsioonist plasmas iga 3 päeva tagant 1 mg kaupa kehakaalu kilogrammi kohta ööpäevas. Säilitusravi ajal on soovitatavad annused järgmised:

Epilepsiavastane ravi. Väikelapsed vanuses 3 aastat ja vanemad: 100200 mg (12 tabletti) Kooliealised lapsed: 100300 mg (13 tabletti) Täiskasvanud: 300 mg (3 tabletti) Päevase annuse võib jagada kaheks annuseks. Lapsed vajavad suuremaid fenütoiini annuseid kui täiskasvanud.

Kolmiknärvi neuralgia, neurogeenne valu.

Küllastava annuse manustamine peab toimuma haiglas koos samaaegse ravimi plasmakontsentratsiooni jälgimisega. Täiskasvanud: 1 g päevas kolme üksikannusena (400 mg, 300 mg, 300 mg) kahetunniste intervallidega. Teisel päeval on säilitusannus 300 mg.

Kuni 12-aastased lapsed: 58 mg kehakaalu kilogrammi kohta koos samaaegse ravimi plasmakontsentratsiooni jälgimisega. Säilitusannusena võib lastele, kes on vanemad kui 6 aastat, kasutada 150200 mg päevas alates teisest ravipäevast. Alla 6-aastastele lastele määratakse annus vastavalt ravimi kontsentratsioonile plasmas. Kõikide näidustuste puhul, eriti pikaajalise kasutamise korral, võivad mõnede patsientide ebaadekvaatsed ravitulemused olla tingitud liiga väikestest annustest. Sellistel juhtudel tuleb säilitusannust ettevaatlikult järk-järgult 2550 mg kaupa suurendada (¼½ tabletti) ja võimaluse korral jälgida ravimi plasmakontsentratsiooni.

Manustamisviis Tablette tuleb võtta küllaldase koguse vedelikuga (nt 1 klaas vett). Ravi kestus sõltub seisundist ja selle üle otsustab raviarst.

4.3 Vastunäidustused

Fenütoiini kasutamine ei ole lubatud järgmistel juhtudel:

• ülitundlikkus toimeaine, teiste hüdantoiinide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• atrioventrikulaarse (AV) blokaadi II või III aste
• siinussõlme nõrkuse sündroom
• 3 kuu jooksul pärast müokardiinfarkti või juhtudel, kui südame löögimaht on langenud (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon väiksem kui 35%)
• eelnevalt esinev äge veredüskraasia ja luuüdi kahjustus

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fenütoiini tuleb erilise ettevaatusega (suhtelised vastunäidustused) kasutada järgmistel juhtudel:

• väljendunud südamepuudulikkus
• hingamispuudulikkus
• raske hüpotensioon (süstoolne vererõhk alla 90 mmHg)
• bradükardia (alla 50 löögi minutis)
• sinuatriaalne blokaad
• AV blokaadi I aste
• kodade laperdus ja virvendus

Kui esinevad annusest mittesõltuvad rasked allergilised kõrvaltoimed, peab ravi lõpetama, eriti oluline on see allergilise eksanteemi korral.

Ravi ajal tuleb regulaarselt (esimese kolme kuu jooksul iga kuu, hiljem kaks korda aastas) jälgida fenütoiini kontsentratsiooni plasmas, vererakkude hulka, maksaensüüme (GOT, GPT, gamma-GT) ja aluselist fosfataasi (osteopaatia kindlakstegemiseks). Lastel tuleb jälgida kilpnäärme talitlust (kasvamist).

Mõõduka stabiilse leukopeenia (regulaarsete vereanalüüside tulemuste põhjal) ja isoleeritud gamma-GT tõusu tõttu ei ole vaja ravi katkestada. Fenütoiini tuleb eriti ettevaatlikult manustada maksa- ja neerufunktsiooni häirega patsientidele. Vajalikud on regulaarsed kontrollid. Fenütoiin võib vallandada absaansi- ja müokloonilisi hoogusid või neid raskendada.

Suitsiidimõtteid ja suitsiidaalset käitumist on esinenud erinevatel näidustustel antiepileptikume saavatel patsientidel. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitas, et antiepileptikume

kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk suurenenud. Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism fenütoiini saavatel patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada. Seega peaks patsiente suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise osas jälgima ja vajadusel rakendama vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et suitsiidimõtete või suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole.

Nahareaktsioonid Fenütoiini kasutamisel on täheldatud eluohtlikke nahareaktsioone, Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS) ja epidermise toksilist nekrolüüsi (TEN). Patsiente tuleb nähtude ja sümptomite osas nõustada ja nahareaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida. Stevensi-Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilise nekrolüüsi tekkeoht on kõige suurem esimestel ravinädalatel. Kui ilmnevad Stevensi-Johnsoni sündroomi või epidermise toksilise nekrolüüsi nähud või sümptomid (nt progressiivne nahalööve, mis esineb tihti koos villidega või kolletega limaskestas), tuleb fenütoiini kasutamine lõpetada. Stevensi-Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilise nekrolüüsi ravi on kõige tulemuslikum varajase diagnoosimise ning kahtlustäratavate ravimite kasutamise kohesel lõpetamisel. Kasutamise varajast lõpetamist seostatakse parema prognoosiga. Kui patsiendil on fenütoiini kasutamise ajal tekkinud Stevensi- Johnsoni sündroom või epidermise toksiline nekrolüüs, ei tohi see patsient hakata fenütoiini mingil juhul uuesti kasutama.

Fenütoiinravi saavatel Tai ja Hiina päritolu patsientide ning neil esineva HLA-B*1502 vahel on täheldatud tugevat seost Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS) tekkimisel. HLA-B*1502-positiivsetel patsientidel võib fenütoiini kasutada ainult juhul, kui kasulikkus ületab võimalikud riskid. Europiididel ja jaapanlastel on HLA-B*1502 alleeli esinemissagedus äärmiselt väike ja seega ei saa praegu otsustada riskisuhte üle. Riskisuhte kohta teistel rahvustel ei ole praegu piisavalt andmeid.

Fenütoiini kasutavatel patsientidel on täheldatud tõsise ülitundlikkusreaktsiooni (DRESS – ravimi kasutamisel tekkiv lööve eosinofiilia ja süsteemsete sümptoomidega) tekkimist. DRESS’i iseloomustab nahalööve, palavik, lümfisõlmede suurenemine ja siseorganite haaratus.

Juhtkontrolliga ülegenoomsetes seose uuringutes Taiwani, Jaapani, Malaisia ja Tai päritoluga patsientidel on tuvastatud raskete nahaga seotud kõrvaltoimete tekkeriski suurenemine halvenenud funktsiooniga CYP2C9*3 variandi kandjatel.

Ravimi kasutamisel on risk allergiliste ristreaktsioonide tekkeks teiste epilepsiavastaste ravimitega (nt karbamasepiin, lamotrigiin, okskarbasepiin, fenobarbitaal). Patsientidel, kellel on esinenud ülitundlikkusreaktsioonid teiste epilepsiavastaste ravimite suhtes, on suurem risk ülitundlikkuse tekkeks ka fenütoiini kasutamisel. Üleminek teisele fenütoiini sisaldavale ravimile: Suhteliselt kitsa terapeutilise laiuse ja erinevuste tõttu fenütoiini eri preparaatide biosaadavuses ei ole soovitatav ühelt preparaadilt teisele üle minna ilma ravimi plasmakontsentratsiooni jälgimata. Ravi liiga kiire lõpetamine võib põhjustada krambihoogude sagenemist või epileptilist staatust. Võimalusel tuleb teise antiepileptikumi kasutamisele üle minna järk-järgult ja fenütoiini annust aeglaselt vähendades.

Fertiilses eas naised Rasedale naisele manustatud fenütoiin võib loodet kahjustada. Prenataalne ekspositsioon fenütoiinile võib suurendada raskete kaasasündinud väärarendite ja teiste arenguhäirete tekkeriski (vt lõik 4.6). Fertiilses eas naised tohivad PHENHYDAN’i kasutada vaid juhul, kui pärast teiste sobivate raviviiside hoolikat kaalumist otsustatakse, et ravimi kasutamisest saadav kasu ületab riskid. Fertiilses eas naistel tuleb enne fenütoiiniga ravi alustamist kaaluda rasedustesti tegemist. Fertiilses eas naistele tuleb põhjalikult selgitada, et fenütoiini võtmine raseduse ajal võib olla lootele kahjulik.

Fertiilses eas naisi tuleb nõustada pöörduma arsti poole kohe, kui nad kavatsevad rasestuda, et arutada üleminekut teisele ravile enne rasestumist ja enne rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.6). Fertiilses eas naistel, kes võtavad fenütoiini, tuleb soovitada pöörduda arsti poole kohe, kui nad rasestuvad või arvavad end olevat rase. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja üks kuu pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Ensüüme indutseeriva toime tõttu võib PHENHYDAN põhjustada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite toime kadumist, mistõttu tuleb fertiilses eas naisi nõustada teiste efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise osas (vt lõigud 4.5 ja 4.6). CYP2C9 vahendatud metabolism Fenütoiini metaboliseeritakse ensüümi CYP450 CYP2C9 vahendusel. Vähenenud funktsiooniga CYP2C9*2 või CYP2C9*3 variantide kandjatel (CYP2C9 substraate mõõduka kiirusega või aeglaselt metaboliseerijatel) võib olla risk fenütoiini kontsentratsiooni suurenemiseks plasmas ja selle tagajärjel tekkivaks toksilisuseks. Patsientidel, kes on teadaolevalt vähenenud funktsiooniga CYP2C9*2 või *3 alleelide kandjad, soovitatakse hoolikalt jälgida kliinilist ravivastust ja vajalik võib olla fenütoiini kontsentratsiooni jälgimine plasmas

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Järgmised toimeained mõjutavad fenütoiini:

Toimeained, mis võivad vähendada fenütoiini plasmakontsentratsiooni: Pidev fenobarbitaali, primidooni, karbamasepiini, vigabatriini või alkoholi kasutamine samaaegselt fenütoiiniga võib langetada fenütoiini plasmakontsentratsiooni. Ained, mis on tsütokroom P-450 süsteemi indutseerijad (enamjaolt CYP 2C9 ja 2C19 isoensüümid), nt lopinaviir ja ritonaviir, võivad vähendada fenütoiini plasmasisaldust. Reserpiin, sukralfaat, diasoksiid, nelfinaviir, teofülliin ja foolhape võivad samuti langetada fenütoiini plasmakontsentratsiooni.

Järgnevad toimeained võivad suurendada fenütoiini plasmakontsentratsiooni: Äge alkoholi tarvitamine, suukaudsed antikoagulandid, antibiootikumid (sh klooramfenikool, erütromütsiin, isoniasiid, trimetoprim, sulfoonamiidid), epilepsiavastased ravimid (etosuktsimiid, felbamaat, metsuktsimiid, okskarbasepiin, sultiaam, stiripentool, valproaat), antihistamiinikumid (tsimetidiin, ranitidiin), antimükootikumid (sh amfoteritsiin B, flukonasool, ketokonasool, mükonasool, itrakonasool), kaltsiumkanali blokaatorid (diltiaseem, nifedipiin), psühhotroopsed ravimid (fluoksetiin, tritsüklilised antidepressandid, viloksasiin), mittesteroidsed antireumaatilised ravimid, amiodaroon, bensodiasepiinid, tsükloseriin, disulfiraam, fluoropürimidiinid (nt fluorouratsiil või fluorouratsiili eelravimid nagu kapetsitabiin), halotaan, metüülfenidaat, omeprasool, paraaminosalitsüülhape (PAS), tiklopidiin ja tolbutamiid. Fenütoiini suurenenud plasmakontsentratsiooni tekitavad koostoimed võivad põhjustada fenütoiini intoksikatsiooni. Ülalmainitud toimeaineid koos fenütoiiniga tarvitavaid patsiente tuleb regulaarselt jälgida fenütoiini intoksikatsiooni sümptomite ja fenütoiini suurenenud plasmakontsentratsiooni suhtes. Kombineerimisel valproaadiga võib valproaat põhjustada vaba (valkudega seondumata) fenütoiini plasmakontsentratsiooni tõusu ilma üldise fenütoiini plasmakontsentratsiooni muutuseta, suurendades kõrvaltoimete (eriti ajukahjustus) tekke ohtu. Vt ka lõik 4.8. Toimeained, mis võivad põhjustada fenütoiini plasmakontsentratsiooni vähenemist või suurenemist: tsiprofloksatsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, kloordiasepoksiid, diasepaam.

Fenütoiin mõjutab järgmisi toimeaineid: Fenütoiin võib suurendada rifampitsiini plasmakontsentratsiooni. Fenütoiin indutseerib tsütokroom P-450 süsteemi (valdavalt tsütokroom 3A4 isoensüümi). Tsütokroom P-450 süsteemi kaudu metaboliseeruvate ainete plasmakontsentratsioonid võivad seega langeda ja on võimalik, et annuseid tuleb kohandada kliinilise vajaduse järgi. See kehtib näiteks järgmiste ainete kohta: epilepsiavastased ravimid (karbamasepiin, felbamaat, lakosamiid, lamotrigiin, stiripentool, valproaat), kasvajavastased ained (nt irinotekaan, paklitakseel, teniposiid), retroviirusvastased ained (nt lopinaviir, ritonaviir), kaltsiumikanali

blokaatorid (nt nikardipiin, nimodipiin), immuunsupressiivsed ravimid (nt tsüklosporiin, takroliimus), müorelaksandid (nt alkuroonium, pankuroonium, vekuroonium), psühhotroopsed ravimid (paroksetiin, tritsüklilised antidepressandid), tetratsükliinid (nt doksütsükliin), suukaudsed antikoagulandid (nt rivaroksabaan, dabigatraan, apiksabaan, edoksabaan), statiinid (nt atorvastatiin, simvastatiin), albendasool (väheneb aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioon), klosapiin, diasoksiid, digitoksiin, furosemiid, itrakonasool, kortikosteroidid, metadoon, östrogeenid, prasikvanteel, teofülliin, tikagreloor, verapamiil, vitamiin D ja suukaudsed kontratseptiivid. Suukaudsete kontratseptiivide toime võib seetõttu olla ebakindel. Fenütoiin võib muuta tenofoviiralafenamiidi ja afatiniibi seerumisisaldust P-glükoproteiini indutseerimise tõttu.

Muud koostoimed: Koostoimed on võimalikud propoksüfeeni ja salitsülaatidega. Metotreksaadi toksilisus võib suureneda. Fenütoiini ja valproaadi samaaegset kasutamist on seostatud valproaadiga seotud hüperammoneemia tekkeriski suurenemisega. Nende kahe ravimiga samaaegselt ravitavaid patsiente tuleb jälgida hüperammoneemia nähtude ja sümptomite suhtes. Fenütoiini toime võib väheneda, kui samaaegselt kasutatakse foolhapet. Patsientidel, kes saavad antikoagulantravi, tuleb regulaarselt jälgida koagulatsiooni näitajaid. Samaaegne maosondi kaudne enteraalne toitmine põhjustab fenütoiini vähenenud plasmakontsentratsiooni. Seetõttu on nendel juhtudel soovitatav regulaarne fenütoiini plasmakontsentratsiooni määramine. Enne ja pärast fenütoiini manustamist on vajalik kahe tunni pikkune paastumine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fenütoiini võib raseduse ja imetamise ajal kasutada ainult pärast hoolikat võimaliku kasu ning riski hindamist.

Rasedus Fenütoiin läbib inimestel platsentabarjääri. Prenataalne ekspositsioon fenütoiinile võib suurendada kaasasündinud väärarendite ja teiste arenguhäirete tekkeriski. Inimestel on rasedusaegne ekspositsioon fenütoiinile seotud väärarendite 2...3 korda suurema esinemissagedusega kui üldpopulatsioonis, kus väärarendeid esineb 2...3%. Raseduse ajal fenütoiini kasutavatel epilepsiat põdevatel naistel sündinud lastel on kas eraldi või osana loote hüdantoiini sündroomist teatatud väärarenditest, nt orofatsiaalsed lõhed, südame väärarendid, kraniofatsiaalsed väärarendid, küünte ja sõrmede/varvaste hüpoplaasia ning kasvuanomaaliad (sh mikrotsefaalia ja prenataalne kasvupeetus). Raseduse ajal fenütoiini eraldi või koos teiste epilepsiaravimitega kasutanud, epilepsiaga naistel sündinud lastel on teatatud närvisüsteemi arenguhäiretest. Looteeas fenütoiiniga kokku puutunud laste närvisüsteemi arenguhäiretega seotud uuringute tulemused on vastuolulised ja riski ei saa välistada. Raseduse ajal fenütoiini saanud emade lastel on teatatud mitmest pahaloomuliste kasvajate, sh neuroblastoomi, juhust. Epilepsiavastaste ravimite ja teiste tegurite osa riski suurenemises ei ole siiski kindlaks tehtud.

Raseduse ajal tohib PHENHYDAN’i kasutada vaid juhul, kui pärast teiste sobivate raviviiside hoolikat kaalumist otsustatakse, et ravimi kasutamisest saadav kasu ületab riskid. Naisele tuleb põhjalikult selgitada raseduse ajal fenütoiini võtmisega kaasnevaid riske ja ta peab neist täielikult aru saama. Kui pärast riskide ja kasu hoolikat hindamist otsustatakse, et teised raviviisid ei sobi ja ravi PHENHYDAN’iga tuleb jätkata, peab kasutama fenütoiini väikseimat efektiivset annust. Kui naine kavatseb rasestuda, tuleb teha kõik võimalik, et üleminek teisele ravile toimuks enne rasestumist ja enne rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist. Kui naine rasestub fenütoiini võtmise ajal, tuleb ta suunata eriarsti juurde, kes hindab uuesti üle ravivajaduse fenütoiiniga ja kaalub muid ravivõimalusi.

Sel ajal tuleb vältida ka ravi mitme antikonvulsandiga ning teiste ravimitega, kuna kaasasündinud väärarengute oht on suurem kombinatsioonravi, kaasa arvatud teised antiepileptikumid, kasutamisel. Fenütoiini plasmakontsentratsioon väheneb raseduse ajal ja tõuseb pärast sünnitust raseduseelsele tasemele. Soovitatav on regulaarne fenütoiini plasmasisalduse jälgimine. Epilepsiavastast ravi ei tohi järsult katkestada, sest see võib vallandada krambid, millel võivad olla tõsised tagajärjed nii emale kui ka lapsele. Soovitatav on emale profülaktiliselt manustada K -vitamiini raseduse viimaste nädalate vältel ja vahetult pärast sündi lapsele, et ära hoida võimalikke hemorraagilisi tüsistusi vastsündinul. Fertiilses eas naised Fertiilses eas naised tohivad PHENHYDAN’i kasutada vaid juhul, kui pärast teiste sobivate raviviiside hoolikat kaalumist otsustatakse, et ravimi kasutamisest saadav kasu ületab riskid. Naisele tuleb põhjalikult selgitada raseduse ajal fenütoiini võtmisega kaasnevaid lootekahjustuse riske ning ta peab neist täielikult aru saama ja mõistma sellest lähtuvat raseduse planeerimise vajadust. Fertiilses eas naistel tuleb enne PHENHYDAN’iga ravi alustamist kaaluda rasedustesti tegemist. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja üks kuu pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Ensüüme indutseeriva toime tõttu võib PHENHYDAN põhjustada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite toime kadumist, mistõttu tuleb fertiilses eas naisi nõustada teiste efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise osas (vt lõik 4.5). Kasutada tuleb vähemalt ühte efektiivset rasestumisvastast vahendit (nt emakasisene vahend) või kahte teineteist täiendavat rasestumisvastast vahendit (sh barjäärimeetod). Rasestumisvastaste vahendite valimisel tuleb iga patsiendi puhul arvestada individuaalsete asjaoludega ja patsient arutellu kaasata. Imetamine Fenütoiin eritub rinnapiima väikestes kogustes. Rinnapiimast võõrutamine ei ole üldiselt vajalik, kuid imikut tuleb jälgida ebapiisava kaaluiibe ja suurenenud unevajaduse suhtes.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fenütoiinravi alguses, kui kasutatakse suuri annuseid või kombineeritakse teiste kesknärvisüsteemi toimivate ravimitega, võib reaktsioonikiirus oluliselt muutuda, mis mõjutab patsiendi võimet autot või teisi seadmeid ja masinaid juhtida, seda sõltumata haigusest, mida ravitakse. See toime tugevneb ka samaaegsel alkoholi kasutamisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt nende esinemussagedusele järgnevalt:

väga sage (≥1/10); sage (≥ 1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Annuse suurusest sõltuvad kõrvaltoimed tekivad kolmandikul fenütoiiniga ravitavatest patsientidest. Kõrvaltoimete vallandumine on sageli seotud fenütoiini kõrgete plasmakontsentratsioonidega (üle 20 g/ml) või kombinatsioonravi kasutamisega. Kõrvaltoimed on enamasti taaspöörduvad ja ravi katkestamine on harva vajalik.

Fenütoiini kasutamise korral teadaolevad annuse suurusest sõltuvad kõrvaltoimed on:

Närvisüsteemi häired Diplopia, nüstagm, ataksia, pearinglus, peavalu, ärrituvus, kõrgsageduslik rahuoleku treemor, düskineesiad, kõnehäired, väsimus, somnolentsus, mälu ja intellektuaalse talitluse häired. Mürgistuse vältimiseks annuse suurusest sõltuvate kõrvaltoimete ilmnemisel on vajalik raviplaani korrigeerimine ja fenütoiini annuse

vähendamine. Kroonilise üleannustamise korral võivad tekkida pilgu fiksatsioon, isukaotus, oksendamine, kaalukaotus, apaatia ja sedatsioon, taju ja teadvuse häired, mõnikord ka kooma. Võib tekkida entsefalopaatia, mille väljenduseks on krampide sagenemine, tahtejõuetus, stuupor, lihashüpotoonia, koreaatilised düskineesiad ja generaliseerunud muutused EEG-s. See kehtib eelkõige pikaajalise ravi kohta fenütoiiniga kombinatsioonis teiste epilepsiavastaste ravimitega, eriti aga valproehappega. Pöördumatust tserebellaarsest atroofiast on teatatud üksikutel juhtudel, kui fenütoiini plasmakontsentratsioon on pikaajaliselt üle 25 µg/ml või raske üleannustamise korral. Pikaajaline kombinatsioonravi teiste antiepileptiliste ravimitega, eriti valproehappega, võib põhjustada entsefalopaatia kujunemist – krampide sagenemine, tahtejõuetus, stuupor, lihashüpotoonia, koreaatilised düskineesiad ja EEG generaliseerunud muutused.

Pikaajaline ravi fenütoiiniga võib põhjustada polüneuropaatiat. Üksikjuhtudel on kirjeldatud müasteenilist sündroomi, mis fenütoiinravi katkestamise järel möödub.

Südame ja vaskulaarsed häired Harvadel juhtudel, põhiliselt intravenoosse manustamise korral, võib vallanduda asüstoolia tingituna siinussõlme inhibeerimisest, ülejuhte blokaadist ja ventrikulaarse rütmi supressioonist täieliku AV blokaadiga. Üksikjuhtudel on tekkinud vatsakeste fibrillatsioon. Fenütoiini arütmogeensed toimed südame arütmia intensiivistumisena või arütmia muutustena võivad põhjustada raske südametalitluse häire võimaliku südameseiskumisega. Kodade fibrillatsioon ja laperdus ei allu ravile fenütoiiniga. Ventrikulaarne rütm võib kiireneda hoolimata AV sõlme refraktaarse perioodi võimalikust lühenemisest. Intravenoosse kasutamise korral võib vererõhk alaneda ning eelnev südame- või hingamispuudulikkus ägeneda.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Tundlikel ja kaltsiumi ainevahetuse häiretega patsientidel võib kujuneda osteomalaatsia. On teatatud luutiheduse vähenemisest, osteopeeniast, osteoporoosist ja luumurdudest nendel patsientidel, kes saavad fenütoiiniga pikaajalist ravi. Fenütoiini toimemehhanism luukoe ainevahetusele ei ole teada.

Endokriinsüsteemi häired Võimalikud kilpnäärme talitluse häired ohustavad eriti lapsi.

Vere ja lümfisüsteemi häired Kirjeldatud on megaloblastilist aneemiat tingituna foolhappe puudulikkusest.

Ainevahetus- ja toitumishäired Kirjanduses on andmeid, et fenütoiin võib provotseerida porfüüria episoode. Teadmata: hüperglükeemia, eelkõige toksilise plasmakontsentratsiooni korral Naha ja nahaaluskoe kahjustused Harv: hirsutism noortel tüdrukutel ja naistel.

Kõrvaltoimed, mis ei ole annusest sõltuvad

Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata: puhas punalibleaplaasia/aplastiline aneemia

Endokriinsüsteemi häired Teadmata: sekundaarne hüperparatüreoos

Seedetrakti häired Harv: igemete hüperplaasia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Harv: Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermise nekrolüüs (TEN). Võib tekkida naha hüperpigmentatsioon või hüpertrihhoos. Teadmata: ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS-i sündroom) (vt ka lõik 4.4), naha erütematoosluupus. Immuunsüsteemi häired Harv: allergilisi eksanteeme, vererakkude hulga muutusi (leukopeenia, trombotsütopeenia, agranulotsütoos) ja maksatalitluse häireid. Nendel juhtudel on vajalik fenütoiinravi katkestamine, kuigi sümptomid võivad taanduda ka annuse vähendamisel. Teadmata: rasked allergilised reaktsioonid kuni ülitundlikkussündroomini (vt ka "Naha ja nahaaluskoe kahjustused"): eksfoliatiivne dermatiit, palavik, lümfisõlmede turse, vereloomeelundite ja luuüdi kahjustus ning maksatalitluse häired (mõnikord koos teiste organsüsteemide haaratusega). Nendel juhtudel on kohene fenütoiinravi katkestamine hädavajalik. Allergiline ristreaktsioon teiste epilepsiavastaste ravimitega, immunoglobuliinide anomaaliad, eriti hüpogammaglobulineemia. Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Teadmata: süsteemne erütematoosluupus Lilla kinda sündroom on teadaolev intravenoosse fenütoiini manustamise kõrvaltoime. Siiski on üksikjuhtudel teatatud lilla kinda sündroomi esinemisest suukaudse fenütoiini manustamise järel.

Lapsed Fenütoiini kõrvaltoimete profiil on täiskasvanutel ja lastel üldjoontes sarnane. Lastel ja kehva suuhügieeniga inimestel esineb sagedamini igemete hüperplaasiat.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Mürgistuse sümptomid Üleannustamise varased sümptomid on diploopia, nüstagm, treemor, pearinglus, iiveldus, ebamugavustunne kõhus, düsartria, segasusseisund ja tserebellaarne ataksia. Lisaks on toksiliste plasmakontsentratsioonidega seoses teatatud hüperglükeemiast. Raske intoksikatsiooni korral võib patsient muutuda komatoosseks, pupillaarrefleksid madalduvad ning võib areneda hüpotensioon. Võivad tekkida pöördumatud tserebellaarsed degeneratiivsed muutused. On võimalik letaalne lõpe tingituna tsentraalsest hingamise pärssumisest. Keskmine fenütoiini letaalne (akuutne) annus täiskasvanule on umbes 2…5 grammi. Mürgistuse ravi Tuleb katkestada ravi fenütoiiniga ning mõõta ravimi plasmakontsentratsiooni. Plasmakontsentratsioon võib lühiajaliselt tõusta isegi ravimi ärajätmise järgselt. Esimesed abinõud on maoloputus, aktiivsöe manustamine ning intensiivravi eluliste funktsioonide tagamiseks. Hemodialüüs, forsseeritud diurees ning peritoneaaldialüüs ei ole eriti efektiivsed. Hemoperfusiooni, täieliku plasmavahetuse või transfusiooni empiiriline kogemus on vähene. Seetõttu on soovitatav kasutada toetavat intensiivravi ilma erilise detoksikatsioonita, kuid koos plasmakontsentratsiooni jälgimisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, hüdantoiini derivaadid; ATC-kood: N03AB02

Fenütoiin on hüdantoiinirühma kuuluv antikonvulsant. Fenütoiin stabiliseerib hüperpolarisatsiooni teel tsentraalsete ja perifeersete närvide membraane. Niimoodi inhibeerib fenütoiin epileptilise aktiivsuse levikut ajukoores. Pidurdavate impulsside stimuleerimine väikeajus soodustab seda antikonvulsiivset toimet.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine, plasmakontsentratsioon Fenütoiin on nõrk hape pK väärtusega 8,3, mistõttu mao happelises keskkonnas ta praktiliselt ei lahustu. Suukaudsel manustamisel imendub ravim peamiselt peensoolest. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub pärast üksikannuse manustamist 4…6 tunni jooksul (vahemikus 3…12 tundi). Terapeutiline kontsentratsioon plasmas on vahemikus 10...20 g/ml; kontsentratsioon üle 25 g/ml võib olla mürgine. Plasma tasakaalukontsentratsioon saabub püsiva annuse korral 5…14 päeva jooksul. Jaotumine, seondumine plasmavalkudega 83…94 % fenütoiinist seondub plasmavalkudega, eriti albumiiniga. Valkudega seonduvus on väiksem vastsündinul. Fenütoiin läbib vabalt hematoentsefaalset barjääri, emal ja lootel on sama plasmakontsentratsioon. Rinnapiima fenütoiinisisaldus on 10…20 % plasma vastavast väärtusest.

Biotransformatsioon 95% fenütoiinist läbib biotransformatsiooni. Esmane metaboliit on p-hüdroksüdifenüülhüdantoiini glükuroniid, mis läbib maksasisese tsükli.

Eliminatsiooni poolväärtusaeg, eritumine Fenütoiini eliminatsioon on küllastuvusest sõltuv - eliminatsiooni poolväärtusaeg sõltub plasmakontsentratsioonist. Poolväärtusaeg kõigub 20…60 tunnini, lastel on see tavaliselt lühem, pikenemisega tuleb arvestada enneaegsetel lastel ja vastsündinutel ning toksiliste annuste korral. Umbes 5% manustatud fenütoiinist eritub muutumatul kujul uriini ja väljaheitega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus Inimestel: keskmine arvestuslik letaalne (akuutne) fenütoiini annus täiskasvanule on 2…5 g. loomadel: kirjanduses on esitatud LD näitajad rottidel ja hiirtel 310 mg/kg ja 350 mg/kg intraperitoneaalse manustamise korral. Krooniline toksilisus Ei ole kaasaegsete meetodite kohaselt uuritud.

Mutageensed ja kartsinogeensed omadused Mitmed fenütoiini mutageensust kontrollivad uuringud on andnud negatiivse tulemuse. On vihjeid, et fenütoiin võib esile kutsuda kromosomaalseid mutatsioone. Need tulemused ei anna lõplikku vastust uuringute ebapiisava taseme tõttu. Pikaajalistes katsetes on leitud hiirte lümfaatilise süsteemi pahaloomulisi ja healoomulisi proliferatiivseid muutusi. Nende tulemuste ülekantavus inimese organismile ei ole selge. Reproduktiivne toksikoloogia Mitmel liigil, sealhulgas inimesel, on fenütoiin teratogeenne (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos, želatiin, magneesiumstearaat, maisitärklis, tärklise naatriumglükolaat, ränidioksiid, talk, kolloidne veevaba ränidioksiid.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

100 mg tabletid, 100 tk pakendis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH Weg beim Jäger 214 D-22335 Hamburg Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

084994

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.11.1994 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17.06.2005

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2024