Prezista

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREZISTA 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg darunaviiri (etanolaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge kapslikujuline 9,2 mm tablett, mille ühele küljele on pressitud “75” ja teisele “TMC”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

PREZISTA, manustatuna koos väikese annuse ritonaviiriga on näidustatud kombinatsioonis teiste

retroviirusevastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga

patsientide raviks.

PREZISTA 75 mg tablette võib kasutada sobiva annustamisskeemi tagamiseks (vt lõik 4.2):

- HIV-1 infektsiooni ravis varem retroviirusevastast ravi (RVR) saanud täiskasvanutele, sh

eelnevalt tugevat retroviirusevastast ravi saanud patsientidele.

- HIV-1 infektsiooni ravis RVR varem saanud vähemalt 6-aastastele ja vähemalt 20 kg

kehakaaluga lastele ja noorukitele.

Enne PREZISTA (ja sellega koos manustatava väikese annuse ritonaviiri) ravi alustamist tuleb arvesse

võtta patsiendi varasemat ravianamneesi ning erinevate ravimitega seotud mutatsioonide tüüpe. Ravis

tuleks võimalusel juhinduda genotüübi või fenotüübi testimisel saadud tulemustest ning varasematest

raviskeemidest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega arst. Pärast ravi alustamist PREZISTA’ga tuleb

patsientidele soovitada, et nad ilma arsti juhiseta annust ei muudaks ega ravi ei katkestaks.

PREZISTA’t tuleb alati manustada suu kaudu koos väikese annuse ritonaviiriga (farmakokineetikat

potentseeriv ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega. Seetõttu tuleb enne

PREZISTA ravi alustamist tutvuda ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid PREZISTA’t koos väikese annuse ritonaviiriga 30 minuti

jooksul pärast toidukorra lõppu. Toidu tüüp ei mõjuta ekspositsiooni darunaviirile (vt lõigud 4.4, 4.5 ja

5.2).

Täiskasvanud

RVR varem saanud patsiendid

- Soovitatav annustamisskeem on 600 mg kaks korda ööpäevas manustatuna koos 100 mg

ritonaviiriga kaks korda ööpäevas ja koos toiduga. PREZISTA 75 mg tablette võib kasutada

raviskeemi 600 mg kaks korda ööpäevas loomiseks.

75 mg tablettide kasutamine soovitatava annuse saavutamiseks on kohane juhul, kui esineb

võimalik ülitundlikkus spetsiifiliste värvainete suhtes või 300 mg või 600 mg tablettide

neelamisraskus.

- RVR varem saanud täiskasvanutel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud

mutatsioonid (DRV-RAM-id)* ja kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja

CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l, võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord

ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga (vt PREZISTA 400 mg

tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet).

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

RVR varem mittesaanud patsiendid

RVR varem mittesaanud patsientide annustamissoovitused vt PREZISTA 400 mg tablettide ravimi

omaduste kokkuvõtet.

Lapsed

RVR varem saanud pediaatrilised patsiendid (vanuses 6…17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg)

PREZISTA tablettide ja ritonaviiri soovitatav annus varem ravi saanud pediaatrilistele

patsientidele (vanuses 6...17 aastat)

Kehakaal (kg) Annus

≥ 20 kg...< 30 kg 375 mg PREZISTA/50 mg ritonaviir kaks korda ööpäevas

≥ 30 kg...< 40 kg 450 mg PREZISTA/60 mg ritonaviir kaks korda ööpäevas

≥ 40 kg 600 mg PREZISTA/100 mg ritonaviir kaks korda ööpäevas

PREZISTA ja väikese annuse ritonaviiri soovitatavad annused ei tohi ületada täiskasvanutele

soovitatavat annust (600/100 mg kaks korda ööpäevas).

Ainult 75 mg ja 150 mg tablettide kasutamine PREZISTA soovitatava annuse saavutamiseks võib olla

kohane juhul, kui esineb ülitundlikkuse võimalus spetsiifilistele värvainetele.

Alla 6-aastased või alla 20 kg kehakaaluga RVR varem saanud pediaatrilised patsiendid ning RVR

varem mittesaanud pediaatrilised patsiendid

Alla 6-aastastel või alla 20 kg kehakaaluga lastel on andmed PREZISTA kasutamisest koos väikese

annuse ritonaviiriga piiratud. Järelikult ei ole PREZISTA kasutamine selles grupis soovitatav (vt

lõigud 4.4 ja 5.3).

Eakad

Andmed kasutamisel selles vanusegrupis on piiratud ja seetõttu peab PREZISTA’t selles vanusegrupis

kasutama ettevaatusega (vt lõik 4.4. ja 5.2).

Maksakahjustus

Darunaviir metaboliseeritakse maksa kaudu. Kerge (Child-Pugh klass A) või mõõduka (Child-Pugh

klass B) maksapuudulikkusega patsientide korral ei ole vaja annustamist kohandada, siiski tuleb

PREZISTA kasutamisel olla ettevaatlik. Ei ole andmeid farmakokineetika kohta raske

maksapuudulikkuse korral. Raske maksakahjustuse korral võib darunaviiri plasmakontsentratsioon

suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu raske (Child-Pugh klass C) maksapuudulikkusega

patsiendid ei tohi PREZISTA’t kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Juhul kui PREZISTA ja/või ritonaviiri annus on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 6

tundi, tuleb patsienti juhendada, et ta võtaks ettenähtud PREZISTA ja ritonaviiri annuse koos söögiga

sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 6 tundi, siis

vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima oma tavalist ravimi võtmise

skeemi.

See juhend põhineb darunaviiri 15-tunnisel poolestusajal ritonaviiriga koosmanustamisel ning

soovituslikul ligikaudu 12-tunnisel annustamisintervallil.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass C) patsiendid.

Rifampitsiini kombinatsioon PREZISTA ja samaaegselt manustatava väikeses annuses ritonaviiriga on

vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Kombinatsioonravimit, mis sisaldab lopinaviiri/ ritonaviiri ei tohi kasutada koos PREZISTA’ga, kuna

see võib põhjustada darunaviiri konsentratsiooni suure languse, mis võib viia darunaviiri terapeutilise

toime olulise vähenemiseni (vt lõik 4.5).

Naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavaid taimseid preparaate ei tohi PREZISTA kasutamise

ajal tarvitada, kuna on oht darunaviiri plasmakontsentratsiooni vähenemiseks ja ravi efektiivsuse

vähenemiseks (vt lõik 4.5).

PREZISTA ja väikese annuse ritonaviiri manustamine on vastunäidustatud koos toimeainetega, mille

kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ning mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse

tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega. Neid toimeaineid sisaldavad nt antiarütmikumid

(amiodaroon, bepridiil, kinidiin, süsteemne lidokaiin), alfusosiin, antihistamiinsed preparaadid

(astemisool, terfenadiin), tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergonoviin, ergotamiin,

metüülergonoviin), seedetrakti motoorikat mõjutavad ravimid (tsisapriid), neuroleptikumid (pimosiid,

sertindool), rahustid/ uinutid [triasolaam, suukaudne midasolaam (vt lõik 4.5 parenteraalselt

manustatava midasolaami ettevaatusabinõud)], sildenafiil (kui seda kasutatakse pulmonaalse

arteriaalse hüpertensiooni raviks) ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid (simvastatiin ja lovastatiin) (vt

lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente tuleb teavitada sellest, et rakendatav retroviirusevastane ravi ei ravi HIV-st terveks ning ei

ole tõestatud selle HIV ülekannet takistavat toimet vere kaudu või seksuaalkontakti teel. Peab jätkama

vastavate ettevaatusabinõude kasutamist.

Soovitav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise vastuse vähesuse või

puudumise tingimustes tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

PREZISTA’t tohib kasutada ainult koos väikese annuse ritonaviiri kui tema farmakokineetikat

potentseeriva ravimiga (vt lõik 5.2).

Ritonaviiri annuse suurendamine üle lõigus 4.2 ettenähtud annuse ei mõjutanud oluliselt darunaviiri

kontsentratsiooni ning seda ei soovitata.

Darunaviir seondub valdavalt α l-happelise glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on

kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega ei saa välistada tugevalt α lhappelise

glόkoproteiiniga seonduvate ravimite vδljatυrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik 4.5).

RVR varem saanud patsiendid - annustamine üks kord ööpäevas

Raviskeemi PREZISTA/rtv 800/100 mg üks kord ööpäevas ei tohi kasutada RVR varem saanud

patsientidel, kellel esineb üks või rohkem darunaviiri resistentsusega kaasnev mutatsioon (DRVRAM)

või HIV-1 RNA ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk < 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.2).

Ühes 48-nädalases uuringus hinnati ohutust ja efektiivsust, kui PREZISTA/rtv 800/100 mg üks kord

ööpäevas kombineeriti optimeeritud foonravi skeemiga (OBR, optimised background regimen) HIV-1

infektsiooni raviks RVR varem saanud täiskasvanud patsientidel, kellel ei esinenud darunaviiri

resistentsusega seotud mutatsioone (DRV-RAM-e). Selles populatsioonis ei ole uuritud muid

kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga kui ≥ 2 NRTI-d. Piiratud andmed on saadaval

patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B (vt lõik 5.1).

Lapsed

PREZISTA’t ei soovitata kasutada alla 6-aastastel või alla 20 kg kehakaaluga lastel (vt lõigud 4.2 ja

5.3).

Eakad

Kuna PREZISTA kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, peab

olema ettevaatlik PREZISTA manustamisel eakatele patsientidele, kellel esineb sagedamini

maksafunktsiooni langust ning kaasuvaid haigusi või kes saavad muud ravi (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasked nahareaktsioonid

Kliinilise arendusprogrammi (N=3063) jooksul teatati 0,4% patsientidest rasketest

nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse tõus. Harva

(< 0,1%) teatati Stevens-Johnsoni sündroomist ja turustusjärgse kogemuse jooksul on teatatud

toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist. Raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite tekkel tuleb

REZISTA/rtv kasutamine otsekohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või

lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas- või liigesevalud, villid,

suukahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia.

Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas PREZISTA’t +

raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said PREZISTA’t ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma

PREZISTA’ta (vt lõik 4.8).

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Patsientidel, kelle puhul on teada sulfoonamiidi allergia, tuleb

PREZISTA’t kasutada ettevaatusega.

Maksatoksilisus

PREZISTA/rtv kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline

hepatiit). Kliinilise arendusprogrammi (N=3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5% patsientidest, kes said

retroviirusevastast ravi PREZISTA/rtv kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni

kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk

maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete

tekkeks.

Enne PREZISTA/rtv ravi alustamist tuleb teostada vastavad laboratoorsed uuringud ja patsiente tuleb

ravi jooksul jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside

aktiivsuse tõusuga patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti esimeste

PREZISTA/rtv ravikuude jooksul.

Kui PREZISTA/rtv-ravi saavatel patsientidel esineb uuele maksafunktsiooni kahjustusele või

olemasoleva halvenemisele viitavaid tõendeid (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse

suurenemine ja/või sümptomid nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks,

maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus

Raske maksakahjustuse korral ei ole PREZISTA ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud, mistõttu on

PREZISTA raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Kerge või mõõduka

maksakahjustusega patsiendid peavad PREZISTA’t kasutama ettevaatusega sidumata darunaviiri

plasmakonsentratsioon tõusu tõttu (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerupuudulikkusega patsientide puhul ei ole vaja annust muuta ega rakendada erilisi

ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja ritonaviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad

tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Seega pole vaja

tarvitusele võtta erilisi ettevaatusabinõusid ega annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Hemofiiliaga patsiendid

Proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud verejooksude (sh

spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati

täiendavalt hüübimisfaktorit VIII. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi

inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Kuigi toimemehhanism ei ole selge, arvatakse, et

seos on põhjuslik. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada verejooksu ohu suurenemisest.

Diabeet / Hüperglükeemia

Retroviirusevastast ravi (sh proteaasi inhibiitoreid) saavatel patsientidel on kirjeldatud suhkurtõve

esmakordset avaldumist, hüperglükeemia teket või olemasoleva suhkurtõve süvenemist. Osadel

nendest patsientidest oli hüperglükeemia raskekujuline ning mõnel juhul tekkis ka ketoatsidoos.

Paljudel patsientidel esines kaasuvaid haigusi, neist mõnede raviks kasutatavaid ravimeid on seostatud

suhkurtõve või hüperglükeemia tekkega.

Rasvade ümberjaotumine ja ainevahetushäired

Kombineeritud retroviirusevastast ravi on HIV-infektsiooniga patsientidel seostatud keha rasvade

ümberjaotumisega (lipodüstroofia). Praeguseks ei ole nende tüsistuste hilistagajärjed veel teada.

Toimemehhanism on ebaselge. Oletatakse seoseid vistseraalse lipomatoosi ja PIde ning lipoatroofia ja

nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel. Suurenenud riski lipodüstroofia tekkeks on

seostatud nii individuaalsete (näiteks kõrgem vanus) kui ka ravimiga seotud teguritega (näiteks

pikemaajaline retroviirusevastane ravi ja sellega kaasuvad ainevahetushäired). Arstliku läbivaatuse

käigus peab patsienti uurima ka rasva ümberjaotumisele viitavate kehaliste muutuste osas. Tuleb

kaaluda patsiendil seerumi lipiidide ja veresuhkru määramise vajadust. Lipiidide häired tuleb

korrigeerida vastavalt kliinilistele näitajatele (vt lõik 4.8).

Osteonekroos

Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi

tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassi indeks), on raporteeritud osteonekroosi

esinemist, seda eeskätt kaugelearenenud HIV haigusega ja /või pikka aega retroviiruse vastast

kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui

esineb liigesvalu, liigesjäikust või raskust liigutamisel.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud

retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või

residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite

halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast

kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt

põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja

Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud pneumoonia.

Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Lisaks on kliinilistes

uuringutes täheldatud herpes simplexi ja herpes zosteri aktiveerumist PREZISTA ja väikese annuse

ritonaviiri koosmanustamise korral.

Koostoimed teiste ravimitega

Soovituslikust madalama darunaviiri annusega on läbiviidud mitmeid koostoimeuuringuid. Seega

võivad koosmanustatud ravimite toimed olla alahinnatud ning ohutuse kliiniline monitooring

näidustatud. Täielik informatsioon koostoimete kohta teiste ravimitega vt lõik 4.5.

Efavirensi ja PREZISTA/rtv 800/100 mg kombinatsioon üks kord ööpäevas võib põhjustada

darunaviiri suboptimaalset Cmin. Kui efavirensi ja PREZISTA/rtv kombinatsiooni kasutamine on

vajalik, tuleb kasutada PREZISTA/rtv 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi. Vt PREZISTA

75 mg, 150 mg, 300 mg või 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtteid (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja Pgp tugevaid inhibiitoreid, on teatatud

eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimi koostoimetest (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad tsütokroom CYP3A isoensüümi inhibiitorid. Darunaviiri

manustamine koos ritonaviiri ja peamiselt CYP3A kaudu metaboliseeruvate ravimitega võib viia

nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib nende terapeutiline toime

tugevneda või pikeneda ning kõrvaltoimed sageneda.

PREZISTA’t koos väikese annuse ritonaviiriga ei tohi manustada koos ravimitega, mille kliirens

sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või

eluohtlike kõrvaltoimetega (kitsas terapeutiline indeks). Nendeks ravimiteks on amiodaroon, bepridiil,

kinidiin, süsteemne lidokaiin, astemisool, alfusosiin, terfenadiin, sildenafiil (kui seda kasutatakse

pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks), suukaudne midasolaam, triasolaam, tsisapriid,

pimosiid, sertindool, simvastatiin, lovastatiin ja tungaltera alkaloidid (nt ergotamiin,

dihüdroergotamiin, ergonoviin ja metüülergonoviin) (vt lõik 4.3).

Ritonaviiri üldine farmakokineetikat potentseeriv toime väljendus darunaviiri süsteemse

ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati

suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda päevas. Seetõttu tuleb PREZISTA

tablette võtta ainult koos väikese annuse ritonaviiri kui farmakokineetilise võimendiga (vt lõigud 4.4 ja

5.2).

Kliiniline uuring, kus kasutati tsütokroomide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 kaudu

metaboliseeruvate ravimite kokteili, näitas CYP2C9 ja CYP2C19 aktiivsuse tõusu ning CYP2D6

inhibeerimist PREZISTA/rtv juuresolekul; tulemust võib seostada madalas annuses ritonaviiri

juuresolekuga. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite

(nagu flekainiid, propafenoon, metoprolool) koosmanustamise tulemusena võivad nende ravimite

plasmakontsentratsioonid tõusta, mis omakorda võib suurendada või pikendada nende terapeutilist

toimet ja kõrvaltoimeid. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C9 (nagu varfariin) ja

CYP2C19 (nagu metadoon) kaudu metaboliseeruvate ravimite koosmanustamise tulemusena võib

nende ravimite süsteemne ekspositsioon väheneda, mis omakorda võib vähendada või lühendada

nende terapeutilist toimet.

Ehkki CYP2C8 toimet on uuritud ainult in vitro, võib darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt

CYP2C8 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu paklitakseel, rosiglitasoon, repagliniid)

koosmanustamise tulemusena väheneda nende ravimite süsteemne ekspositsioon, mis omakorda võib

vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri/ritonaviiri toimet

Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad CYP3A kaudu metaboliseeritavad. Ravimite puhul, mis

suurendavad CYP3A aktiivust, võib eeldada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensi tõusu, mis omakorda

põhjustab darunaviiri ja ritonaviiri plasmakontsentratsiooni vähenemist (nt rifampitsiin, naistepunaürt,

lopinaviir).

Darunaviiri ja ritonaviiri manustamine koos ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib põhjustada

darunaviiri ja ritonaviiri kliirensi langust ning viia darunaviiri ja ritonaviiri plasmakontsentratsiooni

suurenemiseni (nt indinaviir, süsteemsed asoolid nagu ketokonasool ja klotrimasool). Koostoimeid on

kirjeldatud allolevas koostoimete tabelis.

Koostoimete tabel

Darunaviiri/ ritonaviiri koostoimed retroviirusevastaste ja mitte-retroviirusevastaste ravimitega on

loetletud allolevas tabelis [ei ole määratud kui “ND” (not determined)]. Iga farmakokineetilise

parameetri juures oleva noole suund põhineb 90% usaldusintervallil, kusjuures keskmine

geomeetriline suhtarv on vahemiku 80...125% sees (↔), sellest all- (↓) või ülevalpool (↑).

Läbi on viidud mitmeid koostoime uuringuid (näidatud # abil allolevas tabelis), kus darunaviiri

annused on olnud soovitatavatest väiksemad või on kasutatud erinevat annustamisskeemi (vt lõik 4.2

Annustamine). Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud kõrvaltoimed olla alahinnatud

ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes.

KOOSTOIMED JA ANNUSTAMISSOOVITUSED MANUSTAMISEL KOOS TEISTE RAVIMITEGA

Ravimid ravivaldkonna

järgi

Koostoime

Geomeetrilise keskmise muutus (%)

Samaaegset manustamist

puudutavad soovitused

RETROVIIRUSEVASTASED AINED, HIV-VASTASED AINED

Nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d)

Didanosiin

400 mg üks kord ööpäevas

didanosiini AUC ↓ 9%

didanosiini Cmin ND

didanosiini Cmax ↓ 16%

darunaviiri AUC ↔

darunaviiri Cmin ↔

darunaviiri Cmax ↔

PREZISTA’t koos sellega

manustatava väikese annuse

ritonaviiriga ja didanosiiniga võib

kasutada ilma annust kohandamata.

Didanosiini tuleb manustada tühja

kõhuga, seega peab seda manustama

1 tund enne või 2 tundi pärast

PREZISTA/ritonaviiri andmist koos

toiduga.

Tenofoviir

300 mg üks kord ööpäevas

tenofoviiri AUC ↑ 22%

tenofoviiri Cmin ↑ 37%

tenofoviiri Cmax ↑ 24%

#darunaviiri AUC ↑ 21%

#darunaviiri Cmin ↑ 24%

#darunaviiri Cmax ↑ 16%

(tenofoviiri ↑ toime tõttu MDR-1

transpordile neerutuubulites)

PREZISTA ja koos sellega

manustatava väikese annuse

ritonaviiri kombineerimisel

tenofoviiriga on näidustatud

neerude funktsiooni jälgimine,

eeskätt olemasoleva süsteemse või

neeruhaigusega patsientidel või

nefrotoksilisi ravimeid kasutavatel

patsientidel.

Abakaviir

Emtritsitabiin

Lamivudiin

Stavudiin

Zidovudiin

Ei ole uuritud. Teiste NRTI-de

zidovudiini, emtritsitabiini, stavudiini,

lamivudiiniga, mis erituvad põhiliselt

neerude kaudu, ja abakaviiriga, mille

metabolism ei ole CYP450 vahendatud, ei

ole erinevate eliminatsiooniteede tõttu

oodata koostoimeid nimetatud ravimite

ning PREZISTA ja koos sellega

manustatava väikese annuse ritonaviiri

vahel.

PREZISTA’t koos sellega

manustatava väikese annuse

ritonaviiriga võib koos nende

NRTI-dega kasutada ilma annust

kohandamata.

Mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d)

Efavirens

600 mg üks kord ööpäevas

efavirensi AUC ↑ 21%

efavirensi Cmin ↑ 17%

efavirensi Cmax ↑ 15%

#darunaviiri AUC ↓ 13%

#darunaviiri Cmin ↓ 31%

#darunaviiri Cmax ↓ 15%

(efavirensi ↑ CYP3A inhibeerimise tõttu)

(darunaviiri ↓ CYP3A induktsiooni tõttu)

PREZISTA ja koos sellega

manustatava väikese annuse

ritonaviiri kombineerimisel

efavirensiga võib olla näidustatud

kliiniline jälgimine efavirensi

suurenenud ekspositsiooniga

seostuva kesknärvisüsteemi

toksilisuse suhtes.

Efavirensi ja PREZISTA/rtv

800/100 mg kombinatsioon üks

kord ööpäevas võib põhjustada

darunaviiri suboptimaalset Cmin. Kui

efavirensi ja PREZISTA/rtv

kombinatsiooni kasutamine on

vajalik, tuleb kasutada

PREZISTA/rtv 600/100 mg kaks

korda ööpäevas raviskeemi (vt lõik

4.4).

Etraviriin

100 mg kaks korda

ööpäevas

etraviriini AUC ↓ 37%

etraviriini Cmin ↓ 49%

etraviriini Cmax ↓ 32%

darunaviiri AUC ↑ 15%

darunaviiri Cmin ↔

darunaviiri Cmax ↔

PREZISTA’t koos sellega

manustatava väikese annuse

ritonaviiri ja etraviriiniga 200 mg

kaks korda ööpäevas võib

kasutada ilma annust kohandamata.

Nevirapiin

200 mg kaks korda

ööpäevas

nevirapiini AUC ↑ 27%

nevirapiini Cmin ↑ 47%

nevirapiini Cmax ↑ 18%

#darunaviir: kontsentratsioonid

olid kooskõlas varasemate andmetega

(nevirapiini ↑ CYP3A inhibeerimise tõttu)

PREZISTA’t koos sellega

manustatava väikese annuse

ritonaviiriga võib koos

nevirapiiniga kasutada ilma annust

kohandamata.

Rilpiviriin

150 mg üks kord ööpäevas

rilpiviriini AUC ↑ 130%

rilpiviriini Cmin ↑ 178%

rilpiviriini Cmax ↑ 79%

darunaviiri AUC ↔

darunaviiri Cmin ↓ 11%

darunaviiri Cmax ↔

PREZISTA’t koos sellega

manustatava väikese annuse

ritonaviiriga võib koos rilpiviriiniga

kasutada ilma annust kohandamata.

Proteaasi inhibiitorid (PI-d) – ilma väikest annust ritonaviiri täiendavalt manustamata†

Atazanaviir

300 mg üks kord ööpäevas

atazanaviiri AUC ↔

atazanaviiri Cmin ↑ 52%

atazanaviiri Cmax ↓ 11%

#darunaviiri AUC ↔

#darunaviiri Cmin ↔

#darunaviiri Cmax ↔

Atazanaviir: võrreldi atazanaviir/ritonaviir

300/100 mg üks kord ööpäevas vs

atazanaviir 300 mg üks kord ööpäevas

kombinatsioonis darunaviir/ritonaviiriga

400/100 mg kaks korda ööpäevas.

Darunaviir: võrreldi darunaviir/ritonaviir

400/100 mg kaks korda ööpäevas vs

darunaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks

korda ööpäevas kombinatsioonis

atazanaviiriga 300 mg üks kord ööpäevas.

PREZISTA’t koos sellega

manustatava väikese annuse

ritonaviiriga võib koos

atazanaviiriga kasutada ilma annust

kohandamata.

Indinaviir

800 mg kaks korda

ööpäevas

indinaviiri AUC ↑ 23%

indinaviiri Cmin ↑ 125%

indinaviiri Cmax ↔

#darunaviiri AUC ↑ 24%

#darunaviiri Cmin ↑ 44%

#darunaviiri Cmax ↑ 11%

Indinaviir: võrreldi indinaviir/ritonaviir

800/100 mg kaks korda ööpäevas vs

indinaviir/darunaviir/ritonaviir

800/400/100 mg kaks korda ööpäevas

Darunaviir: võrreldi darunaviir/ritonaviir

400/100 mg kaks korda ööpäevas vs

darunaviir/ritonaviir 400/100 mg

kombinatsioonis indinaviiriga 800 mg kaks

korda ööpäevas

Kasutades kombinatsioonis

PREZISTA ja koos sellega

manustatava väikese annuse

ritonaviiriga võib talumatuse korral

olla õigustatud indinaviiri annuse

kohandamine 800 mg-lt kaks korda

ööpäevas 600 mg-le kaks korda

ööpäevas.

Sakvinaviir

1000 mg kaks korda

ööpäevas

#darunaviiri AUC ↓ 26%

#darunaviiri Cmin ↓ 42%

#darunaviiri Cmax ↓ 17%

#sakvinaviiri AUC ↓ 6%

#sakvinaviiri Cmin ↓ 18%

#sakvinaviiri Cmax ↓ 6%

Sakvinaviir: võrreldi sakvinaviir/ritonaviir

1000/100 mg kaks korda ööpäevas vs

sakvinaviir/darunaviir/ritonaviir

1000/400/100 mg kaks korda ööpäevas

Darunaviir: võrreldi darunaviir/ritonaviir

400/100 mg kaks korda ööpäevas vs

darunaviir/ritonaviir 400/100 mg

kombinatsioonis sakvinaviiriga 1000 mg

kaks korda ööpäevas

PREZISTA’t koos sellega

manustatava väikese annuse

ritonaviiriga ei ole soovitatav

kombineerida sakvinaviiriga.

Proteaasi inhibiitorid (PI-d) – koos samaaegselt manustatava väikese annuse ritonaviiriga†

Lopinaviir/ritonaviir

400/100 mg kaks korda

ööpäevas

Lopinaviir/ritonaviir

533/133,3 mg kaks korda

ööpäevas

lopinaviiri AUC ↑ 9%

lopinaviiri Cmin ↑ 23%

lopinaviiri Cmax ↓ 2%

darunaviiri AUC ↓ 38%‡

darunaviiri Cmin ↓ 51%‡

darunaviiri Cmax ↓ 21%‡

lopinaviiri AUC ↔

lopinaviiri Cmin ↑ 13%

lopinaviiri Cmax ↑ 11%

darunaviiri AUC ↓ 41%

darunaviiri Cmin ↓ 55%

darunaviiri Cmax ↓ 21%

‡ ei baseeru annuse normaliseeritud väärtustel

Darunaviiri ekspositsiooni (AUC)

40% langusest tulenevalt ei ole

kindlaks määratud sobivaid

annuseid kombinatsioonravis. Seega

on vastunäidustatud PREZISTA ja

väikese annuse ritonaviiri

samaaegne kasutamine

lopinaviiri/ritonaviiri

kombinatsioonravimiga (vt lõik

4.3).

CCR5 ANTAGONIST

Maravirok

150 mg kaks korda

ööpäevas

maraviroki AUC ↑ 305%

maraviroki Cmin ND

maraviroki Cmax ↑ 129%

darunaviiri, ritonaviiri kontsentratsioonid

olid kooskõlas varasemate andmetega

Maraviroki annus manustamisel

koos PREZISTA ning ritonaviiri

väikese annusega on 150 mg kaks

korda ööpäevas.

ANTIARÜTMIKUM

Digoksiin

üksikannus 0,4 mg

digoksiini AUC ↑ 61%

digoksiini Cmin ND

digoksiini Cmax ↑ 29%

(digoksiini ↑ Pgp võimaliku inhibeerimise

tõttu)

Digoksiini andmisel darunaviir/

ritonaviir-ravi saavatele

patsientidele on digoksiini kitsa

terapeutilise indeksi tõttu soovitatav

algul välja kirjutatada digoksiini

väikseim võimalik annus.

Digoksiini annust tuleb hoolikalt

tiitrida soovitud kliinilise toime

saamiseni, samal ajal isiku üldist

kliinilist seisundit hinnates.

ANTIBIOOTIKUM

Klaritromütsiin

500 mg kaks korda

ööpäevas

klaritromütsiini AUC ↑ 57%

klaritromütsiini Cmin ↑ 174%

klaritromütsiini Cmax ↑ 26%

#darunaviiri AUC ↓ 13%

#darunaviiri Cmin ↑ 1%

#darunaviiri Cmax ↓ 17%

14-OH-klaritromütsiini kontsentratsioonid

ei olnud määratavad kombineerimisel koos

PREZISTA/ritonaviiriga.

(klaritromütsiini ↑ CYP3A inhibeerimise

ja Pgp võimaliku inhibeerimise tõttu)

Klaritromütsiini kombineerimisel

PREZISTA ja samaaegselt

manustatava väikese annuse

ritonaviiriga tuleb rakendada

ettevaatust.

ANTIKOAGULANT

Varfariin Ei ole uuritud. Manustamine koos

darunaviiri ja väikese annuse ritonaviiriga

võib mõjutada varfariini kontsentratsiooni.

Varfariini kombineerimisel

PREZISTA ja koos sellega

manustatava väikese annuse

ritonaviiriga soovitatakse jälgida

protrombiiniaega (international

normalized ratio, INR).

ANTIKONVULSANDID

Fenobarbitaal

Fenütoiin

Ei ole uuritud. Fenobarbitaal ja fenütoiin

vähendavad tõenäoliselt darunaviiri

sisaldust plasmas.

(CYP450 ensüümide induktsioon)

PREZISTA’t koos sellega

manustatava väikese annuse

ritonaviiriga ei tohi kasutada

kombinatsioonis nende ravimitega.

Karbamasepiin

200 mg kaks korda

ööpäevas

karbamasepiini AUC ↑ 45%

karbamasepiini Cmin ↑ 54%

karbamasepiini Cmax ↑ 43%

darunaviiri AUC ↔

darunaviiri Cmin ↓ 15%

darunaviiri Cmax ↔

PREZISTA/ritonaviiri annuse

kohandamine ei ole soovitatav. Kui

esineb vajadus kombineerida

PREZISTA’t/ritonaviiri

karbamasepiiniga, tuleb patsiente

jälgida võimalike karbamasepiiniga

seotud kõrvaltoimete suhtes. Tuleb

jälgida karbamasepiini

kontsentratsiooni ning tiitrida selle

annust adekvaatse ravivastuseni.

Tulemuste alusel võib samaaegse

PREZISTA/ritonaviiri ravi korral

osutuda vajalikuks karbamasepiini

annuse vähendamine 25% kuni

50%.

SEENTEVASTASED RAVIMID

Vorikonasool Ei ole uuritud. Ritonaviir võib vähendada

vorikonasooli sisaldust plasmas.

(CYP450 ensüümide induktsioon

ritonaviiri poolt)

Vorikonasooli ei tohi kombineerida

PREZISTA ja koos sellega

manustatava väikese annuse

ritonaviiriga, välja arvatud juhul,

kui kahju/riski suhte hindamine

õigustab vorikonasooli kasutamist.

Ketokonasool

200 mg kaks korda

ööpäevas

ketokonasooli AUC ↑ 212%

ketokonasooli Cmin ↑ 868%

ketokonasooli Cmax ↑ 111%

#darunaviiri AUC ↑ 42%

#darunaviiri Cmin ↑ 73%

#darunaviiri Cmax ↑ 21%

(CYP3A inhibeerimine)

Vajalik on ettevaatus ja soovitatav

on kliiniline jälgimine. Kui koos

manustamine on vajalik, ei tohi

ketokonasooli ööpäevane annus

ületada 200 mg.

Itrakonasool Ei ole uuritud. Itrakonasooli samaaegsel

süsteemsel manustamisel koos darunaviiri

ning koos sellega manustatava väikese

annuse ritonaviiriga võib suureneda

darunaviiri kontsentratsioon plasmas.

Samal ajal võib darunaviiri ja koos sellega

manustatava väikese annuse ritonaviiri

toimel suureneda ka itrakonasooli

kontsentratsioon plasmas.

(CYP3A inhibeerimine)

Vajalik on ettevaatus ja soovitatav

on kliiniline jälgimine. Kui koos

manustamine on vajalik, ei tohi

itrakonasooli ööpäevane annus

ületada 200 mg.

Klotrimasool Ei ole uuritud. Klotrimasooli samaaegsel

süsteemsel manustamisel koos darunaviiri

ning koos sellega manustatava väikese

annuse ritonaviiriga võib suureneda

darunaviiri kontsentratsioon plasmas.

darunaviiri AUC24h ↑ 33% (populatsiooni

farmakokineetilise mudeli alusel)

Kui manustamine koos

klotrimasooliga on vajalik, tuleb

olla ettevaatlik ning soovitatav on

kliiniline jälgimine.

PODAGRAVASTASED RAVIMID

Kolhitsiin Ei ole uuritud. Kolhitsiini samaaegne

kasutamine koos darunaviiri ning koos

sellega manustatava väikese annuse

ritonaviiriga võib suurendada kolhitsiini

ekspositsiooni.

Normaalse neeru- ja

maksafunktsiooniga patsientidel,

kes vajavad ravi PREZISTA ning

koos sellega manustatava väikese

annuse ritonaviiriga, on soovitatav

vähendada kolhitsiini annust või

katkestada kolhitsiinravi.

Neeru- või maksakahjustusega

patsientidele ei tohi anda kolhitsiini

koos PREZISTA ning koos sellega

manustatava väikese annuse

ritonaviiriga (vt lõik 4.4).

MÜKOBAKTERIVASTASED AINED

Rifampitsiin Ei ole uuritud. Rifampitsiin on tugev

CYP3A indutseerija ja on näidatud, et see

põhjustab teiste proteaasi inhibiitorite

kontsentratsiooni järsku langust, mille

tulemuseks võib olla viroloogilise

ravivastuse puudumine ja resistentsuse

teke. Püüdes vähenenud ekspositsiooni

suurendada, tõstes teiste koos väikese

annuse ritonaviiriga manustatavate

proteaasi inhibiitorite annust, täheldati

maksareaktsioonide suurt

esinemissagedust.

(CYP450 ensüümi induktsioon)

Rifampitsiini kombinatsioon

PREZISTA ja samaaegselt

manustatava väikese annuse

ritonaviiriga on vastunäidustatud (vt

lõik 4.3).

Rifabutiin

150 mg üks kord ülepäeviti

rifabutiini AUC** ↑ 55%

rifabutiini Cmin

** ↑ ND

rifabutiini Cmax

** ↔

darunaviiri AUC ↑ 53%

darunaviiri Cmin ↑ _____68%

darunaviiri Cmax ↑ 39%

** rifabutiini aktiivsete ühendite summa (ravim +

25-O-desatsetüülmetaboliit)

Koostoimete uuringus näidati rifabutiini

võrreldavat ööpäevast süsteemset

ekspositsiooni manustamisel 300 mg üks

kord ööpäevas eraldi ning 150 mg üks

kord ööpäevas ülepäeviti kombinatsioonis

PREZISTA/ritonaviiriga (600/100 mg

kaks korda ööpäevas), kusjuures

ööpäevane ekspositsioon aktiivse

metaboliidi 25-O-desatsetüülrifabutiini

suhtes suurenes ligikaudu 10 korda. Lisaks

sellele suurenes rifabutiini aktiivsete

ühendite (ravim

+ 25-O-desatsetüülmetaboliit) summaarne

AUC 1,6 korda, samas Cmax säilitas

võrreldava taseme.

Võrdlevad andmed üks kord ööpäevas

võetava 150 mg referentsannusega

puuduvad.

(Rifabutiin on CYP3A indutseerija ja

substraat.) Rifabutiini (150 mg üks kord

ööpäevas ülepäeviti) manustamisel koos

PREZISTA ja koos sellega manustatava

100 mg ritonaviiriga täheldati darunaviiri

süsteemse ekspositsiooni suurenemist.

Kombinatsioonravi saavatel

patsientidel on õigustatud

tavapärase 300 mg ööpäevase

rifabutiini annuse vähendamine

75% (s.o 150 mg rifabutiini üks

kord ööpäevas ülepäeviti) ja

kõrgendatud jälgimine rifabutiini

põhjustatud kõrvaltoimete osas.

Ohutusalaste probleemide korral

tuleb kaaluda rifabutiini

annustamisintervalli täiendavat

pikendamist ja/või rifabutiini

kontsentratsiooni jälgimist.

HIV-nakkusega patsientide korral

tuleb nõuetekohaseks

tuberkuloosiraviks järgida vastavat

ravijuhist.

PREZISTA/ritonaviiri

ohutusprofiili põhjal ei õigusta

rifabutiini juuresolekul esinev

darunaviiri suurenenud

ekspositsioon

PREZISTA/ritonaviiri annuse

kohandamist.

Farmakokineetilise modelleerimise

alusel on selline annuse 75%

vähendamine rakendatav ka

patsientidele, kes saavad rifabutiini

teistsugustes annustes kui 300 mg

ööpäevas.

BENSODIASEPIINID

Midasolaam Ei ole uuritud. Midasolaam

metaboliseeritakse ulatuslikult CYP3A

poolt. Manustamine koos

PREZISTA/ritonaviiriga võib põhjustada

selle bensodiasepiini kontsentratsiooni

suurt tõusu.

Põhinedes teiste CYP3A inhibiitorite

andmetele eeldatakse, et midasolaami

plasmakontsentratsioon tõuseb oluliselt

midasolaami suukaudsel manustamisel

koos PREZISTA ja väikese annuse

ritonaviiriga.

Midasolaami parenteraalne manustamine

koos PREZISTA/ritonaviiriga võib

põhjustada selle bensodiasepiini

kontsentratsiooni suurt tõusu. Andmed

parenteraalse midasolaami samaaegse

kasutamise kohta koos teiste proteaasi

inhibiitoritega viitavad võimalikule 3...4-

kordsele midasolaami plasmataseme

tõusule.

PREZISTA’t/ritonaviiri ei tohiks

manustada koos suukaudselt

manustatava midasolaamiga (vt lõik

4.3); samas peab rakendama

ettevaatust PREZISTA/ritonaviiri

manustamisel koos parenteraalse

midasolaamiga.

PREZISTA/ritonaviiri manustamine

koos parenteraalse midasolaamiga

peab toimuma

intensiivraviosakonnas või sarnastes

tingimustes, mis tagab hoolika

kliinilise jälgimise ja kohase

meditsiinilise abi hingamise

depressiooni ja/või pikaajalise

sedatsiooni korral. Tuleb kaaluda

midasolaami annuse kohandamist,

eriti juhul, kui manustatakse

rohkem kui üks midasolaami annus.

KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID

Felodipiin

Nikardipiin

Nifedipiin

Ei ole uuritud. PREZISTA manustamisel

koos väikese annuse ritonaviiriga võib

oodata kaltsiumikanali blokaatorite

kontsentratsiooni suurenemist plasmas.

(CYP3A inhibeerimine)

Nende ravimite samaaegsel

manustamisel koos PREZISTA ja

väikese annuse ritonaviiriga on

soovitatav kliiniline jälgimine

ravitoime ja kõrvaltoimete suhtes.

KORTIKOSTEROIDID

Flutikasoon

Budesoniid

Kliinilises uuringus, milles tervetele

isikutele manustati 7 päeva jooksul kaks

korda ööpäevas 100 mg ritonaviiri

kapsleid koos 50 mg intranasaalselt

manustatud flutikasoonpropionaadiga (4

korda ööpäevas), suurenes oluliselt

flutikasoonpropionaadi kontsentratsioon

plasmas, samal ajal kui endogeense

kortisooli tase vähenes ligikaudu 86%

(90% CI 82%...89%). Flutikasooni

inhaleerimisel on oodata tugevamat toimet.

Patsientidel, kes on kasutanud ritonaviiri

koos inhaleeritud või intranasaalselt

manustatud flutikasooniga, on teatatud

kortikosteroidide süsteemsetest toimetest,

sealhulgas Cushingi sündroomist ja

neerupealiste funktsiooni pärssimisest; see

võib ilmneda ka kasutamisel koos teiste

kortikosteroididega, mis

metaboliseeritakse P4503A raja kaudu, nt

budesoniidiga. Flutikasooni kõrge

süsteemse ekspositsiooni mõju ritonaviiri

kontsentratsioonile plasmas ei ole teada.

PREZISTA’t koos väikese annuse

ritonaviiriga ei ole soovitatav koos

nende glükokortikoididega

samaaegselt manustada, välja

arvatud juhul, kui ravist oodatav

kasu ületab kortikosteroidi

süsteemsest toimest tuleneva riski.

Kaaluda tuleks glükokortikoidi

annuse vähendamist ja patsienti

lokaalsete ja süsteemsete toimete

osas tähelepanelikult jälgida või

minna üle sellise glükokortikoidi

kasutamisele, mis ei ole CYP3A

substraat (nt beklometasoon). Veel

enam, glükokortikoidravi

lõpetamisel võib olla vajalik, et

annuse järkjärguline vähendamine

toimub pikema perioodi jooksul.

Deksametasoon

(süsteemne)

Ei ole uuritud. Deksametasoon võib

vähendada darunaviiri sisaldust plasmas.

(CYP3A induktsioon)

Süsteemselt manustatavat

deksametasooni tuleb kasutada

ettevaatusega, kui seda

manustatakse kombinatsioonis

PREZISTA ja väikese annuse

ritonaviiriga.

ENDOTELIAALSETE REPTSEPTORITE ANTAGONISTID

Bosentaan Ei ole uuritud. Bosentaani samaaegne

kasutamine koos darunaviiri ning koos

sellega manustatava väikese annuse

ritonaviiriga võib suurendada bosentaani

sisaldust plasmas.

Samaaegsel manustamisel

PREZISTA ja väikese annuse

ritonaviiriga tuleb jälgida patsiendi

tolerantsust bosentaani suhtes.

ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID

Etinüülöstradiool

Noretindroon

35 mg/1 mg üks kord

ööpäevas

etinüülöstradiooli AUC ↓ 44%

etinüülöstradiooli Cmin ↓ 62%

etinüülöstradiooli Cmax ↓ 32%

noretindrooni AUC ↓ 14%

noretindrooni Cmin ↓ 30%

noretindrooni Cmax ↔

Östrogeenipõhiste kontratseptiivide

manustamisel koos PREZISTA ja

väikese annuse ritonaviiriga on

soovitatav kasutada alternatiivseid

või täiendavaid rasestumisvastaseid

meetmeid. Patsiente, kes kasutavad

östrogeene hormoonasendusravi

eesmärgil, tuleb kliiniliselt jälgida

östrogeendefitsiidi nähtude suhtes.

OTSESE TOIMEGA VIIRUSEVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED

AINED

NS3-4A inhibiitorid

Telapreviir

750 mg iga 8 tunni järel

telapreviiri AUC ↓ 35%

telapreviiri Cmin ↓ 32%

telapreviiri Cmax ↓ 36%

darunaviiri AUC12 ↓ 40%

darunaviiri Cmin ↓ 42%

darunaviiri Cmax ↓ 40%

PREZISTA’t koos sellega

manustatava väikese annuse

ritonaviiriga ei ole soovitatav

kombineerida telapreviiriga.

TAIMSED RAVIMID

Naistepunaürt (Hypericum

perforatum)

Ei ole uuritud. Naistepunaürt vähendab

eeldatavasti darunaviiri ja ritonaviiri

sisaldust plasmas.

(CYP450 induktsioon)

PREZISTA’t koos väikese annuse

ritonaviiriga ei tohi kasutada

samaaegselt naistepunaürti

(Hypericum perforatum) sisaldavate

preparaatidega (vt lõik 4.3). Kui

patsient juba võtab naistepunaürti,

tuleb selle kasutamine lõpetada ja

võimalusel kontrollida viiruse taset.

Darunaviiri ekspositsioon (ning ka

ritonaviiri ekspositsioon) võib

naistepunaürdi kasutamise

lõpetamisel suureneda. Indutseeriv

toime võib püsida kuni vähemalt 2

nädalat pärast naistepunaürdi

kasutamise lõpetamist.

HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID

Lovastatiin

Simvastatiin

Ei ole uuritud. Lovastatiini ja simvastatiini

sisaldus plasmas suureneb eeldatavasti

märgatavalt, kui neid manustatakse koos

darunaviiri ja väikese annuse ritonaviiriga.

(CYP3A inhibeerimine)

Lovastatiini või simvastatiini

suurenenud sisaldus plasmas võib

põhjustada müopaatiat, sealhulgas

rabdomüolüüsi. PREZISTA ja

väikese annuse ritonaviiri

samaaegne kasutamine koos

lovastatiini või simvastatiiniga on

seetõttu vastunäidustatud (vt lõik

4.3).

Atorvastatiin

10 mg üks kord ööpäevas

#atorvastatiini 3...4-kordne AUC ↑

#atorvastatiini ≈5,5...10-kordne Cmin ↑

#atorvastatiini ≈2-kordne Cmax ↑

#darunaviir

Kui soovitakse atorvastatiini

manustada koos PREZISTA ja

väikese annuse ritonaviiriga, on

soovitatav alustada atorvastatiini

annusega 10 mg üks kord ööpäevas.

Atorvastatiini annust võib vastavalt

kliinilisele ravivastusele järk-järgult

suurendada.

Pravastatiin

40 mg üksikannus

pravastatiini AUC ↑ 81%¶

pravastatiini Cmin ND

pravastatiini Cmax ↑ 63%

¶ piiratud arvul isikutel täheldati kuni viiekordset

suurenemist

Kui on vajalik pravastatiini ja

PREZISTA ning koos sellega

manustatava väikese annuse

ritonaviiri manustamine, on

soovitatav alustada väikseimast

võimalikust pravastatiini annusest

ning tiitrida seda kuni soovitud

kliinilise efekti saavutamiseni,

jälgides samal ajal ohutust.

Rosuvastatiin

10 mg üks kord ööpäevas

rosuvastatiini AUC ↑ 48%║

rosuvastatiini Cmax ↑ 144%║

║ avaldatud andmete põhjal

Kui on vajalik rosuvastatiini ja

PREZISTA ning koos sellega

manustatava väikese annuse

ritonaviiri manustamine, on

soovitatav alustada väikseima

võimaliku rosuvastatiini annusega

ning tiitrida seda kuni soovitud

kliinilise toime saavutamiseni,

jälgides samal ajal ohutust.

H2-RETSEPTORI ANTAGONISTID

Ranitidiin

150 mg kaks korda

ööpäevas

#darunaviiri AUC ↔

#darunaviiri Cmin ↔

#darunaviiri Cmax ↔

PREZISTA’t koos sellega

manustatava väikese annuse

ritonaviiriga võib manustada koos

H2-retseptorite antagonistidega ilma

annust kohandamata.

IMMUNOSUPRESSANDID

Tsüklosporiin

Siroliimus

Takroliimus

Ei ole uuritud. Manustamisel koos

PREZISTA ja väikese annuse ritonaviiriga

suureneb tsüklosporiini, takroliimuse või

siroliimuse ekspositsioon.

Koos manustamisel peab jälgima

immunosupressiivse aine

kontsentratsiooni plasmas.

INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID

Salmeterool Ei ole uuritud. Salmeterooli samaaegne

kasutamine koos darunaviiri ja väikese

annuse ritonaviiriga võib suurendada

salmeterooli sisaldust plasmas.

Salmeterooli kasutamine koos

PREZISTA ja väikese annuse

ritonaviiriga ei ole soovitatav.

Kombinatsioon võib suurendada

riski salmeterooli

kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete

tekkeks, sh QT-intervalli

pikenemine, südamepekslemine ja

siinustahhükardia.

NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI

Metadoon

individuaalne annus

vahemikus 55 mg kuni

150 mg üks kord ööpäevas

R(-) metadooni AUC ↓ 16%

R(-) metadooni Cmin ↓ 15%

R(-) metadooni Cmax ↓ 24%

PREZISTA/ritonaviiriga koos

manustamise alustamisel ei ole vaja

metadooni annust kohandada. Siiski

võib ritonaviiri ainevahetuse

induktsiooni tõttu pikemaajalisel

samaaegsel kasutamisel olla vajalik

metadooni suurem annus. Seetõttu

on soovitatav kliiniline jälgimine,

kuna mõnedel patsientidel võib

osutuda vajalikuks säilitusravi

kohandamine.

Buprenorfiin/naloksoon

8/2 mg...16/4 mg üks kord

ööpäevas

buprenorfiini AUC ↓ 11%

buprenorfiini Cmin ↔

buprenorfiini Cmax ↓ 8%

norbuprenorfiini AUC ↑ 46%

norbuprenorfiini Cmin ↑ 71%

norbuprenorfiini Cmax ↑ 36%

naloksooni AUC ↔

naloksooni Cmin ND

naloksooni Cmax ↔

Norbuprenorfiini

farmakokineetiliste parameetrite

suurenemise kliiniline tähtsus ei ole

tõestatud. Buprenorfiini annuse

kohandamine ei pruugi olla vajalik,

kui manustatakse koos

PREZISTA/ritonaviiriga, kuid

soovitatav on hoolikas kliiniline

jälgimine opiaadi toksilisuse

nähtude suhtes.

FOSFODIESTERAAS, TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID

Erektsioonihäirete raviks

Sildenafiil

Tadalafiil

Vardenafiil

Koostoimete uuringus# täheldati

sildenafiili võrreldavat süsteemset

ekspositsiooni 100 mg sildenafiili

ühekordsel manustamisel eraldi ja 25 mg

sildenafiili ühekordsel manustamisel koos

PREZISTA ja väikese annuse

ritonaviiriga.

Erektsioonihäirete puhul peab

olema ettevaatlik, kui PDE-5

inhibiitoreid manustatakse

samaaegselt PREZISTA ja koos

sellega manustatava väikese annuse

ritonaviiriga. Kui on näidustatud

PREZISTA ja väikese annuse

ritonaviiri samaaegne manustamine

koos sildenafiili, vardenafiili või

tadalafiiliga, on soovitatav

sildenafiili ühekordne annus, mis ei

ületa 25 mg 48 tunni jooksul,

vardenafiili ühekordne annus, mis ei

ületa 2,5 mg 72 tunni jooksul või

tadalafiili ühekordne annus, mis ei

ületa 10 mg 72 tunni jooksul.

Pulmonaalse arteriaalse

hüpertensiooni raviks

Sildenafiil

Tadalafiil

Ei ole uuritud. Pulmonaalse arteriaalse

hüpertensiooni ravi puhul võib sildenafiili

või tadalafiili samaaegne manustamine

koos darunaviiri ja väikese annuse

ritonaviiriga suurendada sildenafiili või

tadalafiili kontsentratsiooni plasmas.

Sildenafiili ohutut ja efektiivset

annust manustamiseks koos

PREZISTA ja väikese annuse

ritonaviiriga ei ole pulmonaalse

arteriaalse hüpertensiooni ravi

puhul kindlaks tehtud. Esineb

suurem võimalus sildenafiili

kõrvaltoimete (sh nägemishäirete,

hüpotensiooni, pikenenud

erektsiooni ja minestuse) tekkeks.

Seetõttu on sildenafiili samaaegne

manustamine koos PREZISTA ja

väikese annuse ritonaviiriga

pulmonaalse arteriaalse

hüpertensiooni ravi puhul

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Pulmonaalse arteriaalse

hüpertensiooni ravi puhul ei ole

soovitatav manustada tadalafiili

samaaegselt PREZISTA ja väikese

annuse ritonaviiriga.

PROOTONPUMBA INHIBIITORID

Omeprasool

20 mg üks kord ööpäevas

#darunaviiri AUC ↔

#darunaviiri Cmin ↔

#darunaviiri Cmax ↔

PREZISTA’t koos sellega

manustatava väikese annuse

ritonaviiriga võib manustada koos

prootonpumba inhibiitoritega ilma

annust kohandamata.

SELEKTIIVSED SEROTONIINI TAGASIHAARDE INHIBIITORID (SSRI-d)

Paroksetiin

20 mg üks kord ööpäevas

Sertraliin

50 mg üks kord ööpäevas

paroksetiini AUC ↓ 39%

paroksetiini Cmin ↓ 37%

paroksetiini Cmax ↓ 36%

#darunaviiri AUC ↔

#darunaviiri Cmin ↔

#darunaviiri Cmax ↔

sertraliini AUC ↓ 49%

sertraliini Cmin ↓ 49%

sertraliini Cmax ↓ 44%

#darunaviiri AUC ↔

#darunaviiri Cmin ↓ 6%

#darunaviiri Cmax ↔

Kui selektiivseid serotoniini

tagasihaarde inhibiitoreid

manustatakse koos PREZISTA ja

väikese annuse ritonaviiriga, on

soovitatav viis SSRI annuse

tiitrimine, mis põhineb

antidepressiivse ravivastuse

kliinilisel hindamisel. Lisaks tuleb

antidepressiivset ravivastust jälgida

stabiilses annuses sertraliini või

paroksetiini kasutavatel patsientidel,

kes alustavad ravi PREZISTA ja

koos sellega manustatava väikese

annuse ritonaviiriga.

† PREZISTA ja 100 mg ritonaviiri efektiivsust ja ohutust samaaegsel kasutamisel teiste PI-ga (nt (fos)amprenaviir, nelfinaviir ja

tipranaviir) ei ole HIV patsientidel kindlaks tehtud. Vastavalt praegustele ravijuhenditele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega

üldiselt soovitatav.

Lapsed

Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Darunaviiri kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt hästi kontrollitud uuringute andmeid.

Loomkatsed ei ole näidanud otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitamisele

ja postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

PREZISTA’t koos sellega manustatava väikese annuse ritonaviiriga tohib raseduse ajal kasutada ainult

juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud riskid.

Rinnaga toitmine

Ei ole teada, kas darunaviir eritub rinnapiima. Rottidega läbiviidud uuringud näitasid darunaviiri

eritumist loomade piima ning kõrgetes kontsentratsioonides (1000 mg/kg/ööpäevas) ka toksilisust.

Võimaliku HIV nakkuse ülekandumise ja kõrvaltoimete tekke ohu tõttu rinnaga toidetavatel imikutel,

tuleb naisi juhendada, et nad ei toidaks mingil tingimusel PREZISTA ravi ajal last rinnaga.

Fertiilsus

Puuduvad andmed darunaviiri mõjust viljakusele inimestel. Rottidel ei avaldanud darunaviirravi mõju

paaritumisele või viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

PREZISTA ja ritonaviiri kombinatsioon ei oma või omab ebaolulist toimet autojuhtimisele ja masinate

käsitsemise võimele. Samas on mõnedel PREZISTA’t ja väikest annust ritonaviiri sisaldavaid

raviskeeme saavatel patsientidel kirjeldatud pearinglust ning seda tuleb silmas pidada, kui hinnatakse

patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

PREZISTA üldise ohutusprofiili aluseks on kõigi olemasolevate kliiniliste uuringute ja

turustamisjärgse kogemuse andmed ja need on kooskõlas alljärgnevate andmetega.

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilise arendusprogrammi (N=1968 ravi saanud isikut, kellel alustati PREZISTA/rtv ravi annusega

600/100 mg kaks korda ööpäevas) jooksul esines 49,5% uuritavatest vähemalt üks kõrvaltoime. Üldine

keskmine ravi kestus uuritavatel oli 48,58 nädalat. Eelnevalt ravi mitte saanud patsientide kohta vt

tabelile järgnev informatsioon. Kõige sagedasemateks kliinilistes uuringutes ja spontaansete teadetena

teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus, immunoloogiline rekonstitutsiooni sündroom, iiveldus,

püreksia ja lööve. Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed olid kõhulahtisus, hepatiit,

immunoloogiline rekonstitutsiooni sündroom, püreksia ja lööve.

b. Kõrvaltoimete kokkuvõttev tabel

Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Igas

esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni

< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata

(esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kliinilistes uuringutes ja turustusjärgselt teatatud kõrvaltoimed täiskasvanud patsientidel

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

Infektsioonid ja infestatsioonid

aeg-ajalt herpes simplex

Vere ja lümfisüsteemi häired

aeg-ajalt trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia,

suurenenud eosinofiilide arv, leukopeenia

Immuunsüsteemi häired

aeg-ajalt immunoloogiline rekonstitutsiooni sündroom1, 2,

ülitundlikkus (ravimi suhtes)

Endokriinsüsteemi häired

aeg-ajalt hüpotüreoidism, kilpnääret stimuleeriva hormooni

taseme suurenemine veres

Ainevahetus-ja toitumishäired

sage lipodüstroofia (sh lipohüpertroofia,

lipodüstroofia, lipoatroofia)1, 2,

hüpertriglütserideemia1, 2, hüperkolesteroleemia1,

2, hüperlipideemia1, 2

aeg-ajalt diabetes mellitus1, 2, podagra, anoreksia, söögiisu

vähenemine, kehakaalu vähenemine, kehakaalu

suurenemine, hüperglükeemia1, 2,

insuliinresistentsus, kõrge tihedusega lipoproteiini

taseme vähenemine, söögiisu suurenemine,

polüdipsia, laktaatdehüdrogenaasi taseme

suurenemine veres

Psühhiaatrilised häired

sage insomnia

aeg-ajalt depressioon, segasusseisund, desorientatsioon,

rahutus, meeleolu muutused, unehäired,

ebanormaalsed unenäod, õudusunenäod, libiido

vähenemine, rahutus

Närvisüsteemi häired

sage peavalu, perifeerne neuropaatia, pearinglus

aeg-ajalt sünkoop, konvulsioon, letargia, paresteesia,

hüpoesteesia, ageusia, düsgeusia,

tähelepanuhäire, mälukahjustus, somnolentsus,

unefaasi rütmihäired

Silma kahjustused

aeg-ajalt nägemishäire, konjunktiivi hüpereemia,

kuivsilmsus

Kõrva ja labürindi kahjustused

aeg-ajalt vertiigo

Südame häired

aeg-ajalt äge müokardi infarkt, müokardi infarkt,

stenokardia, QT-intervalli pikenemine,

siinusbradükardia, tahhükardia, palpitatsioonid

Vaskulaarsed häired

aeg-ajalt hüpertensioon, punetus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

aeg-ajalt düspnoe, köha, epistaksis, rinorröa, kurguärritus

Seedetrakti häired

väga sage kõhulahtisus

sage oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, amülaasi

taseme suurenemine veres, düspepsia, pingetunne

kõhus, kõhupuhitus

aeg-ajalt pankreatiit, gastriit, gastro-ösofageaalne refluks,

aftoosne stomatiit, stomatiit, öökimine,

hematemees, suukuivus, ebamugavustunne kõhus,

kõhukinnisus, lipaaside sisalduse suurenemine,

röhitsused, oraalne düsesteesia, keiliit, huulte

kuivus, keelekatt

Maksa ja sapiteede häired

sage alaniin-aminotransferaasi sisalduse suurenemine,

aspartaat-aminotransferaasi sisalduse

suurenemine

aeg-ajalt hepatiit1, tsütolüütiline hepatiit1, maksa steatoos,

hepatomegaalia, transaminaaside sisalduse

suurenemine, bilirubiini sisalduse suurenemine

veres, alkaalse fosfataasi sisalduse suurenemine

veres, gamma-glutamüültransferaasi sisalduse

suurenemine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

sage lööve3 (sh makulaarne, makulopapulaarne,

papulaarne, erütematoosne ja sügelev lööve) 1, 2,

sügelus

aeg-ajalt angioödeem, üldine lööve1, 2, allergiline dermatiit,

urtikaaria, dermatiit, ekseem, erüteem,

hüperhüdroos, öine higistamine, alopeetsia, akne,

seborroiline dermatiit, naha lesioon, kserodermia,

nahakuivus, küünte pigmenteerumine

harv multiformne erüteem, Stevens-Johnsoni

sündroom1

teadmata toksiline epidermaalne nekrolüüs1

Lihas-skeleti- ja sidekoe kahjustused

aeg-ajalt müalgia2, osteonekroos1, 2, lihasspasmid,

lihasnõrkus, skeletilihaste jäikus, artriit, artralgia,

liigeste jäikus, valu jäsemetes, osteoporoos,

kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine veres2

Neerude ja kuseteede häired

aeg-ajalt äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus,

neerukivitõbi, kreatiniini sisalduse suurenemine

veres, kreatiniini kliirensi vähenemine,

proteinuuria, bilirubinuuria, düsuuria, noktuuria,

pollakisuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

aeg-ajalt erektsioonihäired, günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

sage asteenia, väsimus

aeg-ajalt püreksia, valu rinnus, perifeerne turse, haiglane

olek, külmavärinad, ebanormaalne tunne,

kuumatunne, ärritatavus, valu, kseroos

1 vt lõik 4.4

2 vt lõik 4.8 c)

3 Kliinilistes uuringutes varem ravi saanud patsientidel täheldati vaatamata põhjuslikule seosele löövet sagedamini PREZISTA’t +

raltegraviiri sisaldavate raviskeemide korral võrreldes nendega, mis sisaldasid ainult PREZISTA’t ilma raltegraviirita või ainult

raltegraviiri ilma PREZISTA’ta. Uurijate poolt ravimist tingituks hinnatud lööbed esinesid sarnase sagedusega. Ekspositsioonile

kohandatud (igasuguse põhjusega) lööbe esinemissagedus oli vastavalt 10,9, 4,2 ja 3,8 iga 100 patsient-aasta (PA) kohta; ravimiga

seotud lööbe korral oli see vastavalt 2,4, 1,1 ja 2,3 iga 100 PA kohta. Kliinilistes uuringutes täheldatud lööbed olid raskuselt kerged kuni

mõõdukad ja need ei põhjustanud ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

96. uuringunädalal tehtud analüüsides olid ohutusprofiilid sarnased nii PREZISTA/rtv 800/100 mg üks

kord ööpäevas manustamisel eelnevalt ravi mitte saanud uuritavatele kui PREZISTA/rtv 600/100 mg

kaks korda ööpäevas manustamisel eelnevalt ravi saanud uuritavatele, välja arvatud iivelduse osas,

mida esines sagedamini eelnevalt ravi mitte saanud isikutel. See oli kerge intensiivsusega iiveldus.

192. uuringunädalal tehtud analüüsides ei täheldatud mingeid uusi ohutusalaseid leide eelnevalt ravi

mitte saanud isikutel, kelle ravikuuri keskmiseks kestuseks oli 162,5 nädalat, mille jooksul nad said

PREZISTA/rtv 800/100 mg üks kord ööpäevas.

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve

Kliinilistes uuringutes oli lööve enamasti kerge kuni mõõdukas, esinedes sageli esimese nelja

ravinädala jooksul ja lahenedes ravi jätkumisel. Raske nahareaktsiooni juhtude kohta vt hoiatust lõigus

4.4.

Lipodüstroofia

Kombineeritud retroviirusevastast ravi on HIV-infektsiooniga patsientidel seostatud keha rasva

ümberjaotumisega (lipodüstroofia), sh perifeerse ja näopiirkonna nahaaluse rasvkoe kadu, kõhuõõne ja

vistseraalse rasvkoe hulga suurenemine, rindade hüpertroofia ja rasva ladestumine selja-kaela

piirkonda (härja turi) (vt lõik 4.4).

Metaboolsed kõrvalekalded

Kombineeritud retroviirusevastase raviga on seostatud ka ainevahetushäireid, nagu

hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliiniresistentsus, hüperglükeemia ja hüperlakteemia

(vt lõik 4.4).

Lihas-skeleti kahjustused

Proteaasi inhibiitorite kasutamisel on kirjeldatud kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemist,

müalgiat, müosiiti ja harva rabdomüolüüsi, eriti kui neid kombineeritakse NRTI dega.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt vastavate riskifaktoritega, kaugelearenenud HIV

haigusega või pikka aega retroviirusevastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Selle kõrvaltoime

esinemissagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Immunoloogiline rekonstitutsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud

retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või

residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele (vt lõik 4.4).

Verejooks hemofiiliaga patsientidel

On olnud teateid spontaansest verejooksust proteaasi inhibiitoreid kasutavate hemofiiliat põdevate

patsientide puhul (vt lõik 4.4).

d. Lapsed

Ohutuse hindamine lastel ja noorukitel põhineb ohutuse andmetel II faasi uuringust DELPHI, milles

80 RVR varem saanud HIV-1 infektsiooniga 6...17-aastast ja vähemalt 20 kg kehakaaluga pediaatrilist

patsienti said PREZISTA’t koos väikese annuse ritonaviiriga kombinatsioonis teiste

retroviirusevastaste ravimitega (vt lõik 5.1).

Üldiselt oli ohutusprofiil neil 80 lapsel ja noorukil sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga.

e. Muud patsientide erirühmad

B- ja/või C-hepatiidi kaasuva infektsiooniga patsiendid

PREZISTA’t ja sellega koos manustatavat ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas) kasutanud

1968 eelnevalt ravitud patsiendi hulgas oli C- või B-hepatiiti nakatunuid 236. Hepatiiti nakatunud

patsientide puhul oli maksa transaminaaside tõus ravi käigus tõenäolisem kui neil, kes ei põdenud

kroonilist viirushepatiiti (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Ägedast PREZISTA ja koos sellega manustatava väikese annuse ritonaviiri üleannustamisest inimestel

on andmed piiratud. Tervetele vabatahtlikele on manustatud ühekordseid kuni 3200 mg darunaviiri

suukaudse lahuse annuseid eraldi ja kuni 1600 mg darunaviiri annuseid tablettide kujul

kombinatsioonis ritonaviiriga ilma, et oleks ilmnenud ebasoodsaid toimeid.

PREZISTA üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. PREZISTA üleannustamise ravi hõlmab

üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist.

Imendumata toimeaine eemaldamiseks võib esile kutsuda oksendamise või teha maoloputuse.

Imendumata toimeainet aitab organismist eemaldada ka aktiveeritud söe manustamine. Kuna

darunaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist suure tõenäosusega abi toimeaine

organismist eemaldamisel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, ATC-kood: J05AE10.

Toimemehhanism

Darunaviir on HIV-1 proteaasi dimerisatsiooni ja katalüütilise aktiivsuse inhibiitor (KD 4,5 x 10-12M).

Ta inhibeerib selektiivselt HIV poolt kodeeritud Gag-Pol polüproteiinide lõhustumist viirusega

infitseeritud rakkudes, hoides seeläbi ära küpsete infektsioossete viiruspartiklite moodustumise.

Viirusevastane toime in vitro

Darunaviiril on aktiivsus HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliselt isoleeritud tüvede ning HIV-2

laboratoorsete tüvede vastu akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere

mononukleaarsetes rakkudes ja inimese monotsüütides/makrofaagides; keskmised EC50 väärtused

jäävad vahemikku 1,2 kuni 8,5 nM (0,7 kuni 5,0 ng/ml). Darunaviiril on in vitro viirusevastane toime

paljude HIV-1 grupi M (A, B, C, D, E, F, G) ja grupi O primaarsete isolaatide vastu; EC50 väärtused

jäävad vahemikku < 0,1 kuni 4,3 nM.

Need EC50 väärtused on tunduvalt väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist

vahemikus 87 μM kuni > 100 μM.

Resistentsus

Darunaviirresistentse viiruse in vitro selektsioon wildtype HIV-1-st oli pikaajaline (> 3 aastat).

Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri 400 nM ületavate

kontsentratsioonide juures. Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud

tundlikkusega (vahemik: 23 kuni 50 korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2 kuni 4 aminohappe

asendust. Darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkust määravate tegurite kindlakstegemine nendes

viirustes on uurimisel.

RVR varem saanud patsientide kliiniliste uuringute andmed (uuringu TITAN ja POWER 1,2 ja 3 ning

DUET 1 ja 2 uuringute koondanalüüs) näitas, et viroloogiline ravivastus PREZISTA manustamisel

koos väikese annuse ritonaviiriga vähenes, kui ravieelselt esines 3 või enam darunaviiri RAM-i (V11I,

V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V ja L89V) või kui need mutatsioonid

kujunesid ravi jooksul.

Ravieelse darunaviiri EC50 suurenevat muutust kordades (FC) seostati viroloogilise vastuse

vähenemisega. Alumise ja ülemise kliinilise piirväärtusena määratleti 10 ja 40. Isolaadid ravieelse FC

väärtusega ≤ 10 on tundlikud; isolaadid FC väärtusega > 10 kuni 40 on vähenenud tundlikkusega;

isolaadid FC väärtusega > 40 on resistentsed (vt “Kliinilised tulemused”).

Viirused, mis isoleeriti patsientidelt, kellel PREZISTA/rtv 600/100 mg kaks korda ööpäevas

raviskeemi tulemuseks oli tagasilöögina viroloogiline ebaõnnestumine, ja mis olid ravieelselt

tundlikud tipranaviiri suhtes, jäid enamikel juhtudel tipranaviiri suhtes tundlikuks ka pärast ravi.

Resistentse HIV viiruse kujunemise väikseimat kiirust täheldati varem RVR mitte saanud patsientidel,

keda raviti esmakordselt darunaviiri ja muu RVR kombinatsiooniga.

Allolevas tabelis on näidatud mutatsioonide arenemine ja tundlikkuse kadu PI-de suhtes viroloogilise

ebaõnnestumise puhul tulemusnäitaja korral uuringutes ARTEMIS, ODIN ja TITAN.

mutatsioonid

0/10 1/60 0/42 6/28

PI RAM-id 4/10 7/60 4/42 10/28

Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja fenotüübid, mis näitasid

tundlikkuse kadu PI-de suhtes tulemusnäitajana, võrreldes ravieelsega, n/N

darunaviir 0/10 1/58 0/41 3/26

amprenaviir 0/10 1/58 0/40 0/22

atazanaviir 0/10 2/56 0/40 0/22

indinaviir 0/10 2/57 0/40 1/24

lopinaviir 0/10 1/58 0/40 0/23

sakvinaviir 0/10 0/56 0/40 0/22

tipranaviir 0/10 0/58 0/41 1/25

a TLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritm HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml alusel, välja arvatud uuringus TITAN (HIV-1 RNA

< 400 koopiat/ml)

b IAS-USA loetelud

Ristuv resistentsus

Darunaviiri FC oli väiksem kui 10 90%-l kliinilistest isolaatidest (n=3309), mis on resistentsed

amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakvinaviiri ja/või

tipranaviiri suhtes, mis näitab, et enamike PIde suhtes resistentsed viirused on jätkuvalt tundlikud

darunaviiri suhtes.

Uuringus ARTEMIS ei täheldatud viroloogilistel ebaõnnestujatel ristuvat resistentsust teiste PIdega.

Kliinilised tulemused

Täiskasvanud patsiendid

Kliiniliste uuringute tulemused RVR varem mitte saanud täiskasvanud patsientide kohta leiate

PREZISTA 400 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõttest.

600 mg PREZISTA (kaks korda ööpäevas) ja koos sellega manustatava 100 mg ritonaviiri (kaks korda

ööpäevas) efektiivsus varem RVR saanud patsientidel

PREZISTA ja koos sellega manustatava ritonaviiri (600/100 mg kaks korda päevas) efektiivsuse

tulemused varem RVR saanud patsientidel põhinevad III faasi kliinilise uuringu TITAN (varem RVR

saanud patsiendid, keda ei ole varem lopinaviiriga ravitud) 96 nädala analüüsil, III faasi uuringu ODIN

(varem RVR saanud patsiendid, kellel puudusid DRV-RAM-id) 48 nädala analüüsil ning IIb faasi

kliiniliste uuringute POWER 1 ja 2 (varem RVR saanud patsiendid, kellel on tugev resistentsus

proteaasi inhibiitorite suhtes) 96 nädala andmete analüüsil.

TITAN on randomiseeritud kontrollitud avatud III faasi kliiniline uuring, kus võrreldakse

PREZISTA’t koos samaaegselt manustatava ritonaviiriga (600/100 mg kaks korda päevas) vs.

lopinaviir/ritonaviir (400/100 mg kaks korda päevas) HIV-1 infektsiooniga varem RVR saanud

täiskasvanud patsientidel, keda varem ei ole lopinaviiriga ravitud. Mõlemas rühmas kasutati

optimeeritud foonravi (optimised background regimen, OBR), mis sisaldas vähemalt kahte

retroviirusevastast preparaati (NRTId koos NNRTIdega või ilma).

Alljärgnevas tabelis on toodud uuringu TITAN 48 nädala analüüsi efektiivsuse andmed.

48. nädalal demonstreeriti nii ITT kui OP populatsioonis eelnevalt defineeritud 12% samaväärsuse

määra juures PREZISTA/ritonaviir-ravi viroloogilise vastuse samaväärsust (patsientide protsent, kellel

oli plasma HIV-1 RNA tase < 400 ja < 50 koopiat/ml). Neid tulemusi kinnitati 96. ravinädala andmete

analüüsiga uuringus TITAN, kus 60,4% PREZISTA/ritonaviiri haru patsientidest oli HIV-1 RNA tase

96. nädalal < 50 koopiat/ml võrreldes 55,2% lopinaviiri/ritonaviiri harus [erinevus: 5,2%, 95%

usaldusvahemik (-2,8...13,1)].

ODIN on III faasi randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi PREZISTA/rtv 800/100 mg üks kord

ööpäevas versus PREZISTA/rtv 600/100 mg kaks korda ööpäevas varem RVR saanud HIV-1

infektsiooniga patsientidel, kellel genotüüpide resistentsuse uuringu skriining ei tuvastanud darunaviiri

RAM-e (st V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ning HIV-1 RNA

skriiningu tulemuseks oli > 1000 koopiat/ml. Efektiivsuse analüüsi aluseks on 48 ravinädalat (vt

alljärgnev tabel). Mõlemas uuringuharus kasutati optimeeritud foonravi skeemina (OBR) ≥ 2 NRTIsid.

keskmine CD4+ rakkude arvu

muutus võrreldes ravieelsega

(x 106/l)e

108 112 -5d (-25; 16)

a Väärtused vastavalt TLOVR algoritmile

b % vastuse erinevuste tavapärase ühtlustamise alusel

c Klaadid A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX

d Keskmiste erinevus

e Viimane hindamine toimus pärast arvestust

48. nädalal defineeriti viroloogilise vastusena patsientide osakaal, kellel HIV-1 RNA tase plasmas oli

< 50 koopiat/ml; PREZISTA/ritonaviir 800/100 mg üks kord ööpäevas raviskeemi puhul ei olnud

viroloogiline vastus väiksem (eelnevalt defineeritud 12% mittevähenemise piirväärtus) kui

PREZISTA/ritonaviir 600/100 mg kaks korda ööpäevas puhul, ühtemoodi nii ITT kui OP

populatsioonis.

Varem RVR saanud patsientide raviskeemi PREZISTA/rtv 800/100 mg üks kord ööpäevas ei tohi

kasutada patsientidele, kellel esineb üks (või rohkem) darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioon

(DRV-RAM-id) või kui HIV-1 RNA on ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude arv on < 100 rakku x

106/l (vt lõigud 4.2 ka 4.4). Piiratud andmed on saadaval patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B.

POWER 1 ja POWER 2 on randomiseeritud kontrollitud uuringud, milles võrreldakse PREZISTA’t

koos samaaegselt manustatud ritonaviiriga (600/100 mg kaks korda ööpäevas) kontrollgrupiga, kus

manustatakse uurija poolt valitud PI(de) raviskeemi HIV-1-infektsiooniga patsientidele, kellel oli

eelnevalt viroloogiliselt ebaõnnestunud enam kui üks PI-d sisaldav raviskeem. Mõlemas uuringus

kasutati OBR, mis sisaldas vähemalt 2 NRTId koos enfuvirtiidiga (ENF) või ilma.

Alljärgnevas tabelis on toodud POWER 1 ja POWER 2 koondatud uuringute 48 nädala ja 96 nädala

analüüside efektiivsuse andmed.

a Väärtused arvestatud TLOVR algoritmi alusel

b Viimane edasikantud väärtus (Last Observation Carried Forward, LOCF).

c 95% usaldusintervall.

POWER uuringute käigus saadud 96-nädalase ravi analüüsiandmed näitavad retroviiruse vastast

toimet ja immunoloogilist kasu.

59 ravivastusega patsientide seast, kellel ilmnes täielik viiruse supressioon (<50 koopiat/ml) 48.

nädalal, säilis 96. nädalaks ravivastus 47 patsiendil (80% ravivastusega uuritavatest 48.nädalal).

Ravieelne genotüüp või fenotüüp ja viroloogiline ravivastus

Näidati, et ravieelne genotüüp ja darunaviiri FC (muutus tundlikkuses võrreldes referentsiga) olid

viroloogilise tulemuse ennustavaks faktoriks.

25

Ravivastusega patsientide osakaal (%) (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 24. ravinädalal) PREZISTA’le

manustatuna koos ritonaviiriga 600/100 mg kaks korda ööpäevas vastavalt ravieelsele genotüübilea,

ravieelsele darunaviiri FC-le ja enfuvirtiidi (ENF) kasutusele: Ravitulemused POWER ja DUET

uuringute alusel.

a Mutatsioonide arv PREZISTA/ritonaviiri ravivastuse vähenemisega seotud mutatsioonide loetelust (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V,

I54L või M, T74P, L76V, I84V või L89V)

b EC50 muutus kordades

Üle 6-aastased lapsed ja noorukid

DELPHI on avatud II faasi uuring, milles hinnatakse PREZISTA ja väikese annuse ritonaviiri

farmakokineetikat, ohutust, talutavust ja efektiivsust 80-l RVR varem saanud HIV-1 infektsiooniga

pediaatrilisel patsiendil vanuses 6...17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg. Need patsiendid said

PREZISTA’t/ritonaviiri kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega (vt lõik 4.2

annustamissoovitused kehakaalu järgi). Viroloogiline vastus defineeriti plasma HIV-1 RNA

viiruskoormuse vähenemisena vähemalt 1,0 log10 võrra vs. algväärtus.

Patsientidel, kellel esines risk ravi katkestamiseks ritonaviiri suukaudse lahuse talumatuse tõttu (nt

ebameeldiv maitse), oli uuringu jooksul lubatud üle minna kapslite ravimvormile. 44-st ritonaviiri

suukaudset lahust võtnud patsiendist 27 läks üle 100 mg kapsli vormile ja kaalupõhiste ritonaviiri

annuste ületamisel ei täheldatud neil muutusi ohutuse osas.

DELPHI

48. nädala tulemused PREZISTA/ritonaviir

N=80

HIV-1 RNA < 50 koopiat/mla 47,5% (38)

CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algväärtusestb 147

a Vastavalt TLOVR algoritmile.

b Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: ravi enneaegselt lõpetanud patsientide puhul muutus = 0.

Vastavalt TLOVR mitteviroloogilise ebaõnnestumise tsenseeritud algoritmile esines 24-l (30,0%)

patsiendil viroloogiline ebaõnnestumine, neist 17-l (21,3%) oli tagasilöögifenomen ja 7-l (8,8%)

patsiendil ravivastus puudus.

Euroopa Ravimiamet on edasi lükanud kohustuse esitada PREZISTA’ga läbi viidud uuringute

tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta inimese immuunpuudulikkuse viiruse korral vastavalt

pediaatrilise uuringute plaani (PIP) alusel kinnitatud näidustuse korral. Vt lõik 4.2 informatsioon

kasutamisest pediaatrias.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Darunaviiri farmakokineetilisi omadusi (koos ritonaviiriga manustamisel) on hinnatud tervetel

täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-1-infektsiooniga patsientidel. HIV-1-infektsiooniga patsientidel oli

darunaviiri ekspositsioon suurem kui tervetel uuritavatel. Darunaviiri suurem ekspositsioon

HIV-1-infektsiooniga patsientidel tervete uuritavatega võrreldes võib olla seletatav alfa-1-happelise

glükoproteiini (AAG) suurema kontsentratsiooniga HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mille

tulemuseks on darunaviiri suurem seondumine plasma AAG-ga ja seeläbi suurem

plasmakontsentratsioon.

Darunaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A kaudu. Ritonaviir inhibeerib CYP3A, suurendades

seeläbi märkimisväärselt darunaviiri plasmakontsentratsiooni.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub darunaviir kiiresti. Darunaviiri maksimaalne

plasmakontsentratsioon saabub väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul tavaliselt 2,5 kuni 4,0 tunni

jooksul.

Eraldi manustatud darunaviiri ühekordse 600 mg annuse absoluutne suukaudne biosaadavus oli

ligikaudu 37% ning see suurenes umbes 82%-ni, kui samaaegselt manustati 100 mg ritonaviiri kaks

korda päevas. Ritonaviiri üldine farmakokineetikat potentseeriv toime väljendus darunaviiri süsteemse

ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati

suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda päevas (vt lõik 4.4).

Ilma toiduta manustamisel oli darunaviiri suhteline biosaadavus väikeses annuses ritonaviiri

juuresolekul 30% väiksem kui koos toiduga manustamisel. Seetõttu tuleb PREZISTA tablette võtta

koos ritonaviiri ja koos toiduga. Toidu iseloom ei mõjuta darunaviiri ekspositsiooni.

Jaotumine

Darunaviiri seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Darunaviir seondub põhiliselt plasma

alfa-1-happelise glükoproteiiniga.

Darunaviiri intravenoosse manustamise korral oli tema jaotumise maht 88,1 ± 59,0 l (keskmine ± SD),

mis suurenes 131 ± 49,9 l-ni (keskmine ± SD) 100 mg ritonaviiri kaks korda päevas

koosmanustamisel.

Metabolism

In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et darunaviir läbib põhiliselt oksüdatiivse

metabolismi. Darunaviir metaboliseerub ulatuslikult maksa CYP süsteemi kaudu ja peaaegu ainult

isoensüümi CYP3A4 vahendusel. 14C-märgistatud darunaviiri uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et

pärast ühekordse 400/100 mg darunaviiri koos ritonaviiriga annuse manustamist on suurema osa

radioaktiivsuse näol plasmas tegemist muutumatul kujul toimeainega. Inimestel on kindlaks tehtud

vähemalt kolm darunaviiri oksüdatiivset metaboliiti; kõigi aktiivsus oli vähemalt 10 korda väiksem

darunaviiri aktiivsusest wild type HIV vastu.

Eliminatsioon

Pärast 400/100 mg 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga annuse manustamist leiti ligikaudu

79,5% ja 13,9% 14C-darunaviiri manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul

darunaviir moodustas ligikaudu 41,2% ja 7,7% manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis.

Darunaviiri terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg koos ritonaviiriga manustamisel oli umbes 15

tundi. Ainult darunaviiri (150 mg) intravenoosne kliirens oli 32,8 l/h ja koos väikses annuses

ritonaviiriga manustamisel 5,9 l/h.

Patsientide erigrupid

Lapsed

Darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni farmakokineetika 74-l varem ravi saanud pediaatrilisel

patsiendil vanuses 6…17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg näitas, et PREZISTA/ritonaviiri

kaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute

omaga, kes saavad PREZISTA’t/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Eakad

Populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri

farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV-infektsiooniga patsientidel uuritud

vanusevahemikus 18 kuni 75 aastat (n=12, vanus ≥ 65) (vt lõik 4.4). Siiski on andmed üle 65-aastaste

patsientide kohta piiratud.

Sugu

Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suuremat ekspositsiooni (16,8%)

HIV-infektsiooniga naistel kui meestel. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline.

Neerukahjustus

14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga läbiviidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et

ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul.

Kuigi neerukahjustusega patsientidel ei ole darunaviiri kasutamist uuritud, on populatsiooni

farmakokineetika analüüs näidanud, et mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30 -

60 ml/min, n=20) HIV-infektsiooniga patsientidel ei muutunud oluliselt darunaviiri farmakokineetika

(vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Darunaviir metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Mitmekordse annustamise

uuringus PREZISTA manustamisel koos ritonaviiriga annuses 600/100 mg kaks korda päevas kerge

(Child-Pugh klass A; n=8) ja mõõduka (Child-Pugh klass B, n=8) maksapuudulikkusega uuritavatel

ilmnes, et darunaviiri plasmakontsentratsiooni olid sarnased tervete uuritavate vastavate näitajatega.

Kuna sidumata darunaviiri kontsentratsioon oli vastavalt 55% (Child-Pugh klass A) ja 100% (Child-

Pugh klass B) kõrgem ja kuna selle tõusu kliiniline tähtsus on teadmata, siis seetõttu tuleks

PREZISTA’t kasutada ettevaatusega. Raske maksapuudulikkuse mõju darunaviiri farmakokineetikale

ei ole veel uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse loomkatsed ainult darunaviiriga on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel ning darunaviiri ja

ritonaviiri kombinatsiooniga rottidel ja koertel.

Kroonilise kordusannuse toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel ilmnesid ainult darunaviirravi

piiratud toimed. Närilistel olid põhilised sihtorganid vereloomesüsteem, vere hüübimissüsteem, maks

ja kilpnääre. Täheldati erütrotsüütidega seotud näitajate varieeruvat, ent piiratud langust koos

aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini aja pikenemisega. Muutusi täheldati maksas (hepatotsüütide

hüpertroofia, vakuolisatsioon, maksaensüümide tõus) ja kilpnäärmes(follikulaarne hüpertroofia).

Võrreldes ainult darunaviiri manustamisega, ilmnes darunaviiri ja ritonaviiri kombineerimisel rottide

puhul vähene mõju tugevnemine erütrotsüütiega seotud näitajatele, maksale ja kilpnäärmele ning

kõhunäärme saarekeste fibroosile (ainult isastel rottidel). Koertel tehti tähtsamad toksilisuse leiud või

põhilised sihtorganid kindlaks ekspositsioonide puhul, mis olid samaväärsed kliinilise

ekspositsiooniga soovitatud annuse kasutamisel.

Rottidel läbiviidud uuringus vähenesid emasloomadel toksilisuse tõttu kollaskeha ja munaraku

pesastumiste arv. Muus mõttes ei täheldatud toimet paaritumisele või viljakusele darunaviiri annuste

kuni 1000 mg/kg/päevas ja ekspositsioonide puhul, mis oli madalamad (AUC – 0,5 korda) kui

kliiniliselt soovitatava annuse kasutamisel inimestel. Samade annusetasemeteni ei olnud eraldi

manustatud darunaviir teratogeenne rottidel ja küülikutel ega hiirtel, kui viimased said darunaviiri

kombinatsioonis ritonaviiriga. Ekspositsioonid olid madalamad kui soovitatud kliinilise annuse

kasutamisel inimestel. Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel põhjustas darunaviir koos

ritonaviiriga või ilma järglaste kehakaalu kasvu mööduvat aeglustumist laktatsiooni ajal ning kerget

hilinemist silmade ja kõrvade avanemise ajas. Darunaviiri kombineerimisel ritonaviiriga vähenes

poegade arv, kes jäid ellu laktatsiooni jooksul. Need toimed võivad olla sekundaarsed poegade

ekspositsioonis toimeainele läbi emapiima ja/või emasloomade toksilisusele. Võõrutusjärgseid

funktsioone ei mõjutanud darunaviir üksinda ega kombinatsioonis ritonaviiriga. Juveniilsete rottide

puhul, kellele manustati darunaviiri ravimiannuseid kuni 23-26 päevni, täheldati suuremat suremust

koos krampidega mõnedel isenditel. Ravimi kontsentratsioon plasmas, maksas ja ajus oli oluliselt

kõrgem 5.-11. elupäeval võrreldes sarnaseid annuseid mg/kg kohta saanud täiskasvanud rottidega.

Peale 23. elupäeva oli kontsentratsioon sarnane täiskasvanud rottidega. Kõrgenenud kontsentratsioon

oli ilmselt osaliselt põhjustatud ravimit metaboliseerivate ensüümide ebaküpsusest noortel loomadel.

Raviga seotud suremust ei täheldatud juveniilsetel rottidel darunaviiri ühekordse annusega

1000 mg/kg 26. päeval või korduvate annustega 500 mg/kg 23.-50. päeval, kusjuures kontsentratsioon

ja toksilisust iseloomustavad näitajad olid sarnased võrreldes täiskasvanud rottidega.

Kuna inimese hematoentsefaalbarjääri ja maksa ensüümide arenemise kiirus on ebaselge, ei tohi

PREZISTA’t koos väikese annuse ritonaviiriga alla 3-aastastel pediaatrilistel patsientidel kasutada.

Darunaviiri kartsinogeenset potentsiaali hinnati suukaudsel sundmanutamisel hiirtele ja rottidele kuni

104 nädala jooksul. Hiirtele manustati päevaannused 150, 450 ja 1000 mg/kg ning rottidele 50, 150 ja

500 mg/kg. Mõlema liigi isas- ja emasloomadel täheldati annusega seotud hepatotsellulaarse adenoomi

ja kartsinoomide esinemissageduse tõusu. Isastel rottidel märgiti kilpnäärme follikulaarset adenoomi.

Ühegi teise hea või halvaloomulise kasvaja esinemissageduse statistiliselt olulist tõusu darunaviiri

manustamine hiirtel või rottidel ei põhjustanud. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsed ja kilpnäärme

tuumorid arvatakse inimese jaoks olevat vaid piiratud asjakohasusega. Korduv darunaviiri

manustamine rottidele põhjustas neil maksa mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni ja kiirendas

türeoidhormooni eliminatsiooni, muutes rotid, kuid mitte inimese, vastuvõtlikuks kilpnäärme

kasvajatele. Suuremate testitud annuste korral oli darunaviiri süsteemne ekspositsioon (põhinedes

AUC’le) inimesel soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatuga võrreldes 0,4- kuni 0,7-

kordne (hiirtel) ja 0,7- kuni 1-kordne (rottidel).

Darunaviiri 2-aastase manustamise järgselt ekspositsioonil, mis võrdus inimese ekspositsiooniga või

oli alla selle, täheldati neerude muutusi hiirtel (nefroosi) ja rottidel (kroonilist progresseeruvat

nefropaatiat).

Darunaviir ei olnud mutageenne ega genotoksiline seerias in vitro ja in vivo testides, kaasa arvatud

Ames’i pöördmutatsiooni testis ja in vitro kromosoomide aberratsiooni testis inimese lümfotsüütides

ning mikrotuumade testis hiirtel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Krospovidoon

Magneesiumstearaat

Tableti polümeerikate

Polü(vinüülalkohol) – osaliselt hüdrolüüsitud

Makrogool 3350

Titaandioksiid (E171)

Talk

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistmatu valge suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) 160 ml plastmasspudel, mis sisaldab 480

tabletti ning on suletud lastekindla polüpropüleenist (PP) korgiga.

Üks pudel.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/380/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 12.veebruar 2007

Viimase müügiloa uuendamise kuupäev: 12.veebruar 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel