Paclitaxel sandoz - inf lahuse konts 6mg / 1ml 5ml n1 (r); 5ml n5 (r); 5ml n10 (r); 5ml n20 (h); 16,7ml n1 (r); 16,7ml n5 (r); 16,7ml n10 (r); 16,7ml n20 (h); 25ml n1 (r); 25ml n5 (r); 25ml n10 (r); 25ml n20 (h); 50ml n1 (r); 50ml n5 (r); 50ml n10 (r); 50 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Paclitaxel Sandoz, 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 6 mg paklitakseeli.

Üks 5 ml viaal sisaldab 30 mg paklitakseeli Üks 16,7 ml viaal sisaldab 100 mg paklitakseeli Üks 25 ml viaal sisaldab 150 mg paklitakseeli Üks 50 ml viaal sisaldab 300 mg paklitakseeli Üks 100 ml viaal sisaldab 600 mg paklitakseeli INN. Paclitaxelum

Abiained:

Veevaba etanool (401,7 mg/ml), polüoksüülkastoorõli (makrogoolglütseroolritsinolaat) (522,4 mg/ml).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge värvitu kuni kergelt kollane viskoosne lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Munasarja kartsinoom

Kaugelearenenud või esialgse laparotoomia järgselt residuaalse (> 1 cm) munasarja kartsinoomi esimese rea kemoteraapia kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Metastaatilise munasarja kartsinoom teise rea kemoteraapia, kui esimese rea ravi plaatinapreparaatidega ebaõnnestub.

Rinnanäärme kartsinoom

Lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi antratsükliin- ja tsüklofosfamiidravi (AC) järgselt. Adjuvantravi paklitakseeliga käsitletakse kui alternatiivset pikendust AC ravile.

Lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi esmane ravi kombinatsioonis antratsükliiniga patsientidel, kellele antratsükliinravi sobib või kombinatsioonis trastuzumabiga patsientidel, kellel on immuunohistokeemiliselt kindlaks määratud HER-2 üleekspressioon 3+ tasemel ja kellele antratsükliinravi ei sobi (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi monoteraapia patsientidel, kellel standardravi antratsükliiniga ei ole andnud soovitud tulemusi või kellele see ei sobi.

Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähk

Paklitakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks patsientidel, kellel kirurgilist ja/või kiiritusravi ei saa teostada.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom

AIDS-iga seotud kaugelearenenud Kaposi sarkoomi ravi patsientidel, kellel on varem liposomaalne antratsükliinravi ebaõnnestunud.

Viimati nimetatud näidustusel on ravimi efektiivsuse kohta andmed piiratud; kokkuvõte olulistest uuringutest on toodud lõigus 5.1.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Paclitaxel Sandoz’t võib manustada ainult kvalifitseeritud onkoloogi järelevalve all tsütotoksiliste preparaatide kasutamiseks mõeldud spetsiaalses osakonnas (vt lõik 6.6).

Kõik patsiendid peavad enne ravi Paclitaxel Sandoz´ega saama premedikatsiooni kortikosteroidide, antihistamiinsete preparaatide ja H- retseptorite antagonistidega, nt:

*8...20 mg Kaposi sarkoomi (KS) patsientidele

**või ekvivalentne antihistamiinikum (nt kloorfeniramiin)

Ravimit tuleb enne manustamist lahjendada (juhiseid vt lõik 6.6). Paclitaxel Sandoz’t tuleb manustada intravenoosselt läbi in-line mikropoorse (≤ 0,22 μm) membraaniga filtri (vt lõik 6.6).

Munasarja kartsinoomi esimese rea kemoteraapia

Kuigi uuritakse ka teisi annustamisskeeme, on soovitatav kasutada Paclitaxel Sandoz’e ja tsisplatiini kombinatsiooni. Sõltuvalt infusiooni kestusest on soovitatav kasutada kahte Paclitaxel Sandoz´e annust: paklitakseel 175 mg/m2 manustatuna veenisiseselt kolme tunni jooksul, seejärel tsisplatiin annuses 75 mg/m2 igal kolmandal nädalal või paklitakseel 135 mg/m2 24-tunnise infusioonina ning seejärel tsisplatiin 75 mg/m2 kolmenädalase intervalliga iga ravitsükli vahel (vt lõik 5.1).

Munasarja kartsinoomi teise rea kemoteraapia

Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul, kolmenädalase intervalliga iga ravitsükli vahel.

Rinnanäärme kartsinoomi adjuvantne kemoteraapia

Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul igal kolmandal nädalal 4 ravitsükli jooksul pärast AC-ravi.

Rinnanäärme kartsinoomi esimese rea kemoteraapia

Kui paklitakseeli kasutatakse kombinatsioonis doksorubitsiiniga (50 mg/m), tuleb Paclitaxel Sandoz´t manustada 24 tundi pärast doksorubitsiini. Paklitakseeli soovitatav annus on 220 mg/m2 manustatuna intravenoosselt 3 tunni jooksul kolmenädalase intervalliga ravitsüklite vahel (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kombinatsioonis trastuzumabiga on paklitakseeli soovitatav annus 175 mg/m2 manustatuna intravenoosselt 3 tunni jooksul kolmenädalase intervalliga ravitsüklite vahel (vt lõik 5.1).

Paclitaxel Sandoz infusiooniga võib alustada järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimest annust või kohe pärast teist trastuzumabi annust, kui eelnev trastuzumabi annus oli hästi talutav (trastuzumabi täpsemate annustamisjuhiste kohta vaata trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet).

Rinnanäärme kartsinoomi teise rea kemoteraapia

Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna kolme tunni jooksul, kolmenädalase intervalliga iga ravitsükli vahel.

Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) ravi

Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna kolme tunni jooksul, millele järgneb tsisplatiin 80 mg/m2 kolmenädalase intervalliga iga ravitsükli vahel.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi ravi

Paklitakseeli soovitatav annus on 100 mg/m2 manustatuna 3-tunnise intravenoosse infusioonina iga kahe nädala järel.

Paclitaxel Sandoz’e järgnevad annused tuleks manustada vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele.

Paclitaxel Sandoz’e manustamist ei tohi korrata enne, kui neutrofiilide arv on ≥ 1500/mm3 (≥ 1000/mm3 KS patsientidel) ja trombotsüütide arv ≥ 100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 KS patsientidel). Kui patsiendil tekib raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 500/mm3 nädal aega või kauem) või raske perifeerne neuropaatia, tuleb edasiste ravitsüklite ajal annust vähendada 20% võrra (25% KS patsientidel) (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Puuduvad piisavad andmed soovituste tegemiseks annuste muutmisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsiente ei tohi paklitakseeliga ravida.

Kasutamine lastel

Paklitakseeli ei soovitata alla 18-aastastel lastel kasutada, kuna puuduvad andmed ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete, eriti makrogoolglütseroolritsinolaadi suhtes (vt lõik 4.4).

Paklitakseeli ei tohi kasutada patsientidel, kelle esialgne neutrofiilide arv on < 1500/mm3 (KS patsientidel < 1000/mm³).

Raske maksakahjustusega patsiente ei tohi paklitakseeliga ravida (vt lõik 4.4).

Paklitakseel on vastunäidustatud imetamise ajal (vt lõik 4.6).

KS patsientidel on paklitakseel vastunäidustatud ka samaaegsete tõsiste kontrollimatute infektsioonide korral.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Paclitaxel Sandoz’t tuleb manustada vähi ravis kasutatavate kemoterapeutikumide kasutamise kogemusega raviarsti järelevalve all. Kuna ilmneda võivad rasked ülitundlikkusreaktsioonid, peavad sobivad abivahendid käepärast olema.

Arvestades ekstravasatsiooni võimalust, on soovitatav infusioonikoha tähelepanelik jälgimine võimaliku infiltratsiooni suhtes ravimi manustamise ajal.

Patsient peab saama ettevalmistavat ravi kortikosteroidide, antihistamiinide ja H–retseptorite antagonistidega (vt lõik 4.2).

Kui kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga, tuleb Paclitaxel Sandoz’t manustada enne tsisplatiini (vt lõik 4.5).

Pärast adekvaatset premedikatsiooni on < 1 % paklitakseeliga ravitud patsientidest esinenud raskeid ülitundlikkusreaktsioone, millele on iseloomulikud hingeldus ja ravi vajav hüpotensioon, angioödeem ja generaliseerunud urtikaaria. Need reaktsioonid on tõenäoliselt histamiini vahendatud. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide ilmnemisel tuleb Paclitaxel Sandoz infusioon viivitamatult katkestada ja alustada sümptomaatilist ravi. Patsienti ei tohi enam paklitakseeliga ravida.

Luuüdi supressioon (peamiselt neutropeenia) on annust limiteeriv toksilisus. Sageli tuleb jälgida verepilti. Patsienti ei tohi ravida enne, kui neutrofiilide arv on ≥ 1500/mm3 (KS patsientidel ≥ 1000/mm) ja trombotsüütide arv on 100 000/mm3 (KS patsientidel ≥ 75 000/mm). KS-i kliinilises uuringus said enamus patsientidest granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF).

Maksakahjustusega patsientidel võib esineda suurenenud toksilisuse, eriti III...IV astme müelosupressiooni risk. Puuduvad tõendid, et paklitakseeli toksilisus suureneks manustamisel 3- tunnise infusioonina kerge maksafunktsiooni häirega patsientidele. Paklitakseeli manustamisel pikema infusioonina võib mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel täheldada suurenenud müelosupressiooni. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida väljendunud müelosupressiooni tekke suhtes (vt lõik 4.2). Puuduvad piisavad andmed soovituste tegemiseks annuste muutmisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Esialgse raske kolestaasiga patsientide kohta andmed puuduvad. Raske maksakahjustusega patsiente ei tohi paklitakseeliga ravida.

Pärast paklitakseeli monoteraapiat on harva teatatud rasketest südame juhtehäiretest. Kui patsiendil tekib paklitakseeli manustamise ajal märkimisväärne südame juhtehäire, tuleb alustada sobiva raviga ja järgneva ravi ajal paklitakseeliga jälgida pidevalt südametegevust. Paklitakseeli manustamise ajal on esinenud hüpotensiooni, hüpertensiooni ja bradükardiat; harilikult on need juhud asümptomaatilised ning ei vaja üldiselt mingit ravi. Soovitatav on eluliste näitajate sage monitoorimine, eriti paklitakseeli infusiooni esimese tunni jooksul. Raskeid kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid täheldati rohkem NSCLC-ga patsientidel, kui rinnanäärme- ja munasarjakartsinoomiga patsientidel. AIDS-iga seotud KS-i kliinilises uuringus täheldati ühte paklitakseeliga seotud südamepuudulikkuse juhtu.

Erilise tähelepanuga tuleb jälgida südametegevust juhul, kui Paclitaxel Sandoz´t manustatakse metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi esmaseks raviks koos doksorubitsiini või trastuzumabiga. Patsiendid, kellel planeeritakse sellist kombineeritud ravi Paclitaxel Sandoz´ega, peavad enne läbima südame seisundi lähteuuringud, sealhulgas haigusloo vaatlus, kliiniline uuring, EKG, ehhokardiogramm ja/või MUGA skaneering. Südametegevust tuleb jälgida kogu raviperioodi aja (nt iga 3 kuu järel). Jälgimine võib aidata tuvastada patsiente, kellel tekib südametöö häire ja raviarst peab südamevatsakeste töö jälgimissagedust määrates hoolikalt hindama antratsükliini kumulatiivse annuse suurust (mg/m). Kui läbivaatusel tuvastatakse südametegevuse halvenemine (isegi siis, kui see on asümptomaatiline), peab raviarst hoolikalt hindama edasise ravi kliinilisi kasusid ja südamekahjustuse (sealhulgas võimaliku pöördumatu kahjustuse) võimalikku tekkeriski. Kui ravi jätkatakse, tuleb südametegevust jälgida sagedamini (nt iga 1…2 ravitsükli järel). Lisainformatsiooni saamiseks vaadake trastuzumabi või doksorubitsiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kuigi sageli võib ilmneda perifeerne neuropaatia, esinevad rasked sümptomid siiski harva. Rasketel juhtudel soovitatakse edasiste paklitakseeli ravikuuride puhul vähendada annust 20% (KS patsientidel 25%) võrra. Rasket neurotoksilisust esines sagedamini NSCLC ja munasarjakartsinoomiga patsientidel, kes olid läbinud esmavaliku kemoteraapia paklitakseeli 3-tunnise infusiooniga kombinatsioonis tsisplatiiniga, võrreldes patsientidega, kes said kas paklitakseeli monoteraapiana või tsüklofosfamiidi, millele järgnes tsisplatiin.

Hoolikalt tuleb vältida paklitakseeli intraarteriaalset manustamist, sest paikse taluvuse uuringutes on intraarteriaalse manustamisviisi korral loomadel täheldatud raskeid koereaktsioone.

Paklitakseel kombinatsioonis kopsu kiiritusraviga võib, olenemata nende meetodite kasutamise ajalisest järjekorrast, soodustada interstitsiaalse kopsupõletiku teket.

Harva on teatatud pseudomembranoossest koliidist. Seal hulgas on pseudomembranoosse koliidi juhud patsientidel, kes samaaegselt ravi antibiootikumidega ei saanud. Selle reaktsiooniga tuleb arvestada paklitakseeliravi ajal või kohe pärast ravi tekkivate raske või püsiva kõhulahtisuse juhtude diferentsiaaldiagnostikas.

KS patsientidel esineb rasket mukosiiti harva. Raskete reaktsioonide ilmnemisel tuleb paklitakseeli annust 25% võrra vähendada.

See ravim sisaldab makrogoolglütseroolritsinolaati, mis võib põhjustada raskeid allergilisi reaktsioone.

Et Paclitaxel Sandoz 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat sisaldab etanooli (401,7 mg/ml), tuleb arvestada võimalike mõjudega kesknärvisüsteemile ja muude mõjudega.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Munasarja kartsinoomi esmavaliku ravis paklitakseeliga on paklitakseeli soovitatav manustada enne tsisplatiini. Kui paklitakseeli manustatakse enne tsisplatiini, on paklitakseeli ohutusprofiil sama kui monoteraapia puhul. Kui paklitakseeli manustatakse pärast tsisplatiini, ilmnes patsientidel tugevam müelosupressioon ja ligikaudu 20% langus paklitakseeli kliirensis. Patsientidel, keda ravitakse paklitakseeli ja tsisplatiiniga, võib olla suurem risk neerukahjustuse tekkeks võrreldes nende patsientidega, kes günekoloogiliste kasvajate tõttu said ravi tsisplatiini monoteraapiaga.

Kuna doksorubitsiini ja selle aktiivsete metaboliitide eliminatsioon võib väheneda, kui paklitakseeli ja doksorubitsiini manustatakse ajaliselt liiga lähestikku, siis tuleb metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi esmaseks raviks manustada paklitakseeli 24 tundi pärast doksorubitsiini (vt lõik 5.2).

Paklitakseeli metabolismi katalüüsivad osaliselt tsütokroom P450 isoensüümid CYP2C8 ja 3A4 (vt lõik 5.2). Kliinilised uuringud on näidanud, et CYP2C8 vahendatud paklitakseeli metabolism 6α- hüdroksüpaklitakseeliks on põhiline metabolismitee inimesel. Samaaegne ketokonasooli, teadaoleva tugeva CYP3A4 inhibiitori manustamine ei inhibeeri patsientidel paklitakseeli eliminatsiooni; seega võib mõlemaid ravimeid manustada samaaegselt, annuseid kohandamata. Enamad andmed võimalike koosmõjude kohta paklitakseeli ja teiste CYP3A4 substraatide/inhibiitorite vahel on piiratud. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik paklitakseeli samaaegsel manustamisel ravimitega, mille kohta on teada, et nad inhibeerivad (nt erütromütsiin, fluoksetiin, gemfibrosiil) või indutseerivad (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, efavirenz, nevirapiin) nii CYP2C8 või 3A4.

Premedikatsioon tsimetidiiniga ei mõjuta paklitakseeli kliirensit.

Mitut samaaegset ravimit saanud KS-i patsientidel teostatud uuringutes leiti, et samaaegselt nelfinaviiri või ritonaviiri manustanud patsientidel oli paklitakseeli süsteemne kliirens märkimisväärselt madalam, kuid seda ei ilmnenud indinaviiri samaaegse manustamise korral. Koostoimete kohta teiste proteaasi inhibiitoritega puuduvad küllaldased andmed. Seega tuleb paklitakseeli manustada ettevaatusega patsientidele, kes saavad samaaegset ravi proteaasi inhibiitoritega.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Andmed paklitakseeli kasutamise kohta rasedatel naistel on piiratud. Paklitakseel on avaldanud küülikutele nii embrüo- kui fetotoksilist toimet ning vähendab rottidel viljakust. Nagu kõik tsütotoksilised ravimid, võib paklitakseel põhjustada rasedale naisele manustamisel lootekahjustusi. Seetõttu ei tohi paklitakseeli raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui see on selgelt vajalik. Naisi tuleb nõustada, et nad peavad ravi ajal paklitakseeliga vältima rasestumist ja rasestumise korral informeerima sellest viivitamatult raviarsti.

Fertiilsus

Fertiilses eas nais- ja meespatsiendid ja/või nende partnerid peavad kasutama kontratseptiive vähemalt 6 kuud peale ravi paklitakseeliga. Meespatsiendid peaksid enne ravi paklitakseeliga küsima nõu sperma krüokonserveerimise kohta viljatuse võimaluse tõttu.

Imetamine

Paklitakseel on imetavatele naistele vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ei ole teada, kas paklitakseel eritub inimese rinnapiima. Paklitakseelravi ajaks tuleb rinnaga toitmine katkestada.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole näidatud, et Paclitaxel Sandoz mõjutaks autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski peab märkima, et Paclitaxel Sandoz sisaldab alkoholi (vt lõigud 4.4 ja 6.1).

4.8Kõrvaltoimed

Kui ei ole märgitud teisiti, kehtib järgnev kirjeldus 812 soliidse tuumoriga paklitakseeli monoteraapiaga ravitud patsiendi kohta kliinilise uuringu käigus kogutud andmetele.

Et KS-iga populatsioon on väga spetsiifiline, on 107 patsiendiga tehtud kliinilise uuringu andmed eraldi selle lõigu lõpus.

Kui ei ole märgitud teisiti, on kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste üldjoontes samad nii munasarja kartsinoomi, rinnanäärme kartsinoomi kui ka NSCLC raviks kasutatud paklitakseeli puhul. Patsiendi vanus ei mõjutanud ühtegi toksilist toimet.

Raskeid võimaliku surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioone (defineeritud kui ravi vajav hüpotensioon, angioödeem, bronhodilataatorravi nõudev respiratoorse distressi sündroom või generaliseerunud urtikaaria) esines 2 (< 1%) patsiendil. Kergeid ülitundlikkusreaktsioone esines 34% patsientidest (17% kõigist ravitsüklitest). Need kerged reaktsioonid (peamiselt punetus ja nahalööve) ei vajanud ravi ega nõudnud paklitakseelravi katkestamist.

Kõige sagedasem kõrvaltoime oli luuüdi supressioon. Rasket neutropeeniat (< 500 rakku/mm) täheldati 28% patsientidest, kuid see ei seostunud palavikuepisoodidega. Vaid 1% patsientidest esines raske neutropeenia ≥ 7 päeva. Trombotsütopeeniat täheldati 11% patsientidest. 3% patsientidest oli trombotsüütide väikseim arv < 50 000/mm3 vähemalt üks kord uuringu ajal. Aneemiat täheldati 64% patsientidest, kuid see oli raske (Hb < 5 mmol/l) vaid 6% patsientidest. Aneemia esinemissagedus ja raskusaste on seotud hemoglobiini algväärtusega.

Neurotoksilisus, peamiselt perifeerne neuropaatia, oli 3-tunnise 175 mg/m2 infusiooni järel sagedasem ja raskem (85 % neurotoksilisust, 15 % rasket), kui 24-tunnise 135 mg/m2 infusiooni järel (25 % perifeerset neuropaatiat, 3 % rasket), kui paklitakseel oli kombineeritud tsisplatiiniga. Raske neurotoksilisuse tekkerisk on oluliselt suurem mitteväikerakk-kopsuvähiga ja munasarjavähiga patsientidel, kellele manustatakse paklitakseeli 3-tunnise infusioonina ja seejärel tsisplatiini. Perifeerne neuropaatia võib ilmneda esimese ravitsükli ajal ja süveneda paklitakseeli edasise manustamise ajal. Perifeerne neuropaatia oli üksikutel juhtudel paklitakseelravi katkestamise põhjuseks. Sensoorsed sümptomid paranesid või taandusid paari kuu jooksul pärast paklitakseelravi katkestamist. Varasema ravi tõttu tekkinud neuropaatiad ei ole paklitakseelravi vastunäidustuseks.

Artralgia või müalgia esines 60% patsientidest ja oli raskekujuline 13% patsientidest.

Süstekoha reaktsioonid intravenoossel manustamisel võivad põhjustada paikset turset, valu, punetust ja induratsiooni. Ekstravasatsioonid võivad põhjustada tselluliiti. Kirjeldatud on naha ketenduse ja/või koorumise teket, mis mõnikord on seotud ekstravasatsiooniga. Ilmneda võib ka nahavärvi muutusi. Harva on kirjeldatud nahareaktsioone, mida nimetatakse „tagasikutsumise fenomeniks“ – varasema ekstravasatsiooni piirkonnas tekib reaktsioon pärast paklitakseeli manustamist teise piirkonda. Spetsiifilist ravi ekstravasatsiooni reaktsioonidele seni ei teata.

Mõnel juhul tekkis süstekoha reaktsioon pikaajalise infusiooni ajal või lükkus edasi nädala kuni 10 päeva võrra.

Alljärgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mis on kaasnenud paklitakseeli ühekordse manustamisega 3-tunnise infusioonina metastaatilise protsessi puhul (kliinilise uuringu käigus ravitud 812 patsienti) ning kõrvaltoimed, millest on teatatud paklitakseeli turuletulekujärgse jälgimise* ajal.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on toodud allpool ja defineeritud järgnevate reeglite alusel:

väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Rinnanäärmevähiga patsientidel, kes said paklitakseeli adjuvantravina pärast AC kuuri, tekkisid neurotoksilisus, ülitundlikkusreaktsioonid, liigesvalu/lihasvalu, aneemia, infektsioonid, palavik, iiveldus/oksendamine ja kõhulahtisus oluliselt sagedamini kui patsientidel, kes said AC monoteraapiana. Nimetatud kõrvaltoimete esinemissagedus oli võrdne paklitakseeli monoteraapia korral esinevate kõrvaltoimetega, nagu juba eelpool mainitud.

Kombinatsioonravi

Järgnev kirjeldus tugineb kahele suurele munasarjavähi esmavaliku kemoteraapia uuringule (paklitakseel + tsisplatiin: rohkem kui 1050 patsienti): kaks III faasi uuringut metastaatilise rinnavähi esmavalikuravist, millest üks uuris kombinatsiooni doksorubitsiiniga (paklitakseel + doksorubitsiin: 267 patsienti) ja teine kombinatsiooni trastuzumabiga (planeeritud alarühmaanalüüs paklitakseel + trastuzumab: 188 patsienti) ja kaks III faasi uuringut kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi ravist (paklitakseel + tsisplatiin: üle 360 patsiendi) (vt lõik 5.1).

Neurotoksilisus, liigesvalu/lihasvalu ning ülitundlikkus esinesid sagedamini ja raskemal kujul patsientidel, kellele manustati munasarjavähi esmavaliku kemoteraapiaks paklitakseeli 3-tunnise infusioonina ja seejärel tsisplatiini, võrreldes patsientidega, keda raviti tsüklofosfamiidi ja

tsisplatiiniga. Müelosupressiooni esines paklitakseeli ja tsisplatiini manustamisel 3-tunnise infusioonina harvem ning kergemal kujul võrreldes tsüklofosfamiidi ja tsisplatiini manustamisega.

Metastaatilise rinnanäärmevähi esmavaliku kemoteraapia puhul esines neutropeeniat, aneemiat, perifeerset neuropaatiat, liigesvalu/lihasvalu, asteeniat, palavikku ja kõhulahtisust oluliselt sagedamini ning raskemal kujul nendel patsientidel, kellele manustati paklitakseeli (200 mg/m) 3- tunnise infusioonina 24 tundi pärast doksorubitsiini (50 mg/m), võrreldes standardset FAC-ravi saanud patsientidega (5-FU 500 mg/m, doksorubitsiin 50 mg/m, tsüklofosfamiid 500 mg/m). Iiveldust ja oksendamist esines harvem ja kergemal kujul paklitakseeli (220 mg/m) / doksorubitsiini (50 mg/m) saanute rühmas võrreldes standardse FAC-raviga. Kortikosteroidide kasutamine võis põhjustada iivelduse ja oksendamise väiksema esinemissageduse ja kergemal kujul ilmnemise paklitakseel/doksorubitsiinrühmas.

Paklitakseeli manustamisel koos trastuzumabiga 3-tunnise infusioonina metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide esmavaliku ravis esinesid järgmised sümptomid sagedamini kui paklitakseeli monoteraapia korral (olenemata paklitakseeli ja trastuzumabi manustamisskeemist): südamepuudulikkus (8% vs 1%), infektsioon (46% vs 27%), külmavärinad (42% vs 4%), palavik (47% vs 23%), köha (42% vs 22%), lööve (39% vs 18%), liigesvalu (37% vs 21%), tahhükardia (12% vs 4%), kõhulahtisus (45% vs 30%), hüpertensioon (11% vs 3%), ninaverejooks (18% vs 4%), akne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), juhuslik vigastus (13% vs 3%), insomnia (25% vs 13%), nohu (22% vs 5%), sinusiit (21% vs 7%) ja süstekoha reaktsioon (7% vs 1%). Mõned neist sageduse erinevustest võivad olla tingitud ravitsüklite suuremast arvust ja pikemast kestusest paklitakseel/trastuzumabi rühmas võrreldes paklitakseeli monoteraapiaga. Raskeid kõrvaltoimeid esines paklitakseel/trastuzumabi kombinatsioonravi korral sama palju, kui paklitakseeli monoteraapia puhul.

Doksorubitsiini manustamisel metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidele kombinatsioonis paklitakseeliga esines südame kontraktiilsuse häireid (vatsakeste väljutusfraktsiooni vähenemine ≥ 20%) 15% patsientidel võrreldes 10% juhtudega standardse FAC režiimi korral. Südame paispuudulikkust esines nii paklitakseeli/doksorubitsiini manustamisel kui standardse FAC-ravi korral < 1% juhtudest. Trastuzumabi manustamisel kombinatsioonis paklitakseeliga varem antratsükliinidega ravitud patsientidele täheldati südametegevuse häireid oluliselt sagedamini ja raskemal kujul võrreldes paklitakseeli monoteraapiana saanud patsientidega (NYHA klass I/II: 10% vs. 0%; NYHA III/IV: 2% vs. 1%) ning see seostub harva letaalse lõppega (vt trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet). Lisaks nendele mainitud haruldastele juhtudele reageerisid kõik ülejäänud patsiendid ravile hästi.

Samaaegselt kiiritusravi saavatel patsientidel on kirjeldatud kiirituspneumoonia teket.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom

Välja arvatud hematoloogilised ja hepaatilised kõrvaltoimed (vt allpool), oli KS-i patsientidel kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste 107 patsiendiga kliinilise uuringu põhjal üldiselt sama, mis teistel soliidtuumorite tõttu monoteraapiana paklitakseelravi saanutel.

Vere ja lümfisüsteemi häired: luuüdi supressioon oli peamine annust piirav toksiline toime. Kõige tähtsam hematoloogilise toksilisuse näitaja on neutropeenia. Esialgse ravi ajal ilmnes rasket neutropeeniat (< 500 rakku/mm) 20% patsientidest. Kogu raviperioodi vältel täheldati rasket neutropeeniat 39% juhtudest. Neutropeenia esines > 7 päeva 41% patsientidest ja 30…35 päeva 8% patsientidest. 35 päeva jooksul taandus neutropeenia kõikidel uuritud patsientidel. Kauem kui 7 päeva kestvat 4. astme neutropeeniat esines 22% patsientidest.

Paklitakseeliga seostuvat neutropeenilist palavikku kirjeldati 14% patsientidel ja 1,3% ravitsüklitest. Paklitakseeli manustamise ajal esines kolm letaalse lõppega sepsise episoodi (2,8%), mis olid seotud kasutatava ravimiga.

Trombotsütopeenia esines 50% patsientidest ning see oli raskekujuline (< 50000 rakku/mm) 9% juhtudest. Ainult 14% patsientidest vähenes trombotsüütide arv vähemalt korra ravi ajal < 75000

rakku/mm. Paklitakseeliga seotud veritsusepisoode esines < 3% patsientidest, kuid need olid lokaliseeritud.

Aneemiat (Hb < 11 g/dL) täheldati 61% juhtudest ning see oli raskekujuline (Hb < 8 g/dL) 10% patsientidest. Punavereliblede ülekannet vajas 21% patsientidest.

Maksa ja sapiteede häired: algselt normaalse maksatalitlusega patsientidel (> 50% kasutasid proteaasi inhibiitorit) esines bilirubiinisisalduse suurenemist 28%, aluselise fosfataasi tõusu 43% ja AST (S- GOT) tõusu 44% juhtudest. Kõikide parameetrite osas oli raskekujulisi kõrvalekaldeid 1% juhtudest.

4.9Üleannustamine

Paklitakseeli üleannustamise jaoks puudub antidoot. Üleannustamise puhul tuleb patsienti hoolikalt jälgida. Ravi tuleb kasutada sagedasemate eeldatavate toksilisuse nähtude puhul, milleks on luuüdi supressioon, perifeerne neuropaatia ja mukosiit.

Lastel võib üleannustamist seostada etanoolist põhjustatud ägeda toksilisusega.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, taksaanid

ATC-kood: L01CD01.

Paklitakseel on mikrotuubulite vastane aine, mis soodustab mikrotuubulite moodustumist tubuliini dimeeridest ja stabiliseerib mikrotuubuleid, hoides ära depolümerisatsiooni. Selle stabiliseerimise tulemuseks on mikrotuubulite võrgustiku normaalse dünaamilise reorganiseerumise pärssimine, mis on vajalik elutähtsaks interfaasiks ja rakkude mitootiliseks jagunemiseks. Lisaks sellele indutseerib paklitakseel kogu rakutsükli jooksul häireid mikrotuubulite järjestuses või konfiguratsioonis ning mitu mikrotuubulite kiirpärga mitoosifaasis.

Munasarja kartsinoom

Paklitakseeli ohutust ja tõhusust munasarjavähi esmavaliku kemoteraapias on uuritud kahes suures, randomiseeritud, kontrollitud uuringus (vs tsüklofosfamiid 750 mg/m/ tsisplatiin 75 mg/m). Intergroupi uuringus (B-MS CA139-209) osales üle 650 IIb-c, III või IV staadiumi primaarse munasarjavähiga patsiendi, kellele manustati maksimaalselt üheksa paklitakseeli ravikuuri (175 mg/m2 3 tunni jooksul), seejärel tsisplatiini (75 mg/m) või kontrollravimit. Teine suur uuring (GOG- 111/BMS CA139-022) hindas maksimaalselt kuut ravitsüklit paklitakseeliga (135 mg/m2 24 tunni jooksul), seejärel tsisplatiini (75 mg/m) või kontrollravimiga rohkem kui 400-l III/IV staadiumis primaarse munasarjavähiga patsiendil, kellel pärast laparotoomiat esines > 1 cm tuumori jääkkude või kaugmetastaasid. Kuigi kahte erinevat paklitakseeli annustamisskeemi otseselt omavahel ei võrreldud, oli mõlemas uuringus nende patsientide ravivastus oluliselt suurem, kellele manustati paklitakseeli kombinatsioonis tsisplatiiniga, võrreldes standardravi saanud patsientidega. Samuti oli neil pikem aeg haiguse progresseerumiseni ja pikem elulemusaeg. Kaugelearenenud munasarjavähiga patsientidel, kellele manustati 3-tunnise infusioonina paklitakseeli/tsisplatiini, esines oluliselt rohkem neurotoksilisust, artralgiat/müalgiat, kuid vähem müelosupressiooni, võrreldes patsientidega, kellele manustati tsüklofosfamiidi/tsisplatiini.

Rinnanäärme kartsinoom

3121 lümfisõlmedesse levinud rinnanäärmevähiga patsienti said adjuvantravina paklitakseeli või ei saanud keemiaravi pärast doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi (CALGB 9344, BMS CA 139-223) nelja ravikuuri. Keskmine jälgimisperiood oli 69 kuud. Paklitakseeliga ravitud patsientidel esines 18% väiksem risk haiguse taastekkeks võrreldes vaid AC-ravi saanutega (p = 0,0014) ja 19% väiksem risk letaalseks lõppeks (p = 0,0044) võrreldes vaid AC-ravi saanutega. Retrospektiivsed analüüsid näitavad kasulikkust kõikides patsientide alarühmades. Hormoonretseptor-negatiivsete / teadmata kasvajate puhul oli haiguse taastekke riski vähenemine 28% (95% CI: 0,59…0,86).

Hormoonretseptor-positiivsete kasvajatega patsientide alagrupis vähenes haiguse taastekke risk 9% võrra (95% Cl: 0,78…1,07). Siiski, uuringu ülesehitus ei uurinud kauem kui neli ravitsüklit kestvat AC-ravi toimet. Üksnes selle uuringu põhjal ei saa välistada, et täheldatud toimed võisid olla osaliselt tingitud keemiaravi kestuse erinevusest kahe raviharu vahel (AC 4 tsüklit; AC + paklitakseel 8 tsüklit). Seetõttu tuleb adjuvantravi paklitakseeliga käsitleda pikaajalise AC-ravi alternatiivina. Teises suures, sarnase ülesehitusega lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärme vähi adjuvantravi kliinilises uuringus randomiseeriti 3060 patsienti rühmadesse, milles manustati neli kuuri paklitakseeli suuremas annuses (225 mg/m2 ) pärast nelja AC kuuri (NSABP B-28, BMS CA139- 270) või paklitakseeli ei manustatud. Keskmisel järeluuringu ajal 64. kuul täheldati paklitakseeli rühma patsientidel oluliselt väiksemat (17%) haiguse retsidiveerumise sagedust kui neil, kes said ainult AC ravi (p = 0,006); paklitakseeliravi seostati suremusriski vähenemisega 7% võrra (95% CI: 0,78...1,12). Kõik alarühmade analüüsid eelistasid paklitakseeli rühma. Käesolevas uuringus vähenes hormoonretseptor-positiivsete kasvajatega patsientide haiguse taastekke risk 23% võrra (95% CI: 0,6...0,92); hormoonretseptor-negatiivsete kasvajatega patsientide alarühmas vähenes haiguse taastekke risk 10% võrra (95% Cl: 0,7…1,11).

Paklitakseeli efektiivsust ja ohutust metastaatilise rinnanäärmevähi esmavaliku ravis hinnati kahes pöördelise tähtsusega III faasi randomiseeritud, kontrollitud, avatud kliinilises uuringus.

oEsimeses uuringus (BMS CA139-278) võrreldi doksorubitsiini boolussüsti (50 mg/m) ja sellele 24 tunni pärast järgnenud paklitakseeli (220 mg/m2 3-tunnise infusioonina) kombinatsiooni (AT) standardse FAC-raviskeemiga (5-FU 500 mg/m, doksorubitsiin 50 mg/m, tsüklofosfamiid 500 mg/m); mõlemaid manustati iga 3 nädala järel kuni 8 ravikuuri. Sellesse randomiseeritud uuringusse kaasati 267 metastaatilise rinnanäärmevähiga patsienti, kes ei olnud varem keemiaravi saanud või olid saanud vaid mitte-antratsükliinidega keemiaravi adjuvantravina. Tulemused näitasid, et haiguse progresseerumiseni kulunud aeg oli oluliselt pikem AT-ravi saanud patsientidel võrreldes FAC-ravi saanutega (8,2 vs. 6,2 kuud, p = 0,029). Keskmine elulemus oli parem paklitakseeli/doksorubitsiinirühmas võrreldes FAC-rühmaga (23,0 vs. 18,3 kuud; p = 0,004). 44% AT-rühma ja 48% FAC-rühma patsientidest said järelkeemiaravi, milles sisaldusid taksaanid vastavalt 7% ja 50%. Üldine ravivastus oli samuti

oluliselt suurem AT-rühmas võrreldes FAC-rühmaga (68% vs. 55%). Täielikke ravivastuseid nähti paklitakseeli-/doksorubitsiinirühmas 19%-l patsientidest võrreldes 8%-ga FAC-rühma patsientidel. Kõik efektiivsusega seotud tulemused on kinnitatud pimendatud sõltumatu analüüsiga.

oTeises pöördelise tähtsusega uuringus HO648g hinnati paklitakseeli ja trastuzumabi efektiivsust ja ohutust planeeritud alagrupi analüüsil (metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid, kes olid saanud eelnevat adjuvantravi antratsükliinidega). Trastuzumabi efektiivsus kombinatsioonis paklitakseeliga ei ole tõestatud patsientidel, kes ei ole eelnevat saanud adjuvantravi antratsükliinidega. 188-l metastaatilise rinnavähiga ja HER-2 üleekspressiooniga (2+ või 3+ immuunhistokeemia andmete järgi) patsiendil, kes olid varem saanud ravi antratsükliinidega,

võrreldi trastuzumabi (4 mg/kg löökannus, seejärel 2 mg/kg nädalas) ja paklitakseeli (175 mg/m) 3-tunnise infusiooni (igal kolmandal nädalal) kombinatsiooni paklitakseeli monoteraapiaga (175 mg/m) 3-tunnise infusioonina igal kolmandal nädalal. Paklitakseeli manustati iga kolme nädala järel vähemalt kuus ravikuuri ning trastuzumabi manustati iga nädal kuni haiguse progresseerumiseni. Uuring näitas paklitakseeli/trastuzumabi kombinatsiooni olulist paremust pidades silmas progresseerumise aega (6,9 vs 3,0 kuud), ravivastuse määra (41% vs 17%) ning ravivastuse kestust (10,5 vs 4,5 kuud), võrreldes paklitakseeli monoteraapiaga. Kõige olulisem toksilisus paklitakseeli/trastuzumabi kombinatsiooni korral oli kardiaalne düsfunktsioon (vt lõik 4.8).

Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähk

Kaugelearenenud NSCLC ravis hinnati paklitakseeli 175 mg/m2 ja sellele järgneva tsisplatiini 80 mg/m2 kombinatsiooni kahes III faasi uuringus (367 patsienti, kellel kasutati paklitakseeli sisaldavaid raviskeeme). Mõlemad olid randomiseeritud uuringud, ühes kasutati võrdluseks tsisplatiini 100 mg/m2 ja teises teniposiidi 100 mg/m2 ning sellele järgnevat tsisplatiini 80 mg/m2 (367 patsienti võrdlusravil). Mõlemas uuringus olid tulemused sarnased. Esmase kaugtulemuse ehk surmlõppe osas puudusid olulised erinevused paklitakseeli sisaldava skeemi ja võrdlusravi vahel (keskmine elulemus 8,1 ja 9,5 kuud paklitakseeli sisaldavate skeemide puhul ning 8,6 ja 9,9 kuud võrdlusravimite puhul). Sarnaselt

puudus erinevate raviskeemide puhul oluline erinevus progressioonivaba elulemuse osas. Kliinilise ravivastuse osas ilmnes oluline kasu. Elukvaliteedi tulemused viitavad paklitakseeli sisaldavate raviskeemide paremusele isutuse suhtes ja tõestavad selgelt paklitakseeli sisaldavate skeemide halvemust perifeerse neuropaatia suhtes (p>0,008).

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom

Paklitakseeli efektiivsust ja ohutust AIDS-iga seotud KS-i ravis uuriti mitte-võrdlus uuringus kaugelearenenud KS-iga patsientidel, keda varem oli ravitud süsteemse kemoteraapiaga. Esmane tulemusnäitaja oli kasvaja parim ravivastus. 107 patsiendist loeti 63 liposomaalsete antratsükliinide suhtes resistentseteks. See alarühm moodustabki efektiivsuse uurimisel põhipopulatsiooni. Ravi üldine õnnestumismäär (täielik/osaline ravivastus) liposomaalsete antratsükliinide suhtes resistentsetel patsientidel oli pärast 15 ravitsüklit 57% (Cl 44...70%). Üle 50% ravivastustest tekkis pärast 3 esimest tsüklit. Liposomaalsete antratsükliinide suhtes resistentsete patsientide ravivastuse määrad olid võrreldavad patsientidega, kes proteaasi inhibiitorit kunagi ei olnud saanud (55,6%) või olid seda kasutanud vähemalt 2 kuud enne ravi paklitakseeliga (60,9%). Keskmine progresseerumisvaba elulemus oli põhipopulatsioonil 468 päeva (95% Cl: 257...NE). Keskmist elulemust ei olnud võimalik arvutada, kuid põhipopulatsiooni patsientidel oli alumine 95% piir 617 päeva.

5.2Farmakokineetilised omadused

Intravenoosse manustamise järgselt langeb paklitakseeli plasmakontsentratsioon bifaasiliselt.

Paklitakseeli farmakokineetikat uuriti 3- ja 24-tunnise infusiooni järgselt annustes 135 mg/m2 ja 175 mg/m. Keskmine terminaalne poolväärtusaeg jäi hinnanguliselt vahemikku 3,0...52,7 tundi ja keskmised mitte-kompartmentaalselt tuletatud organismi kogukliirensi väärtused olid vahemikus 11,6…24,0 l/tunnis/m; organismi kogukliirens vähenes paklitakseeli suuremate plasmakontsentratsioonide juures. Keskmine tasakaaluoleku jaotusruumala oli vahemikus 198…688 l/m, mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele ja/või seondumisele kudedega. 3-tunnise infusiooni korral põhjustavad suuremad annused mittelineaarse farmakokineetika. Annuse 30% suurenemine 135 mg/m-lt 175 mg/m-le suurendas Cmax-i ja AUC0-∞ väärtusi vastavalt 75% ja 81%.

100 mg/m2 annuse intravenoosse manustamise järgselt 3-tunnise infusioonina 19 KS-patsiendile oli keskmine Cmax 1530 ng/mL (vahemikus 761…2860 ng/mL) ja keskmine AUC 5,619 ng hr/mL (vahemikus 2,609…9,428 ng hr/mL). Kliirens oli 20,6 l/h/m2 (vahemikus 11…38) ja jaotusruumala oli 291 l/m2 (vahemikus 121…638). Terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli keskmiselt 23,7 tundi (vahemikus 12…33).

Paklitakseeli süsteemse ekspositsiooni varieeruvus ühe patsiendi osas oli minimaalne. Paklitakseeli akumuleerumise kohta mitme ravikuuri tulemusena tõendid puuduvad.

In vitro uuringud seondumise kohta inimese seerumi valkudega viitavad, et 89...98% ravimist on seondunud. Tsimetidiini, ranitidiini, deksametasooni või difenhüdramiini juuresolek paklitakseeli seondumist valkudega ei mõjuta.

Paklitakseeli metaboolset dispositsiooni inimestel ei ole veel täielikult välja selgitatud. Muutumatu ravimi kumulatiivse koguse eritumine uriiniga jääb keskmiselt vahemikku 1,3%…12,6% annusest, mis viitab ulatuslikule mitterenaalsele kliirensile. Metabolism maksas ja biliaarne kliirens võivad olla peamisteks paklitakseeli dispositsiooni mehhanismideks. Paklitakseel näib metaboliseeritavat peamiselt tsütokroom P450 ensüümide kaudu. Radioaktiivselt märgistatud paklitakseeli manustamise järgselt sedastati väljaheites keskmiselt 26% radioaktiivsusest 6α-hüdroksüpaklitakseelina, 2% 3'- phüdroksüpaklitakseelina ja 6% 6α-3'-p-dihüdroksüpaklitakseelina. Nimetatud hüdroksüülitud metaboliitide moodustumist katalüüsivad vastavalt ensüümid CYP2C8, -3A4 ja mõlemad -2C8 ja - 3A4. Neeru või maksa funktsioonihäirete mõju paklitakseeli dispositsioonile pärast 3-tunnist infusiooni ei ole ametlikult uuritud. Ühel hemodialüüsi saaval patsiendil, kellele manustati paklitakseeli 135 mg/m² 3-tunnise infusioonina, jäid farmakokineetilised parameetrid vahemikku, mis oli määratletud mittedialüüsipatsientide kohta.

Kliinilistes uuringutes, kus paklitakseeli ja doksorubitsiini manustati samaaegselt, pikenesid doksorubitsiini ja tema metaboliitide jaotumine ja eliminatsioon. Doksorubitsiini totaalne plasmakontsentratsioon oli paklitakseeli vahetult järgneval manustamisel 30% kõrgem võrreldes 24- tunnise manustamisintervalliga ravimite vahel.

Paklitakseeli kasutamiseks kombinatsioonis teiste ravimitega, tutvuge palun tsisplatiini, doksorubitsiini või trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõttega, et saada informatsiooni nende ravimite kasutamise kohta.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Paklitakseeli kartsinogeensust ei ole uuritud. Siiski võib paklitakseel oma toimemehhanismi tõttu olla kartsinogeenne ja genotoksiline. Imetajatega tehtud katsetes on paklitakseel osutunud mutageenseks nii in vitro kui ka in vivo uuringutes.

Samuti on paklitakseel avaldanud nii embrüo- kui fetotoksilist toimet küülikutele ning vähendanud viljakust rottidel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Veevaba etanool (401,7 mg/ml) (vt lõik 4.4)

Polüoksüülkastoorõli (makrogoolglütseroolritsinolaat) (vt lõik 4.4)

6.2Sobimatus

Makrogoolglütseroolritsinolaat võib põhjustada DEHP [di-(2-etüülheksüül)ftalaat] lekkimist plastifitseeritud polüvinüülkloriidist (PVC) mahutitest aja möödudes ja kontsentratsiooni suurenedes. Seetõttu tuleb Paclitaxel Sandoz’t ette valmistada, säilitada ja lahjendatult manustada PVC-d mittesisaldavate vahendite abil.

6.3Kõlblikkusaeg

Viaal enne avamist 3 aastat

Pärast avamist, enne lahjendamist

Mitme nõelatorke ja ravimi võtmise järel on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 28 päeva jooksul temperatuuril kuni 25 °C.

Mikrobioloogiline puhtus on tagatud, kui ravimit pärast esmast avamist säilitada maksimaalselt 28 päeva temperatuuril kuni 25 ºC. Sellest erinevate ravimi säilitamisaegade ning -tingimuste eest vastutab kasutaja.

Pärast lahjendamist

Pärast lahjendamist on ravimi keemilis-füüsikaline stabiilsus 48 tundi temperatuuril kuni 25 °C ja 2..8 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2…8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Fluoropolümeerkattega halobutüülkummist korgiga ja alumiiniumkattega klaasist viaal (I tüüp) sisaldab paklitakseeli 30 mg/5 ml, 100 mg/16,7 ml, 150 mg/25 ml, 300 mg/50 ml või 600 mg/100 ml.

Pakendi suurused:

1 viaal, 5 viaali, 10 viaali ja 20 viaali, mis sisaldavad 30 mg paklitakseeli. 1 viaal, 5 viaali, 10 viaali ja 20 viaali, mis sisaldavad 100 mg paklitakseeli. 1 viaal, 5 viaali, 10 viaali ja 20 viaali, mis sisaldavad 150 mg paklitakseeli. 1 viaal, 5 viaali, 10 viaali ja 20 viaali, mis sisaldavad 300 mg paklitakseeli. 1 viaal, 5 viaali, 10 viaali ja 20 viaali, mis sisaldavad 600 mg paklitakseeli.

Karp sisaldab 1, 5 või 10 viaali koos kaitsva plastikust ümbriskattega (ONCO-SAFE) või ilma.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Käsitsemine

Nagu kõigi kemoterapeutiliste ainetega, tuleb paklitakseeli käsitsemisel olla ettevaatlik.

Rasedad või rasestuda võivad naised ei tohi tsütotoksilisi aineid käsitseda.

Lahjenduse peab tegema väljaõppe saanud personal spetsiaalselt selleks ettenähtud ruumis aseptilistes tingimustes. Tuleb kasutada sobivaid kaitsekindaid. Tuleb vältida kokkupuudet naha ja limaskestadega. Nahale sattumisel tuleb piirkonda pesta seebi ja veega. Pärast paikset kokkupuudet on täheldatud kihelus- ja põletustunnet ning punetust. Limaskestadele sattumisel tuleb neid hoolikalt veega loputada. Pärast sissehingamist on teatatud hingeldusest, valust rinnus, kõrvetustundest kurgus ja iiveldusest.

Avamata viaalide hoidmisel külmkapis võib tekkida sade, mis lahustub ilma loksutamiseta või vähesel loksutamisel, kui lahus on saavutanud toatemperatuuri. See ei mõjuta preparaadi kvaliteeti. Kui lahus jääb häguseks või selles on lahustumatu sade, tuleb viaal hävitada.

Mitme nõelatorke ja ravimi võtmise järel on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 28 päeva jooksul temperatuuril kuni 25 °C. Sellest erinevate ravimi säilitamisaegade ja – tingimuste eest vastutab kasutaja.

Intravenoosse infusioonilahuse valmistamine

Enne infusiooni tuleb paklitakseeli lahjendada aseptilistes tingimustes 0,9% naatriumkloriidi süstelahusega või 5% glükoosi süstelahusega või 0,9% naatriumkloriidi süstelahuse ja 5% glükoosi süstelahuse seguga, et saada lahuse lõppkontsentratsioon 0,3 kuni 1,2 mg/ml.

Valmis infusioonilahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 5 °C ja 25 °C, kui lahjendamiseks kasutati 5% glükoosilahust või 0,9% naatriumkloriidi süstelahust. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2…8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Pärast lahjendamist võib lahust kasutada vaid üks kord.

Pärast lahjendamist võib lahus olla hägune. See on tingitud lahjendatud lahusest ja ei eemaldu filtreerimisel. Paklitakseeli tuleb manustada läbi mikropoorse membraaniga in-line filtri (≤ 0,22 μm). In-line filtriga varustatud infusioonisüsteemi kasutamisel olulist vähenemist preparaadi toimes ei esinenud.

Paklitakseeli infusiooni ajal on harva teatatud sademe tekkest, tavaliselt 24-tunnise infusiooni lõpus. Kuigi sademe tekkimise põhjus ei ole teada, on see tõenäoliselt tingitud lahjendatud lahuse üleküllastumisest. Sademe tekkimise riski vähendamiseks tuleb paklitakseel võimalikult kiiresti pärast lahjendamist ära kasutada ning vältida liigset vibratsiooni ja raputamist. Infusioonisüsteemid tuleb enne kasutamist hoolikalt läbi loputada. Infusiooni ajal tuleb infusioonilahust pidevalt jälgida ja sademe tekkimisel infusioon lõpetada.

Vähendamaks patsiendi kokkupuudet DEHP-ga, mis võib lekkida plastifitseeritud PVC-st infusioonikottidest, -süsteemidest ja teistest meditsiiniseadmetest, tuleb lahjendatud Paclitaxel Sandoz infusioonilahuseid hoida PVC-vabades pudelites (klaas, polüpropüleen) või plastik-kottides (polüpropüleen, polüolefiin) ning manustada läbi polüetüleeniga kaetud infusioonisüsteemi. Lühikeste plastifitseeritud PVC-st sisse-ja/või väljavoolu ühendavate filtrite kasutamine ei ole olulist DEHP leket põhjustanud.

Hävitamine

Kõik vahendid, mida kasutatakse infusioonilahuse valmistamiseks, manustamiseks või muul moel paklitakseeliga kokku puutuvad, tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete käsitsemise kohta kehtivatele juhistele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 1000 Ljubljana Sloveenia

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

22.12.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV Ravimiametis kinnitatud augustis 2012