Palonosetron sandoz - süstelahus (50mcg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Palonosetron Sandoz, 250 mikrogrammi süstelahus.

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lahuse iga ml sisaldab 50 mikrogrammi palonosetrooni (vesinikkloriidina).

Lahuse iga 5 ml viaal sisaldab 250 mikrogrammi palonosetrooni (vesinikkloriidina).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Iga viaal sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi.

INN Palonosetronum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süstelahus.

Läbipaistev värvitu nähtavate osakesteta lahus, mille pH on 4,5...5,5.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Täiskasvanutele:

•ägeda iivelduse ja oksendamise ennetamiseks tugevalt oksendamist põhjustava vähivastase keemiaravi korral;

•iivelduse ja oksendamise ennetamiseks mõõdukalt oksendamist põhjustava vähivastase keemiaravi korral.

Ühe kuu vanustele ja vanematele lastele:

•ägeda iivelduse ja oksendamise ennetamiseks tugevalt oksendamist põhjustava vähivastase keemiaravi korral ning iivelduse ja oksendamise ennetamiseks mõõdukalt oksendamist põhjustava vähivastase keemiaravi korral.

Annustamine ja manustamisviis

Palonosetron Sandozt võib kasutada ainult enne keemiaravi manustamist. Ravimit peab manustama tervishoiutöötaja asjakohase meditsiinilise järelevalve all.

Annustamine

Täiskasvanud

250 mikrogrammi palonosetrooni manustatakse ühe intravenoosse boolusena ligikaudu 30 minutit enne keemiaravi alustamist. Palonosetron Sandozt tuleb süstida 30 sekundi vältel.

Palonosetron Sandoze iivelduse- ja oksendamisevastast efektiivsust tugevalt oksendamist tekitava keemiaravi ajal võib suurendada kortikosteroidi täiendav manustamine enne keemiaravi.

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Lapsed

Lapsed ja noorukid (vanuses 1 kuu kuni 17 aastat):

20 mikrogrammi/kg (maksimaalne koguannus ei tohi ületada 1500 mikrogrammi) palonosetrooni, mis manustatakse ühekordse 15-minutilise intravenoosse infusioonina alates ligikaudu 30 minutist enne keemiaravi algust.

Palonosetron Sandoze ohutus ja efektiivsus alla 1 kuu vanustel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Andmed Palonosetron Sandoze kasutamise kohta iivelduse ja oksendamise ennetamiseks alla 2 aasta vanustel lastel on piiratud.

Maksakahjustus

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Hemodialüüsi saavate lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Manustamisviis

Intravenoosne.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna palonosetroon võib jämesoole passaaži pikendada, tuleb patsiente, kellel on esinenud kõhukinnisust või alaägeda soolesulguse nähte, pärast manustamist jälgida. Seoses palonosetrooni 750 mikrogrammi manustamisega on teatatud kahest rooja topistumisest tingitud kõhukinnisuse juhtumist, mis vajasid haiglaravi.

Palonosetroon ei kutsunud ühegi testitud annusetaseme puhul esile QTc-intervalli kliiniliselt olulist pikenemist. Tervete vabatahtlikega viidi läbi spetsiaalne põhjalik QT/QTc uuring kindlate andmete saamiseks palonosetrooni toime kohta QT/QTc-intervallile (vt lõik 5.1).

1. Kuid nagu teistegi 5-HT antagonistide puhul, tuleb olla ettevaatlik palonosetrooni kasutamisel patsientidel, kellel QT-intervall on pikenenud või võib pikeneda. Need hoiatused puudutavad patsiente, kellel on endal või perekonnas esinenud QT-intervalli pikenemist, elektrolüütide tasakaalu häireid, südame paispuudulikkust, bradüarütmiaid või juhtehäireid, ning patsiente, kes kasutavad antiarütmikume või teisi QT-intervalli pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid põhjustavaid ravimeid. Hüpokaleemia ja hüpomagneseemia tuleb enne 5-HT-antagonisti manustamist korrigeerida.
2. -HT antagonistide kasutamisel kas ainsa ravimina või kombineeritult teiste serotoniinergiliste ravimitega (sealhulgas selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRId) ja serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRId)) on esinenud serotoniinisündroomi. Patsiente on soovitatav asjakohaselt jälgida serotoniinisündroomi sarnaste sümptomite suhtes.

Palonosetron Sandozt ei tohi kasutada iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ega raviks keemiaravile järgnevatel päevadel, välja arvatud seoses keemiaravi järgmise manustamisega.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) viaali kohta, st on sisuliselt naatriumivaba.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Palonosetrooni metaboliseerib põhiliselt isoensüüm CYP2D6, vähemal määral ka isoensüümid CYP3A4 jaCYP1A2. In vitro uuringutele tuginedes võib öelda, et palonosetroon ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 isoensüümi kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides.

Keemiaravi ained

Palonosetroon ei inhibeerinud kliinilistes uuringutes viie testitud keemiaraviaine (tsisplatiin, tsüklofosfamiid, tsütarabiin, doksorubitsiin ja mitomütsiin C) kasvajavastast aktiivsust.

Metoklopramiid

Kliinilises uuringus ei ilmnenud palonosetrooni ühekordse intravenoosse annuse ja suukaudse metoklopramiidi kui CYP2D6 inhibiitori tasakaalukontsentratsiooni vahel olulist farmakokineetilist koostoimet.

CYP2D6 indutseerijad ja inhibiitorid

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis näidati, et palonosetrooni kliirensit ei mõjutanud oluliselt selle manustamine koos CYP2D6 indutseerijatega (deksametasoon ja rifampitsiin) ja inhibiitoritega (kaasa arvatud amiodaroon, tselekoksiib, kloorpromasiin, tsimetidiin, doksorubitsiin, fluoksetiin, haloperidool, paroksetiin, kinidiin, ranitidiin, ritonaviir, sertraliin ja terbinafiin).

Kortikosteroidid

Palonosetrooni on manustatud ohutult koos kortikosteroididega.

Serotoninergilised ravimid (nt SSRId ja SNRId)

1. Pärast samaaegset kasutamist 5-HT antagonistidega ja teiste serotoninergiliste ravimitega (sealhulgas SSRId ja SNRId) on esinenud serotoniinisündroomi.

Muud ravimid

Palonosetrooni on manustatud ohutult koos valuvaigistite, oksendamis- ja iiveldamisvastaste ainete, spasmolüütikumide ja antikoliinergiliste ravimitega.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Palonosetrooni kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Platsentaarbarjääri läbitavuse kohta on saadud loomkatsetest piiratud andmeid (vt lõik 5.3).

Palonosetrooni kasutamise kohta rasedatel naistel kogemused puuduvad. Seetõttu ei tohi palonosetrooni rasedatel kasutada, kui arst ei pea seda tingimata vajalikuks.

Imetamine

Kuna palonosetrooni eritumise kohta rinnapiima andmed puuduvad, tuleb rinnaga toitmine ravi ajaks lõpetada.

Fertiilsus

Palonosetrooni toime kohta fertiilsusele andmed puuduvad.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna palonosetroon võib põhjustada pearinglust, unisust või väsimust, tuleks patsiente autojuhtimise või masinate käsitsemise suhtes hoiatada.

Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes täiskasvanutel annusega 250 mikrogrammi (kokku 633 patsienti) kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mis vähemalt võisid olla palonosetrooniga seotud, olid peavalu (9%) ja kõhukinnisus (5%).

Kliinilistes uuringutes täheldati järgmisi võimalikult või tõenäoliselt palonosetrooniga seotud kõrvaltoimeid. Need liigitati sagedasteks (≥1/100 kuni <1/10) või aeg-ajalt esinevateks (≥1/1000 kuni <1/100). Turuletulekujärgselt teatati väga harvadest (<1/10 000) kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse grupis toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Lapsed

Laste kliinilistes uuringutes iivelduse ja oksendamise ennetamiseks mõõdukalt või tugevalt oksendamist põhjustava keemiaravi korral manustati 402 patsiendile palonosetrooni ühekordne annus (3, 10 või 20 mikrogrammi/kg). Palonosetrooni kasutamisel teatati järgmistest sagedatest või aeg-ajalt esinevatest kõrvaltoimetest, millest ükski ei esinenud sagedusega >1%.

Kõrvaltoimeid hinnati lastel, kellele manustati palonosetrooni kuni 4 keemiaravi tsükli jooksul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi www.ravimiamet.ee kaudu.

.Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

Kliinilistes uuringutes täiskasvanutel on kasutatud kuni 6 mg annuseid. Suurima annusega rühmas täheldatud kõrvaltoimete sagedus oli samaväärne teiste annustega rühmadega ning annusest sõltuvaid ilminguid ei täheldatud. Palonosetrooni üleannustamise korral, mis on küll ebatõenäoline, tuleb kasutada sümptomaatilist ravi. Dialüüsi ei ole uuritud, kuid suure jaotusruumala tõttu ei ole dialüüs palonosetrooni üleannustamise korral tõenäoliselt efektiivne ravi.

Lapsed

Kliinilistes uuringutes ei ole lastel üleannustamisest teatatud.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oksendamis- ja iiveldusvastased ained, serotoniini (5HT3) antagonistid, ATC-kood: A04AA05.

Palonosetroon on selektiivne kõrge afiinsusega 5HT3 retseptori antagonist.

1. Kahes randomiseeritud topeltpimedas uuringus osalenud kokku 1132 patsienti said mõõdukalt oksendamist põhjustavat keemiaravi, mis sisaldas tsisplatiini ≤50 mg/m, karboplatiini, tsüklofosfamiidi ≤1500 mg/m2 ja doksorubitsiini >25 mg/m; võrreldi palonosetrooni annuseid 250 mikrogrammi ja 750 mikrogrammi ondansetrooniga annuses 32 mg (poolväärtusaeg 4 tundi) või dolasetrooniga annuses 100 mg (poolväärtusaeg 7,3 tundi), mida manustati intravenoosselt 1. päeval ilma deksametasoonita.
2. Randomiseeritud topeltpimedas uuringus osalenud 667 patsienti said tugevalt oksendamist põhjustavat keemiaravi, mis sisaldas tsisplatiini ≥60 mg/m2 , tsüklofosfamiidi >1500 mg/m2 ja dakarbasiini; palonosetrooni annuseid 250 mikrogrammi ja 750 mikrogrammi võrreldi ondansetrooniga annuses 32 mg, mida manustati intravenoosselt 1. päeval. 67%-le patsientidest manustati profülaktiliselt enne keemiaravi deksametasooni.

Nende kesksete uuringute eesmärk ei olnud uurida palonosetrooni efektiivsust hiljem algava iivelduse ja oksenduse korral. Oksendamisvastast toimet jälgiti 0...24 tunni, 24...120 tunni ja 0...120 tunni jooksul. Mõõdukalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringu ja tugevalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringu tulemused on kokku võetud alltoodud tabelites.

Palonosetroon ei olnud mõõdukalt ega tugevalt oksendamist põhjustava ravi korral oksendamise ägedas faasis võrreldavatest ainetest halvem.

Kuigi kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole tõendatud palonosetrooni võrreldavat efektiivsust mitmes tsüklis, osalesid kolmes 3. faasi uuringus osalenud 875 patsienti ka neile järgnenud avatud ohutuseuuringus ja neid raviti palonosetrooni annusega 750 mikrogrammi veel kuni 9 keemiaravi tsükli jooksul. Kõigi tsüklite jooksul säilitati üldine ohutus.

Tabel 1. Mõõdukalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringus ravile reageerinud patsientideA osakaal ravigrupi ja faasi kaupa, võrreldes ondansetrooni kasutamisega

a Ravikavatsuslik kohort.

b Uuringu eesmärk oli näidata mittehalvemust. Palonosetrooni mittehalvemust võrreldava aine suhtes näitab alampiir üle –15%.

c Hii-ruut-test. Olulisuse tase α=0,05.

Tabel 2. Mõõdukalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringus ravile reageerinud patsientide A osakaal ravigrupi ja faasi kaupa, võrreldes dolasetrooni kasutamisega

a Ravikavatsuslik kohort.

b Uuringu eesmärk oli näidata mittehalvemust. Palonosetrooni mittehalvemust võrreldava aine suhtes näitab alampiir üle –15%.

c Hii-ruut-test. Olulisuse tase α=0,05.

Tabel 3. Tugevalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringus ravile reageerinud patsientide A osakaal ravigrupi ja faasi kaupa, võrreldes ondansetrooni kasutamisega

a Ravikavatsuslik kohort.

b Uuringu eesmärk oli näidata mittehalvemust. Palonosetrooni mittehalvemust võrreldava aine suhtes näitab alampiir üle –15%.

c Hii-ruut-test. Olulisuse tase α=0,05.

Palonosetrooni toime vererõhule, südame löögisagedusele ja EKG parameetritele, kaasa arvatud QTc, olid keemiaravi põhjustatud iivelduse ja oksendamise kliinilistes uuringutes võrreldavad ondansetrooni ja dolasetrooni toimega. Mittekliinilistes uuringutes on palonosetroonil võime blokeerida ventrikulaarse de- ja repolarisatsiooni puhul ioonikanaleid ja pikendada aktsioonipotentsiaali kestust.

Palonosetrooni toimet QTc-intervallile hinnati topeltpimedas randomiseeritud paralleelrühmadega, platseebo ja positiivse kontrolliga (moksifloksatsiin) uuringus täiskasvanud meeste ja naistega. Eesmärk oli hinnata ühekordsetes i.v. annustes 0,25, 0,75 või 2,25 mg manustatud palonosetrooni toimet EKG-le 221 tervel uuringus osalejal. Uuring ei näidanud toimet QT/QTc-intervalli ega muu EKG-intervalli kestusele kuni annuseni 2,25 mg. Kliiniliselt olulisi muutusi südame löögisagedusele, atrioventrikulaarses (AV) juhtele ja südame repolarisatsioonile ei esinenud.

Lapsed

Keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise ennetamine

Palonosetrooni ohutust ja efektiivsust intravenoossel kasutamisel üksikannustes 3 mikrogrammi/kg ja 10 mikrogrammi/kg uuriti esimeses kliinilises uuringus, milles osales 72 patsienti järgmistest vanuserühmadest: >28 päeva kuni 23 kuud (12 patsienti), 2 kuni 11 aastat (31 patsienti) ja 12 kuni 17 aastat (29 patsienti), kellele manustati tugevalt või mõõdukalt oksendust esile kutsuvat keemiaravi. Ohutusprobleeme kummagi annusetaseme puhul ei tõstatatud. Esmane efektiivsusnäitaja oli täieliku ravivastusega (CR, määratletud oksendamisjuhtude puudumisena ja päästva ravimi mittekasutamisena) patsientide arv esimese 24 tunni jooksul alates keemiaravi manustamise alustamisest. Efektiivsus palonosetrooni 10 mikrogrammi/kg manustamise järel võrreldes palonosetrooniga 3 mikrogrammi/kg oli vastavalt 54,1% ja 37,1%.

Palonosetrooni efektiivsust keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks vähihaigetel lastel tõestati teises mittehalvemuse keskses uuringus, milles võrreldi palonosetrooni ühekordse intravenoosse infusiooni kasutamist i.v. ondansetrooni raviskeemiga. Palonosetrooniga 10 mikrogrammi/kg (maksimaalselt 0,75 mg), palonosetrooniga 20 mikrogrammi/kg (maksimaalselt 1,5 mg) või ondansetrooniga (3 x 0,15 mg/kg, maksimaalne koguannus 32 mg) raviti 30 minutit enne emetogeense keemiaravi alustamist 1. tsüklis kokku 493 last vanuses 64 päeva kuni 16,9 aastat, kes

1. said mõõdukalt (69,2%) või tugevalt (30,8%) emetogeenset keemiaravi. Kõikides ravirühmades kokku oli enamik patsiente (78,5%) varem keemiaravi saanud. Manustatud emetogeensed keemiaravid sisaldasid doksorubitsiini, tsüklofosfamiidi (<1500 mg/m2), ifosfamiidi, tsisplatiini, daktinomütsiini, karboplatiini ja daunorubitsiini. 55% patsientidest said koos keemiaraviga adjuvantravina kortikosteroide, sealhulgas deksametasooni. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli täielik ravivastus ägedas faasis keemiaravi esimeses tsüklis, mida määratleti oksendamise ja öökimise puudumisena ja päästva ravimi mittekasutamisena esimese 24 tunni jooksul pärast keemiaravi algust. Efektiivsus põhines intravenoosse palonosetrooni mittehalvemuse tõestamisel võrreldes intravenoosse ondansetrooniga. Mittehalvemuse kriteeriumid olid täidetud, kui intravenoosse palonosetrooni ja intravenoosse ondansetrooni kasutamisel esinenud täielike ravivastuste sageduste vahe 97,5% usaldusintervalli alumine piir oli suurem kui -15%. Palonosetrooni 10 mikrogrammi/kg, 20 mikrogrammi/kg ja ondansetrooni rühmades oli täieliku ravivastusega (CR0-24h) patsientide osakaal 54,2%, 59,4% ja 58,6%. Kuna palonosetrooni 20 mikrogrammi/kg ja ondansetrooni rühmade CR0-24h vahe 97,5% usaldusintervall (kihiga kohandatud Manteli-Haenszeli test) oli [-11,7%; 12,4%], tõestati 20 mikrogrammi/kg palonosetrooni annuse mittehalvemust võrreldes ondansetrooniga.

Kuigi see uuring tõestas, et lapsed vajavad keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks suuremat palonosetrooni annust kui täiskasvanud, vastab nende ohutusprofiil täiskasvanutel kindlaksmääratud profiilile (vt lõik4.8). Farmakokineetilised andmed on esitatud lõigus 5.2.

Operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise ennetamine

Lastega viidi läbi kaks uuringut. Palonosetrooni ohutust ja efektiivsust intravenoossel kasutamisel üksikannustes 1 mikrogramm/kg ja 3 mikrogrammi/kg uuriti esimeses kliinilises uuringus, milles osales 150 patsienti järgmistest vanuserühmadest: > 28 päeva kuni 23 kuud (7 patsienti), 2 kuni 11 aastat (96 patsienti) ja 12 kuni 16 aastat (47 patsienti), kellele tehti plaaniline operatsioon. Ohutusprobleeme kummaski ravirühmas ei tõstatatud. Oksendamiseta patsientide osakaal 0...72 tunni vältel pärast operatsiooni oli pärast 1 mikrogramm/kg või 3 mikrogrammi/kg palonosetrooni manustamist sarnane (88% vs. 84%).

Teine uuring lastega oli mitmekeskuseline topeltpime, topeltimiteeritud, randomiseeritud, paralleelrühmadega, aktiivse kontrollrühmaga üheannuseline mittehalvemuse uuring, milles võrreldi i.v. palonosetrooni (1 mikrogramm/kg, maksimaalselt 0,075 mg) i.v. ondansetrooniga. Osales kokku 670 kirurgilist last vanuses 30 päeva kuni 16,9 aastat. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja, täielik ravivastus (complete response, CR: oksendamine ja öökimine puudusid ja oksendamisvastast päästvat ravimit ei kasutatud) esimese 24 tunni jooksul pärast operatsiooni, saavutati 78,2% patsientidest palonosetrooni rühmas ja 82,7%-l ondansetrooni rühmas. Võttes arvesse eelnevalt kehtestatud mittehalvemusvaru -10%, oli esmase tulemusnäitaja, täielike ravivastuste (CR) vahe, kihiga kohandatud Manteli-Haenszeli statistiline mittehalvemuse usaldusintervall [-10,5; 1,7%], seega mittehalvemust ei tõestatud. Kummaski ravirühmas uusi ohutusprobleeme ei tõstatatud.

Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Intravenoosse manustamise järgsele plasma kontsentratsioonide algsele langusele järgneb aeglane eritumine kehast keskmise eritumise poolväärtusajaga ligikaudu 40 tundi. Keskmine maksimaalne plasma kontsentratsioon (Cmax) ja kontsentratsioonikõvera alune pindala )0-∞(AUC on tervetel isikutel ja vähihaigetel üldiselt annusega proportsionaalsed annuse vahemikus 0,3…90 mikrogrammi/kg.

Pärast palonosetrooni 0,25 mg intravenoosset manustamist üks kord päevas üle päeva 3 annusena 11 munandivähiga patsiendile suurenes plasmakontsentratsioon keskmiselt (± standardhälve) 1. päevast 5. päevani 42 ± 34%. Pärast palonosetrooni 0,25 mg intravenoosset manustamist üks kord päevas 3 päeva jooksul 12 tervele uuringus osalejale suurenes palonosetrooni plasmakontsentratsioon 1. päevast 3. päevani 110 ± 45%.

Farmakokineetilise modelleerimise tulemusena oli palonosetrooni 0,25 mg intravenoossel manustamisel üks kord päevas 3 järjestikusel päeval üldine ekspositsioon )0–∞(AUC samasugune kui ühekordse intravenoosse annuse 0,75 mg puhul, kuigi ühekordse annuse 0,75 mg Cmax oli suurem.

Jaotumine

Soovitatavas annuses palonosetroon jaotub kehas laialdaselt jaotusruumalaga ligikaudu 6,9...7,9 l/kg. Ligikaudu 62% palonosetroonist seondub plasma proteiinidega.

Biotransformatsioon

Palonosetroonil on kaks eritumisteed – ligikaudu 40% eritub neerude kaudu ja ligikaudu 50% metaboliseerub kaheks primaarseks metaboliidiks, millel on vähem kui 1% palonosetrooni 5HT3 retseptori antagonisti toimest. In vitro metabolismiuuringud on näidanud, et palonosetrooni metabolismis osalevad CYP2D6 ja vähemal määral isoensüümid CYP3A4 ja CYP1A2. CYP2D6 substraatide halbade ja ulatuslike metaboliseerijate kliinilise farmakokineetika parameetrid ei ole aga oluliselt erinevad. Palonosetroon ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 isoensüüme kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides.

Eritumine

Pärast ühekordset intravenoosset annust 10 mikrogrammi/kg C]-palonosetrooni[ väljus ligikaudu 80% annusest 144 tunni jooksul uriiniga, kusjuures palonosetroon kui toimeaine muutumatul kujul moodustas ligikaudu 40% manustatud annusest. Pärast ühekordse intravenoosse booluse manustamist tervetele isikutele oli palonosetrooni kliirens kogu kehas 173 ± 73 ml/min ja neerukliirens 53 ± 29 ml/min. Madala kogu keha kliirensi ja suure jaotusruumala tõttu oli eritumise poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 40 tundi. Kümnel protsendil patsientidest on eritumise keskmine poolväärtusaeg üle 100 tunni.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Eakad

Vanus palonosetrooni farmakokineetikat ei mõjuta. Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Sugu

Sugu palonosetrooni farmakokineetikat ei mõjuta. Soost tulenevalt ei ole vaja annust korrigeerida.

Lapsed

Farmakokineetilised andmed ühekordses annuses i.v. palonosetrooni kasutamise kohta saadi vähihaigete laste alarühmast (n= 280), kellele manustati 10 mikrogrammi/kg või 20 mikrogrammi/kg. Annuse suurendamisel tasemelt 10 mikrogrammi/kg tasemeni 20 mikrogrammi/kg täheldati keskmise AUC annusega proportsionaalset suurenemist. Pärast palonosterooni ühekordset intravenoosset infusiooni 20 mikrogrammi/kg olid maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (CT) pärast 15-minutilise infusiooni lõppu kõikides vanuserühmades suuresti varieeruvad ja kaldusid olema patsientidel vanuses <6 aastat väiksemad kui vanematel lastel. Poolväärtusaja mediaan oli vanuserühmades üldiselt 29,5 tundi ja oli vanuserühmiti varieeruv vahemikus ligikaudu 20 kuni 30 tundi pärast 20 mikrogrammi/kg manustamist.

Kogu keha kliirens (l/h/kg) 12 kuni 17 aasta vanustel patsientidel sarnanes samale parameetrile täiskasvanud patsientidel. Jaotusmahus väljendatuna l/kg kohta erinevusi ei täheldatud.

Tabel 4. Farmakokineetilised parameetrid vähihaigetel lastel pärast palonosetrooni intravenoosset infusiooni 20 mikrogrammi/kg 15 minuti jooksul ja vähiga täiskasvanud patsientidel, kellele manustati palonosetrooni 3 ja 10 mikrogrammi/kg intravenoosse boolusannusena.

a Farmakokineetilised parameetrid on väljendatud geomeetrilise keskmisena (CV), välja arvatud t1/2, millel on mediaansed väärtused.

b Farmakokineetilised parameetrid on väljendatud aritmeetilise keskmisena (SD)

c Lastel on kliirens ja jaotusmaht kehakaalu suhtes kohandatud ja arvutatud 10 mikrogrammi/kg ja 20 mikrogrammi/kg annuserühmade kohta kokku. Täiskasvanute erinevad annusetasemed on märgitud veeru päises.

d Vähihaigete laste kohta on esitatud Vss ja vähihaigete täiskasvanud patsientide kohta Vz.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus palonosetrooni farmakokineetilisi parameetreid oluliselt ei mõjuta. Raske neerukahjustus vähendab neerukliirensit, kuid kogu keha kliirens on neil patsientidel tervete isikutega sarnane. Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Hemodialüüsi saavate patsientide kohta farmakokineetilised andmed puuduvad.

Maksakahjustus

Maksakahjustus ei mõjuta oluliselt palonosetrooni kogu keha kliirensit võrreldes tervete isikutega. Kuigi raske maksakahjustusega patsientidel on palonosetrooni eliminatsiooni poolväärtusaeg pikem ja süsteemi keskmine kokkupuude suurem, ei ole seetõttu vaja annust vähendada.

Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest inimeste annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

Mittekliinilised uuringud näitavad, et palonosetroon võib ainult väga suurtes kontsentratsioonides blokeerida vatsakeste de- ja repolarisatsioonis osalevaid ioonikanaleid ja pikendada aktsioonipotentsiaali kestust.

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Platsentaarbarjääri läbitavuse kohta on saadud loomkatsetest piiratud andmeid (vt lõik 4.6).

Palonosetroon ei ole mutageenne. Palonosetrooni manustamine suurtes annustes (iga annus ületas vähemalt 30-kordselt inimeste terapeutilise annuse) iga päev kahe aasta jooksul suurendas

maksakasvajate, endokriinsete neoplasmade (kilpnäärmes, ajuripatsis, pankreases, neerupealiste säsis) ja nahakasvajate sagedust rottidel, kuid mitte hiirtel. Selle aluseks olevatest mehhanismidest ei saada täiesti aru, ent kuna kasutati suuri annuseid ja kuna Palonosetron Sandoz on inimestel ette nähtud ühekordseks manustamiseks, ei loeta neid leide kliiniliselt asjakohasteks.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool

Dinaatriumedetaat

Naatriumtsitraat

Sidrunhappe monohüdraat

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

Süstevesi

.Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

.Kõlblikkusaeg

30 kuud.

Pärast viaali avamist tuleb preparaat koheselt kasutada ning kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist viaal, fluoropolümeeriga kaetud klorobutüülkummist korgi ja alumiiniumkattega, millel on plastmassist eemaldatav osa.

Saadaval pakendites, mis sisaldavad 1, 2, 3 või 5 viaali, ja haigla pakendites, mis sisaldavad 1 või 5 viaali.

Iga viaal sisaldab 5 ml lahust.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Säilitamise eritingimused

Ainult ühekordseks kasutamiseks, kogu kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovśkova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 07.02.2017.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuli 2018

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu