RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Qalsody 100 mg süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 15 ml viaal sisaldab 100 mg toferseeni (tofersenum). Üks ml sisaldab 6,7 mg toferseeni.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 15 ml viaal sisaldab 52 mg naatriumi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus Selge, värvitu kuni kergelt kollane lahus, mille pH on 6,7...7,7.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Qalsody on näidustatud täiskasvanutele superoksiidi dismutaas 1 (SOD1) geeniga seotud amüotroofilise lateraalskleroosi (ALS) raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi toferseeniga tohib alustada ainult arst, kellel on ALS-i ravimise kogemus.

Qalsodyt tohib manustada ainult lumbaalpunktsiooni tegemises kogenud tervishoiutöötaja või tema juhendamisel.

Annustamine Soovitatav annus on 100 mg toferseeni ravikorra kohta. Ravi toferseeniga tuleb alustada 3 küllastusannusega, mis manustatakse 14-päevaste intervallidega. Seejärel tuleb iga 28 päeva järel manustada säilitusannus.

Vahelejäänud või hilinenud annused Kui teine küllastusannus jääb vahele või hilineb, tuleb toferseeni manustada võimalikult kiiresti ning kolmas küllastusannus tuleb manustada 14 päeva hiljem.

Kui kolmas küllastusannus jääb vahele või hilineb, tuleb toferseeni manustada võimalikult kiiresti ning esimene säilitusannus tuleb manustada 28 päeva hiljem. Kui säilitusannus jääb vahele või hilineb, tuleb toferseeni manustada võimalikult kiiresti. Järgmised säilitusannused tuleb manustada pärast viimast annust iga 28 päeva järel.

Ravi kestus Ravi jätkamise vajadust tuleb hinnata regulaarselt ja individuaalselt, sõltuvalt patsiendi kliinilisest pildist ja ravivastusest.

Erirühmad Eakad Toferseeni kasutamise kogemus eakatel on piiratud. Kuid olemasolevate kliiniliste andmete põhjal on toferseeni efektiivsus ja ohutus eakatel eeldatavasti samasugused kui teistes uuritud vanuserühmades. Toferseeni manustamisel ei ole ilmnenud tõendeid, mis toetaksid vanusel põhinevaid annuse erisusi.

Neerukahjustus Toferseeni kasutamist neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Maksakahjustus Toferseeni kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Lapsed Qalsody ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Qalsody on intratekaalseks kasutamiseks lumbaalpunktsiooni teel.

• Intratekaalne juurdepääs on soovitatav rajada enne viaalilt plastkorgi eemaldamist ja toferseeni annuse süstlasse tõmbamist.

• Vahetult enne manustamist tuleb viaali plastkork eemaldada ja toferseen viaalist süstlasse tõmbamiseks kinnitada süstlale mitte-spinaalanesteesianõel. Viaalist vajaliku 15 ml (vastab 100 mg-le) annuse võtmiseks sisestatakse süstlanõel läbi viaali lukustusrõnga keskosa. − Qalsodyt ei tohi lahjendada. − Välisfiltrite, sealhulgas bakterite- või osakestefiltri kasutamine ei ole vajalik.

• Enne toferseeni manustamist on soovitatav lumbaalpunktsiooni nõela abil eemaldada ligikaudu 10 ml tserebrospinaalvedelikku (liikvorit).
• Toferseen manustatakse lumbaalpunktsiooni nõela kaudu intratekaalse boolussüstena 1...3 minuti jooksul.

Protseduuriks valmistumise juhised

• Võib kaaluda sedatsiooni, kui selleks on patsiendi kliinilise seisundi järgi olemas näidustus.

• Võib kaaluda toferseeni intratekaalset manustamist piltdiagnostilise kontrolli all, kui selleks on patsiendi kliinilise seisundi järgi olemas näidustus.
• Enne kattekorgi eemaldamist viaali alumiiniumist lukustusrõngalt tuleb veenduda patsiendi valmisolekus. Avamata viaali võib külmkappi tagasi panna; lubatud aeg kokku vt lõik 6.4.

• Protseduuri tõsiste tüsistuste vältimiseks tuleb patsienti enne ja pärast intratekaalset süsti hinnata lumbaalpunktsiooniga seotud võimalike häirete suhtes.

Pärast süstimist on soovitatav rakendada tavapärast lumbaalpunktsioonijärgset ravi ja hooldust.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Lumbaalpunktsiooni protseduur Lumbaalpunktsiooni protseduuri käigus esineb kõrvaltoimete (nt peavalu, seljavalu, lumbaalpunktsiooni järgne sündroom, infektsioon) tekkimise risk.

Müeliit ja/või radikuliit

Toferseeniga ravitud patsientidel on teatatud rasketest müeliidi ja radikuliidi juhtudest. Kui tekivad nimetatud kõrvaltoimetele viitavad sümptomid, tuleb patsienti diagnostiliselt hinnata ja rakendada standardravi meetodeid.

Intrakraniaalse rõhu tõus ja/või papilliödeem

Toferseeniga ravitud patsientidel on teatatud rasketest intrakraniaalse rõhu tõusu ja papilliödeemi juhtudest. Kui tekivad nimetatud kõrvaltoimetele viitavad sümptomid, tuleb patsienti diagnostiliselt hinnata ja rakendada standardravi meetodeid.

Trombotsütopeenia ja hüübimishäired

Pärast subkutaanselt või intravenoosselt manustatavate antisenss-oligonukleotiidide manustamist on täheldatud trombotsütopeeniat ja hüübimishäireid, sealhulgas ägedat rasket trombotsütopeeniat. Kui see on kliiniliselt näidustatud, on soovitatav enne toferseeni manustamist teha laboratoorsed analüüsid trombotsüütide ja hüübimise hindamiseks.

Renaalne toksilisus Pärast subkutaanselt ja intravenoosselt manustatavate antisenss-oligonukleotiidide manustamist on täheldatud renaalset toksilisust. Kui see on kliiniliselt näidustatud, on soovitatav teha uriinianalüüs valgule (kasutades eelistatavalt esimesest hommikusest uriinist võetud proovi). Kui uriini valgusisaldus on püsivalt suurenenud, tuleb kaaluda edasisi uuringuid.

Abiained

Naatrium Ravim sisaldab 52 mg naatriumi ühes 15 ml annuses, mis on võrdne 3%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Kaalium Ravim sisaldab kaaliumi vähem kui 1 mmol (39 mg) 15 ml annuses, st on põhimõtteliselt „kaaliumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud.

Toferseeni manustamist koos muude intratekaalsete ravimpreparaatidega ei ole uuritud ja nende kombinatsioonide ohutus ei ole teada. Toferseen ei indutseeri ega inhibeeri CYP450-vahendatud oksüdatiivset metabolismi; seega ei tohiks sellel olla koostoimeid neid metaboolseid radu läbivate muude ravimpreparaatidega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Toferseeni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Katsed loomadel, kelle kehas toferseen ei ole farmakoloogiliselt aktiivne, ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Toferseeni ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Puuduvad andmed toferseeni kasutamise kohta inimesel imetamise ajal. Olemasolevad farmakodünaamilised andmed loomadel on näidanud, et toferseen eritub piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine / mitte alustamine toferseeniga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed toferseeni toime kohta inimese fertiilsusele. Loomadega tehtud toksilisuse uuringud ei näita toferseeni kahjulikku toimet isas- ega emasloomade fertiilsuselet (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Toferseen mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada, et kui neil tekivad toferseeni kasutamise ajal nägemishäired, tuleb neil vältida autojuhtimist ja masinate kasutamist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Toferseeniga ravitud osalejatel teatatud tõsised kõrvaltoimed olid müeliit (4,1%), intrakraniaalse rõhu tõus ja/või papilliödeem (2,7%), radikuliit (1,4%) ja aseptiline meningiit (1,4%). Toferseeniga ravitud osalejatel, kes said 100 mg (n = 147), olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed valu (68,7%), artralgia (36,7%), väsimus (30,6%), leukotsüütide arvu suurenemine liikvoris (27,9%), valgusisalduse suurenemine liikvoris (26,5%), müalgia (22,4%) ja püreksia (20,4%).

Kõrvaltoimete loend tabelina

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside kaupa järgmiste sageduskategooriate järgi. Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed uuringus 101 ja uuringus 102 Qalsodyga ravitud osalejatel Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Närvisüsteemi häired Leukotsüütide arvu suurenemine Väga sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Artralgia Väga sage kahjustused Müalgia Väga sage Üldised häired ja Valu‡‡ Väga sage manustamiskoha reaktsioonid Väsimus Väga sage * Leukotsüütide arvu suurenemine liikvoris hõlmab eelistermineid leukotsüütide arvu suurenemine liikvoris ja pleotsütoos. † Radikuliit hõlmab eelistermineid radikulopaatia ja lumbaalne radikulopaatia. ‡ Papilliödeem hõlmab eelistermineid papilliödeem ja intrakraniaalse rõhu tõus. Vt arutelu osas „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. § Müeliit hõlmab eelistermineid müeliit, transversaalmüeliit ja neurosarkoidoos. Vt arutelu osas „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. †† Aseptiline meningiit hõlmab eelistermineid keemiline meningiit ja aseptiline meningiit. Vt arutelu osas „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. ‡‡ Valu hõlmab eelistermineid valu, seljavalu ja jäsemevalu. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Lumbaalpunktsiooni protseduur Seoses toferseeni manustamisega lumbaalpunktsiooni teel on täheldatud kõrvaltoimeid. Sagedad lumbaalpunktsiooniga seotud kõrvaltoimed on peavalu, seljavalu, lumbaalpunktsiooni järgne sündroom, infektsioon. Need nähud vastasid esinemissageduselt ja raskusastmelt lumbaalpunktsiooni korral eeldatavalt tekkivatele nähtudele.

Müeliit ja/või radikuliit Kliinilistes uuringutes teatati 6 (4,1%) osalejal, kes said 100 mg toferseeni, tõsistest müeliidi juhtudest. Enne müeliidi tekkimist oli saadud 5 kuni 58 annust toferseeni. Neli osalejat olid sümptomaatilised ja 2 osalejat olid asümptomaatilised. Viiel osalejal olid magnetresonantstomograafias (MRT) nähuga seotud kõrvalekalded ja ühel osalejal oli MRT normaalne. Kaks osalejat katkestas ravi ja kõrvaltoime möödus. Ülejäänud 4 osaleja puhul ei olnud ravi katkestamine kõrvaltoime tõttu vajalik (vt lõik 4.4).

Kahel (1,4%) toferseeni 100 mg annust saanud osalejal teatati tõsistest radikuliidi juhtudest. Enne radikuliidi tekkimist olid osalejad saanud 1 kuni 24 annust toferseeni. Mõlemad juhud olid sümptomaatilised. Ühel osalejal olid MRT-s nähuga seotud kõrvalekalded ja ühel osalejal oli MRT normaalne. Ükski osaleja ravi ei katkestanud ja kõrvaltoimed möödusid ühel osalejal järelnähtudega ja teisel järelnähtudeta (vt lõik 4.4).

Intrakraniaalse rõhu tõus ja/või papilliödeem Neljal (2,7%) toferseeni 100 mg annust saanud osalejal teatati tõsistest intrakraniaalse rõhu tõusu ja/või papilliödeemi juhtudest. Enne intrakraniaalse rõhu tõusu ja/või papilliödeemi tekkimist saadud toferseeni annuste arv oli 7 kuni 18 annust. Kõik 4 intrakraniaalse rõhu tõusu ja/või papilliödeemi nähtu olid sümptomaatilised. Neljal osalejal nähuga seotud MRT leide ei olnud. Üks reaktsioon põhjustas lõpuks toferseeni kasutamise alatiseks katkestamist, üks reaktsioon põhjustas toferseeniga saadava ravi katkestamist. Kõik reaktsioonid allusid standardravile (vt lõik 4.4).

Aseptiline või keemiline meningiit Kahel (1,4%) toferseeni 100 mg annust saanud osalejal teatati tõsistest aseptilise või keemilise meningiidi reaktsioonidest. Enne aseptilise või keemilise meningiidi tekkimist saadud toferseeni annuste arv oli 5 kuni 7 annust. Mõlemad aseptilise või keemilise meningiidi reaktsioonid olid sümptomaatilised. Ühel osalejal nähuga seotud MRT leide ei olnud. Üks osaleja katkestas toferseenravi, teine mitte. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei ole toferseeniga seotud üleannustamise juhtusid registreeritud.

Üleannustamise korral tuleb rakendada toetavat ravi, sealhulgas konsulteerida tervishoiutöötajaga ning jälgida hoolikalt patsiendi kliinilist seisundit.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, ATC-kood: N07XX22 SOD1-ALS on peamiselt autosoomne dominantne haigus, mida põeb ligikaudu 2% ALS-iga patsientidest. Geeni SOD1 mutatsioonid põhjustavad valgu SOD1 toksilise vormi kuhjumist. On tuvastatud ALS-iga seotud rohkem kui 200 kordumatut SOD1 mutatsiooni, haiguse mediaankestusega ligikaudu 2,3 aastat.

Toimemehhanism

Inimese geen SOD1 kodeerib rohket dimeerset ensüümi, vase/tsingi superoksiidi dismutaasi (Cu/ZnSOD ehk SOD1), mis katalüüsib superoksiidi (O -) transmutatsiooni hapnikuks (O ) ja vesinikperoksiidiks (H O ). SOD1-ALS-iga patsientidel põhjustavad geeni SOD1 mutatsioonid valgu SOD1 toksilise vormi kuhjumist, mille tagajärjel tekivad aksonite kahjustused ja närvirakkude degeneratsioon. Toferseen on antisenss-oligonukleotiid (ASO), mis on inimese SOD1 mRNA 3′ transleerimata piirkonna (3′UTR) osaga komplementaarne ja seondub mRNA-ga Watsoni-Cricki aluspaardumise (hübridisatsiooni) teel. Toferseeni sugulas-mRNA-ga hübridisatsiooni tulemusel toimub SOD1 mRNA RNaas H vahendatud lagunemine, mis vähendab sünteesitavat valgu SOD1 kogust. Farmakodünaamilised toimed

Valgu SOD1 kogusisaldus liikvoris SOD1 kogusisaldust liikvoris mõõdeti uuringu 101 C-osas (VALOR) ja uuringus 102 kui kaudset sihtmärgiga seondumise määra.

Uuringu 101 osa C 28. nädalal täheldati toferseeniga ravitud rühmal valgu SOD1 kogusisalduse vähenemist liikvoris 35% võrra (geomeetriline keskmine suhe ravieelsega) võrreldes vastavate platseebot saanud patsientide 2%-lise langusega võrreldes ravieelsega ITT populatsioonis (geomeetriliste keskmiste suhete erinevus toferseeni ja platseebo vahel: 34% (95% usaldusvahemik: 23%; 43%); nominaalne p < 0,0001). Liikvori SOD1 kogusisaldus vähenes kuni ligikaudu 56. päevani, pärast seda jäi aja jooksul püsima.

Biomarker neurofilamentide kergete ahelate (NfL) sisaldus vereplasmas Vereplasma neurofilamentide kergete ahelate (NfL) sisaldust mõõdeti uuringu 101 C-osas (VALOR) ja uuringus 102 aksonite kahjustust ja närvirakkude degeneratsiooni näitava biomarkerina.

Uuringu 101 osa C 28. nädalal oli toferseeniga ravitud osalejatel (ITT) keskmine plasma NfL-i sisaldus vähenenud 55% (geomeetriline keskmine suhe ravieelsega) võrreldes platseeborühma 12%-lise suurenemisega (geomeetriliste keskmiste suhete erinevus toferseeni ja platseebo vahel: 60% (95% usaldusvahemik: 51%; 67%); nominaalne p < 0,0001). Plasma NfL-i sisaldused vähenesid kuni ligikaudu 113. päevani, pärast seda jäid aja jooksul püsima. NfL-i vähenemised liikvoris olid kooskõlas täheldatud vähenemistega plasmas. Joonis 1. Uuringu 101 osa C ja uuring 102: plasma NfL-i sisalduse kohandatud geomeetriline keskmine suhe ravieelsega ITT populatsioonis uuringunädalate kaupa

Lühendid: NfL = neurofilamentide kerged ahelad; ANCOVA = kovariatsioonanalüüs; MI = mitmene imputeerimine; LS = vähimruut. Märkus 1. Ravieelne väärtus on määratletud kui 1. päeva väärtus enne uuringuravimi saamist. Kui 1. päeva väärtus puudub, kasutatakse ravieelse väärtusena olemasolevat (sh sõelumisvisiidi) väärtust, mis on saadud enne esimest annust ja sellele ajaliselt kõige lähemal. Märkus 2. Kvantifikatsiooni alampiirist (below limit of quantitation, BLQ) väiksemate väärtuste korral kasutati arvutustes poolt kvantifikatsiooni alampiiri väärtusest (lower limit of quantitation, LLOQ; 4,9 pg/ml). Puuduvate andmete korral kasutati mitmest imputeerimist. Märkus 3. ITT analüüs põhineb loomulike logaritmiliselt teisendatud andmetega ANCOVA mudelil. Mudel hõlmab vastavate ravieelsete väärtuste kovariante, st logaritmilist väärtust, ravieelset haiguse kestust alates sümptomite tekkest ning rilusooli või edaravooni kasutamist. Märkus 4. Allolevas tabelis on esitatud igal visiidil täheldatud mittepuuduvate andmetega osalejate arv. Südame elektrofüsioloogia Uuringu 101 osas C olid EKG näitajad ja väärtused toferseeni 100 mg rühmas (n = 41) samasugused kui platseebo rühmas (n = 34). EKG anomaaliate tekkesagedus oli toferseeni rühmas suurem kui platseebo rühmas: toferseeni rühmas ilmnes Fridericia valemi järgi korrigeeritud QT-intervalli (QTcF) pikenemine ravieelsega võrreldes > 30...60 ms võrra 8 osalejal (11,3%), platseebo rühmas 2 osalejal (5,6%). Selle lahknevuse kliiniline olulisus ei ole teada. Ühelgi osalejal ei toferseeni ega platseebo rühmas ei pikenenud QTcF ravieelsega võrreldes > 60 ms, ja pärast uuringuravi alustamist ei pikenenud ühelgi osalejal QTcF > 480 ms.

Immunogeensus Ravimivastaseid antikehi (anti-drug antibody, ADA) esines väga sageli. Ravimivastaste antikehade mõju efektiivsusele või ohutusele ei täheldatud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Toferseeni efektiivsust hinnati 28-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus (uuring 101, osa C) 23 kuni 78 aasta vanustel osalejatel, kellel oli ALS-ile omane nõrkus ja kesklaboris kinnitatud SOD1 mutatsioon. Ükssada kaheksa (108) osalejat randomiseeriti suhtega 2 : 1 saama 24 nädala jooksul raviks kas toferseeni 100 mg või platseebot (3 küllastusannust ja 5 säilitusannust). Hinnati 42 kordumatut SOD1 mutatsiooni, kõige sagedamad olid p.Ile114Thr (n = 20), p.Ala5Val (n = 17), p.Gly94Cys (n = 6) ja p.His47Arg (n = 5). Samaaegset ravi rilusooli ja/või edaravooniga lubati jätkata osalejatel, kes olid ravimit saanud stabiilses annuses vastavalt vähemalt 30 või 60 päeva enne uuringuravi algust.

Üldise ravikavatsusega (intent to treat, ITT) populatsiooni ravieelsed haiguse karakteristikud olid toferseeniga ravitud osalejatel (n = 72) ja platseebot saanud osalejatel (n = 36) üldiselt sarnased, ravieelne ALS-i funktsionaalse hindamise muudetud skaala (Functional Rating Scale–Revised, ALSFRS-R) koguskoor oli toferseeni rühmas 36,9 (standardhälve: 5,9) ja platseeborühmas 37,3 (standardhälve: 5,81). Toferseeni rühmas oli lühem mediaanne aeg sümptomite tekkimisest (11,4 kuud; vahemik: 1,7; 145,7) võrreldes platseeborühmaga (14,6 kuud; vahemik: 2,4; 103,2) ja suurem mediaanne ravieelne NfL-i plasmasisaldus (78,5 pg/ml; vahemik 5 kuni 329) võrreldes platseeborühmaga (64,6 pg/ml; vahemik: 8 kuni 370).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ALSFRS-R-i koguskoori muutus võrreldes ravieelsega 28. nädalaks. Tulemused olid arvuliselt toferseeni kasuks, kuid ei olnud statistiliselt olulised (ITT populatsioon: toferseeni-platseebo kohandatud keskmine erinevus [95% CI]: 1,4 [-1,3; 4,1]). 28. nädala jooksul täheldati suuremaid numbrilisi erinevusi patisentide vahel kelle toferseeni ja platseebo, Nfl algväärtused olid üle mediaani [keskmine erinevus (95% CI) 3.9, (-1.0;8.9)] võrreldes patsientidega, kelle Nfl algväärtused olid alla mediaani [0.6, (-1.3,4.2)]. Teisesed kliinilised tulemused ei saavutanud samuti statistilist olulisust.

Pikaajaliseks järelkontrolliks oli uuringu 101 osa C läbinud osalejatel võimalus liituda avatud jätku- uuringuga (uuring 102), kus kõik osalejad said 100 mg toferseeni. Uuringusse 102 kaasati kokku 95 osalejat (88%): varase alustamise rühmast (uuringu 101 osas C toferseeni rühma randomiseeritud osalejad) n = 63 ja platseebo / hilise alustamise rühmast (uuringu 101 osas C platseeborühma randomiseeritud osalejad) n = 32. Lõpliku integreeritud analüüsi ajaks oli uuringu 102 läbinud 33,3% (12/36) platseebo/hilise alustamise rühma osalejatest ja 47,2% (34/72) varase alustamise rühma osalejatest; kahe uuringu võimaliku järelkontrolli mediaan oli 4,9 aasta jooksul (vahemik: 3,6 kuni 5,4 aastat). Toferseeniga varem alustamine (varase alustamise rühm) oli seotud suundumustega ALSFRS-R-i, eeldatava vitaalkapatsiteedi (slow vital capacity, SVC) protsendi ja käsidünamomeetri (hand-held dynamometer, HHD) megaskoori vähenemisele võrreldes platseebo / toferseeniga hiljem alustamise rühmas (hilise alustamise rühm), ehkki erinevused ei olnud statistiliselt olulised. Toferseeniga varem alustamine (varase alustamise rühm) oli seotud surma või püsiva ventilatsioonivajaduse riski (HR [95% usaldusvahemik]: 0,64 [0,28; 1,46]) ja surma riski (HR [95% usaldusvahemik]: 0,52 [0,20; 1,36]) ilmse vähenemisega. Mediaanaeg juhtude tekkeni ei olnud hinnatav, kuna neid täheldati piiratud arvul. Uuringu 101 osa C ja uuringu 102 integreeritud analüüsiga hõlmatud osalejate seas, kellel oli suurem tõenäosus haiguse kiiremaks progresseerumiseks (plasma ravieelse NfL-i sisalduse põhjal), oli mediaanaeg surma või püsiva ventilatsioonivajaduseni varase alustamise rühmas 253,6 nädalat ja platseebo / hilise alustamise rühmas 76,0 nädalat.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama toferseeniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta ALS-i korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Toferseeni intratekaalselt manustatud üksiku ja mitme annuse farmakokineetikat iseloomustati SOD1 mutatsiooniga ALS-iga täiskasvanud osalejate plasma ja liikvori ning kliinilise uuringu ajal surnud osalejate (n=3) lahangukudede põhjal.

Imendumine

Liikvori maksimaalne väikseim kontsentratsioon tekkis kolmanda annusega, mis oli küllastusperioodi viimane. Igakuise annustamise korral pärast küllastusfaasi oli kumuleerumine vähene või puudus; kumuleerumise määr paistab olevat väiksem kui kahekordne. Toferseen liigub liikvorist kiiresti süsteemsesse vereringesse, pärast intratekaalset (i.t.) manustamist oli mediaanaeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumiseni (T ) vahemikus 2 kuni 6 tundi. Pärast igakuist säilitusannuste manustamist ei ilmnenud plasmaekspositsiooni näitajates (C ja AUC) kumuleerumist. Jaotumine Intratekaalselt manustatud toferseen jaotus ulatuslikult kesknärvisüsteemis, saavutades sihtmärgiks olevates seljaaju kudedes terapeutilised väärtused. Pärast esimest annust oli plasma AUC mediaanväärtus 100 mg puhul (uuringu 101 C-osa andmed) 13 973,1 ng/ml*h; maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) mediaan oli 824,3 ng/ml, mis saabus 4...6 tundi pärast annuse manustamist. Uuringutes 101 ja 102 oli jaotusruumala mediaan plasmas hinnanguliselt 48,7 l (124% CV); ning oli 100 mg annuse rühmas 43,0 l (123% CV). Farmakokineetika analüüs näitab, et intratekaalselt manustatud toferseen jaotub ulatuslikult kesknärvisüsteemi kudedesse ja viiakse liikvorist kiiresti süsteemsesse vereringesse. Seonduvus plasmavalkudega Kliiniliselt olulise ja suurema plasmakontsentratsiooni (0,1 ja 3 µg/ml) korral seondub toferseen ulatuslikult inimese plasmavalkudega (seondub ≥ 98%), mis piirab glomerulaarfiltratsiooni ja vähendab toimeaine eritumist uriiniga. Tõenäosus konkureerivast plasmavalkudega seonduvusest tingitud omavahelisteks koostoimeteks on väga väike. Biotransformatsioon

Toferseen metaboliseerub eksonukleaasi (3'- ja 5') vahendatud hüdrolüüsi teel ja ei ole CYP450 ensüümide substraat, inhibiitor ega indutseerija.

Eritumine

Toferseen eritub eeldatavasti peamiselt muutumatul kujul ja metaboliitidena uriiniga. Kuigi inimesel ei ole võimalik kesknärvisüsteemis poolväärtusaega mõõta, mõõdeti keskmist terminaalset poolväärtusaega jaava makaakide KNS-i koes ning leiti, et see on 31 kuni 40 päeva. Plasmakliirensi mediaan oli uuringutes 101 ja 102 osalejatel hinnanguliselt 8,20 l/h (47,3% CV), ning oli 100 mg annusega 6,02 l/h (48,2% CV).

Lineaarsus/mittelineaarsus Liikvoris suureneb intratekaalselt manustatud toferseeni farmakokineetika annusevahemikus 20 mg kuni 100 mg vähem kui annusega proportsionaalselt.

Plasmas suureneb intratekaalselt manustatud toferseeni farmakokineetika annusevahemikus 20 mg kuni 100 mg rohkem kui annusega proportsionaalselt.

Immunogeensus Ravimivastaste antikehade (ADA) olemasolu paistis plasmakliirensit vähendavat 37,9% võrra.

Erirühmade näitajad Eakad Kliinilistes uuringutes toferseeni saanud 166-st patsiendist olid kokku 22 patsienti 65-aastased ja vanemad, sealhulgas 2 patsienti 75-aastased ja vanemad. Neil patsientidel ei täheldatud üldisi erinevusi kliinilises farmakokineetikas, kuid andmed on piiratud.

Neerukahjustus Toferseeni farmakokineetikat neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Maksakahjustus Toferseeni farmakokineetikat maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus

Kartsinogeensuse uuringuid ei ole toferseeniga läbi viidud.

Mutageensus

Toferseeni mittekliinilistes genotoksilisuse uuringutes (in vitro Amesi bakterite mutageensuse, in vitro kromosoomide aberratsiooni ja in vivo hiire mikrotuuma analüüsides) ei leitud tõendeid mutageense toime kohta. Reproduktsioonitoksilisus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes manustati toferseeni subkutaanselt hiirtele ja küülikutele. Hiirte fertiilsuse ja embrüo-loote arengu uuringus tekkis suure annuse rühmas (30 mg/kg, mis on > 50 korda suurem ekspositsioon [AUC] kui pärast toferseeni 100 mg annuse manustamist inimesel) isashiirtel minimaalne kuni kerge seemnetorukeste degeneratsioon, seemnetorukeste dilatatsioon, spermatiidide peetumine, epiteelrakkude apoptoos, rakujääkide rohkus munandites ja hüpospermia munandimanustes. Kuid toferseeniga seotud kahjulikke toimeid paaritumisele ja sigimisvõimele ega sperma parameetritele ei ilmnenud. Emashiirtel ei ilmnenud toferseeniga seotud suremust ega poegimise enneaegsust, samuti ei ilmnenud kahjulikke toimeid paaritumisele või sigimisvõimele. Hiirtel ja küülikutel ei täheldatud toferseeniga seotud kõrvaltoimeid embrüo-loote arengule (rohkem kui 40 korda suuremal kontsentratsioonil võrreldes kontsentratsiooniga inimesel maksimaalse soovitatava annuse korral). Ühes peri-/postnataalses reproduktsiooniuuringus hiirtel ei ilmnenud suurima hinnatud annusega (30 mg/kg) kahjulikke toimeid F0 emasloomadel ega kasvu- või arenguprobleeme F1 järglastel. Toferseeni leiti kõigi toferseeni annuseid saanud hiirte piimaproovides. Toferseen ei ole hiirtel ja küülikutel farmakoloogiliselt aktiivne, mis piirab nende uuringute kehtivust, sest neis ei saa hinnata SOD1 allaregulatsiooniga seotud kahjulikke toimeid.

Mitteinimahvidest primaatidega (non-human primate, NHP) tehtud 13-nädalases ja 39-nädalases toksikoloogilises uuringus, milles toferseen on farmakoloogiliselt aktiivne, uuriti nii isas- kui emasloomade reproduktiivkudesid mikroskoobiga ega leitud mingeid toimeid reproduktiivkudedele.

Toksikoloogia

Korduvannuste toksilisuse uuringus (9 kuud) oli toferseeni intratekaalne manustamine täiskasvanud jaava makaakidele üldiselt hästi talutav. Erand oli suure annuse rühmas (35 mg; vastab 350 mg-le intratekaalse süsti kohta inimesel) üks emasloom, kellel pärast intratekaalset manustamist tekkisid nähud, nagu lihaste krambid, pea/kaela dorsifleksioon ja opistotoonuse taoline lookas seljaga asend. Elektroentsefalogramm (EEG) näitas krambiaktiivsuse puudumist. Korduvannuste kroonilise toksilisuse uuringus olid täheldatava kahjuliku toimeta annused (no observed adverse effect level,

NOAEL) hiirtel 150 mg/kg subkutaanselt ja 9 kuu vanustel mitteinimahvidest primaatidel 12 mg intratekaalselt. Kasutades mitteinimahvidest primaate kui kõige tundlikumaid liike, on 12 mg annus konverteeritav inimese ekvivalentannuseks, mis on 120 mg (põhineb primaadi ja inimese liikvorimahu skaleerimisel). Ahvide intratekaalse annuse ja inimese intratekaalse annuse ohutuspiir (1,2-kordne) põhineb inimese ekvivalentannuseks konverteeritud annusel, võttes arvesse liikvorimahu erinevust (mis on inimesel ja ahvidel ligikaudu 10-kordne). Seega ei ilmnenud annuste korral, mis on ekvivalentsed 120 mg-ga inimesel, toksilisi toimeid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumvesinikfosfaat Kaaliumkloriid Kaltsiumkloriiddihüdraat Magneesiumkloriidheksahüdraat Naatriumkloriid Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

60 kuud Ajutised säilitustingimused

Qalsody viaali võib selle originaalpakendis hoida toatemperatuuril (hoida alla 30 °C) kuni 14 päeva.

Külmkapist väljavõetud avamata Qalsody viaali võib vajaduse korral külmkappi tagasi panna. Avamata viaali võib toatemperatuuril originaalpakendist välja võtta kuni 6 tunniks päevas maksimaalselt 6 päeval.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Ravimi avamata viaalide ajutisi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Klorobutüülkummist punnkorgi, alumiiniumümbrise ja eemaldatava plastkattega läbipaistvast I tüüpi klaasist 20 ml viaal. Qalsody on müügil pakendis, mis sisaldab 1 viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Toferseeni ettevalmistamisel ja intratekaalsel manustamisel tuleb järgida aseptika nõudeid. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Viaali ettevalmistamise juhised

• Külmkapist võetud viaalil tuleb lasta enne manustamist ilma väliseid soojusallikaid kasutamata soojeneda toatemperatuurini (25 °C).
• Viaali ei tohi loksutada.

• Qalsody ei sisalda säilitusaineid. Süstlasse tõmmatud lahus, mida hoitakse toatemperatuuril, tuleb kohe ära kasutada (4 tunni jooksul alates külmkapist väljavõtmisest); kui lahust ei kasutata kohe, tuleb see hävitada.
• Enne lahuse viaalist süstlasse tõmbamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Lahus ei tohi sisaldada nähtavaid osakesi. Manustada tohib üksnes läbipaistvat ja värvitut kuni kergelt kollakat lahust. Vastasel juhul ei tohi viaali kasutada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1783/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29. mai 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim ja eriretsepti alusel väljastatav ravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (8) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Selleks, et täiendavalt uurida, kas toferseeni alustamine 31. detsembriks presümptomaatilistel SOD1 ALS patsientidel võib edasi lükata või isegi 2028 ennetada kliiniliselt manifesteeritud ALS-i (CMALS) teket, esitab MAH 3. faasi uuringu lõplikud tulemused kliiniliselt presümptomaatilise SOD1- ALSiga patsientidel (uuring ATLAS 233AS303). Variandispetsiifilise elulemuse edasiseks iseloomustamiseks esitab MAH 30. juuniks 2027 lõplikud tulemused kirjeldavate integreeritud analüüside kohta, mis käsitlevad haiguse kestust (elulemust) SOD1 variandi tüübi järgi toferseeniga ravitud (uuringud 101/102; haiguste registrid) vs. toferseeniga ravimata patsiendid (haiguste registrid, loomuliku arengu andmestikud/literatuur). Toferseni pikaajalise ohutuse täiendavaks hindamiseks SOD1-ALS Iga-aastaselt (koos patsientidel viib müügiloa hoidja läbi ja esitab kokkulepitud protokolli iga-aastase kohaselt vaatlusregistril põhineva uuringu 233AS401 tulemused. ümberhindamisega) Et tagada toferseeni ohutuse ja tõhususe piisav järelevalve SOD1-ALS Iga-aastaselt (koos patsientide ravis, esitab MAH igal aastal ajakohastatud teavet toferseeni iga-aastase ohutuse ja tõhususega seotud uue teabe kohta. ümberhindamisega)

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Qalsody 100 mg süstelahus tofersenum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 15 ml viaal sisaldab 100 mg toferseeni (6,7 mg/ml).

3. ABIAINED

Dinaatriumvesinikfosfaat, kaaliumkloriid, kaltsiumkloriiddihüdraat, magneesiumkloriidheksahüdraat, naatriumkloriid, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intratekaalne. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1783/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Qalsody 100 mg süstelahus tofersenum intratekaalne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

100 mg/15 ml

6. MUU