Näidustus: Qtern, fikseeritud saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsioon, on näidustatud 18-aastastele ja vanematele 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutele: - glükeemilise kontrolli parandamiseks, kui metformiin ja/või sulfonüüluurea ja üks Qterni toimeainetest ei taga piisavat glükeemilist kontrolli, - kui eelnevalt on ravitud eraldi võetavate dapagliflosiini ja saksagliptiini kombinatsiooniga. (Vt lõikudest 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1 olemasolevaid andmeid uuritud kombinatsioonide kohta.)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Qtern ja milleks seda kasutatakse

Qtern sisaldab toimeaineid saksagliptiini ja dapagliflosiini. Need kuuluvad ravimite rühma, mida nimetatakse suukaudseteks diabeediravimiteks. Neid ravimeid võetakse suu kaudu suhkurtõve korral.

Qterni kasutatakse täiskasvanud patsientidel (18-aastased ja vanemad) suhkurtõve raviks, mida nimetatakse 2. tüüpi suhkurtõveks. Kui teil on 2. tüüpi suhkurtõbi, ei tooda teie kõhunääre piisavas koguses insuliini või ei suuda teie organism toodetavat insuliini korralikult kasutada. See põhjustab suurenenud suhkrusisaldust veres. Qternis sisalduvad kaks erinevalt toimivat toimeainet aitavad veres suhkrusisaldust kontrolli all hoida ja viia liigse suhkru organismist uriiniga välja.

Qterni kasutatakse 2. tüüpi suhkurtõve raviks, kui:

• saksagliptiin või dapagliflosiin üksi koos metformiini ja/või sulfonüüluureaga ei suuda suhkurtõbe kontrolli all hoida;
• teid juba ravitakse saksagliptiini ja dapagliflosiiniga eraldi tablettidena. Arst võib paluda teil üle minna selle ravimi kasutamisele.

Tähtis on, et te järgiksite arsti, apteekri või meditsiiniõe nõuandeid dieedi ja füüsilise aktiivsuse osas.

2. Mida on vaja teada enne Qterni võtmist

Qterni ei tohi võtta:

• kui olete saksagliptiini, dapagliflosiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus

6) suhtes allergiline;

• kui teil on olnud raske allergiline reaktsioon mõnele muule sarnasele ravimile (nt. DPP-4 inhibiitoritele nagu sitagliptiin, linagliptiin, alogliptiin või SGLT-2 inhibiitoritele nagu kanagliflosiin, empagliflosiin), mida te veresuhkru kontrolli all hoidmiseks võtate.

Ärge võtke Qterni, kui mis tahes eespool nimetatust kehtib teie kohta. Kui te ei ole milleski kindel, rääkige enne selle ravimi võtmist oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Rääkige enne Qterni võtmist ja ravi ajal oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

• kui teil on või on olnud kõhunäärme haigus, mida nimetatakse pankreatiidiks. Pankreatiidi võimalikud nähud on loetletud lõigus 4;
• kui te võtate vererõhku langetavaid ravimeid (hüpertensioonivastased ravimid) ja teil on varem esinenud madalat vererõhku (hüpotensioon). Rohkem teavet on allpool lõigus „Muud ravimid ja Qtern”;
• kui teil on veres väga kõrge glükoosisisaldus, mis võib põhjustada dehüdreerumist (liiga suure hulga vedeliku kadu organismist). Dehüdratatsiooni võimalikud nähud on loetletud lõigus 4. Enne Qterni võtmist pidage nõu oma arstiga, kui teil esineb neid sümptomeid;
• kui teil on või tekib iiveldus, te oksendate või teil on palavik või te ei suuda süüa ega juua. Need seisundid võivad põhjustada dehüdratatsiooni (vedelikukaotust). Arst võib soovitada teil Qterni võtmine katkestada kuni paranemiseni, et vältida dehüdratatsiooni;
• kui teil on mõõdukas või raske maksaprobleem;
• kui teil esineb kehakaalu kiire kaotus, iiveldus või oksendamine, kõhuvalu, tugev janu, kiire ja sügav hingamine, segasus, ebatavaline unisus või väsimus, magus lõhn hingeõhul, magus või metalli maitse suus või ebatavaline lõhn uriinil või higil, võtke kohe ühendust oma arsti või lähima haiglaga. Need sümptomid võivad olla diabeetilise ketoatsidoosi tunnusteks – see on harvaesinev, kuid raske ja vahel eluohtlik seisund suhkurtõve korral, mis tekib kui ketokehade hulk teie uriinis või veres on tõusnud ja mis on nähtav analüüsides. Diabeetilise ketoatsidoosi risk võib tõusta pikemal paastumisel, alkoholi liigkasutamisel, veetustumisel, insuliini annuse ootamatul vähendamisel või insuliini vajaduse suurenemisel suurema kirurgilise protseduuri või raske haiguse tõttu;
• kui teil on 1. tüüpi diabeet, mille korral organismis ei toodeta insuliini. Qterni ei tohi kasutada selle haiguse raviks;
• kui teil on või on esinenud tõsine ülitundlikkusreaktsioon (allergiline reaktsioon) või on tekkinud kahtlus selle esinemisele. Raske allergilise reaktsiooni nähud on loetletud lõigus 4;
• kui teil esineb sageli kuseteede infektsioone;
• kui teil on kunagi olnud raske südamehaigus;
• kui teil on südamepuudulikkus või mingid riskitegurid, mille tõttu võib tekkida südamepuudulikkus, näiteks probleemid neerudega. Arst selgitab teile, millised on südamepuudulikkuse nähud ja sümptomid. Sümptomid võivad olla (aga ei pruugi nendega piirduda) süvenev õhupuudus, kiire kehakaalu tõus ja tursed jalalabadel. Kui teil ilmneb ükskõik milline neist sümptomitest, rääkige sellest kohe oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele;
• kui teil on tugev liigesevalu;
• kui teie keha nakkustele vastupanuvõime on nõrgenenud, näiteks kui te põete haigust nagu AIDS või te olete läbinud elundi siirdamise;
• kui te võtate veresuhkrusisaldust vähendavaid ravimeid, näiteks sulfonüüluureaid (vt „Muud ravimid ja Qtern“).

Kui miski ülaltoodust kehtib teie kohta (või kui te ei ole milleski kindel), rääkige enne Qterni võtmist oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Diabeetilised nahakahjustused (näiteks villid või haavandid) on diabeedi korral sagedased tüsistused. Nii saksagliptiini kui dapagliflosiini eraldi manustamisel (vt lõik 4) on esinenud löövet. Soovitatav on järgida arsti või meditsiiniõe antud soovitusi naha hoolduse kohta. Võtke ühendust oma arstiga, kui teil tekivad nahavillid, sest tegemist võib olla seisundiga, mida nimetatakse bulloosne pemfigoid. Teie arst võib teil paluda Qterni võtmine lõpetada.

Nagu kõikide suhkurtõve patsientide puhul, on väga oluline, et te kontrollite regulaarselt oma jalgu ja hooldate neid nii, nagu teile on soovitanud meditsiinitöötaja.

Kui teil tekivad samal ajal sellised sümptomid nagu valu, tundlikkus, punetus või turse suguelundite või lahkliha piirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega, rääkige otsekohe oma arstiga. Need sümptomid võivad viidata Fournier’ gangreenile ehk nekrotiseerivale lahkliha fastsiidile, mis on harvaesinev, kuid raske või isegi eluohtlik nahaaluskude hävitav infektsioon. Fournier’ gangreen vajab viivitamatut ravi.

Neerutalitlus Enne Qterni võtmise alustamist tuleb kontrollida teie neerusid. Selle ravimi võtmise ajal kontrollib arst teie neerutalitlust üks kord aastas või sagedamini, kui teie neerutalitlus väheneb.

Uriinianalüüsid Qterni toimeviisi tõttu on selle ravimi võtmise ajal uriinianalüüs glükoosi suhtes positiivne.

Lapsed ja noorukid Qtern ei ole soovitatav alla 18-aastastele lastele ja noorukitele, sest selle kasutamist neil patsientidel ei ole uuritud.

Muud ravimid ja Qtern Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Eriti tähtis on öelda oma arstile:

• kui te võtate vett väljaajavaid ravimeid (diureetikume).
• kui te võtate veresuhkrusisaldust vähendavaid ravimeid, nagu sulfonüüluurea (näiteks glimepiriid). Arst võib vähendada teie teise ravimi annust, et ennetada madala veresuhkru taseme tekkimist (hüpoglükeemia).
• kui te võtate liitiumi, sest Qtern võib vähendada liitiumi sisaldust teie veres.
• Kui te kasutate järgmisi toimeaineid sisaldavaid ravimeid, mis võivad mõjutada Qterni lagundamist teie kehas. Arst võib paluda teil veresuhkru taset sagedamini kontrollida nende ravimite kasutamise ajal: karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin. Neid võidakse kasutada krambihoogude ärahoidmiseks või kroonilise valu puhul; deksametasoon – steroidravim. Seda võidakse kasutada erinevate kehaosade ja elundite põletike raviks; rifampitsiin. See on selliste nakkuste nagu näiteks tuberkuloosi raviks kasutatav antibiootikum; ketokonasool. Seda võidakse kasutada seennakkuste raviks; diltiaseem. Seda kasutatakse valude ravimiseks südame piirkonnas (valu rinnus) ja vererõhu langetamiseks.

Kui miski ülaltoodust kehtib teie kohta (või kui te ei ole milleski kindel), rääkige enne Qterni võtmist oma arstiga.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Kui te jääte rasedaks, tuleb teil selle ravimi kasutamine lõpetada, sest Qtern ei ole raseduse ajal soovitatav. Pidage oma arstiga nõu, kuidas raseduse ajal veresuhkrut kõige paremini kontrolli all hoida. Ärge kasutage Qterni, kui te imetate last. Ei ole teada, kas see ravim eritub inimese rinnapiima. Enne selle ravimi võtmist pidage nõu oma arstiga, kui te soovite last imetada või kui te imetate last.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Qtern ei peaks mõjutama teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui te tunnete selle ravimi võtmise ajal peapööritust, ärge juhtige autot ega kasutage mingeid tööriistu ega masinaid. Selle ravimi kasutamine koos teise ravimiga, mis vähendab teie veresuhkru taset, näiteks sulfonüüluurea, võib põhjustada liiga väikest suhkrusisaldust veres (hüpoglükeemia). See võib põhjustada selliseid sümptomeid nagu värisemist, higistamist ja muutusi nägemises ning võib mõjutada teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Qtern sisaldab laktoosi Qtern sisaldab laktoosi (piimasuhkur). Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Qtern sisaldab naatriumi Qtern sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

3. Kuidas Qterni võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui palju ravimit võtta

• Soovitatav annus on üks tablett ööpäevas.

Selle ravimi võtmine

• Neelake tablett tervelt alla poole klaasi veega.
• Võite tableti võtta koos toiduga või ilma.
• Võite tableti võtta mis tahes ajal. Püüdke see siiski võtta iga päev ühel ja samal ajal. See aitab teil tableti võtmist paremini meeles pidada.

Arst võib teile määrata teisi ravimeid veresuhkru langetamiseks. Pidage meeles, et võtaksite teist ravimit / teisi ravimeid täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. See aitab saavutada parimat tulemust teie tervisele.

Dieet ja füüsiline aktiivsus Suhkurtõve kontrolli all hoidmiseks tuleb ka selle ravimi võtmise ajal järgida dieeti ja olla füüsiliselt aktiivne. Niisiis on tähtis järgida arsti, apteekri või meditsiiniõe nõuandeid dieedi ja füüsilise aktiivsuse kohta. Eriti tähtis on Qterni võttes jätkata diabeetikute kehakaalu langetava dieedi järgimist.

Kui te võtate Qterni rohkem kui ette nähtud Kui te võtate rohkem Qterni tablette kui ette nähtud, võtke kohe ühendust oma arstiga või pöörduge haiglasse. Võtke kaasa ravimipakend.

Kui te unustate Qterni võtta Mida teha, kui te unustate tableti võtta.

• Kui annuse võtmiseks ettenähtud ajast on möödunud vähem kui 12 tundi, võtke Qterni annus kohe, kui see teile meenub. Seejärel võtke järgmine annus tavalisel ajal.
• Kui annuse võtmiseks ettenähtud ajast on möödunud rohkem kui 12 tundi, jätke annus vahele. Seejärel võtke järgmine annus tavalisel ajal.
• Ärge võtke kahekordset Qterni annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Qterni võtmise Ärge lõpetage Qterni võtmist arstiga nõu pidamata. Ilma selle ravimita võib teie vere suhkrusisaldus suureneda.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage Qterni võtmine ja minge kohe arsti juurde, kui märkate mõnda järgmistest rasketest kõrvaltoimetest.

• Raske allergiline reaktsioon (anafülaktilised reaktsioonid, angioödeem), esineb harva (võib tekkida kuni 1 inimesel 1000-st), sümptomid võivad olla: lööve;

• kõrgemad laigud nahal (kublad); näo, huulte, keele ja kõri turse, mis võib põhjustada hingamis- ja neelamisraskusi. Arst võib teile määrata ravimi allergilise reaktsiooni vastu ja diabeedi raviks mõne teise ravimi.

• Kõhunäärmepõletik (pankreatiit), esineb aeg-ajalt (võib tekkida kuni 1 inimesel 100-st): tugev ja püsiv valu kõhus, mis võib ulatuda selga; samuti iiveldus ja oksendamine, sest need võivad olla kõhunäärme põletiku märgid.

• Kuseteede infektsioon, esineb sageli (võib tekkida kuni 1 inimesel 10-st). Need on raske kuseteede infektsiooni nähud: palavik ja/või külmavärinad; põletustunne urineerimise ajal; valu seljas või küljes. Kuigi see on ebatavaline, võib juhtuda, et märkate oma uriinis verd. Sel juhul rääkige sellest kohe oma arstile.

• Madal veresuhkrusisaldus (hüpoglükeemia), esineb väga sageli (võib tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st), kui kasutada koos teiste diabeediravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad hüpoglükeemiat. Need on hüpoglükeemia nähud: värisemine, higistamine, tugev ärevustunne, kiirenenud südamelöögid; näljatunne, peavalu, muutused nägemises; meeleolumuutus või segasustunne. Teie arst räägib teile, kuidas ravida hüpoglükeemiat ja mida teha, kui tekivad ülalkirjeldatud nähud.
• Diabeetiline ketoatsidoos, esineb harva. Need on diabeetilise ketoatsidoosi tunnused (vt ka lõik 2 ’Hoiatused ja ettevaatusabinõud’): ketokehade taseme tõus teie uriinis või veres; kiire kehakaalu kaotus; iiveldus või oksendamine; kõhuvalu; tugev janu; kiire ja sügav hingamine; segasus; ebatavaline unisus või väsimus; magus lõhn hingeõhus; magus või metallimaitse suus või ebatavaline uriini- või higilõhn. See seisund võib tekkida sõltumata teie veresuhkru tasemest. Teie arst võib otsustada ajutiselt või täielikult lõpetada teie ravi Qterniga.

• Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit ehk Fournier’ gangreen (suguelundite või lahkliha piirkonna pehmete kudede raske infektsioon), tekib väga harva (võib esineda kuni 1 inimesel 10 000-st).

Lõpetage Qterni võtmine ja minge kohe arsti juurde, kui märkate mõnda ülalnimetatud rasketest kõrvaltoimetest.

Muud kõrvaltoimed, kui Qterni võtta üksi või kombinatsioonis metformiiniga: Väga sage:

• Ülemiste hingamisteede infektsioonid, sealhulgas: infektsioon rindkere ülaosas või kopsudes; infektsioon ninakõrvalkoobastes (siinustes), millega kaasneb valu ja täistunne põskede ning silmade taga (sinusiit); nina või neelu põletik (nasofarüngiit) (nähud võivad olla nohu või kurguvalu);

• suguelundite infektsioon (soor) peenisel või tupes (nähud võivad olla ärritus, sügelus, ebatavaline voolus või lõhn);
• seljavalu;
• tavalisest suurem uriinieritus või sagenenud urineerimisvajadus;
• muutused vere kolesterooli- ja rasvasisalduses (nähtav analüüsides);
• punaste vereliblede arvu tõus veres (nähtav analüüsides);
• kreatiniini kliirensi vähenemine (nähtav analüüsides) ravi alguses;
• pearinglus;
• väsimus;
• tugev liigesevalu (artralgia);
• kõhuvalu ja seedehäire (düspepsia);
• iiveldus;
• kõhulahtisus;
• mao- või soolepõletik, tavaliselt nakkusest põhjustatud (gastroenteriit);
• peavalu, lihasvalu (müalgia);
• oksendamine, põletik maos (gastriit);
• lööve.

Aeg-ajalt

• liiga suur vedelikukaotus teie kehast (dehüdreerumine, nähtude hulka võivad kuuluda väga kuiv või kleepuv suu, vähene urineerimine või uriini puudumine või kiire südamerütm);
• janutunne;
• kõhukinnisus;
• öised ärkamised urineerimisvajaduse tõttu;
• suukuivus;
• kehakaalu langus;
• kreatiniinisisalduse suurenemine (nähtav laboratoorsetes vereanalüüsides) ravi alguses;
• uureasisalduse suurenemine (nähtav laboratoorsetes vereanalüüsides);
• nahalööve, sealhulgas kõrgenenud kublad, nahaärritus või ebameeldiv sügelus;
• raskused erektsiooni saavutamise või säilitamisega (erektsioonihäired);
• seeninfektsioon;
• ülitundlikkusreaktsioonid;
• sügelus suguelundite piirkonnas (vulvovaginaalne sügelus) või ebamugavustunne urineerimisel.

Väga harv

• neerupõletik (tubulointerstitsiaalne nefriit).

Teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal)

• nahavillid (bulloosne pemfigoid).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Qterni säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril või karbil pärast ’EXP’. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Qtern sisaldab

• Toimeained on saksagliptiin ja dapagliflosiin. Üks Qtern 5 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab saksagliptiinvesinikkloriidi, mis vastab 5 mg saksagliptiinile, ja dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 10 mg dapagliflosiinile.
• Teised koostisosad on: tableti tuum: mikrokristalliline tselluloos (E460i), naatriumkroskarmelloos (E468) (vt lõik 2 „Qtern sisaldab naatriumi“), laktoos (vt lõik 2 „Qtern sisaldab laktoosi”), magneesiumstearaat (E470b), dentaalne ränidioksiid (E551). polümeerikate: polü(vinüülalkohol) (E1203), makrogool 3350 (E1521), titaandioksiid (E171), talk (E553b), kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172). trükivärv: šellak, indigokarmiin alumiiniumlakk (E132).

Kuidas Qtern välja näeb ja pakendi sisu Qtern 5 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid on helepruunid kuni pruunid, kaksikkumerad, 0,8 cm ümmargused, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on sinise tindiga trükitud „5/10” ja teisele küljele „1122”.

Qtern 5 mg/10 mg tabletid on müügil alumiiniumblistrites 14, 28 või 98 õhukese polümeerikattega tableti kaupa kalenderblistrites ja 30 õhukese polümeerikattega tableti kaupa blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil teie riigis.

Müügiloa hoidja AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

Tootja AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Rootsi

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Belgiė/Belgique/Belgien Lietuva AstraZeneca S.A./N.V. UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +32 2 370 48 11 Tel: +370 5 2660550

България Luxembourg/Luxemburg АстраЗенека България ЕООД AstraZeneca S.A./N.V. Тел.: +359 2 4455000 Tel/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika Magyarország AstraZeneca Czech Republic s.r.o. AstraZeneca Kft. Tel: +420 222 807 111 Tel.: +36 1 883 6500

Danmark Malta AstraZeneca A/S Associated Drug Co. Ltd Tlf.: +45 43 66 64 62 Tel: +356 2277 8000

Deutschland Nederland AstraZeneca GmbH AstraZeneca BV Tel: +49 40 809034100 Tel: +31 85 808 9900

Eesti Norge AstraZeneca AstraZeneca AS Tel: +372 654 9600 Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα Österreich AstraZeneca A.E. AstraZeneca Österreich GmbH Τηλ: +30 2 106871500 Tel: +43 1 711 31 0

España Polska AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel: +34 91 301 91 00 Tel.: +48 22 245 73 00

France Portugal AstraZeneca AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +33 1 41 29 40 00 Tel: +351 21 434 61 00

Hrvatska România AstraZeneca d.o.o. Tel: +40 21 317 60 41 Tel: +385 1 4628 000 Ireland Slovenija AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) Ltd AstraZeneca UK Limited Tel: +353 1609 7100 Tel: +386 1 51 35 600

Ísland Slovenská republika Vistor AstraZeneca AB, o.z. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 5737 7777

Italia Suomi/Finland AstraZeneca S.p.A. AstraZeneca Oy Tel: +39 02 00704500 Puh/Tel: +358 10 23 010

Κύπρος Sverige Αλέκτωρ Φαρμακευτική Λτδ AstraZeneca AB Τηλ: +357 22490305 Tel: +46 8553 26000

Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Qtern, 5 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab saksagliptiinvesinikkloriidi, mis vastab 5 mg saksagliptiinile, ja dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 10 mg dapagliflosiinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks tablett sisaldab 40 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Helepruun kuni pruun ümmargune, kaksikkumer, õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga 0,8 cm, mille ühele küljele on sinise tindiga trükitud „5/10” ja teisele küljele „1122”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused

Qtern, fikseeritud saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsioon, on näidustatud 18-aastastele ja vanematele 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutele:

• glükeemilise kontrolli parandamiseks, kui metformiin ja/või sulfonüüluurea ja üks Qterni toimeainetest ei taga piisavat glükeemilist kontrolli,
• kui eelnevalt on ravitud eraldi võetavate dapagliflosiini ja saksagliptiini kombinatsiooniga.

(Vt lõikudest 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1 olemasolevaid andmeid uuritud kombinatsioonide kohta.)

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on üks 5 mg saksagliptiini / 10 mg dapagliflosiini tablett üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vahelejäänud annus Kui annus on vahele jäänud ja järgmise annuse võtmiseni on ≥ 12 tundi, tuleb see annus sisse võtta. Kui annus on vahele jäänud ja järgmise annuse võtmiseni on < 12 tundi, tuleb unustatud annus vahele jätta ja järgmine annus võtta tavalisel ajal.

Erirühmad Neerukahjustus Neerufunktsiooni alusel ei ole annuse kohandamine soovitatav.

Qterni ei tohi kasutada patsientidel, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) on püsivalt < 45 ml/min, või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2).

Maksakahjustus Seda ravimit võib kasutada kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Mõõduka maksakahjustusega patsiente tuleb enne ravi alustamist ja ravi ajal hinnata. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole selle ravimi kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Eakad (≥ 65-aastased) Annuse kohandamine ei ole soovitatav vanuse põhjal.

Lapsed Selle ravimi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Qterni tablette võetakse suu kaudu üks kord ööpäevas. Seda võib võtta ükskõik millal päeva jooksul koos toiduga või ilma. Tablett tuleb tervelt alla neelata.

4.3. Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes või raske ülitundlikkusreaktsioon, sealhulgas anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk ja angioödeem anamneesis ükskõik millise dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitori või ükskõik millise naatriumi- glükoosi kaastransportija-2 (SGLT-2) inhibiitori suhtes (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 6.1).

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Äge pankreatiit

DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkimise riskiga. Patsientidele tuleb rääkida ägedale pankreatiidile iseloomulikest sümptomitest, milleks on püsiv tugev kõhuvalu. Pankreatiidi kahtlusel tuleb ravi selle ravimiga katkestada; kui äge pankreatiit leiab kinnitust, ei tohi ravi selle ravimiga uuesti alustada. Patsiente, kellel on anamneesis pankreatiit, tuleb ravida ettevaatusega.

Saksagliptiini turuletulekujärgse kogemuse käigus on saadud spontaanseid kõrvaltoime teatisi ägeda pankreatiidi esinemise kohta (vt lõik 4.8). Neerukahjustus

Dapagliflosiini vere glükoosisaldust vähendav toime sõltub neerufunktsioonist ja see on vähenenud patsientidel, kelle GFR on < 45 ml/min; toime tõenäoliselt puudub raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 5.1 ja 5.2).

Ühes uuringus 2. tüüpi suhkurtõve ja keskmise raskusega neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min) tekkis kõrvaltoimeid (kreatiniini, fosfori, parathormooni (PTH) sisalduse suurenemine seerumis ja hüpotensioon) rohkem nendel patsientidel, kes said raviks dapagliflosiini, kui nendel, kellele manustati platseebot.

Seda ravimit ei tohi kasutada patsientidel, kelle GFR on püsivalt < 45 ml/min. Saksagliptiini/dapagliflosiini fikseeritud annuste kombinatsiooni kasutamist raske neerukahjustuse (GFR < 30 ml/min) või lõppstaadiumis neeruhaiguse korral ei ole uuritud.

Neerufunktsiooni hindamine on soovitatav enne ravi alustamist selle ravimiga ja seejärel tuleb neerude hindamist teha perioodiliselt, kooskõlas tavapärase ravipraktikaga (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Neerufunktsiooni halvenemisel, kui GFR on püsivalt < 45 ml/min, tuleb selle ravimi kasutamine katkestada.

Kasutamine vedelikumahu vähenemise ja/või hüpotensiooni riskiga patsientidel

Dapagliflosiini toimemehhanismist tulenevalt suurendab ravim diureesi, mis võib põhjustada mõõdukat vererõhu langust, mida on täheldatud kliinilistes uuringutes (vt lõik 5.1). See võib olla tugevamalt väljendunud patsientidel, kellel on vere glükoosisisaldus väga suur.

Ettevaatlik tuleb olla dapagliflosiinist tingitud vererõhu languse riskiga patsientide puhul (näiteks hüpertensioonivastast ravi saavad patsiendid, kellel on anamneesis hüpotensioon, või eakad patsiendid). Vedelikumahu vähenemist põhjustada võivate haiguste (näiteks seedetrakti haigused) lisandumisel on soovitatav hoolikalt jälgida vedelikumahu seisundit (nt arstlik läbivaatus, vererõhu mõõtmine, laboratoorsed analüüsid, sealhulgas hematokriti ja elektrolüütide määramine). Patsientidel, kellel on vedelikumaht vähenenud, on soovitatav ravi selle ravimiga ajutiselt katkestada, kuni vedelikumaht on taastatud (vt lõik 4.8).

Kasutamine maksakahjustusega patsientidel

Kliiniliste uuringute kogemused maksakahjustusega patsientidel on piiratud. Dapagliflosiini ja saksagliptiini ekspositsioon on raske maksapuudulikkusega patsientidel suurenenud (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Saksagliptiini/dapagliflosiini fikseeritud annuste kombinatsiooni võib kasutada kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Mõõduka maksakahjustusega patsiente tuleb enne ravi alustamist ja ravi ajal hinnata. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitav seda ravimit kasutada (vt lõik 4.2).

Diabeetiline ketoatsidoos

SGLT-2 inhibiitorravi, k.a. dapagliflosiin, saanud patsientidel on teatatud diabeetilise ketoatsidoosi (DKA) harvadest, sealhulgas eluohtlikest ja fataalsetest, juhtudest. Mitmed teatatud juhtudest olid ebatüüpilised, kuna veresuhkru tasemed olid ainult mõõdukalt tõusnud, jäädes alla 14 mmol/l (250 mg/dl). Ei ole teada, kas DKA esineb suurema tõenäosusega dapagliflosiini kõrgemate annuste kasutamisel.

Diabeetilise ketoatsidoosi riskiga tuleb arvestada, kui on tegemist järgmiste mittespetsiifiliste sümptomitega, nagu iiveldus, oksendamine, söögiisu puudumine, kõhuvalu, tugev janu, hingamisraskus, segasus, ebatavaline väsimus või unisus. Nende sümptomite tekkimisel tuleb patsiente viivitamatult hinnata ketoatsidoosi suhtes, hoolimata veresuhkru tasemest.

DKA kahtlusel või diagnoosimisel tuleb selle ravimi kasutamine viivitamatult katkestada.

Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes hospitaliseeritakse suure kirurgilise protseduuri või ägeda meditsiinilise haiguse tõttu. Nendel patsientidel soovitatakse ketooni sisalduse jälgimist. Ketoonide sisalduse määramist verest eelistatakse määramisele uriinist. Ravi dapagliflosiiniga võib taasalustada, kui ketoonide sisaldus on normis ja patsiendi seisund on stabiliseerunud.

Enne ravimi kasutamise alustamist tuleb arvestada teguritega patsiendi anamneesis, mis võivad soodustada ketoatsidoosi teket. Dapagliflosiini kasutamisel on täheldatud pikenenud ketoatsidoosi ja glükosuuria juhtumeid. Ketoatsidoos võib pärast dapagliflosiini katkestamist kesta kauem, kui eeldatakse plasma poolväärtusaja põhjal (vt lõik 5.2). Dapagliflosiinist sõltumatud tegurid, näiteks insuliinipuudus, võivad olla seotud pikenenud ketoatsidoosi perioodidega.

Patsiendid, kelle DKA risk on tõusnud, on madala beetarakkude funktsiooni reserviga patsiendid (sh 2. tüübi diabeediga patsiendid, kellel on madal C-peptiidi tase või täiskasvanute latentne autoimmuunne diabeet (LADA) või patsiendid pankreatiidiga anamneesis); patsiendid, kelle seisund võib põhjustada piirangut söömisel või tõsist dehüdratatsiooni; patsiendid, kellel on vähendatud insuliiniannuseid; patsiendid, kelle insuliinivajadus on tõusnud ägeda haiguse, kirurgilise protseduuri

või alkoholi kuritarvitamise tõttu. Nendel patsientidel tuleb SGLT-2 inhibiitoreid ettevaatusega kasutada.

SGLT-2 inhibiitorravi taasalustamine patsientidel, kellel on varem esinenud DKA SGLT-2 inhibiitorravi ajal, ei ole soovitav, välja arvatud juhtudel, kui mõni teine selgelt DKA teket soodustav tegur on kindlaks tehtud ja eemaldatud.

Esimest tüüpi diabeediga patsientidel ei ole saksagliptiini/dapagliflosiini fikseeritud annuste kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud, seetõttu ei tohi seda ravimit 1. tüüpi diabeediga patsientidel kasutada. Kliinilistest uuringutest pärinevate andmete alusel esineb DKA sageli 1. tüüpi diabeediga patsientidel, kes saavad ravi dapagliflosiiniga.

Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen)

SGLT2 inhibiitoreid kasutanud nais- ja meespatsientidel on turuletulekujärgselt teatatud lahkliha nekrotiseerivast fastsiidist (nimetatakse ka Fournier’ gangreeniks) (vt lõik 4.8). Tegemist on harvaesineva, kuid raske ja potentsiaalselt eluohtliku tüsistusega, mis vajab kiireloomulist kirurgilist sekkumist ja antibiootikumravi.

Patsientidel tuleb soovitada pöörduda arsti poole, kui neil esinevad samal ajal sellised sümptomid nagu valu, tundlikkus, erüteem või turse genitaal- või lahklihapiirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega. Tuleb pidada meeles, et enne nekrotiseeriva fastsiidi teket võib patsiendil esineda urogenitaalinfektsioon või lahkliha abstsess. Fournier’ gangreeni kahtluse korral tuleb Qterni võtmine lõpetada ja alustada viivitamata ravi (sh antibiootikumravi ja kirurgiline puhastamine).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ravimit ei tohi kasutada patsientidel, kellel on olnud ükskõik milline raske ülitundlikkusreaktsioon DPP-4 inhibiitori või SGLT-2 inhibiitori suhtes (vt lõik 4.3).

Turuletulekujärgsete kogemuste põhjal on saksagliptiini kasutamisel saadud spontaanseid ja kliinilistes uuringutes registreeritud teateid järgmistest kõrvaltoimetest: rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk ja angioödeem. Raske ülitundlikkusreaktsiooni kahtluse korral tuleb selle ravimi kasutamine lõpetada. Reaktsiooni tuleb hinnata ja alustada alternatiivset diabeedi ravi (vt lõik 4.8).

Kuseteede infektsioonid Glükoosi eritumisel uriiniga võib kaasneda kuseteede infektsioonide suurenenud risk. Seega tuleb püelonefriidi või urosepsise ravimisel kaalutleda dapagliflosiiniga ravi ajutist katkestamist.

Eakad (≥ 65-aastased)

Eakatel patsientidel on suurem risk veremahu vähenemisele ning neid ravitakse tõenäolisemalt diureetikumidega.

Eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega kahjustatud neerutalitlus ja/või neid ravitakse suurema tõenäosusega hüpertensioonivastaste ravimpreparaatidega, mis võivad põhjustada neerufunktsiooni muutusi, nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (AKEI) ja angiotensiin II 1. tüüpi retseptorite blokaatoreid (ARB). Eakate patsientide neerufunktsiooni jälgimisel kehtivad samad soovitused nagu kõigi patsientide puhul (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.8 ja 5.1).

Selle ravimiga ravimise kogemused 65-aastastel ja vanematel patsientidel on piiratud ning 75-aastastel ja vanematel patsientidel on väga piiratud.

Naha kahjustused

Saksagliptiini mittekliinilistes toksikoloogilistes uuringutes on teatatud jäsemete haavandilistest ja nekrootilistest nahakahjustustest ahvidel (vt lõik 5.3). Saksagliptiini kliinilistes uuringutes nahakahjustuste suuremat esinemissagedust ei täheldatud. Turuletulekujärgsetes teadetes on DPP-4 inhibiitorite klassi ravimite kasutamisel kirjeldatud löövet. Löövet on täheldatud ka selle ravimi kõrvaltoimena (vt lõik 4.8). Seepärast on diabeediga patsiendi tavapärasel jälgimisel soovitatav pöörata tähelepanu ka nahakahjustustele, nagu villid, haavandumised või lööve.

Bulloosne pemfigoid

DPP4 inhibiitorite, kaasa arvatud saksagliptiini, kasutamisel on turuletulekujärgselt teatatud bulloosse pemfigoidi juhtumitest, mis vajasid haiglaravi. Avaldatud juhtudel patsiendid reageerisid paiksele või süsteemsele immunosupresseerivale ravile ja DPP4 inhibiitori katkestamisele. Kui patsiendil tekivad saksagliptiinravi ajal villid või erosioonid ning kahtlustatakse bulloosset pemfigoidi, siis tuleb ravi selle ravimiga katkestada ning suunata patsient diagnoosimiseks ja sobiva ravi määramiseks dermatoloogi juurde (vt lõik 4.8).

Südamepuudulikkus

Kogemused dapagliflosiini kasutamisel New Yorgi südameassotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) IV klassi puhul on piiratud. Saksagliptiini kasutamise kogemused NYHA III...IV klassi puhul on piiratud. Uuringus SAVOR täheldati saksagliptiiniga ravitud patsientidel platseebot saanud patsientidega võrreldes veidi suuremat südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste sagedust, kuigi põhjuslikku seost ei ole tõestatud (vt lõik 5.1). Lisaanalüüs ei viidanud NYHA klassidest sõltuvatele mõju erinevustele.

Saksagliptiini/dapagliflosiini fikseeritud annuste kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kelle puhul on teada südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise riskitegurid, näiteks anamneesis olev südamepuudulikkus või mõõdukas kuni raske neerukahjustus. Patsientidele tuleb selgitada, millised on südamepuudulikkusele iseloomulikud sümptomid, mille tekkimisest tuleb arstile kohe teatada.

Liigesevalu

DPP-4 inhibiitorite turuletulekujärgsetes teadetes on kirjeldatud liigesevalu, mis võib olla tugev (vt lõik 4.8). Patsientide sümptomid leevenesid pärast ravi katkestamist selle ravimiga; mõnel patsiendil tekkisid sümptomid ravi jätkamisel sama või muu DPP-4 inhibiitoriga uuesti. Sümptomid võivad tekkida kiiresti pärast ravi algust või alles pärast pikemaajalist ravi. Tugeva liigesevaluga pöörduvatel patsientidel tuleb ravi jätkamise üle otsustada igal üksikjuhul eraldi.

Nõrgenenud immuunsusega patsiendid

Saksagliptiini kliinilistes programmides ei ole uuritud nõrgenenud immuunsusega patsiente, näiteks siiratud elundiga või inimese immuunpuudulikkuse sündroomi diagnoosiga patsiente. Saksagliptiini/dapagliflosiini fikseeritud annuste kombinatsiooni efektiivsus ja ohutusprofiil nendel patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Hematokriti tõus

Dapagliflosiini ravi ajal on kirjeldatud hematokriti tõusu (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel on märgatav hematokriti tõus, tuleb jälgida ning uurida kaasuva hematoloogilise haiguse suhtes.

Alajäseme amputatsioonid

Käimasolevates pikaajalistes kliinilistes uuringutes teise SGLT-2 inhibiitoriga on kirjeldatud alajäseme (peamiselt varba) amputatsioonijuhtude sagenemist. Ei ole teada, kas tegemist on klassiefektiga. Nagu kõikide suhkurtõve patsientide puhul, on patsiente oluline nõustada igapäevase ennetava jalahoolduse suhtes.

Kasutamine koos teadaolevalt hüpoglükeemiat põhjustavate ravimpreparaatidega

Nii saksagliptiin kui ka dapagliflosiin võivad kombinatsioonis insuliini sekretsiooni soodustavate ainetega suurendada hüpoglükeemia riski. Selle ravimi kasutamisel kombinatsioonis insuliini sekretsiooni soodustavate ainetega (sulfonüüluurea) võib hüpoglükeemia riski minimeerimiseks osutuda vajalikuks sulfonüüluurea annuse vähendamine (vt lõik 4.8).

Uriini laboriuuringud

Dapagliflosiini toimemehhanismi tõttu on seda ravimit võtvatel patsientidel uriinianalüüs glükoosi suhtes positiivne.

Kasutamine koos CYP3A4 tugevate indutseerijatega

CYP3A4 indutseerijate, näiteks karbamasepiini, deksametasooni, fenobarbitaali, fenütoiini ja rifampitsiini kasutamine võib selle ravimi veresuhkrusisaldust vähendavat toimet nõrgendada. Selle ravimi kasutamisel samaaegselt koos CYP3A4/5 tugeva indutseerijaga tuleb hinnata glükeemilise kontrolli püsimist (vt lõik 4.5).

Laktoos

Tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. 4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Diureetikumid Dapagliflosiin võib lisaks tiasiid- ja lingudiureetikumidele avaldada omakorda diureetilist toimet ning suurendada dehüdratatsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4).

Kasutamine koos teadaolevalt hüpoglükeemiat põhjustavate ravimpreparaatidega Selle ravimi kasutamisel kombinatsioonis insuliini sekretsiooni soodustavate ainetega (sulfonüüluurea) võib hüpoglükeemia riski minimeerimiseks osutuda vajalikuks sulfonüüluurea annuse vähendamine (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed

Saksagliptiin: saksagliptiini ainevahetust vahendab peamiselt tsütokroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflosiin: dapagliflosiini metabolism toimub peamiselt glükuroniidkonjugatsiooni kaudu, mida vahendavad UDP glükuronosüültransferaas 1A9 (UGT1A9).

Koostoimed teiste suukaudsete antidiabeetiliste või kardiovaskulaarsete ravimpreparaatidega Saksagliptiin: saksagliptiin ei muutnud märkimisväärselt dapagliflosiini, metformiini, glibenklamiidi, pioglitasooni, digoksiini, diltiaseemi ega simvastatiini farmakokineetikat. Need ravimid ei muutnud saksagliptiini ega selle peamise aktiivse metaboliidi farmakokineetikat.

Dapagliflosiin: dapagliflosiin ei muutnud märkimisväärselt saksagliptiini, metformiini, pioglitasooni, sitagliptiini, glimepiriidi, voglibose, hüdroklorotiasiidi, bumetaniidi, valsartaani ega simvastatiini farmakokineetikat. Need ravimid ei muutnud dapagliflosiini farmakokineetikat.

Teiste ravimpreparaatide mõju saksagliptiinile või dapagliflosiinile Saksagliptiin: saksagliptiini ja CYP3A4/5 mõõduka inhibiitori diltiaseemi samaaegsel manustamisel suurenesid saksagliptiini C ja AUC vastavalt 63% ja 2,1 korda ning aktiivse metaboliidi vastavad väärtused vähenesid vastavalt 44% ja 34%. Need farmakokineetilised toimed ei ole kliiniliselt olulised ning ei nõua annuse kohandamist. Saksagliptiini ja CYP3A4/5 tugeva inhibiitori ketokonasooli samaaegsel manustamisel suurenesid saksagliptiini C ja AUC vastavalt 62% ja 2,5 korda ning aktiivse metaboliidi vastavad väärtused max vähenesid vastavalt 95% ja 88%. Need farmakokineetilised toimed ei ole kliiniliselt olulised ning ei nõua annuse kohandamist. Saksagliptiini ja CYP3A4/5 tugeva indutseerija rifampitsiini samaaegsel manustamisel vähenesid saksagliptiini C ja AUC vastavalt 53% ning 76%. Rifampitsiin ei mõjutanud aktiivse metaboliidi max ekspositsiooni ja plasma DPP-4 aktiivsuse inhibitsiooni annustevahelisel ajal (vt lõik 4.4). Saksagliptiini ja CYP3A4/5 teiste indutseerijate peale rifampitsiini (näiteks karbamasepiin, deksametasoon, fenobarbitaal ja fenütoiin) koosmanustamist ei ole uuritud; nende koosmanustamise tulemusel võib saksagliptiini sisaldus plasmas väheneda ja selle peamise metaboliidi sisaldus suureneda. Saksagliptiini ja CYP3A4/5 tugeva indutseerija samaaegsel kasutamisel tuleb hoolikalt hinnata vere glükoosisisaldust. Tervetel isikutel tehtud uuringutes ei muutnud metformiin, glibenklamiid, pioglitasoon, digoksiin, simvastatiin, omeprasool, antatsiidid ja famotidiin oluliselt saksagliptiini ega selle peamise metaboliidi farmakokineetikat. Dapagliflosiin: pärast dapagliflosiini manustamist koos rifampitsiiniga (erinevate aktiivsete transportvalkude ja ravimeid metaboliseerivate ensüümide indutseerija) täheldati dapagliflosiini süsteemse ekspositsiooni (AUC) vähenemist 22% võrra, kuid ilma kliiniliselt olulise mõjuta uriiniga glükoosi eritumisele 24 tunni jooksul. Annuse kohandamist ei soovitata. Teiste indutseerijatega (nt karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal) ei ole kliiniliselt olulist mõju oodata.

Pärast dapagliflosiini manustamist koos mefenaamhappega (UGT1A9 inhibiitor) täheldati dapagliflosiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist 55% võrra, kuid ilma kliiniliselt olulise mõjuta uriiniga glükoosi eritumisele 24 tunni jooksul.

Saksagliptiini või dapagliflosiini toime teistele ravimpreparaatidele Saksagliptiin: saksagliptiin ei muutnud oluliselt metformiini, glibenklamiidi (CYP2C9 substraat), pioglitasooni [CYP2C8 (peamine) ja CYP3A4 (vähemoluline) substraat], digoksiini (P-gp substraat), simvastatiini (CYP3A4 substraat), kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide toimeainete (etünüülöstradiool ja norgestimaat), diltiaseemi või ketokonasooli farmakokineetikat. Dapagliflosiin: dapagliflosiin võib suurendada liitiumi eritumist neerude kaudu ja vähendada vere liitiumisisaldust. Pärast dapagliflosiiniga ravi alustamist tuleb liitiumi kontsentratsiooni seerumis sagedamini jälgida. Palun suunake patsient liitiumit välja kirjutava arsti juurde, et jälgida liitiumi kontsentratsiooni seerumis.

Tervetel isikutel tehtud, peamiselt ühekordseid annuseid kasutavates koostoime uuringutes ei muutnud dapagliflosiin metformiini, pioglitasooni (CYP2C8 (peamine) ja CYP3A4 (vähemoluline) substraat), sitagliptiini, glimepiriidi (CYP2C9 substraat), hüdroklorotiasiidi, bumetaniidi, valsartaani, digoksiini (P-gp substraat) või varfariini (S-varfariin, CYP2C9 substraat) farmakokineetikat ega varfariini

antikoagulatiivset toimet (mõõdetuna INR-i abil). Dapagliflosiini 20 mg ühekordse annuse ja simvastatiini (CYP3A4 substraat) kombinatsiooni manustamise tulemusel suurenes simvastatiini AUC 19% ja simvastatiinhappe AUC 31%. Simvastatiini ja simvastatiinhappe ekspositsioonide suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Ebaõiged väärtused 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) testi korral

Glükeemilise kontrolli hindamine 1,5-AG testiga ei ole soovitatav, sest SGLT-2 inhibiitoreid kasutavatel patsientidel on 1,5-AG mõõtmistulemused mitteusaldusväärsed. Glükeemilise kontrolli hindamiseks on soovitatav kasutada teisi meetodeid.

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Saksagliptiini ja dapagliflosiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsetes on saksagliptiini suurte annuste puhul ilmnenud reproduktsioonitoksilisus (vt lõik 5.3). Dapagliflosiini uuringutes rottidel on ilmnenud selle toksiline toime neerude arengule perioodil, mis vastab inimese raseduse teisele ja kolmandale trimestrile (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi Qterni kasutada raseduse jooksul. Kui rasedus on kindlaks tehtud, tuleb ravi Qterniga katkestada.

Imetamine

Ei ole teada, kas saksagliptiin ja dapagliflosiin ja/või nende metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud saksagliptiini ja/või selle metaboliidi eritumist piima. Loomade kohta olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed on näidanud, et dapagliflosiin/metaboliidid eritub/erituvad piima, samuti on tõestatud farmakoloogiliste toimete ilmnemine imetataval järglasel (vt lõik 5.3). Ei saa välistada ohtu vastsündinutele/imikutele. Qterni ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Saksagliptiini ja dapagliflosiini toimet fertiilsusele ei ole inimestel uuritud. Isas- ja emasrottide fertiilsusele ei avaldanud dapagliflosiin üheski katsetatud annuses mingit mõju. Toimeid fertiilsusele täheldati isas- ja emasrottidel saksagliptiini suurte, ilmseid toksilisuse nähtusid põhjustavate annuste kasutamisel (vt lõik 5.3). 4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Qtern ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Sõidukite juhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb arvestada, et saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsiooni uuringutes on teatatud pearinglusest. Lisaks peavad patsiendid olema teadlikud hüpoglükeemia tekkimise riskist, kui Qterni kasutatakse koos teiste diabeedivastaste ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt põhjustavad hüpoglükeemiat (nt sulfonüüluuread).

4.8. Kõrvaltoimed

Saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsiooni ohutusprofiili kokkuvõte

Kolmes III faasi randomiseeritud, topeltpimedas, aktiivse võrdlusravimi ja platseebokontrolliga paralleelrühmadega mitmekeskuselises kliinilises uuringus hinnati 52 nädala jooksul 5 mg saksagliptiini ja 10 mg dapagliflosiini kombinatsiooni 1169-l 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel, kellel metformiiniga ei saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli (vt lõik 5.1). Kokkuvõttev ohutusanalüüs haaras 3 ravirühma: saksagliptiin pluss dapagliflosiin pluss metformiin (492 isikut), saksagliptiin pluss metformiin (336 isikut) ja dapagliflosiin pluss metformiin (341 isikut). Saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini kombineeritud kasutamise ohutusprofiil oli võrreldav vastavate ravimite eraldi kasutamisel tuvastatud kõrvaltoimetega.

Kõige sagedamini teatatud Qterniga seotud kõrvaltoimed on ülemiste hingamisteede infektsioonid (väga sage), hüpoglükeemia kasutamisel koos SU-dega (väga sage) ja kuseteede infektsioonid (sage). Harva võib tekkida diabeetiline ketoatsidoos (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 esitatud kõrvaltoimed põhinevad saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsiooni kliinilistes uuringutes, müügiloa saamise järgsetes ohutusuuringutes ja turuletulekujärgsest kogemusest üksikute komponentidega kogutud ohutuse koondandmetel. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide klasside kaupa ja sageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Registreeritud kõrvaltoimed Organsüsteemi Väga klass sage Infektsioonid Ülemiste Kuseteede Seeninfektsioon Nekrotiseeriv ja hingamis- infektsioon2 lahkliha infestatsioonid teede Vulvovaginiit, fastsiit * infektsioon1 balaniit ja (Fournier’ Immuun- Ülitundlikkus- Anafülaktilised süsteemi reaktsioonidC reaktsioonid, häired sealhulgas Ainevahetus- Hüpoglü- Düslipideemia Vedelikumahu Diabeetiline ja keemiaD 4 vähenemineF, ketoatsidoos F, G, toitumishäired (kasutamisel janutunne 7 koos SU- dega) Närvisüsteemi Peavalu, häired pearinglus Seedetrakti KõhuvaluC, Kõhukinnisus, häired kõhulahtisus, suukuivus, Naha ja Lööve6 DermatiitC, AngioödeemC Bulloosne nahaaluskoe sügelusC, pemfigoidC,7 kahjustused nõgestõbiC Lihaste, Liigesevalu, luustiku ja seljavalu, sidekoe müalgiaD kahjustused Neerude ja Düsuuria, Noktuuria Tubulo- kuseteede polüuuriaD,5 interstitsiaalne häired nefriit Reproduktiivse Erektsioonihäired, süsteemi ja genitaalide rinnanäärme sügelus, häired vulvovaginaalne Üldised häired VäsimusD, ja perifeersed manustamis- tursedD koha reaktsioonid

Uuringud Vähenenud Suurenenud A Kõrvaltoimed, millest teatati ≥2% isikutest, keda raviti saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsiooniga, ohutuse summeeritud analüüsis või kui nendest teatati <2% ohutuse summeeritud analüüsis, põhinesid need üksikute toimeainete andmetel. B Kõikide aeg-ajalt esinevate kõrvaltoimete sagedused põhinesid üksikute toimeainete andmetel. C Kõrvaltoimed põhinevad saksagliptiini või dapagliflosiini turuletuleku järgsetel andmetel. D Kõrvaltoimetest teatati ≥2% isikutest, keda raviti kas saksagliptiini või dapagliflosiiniga ning ≥1% platseeborühmas, kuid mitte summeeritud analüüsis. E >55% hematokritist teatati 1,3%-l isikutest, keda raviti 10 mg dapagliflosiiniga, võrreldes 0,4% isikutega platseeborühmas. F Esinemissagedus põhineb dapagliflosiini kliinilises programmis esinenud kõrvaltoimetel. G Teatatud 2. tüüpi diabeediga patsientidega tehtud dapagliflosiini kardiovaskulaarsete tulemuste (DECLARE) uuringus. Sagedus põhineb aastasel määral. 1 Ülemiste hingamisteede infektsioon hõlmab järgmiseid teatatud eelistermineid: nasofarüngiit, gripp, ülemiste hingamisteede infektsioon, farüngiit, riniit, sinusiit, bakteriaalne farüngiit, tonsilliit, äge tonsilliit, larüngiit, viiruslik larüngiit ja viiruslik ülemiste hingamisteede infektsioon. 2 Kuseteede infektsioon hõlmab järgmiseid eelistermineid: kuseteede infektsioon, Escherichia-tekkeline kuseteede infektsioon, püelonefriit ja prostatiit. 3 Vulvovaginiit, balaniit ja nendega seotud suguelundite infektsioonid hõlmavad järgmiseid eelistermineid: vulvovaginaalne seeninfektsioon, balanopostiit, suguelundite seeninfektsioon, vaginaalinfektsioon ja vulvovaginiit. 4 Düslipideemia hõlmab järgmiseid eelistermineid: düslipideemia, hüperlipideemia, hüperkolesteroleemia ja hüpertriglütserideemia. 5 Lööbest teatati saksagliptiini ja dapagliflosiini turuletulekujärgse kasutamise jooksul. Dapagliflosiini kliinilistes uuringutes teatatud eelistatavate terminite hulgas olid esinemissageduse järjekorras: lööve, generaliseerunud lööve, sügelev lööve, makulaarne lööve, makulo-papulaarne lööve, pustulaarne lööve, vesikulaarne lööve ja erütematoosne lööve. 6 Polüuuria hõlmab järgmiseid eelistermineid: polüuuria ja pollakisuuria. 7 Vt lõik 4.4 SU = sulfonüüluurea Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Vulvovaginiit, balaniit ja nendega seotud suguelundite infektsioonid Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: vulvovaginiidi, balaniidi ja nendega seotud suguelundite infektsioonide kõrvaltoimeteatised kombineeritud ohutusanalüüsist peegeldasid dapagliflosiini ohutusprofiili. Genitaalinfektsioonidega seotud kõrvaltoimetest teatati 3,0%-l patsientidest saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühmas, 0,9%-l saksagliptiini pluss metformiini rühmas ja 5,9%-l dapagliflosiini pluss metformiini rühmas. Suurem osa suguelundite infektsioonidena väljendunud kõrvaltoimeid esines naistel (84% kõikidest genitaalinfektsiooniga isikutest). Raskusastmelt olid need kerged või mõõdukad, mitte korduvad ning enamik patsientidest jätkas ravi. Dapagliflosiini kasutamisel on teatatud fimoosi / omandatud fimoosi juhtudest koos suguelundite samaaegsete infektsioonidega ning mõnel juhul oli vaja ümberlõikamist. Hüpoglükeemia Ohutusandmete koondanalüüsis oli neil osalejatel, kes said raviks saksagliptiini 5 mg pluss dapagliflosiini 10 mg pluss metformiini (kombinatsioonravi), hüpoglükeemia (kõik teatatud juhud, sealhulgas need, millel oli kesklaboris määratud FPG ≤ 3,9 mmol/l) üldine esinemissagedus 2,0%; 0,6% saksagliptiini pluss metformiini ravirühmas ja 2,3% dapagliflosiini pluss metformiini ravirühmas. 24-nädalases uuringus, kus võrreldi saksagliptiini ja dapagliflosiini pluss metformiini kombinatsiooni koos SU-ga või ilma insuliini pluss metformiiniga koos SU-ga või ilma, oli hüpoglükeemia üldine

esinemissagedus ilma SU-foonravita patsientidel kombinatsioonraviga 12,7% versus 33,1% insuliiniga. Kahes 52-nädalases uuringus, kus võrreldi kombinatsioonravi glimepiriidiga (SU), olid hüpoglükeemia üldine esinemissagedused järgmised: 1. uuringus 4,2% kombinatsioonraviga versus 27,9% glimepiriidi pluss metformiiniga versus 2,9% dapagliflosiini pluss metformiiniga; 2. uuringus 18,5% kombinatsioonraviga versus 43,1% glimepiriidi pluss metformiiniga.

Vedelikumahu vähenemine Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: vedelikumahu vähenemist (nt hüpotensioon, dehüdratatsioon ja hüpovoleemia) teatati kahel isikul (0,4%) saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühmas (sünkoop tõsise kõrvaltoimena ja vähenenud urineerimine) ja kolmel isikul (0,9%) dapagliflosiini pluss metformiini rühmas (kaks sünkoobi ja üks hüpotensiooni juht).

Neerufunktsiooni langusega seotud sündmused Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: ohutuse koondanalüüsis oli neerufunktsiooni langusega seotud sündmuste sagedus saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühmas 2,0%, saksagliptiini pluss metformiini rühmas 1,8% ja dapagliflosiini pluss metformiini rühmas 0,6%. Neerukahjustusega kõrvaltoimetega isikutel oli uuringu alguses madalam keskmine eGFR väärtus (61,8 ml/min/1,73m2) võrreldes üldpopulatsiooni keskmise eGFR väärtusega (93,6 ml/min/1,73m2). Enamus kõrvaltoimetest olid mittetõsised, kerge või keskmise raskusega ja lahenesid. Muutus võrreldes uuringu alguse keskmise eGFR väärtusega 24. nädalal oli -1,17 ml/min/1,73m2 saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühmas, -0,46 ml/min/1,73m2 saksagliptiini pluss metformiini rühmas ja 0,81 ml/min/1,73m2 dapagliflosiini pluss metformiini rühmas.

Dapagliflosiin: suurenenud kreatiniinisisaldusega seotud kõrvaltoimetest teatati dapagliflosiini kasutamisel ühe komponendina. Kreatiniinitaseme tõusud möödusid tavaliselt ravi jätkumisel või olid pöörduvad ravi katkestamisel.

Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen) Turustamisjärgse järelevalve käigus on SGLT2 inhibiitoreid, sealhulgas dapagliflosiini võtvatel patsientidel teatatud Fournier’gangreeni juhtudest (vt lõik 4.4).

Dapagliflosiini kardiovaskulaarsete tulemuste uuringus (DECLARE), kus osales 17160 2. tüüpi diabeediga patsienti ja mediaanne ekspositsiooniaeg oli 48 kuud, registreeriti kokku 6 Fournier’gangreeni juhtu, neist üks dapagliflosiiniga ravitud rühmas ja 5 platseeborühmas.

Diabeetiline ketoatsidoos Dapagliflosiini kardiovaskulaarsete tulemuste uuringus (DECLARE), kus mediaanne ekspositsiooniaeg oli 48 kuud, teatati DKA juhtudest 27 patiendil dapagliflosiini 10 mg rühmas ja 12 patsiendil platseeborühmas. Tekkinud juhud jaotusid uuringuperioodile ühtlaselt. 27‑st patsiendist, kellel dapagliflosiinirühmas DKA tekkis, said 22 patsienti juhu toimumise ajal samaaegset insuliinravi. 2. tüüpi diabeediga rühmas olid DKA-d soodustavad tegurid ootuspärased (vt lõik 4.4). Kuseteede infektsioonid Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: ohutuse koondandmetes teatati kuseteede infektsioonidest ühtlaselt kõigis kolmes ravirühmas – saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühmas 5,7%, saksagliptiini pluss metformiini rühmas 7,4% ja dapagliflosiini pluss metformiini rühmas 5,6%. Saksagliptiinile lisatud dapagliflosiini pluss metformiini 28-nädalases jätku-uuringus katkestas üks patsient ravi raske kõrvaltoime, püelonefriidi tõttu. Suurem osa kuseteede infektsioonidena väljendunud kõrvaltoimeid esines naistel (81% kõikidest kuseteede infektsiooniga isikutest). Raskusastmelt olid need kerged või mõõdukad ning enamik patsientidest jätkas ravi.

Uuringud Lümfotsüütide arvu vähenemine Saksagliptiin: 5 kontrollrühmaga uuringu andmetes täheldati väikest lümfotsüütide absoluutarvu vähenemist, ligikaudu 100 rakku/µl-s võrreldes kontrollrühmaga. Igapäevasel annustamisel kuni 102 nädala kestel jäi lümfotsüütide keskmine absoluutarv stabiilseks. Lümfotsüütide keskmise absoluutarvu vähenemine ei olnud seotud kliiniliselt oluliste kõrvaltoimetega.

Lipiidid Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: kolme 3. faasi uuringu saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühmast saadud andmetest ilmnevad üldkolesterooli (C) (vahemikus 0,4%...3,8%), LDL-C (2,1%...6,9%) ja HDL-C (2,3%..5,4%) keskmised protsentuaalsed tõusud (ümardatud kümnendikuni) koos triglütseriidide keskmise protsentuaalse langusega algväärtusest (vahemikus -3,0% kuni -10,8%).

Patsientide erirühmad

Eakad Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: kolme kliinilise uuringu ohutuse koondandmetes oli 1169-st ravitud osalejast 1007 osalejat (86,1%) vanuses < 65 aasta, 162 osalejat (13,9%) vanuses ≥ 65 aasta ja 9 osalejat (0,8%) vanuses ≥ 75 aasta. Üldiselt olid ≥ 65 aasta vanustel kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed samad kui < 65 aasta vanustel. Ravikogemus 75-aastastel ja vanematel patsientidel on väga piiratud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9. Üleannustamine Saksagliptiini/dapagliflosiini fikseeritud annuste kombinatsiooni üleannustamise kohta ei ole saadaval teavet. Üleannustamise korral tuleb alustada sobivat toetavat ravi patsiendi kliinilise seisundi alusel.

Saksagliptiin

Saksagliptiiniga ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile või südame löögisagedusele igapäevaste kuni 400 mg suukaudsete annuste korral 2 nädala jooksul (80-kordne soovituslik annus). Saksagliptiin ja selle peamine metaboliit on eemaldatav dialüüsil (23% annusest nelja tunni jooksul).

Dapagliflosiin

Dapagliflosiinil ei ilmnenud mingit toksilisust tervetel isikutel ühekordsete kuni 500 mg suukaudsete annuste korral (50-kordne maksimaalne soovitatav annus inimesel). Neil isikutel esines uriinis tuvastatav glükoos annustamisega seotud ajaperioodil (vähemalt 5 päeva 500 mg annuse korral), kuid ei täheldatud dehüdratsiooni, hüpotensiooni ega elektrolüütide tasakaaluhäireid, samuti kliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sarnane platseebo puhul täheldatuga. Kliinilistes uuringutes, milles manustati kuni 100 mg annuseid üks kord ööpäevas (10-kordne maksimaalne soovituslik annus inimesel) 2 nädala jooksul tervetele inimestele ja 2. tüüpi suhkurtõve patsientidele, esines hüpoglükeemiat veidi sagedamini kui platseebo puhul ning see ei olenenud annuse suurusest. Kõrvaltoimete määrad, sh dehüdratsioon või hüpotensioon, olid samasugused nagu platseebo puhul ning kliiniliselt olulisi annuse suurusest olenevaid muutusi laboratoorsetes parameetrites ei esinenud, sh seerumi elektrolüütide ega neerufunktsiooni biomarkerite osas. Dapagliflosiini eemaldamist dialüüsi teel ei ole uuritud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained; suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid. ATC kood: A10BD21

Toimemehhanism

See ravim on kombinatsioon saksagliptiinist ja dapagliflosiinist, millel on erinevad ning teineteist täiendavad toimemehhanismid parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks. Saksagliptiin suurendab dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) selektiivse inhibeerimise kaudu glükoosi vahendatud insuliini sekretsiooni (avaldab inkretsiooni soodustavat toimet). Dapagliflosiin, naatriumi-glükoosi kaastransportija-2 (SGLT-2) selektiivne inhibiitor, inhibeerib insuliinist sõltumatult glükoosi renaalset tagasiimendumist. Mõlema ravimi toimet reguleerib glükoosisisaldus plasmas.

Saksagliptiin Saksagliptiin on väga tugev (K: 1,3 nM) selektiivne, pöörduva toimega ja konkureeriv DPP-4 (inkretiinhormoone lagundav ensüüm) inhibiitor. Selle tulemusel tekib glükoosist sõltuv insuliinisekretsiooni suurenemine, misläbi väheneb paastu- ja einejärgne glükoosisisaldus veres. Dapagliflosiin Dapagliflosiin on väga tugev (K: 0,55 nM) selektiivne ja pöörduva toimega SGLT-2 inhibiitor. SGLT-2 inhibeerimine dapagliflosiini toimel vähendab glükoosi tagasiimendumist glomerulaarfiltraadist proksimaalses neerutorukeses ning samaaegselt väheneb ka naatriumi tagasiimendumine, millest tulenevalt eritatakse glükoosi uriini kaudu ja tekib osmootne diurees. Seega suurendab dapagliflosiin naatriumi edastamist distaalsetesse tuubulitesse, mis suurendab tubuloglomerulaarset tagasisidet ja vähendab intraglomerulaarset rõhku. Koos osmootse diureesiga põhjustab see vedelikumahu ülekoormuse vähenemist, vererõhu langust ning väiksemat eel- ja järelkoormust, millel võib olla kasulik toime südame remodelleerimisele ning diastoolsele funktsioonile ja mis võib säilitada neerufunktsiooni. Dapagliflosiini kasulikud toimed südamele ja neerudele ei olene ainult vere glükoosisisalduse langusest. Muud toimed hõlmavad hematokriti suurenemist ja kehakaalu langust.

Dapagliflosiin vähendab vere glükoosisisalduse nii paastu- kui ka einejärgseid väärtusi, vähendades glükoosi tagasiimendumist neerudes, mis viib glükoosi eritumisele uriiniga Sellist glükoosi eritumist (glükoureetilist toimet) täheldatakse pärast esimest annust, see püsib 24-tunnilise annustamisintervalli jooksul ning säilib kogu ravi ajal. Selle mehhanismi abil neerude kaudu eemaldatava glükoosi hulk sõltub vere glükoosisisaldusest ja GFR-st. Seega põhjustab dapagliflosiin väiksema tõenäosusega hüpoglükeemiat vere normaalse glükoosisisaldusega isikutel. Dapagliflosiin ei häiri normaalse endogeense glükoosi produktsiooni vastusena hüpoglükeemiale. Dapagliflosiin toimib insuliini sekretsioonist ja toimest sõltumatult. Dapagliflosiiniga läbi viidud kliinilistes uuringutes on täheldatud homöostaasi mudelis (homeostatic model assessment, HOMA) beeta-rakkude funktsiooni paranemist. SGLT-2 ekspresseerub selektiivselt neerudes. Dapagliflosiin ei inhibeeri teisi glükoosi transportijaid, mis on olulised glükoosi transportimisel perifeersetesse kudedesse, ning on > 1400 korra selektiivsem SGLT-2 kui SGLT-1 – peamine glükoosi imendumise eest vastutav transportija seedetraktis – suhtes.

Farmakodünaamilised toimed

2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel inhibeeris saksagliptiini manustamine ensüüm DPP-4 toime 24 tunniks. Pärast saksagliptiini suukaudset manustamist vähemalt 24 tundi kestev plasma DPP-4 aktiivsust inhibeeriv toime on tingitud selle tugevusest, suurest afiinsusest ja ulatuslikust seondumisest toimekohtadega. Pärast suukaudselt manustatud glükoosiannust suurendas see ringlevate glükagoonitaolise peptiid-1 (GLP-1) ja glükoosist sõltuva insulinotroopse polüpeptiidi (GIP) sisaldust 2...3 korda, vähendas glükagooni kontsentratsiooni ja tugevdas beetarakkude reaktiivsust, mille tulemusel suurenesid insuliini ja C-peptiidi kontsentratsioonid. Pankrease beetarakkudest pärineva insuliini sisalduse suurenemine ja pankrease alfarakkudest pärineva glükagooni sisalduse vähenemine olid seotud paastujärgse väiksema glükoosisisalduse ning selle väiksema suurenemisega pärast glükoosi suukaudset manustamist või söömist.

Dapagliflosiini glükosuuriline toime on täheldatav pärast esimest annust, see kestab 24 tundi ja jääb ravi ajaks püsima. Pärast dapagliflosiini manustamist tervetele isikutele ja 2. tüüpi suhkurtõvega

isikutele täheldati uriiniga erituva glükoosikoguse suurenemist. Dapagliflosiini annuses 10 mg ööpäevas saavatel 2. tüüpi suhkurtõvega isikutel eritus 12 nädala kestel ööpäevas uriiniga ligikaudu 70 g glükoosi (vastab 280 kcal-le ööpäevas). Kuni kahe aasta kestel täheldati tõendatud püsivat glükoosi eritumist uriiniga 2. tüüpi suhkurtõvega isikutel, kes said dapagliflosiini 10 mg ööpäevas. Tekkis ka mööduv (3...7 päeva kestev) kusihappesisalduse suurenemine uriinis, millega kaasnes püsiv kusihappesisalduse vähenemine seerumis. 24. nädalaks oli kusihappesisaldus seerumis vähenenud -48,3...-18,3 mikromooli/l (-0,87...-0,33 mg/dl).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

5 mg saksagliptiini / 10 mg dapagliflosiini fikseeritud annuste kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes III faasi randomiseeritud, topeltpimedas, aktiivse võrdlusravimi/platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes 1169-l 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanul. Üks uuring, milles saksagliptiin ja dapagliflosiin lisati samal ajal metformiinile, kestis 24 nädalat. Kaks lisaravi uuringut, milles lisati kas dapagliflosiin saksagliptiinile pluss metformiinile või saksagliptiin dapagliflosiinile pluss metformiinile, kestis samuti 24 nädalat, millele järgnes 28-nädalane jätkuravi periood. Nendes uuringutes oli saksagliptiini pluss dapagliflosiini kombineeritud kasutamise ohutusprofiil kuni 52. nädalani võrreldav kummagi ravimi ohutusprofiilidega eraldi kasutamisel.

Glükeemiline kontroll Samaaegne ravi saksagliptiini ja dapagliflosiiniga patsientidel, kellel metformiiniga ei saavutata piisavat kontrolli Selles 24-nädalases randomiseeritud, topeltpimedas, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud paremuse uuringus, kus võrreldi metformiinile samal ajal lisatud saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsiooni metformiinile lisatud saksagliptiini (DDP-4 inhibiitor) või dapagliflosiiniga (SGLT-2 inhibiitor), osales kokku 534 2. tüüpi suhkurtõvega ja ainult metformiiniga ebapiisava glükeemilise kontrolliga (HbA1c ≥ 8% ja ≤ 12%) täiskasvanud patsienti. Patsiendid randomiseeriti ühte kolmest topeltpimeda ravi rühmast, nad pidid saama metformiinile lisaks kas saksagliptiini 5 mg ja dapagliflosiini 10 mg, metformiinile lisaks saksagliptiini 5 mg ja platseebot või metformiinile lisaks dapagliflosiini 10 mg ja platseebot. Saksagliptiini ja dapagliflosiini rühm saavutas 24. nädalaks oluliselt suurema HbA1c vähenemise võrreldes saksagliptiini või dapagliflosiini rühmaga (vt tabel 2).

Tabel 2. HbA1c 24. nädalal aktiivse võrdlusravimiga uuringus, kus võrreldi metformiinile lisatud saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsiooni metformiinile lisatud kas saksagliptiini või dapagliflosiiniga Efektiivsusnäitaja HbA1c (%) 24. nädalal1 Algväärtus (keskmine) 8,93 9,03 8,87 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine3) –1,47 –0,88 –1,20 (95% CI) (–1,62; –1,31) (–1,03; –0,72) (–1,35; –1,04) Erinevus võrreldes saksagliptiini + metformiiniga (kohandatud keskmine3) –0,594 (95% CI) (–0,81; –0,37) Erinevus võrreldes dapagliflosiini + metformiiniga (kohandatud keskmine3) –0,275 (95% CI) (–0,48; –0,05) 1. LRM = longitudinaalsed kordusmõõtmised (kasutades esmaabieelseid väärtusi).

2. Randomiseeritud ja ravitud patsiendid. 3. Algväärtusele kohandatud vähimruutude keskmine. 4. p-väärtus < 0,0001. 5. p-väärtus = 0,0166.

Enamikul selles uuringus osalenud patsientidest oli HbA1c algväärtus >8% (vt tabel 3). Metformiinile lisatud saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsioon vähendas võrreldes metformiinile lisatud ainult saksagliptiiniga või ainult dapagliflosiiniga HbA1c väärtust püsivalt suuremal määral, sõltumata HbA1c algväärtustest. Eelnevalt kindlaksmääratud eraldi alamrühma analüüsis olid suuremate HbA1c algväärtustega patsientide keskmine HbA1c vähenemine üldiselt suurem.

Tabel 3. Randomiseeritud osalejate HbA1c alamrühmade analüüs 24. nädalal HbA1c algväärtuste järgi Ravi <8,0% ≥8% kuni <9,0% ≥9,0% Saksagliptiin + dapagliflosiin + metformiin Kohandatud keskmine muutus võrreldes algväärtusega –0,80 –1,17 –2,03 (95% CI) (–1,12; –0,47) (–1,44; –0,90) (–2,27; –1,80) Saksagliptiin + metformiin Kohandatud keskmine muutus võrreldes algväärtusega –0,69 –0,51 –1,32 (95% CI) (–1,06; –0,33) (–0,78; –0,25) (–1,56; –1,09) Dapagliflosiin + metformiin Kohandatud keskmine muutus võrreldes algväärtusega –0,45 –0,84 –1,87 (95% CI) (–0,77; –0,13) (–1,11, –0,57) (–2,11; –1,63) n = mittepuuduva algväärtuse ja 24. nädala väärtusega osalejate arv.

HbA1c < 7% saavutanud patsientide osakaal Nelikümmend üks koma neli protsenti (41,4%) (95% CI (34,5; 48,2)) patsientidest saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsiooni rühmas saavutasid HbA1c kontsentratsiooni alla 7% võrreldes 18,3% (95% CI (13,0; 23,5)) patsientidest saksagliptiini rühmas ja 22,2% (95% CI (16,1; 28,3)) patsientidest dapagliflosiini rühmas.

Lisaravi dapagliflosiiniga patsientidel, kellel saksagliptiini pluss metformiiniga on kontroll ebapiisav 24-nädalases randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus võrreldi 10 mg dapagliflosiini lisamist 5 mg saksagliptiinile ja metformiinile platseebo lisamisega 5 mg saksagliptiinile (DPP-4 inhibiitor) ja metformiinile 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellel metformiiniga ei saavutud piisavat glükeemilist kontrolli (HbA1c ≥7% ja ≤10,5%). Kolmsada kakskümmend (320) isikut randomiseeriti võrdselt ravirühmadesse saama kas dapagliflosiini lisatuna saksagliptiinile pluss metformiinile või platseebot pluss saksagliptiini pluss metformiini. Esialgse 24- nädalase uuringuperioodi läbinud patsiendid olid sobivad osalema kontrollitud 28-nädalases pikaajalises jätku-uuringus (52 nädalat). Rühm, kellele dapagliflosiin lisati järjestikku saksagliptiinile ja metformiinile, saavutas 24. nädalaks statistiliselt oluliselt (p-väärtus < 0,0001) suurema HbA1c kontsentratsiooni vähenemise võrreldes rühmaga, kus platseebo lisati järjestikku saksagliptiinile pluss metformiinile (vt tabel 5). 24. nädalal täheldatud mõju HbA1c kontsentratsioonile püsis 52. nädalal.

Lisaravi saksagliptiiniga patsientidel, kellel dapagliflosiini pluss metformiiniga on kontroll ebapiisav 24-nädalases randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus, milles osalesid 2. tüüpi

suhkurtõvega patsiendid, kellel ainult metformiini ja dapagliflosiiniga ei saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli (HbA1c ≥7% ja ≤10,5%), võrreldi 5 mg saksagliptiini järjestikku lisamist 10 mg dapagliflosiinile ja metformiinile platseebo lisamisega 10 mg dapagliflosiinile ja metformiinile; 153 patsienti randomiseeriti ravirühma, kes sai saksagliptiini lisatuna dapagliflosiinile pluss metformiinile, ning 162 patsienti randomiseeriti ravirühma, kes sai platseebot lisatuna dapagliflosiinile pluss metformiinile. Esialgse 24-nädalase uuringuperioodi läbinud patsiendid olid sobivad osalema kontrollitud 28-nädalases pikaajalises jätku-uuringus (52 nädalat). Dapagliflosiinile pluss metformiinile lisatud saksagliptiini pikaajalise ravi ohutusprofiil oli vastavuses varasemas samaaegse ravi kliinilises uuringus saadud kogemuste ja selles uuringus 24-nädalasel raviperioodil täheldatuga.

Rühm, kellele saksagliptiin lisati järjestikku dapagliflosiinile ja metformiinile, saavutas 24. nädalaks statistiliselt oluliselt (p-väärtus <0,0001) suurema HbA1c kontsentratsiooni vähenemise võrreldes rühmaga, kus platseebo lisati järjestikku dapagliflosiinile pluss metformiinile (vt tabel 4). 24. nädalal täheldatud mõju HbA1c kontsentratsioonile püsis 52. nädalal.

Tabel 4. Randomiseeritud osalejate HbA1c muutus võrreldes algväärtusega 24. nädalal, välja arvatud andmed pärast esmaabi – uuringud MB102129 ja CV181168 dapagliflosiini 5 mg Efektiivsuse näitaja saksagliptiinile 5 mg lisatud 10 mg 10 mg metformiinile + metformiin metformiinile + metformiin HbA1c (%) 24. nädalal* Algväärtus 8,24 7,95 7,85 (keskmine) Muutus algväärtusest (kohandatud keskmine‡) (95% –0,82 –0,10 –0,51 –0,16 CI) (–0,96; 0,69) (–0,24; 0,04) (–0,63; –0,39) (–0,28; –0,04) Erinevus mõjus HbA1c kontsentratsioo- nile. Kohandatud –0,72 –0,35 keskmine (95% (–0,91; –0,53) (–0,52; –0,18) CI) p-väärtus < 0,0001 < 0,0001 * LRM = longitudinaalsed kordusmõõtmised (kasutades esmaabieelseid väärtusi). † N on randomiseeritud ja ravitud patsientide arv. ‡ Algväärtusele kohandatud vähimruutude keskmine. Patsientide osakaal, kes saavutasid HbA1c <7% Patsientide osakaal, kes saavutasid 24. nädalaks HbA1c <7,0%, oli suurem dapagliflosiini pluss saksagliptiini pluss metformiini rühmas ehk 38,0% (95% CI (30,9; 45,1)) võrreldes platseebo pluss saksagliptiini pluss metformiini rühma 12,4% patsientidega (95% (7,0; 17,9)). 24. nädalal täheldatud mõju HbA1c kontsentratsioonile püsis 52. nädalal. Patsientide osakaal, kes uuringus saavutasid 24. nädalaks HbA1c < 7%, oli suurem saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühmas ehk 35,3% (95% CI (28,2; 42,2)) võrreldes platseebo pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühma 23,1% patsiendiga (95% (16,9; 29,3)). 24. nädalal täheldatud mõju HbA1c kontsentratsioonile püsis 52. nädalal.

Kehakaal Samaaegse ravi uuringus oli 24. nädalal kehakaalu kohandatud keskmine muutus võrreldes algväärtusega (välja arvatud esmaabi järgsed andmed) -2,05 kg (95% CI (-2,52; -1,58)) 5 mg saksagliptiini pluss 10 mg dapagliflosiini pluss metformiini rühmas ja -2,39 kg (95% CI (-2,87; -1,91)) 10 mg dapagliflosiini pluss metformiini rühmas, samas 5 mg saksagliptiini pluss metformiini rühmas muutusi ei olnud (0,00 kg) (95% CI (-0,48; 0,49)).

Vererõhk Saksagliptiini/dapagliflosiini fikseeritud annuste kombinatsiooniga ravimise tulemusel muutus süstoolne vererõhk võrreldes algväärtustega -1,3...-2,2 mmHg ja diastoolne vererõhk -0,5...-1,2 mmHg, mille põhjuseks oli selle kerge diureetiline toime. Tagasihoidlik vererõhku langetav toime oli püsiv ja 24. nädalal oli kõigis ravirühmades samasugusel arvul osalejatel süstoolne vererõhk <130 mmHg või diastoolne vererõhk <80 mmHg.

Kardiovaskulaarne ohutus Kolme uuringu koondandmetes esines lahendatud ja kinnitust leidnud kardiovaskulaarseid juhtusid saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühmas 1,0%, saksagliptiini pluss metformiini rühmas 0,6% ja dapagliflosiini pluss metformiini rühmas 0,9%.

Kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega uuring 2. tüüpi sukurtõvega patsientidel Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsiooni hindamiseks ei ole tehtud kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega kliinilisi uuringuid.

Saksagliptiini mõju hindamine suhkurtõvega patsientidel registreeritud kardiovaskulaarsetele tulemustele – trombolüüs müokardiinfarkti uuringus SAVOR SAVOR oli kardiovaskulaarsete tulemuste uuring 16 492 patsiendil, kellel HbA1c ≥6,5% ja <12% (12 959 kindlakstehtud kardiovaskulaarse haigusega; 3533 ainult mitme riskiteguriga); patsiendid randomiseeriti saama saksagliptiini (n = 8280) või platseebot (n = 8212), mis lisati piirkondlikult kehtivale HbA1c ja kardiovaskulaarsete riskitegurite standardkäsitlusele. Uuringupopulatsioon hõlmas patsiente vanuses ≥65 aastat (n = 8561) ja ≥75 aastat (n = 2330) ning normaalse neerufunktsiooni või kerge neerukahjustusega (n = 13 916), samuti mõõduka (n = 2240) või raske (n = 336) neerukahjustusega patsiente. Esmane ohutuse (mittehalvemuse) ja efektiivsuse (paremuse) tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis koosnes ajast, mis kulus mis tahes järgmise raske kardiovaskulaarse juhu tekkeni: kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt või mittefataalne isheemiline insult.

Pärast keskmiselt kahe aasta pikkust järelkontrolli perioodi saavutati uuringus esmane ohutuse tulemusnäitaja, demonstreerides, et platseeboga võrreldes ei suurenda olemasolevale ravile lisatud saksagliptiin 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel kardiovaskulaarset riski. Uuringus ei saavutatud paremust kardiovaskulaarsete juhtude või üldise suremuse osas.

Üks teisese liittulemusnäitaja komponent – südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine – ilmnes saksagliptiini rühmas sagedamini (3,5%) võrreldes platseebo rühmaga (2,8%), nominaalne statistiline olulisus oli platseebo kasuks (HR=1,27; (95% CI 1,07; 1,51); p=0,007). Saksagliptiinraviga seotud suurenenud suhtelist riski prognoosivaid kliiniliselt olulisi tegureid ei olnud võimalik kindlalt tuvastada. Osalejad, kellel oli suurem risk südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiseks (sõltumata ravirühmast), oli võimalik kindlaks teha teadaolevate südamepuudulikkuse riskitegurite alusel, näiteks anamneesis olev südamepuudulikkus või neerufunktsiooni kahjustus. Saksagliptiini saavatel osalejatel, kellel oli anamneesis südamepuudulikkus või uuringu alguses neerufunktsiooni kahjustus, ei olnud siiski platseeboga võrreldes suuremat riski esmaste või teiseste liittulemusnäitajate või üldise suremuse osas.

Veel ühe teisese liittulemusnäitaja, üldise suremuse, tase oli saksagliptiinirühmas 5,1% ja platseeborühmas 4,6%. KV surmasid esines ühtlaselt kõikides ravirühmades. Mitte-KV surmasid toimus arvuliselt rohkem saksagliptiinirühmas (1,8%) võrreldes platseeborühmaga (1,4%) (HR=1,27; (95% CI 1,00; 1,62); p=0,051).

Dapagliflosiini toime kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (DECLARE) DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) uuring oli rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpimendatud platseebokontrolliga uuring, mis viidi läbi selleks, et hinnata dapagliflosiini toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele võrreldes platseeboga selle lisamisel olemasolevale ravile. Kõikidel patsientidel oli 2. tüüpi suhkurtõbi ja vähemalt kaks kardiovaskulaarse riski lisategurit (vanus ≥ 55 aastat meestel või ≥ 60 aastat naistel ning üks või mitu järgnevast: düslipideemia, hüpertensioon või suitsetamine) või diagnoositud kardiovaskulaarne haigus.

17 160-st randomiseeritud patsiendist 6974-l (40,6%) oli diagnoositud kardiovaskulaarne haigus ja 10 186-l (59,4%) ei olnud kardiovaskulaarset haigust. 8582 patsienti randomiseeriti saama 10 mg dapagliflosiini ja 8578 platseebot ning nende jälgimise mediaan oli 4,2 aastat.

Uuritava populatsiooni keskmine vanus oli 63,9 aastat ja 37,4% uuritavatest olid naised. Kokku oli 22,4%-l suhkruhaigus olnud ≤ 5 aastat, keskmine suhkruhaiguse kestus oli 11,9 aastat. Keskmine HbA1c oli 8,3% ja keskmine KMI 32,1 km/m2.

Enne uuringut oli 10,0%-l patsientidest anamneesis südamepuudulikkus. Keskmine eGFR lähteväärtus oli 85,2 ml/min/1,73 m2 ja 7,4% patsientidest oli eGFR-i lähteväärtus < 60 ml/min/1,73 m2 ning 30,3%-l patsientidest oli mikro- või makroalbuminuuria (uriini albumiini/kreatiniini suhe vastavalt [UACR] ≥ 30 kuni ≤ 300 mg/g või > 300 mg/g).

Enamik patsiente (98%) tarvitasid enne uuringut ühte või enamat diabeediravimit, sealhulgas metformiini (82%), insuliini (41%) ja sulfonüüluuread (43%).

Esmased liittulemusnäitajad olid aeg esimese kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti või isheemilise insuldini (MACE) ja aeg esimese hospitaliseerimiseni südamepuudulikkuse tõttu või kardiovaskulaarse surmani. Teisesed tulemusnäitajad olid renaalne liittulemusnäitaja ja suremus kõikidel põhjustel.

Tõsised kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed 10 mg dapagliflosiin oli kardivaskulaarsete surmade, müokardiinfarkti või isheemilise insuldi liittulemusnäitaja suhtes platseeboga samaväärne (ühepoolne p < 0,001).

Südamepuudulikkus või kardiovaskulaarne surm 10 mg dapagliflosiin oli südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise või kardiovaskulaarse surma liittulemusnäitaja suhtes parem kui platseebo (joonis 1). Ravitoime erinevuse tingisid hospitaliseerimised südamepuudulikkuse tõttu, kuid mitte kardiovaskulaarsed surmad (joonis 2). Dapagliflosiini ravikasulikkust võrreldes platseeboga täheldati nii kardiovaskulaarse haigusega kui ka ilma selleta patsientide hulgas ning see oli põhilistes alarühmades, sh vanuse, soo, neerufunktsiooni (eGFR) ja piirkonna järgi sarnane.

Joonis 1. Aeg esimese hospitaliseerimiseni südamepuudulikkuse tõttu või kardiovaskulaarse surmani

Riskiga patsientide arv (patients at risk) on arvestatud perioodi alguses. HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusintervall

Primaarsete ja sekundaarsete tulemusnäitajate tulemused on välja toodud joonisel 2. Dapagliflosiini paremust võrreldes platseeboga ei täheldatud MACE (p = 0,172) osas. Kontrollkatse käigus ei uuritud renaalset liittulemusnäitajat ja üldsuremust.

Joonis 2. Esmaste ja teiseste liittulemusnäitajate ning nende komponentide ravitoimed

Renaalne liittulemusnäitaja: püsiv kinnitatud eGFR-i vähenemine ≥ 40% kiiruseni < 60 ml/min/1,73 m2 ja/või lõppstaadiumi neeruhaigus (dialüüs ≥ 90 päeva või neerusiirdamine, püsiv kinnitatud eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) ja/või renaalne või kardiovaskulaarne surm. P-väärtused on kahepoolsed. P-väärtused on teiseste tulemusnäitajate ja üksikute komponentide osas nominaalsed. Aja analüüsimiseks esimese juhuni kasutati Coxi proportsionaalset riskimudelit. Üksikute komponentide esmaste juhtude arv on iga komponendi tegelik arv ja ei suurenda liittulemusnäitaja sündmuste arvu. CI = usaldusintervall Nefropaatia Dapagliflosiin vähendas kinnitatud püsiva eGFR-i vähenemise, lõppstaadiumi neeruhaiguse, renaalse või kardiovaskulaarse surma liitsündmuste esinemissagedust. Rühmadevahelise erinevuse tingis renaalsete sündmuste komponendi vähenemine; püsiv eGFR vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaigus ja renaalne surm (joonis 2).

Nefropaatia (püsiv eGFR vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaigus ja renaalne surm) tekke aja riskitiheduste suhe oli 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dapagliflosiini puhul võrreldes platseeboga.

Lisaks vähendas dapagliflosiin püsiva albuminuuria uut teket (riskitiheduste suhe 0,79 [95% CI 0,72; 0,87]) ja põhjustas suuremat makroalbuminuuria vähenemist (riskitiheduste suhe 1,82 [95% CI 1,51; 2,20]) võrreldes platseeboga.

Neerukahjustus

Mõõdukas neerukahjustus CKD 3A (eGFR ≥ 45 kuni 60 ml/min/1,73 m2) Dapagliflosiin Dapagliflosiini efektiivsust hinnati eriuuringus diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni ˂ 60 ml/min/1,73 m2 ja kellel oli tavapärase raviga ebapiisav glükeemiline kontroll. Ravi dapagliflosiiniga ravi tõi võrreldes platseeboga kaasa HbA1c ja kehamassi vähenemise (tabel 5).

Tabel 5. Dapagliflosiini platseeboga kontrollitud uuringu tulemused 24. nädalal diabeediga patsientidel, kelle eGFR on ≥ 45 kuni ˂ 60 ml/min/1,73 m2

Nb 159 161 HbA1c (%)

Algtase (keskmine) 8,35 8,03

Muutus algtasemestb −0,37 −0,03 Erinevus platseebostb −0,34*

(95% CI) (−0,53, −0,15) Kehamass (kg)

Algtase (keskmine) 92,51 88,30

Protsentuaalne muutus algtasemestc −3,42 −2,02 Protsentuaalne muutuse erinevus platseebostc (95% CI) a Metformiin või metformiinvesinikkloriid olid osa tavapärasest ravist 69,4% dapagliflosiini- ja 64,0% platseeborühma patsientidel. b Algväärtusele kohandatud vähimruudu keskmine. c Tuletatud algväärtusele kohandatud vähimruudu keskmisest. * p ≤ 0,001. 24. nädalal näitas ravi dapagliflosiiniga vähenemist paastuglükoosis –1,19 mmol/l (–21,46 mg/dl) võrreldes platseebo –0,27 mmol/l (–4,87 mg/dl) ja istuva asendi süstoolses vererõhus –4,8 mmHg võrreldes platseebo –1,7 mmHg (p ˂ 0,05).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Qtemiga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi suhkurtõve ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). 5.2. Farmakokineetilised omadused

Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: saksagliptiini ja dapagliflosiini farmakokineetikat ei mõjutanud kliiniliselt olulisel viisil see, kas neid manustati fikseeritud annuste kombinatsioonina või eraldi saksagliptiini ja dapagliflosiini annustena.

Järgnevalt on iseloomustatud saksagliptiini/dapagliflosiini fikseeritud annuste kombinatsiooni farmakokineetilisi omadusi, välja arvatud juhul, kui on lisatud, et andmed on saadud saksagliptiini või dapagliflosiini manustamisel. Qtern 5 mg/10 mg tableti ning 5 mg saksagliptiini ja 10 mg dapagliflosiini tablettide bioekvivalentsus on tõestatud tervetele tühja kõhuga isikutele ühekordse annuse manustamise järgselt. Dapagliflosiini, saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi farmakokineetika on samasugune tervetel isikutel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel.

Saksagliptiini/dapagliflosiini fikseeritud annuste kombinatsiooni manustamine koos rasvarohke toiduga vähendab dapagliflosiini C -i kuni 35% ja pikendab T -i ligikaudu 1,5 tundi, aga ei muuda AUC-d võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Toidu mõju saksagliptiinile ei täheldatud. Seda ravimit võib manustada koos toiduga või ilma.

Koostoimed teiste ravimitega

Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: saksagliptiini/dapagliflosiini fikseeritud annuste kombinatsiooni ja teiste ravimite koostoimeid ei ole uuritud. Uuringuid on tehtud eraldi mõlema toimeainega.

Saksagliptiin: in vitro uuringutes ei inhibeerinud saksagliptiin ja selle peamine metaboliit CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 või 3A4 ega indutseerinud CYP1A2, 2B6, 2C9 või 3A4.

Dapagliflosiin: in vitro uuringutes ei inhibeerinud dapagliflosiin tsütokroom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ega indutseerinud CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4. Seega ei muuda dapagliflosiin eeldatavasti nende ensüümide vahendusel metaboliseeruvate samal ajal manustatavate ravimite metaboolset kliirensit.

Imendumine

Saksagliptiin: saksagliptiin imendus suukaudsel manustamisel tühja kõhuga kiiresti, saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabus vastavalt 2 ning 4 tunni (T ) pärast. Saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi C ning AUC väärtused suurenesid max max proportsionaalselt saksagliptiini annuse astmelise suurendamisega; selline proportsionaalsus annusega võrreldes oli täheldatav kuni 400 mg annuseni. Pärast saksagliptiini ühekordse 5 mg suukaudse annuse manustamist tervetele isikutele olid saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi keskmised AUC väärtused plasmas vastavalt 78 ng/h/ml ja 214 ng/h/ml. Vastavad plasma C väärtused olid vastavalt 24 ng/ml ja 47 ng/ml. Saksagliptiini C ja AUC isikutevahelised varieeruvuskoefitsiendid olid alla 12%. Dapagliflosiin: dapagliflosiin imendus suukaudsel manustamisel kiiresti ja hästi. Dapagliflosiini maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) saavutati tavaliselt 2 tundi pärast tühja kõhuga manustamist. Pärast üks kord ööpäevas dapagliflosiini 10 mg annuste manustamist oli dapagliflosiini C ja AUC väärtuste geomeetriline keskmine tasakaalukontsentratsioonis vastavalt 158 ng/ml ning max T 628 ng/h/ml. Pärast dapagliflosiini 10 mg annuse manustamist oli dapagliflosiini suukaudne absoluutne biosaadavus 78%. Jaotumine Saksagliptiin: saksagliptiin ja selle peamine metaboliit seonduvad in vitro inimese seerumis valkudega ebaolulisel määral. Seega ei muuda erinevate haigusseisundite (nt neeru- või maksakahjustus) korral esineda võivad vere valgusisalduse muutused eeldatavasti saksagliptiini dispositsiooni. Saksagliptiini keskmine jaotusruumala oli 205 l. Dapagliflosiin: dapagliflosiin seondub ligikaudu 91% ulatuses valkudega. Erinevate haigusseisundite (nt neeru- või maksakahjustus) korral valkudega seondumine ei muutunud. Dapagliflosiini keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsioonis oli 118 l. Biotransformatsioon Saksagliptiin: saksagliptiini biotransformatsiooni vahendavad peamiselt ensüümid tsütokroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Saksagliptiini peamine aktiivne metaboliit, 5-OH-saksagliptiin, on samuti selektiivne, pöörduv, võistlev DPP-4 inhibiitor, saksagliptiinist poole nõrgem. Dapagliflosiin: dapagliflosiin metaboliseerub ulatuslikult, andes saaduseks peamiselt dapagliflosiini 3-O-glükuroniidi, mis on inaktiivne metaboliit. Dapagliflosiini 3-O-glükuroniid ega teised metaboliidid ei mõjuta glükoosisisalduse vähenemist. Dapagliflosiini 3-O-glükuroniidi moodustumine toimub maksas ja neerudes leiduva ensüümi UGT1A9 vahendusel ning CYP-vahendatud biotransformatsioon oli inimesel vähemoluline kliirensi rada.

Eritumine

Saksagliptiin: saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi keskmised terminaalsed poolväärtusajad (t ) plasmas on vastavalt 2,5 tundi ja 3,1 tundi ning keskmine DPP-4 inhibitsiooni t plasmas oli 26,9 tundi. Saksagliptiin eirub nii neerude kui ka maksa kaudu. Pärast ühekordset 50 mg 14C- saksagliptiini annust eritus uriiniga 24% annusest saksagliptiinina, 36% peamise metaboliidina ja 75% koguradioaktiivsusena. Saksagliptiini keskmine renaalne kliirens (~230 ml/min) oli suurem kui keskmine hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (~120 ml/min), mis viitab mõningasele aktiivsele renaalsele eritumisele. Dapagliflosiin: pärast ühekordse 10 mg suukaudse dapagliflosiini annuse manustamist tervetele isikutele oli dapagliflosiini keskmine terminaalne poolväärtusaeg (t ) plasmas 12,9 tundi. Intravenoosselt manustatud dapagliflosiini keskmine süsteemne kogukliirens oli 207 ml/min. Dapagliflosiin ja selle metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga, muutumatul kujul dapagliflosiini sisaldub selles vähem kui 2%. Lineaarsus Saksagliptiin: saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi C -i ja AUC väärtused suurenesid proportsionaalselt saksagliptiini annusega. Korduval üks kord ööpäevas annustamisel ei täheldatud ühegi annuse juures märgatavat saksagliptiini ega selle peamise metaboliidi kuhjumist. 14-päevasel annustamisel vahemikus 2,5 mg kuni 400 mg üks kord ööpäevas ei sõltunud saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi kliirens annusest ega ajast. Dapagliflosiin: dapagliflosiini ekspositsioon suurenes proportsionaalselt dapagliflosiini annuse astmelise suurendamisega vahemikus 0,1...500 mg ja selle farmakokineetika ei muutunud kuni 24-nädalasel korduval üks kord ööpäevas manustamisel. Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Saksagliptiin: pärast ühekordset saksagliptiini annust kreatiniini kliirensi alusel klassifitseeritud kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega (või lõppstaadiumis neeruhaigusega) isikutele olid saksagliptiini keskmised AUC väärtused vastavalt 1,2 ja kuni 2,1 ning 4,5 korda suuremad kui normaalse neerufunktsiooniga osalejate AUC väärtused. Samuti olid suurenenud 5-OH-saksagliptiini AUC väärtused. Neerukahjustuse aste ei mõjutanud saksagliptiini ega selle peamise metaboliidi C -i. Dapagliflosiin: tasakaalukontsentratsiooni juures (20 mg dapagliflosiini üks kord ööpäevas 7 päeva) oli 2. tüüpi suhkurtõve ja kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega (määratud ioheksooli plasmakliirensi alusel) patsientidel dapagliflosiini keskmine süsteemne ekspositsioon vastavalt 32%, 60% ja 87% suurem kui normaalse neerufunktsiooniga 2. tüüpi suhkurtõvega isikutel. Tasakaalukontsentratsiooni juures oli 24 tunni jooksul uriiniga erituva glükoosi kogus tugevas sõltuvuses neerufunktsioonist ning 2. tüüpi suhkurtõve ja normaalse neerufunktsiooni, kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega osalejatel eritus uriiniga ööpäevas vastavalt 85 g, 52 g, 18 g ja 11 g glükoosi. Hemodialüüsi mõju dapagliflosiini ekspositsioonile ei ole teada. Maksakahjustus Saksagliptiin: tervete isikutega võrreldes olid kerge (Child-Pugh’ klass A), mõõduka (Child-Pugh’ klass B) või raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega isikutel saksagliptiini ekspositsioonid vastavalt 1,1, 1,4 ja 1,8 korda suuremad ning BMS-510849 (saksagliptiini metaboliit) ekspositsioonid vastavalt 22%, 7% ja 33% väiksemad.

Dapagliflosiin: tervete sobitatud kontrollisikutega võrreldes olid kerge või mõõduka (Child-Pugh’ klassid A ja B) maksakahjustusega isikutel dapagliflosiini keskmine C ja AUC vastavalt kuni 12% ning 36% suuremad. Neid erinevusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. Tervete sobitatud kontrollisikutega võrreldes olid raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega isikutel dapagliflosiini keskmine C ja AUC vastavalt 40% ning 67% suuremad.

Eakad Saksagliptiin: eakatel patsientidel (65…80 aasta vanused) oli saksagliptiini AUC ligikaudu 60% suurem kui noorematel patsientidel (18…40 aasta vanused). Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks, seega ei soovitata saksagliptiini annust kohandada üksnes vanuse järgi.

Dapagliflosiin: kuni 70-aastastel isikutel ei ole ekspositsioon kliiniliselt olulisel määral suurem ainult vanuse tõttu. Siiski võib eeldada ekspositsiooni suurenemist vanusega seotud neerufunktsiooni halvenemise tõttu. Puuduvad piisavad andmed, et teha järeldusi ekspositsiooni kohta vanematel kui 70-aastastel patsientidel.

Sugu Saksagliptiin: naistel olid saksagliptiini süsteemse ekspositsiooni väärtused ligikaudu 25% suuremad. Saksagliptiini farmakokineetikas meestel ja naistel kliiniliselt olulisi erinevusi ei täheldatud.

Dapagliflosiin: dapagliflosiini keskmine AUC oli naistel hinnanguliselt 22% suurem kui meestel. Rass Saksagliptiin: saksagliptiini kui ravimi üksikkomponendi kohta esitatud populatsiooni farmakokineetika aruandes ei leitud rassil olevat statistiliselt olulist ühismuutujat saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi näiva kliirensiga.

Dapagliflosiin: süsteemses ekspositsioonis ei olnud valge, musta ja aasia rassi vahel kliiniliselt olulisi erinevusi. Kehakaal Saksagliptiin: kehakaal mõjutas saksagliptiini ekspositsiooni vähe ja kliiniliselt ebaolulisel määral. Naistel olid saksagliptiini süsteemse ekspositsiooni väärtused ligikaudu 25% suuremad, seda erinevust ei peetud siiski kliiniliselt oluliseks.

Dapagliflosiin: leiti, et kehakaalu tõustes dapagliflosiini ekspositsioon väheneb. Järelikult võib väikese kehakaaluga patsientidel olla mõnevõrra suurem ekspositsioon ja suure kehakaaluga patsientidel mõnevõrra väiksem ekspositsioon. Neid ekspositsiooni erinevusi ei peetud siiski kliiniliselt olulisteks.

5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Saksagliptiini ega dapagliflosiini mittekliinilistes uuringutes ei ole farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse või kartsinogeensuse konventsionaalsete uuringute alusel ilmnenud erilist ohtu inimesele.

Saksagliptiin tekitas makaakide (Cynomolgus) väljaulatuvatel kehaosadel (saba, sõrmed ja varbad, munandid ja/või nina) pöörduvaid nahakahjustusi (koorikuid, haavandumist ja nekroosi). Kahjustuste puhul oli täheldatavat toimet mitteavaldav tase NOEL (no effect level, NOEL) vastavalt üks ja kaks korda suurem kui inimesel saavutatav ekspositsioon saksagliptiinile ja selle peamisele metaboliidile inimesele soovitatava annuse RHD (recommended human dose, RHD) korral, mis on 5 mg ööpäevas. Nahakahjustuste kliiniline tähtsus on teadmata ja inimestel ei ole nahakahjustusi täheldatud.

Kõikidel katseloomade liikidel on kokkupuutel RHD-st seitse või rohkem korda suurema annusega leitud immuunsusega seotud toimeid, nagu minimaalne mitteprogresseeruv põrna, lümfisõlmede ja luuüdi lümfoidne hüperplaasia, millega ei kaasnenud negatiivseid tagajärgi.

Kui NOEL ületas neli ja kaks korda RHD-ga inimesel saavutatava ekspositsiooni saksagliptiinile, avaldusid koertel toksilised toimed seedetraktile, sealhulgas verine/limane väljaheide ja enteropaatia. Mõju järglaste kehakaalule täheldati kuni 92. ja 120. postnataalse päevani (vastavalt emastel ja isastel kutsikatel).

Reproduktiivne ja arengutoksilisus

Toimeid fertiilsusele täheldati isas- ja emasrottidel saksagliptiini suurte, ilmseid toksilisuse nähtusid põhjustavate annuste kasutamisel. Rottidel või küülikutel ei olnud saksagliptiin üheski hinnatud annuses teratogeenne. Suurtes annustes põhjustas saksagliptiin rottidel loote vaagna luustumise vähenemist (arengupeetus) ja vähendas loote kehakaalu (emasloomale toksilise toime olemasolul), kui saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi NOEL oli vastavalt 303 ja 30 korda suurem kui RHD-ga inimesel saavutatav ekspositsioon. Küülikutel piirdusid saksagliptiini toimed väikeste luustikumuutustega, mida täheldati ainult emasloomale toksiliste annuste juures (NOEL vastavalt 158 ja 224 korda suurem kui RHD-ga saavutatav inimese ekspositsioon saksagliptiinile ja selle peamisele metaboliidile). Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus põhjustas saksagliptiin emasloomale toksilistes annustes järglaste kehakaalu vähenemist, saksagliptiini ja selle metaboliidi NOEL oli vastavalt 488 ja 45 korda suurem kui RHD-ga saavutatav ekspositsioon inimesel. Mõju järglaste kehakaalule täheldati kuni 92. ja 120. postnataalse päevani (vastavalt emastel ja isastel).

Dapagliflosiini otsene manustamine võõrutatud noorrottidele, kaudne ekspositsioon tiinuse hilises faasis (mis vastab inimese neerufunktsiooni küpsemise järgi raseduse teisele ja kolmandale trimestrile) ning imetamise ajal on kõik seotud järglaste neeruvaagna ja -torukeste dilatatsiooni suurema esinemissageduse ja/või raskusastmega.

Noorloomade uuringus, kus dapagliflosiini annustati noortele rottidele alates 21. postnataalsest päevast kuni 90. postnataalse päevani, täheldati kõigi annusetasemete juures neeruvaagna ja -torukeste dilatatsiooni (koos annusest sõltuva neerude massi ja makroskoopilise suurenemisega); katsetatud väikseima annuse korral ületas rotipoegade plasmakontsentratsioon maksimaalse inimesele soovitatava annuse ≥15 korda. Noorloomadel täheldatud neeruvaagna ja -tuubulite dilatatsioonid ei pöördunud ligikaudu ühekuulise taastumisperioodi kestel täielikult.

Emasloomadele annustati dapagliflosiini alates 6. gestatsioonipäevast kuni 21. postnataalse päevani ning pojad olid kaudselt eksponeeritud in utero ja imetamise ajal. Ravitud emaste täiskasvanud järglastel täheldati neeruvaagna dilatatsiooni esinemissageduse või raskusastme suurenemist, kuigi vaid suurimate katsetatud annuste korral (emaslooma ja poja dapagliflosiini ekspositsioonid vastavalt 1415 ja 137 korda suuremad kui maksimaalse RHD-ga saavutatavad väärtused inimesel). Täiendav arengutoksiline toime piirdus annusest sõltuva järglaste kehakaalu vähenemisega, mida täheldati ainult annuste juures, mis olid ≥15 mg/kg ööpäevas (poegade ekspositsioon ≥29 korda suurem kui maksimaalse RHD-ga saavutatavad väärtused inimesel). Toksilisus emasloomale oli täheldatav ainult suurimate katsetatud annuste korral ning piirdus mööduva kehakaalu vähenemise ja annustamise ajaks vähenenud toidu tarbimisega. Arengutoksilisuse NOAEL on seotud emaslooma süsteemse ekspositsiooniga, mis ületab 19-kordselt maksimaalse RHD-ga inimesel saavutatavad väärtused. Küülikutel tehtud embrüonaal-fetaalse arengu uuringutes ei põhjustanud dapagliflosiin üheski katsetatud annuses maternaalset toksilisust ega arengutoksilisi toimeid; suurim katsetatud annus vastas maksimaalsest RHD-st 1191 korda suuremale süsteemsele ekspositsioonile. Rottidel ei olnud dapagliflosiin ei lootele surmava ega teratogeense toimega ekspositsiooni juures, mis ületas maksimaalse RHD kuni 1441 korda.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos (E460i) Naatriumkroskarmelloos (E468) Laktoos Magneesiumstearaat (E470b) Dentaalne ränidioksiid (E551)

Polümeerikate

Polü(vinüülalkohol) (E1203) Makrogool 3350 (E1521) Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Trükivärv

Šellak Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4. Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

PA/Alu/PVC-Alu blister. Pakendi suurused: 14, 28 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti kalenderblistrites. Pakendi suurus: 30 õhukese polümeerikattega tabletti blistris. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1108/001 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1108/002 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1108/003 98 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1108/004 30 õhukese polümeerikattega tabletti

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. juuli 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. mai 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Rootsi

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Qtern, 5 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid saksagliptiin/dapagliflosiin

2. TOIMEAINETE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab saksagliptiinvesinikkloriidi, mis vastab 5 mg saksagliptiinile, ja dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 10 mg dapagliflosiinile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

õhukese polümeerikattega tabletid

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1108/001 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1108/002 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1108/003 98 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1108/004 30 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

qtern 5 mg/10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Qtern, 5 mg/10 mg tabletid saksagliptiin/dapagliflosiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

KALENDERBLISTERPAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Qtern, 5 mg/10 mg tabletid saksagliptiin/dapagliflosiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P