ATC Kood: C09BX06

Toimeaine: perindopriil +bisoprolool +amlodipiin +indapamiid

Tootja: Les Laboratoires Servier

Artikli sisukord

Näidustus: Arteriaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kellel perindopriili, indapamiidi, amlodipiini ja bisoprolooli samaaegne manustamine eraldi ravimitena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisava ravivastuse. Ravimresistentse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kellel 10 mg perindopriili, 2,5 mg indapamiidi ja amlodipiini maksimaalse talutava annuse (5 mg või 10 mg) kombinatsiooniga ei saavutata piisavat vererõhu langust.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

perindopriilarginiin/indapamiid/amlodipiin/bisoproloolfumaraat

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Quadrixam ja milleks seda kasutatakse

Quadrixam on nelja toimeaine, perindopriili, indapamiidi, amlodipiini ja bisoprolooli, kombinatsioon ühes kapslis. See on hüpertensioonivastane ravim, mida kasutatakse kõrgvererõhutõve (hüpertensioon) raviks.

Quadrixami kasutatakse täiskasvanud patsientide raviks

kes juba võtavad perindopriili, indapamiidi, amlodipiini ja bisoprolooli eraldi tablettidega. Perindopriili, indapamiidi, amlodipiini ja bisoprolooli eraldi tablettide asemel saate Quadrixami ühe kapsli, mis sisaldab nelja toimeainet samades annustes.
kelle vererõhk ei ole perindopriili 10 mg, indapamiidi 2,5 mg ja amlodipiini maksimaalse talutava annuse (5 mg või 10 mg) kombinatsiooniga hästi kontrollitav.

Iga toimeaine langetab vererõhku ja koostöös hoiavad need teie vererõhu kontrolli all:

Perindopriil kuulub angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite ravimirühma. See toimib, lõõgastades veresooni, et süda saaks neist verd kergemini läbi pumbata.
Indapamiid on diureetikum (mis kuulub indoolringiga sulfoonamiidide derivaatide ravimirühma). Diureetikumid suurendavad neerude poolt toodetava uriini hulka. Siiski, indapamiid erineb teistest diureetikumidest selle poolest, et suurendab toodetava uriini hulka ainult vähesel määral.
Amlodipiin on kaltsiumikanali blokaator (mis kuulub dihüdropüridiinide ravimirühma). See toimib, lõõgastades veresooni, et veri saab neist kergemini läbi voolata.
Bisoprolool kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse beetablokaatoriteks. Beetablokaatorid aeglustavad südame löögisagedust ja südame töö vere pumpamisel organismis muutub tõhusamaks

2. Mida on vaja teada enne Quadrixami võtmist

Quadrixami ei tohi võtta

kui olete perindopriili või teiste AKE-inhibiitorite, indapamiidi või teiste sulfoonamiidide, amlodipiini või teiste dihüdropüridiinide, bisoprolooli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;

kui teil on äge südamepuudulikkus;
kui teil esineb südamepuudulikkuse süvenemine, mis vajab haiglaravi;
kui teil kahtlustatakse ravimata dekompenseeritud südamepuudulikkust (tugev veepeetus, hingamisraskused) või ebastabiilne südamepuudulikkus (pärast südameinfarkti);
teatud südamehaigused, mis põhjustavad väga aeglast südame löögisagedust või korrapäratut südametegevust ja teile ei ole paigaldatud südamestimulaatorit;
kui teil on madal südame löögisagedus (enne ravi algust alla 60 lööki/minutis);
kui teil on väga madal vererõhk (hüpotensioon);
kui teil on kardiogeenne šokk (tõsine südamehaigus, mille põhjustab väga madal vererõhk);
kui teil on südameklapi aordi tugev ahenemine (aordistenoos);
kui teil on raske astma;
kui teil on rasked vereringehäired jäsemetes (nt Raynaud’ sündroom), mis võib põhjustada sõrmede ja varvaste surisemist või kahvatuks või siniseks muutumist;
kui teil on ravimata feokromotsütoom, mis on harvaesinev neerupealiste kasvaja;
kui teil on metaboolne atsidoos – seisund, mille puhul esineb liiga kõrge happesisaldus veres;
kui te saate dialüüsi või muud tüüpi vere filtreerimisprotseduuri. Sõltuvalt kasutatavast masinast ei pruugi Quadrixam teile sobida;
kui teil on raske neeruhaigus ja/või neeruarteri stenoos (seisund, mille korral verevool teie neerudes on vähenenud);
kui teil on mõõdukas neeruhaigus (Quadrixam, mis sisaldavad 10 mg/2,5 mg/5 mg/ 5 mg ja 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg);
kui teie vere kaaliumisisaldus on väike;
kui teil on eelneval AKE-inhibiitori kasutamisel esinenud selliseid sümptomeid, nagu vilistav hingamine, näo või keele turse, tugev sügelus või raske nahalööve või kui teil või teie perekonnaliikmel on esinenud need sümptomid mõnes muus olukorras (seisund, mida nimetatakse angioödeemiks);
kui te olete rohkem kui 3 kuud rase (samuti on parem vältida Quadrixami kasutamist raseduse alguses – vt lõik „Rasedus“);
kui teil on suhkurtõbi (diabeet) või neeruhaigus ja te saate ravi vererõhku langetava ravimiga, mis sisaldab aliskireeni;
kui te olete võtnud või võtate praegu sakubitriili/valsartaani – ravimit, mida kasutatakse südamepuudulikkuse raviks, kuna suureneb angioödeemi (kiire nahaaluse turse teke nt kõripiirkonnas) tekkerisk (vt lõigud „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ ning „Muud ravimid ja Quadrixam“).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Quadrixami võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui

teil on aordi- ja mitraalstenoos (südamest lähtuva peamise veresoone ahenemine) või hüpertroofiline kardiomüopaatia (südamelihase haigus) või neeruarteri stenoos (neerusid verega varustava arteri kitsenemine);
teil on esimese astme südameblokaad (seisund, mille korral on häiritud südame närvisignaalid, mis võib aeg-ajalt põhjustada südamelöökide vahelejätmist või ebaregulaarset lööki);
teatud südamehaigused, näiteks südame rütmihäired või tugev valu rinnus puhkeolekus (Prinzmetali stenokardia);
teil on südamepuudulikkus;
teil on märkimisväärne vererõhu tõus (hüpertensiivne kriis);
teil on kerged/mõõdukad vereringehäired jäsemetes;
teil on ateroskleroos (arterite seina kõvenemine), eriti kui teil on südame isheemiatõbi või aju verevarustushäire (madal vererõhk ajus);
teil on kerge astma või krooniline kopsuhaigus
kui teil on kollageenhaigus (nahahaigus), nagu süsteemne erütematoosne luupus või sklerodermia;
kui teil on neeruhaigus või kui te saate dialüüsi kõrgvoolumembraanidega;
kui teie veres on suurenenud hormooni, mida nimetatakse aldosterooniks, sisaldus (primaarne aldosteronism); teil on neerupealise kasvaja (feokromotsütoom);
teil on maksaprobleeme;
teil on podagra;

teil on suhkurtõbi, bisoprolool võib varjata madala veresuhkru sümptomeid (nt kiire südamelöök, ebaregulaarne südamerütm);
olete rangel paastul või dieedil;
kui te olete piiratud soolasisaldusega dieedil või kasutate kaaliumi sisaldavaid soolaasendajaid;
teil on esinenud valgustundlikkusreaktsioone;
varem esinenud ketendav nahalööve (psoriaas);
teil on kilpnäärme häired;
kui teil on lihashäireid, sh lihaste valu, hellus, nõrkus või krambid;
kui teie veri on liiga happeline, mis võib põhjustada suurenenud hingamissagedust;
kui te võtate liitiumi või kaaliumi säästvaid diureetikume (spironolaktoon, triamtereen), sest nende kasutamist koos Quadrixamiga tuleb vältida (vt „Muud ravimid ja Quadrixam“);
kui te olete eakas ja teie annust on vaja suurendada;
kui te olete mustanahaline, võib teil olla suurem angioödeemi esinemissagedus ja ravim võib teil olla vererõhu langetamisel vähem efektiivne;
kui teil tekib näo, huulte, suu, keele või kõri turse, mis võib põhjustada neelamis- või hingamisraskust (angioödeem) ja võib esineda mis tahes ajal ravi jooksul, lõpetage viivitamatult ravi ja võtke otse ühendust oma arstiga;
kui te kasutate mõnda järgmistest ravimitest, suureneb risk angioödeemi tekkeks: ratsekadotriil (kasutatakse kõhulahtisuse raviks); siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja teised ravimid, mis kuuluvad nn mTOR-i inhibiitorite ravimirühma (kasutatakse siiratud organite äratõukereaktsiooni vältimiseks ja vähi raviks); sakubitriil (saadaval fikseeritud annusekombinatsioonis valsartaaniga), kasutatakse pikaajaliselt südamepuudulikkuse raviks; linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin ja teised ravimid, mis kuuluvad niinimetatud gliptiinide ravimirühma (kasutatakse suhkurtõve raviks).
kui te võtate kõrgvererõhutõve raviks mõnda järgmistest ravimitest: angiotensiin II retseptori antagonist (AIIRA) (nimetatakse ka sartaanideks, nt valsartaan, telmisartaan, irbesartaan), eriti kui teil on suhkurtõvest tingitud neeruhaigus; aliskireen.

Arst võib regulaarsete ajavahemike järel kontrollida teie neerutalitlust, vererõhku ning määrata regulaarseid vereanalüüse madala naatriumi- või kaaliumitaseme või kõrge kaltsiumitaseme kontrollimiseks. Vt ka lõiku „Quadrixami ei tohi võtta“.

Kui te võtatate Quadrixami, peate te teatama oma arstile või meditsiinipersonalile ka siis:

kui teil seisab ees anesteesia ja/või kirurgiline protseduur;
kui teil on hiljuti esinenud kõhulahtisus või oksendamine või olete dehüdreeritud;
kui teil seisab ees dialüüs või LDL-aferees (kolesterooli eemaldamine verest aparaadi abil);
kui teil seisab ees desensibiliseeriv ravi, vähendamaks allergiat mesilase või herilase mürgi suhtes;
kui teil seisab ees meditsiiniline uuring, mille korral on vaja süstida joodi sisaldavat kontrastainet (aine, mis muudab elundid, näiteks neeru või mao, röntgenis nähtavaks);
kui teil tekib nägemise halvenemine või valu silmas. Need võivad olla silma soonkesta vedeliku kogunemise sümptomid (silma soonkesta efusioon) või suurenenud silmasisese rõhu sümptomid; need võivad tekkida mõne tunni kuni mõne nädala jooksul pärast Quadrixami võtmist. Ravita jätmisel võib selle tagajärjeks olla püsiv nägemiskaotus. Kui teil on varem esinenud allergiat penitsilliinide või sulfoonamiidide suhtes, võib teil olla suurenenud risk selle tekkeks.

Sportlased Sportlased peavad olema teadlikud, et Quadrixam sisaldab toimeainet indapamiidi, mis võib dopingukontrollis anda positiivse tulemuse. Lapsed ja noorukid Quadrixamit ei tohi anda alla 18-aastastele lastele ja noorukitele.

Muud ravimid ja Quadrixam Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Ärge võtke Quadrixami koos aliskireeniga (kasutatakse kõrgvererõhutõve raviks), kui teil on suhkruhaigus või neeruhaigus.

Te peate vältima Quadrixami võtmist

koos liitiumiga (kasutatakse teatud vaimse tervise häirete, nt mania, maniakaalne depression, raviks ja korduva depressiooni korral);
koos kaaliumi säästvate diureetikumidega (nt spirinolaktoon, triamtereen, amiloriid), kaaliumi sisaldavate toidulisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajatega, teiste ravimitega, mis võivad suurendada vere kaaliumisisaldust (nt hepariin – ravim vere vedeldamiseks, et vältida verehüüvete teket; trimetoprim ja kotrimoksasool, teise nimega trimetoprim/sulfametoksasool, mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks);
koos dantroleeniga (infusioon), mida kasutatakse ka anesteesia käigus tekkida võiva pahaloomulise hüpertermia raviks (sümptomid on väga kõrge palavik ja lihasjäikus);
koos estramustiiniga (kasutatakse vähi ravis);
koos ravimitega, mida kasutatakse enamasti kõhulahtisuse raviks (ratsekadotriil) või siiratud organi äratõukereaktsiooni vältimiseks (siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja teised ravimid, mis kuuluvad nn mTOR-i inhibiitorite ravimirühma). Vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“;
koos sakubitriili/valsartaaniga (kasutatakse südamepuudulikkuse pikaajaliseks raviks). Vt lõigud „Quadrixami ei tohi võtta“ ning „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“;
koos teiste ravimitega, mida kasutatakse kõrgvererõhutõve raviks, stenokardia või ebaregulaarse südamerütmi raviks (kaltsiumi antagonistid, näiteks verapamiil ja diltiaseem);
muud kõrge vererõhu ravimid: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, angiotensiini retseptori blokaatorid ja nn tsentraalselt toimivad antihüpertensiivsed ravimid, näiteks klonidiin ja teised (metüüldopa, moksonidiin, rilmenidiin). Siiski ärge lõpetage nende ravimite võtmist ilma eelnevalt arstiga nõu pidamata;
muud ravimid, mida kasutatakse ebaregulaarse või ebanormaalse südamelöögi raviks (I klassi antiarütmikumid: kinidiin, disopüramiid; lidokaiin, fenütoiin; flekainiid, propafenoon).

Teised ravimid, mis võivad mõjutada ravi Quadrixamiga. Arst võib muuta teie annust ja/või rakendada teisi ettevaatusabinõusid. Kindlasti öelge oma arstile, kui te kasutate mõnda järgnevalt loetletud ravimitest, kuna see võib nõuda erilist ettevaatust:

teised kõrgvererõhutõve ravimid, sh angiotensiin II retseptori antagonist (AIIRA), aliskireen (vt ka teavet pealkirjade „ Quadrixami ei tohi võtta“ ning „Hoiatused ja ettevaatusabinõud” all) või diureetikumid (ravimid, mis suurendavad neerude poolt toodetava uriini hulka), dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumikanali blokaatorid, näiteks nifedipiin ja felodipiin;
südamepuudulikkuse raviks kasutatavad kaaliumi säästvad diureetikumid: eplerenoon ja spironolaktoon annusevahemikus 12,5 mg kuni 50 mg ööpäevas;
teatud ravimid südame rütmihäirete (ebaregulaarne või ebakorrapärane südamerütm) raviks: III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, dofetiliid, ibutiliid, bretüülium, sotalool, digitaalis) ja muud ained: metadoon [kasutatakse sõltuvuse raviks]), prokaiinamiid (ebaregulaarse südamerütmi raviks), bepridiil (kasutatakse stenokardia raviks), tsisapriid, difemaniil (kasutatakse mao- ja seedeprobleemide raviks),
ravimid, mida kasutatakse ägedate südameprobleemide või astma raviks (sümpatomimeetikumid, nagu isoprenaliin, noraderenaliin, adrenaliin, dobutamiin või efedriin);
digoksiin või teised südameglükosiidid (südamehaiguste raviks);
nitroglütseriin ja teised nitraadid või muud vasodilataatorid, mis võivad veelgi vererõhku langetada;
meflokviin (kasutatakse malaaria ennetamiseks või raviks);

anesteetikumid (näiteks operatsiooni ajal);
joodi sisaldav kontrastaine;
antibiootikumid, mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks (nt rifampitsiin, erütromütsiin, klaritromütsiin, sparfloksatsiin, moksifloksatsiin);
seenevastased ravimid (nt itrakonasool, ketokonasool, süstitav amfoteritsiin B);
allopurinool (podagra raviks);
antihistamiinid, mida kasutatakse allergiliste reaktsioonide, nt heinapalaviku raviks (nt misolastiin, terfenadiin või astemisool);
glükokortikosteroidid, mida kasutatakse mitmete seisundite, sh raskekujulise astma ja reumatoidartriidi raviks, ja mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (nt ibuprofeen või diklofenak), mida kasutatakse artriidi, valu või põletiku raviks või salitsülaatide suured annused (nt atsetüülsalitsüülhape, toimeaine, mida leidub paljudes ravimites, mida kasutatakse valu leevendamiseks, palaviku alandamiseks, samuti verehüübimise vältimiseks);
immunosupressandid (ravimid, mis aitavad kontrolli all hoida teie organismi immuunvastust), mida kasutatakse autoimmuunhäirete raviks või siirdamisjärgselt (nt tsüklosporiin, takroliimus);
tetrakosaktiid (Crohni tõve raviks);
kullasoolad, eriti intravenoosselt manustatavad (kasutatakse reumatoidartriidi sümptomite raviks);
halofantriin (kasutatakse teatud malaaria vormide raviks);
baklofeen, mida kasutatakse lihasjäikuse raviks, mis võib ilmneda haiguse sclerosis multiplex (hulgiskleroos) korral;
diabeediravimid, nagu insuliin või metformiin ja gliptiinid;
kaltsium, sh kaltsiumi sisaldavad toidulisandid;
stimuleerivad lahtistid (nt senna);
vähiravimid;
vinkamiin (kasutatakse kognitiivsete häirete, sh mälukaotuse sümptomaatiliseks raviks eakatel);
teatud ravimid, mida kasutatakse näiteks Alzheimeri tõve või glaukoomi raviks (parasümpatomimeetikumid, nagu takriin või karbakool)
depressiooniravimid: tritsüklilised antidepressandid, imipramiinilaadsed antidepressandid, monoamiini oksüdaasi (MOA) inhibiitorid (välja arvatud MAO-B inhibiitorid);
ravimid, mida kasutatakse vaimsete häirete, ärevuse ja skisofreenia raviks (nt antipsühhootikumid, neuroleptikumid (nt fenotiasiinid, amisulpriid, sulpiriid, sultopriid, tiapriid, haloperidool, droperidool));
teatud epilepsiaravimid (barbituraadid, nt fenobarbitaal);
pentamidiin (kasutatakse kopsupõletiku raviks);
ritonaviir, indinaviir, nelfinaviir (nn proteaasi inhibiitorid, mida kasutatakse HIV raviks);
Hypericum perforatum (lihtnaistepuna ürt);
paikselt manustatavad beetablokaatorid (näiteks timolooli silmatilgad glaukoomi raviks);
simvastatiin;
moksisülüüt, mida kasutatakse vereringeprobleemide, näiteks Raynaud' sündroomi raviks.

Quadrixam koos toidu ja joogiga Patsiendid, kes võtavad Quadrixami, ei tohi samaaegselt tarbida greibimahla ja greipi. Greip ja greibimahl võivad põhjustada toimeaine amlodipiini sisalduse suurenemist veres, mis võib põhjustada Quadrixami vererõhku langetava toime ennustamatut tugevnemist.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus Tavaliselt soovitab arst teil lõpetada Quadrixami kasutamise juba enne rasestumist või niipea, kui te saate rasestumisest teada, ning soovitab teile Quadrixami asemel mõnda muud ravimit. Quadrixami ei ole soovitatav kasutada raseduse varases staadiumis ning seda ei tohi kasutada pärast raseduse esimest 3 kuud, kuna pärast kolmandat raseduskuud võib selle kasutamine teie last tõsiselt kahjustada.

Imetamine Teatage oma arstile, kui te toidate last rinnaga või plaanite imetamist alustada. Imetavatel emadel ei ole soovitatav Quadrixami kasutada. Kui soovite oma last rinnaga toita, soovitab arst teile mõnda muud ravimit, eriti kui teie laps on vastsündinu või enneaegne imik.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Quadrixami võib mõjutada teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Kui see ravim põhjustab teil iiveldust, pearinglust, väsimust või peavalu, ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid ning võtke viivitamatult ühendust oma arstiga.

Quadrixam sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Quadrixami võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Arst otsustab, milline on teie jaoks õige annus. Tavaliselt on see üks kapsel üks kord ööpäevas. Neelake kapsel alla klaasitäie veega, eelistatult hommikul enne sööki.

Maksahaigusega ja/või neeruhaigusega patsiendid Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse või kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine tavaliselt vajalik. Mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens 30…60 ml/min) ei tohi seda ravimit võtta annustes 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg ja 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg. Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ei tohi seda ravimit võtta.

Sellel purgil on nädalakalender, mis asub purgil otse korgi all. Kui olete päeva kapsli võtnud (joonis 1), pange kork (joonis 2) tagasi ja joondage see järgmise nädalapäevaga (joonis 3), et teile meelde tuletada, et olete juba selle kapsli võtnud.

Kui te võtate Quadrixami rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate kapsleid rohkem, kui ette nähtud, võtke kohe ühendust oma arsti või apteekriga.

Liiga suure koguse kaplite võtmine võib põhjustada vererõhu langust madalale või isegi ohtlikult madalale tasemele, millega võivad mõnikord kaasneda iiveldus, oksendamine, krambid, pearinglus, unisus, vaimne segasus, oliguuria (normaalsest väiksem uriinieritus), anuuria (uriini ei toodeta või seda ei eritu). Te võite tunda pearinglust, minestust või nõrkust. Teil võivad esineda tõsised hingamisraskused, värisemine (veresuhkru taseme languse tõttu) ja aeglane südame löögisagedus. Vererõhu olulisel langemisel võib ilmneda šokk. Teie nahk võib muutuda jahedaks ja niiskeks ning te võite kaotada teadvuse. Kopsudes võib koguneda liigne vedelik (kopsuturse), mis põhjustab hingeldust; see võib tekkida 24...48 tunni jooksul pärast manustamist. Otsige viivitamatult arstiabi, kui olete võtnud liiga palju Quadrixami kapsleid.

Kui te unustate Quadrixamit võtta Oluline on võtta ravimit iga päev, kuna regulaarne ravi on efektiivsem. Kui te siiski unustate Quadrixami annuse võtmata, võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Quadrixami võtmise Kuna kõrgvererõhutõve ravi on tavaliselt eluaegne, peate kindlasti pidama nõu oma arstiga, enne kui lõpetate ravimi võtmise.

Ärge lõpetage Quadrixami võtmist järsult ega muutke annust ilma arstiga nõu pidamata, kuna see võib põhjustada vererõhu olulist tõusu ja südamehaiguse tõsist halvenemist. Kui kaalutakse ravi lõpetamist, on soovitatav üksikute komponentide annust järk-järgult vähendada, kuna bisoprolooli järsk lõpetamine võib põhjustada sümptomite taastekkimist või süvenemist.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage ravimi võtmine ja võtke viivitamatult ühendust arstiga, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest:

südame löögisageduse aeglustumine (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st),
südamepuudulikkuse süvenemine, mis põhjustab suurenenud õhupuudust ja/või vedelikupeetust (sage, võib esineda kuni 1 inimesel 10-st),
tugev pearinglus või minestamine (sage, võib esineda kuni 1 inimesel 10-st),
ebaregulaarne südamerütm (aeg-ajalt, võib esineda kuni 1 inimesel 100-st),
järsku tekkiv vilistav hingamine, valu rinnus, hingeldus või hingamisraskused (aeg-ajalt, võib esineda kuni 1 inimesel 100-st),
silmalaugude, näo või huulte turse (aeg-ajalt, võib esineda kuni 1 inimesel 100-st),
suu, keele ja kõri turse, mis põhjustab tõsist hingamisraskust (aeg-ajalt, võib esineda kuni 1 inimesel 100-st),
rasked nahareaktsioonid, sh tugev nahalööve, nõgestõbi, nahapunetus üle kogu keha, tugev sügelus, villide teke, naha ketendus ja turse, limaskestade põletik (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs) või teised allergilised reaktsioonid (väga harv, võib esineda kuni 1 inimesel 10 000-st),
lihaste nõrkus, krambid, hellus või valu, eriti siis, kui samal ajal esineb ka halb enesetunne või kõrge palavik, selle põhjuseks võib olla ebanormaalne lihaste lagunemine (teadmata, esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimed erinevate esinemissageduste järgi on:

Väga sage (võib esineda enam kui 1 inimesel 10-st): Turse (vedelikupeetus).

Sage (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st): Peavalu, pearinglus, palpitatsioonid (enda südamelöökide tundmine), nahaõhetus, peapööritus, tuimus ja torkimistunne, nägemiskahjustus, topeltnägemine, tinnitus (kumin kõrvus), külmatunne või tuimus kätes või jalgades, vererõhu langusest tingitud joobnud tunne, köha, hingeldus, seedetrakti häired (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, maitsetundlikkuse häired, düspepsia või seedehäire, kõhulahtisus, kõhukinnisus, sooletegevuse muutus), allergilised reaktsioonid (nt nahalööve, sügelus), lihasspasmid, väsimustunne, nõrkus, unisus, pahkluude paistetus, vere väike kaaliumisisaldus.

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st): Meeleolu kõikumine, ärevus, depressioon, unehäired, värinad, nõgeslööve, minestus, valutundlikkuse kadumine, ebaregulaarne ja/või kiire südame löögisagedus, riniit (ninakinnisus või vesine nohu), juuste väljalangemine, purpur (punased laigud nahal), nahavärvuse muutused, sügelev nahk, higistamine, valu rinnus, lihase- või liigesevalu, seljavalu, valu, haigusetunne, lihasnõrkus, lihaskrambid, neeruhaigus, urineerimishäired, suurenenud öine urineerimistung, suurenenud urineerimissagedus, impotentsus (võimetus saavutada või säilitada erektsiooni), palavik või kõrge kehatemperatuur, rinnanäärmete ebamugavustunne või rindade suurenemine meestel, kehakaalu suurenemine või vähenemine, teatud vere valgeliblede arvu suurenemine, vere suur kaaliumisisaldus, hüpoglükeemia (väga väike veresuhkrusisaldus), vere väike naatriumisisaldus, mis võib põhjustada veetustumist ja madalat vererõhku, vaskuliit (veresoonte põletik), püstitõusmisel tekkiv pearinglus, valgustundlikkusreaktsioon (naha välimuse muutus) pärast kokkupuudet päikese- või kunstliku UVA-kiirgusega, villikogumid nahal, käte või jalgade turse, vere kreatiniinisisalduse suurenemine ja vere kusihappesisalduse suurenemine, kukkumine, suukuivus, hingamisprobleemid astmaga või kroonilise obstruktivse kopsuhaigusega patsientidel.

Harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st): Segasusseisund, muutused laborianalüüsides: maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, vereseerumi suur bilirubiinisisaldus, rasvasisalduse väärtuste kõrvalekalded, ketendava nahalööbe (psoriaasi) teke või süvenemine, psoriaasilaadne lööve, õudusunenäod, hallutsinatsioonid, allergiline nohu, vähenenud pisaraeritus (kuivsilmsus), kuulmisprobleemid, maksapõletik, mis võib põhjustada naha või silmavalgete kollasust. Äge neerupuudulikkus, urineerimissageduse vähenemine või puudumine, vere väike kloriidisisaldus, vere väike magneesiumisisaldus. Tume uriin, iiveldus või oksendamine, lihaskrambid, segasus ja krambihood. Need sümptomid võivad esineda seisundi korral, mida nimetatakse SIADH-ks (antidiureetilise hormooni liignõristussündroom).

Väga harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st): Vere valgeliblede arvu vähenemine, vereliistakute arvu vähenemine (mis põhjustab kergesti tekkivaid verevalumeid ja ninaverejooksu), aneemia (vere punaliblede arvu vähenemine), stenokardia (valu rinnus, lõuas ja seljas, mis vallandub füüsilise pingutuse ja südame verevarustushäirete korral), eosinofiilne kopsupõletik (harvaesinev kopsupõletiku vorm), igemete turse, rasked nahareaktsioonid, sh tugev nahalööve, nahapunetus üle kogu keha, tugev sügelus, villide teke, naha ketendus ja turse, multiformne erüteem (nahalööve, mis tihti algab punaste sügelevate laikude ilmumisega näol, kätel või jalgadel), veritsus, tundlikud või suurenenud igemed, maksafunktsiooni häired, maksapõletik (hepatiit), raske neeruhaigus, nahakollasus (kollatõbi), kõhupuhitus (gastriit), närvide häired, mis võivad põhjustada nõrkust, surinat või tuimust, suurenenud lihaspinge, hüperglükeemia (väga suur veresuhkrusisaldus), vere suur kaltsiumisisaldus, insult, mis võib tekkida ülemäärase vererõhu languse tagajärjel, silmade ärritus ja punetus (konjunktiviit).
Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): Hepaatiline entsefalopaatia (peaaju haigus, mida põhjustab maksahaigus), häired EKG südamefilmil; kui teil on süsteemne erütematoosne luupus (kollageenhaiguse tüüp), võib see süveneda. Lühinägelikkus (müoopia), hägune nägemine, suurenenud silmasisesest rõhust tingitud nägemise halvenemine või valu silmades (silma soonkesta vedeliku kogunemise (silma soonkesta efusiooni) või ägeda suletudnurga glaukoomi võimalikud nähud). Värinad, jäik kehahoiak, maskilaadne nägu, aeglased liigutused ja lohisev ebakindel kõnnak. Sõrmede või varvaste naha värvuse muutus, tuimus ja valu (Raynaud’ sündroom).

Võivad tekkida laborianalüüside (vereanalüüsid) muutused. Arst võib teie seisundi jälgimiseks teha vereanalüüse.

Nende sümptomite tekkimisel pöörduge arsti poole niipea kui võimalik.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Quadrixami säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja kapslite purgil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis niiskuse ja valguse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Quadrixam sisaldab

Toimeained on perindopriilarginiin, indapamiid, amlodipiin, bisoproloolfumaraat.

Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg kõvakapslid: Üks kõvakapsel sisaldab 10 mg perindopriilarginiini, mis vastab 6,79 mg perindopriilile, 2,5 mg indapamiidi, 6,94 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg amlodipiinile ja 5 mg bisoproloolfumaraati, mis vastab 4,24 mg bisoproloolile.

Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 10 mg perindopriilarginiini, mis vastab 6,79 mg perindopriilile, 2,5 mg indapamiidi, 13,87 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 10 mg amlodipiinile ja 5 mg bisoproloolfumaraati, mis vastab 4,24 mg bisoproloolile.

Teised koostisosad on Kapsli sisu Talk (E553b)

Perindopriilarginiini/indapamiidi tabletid Tableti sisu:

Kaltsiumkarbonaat (E170) Eelželatiniseeritud maisitärklis

Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E470b) Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti polümeerikate:

Glütserool (E422) Hüpromelloos 2910 (E464) Makrogool 6000 Magneesiumstearaat (E470b) Titaandioksiid (E171)

Bisoproloolfumaraadi graanulid ja amlodipiinbesilaadi graanulid

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Hüpromelloos 2910 (E464) Kapsli kest

Želatiin (E441) Titaandioksiid (E171) Briljantsinine FCF (E133) Must raudoksiid (E172) (ainult 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg kõvakapslid) Kollane raudoksiid (E172) (ainult 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg kõvakapslid)

Trükivärv

Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Ammoniaagilahus (E527) Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid (E525)

Kuidas Quadrixam välja näeb ja pakendi sisu Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg kõvakapslid: kõva kestaga želatiinkapsel (pikkus ligikaudu 19 mm, läbimõõt ligikaudu 7 mm), mille valgel kapslikehal on mustaga prinditud „2“ ja kapslikaas on tumesinine. Kapsel sisaldab ühte valget perindopriilarginiini/indapamiidi õhukese polümeerikattega tabletti (vastab 10 mg perindopriilarginiinile ja 2,5 mg indapamiidile), 60 mg amlodipiini helekollakasrohelisi toimeainet kiiresti vabastavaid graanuleid (vastab 5 mg amlodipiinile) ja 60 mg bisoproloolfumaraati valgeid kuni kergelt valkjaid toimeainet kiiresti vabastavaid graanuleid (vastab 5 mg bisoproloolfumaraadile). Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg kõvakapslid: kõva kestaga želatiinkapsel (pikkus ligikaudu 19 mm, läbimõõt ligikaudu 7 mm), mille valgel kapslikehal on mustaga prinditud „3“ ja kapslikaas on roheline. Kapsel sisaldab ühte valget perindopriilarginiini/indapamiidi õhukese polümeerikattega tabletti (vastab 10 mg perindopriilarginiinile ja 2,5 mg indapamiidile), 120 mg amlodipiini helekollakasrohelisi toimeainet kiiresti vabastavaid graanuleid (vastab 10 mg amlodipiinile) ja 60 mg bisoproloolfumaraati valgeid kuni kergelt valkjaid toimeainet kiiresti vabastavaid graanuleid (vastab 5 mg bisoproloolfumaraadile).

Kõvakapslid on saadaval 30 kapslit sisaldavates punnkorgiga suletud purkides.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes cedex Prantsusmaa

Tootja Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. ul. Annopol 6b 03-236 Warszawa Poola

See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega: Belgia Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg gélules / harde capsules / Hartkapseln Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg gélules / harde capsules / Hartkapseln Bulgaaria Квадриксам 10 mg/2.5 mg/5 mg/5 mg

Квадриксам 10 mg/2.5 mg/10 mg/5 mg Horvaatia Quadrixam 10 mg/2.5 mg/5 mg/5 mg tvrde kapsule Quadrixam 10 mg/2.5 mg/10 mg/5 mg tvrde kapsule Küpros Quadrixam 10 mg/2.5 mg/5 mg/5 mg Quadrixam 10 mg/2.5 mg/10 mg/5 mg Tšehhi Quadrixam Eesti Quadrixam Prantsusmaa Quadrixam 10 mg/2.5 mg/5 mg/5 mg gélule Quadrixam 10 mg/2.5 mg/10 mg/5 mg gélule Saksamaa Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg Hartkapsel Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg Hartkapsel Kreeka Quadrixam 10 mg/2.5 mg/5 mg/5 mg Quadrixam 10 mg/2.5 mg/10 mg/5 mg Ungari Quadrixam 10 mg/2.5 mg/5 mg/5 mg Quadrixam 10 mg/2.5 mg/10 mg/5 mg Itaalia Quadrixam 10 mg/2.5 mg/5 mg/5 mg Quadrixam 10 mg/2.5 mg/10 mg/5 mg Läti Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg cietās kapsulas Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg cietās kapsulas Leedu Quadrixam 10 mg/2.5 mg/5 mg/5 mg Quadrixam 10 mg/2.5 mg/10 mg/5 mg Luksemburg Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg gélules / harde capsules / Hartkapseln Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg gélules / harde capsules / Hartkapseln Holland Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg, harde capsules Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg, harde capsules Poola Quadrixam Portugal Quadrixam 10 mg/2.5 mg/5 mg/5 mg Quadrixam 10 mg/2.5 mg/10 mg/5 mg Rumeenia Quadrixam 10 mg/2.5 mg/5 mg/5 mg Quadrixam 10 mg/2.5 mg/10 mg/5 mg Slovakkia Quadrixam 10 mg/2.5 mg/5 mg/5 mg Quadrixam 10 mg/2.5 mg/10 mg/5 mg Sloveenia Quadrixam 10 mg/2.5 mg/5 mg/5 mg trde kapsule Quadrixam 10 mg/2.5 mg/10 mg/5 mg trde kapsule Hispaania Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg cápsulas duras Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg cápsulas duras

Infoleht on viimati uuendatud mais 2026.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

perindopriilarginiin/indapamiid/amlodipiin/bisoproloolfumaraat

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Quadrixam ja milleks seda kasutatakse

Quadrixami kasutatakse täiskasvanud patsientide raviks

kes juba võtavad perindopriili, indapamiidi, amlodipiini ja bisoprolooli eraldi tablettidega. Perindopriili, indapamiidi, amlodipiini ja bisoprolooli eraldi tablettide asemel saate Quadrixami ühe kapsli, mis sisaldab nelja toimeainet samades annustes.

Iga toimeaine langetab vererõhku ja koostöös hoiavad need teie vererõhu kontrolli all:

Perindopriil kuulub angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite ravimirühma. See toimib, lõõgastades veresooni, et süda saaks neist verd kergemini läbi pumbata.
Indapamiid on diureetikum (mis kuulub indoolringiga sulfoonamiidide derivaatide ravimirühma). Diureetikumid suurendavad neerude poolt toodetava uriini hulka. Siiski, indapamiid erineb teistest diureetikumidest selle poolest, et suurendab toodetava uriini hulka ainult vähesel määral.
Amlodipiin on kaltsiumikanali blokaator (mis kuulub dihüdropüridiinide ravimirühma). See toimib, lõõgastades veresooni, et veri saab neist kergemini läbi voolata.
Bisoprolool kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse beetablokaatoriteks. Beetablokaatorid aeglustavad südame löögisagedust ja südame töö vere pumpamisel organismis muutub tõhusamaks

2. Mida on vaja teada enne Quadrixami võtmist

Quadrixami ei tohi võtta

kui olete perindopriili või teiste AKE-inhibiitorite, indapamiidi või teiste sulfoonamiidide, amlodipiini või teiste dihüdropüridiinide, bisoprolooli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
kui teil on äge südamepuudulikkus;
kui teil esineb südamepuudulikkuse süvenemine, mis vajab haiglaravi;

kui teil kahtlustatakse ravimata dekompenseeritud südamepuudulikkust (tugev veepeetus, hingamisraskused) või ebastabiilne südamepuudulikkus (pärast südameinfarkti);
teatud südamehaigused, mis põhjustavad väga aeglast südame löögisagedust või korrapäratut südametegevust ja teile ei ole paigaldatud südamestimulaatorit;
kui teil on madal südame löögisagedus (enne ravi algust alla 60 lööki/minutis);
kui teil on väga madal vererõhk (hüpotensioon);
kui teil on kardiogeenne šokk (tõsine südamehaigus, mille põhjustab väga madal vererõhk);
kui teil on südameklapi aordi tugev ahenemine (aordistenoos);
kui teil on raske astma;
kui teil on rasked vereringehäired jäsemetes (nt Raynaud’ sündroom), mis võib põhjustada sõrmede ja varvaste surisemist või kahvatuks või siniseks muutumist;
kui teil on ravimata feokromotsütoom, mis on harvaesinev neerupealiste kasvaja;
kui teil on metaboolne atsidoos – seisund, mille puhul esineb liiga kõrge happesisaldus veres;
kui te saate dialüüsi või muud tüüpi vere filtreerimisprotseduuri. Sõltuvalt kasutatavast masinast ei pruugi Quadrixam teile sobida;
kui teil on raske neeruhaigus ja/või neeruarteri stenoos (seisund, mille korral verevool teie neerudes on vähenenud);
kui teil on mõõdukas neeruhaigus (Quadrixam, mis sisaldavad 10 mg/2,5 mg/5 mg/ 5 mg ja 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg);
kui teie vere kaaliumisisaldus on väike;
kui teil on eelneval AKE-inhibiitori kasutamisel esinenud selliseid sümptomeid, nagu vilistav hingamine, näo või keele turse, tugev sügelus või raske nahalööve või kui teil või teie perekonnaliikmel on esinenud need sümptomid mõnes muus olukorras (seisund, mida nimetatakse angioödeemiks);
kui te olete rohkem kui 3 kuud rase (samuti on parem vältida Quadrixami kasutamist raseduse alguses – vt lõik „Rasedus“);
kui teil on suhkurtõbi (diabeet) või neeruhaigus ja te saate ravi vererõhku langetava ravimiga, mis sisaldab aliskireeni;
kui te olete võtnud või võtate praegu sakubitriili/valsartaani – ravimit, mida kasutatakse südamepuudulikkuse raviks, kuna suureneb angioödeemi (kiire nahaaluse turse teke nt kõripiirkonnas) tekkerisk (vt lõigud „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ ning „Muud ravimid ja Quadrixam“).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Quadrixami võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui

teil on aordi- ja mitraalstenoos (südamest lähtuva peamise veresoone ahenemine) või hüpertroofiline kardiomüopaatia (südamelihase haigus) või neeruarteri stenoos (neerusid verega varustava arteri kitsenemine);
teil on esimese astme südameblokaad (seisund, mille korral on häiritud südame närvisignaalid, mis võib aeg-ajalt põhjustada südamelöökide vahelejätmist või ebaregulaarset lööki);
teatud südamehaigused, näiteks südame rütmihäired või tugev valu rinnus puhkeolekus (Prinzmetali stenokardia);
teil on südamepuudulikkus;
teil on märkimisväärne vererõhu tõus (hüpertensiivne kriis);
teil on kerged/mõõdukad vereringehäired jäsemetes;
teil on ateroskleroos (arterite seina kõvenemine), eriti kui teil on südame isheemiatõbi või aju verevarustushäire (madal vererõhk ajus);
teil on kerge astma või krooniline kopsuhaigus
kui teil on kollageenhaigus (nahahaigus), nagu süsteemne erütematoosne luupus või sklerodermia;
kui teil on neeruhaigus või kui te saate dialüüsi kõrgvoolumembraanidega;
kui teie veres on suurenenud hormooni, mida nimetatakse aldosterooniks, sisaldus (primaarne aldosteronism); teil on neerupealise kasvaja (feokromotsütoom);
teil on maksaprobleeme;
teil on podagra;
teil on suhkurtõbi, bisoprolool võib varjata madala veresuhkru sümptomeid (nt kiire südamelöök, ebaregulaarne südamerütm);

olete rangel paastul või dieedil;
kui te olete piiratud soolasisaldusega dieedil või kasutate kaaliumi sisaldavaid soolaasendajaid;
teil on esinenud valgustundlikkusreaktsioone;
varem esinenud ketendav nahalööve (psoriaas);
teil on kilpnäärme häired;
kui teil on lihashäireid, sh lihaste valu, hellus, nõrkus või krambid;
kui teie veri on liiga happeline, mis võib põhjustada suurenenud hingamissagedust;
kui te võtate liitiumi või kaaliumi säästvaid diureetikume (spironolaktoon, triamtereen), sest nende kasutamist koos Quadrixamiga tuleb vältida (vt „Muud ravimid ja Quadrixam“);
kui te olete eakas ja teie annust on vaja suurendada;
kui te olete mustanahaline, võib teil olla suurem angioödeemi esinemissagedus ja ravim võib teil olla vererõhu langetamisel vähem efektiivne;
kui teil tekib näo, huulte, suu, keele või kõri turse, mis võib põhjustada neelamis- või hingamisraskust (angioödeem) ja võib esineda mis tahes ajal ravi jooksul, lõpetage viivitamatult ravi ja võtke otse ühendust oma arstiga;
kui te kasutate mõnda järgmistest ravimitest, suureneb risk angioödeemi tekkeks: ratsekadotriil (kasutatakse kõhulahtisuse raviks); siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja teised ravimid, mis kuuluvad nn mTOR-i inhibiitorite ravimirühma (kasutatakse siiratud organite äratõukereaktsiooni vältimiseks ja vähi raviks); sakubitriil (saadaval fikseeritud annusekombinatsioonis valsartaaniga), kasutatakse pikaajaliselt südamepuudulikkuse raviks; linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin ja teised ravimid, mis kuuluvad niinimetatud gliptiinide ravimirühma (kasutatakse suhkurtõve raviks).
kui te võtate kõrgvererõhutõve raviks mõnda järgmistest ravimitest: angiotensiin II retseptori antagonist (AIIRA) (nimetatakse ka sartaanideks, nt valsartaan, telmisartaan, irbesartaan), eriti kui teil on suhkurtõvest tingitud neeruhaigus; aliskireen.

Kui te võtate Quadrixami, peate te teatama oma arstile või meditsiinipersonalile ka siis:

kui teil seisab ees anesteesia ja/või kirurgiline protseduur;
kui teil on hiljuti esinenud kõhulahtisus või oksendamine või olete dehüdreeritud;
kui teil seisab ees dialüüs või LDL-aferees (kolesterooli eemaldamine verest aparaadi abil);
kui teil seisab ees desensibiliseeriv ravi, vähendamaks allergiat mesilase või herilase mürgi suhtes;
kui teil seisab ees meditsiiniline uuring, mille korral on vaja süstida joodi sisaldavat kontrastainet (aine, mis muudab elundid, näiteks neeru või mao, röntgenis nähtavaks);
kui teil tekib nägemise halvenemine või valu silmas. Need võivad olla silma soonkesta vedeliku kogunemise sümptomid (silma soonkesta efusioon) või suurenenud silmasisese rõhu sümptomid; need võivad tekkida mõne tunni kuni mõne nädala jooksul pärast Quadrixami võtmist. Ravita jätmisel võib selle tagajärjeks olla püsiv nägemiskaotus. Kui teil on varem esinenud allergiat penitsilliinide või sulfoonamiidide suhtes, võib teil olla suurenenud risk selle tekkeks.

Sportlased Sportlased peavad olema teadlikud, et Quadrixam sisaldab toimeainet indapamiidi, mis võib dopingukontrollis anda positiivse tulemuse.

Lapsed ja noorukid Quadrixamit ei tohi anda alla 18-aastastele lastele ja noorukitele. Muud ravimid ja Quadrixam

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Ärge võtke Quadrixami koos aliskireeniga (kasutatakse kõrgvererõhutõve raviks), kui teil on suhkruhaigus või neeruhaigus.

Te peate vältima Quadrixami võtmist

koos liitiumiga (kasutatakse teatud vaimse tervise häirete, nt mania, maniakaalne depression, raviks ja korduva depressiooni korral);
koos kaaliumi säästvate diureetikumidega (nt spirinolaktoon, triamtereen, amiloriid), kaaliumi sisaldavate toidulisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajatega, teiste ravimitega, mis võivad suurendada vere kaaliumisisaldust (nt hepariin – ravim vere vedeldamiseks, et vältida verehüüvete teket; trimetoprim ja kotrimoksasool, teise nimega trimetoprim/sulfametoksasool, mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks);
koos dantroleeniga (infusioon), mida kasutatakse ka anesteesia käigus tekkida võiva pahaloomulise hüpertermia raviks (sümptomid on väga kõrge palavik ja lihasjäikus);
koos estramustiiniga (kasutatakse vähi ravis);
koos ravimitega, mida kasutatakse enamasti kõhulahtisuse raviks (ratsekadotriil) või siiratud organi äratõukereaktsiooni vältimiseks (siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja teised ravimid, mis kuuluvad nn mTOR-i inhibiitorite ravimirühma). Vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“;
koos sakubitriili/valsartaaniga (kasutatakse südamepuudulikkuse pikaajaliseks raviks). Vt lõigud „Quadrixami ei tohi võtta“ ning „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“;
koos teiste ravimitega, mida kasutatakse kõrgvererõhutõve raviks, stenokardia või ebaregulaarse südamerütmi raviks (kaltsiumi antagonistid, näiteks verapamiil ja diltiaseem);
muud kõrge vererõhu ravimid: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, angiotensiini retseptori blokaatorid ja nn tsentraalselt toimivad antihüpertensiivsed ravimid, näiteks klonidiin ja teised (metüüldopa, moksonidiin, rilmenidiin). Siiski ärge lõpetage nende ravimite võtmist ilma eelnevalt arstiga nõu pidamata;
muud ravimid, mida kasutatakse ebaregulaarse või ebanormaalse südamelöögi raviks (I klassi antiarütmikumid: kinidiin, disopüramiid; lidokaiin, fenütoiin; flekainiid, propafenoon).

teised kõrgvererõhutõve ravimid, sh angiotensiin II retseptori antagonist (AIIRA), aliskireen (vt ka teavet pealkirjade „ Quadrixami ei tohi võtta“ ning „Hoiatused ja ettevaatusabinõud” all) või diureetikumid (ravimid, mis suurendavad neerude poolt toodetava uriini hulka), dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumikanali blokaatorid, näiteks nifedipiin ja felodipiin;
südamepuudulikkuse raviks kasutatavad kaaliumi säästvad diureetikumid: eplerenoon ja spironolaktoon annusevahemikus 12,5 mg kuni 50 mg ööpäevas;
teatud ravimid südame rütmihäirete (ebaregulaarne või ebakorrapärane südamerütm) raviks: III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, dofetiliid, ibutiliid, bretüülium, sotalool, digitaalis) ja muud ained: metadoon [kasutatakse sõltuvuse raviks]), prokaiinamiid (ebaregulaarse südamerütmi raviks), bepridiil (kasutatakse stenokardia raviks), tsisapriid, difemaniil (kasutatakse mao- ja seedeprobleemide raviks),
ravimid, mida kasutatakse ägedate südameprobleemide või astma raviks (sümpatomimeetikumid, nagu isoprenaliin, noraderenaliin, adrenaliin, dobutamiin või efedriin);
digoksiin või teised südameglükosiidid (südamehaiguste raviks);
nitroglütseriin ja teised nitraadid või muud vasodilataatorid, mis võivad veelgi vererõhku langetada;
meflokviin (kasutatakse malaaria ennetamiseks või raviks);
anesteetikumid (näiteks operatsiooni ajal);
joodi sisaldav kontrastaine;

antibiootikumid, mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks (nt rifampitsiin, erütromütsiin, klaritromütsiin, sparfloksatsiin, moksifloksatsiin);
seenevastased ravimid (nt itrakonasool, ketokonasool, süstitav amfoteritsiin B);
allopurinool (podagra raviks);
antihistamiinid, mida kasutatakse allergiliste reaktsioonide, nt heinapalaviku raviks (nt misolastiin, terfenadiin või astemisool);
glükokortikosteroidid, mida kasutatakse mitmete seisundite, sh raskekujulise astma ja reumatoidartriidi raviks, ja mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (nt ibuprofeen või diklofenak), mida kasutatakse artriidi, valu või põletiku raviks või salitsülaatide suured annused (nt atsetüülsalitsüülhape, toimeaine, mida leidub paljudes ravimites, mida kasutatakse valu leevendamiseks, palaviku alandamiseks, samuti verehüübimise vältimiseks);
immunosupressandid (ravimid, mis aitavad kontrolli all hoida teie organismi immuunvastust), mida kasutatakse autoimmuunhäirete raviks või siirdamisjärgselt (nt tsüklosporiin, takroliimus);
tetrakosaktiid (Crohni tõve raviks);
kullasoolad, eriti intravenoosselt manustatavad (kasutatakse reumatoidartriidi sümptomite raviks);
halofantriin (kasutatakse teatud malaaria vormide raviks);
baklofeen, mida kasutatakse lihasjäikuse raviks, mis võib ilmneda haiguse sclerosis multiplex (hulgiskleroos) korral;
diabeediravimid, nagu insuliin või metformiin ja gliptiinid;
kaltsium, sh kaltsiumi sisaldavad toidulisandid;
stimuleerivad lahtistid (nt senna);
vähiravimid;
vinkamiin (kasutatakse kognitiivsete häirete, sh mälukaotuse sümptomaatiliseks raviks eakatel);
teatud ravimid, mida kasutatakse näiteks Alzheimeri tõve või glaukoomi raviks (parasümpatomimeetikumid, nagu takriin või karbakool)
depressiooniravimid: tritsüklilised antidepressandid, imipramiinilaadsed antidepressandid, monoamiini oksüdaasi (MOA) inhibiitorid (välja arvatud MAO-B inhibiitorid);
ravimid, mida kasutatakse vaimsete häirete, ärevuse ja skisofreenia raviks (nt antipsühhootikumid, neuroleptikumid (nt fenotiasiinid, amisulpriid, sulpiriid, sultopriid, tiapriid, haloperidool, droperidool));
teatud epilepsiaravimid (barbituraadid, nt fenobarbitaal);
pentamidiin (kasutatakse kopsupõletiku raviks);
ritonaviir, indinaviir, nelfinaviir (nn proteaasi inhibiitorid, mida kasutatakse HIV raviks);
Hypericum perforatum (lihtnaistepuna ürt);
paikselt manustatavad beetablokaatorid (näiteks timolooli silmatilgad glaukoomi raviks);
simvastatiin;
moksisülüüt, mida kasutatakse vereringeprobleemide, näiteks Raynaud' sündroomi raviks.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Imetamine

Teatage oma arstile, kui te toidate last rinnaga või plaanite imetamist alustada. Imetavatel emadel ei ole soovitatav Quadrixami kasutada. Kui soovite oma last rinnaga toita, soovitab arst teile mõnda muud ravimit, eriti kui teie laps on vastsündinu või enneaegne imik.

Quadrixam sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Quadrixami võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Arst otsustab, milline on teie jaoks õige annus. Tavaliselt on see üks kapsel üks kord ööpäevas. Neelake kapsel alla klaasitäie veega, eelistatult hommikul enne sööki.

Kui te võtate Quadrixami rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate kapsleid rohkem, kui ette nähtud, võtke kohe ühendust oma arsti või apteekriga. Liiga suure koguse kaplite võtmine võib põhjustada vererõhu langust madalale või isegi ohtlikult madalale tasemele, millega võivad mõnikord kaasneda iiveldus, oksendamine, krambid, pearinglus, unisus, vaimne segasus, oliguuria (normaalsest väiksem uriinieritus), anuuria (uriini ei toodeta või seda ei eritu). Te võite tunda pearinglust, minestust või nõrkust. Teil võivad esineda tõsised hingamisraskused, värisemine (veresuhkru taseme languse tõttu) ja aeglane südame löögisagedus. Vererõhu olulisel langemisel võib ilmneda šokk. Teie nahk võib muutuda jahedaks ja niiskeks ning te võite kaotada teadvuse. Kopsudes võib koguneda liigne vedelik (kopsuturse), mis põhjustab hingeldust; see võib tekkida 24...48 tunni jooksul pärast manustamist. Otsige viivitamatult arstiabi, kui olete võtnud liiga palju Quadrixami kapsleid.

Kui te unustate Quadrixamit võtta

Oluline on võtta ravimit iga päev, kuna regulaarne ravi on efektiivsem. Kui te siiski unustate Quadrixami annuse võtmata, võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Quadrixami võtmise Kuna kõrgvererõhutõve ravi on tavaliselt eluaegne, peate kindlasti pidama nõu oma arstiga, enne kui lõpetate ravimi võtmise.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage ravimi võtmine ja võtke viivitamatult ühendust arstiga, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest:

südame löögisageduse aeglustumine (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st),
südamepuudulikkuse süvenemine, mis põhjustab suurenenud õhupuudust ja/või vedelikupeetust (sage, võib esineda kuni 1 inimesel 10-st),
tugev pearinglus või minestamine (sage, võib esineda kuni 1 inimesel 10-st),
ebaregulaarne südamerütm (aeg-ajalt, võib esineda kuni 1 inimesel 100-st),
järsku tekkiv vilistav hingamine, valu rinnus, hingeldus või hingamisraskused (aeg-ajalt, võib esineda kuni 1 inimesel 100-st),
silmalaugude, näo või huulte turse (aeg-ajalt, võib esineda kuni 1 inimesel 100-st),
suu, keele ja kõri turse, mis põhjustab tõsist hingamisraskust (aeg-ajalt, võib esineda kuni 1 inimesel 100-st),
rasked nahareaktsioonid, sh tugev nahalööve, nõgestõbi, nahapunetus üle kogu keha, tugev sügelus, villide teke, naha ketendus ja turse, limaskestade põletik (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs) või teised allergilised reaktsioonid (väga harv, võib esineda kuni 1 inimesel 10 000-st),
lihaste nõrkus, krambid, hellus või valu, eriti siis, kui samal ajal esineb ka halb enesetunne või kõrge palavik, selle põhjuseks võib olla ebanormaalne lihaste lagunemine (teadmata, esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimed erinevate esinemissageduste järgi on:

Väga sage (võib esineda enam kui 1 inimesel 10-st): Turse (vedelikupeetus).

Sage (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st): Peavalu, pearinglus, palpitatsioonid (enda südamelöökide tundmine), nahaõhetus, peapööritus, tuimus ja torkimistunne, nägemiskahjustus, topeltnägemine, tinnitus (kumin kõrvus), külmatunne või tuimus kätes või jalgades, vererõhu langusest tingitud joobnud tunne, köha, hingeldus, seedetrakti häired (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, maitsetundlikkuse häired, düspepsia või seedehäire, kõhulahtisus, kõhukinnisus, sooletegevuse muutus), allergilised reaktsioonid (nt nahalööve, sügelus), lihasspasmid, väsimustunne, nõrkus, unisus, pahkluude paistetus, vere väike kaaliumisisaldus.

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st):

Meeleolu kõikumine, ärevus, depressioon, unehäired, värinad, nõgeslööve, minestus, valutundlikkuse kadumine, ebaregulaarne ja/või kiire südame löögisagedus, riniit (ninakinnisus või vesine nohu), juuste väljalangemine, purpur (punased laigud nahal), nahavärvuse muutused, sügelev nahk, higistamine, valu rinnus, lihase- või liigesevalu, seljavalu, valu, haigusetunne, lihasnõrkus, lihaskrambid, neeruhaigus, urineerimishäired, suurenenud öine urineerimistung, suurenenud urineerimissagedus, impotentsus (võimetus saavutada või säilitada erektsiooni), palavik või kõrge kehatemperatuur, rinnanäärmete ebamugavustunne või rindade suurenemine meestel, kehakaalu suurenemine või vähenemine, teatud vere valgeliblede arvu suurenemine, vere suur kaaliumisisaldus, hüpoglükeemia (väga väike veresuhkrusisaldus), vere väike naatriumisisaldus, mis võib põhjustada veetustumist ja madalat vererõhku, vaskuliit (veresoonte põletik), püstitõusmisel tekkiv pearinglus, valgustundlikkusreaktsioon (naha välimuse muutus) pärast kokkupuudet päikese- või kunstliku UVA-kiirgusega, villikogumid nahal, käte või jalgade turse, vere kreatiniinisisalduse suurenemine ja vere kusihappesisalduse suurenemine, kukkumine, suukuivus, hingamisprobleemid astmaga või kroonilise obstruktivse kopsuhaigusega patsientidel.

Harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st): Segasusseisund, muutused laborianalüüsides: maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, vereseerumi suur bilirubiinisisaldus, rasvasisalduse väärtuste kõrvalekalded, ketendava nahalööbe (psoriaasi) teke või süvenemine, psoriaasilaadne lööve, õudusunenäod, hallutsinatsioonid, allergiline nohu, vähenenud pisaraeritus (kuivsilmsus), kuulmisprobleemid, maksapõletik, mis võib põhjustada naha või silmavalgete kollasust. Äge neerupuudulikkus, urineerimissageduse vähenemine või puudumine, vere väike kloriidisisaldus, vere väike magneesiumisisaldus. Tume uriin, iiveldus või oksendamine, lihaskrambid, segasus ja krambihood. Need sümptomid võivad esineda seisundi korral, mida nimetatakse SIADH-ks (antidiureetilise hormooni liignõristussündroom).

Väga harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st): Vere valgeliblede arvu vähenemine, vereliistakute arvu vähenemine (mis põhjustab kergesti tekkivaid verevalumeid ja ninaverejooksu), aneemia (vere punaliblede arvu vähenemine), stenokardia (valu rinnus, lõuas ja seljas, mis vallandub füüsilise pingutuse ja südame verevarustushäirete korral), eosinofiilne kopsupõletik (harvaesinev kopsupõletiku vorm), igemete turse, rasked nahareaktsioonid, sh tugev nahalööve, nahapunetus üle kogu keha, tugev sügelus, villide teke, naha ketendus ja turse, multiformne erüteem (nahalööve, mis tihti algab punaste sügelevate laikude ilmumisega näol, kätel või jalgadel), veritsus, tundlikud või suurenenud igemed, maksafunktsiooni häired, maksapõletik (hepatiit), raske neeruhaigus, nahakollasus (kollatõbi), kõhupuhitus (gastriit), närvide häired, mis võivad põhjustada nõrkust, surinat või tuimust, suurenenud lihaspinge, hüperglükeemia (väga suur veresuhkrusisaldus), vere suur kaltsiumisisaldus, insult, mis võib tekkida ülemäärase vererõhu languse tagajärjel, silmade ärritus ja punetus (konjunktiviit).
Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): Hepaatiline entsefalopaatia (peaaju haigus, mida põhjustab maksahaigus), häired EKG südamefilmil; kui teil on süsteemne erütematoosne luupus (kollageenhaiguse tüüp), võib see süveneda. Lühinägelikkus (müoopia), hägune nägemine, suurenenud silmasisesest rõhust tingitud nägemise halvenemine või valu silmades (silma soonkesta vedeliku kogunemise (silma soonkesta efusiooni) või ägeda suletudnurga glaukoomi võimalikud nähud). Värinad, jäik kehahoiak, maskilaadne nägu, aeglased liigutused ja lohisev ebakindel kõnnak. Sõrmede või varvaste naha värvuse muutus, tuimus ja valu (Raynaud’ sündroom).

Võivad tekkida laborianalüüside (vereanalüüsid) muutused. Arst võib teie seisundi jälgimiseks teha vereanalüüse.

Nende sümptomite tekkimisel pöörduge arsti poole niipea kui võimalik.

5. Kuidas Quadrixami säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja kapslite purgil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Quadrixam sisaldab

Toimeained on perindopriilarginiin, indapamiid, amlodipiin, bisoproloolfumaraat.

Üks kõvakapsel sisaldab 5 mg perindopriilarginiini, mis vastab 3,395 mg perindopriilile, 1,25 mg indapamiidi, 6,94 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg amlodipiinile ja 5 mg bisoproloolfumaraati, mis vastab 4,24 mg bisoproloolile.

Teised koostisosad on

Kapsli sisu

Talk (E553b)

Perindopriilarginiini/indapamiidi tabletid Tableti sisu:

Kaltsiumkarbonaat (E170) Eelželatiniseeritud maisitärklis Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E470b) Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti polümeerikate:

Glütserool (E422) Hüpromelloos 2910 (E464) Makrogool 6000 Magneesiumstearaat (E470b) Titaandioksiid (E171)

Bisoproloolfumaraadi graanulid ja amlodipiinbesilaadi graanulid

Mikrokristalliline tselluloos (E460) Hüpromelloos 2910 (E464)

Kapsli kest

Želatiin (E441)

Titaandioksiid (E171) Briljantsinine FCF (E133)

Trükivärv

Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Ammoniaagilahus (E527) Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid (E525)

Kuidas Quadrixam välja näeb ja pakendi sisu Kõva kestaga želatiinkapsel (pikkus ligikaudu 19 mm, läbimõõt ligikaudu 7 mm), mille valgel kapslikehal on mustaga prinditud „1“ ja kapslikaas on sinine. Kapsel sisaldab ühte valget perindopriilarginiini/indapamiidi õhukese polümeerikattega tabletti (vastab 5 mg perindopriilarginiinile ja 1,25 mg indapamiidile), 60 mg amlodipiini helekollakasrohelisi toimeainet kiiresti vabastavaid graanuleid (vastab 5 mg amlodipiinile) ja 60 mg bisoproloolfumaraati valgeid kuni kergelt valkjaid toimeainet kiiresti vabastavaid graanuleid (vastab 5 mg bisoproloolfumaraadile). Kõvakapslid on saadaval 30 kapslit sisaldavates punnkorgiga suletud purkides.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes cedex Prantsusmaa

Tootja Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. ul. Annopol 6b 03-236 Warszawa Poola

See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega: Belgia Quadrixam 5 mg/1,25 mg/5 mg/5 mg gélules / harde capsules / Hartkapseln Bulgaaria Квадриксам 5 mg/1.25 mg/5 mg/5 mg Horvaatia Quadrixam 5 mg/1.25 mg/5 mg/5 mg tvrde kapsule Küpros Quadrixam 5 mg/1.25 mg/5 mg/5 mg Tšehhi Quadrixam Eesti Quadrixam Prantsusmaa Quadrixam 5 mg/1.25 mg/5 mg/5 mg gélule Saksamaa Quadrixam 5 mg/1,25 mg/5 mg/5 mg Hartkapsel Kreeka Quadrixam 5 mg/1.25 mg/5 mg/5 mg Ungari Quadrixam 5 mg/1.25 mg/5 mg/5 mg Itaalia Quadrixam 5 mg/1.25 mg/5 mg/5 mg Läti Quadrixam 5 mg/1,25 mg/5 mg/5 mg cietās kapsulas Leedu Quadrixam 5 mg/1.25 mg/5 mg/5 mg Luksemburg Quadrixam 5 mg/1,25 mg/5 mg/5 mg gélules / harde capsules / Hartkapseln Holland Quadrixam 5 mg/1,25 mg/5 mg/5 mg, harde capsules Poola Quadrixam Portugal Quadrixam 5 mg/1.25 mg/5 mg/5 mg Rumeenia Quadrixam 5 mg/1.25 mg/5 mg/5 mg Slovakkia Quadrixam 5 mg/1.25 mg/5 mg/5 mg Sloveenia Quadrixam 5 mg/1.25 mg/5 mg/5 mg trde kapsule Hispaania Quadrixam 5 mg/1,25 mg/5 mg/5 mg cápsulas duras

Infoleht on viimati uuendatud mais 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg kõvakapslid Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 10 mg perindopriilarginiini, mis vastab 6,79 mg perindopriilile, 2,5 mg indapamiidi, 6,94 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg amlodipiinile ja 5 mg bisoproloolfumaraati, mis vastab 4,24 mg bisoproloolile.

INN. Perindoprilum, indapamidum, amlodipinum, bisoprololum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg kõvakapslid: kõva kestaga želatiinkapsel (pikkus ligikaudu 19 mm, läbimõõt ligikaudu 7 mm), mille valgel kapslikehal on mustaga prinditud „2“ ja kapslikaas on tumesinine. Kapsel sisaldab kahte valget perindopriilarginiini/indapamiidi õhukese polümeerikattega tabletti (vastab 10 mg perindopriilarginiinile ja 2,5 mg indapamiidile), 60 mg amlodipiini helekollakasrohelisi toimeainet kiiresti vabastavaid graanuleid (vastab 5 mg amlodipiinile) ja 60 mg bisoproloolfumaraati valgeid kuni kergelt valkjaid toimeainet kiiresti vabastavaid graanuleid (vastab 5 mg bisoproloolfumaraadile).

Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg kõvakapslid: kõva kestaga želatiinkapsel (pikkus ligikaudu 19 mm, läbimõõt ligikaudu 7 mm), mille valgel kapslikehal on mustaga prinditud „3“ ja kapslikaas on roheline. Kapsel sisaldab kahte valget perindopriilarginiini/indapamiidi õhukese polümeerikattega tabletti (vastab 10 mg perindopriilarginiinile ja 2,5 mg indapamiidile), 120 mg amlodipiini helekollakasrohelisi toimeainet kiiresti vabastavaid graanuleid (vastab 10 mg amlodipiinile) ja 60 mg bisoproloolfumaraati valgeid kuni kergelt valkjaid toimeainet kiiresti vabastavaid graanuleid (vastab 5 mg bisoproloolfumaraadile).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kellel perindopriili, indapamiidi, amlodipiini ja bisoprolooli samaaegne manustamine eraldi ravimitena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisava ravivastuse.

Ravimresistentse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kellel 10 mg perindopriili, 2,5 mg indapamiidi ja amlodipiini maksimaalse talutava annuse (5 mg või 10 mg) kombinatsiooniga ei saavutata piisavat vererõhu langust.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Soovitatav annus on üks kapsel üks kord ööpäevas hommikul enne hommikusööki.

Fikseeritud annustega kombinatsioonravim ei sobi ravi alustamiseks.

Kui on vaja annust muuta, tohib tiitrimist läbi viia üksikuid toimeaineid kasutades.

Ravi lõpetamise kaalumisel on soovitatav üksikute toimeainete annust järk-järgult vähendada, kuna bisoprolooli järsk lõpetamine võib põhjustada tagasilöögifenomeni.

Patsiendi erirühmad

Eakad (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2) Eakatel on perindoprilaadi eliminatsioon vähenenud.

Quadrixamiga ravi alustades tuleb arvestada neerufunktsiooniga.

Neerukahjustus (vt lõigud 4.3 ja 4.4) Tavapärane meditsiiniline kontroll peab hõlmama sagedast kreatiniini- ja kaaliumisisalduse jälgimist.

Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) on ravi vastunäidustatud.

Mõõduka neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens 30…60 ml/min) on vastunäidustatud ravi Quadrixam annustega 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg ja 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg.

Quadrixami samaaegne kasutamine koos aliskireeniga on vastunäidustatud patsientidele, kellel on neerukahjustus (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2) Raske maksakahjustuse korral on ravi Quadrixamiga vastunäidustatud.

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele puuduvad amlodipiini annustamissoovitused, seetõttu tuleb Quadrixamit manustada ettevaatusega. Lapsed Quadrixami ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete, teiste sulfoonamiidide, dihüdropüridiini derivaatide, mis tahes teiste AKE inhibiitorite või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Äge südamepuudulikkus või südamepuudulikkuse dekompensatsiooni episoodid, mille korral on vajalik intravenoosne inotroopne ravi.
Ägeda müokardiinfarkti järgselt tekkinud hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus.
Ravile allumatu dekompenseeritud südamepuudulikkusega patsiendid.
Teise või kolmanda astme AV-blokaad (ilma südamestimulaatorita).
Siinussõlme nõrkuse sündroom.
Sinuatriaalne blokaad.

Sümptomaatiline bradükardia (pulsisagedus alla 60 löögi minutis enne ravi alustamist).
Sümptomaatiline hüpotensioon (süstoolne vererõhk < 100 mmHg).
Šokk, sh kardiogeenne šokk.
Südame vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon (nt raske aordistenoos).
Raske bronhiaalastma.
Perifeersete arterite oklusiivse haiguse või Raynaud’ sündroomi rasked vormid.
Ravimata feokromotsütoom (vt lõik 4.4).
Metaboolne atsidoos.
Dialüüsipatsiendid.
Kehavälised ravimeetodid, milles veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5).
Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min).
Mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min) Quadrixami annuste puhul, mis sisaldavad perindopriili/indapamiidi/amlodipiini/bisoprolooli kombinatsioonis 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg (st Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5mg ja Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg).
Märkimisväärne bilateraalne neeruarteri stenoos või neeruarteri stenoos ainsa funktsioneeriva neeru korral (vt lõik 4.4).
Hüpokaleemia.
Anamneesis angioödeem (Quincke ödeem), mis on seotud varasema AKE inhibiitori kasutamisega (vt lõik 4.4).
Pärilik/idiopaatiline angioödeem.
Raske maksakahjustus.
Hepaatiline entsefalopaatia.
Samaaegne Quadrixami kasutamine koos aliskireeni sisaldavate ravimpreparaatidega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
Samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga. Ravi Quadrixamiga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast annust (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4. ja 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõik allpool loetletud iga üksikkomponendiga seotud hoiatused kehtivad ka Quadrixami puhul.

Täiendava ravina tohib ravi alustada alles pärast patsiendi kinnitust olemasoleva kolmikravi järgimise kohta.

Ravi lõpetamine Eeskätt südame isheemiatõvega patsientidel ei tohi ravi bisoprolooliga lõpetada järsku, välja arvatud juhul, kui see on selgelt näidustatud, kuna selle tagajärjel võib tekkida südamehaiguse ajutine halvenemine. Bisoprolooliga ravi alustamine ja lõpetamine nõuab regulaarset jälgimist. Annust tuleb vähendada järk-järgult, kasutades üksikuid komponente, parimal juhul kahe nädala jooksul, alustades samal ajal vajadusel asendusravi. Südamekahjustus/raske südamepuudulikkus Südamepuudulikkusega patsientide ravimisel peab rakendama ettevaatust. Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus raske südamepuudulikkusega (NYHA III ja IV klass) patsientidel oli kopsuturse esinemissagedus amlodipiiniga ravi saavas rühmas suurem kui platseeborühmas. Kaltsiumikanali blokaatoreid, sh amlodipiini tuleb kasutada ettevaatusega südame paispuudulikkusega patsientidel, kuna need võivad suurendada edasiste kardiovaskulaarsete juhtude ja suremuse riski. Raske südamepuudulikkusega (IV aste) patsientidel tuleb ravi alustada arsti järelevalve all vähendatud algannusega. Koronaarpuudulikkusega hüpertensiivsete patsientide ravi beetablokaatoritega ei tohi lõpetada: beetablokaatorile tuleb lisada AKE inhibiitor.

Aordi- või mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia AKE inhibiitoreid tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on vasaku vatsakese väljavoolu obstruktsioon, näiteks aordistenoos või hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Esimese astme AV-blokaad Bisoprolooli tuleb esimese astme AV-blokaadiga patsientidele manustada ettevaatusega.

Prinzmetali stenokardia On täheldatud pärgarteri vasospasmi juhtumeid. Vaatamata suurele beeta1-selektiivsusele ei saa stenokardihooge täielikult välistada, kui bisoprolooli manustatakse Prinzmetali stenokardiaga patsientidele.

Hüpertensiivne kriis Amlodipiini ohutus ja efektiivsus hüpertensiivse kriisi ajal ei ole tõestatud.

Perifeersete arterite oklusiivne haigus Sümptomid võivad süveneda, eriti ravi alustamisel.

Ateroskleroos Hüpotensiooni risk esineb kõigil patsientidel, kuid südame isheemiatõve või aju vereringe puudulikkusega patsientide puhul tuleb rakendada erilist ettevaatust, alustades ravi väikeste annustega.

Bronhospasm (bronhiaalastma, hingamisteede obstruktiivsed haigused) Kuigi kardioselektiivsetel (beeta ) beetablokaatoritel võib olla kopsufunktsioonile vähem mõju kui mitteselektiivsetel beetablokaatoritel, tuleb neid, nagu kõiki teisi beetablokaatoreid, obstruktiivsete hingamisteede haigustega patsientidel vältida, välja arvatud juhul, kui nende kasutamiseks on kaalukaid kliinilisi põhjusi. Selliste põhjuste olemasolul võib bisoprolooli kasutada ettevaatusega. Obstruktiivsete hingamisteede haigustega patsientidel tuleb ravi bisoprolooliga alustada võimalikult väikeste annustega ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida uute sümptomite (nt düspnoe, füüsilise koormuse talumatus, köha) suhtes. Bronhiaalastma või teiste krooniliste obstruktiivsete kopsuhaiguste korral, mis võivad põhjustada sümptomeid, tuleb kasutada samaaegselt bronhodilataatoreid. Aeg-ajalt võib astmaga patsientidel suureneda hingamisteede resistentsus, seetõttu võib beeta -stimulantide annust suurendada. Köha Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kasutamisel on teatatud kuivast köhast. Köha on püsiv ning kaob ravi lõpetamise järgselt. Selle sümptomi esinemisel tuleb kaaluda iatrogeenset etioloogiat. Kui siiski eelistatakse jätkata ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga, võib seda kaaluda. Kirurgia/anesteesia Patsientidel, kellele tehakse üldanesteesia, vähendab beetablokaad südame rütmihäirete ja müokardi isheemia esinemissagedust anesteesia induktsiooni ja intubeerimise ajal ning operatsioonijärgsel perioodil. Praegu soovitatakse beetablokaadi säilitamist operatsiooni ajal jätkata. Anestesioloog peab olema beetablokaadist teadlik, sest esineb võimalus koostoimete tekkeks teiste ravimitega, mille tagajärjel võivad tekkida bradüarütmiad, reflektoorse tahhükardia nõrgenemine ja verekaotuse kompenseerimise reflektoorse võime vähenemine. Kui enne operatsiooni peetakse vajalikuks loobuda beetablokaatorravist, tuleb seda teha järk-järgult ning ravi peab olema lõppenud ligikaudu 48 tundi enne anesteesiat. Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid võivad anesteesia ajal põhjustada hüpotensiooni, eriti juhul, kui kasutatakse hüpotensiivset toimet omavat anesteetikumi. Seetõttu on soovitatav võimalusel katkestada ravi pika toimeajaga angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga (nt perindopriil) üks päev enne operatsiooni.

Kombinatsioon kaltsiumikanali blokaatorite, I klassi antiarütmikumide ja tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimitega Bisoprolooli kombineerimine verapamiili või diltiaseemi tüüpi kaltsiumi antagonistidega, I klassi antiarütmikumide ja tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimitega ei ole üldjuhul soovitatav (vt lõik 4.5).

Liitium Liitiumi samaaegne kasutamine perindopriili ja indapamiidi kombinatsiooniga ei ole tavaliselt soovitatav (vt lõik 4.5).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni vähenemise (sh äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüüte ja vererõhku. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Kaaliumi säästvad ravimpreparaadid, kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad Perindopriili ja kaaliumi säästvate ravimpreparaatide, kaaliumilisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kombinatsiooni ei soovitata tavaliselt kasutada (vt lõik 4.5).

Neutropeenia/agranulotsütoos/trombotsütopeenia/aneemia AKE inhibiitoreid saavatel patsientidel on teatatud neutropeeniast/agranulotsütoosist, trombotsütopeeniast ja aneemiast. Patsientidel, kellel on normaalne neerufunktsioon ja puuduvad muud komplitseerivad faktorid, tekib neutropeenia harva.

Veresoonte kollageenhaigusi põdevate patsientide, immunosupressiivset ravi, allopurinooli või prokaiinamiidi saavate patsientide või nende tegurite kombinatsiooniga patsientide puhul (eriti kui lisandub olemasolev neerukahjustus) tuleb perindopriili kasutada äärmise ettevaatusega. Mõnedel sellistel patsientidel on tekkinud tõsine infektsioon, mis mõnel juhul ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Kui sellistel patsientidel kasutatakse perindopriili, on soovitatav perioodiliselt jälgida nende vere valgeliblede arvu ja juhendada neid teatama igast infektsioonile viitavast nähust (nt kurguvalu, palavik) (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Ülitundlikkus/angioödeem Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega, sh perindopriiliga ravitud patsientidel on harva teatatud näo, jäsemete, huulte, keele, häälepilu piirkonna ja/või kõri angioödeemist (vt lõik 4.8). See võib ilmneda mis tahes ajal ravi käigus. Sellistel juhtudel tuleb Quadrixami kasutamine kohe lõpetada ja alustada jälgimist, mida tuleb jätkata kuni sümptomite täieliku taandumiseni (järsku ravi katkestamise kohta vt ka ülevalpool olevat lõiku „Ravi lõpetamine”). Sellistel juhtudel, kus turse haarab ainult nägu ja huuli, lahenes seisund tavaliselt ilma ravita, kuid sümptomite leevendamisel on olnud kasu antihistamiinidest. Kõritursega seotud angioödeem võib lõppeda surmaga. Kui angioödeem haarab keele, häälepaelad või kõri (kohad, kus see saab põhjustada hingamisteede sulgust), tuleb viivitamatult rakendada sobivat esmaabi, sh manustada subkutaanselt adrenaliinilahust 1:1000 (0,3…0,5 ml) ja/või tagada patsiendi hingamisteede avatus.

On teada, et AKE inhibiitorid põhjustavad mustanahalistel patsientidel angioödeemi sagedamini kui mittemustanahalistel.

Patsientidel, kellel on anamneesis angiödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitori manustamisega, võib AKE inhibiitorit kasutades esineda suurenenud risk angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.3).

Perindopriili kombinatsioon sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud tekkeriski tõttu (vt lõik 4.3). Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast perindopriili viimase annuse võtmist. Kui ravi sakubitriili/valsartaaniga lõpetatakse, ei tohi ravi perindopriiliga alustada varem kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine NEP-inhibiitoritega (nt ratsekadotriil), mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib põhjustada angioödeemi suurenenud riski (nt hingamisteede või keele turse koos hingamisteede kahjustusega või ilma) (vt lõik 4.5). Tuleb rakendada ettevaatust ravi alustamisel ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) patsiendil, kes juba võtab AKE inhibiitorit.

AKE inhibiitoritega ravitud patsientidel on harva teatatud intestinaalsest angioödeemist. Nendel patsientidel esines kõhuvalu (koos iivelduse või oksendamisega või ilma); mõnel juhul ei esinenud eelnevalt näo angioödeemi ja C-1 esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi selliste protseduuride, nagu kõhupiirkonna kompuutertomograafia, ultraheli uuringu või kirurgilise protseduuri käigus ning sümptomid taandusid pärast AKE inhibiitori kasutamise lõpetamist. AKE inhibiitoreid kasutavatel kõhuvaluga patsientidel tuleb diferentsiaaldiagnostikas arvestada ka intestinaalse angioödeemiga.

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal On üksikuid teateid püsivate eluohtlike anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad ravi ajal AKE inhibiitoriga desensibiliseerivat ravi kiletiivaliste (mesilased, herilased) mürgiga. Allergilistel, desensibiliseerivat ravi saavatel patsientidel peab AKE inhibiitoreid kasutama ettevaatusega ning ravimi kasutamist tuleb vältida immunoteraapia ajal. Neid reaktsioone saab vältida AKE inhibiitoriga ravi ajutise katkestamisega vähemalt 24 tundi enne desensibiliseerivat ravi (järsku ravi katkestamise kohta vt ka eespool olevat lõiku „Ravi lõpetamine”).

Sarnaselt teiste beetablokaatoritega võib bisoprolool suurendada tundlikkust allergeenide suhtes ja anafülaktiliste reaktsioonide raskust. Epinefriin ei avalda alati oodatud ravitoimet.

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal AKE inhibiitoritega ravitud patsientidel on madala tihedusega lipoproteiini (LDL) afereesi ajal dekstraansulfaadiga harva esinenud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Neid reaktsioone saab vältida AKE inhibiitorravi ajutise katkestamisega enne igat afereesi.

Anafülaktoidsed reaktsioonid hemodialüüsi saavatel patsientidel Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud dialüüsi high-flux membraane (nt AN 69®) kasutava dialüsaatoriga ning keda on samal ajal ravitud AKE inhibiitoriga. Selliste patsientide puhul peab kaaluma teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluva hüpertensioonivastase ravimi kasutamist. Neerufunktsioon

Quadrixami toimet ei ole uuritud neerufunktsiooni kahjustuse korral. Neerukahjustuse korral peavad Quadrixami annused vastama eraldi võetud individuaalsete koostisosade annustele.
Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) on ravi vastunäidustatud.
Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) on ravi Quadrixamiga vastunäidustatud annustes, mis sisaldavad perindopriili/indapamiidi/amlodipiini/bisoprolooli kombinatsiooni 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg ja 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg (st Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg ja Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg).
Teatud olemasoleva ilmse neerukahjustuseta hüpertensiivsetel patsientidel, kellel analüüsid näitavad funktsionaalset neerupuudulikkust, tuleb ravi peatada ja võimalusel jätkata ravi kas väiksema annusega või ainult ühe toimeainega (järsku ravi katkestamise kohta vt ka eespool olevat lõiku „Ravi lõpetamine”). Nendel patsientidel tuleb stabiilse raviperioodi ajal tihti kontrollida kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust (kaks nädalat pärast ravi alustamist ja seejärel iga kahe kuu järel). Neerupuudulikkusest on teatatud peamiselt raske südamepuudulikkusega patsientidel või kaasuva neerupuudulikkuse, sh neeruarteri stenoosi korral. Ravim ei ole üldjuhul soovitatav, kui esineb bilateraalne neeruarteri stenoos või üks funktsioneeriv neer.
Risk arteriaalse hüpotensiooni ja/või neerupuudulikkuse tekkeks (südamepuudulikkuse korral, vee ja elektrolüütide vähenemise korral jne): perindopriili kasutamisel on täheldatud reniin-

angiotensiin-aldosterooni süsteemi märkimisväärset stimulatsiooni, eriti vee ja elektrolüütide

märkimisväärse vähenemise korral (range piiratud naatriumisisaldusega dieet või pikaajaline diureetikumravi), patsientidel, kelle vererõhk oli alguses madal, neeruarteri stenoosi, tursete ja astsiidiga kulgeva maksatsirroosi või südame paispuudulikkuse korral. Selle süsteemi blokeerimine AKE inhibiitori poolt võib seetõttu põhjustada (eriti esimese annuse manustamisel ning paaril esimesel ravinädalal) vererõhu järsku langust ja/või plasma kreatiniinisisalduse suurenemist, mis viitab funktsionaalsele neerupuudulikkusele. Selle algus võib mõnikord olla äge, ehkki seda juhtub harva, ning tekkeaeg võib olla erinev. Sellistel juhtudel tuleb ravi alustada väiksema annusega ja annust järk-järgult suurendada. Isheemilise südame- või tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel või liigne vererõhu langus põhjustada müokardiinfarkti või tserebrovaskulaarset atakki.

Tiasiiddiureetikumid ja tiasiidi tüüpi diureetikumid toimivad täie efektiivsusega ainult juhul, kui neerufunktsioon on normaalne või kergelt halvenenud (täiskasvanul kreatiniinisisaldus alla ligikaudu 25 mg/l, st 220 μmol/l). Eakatel patsientidel tuleb plasma kreatiniinisisaldust kohandada vanuse, kehakaalu ja soo järgi. Diureetikumiga ravi alustamisel põhjustab vee ja naatriumi kaost tingitud hüpovoleemia glomerulaarfiltratsiooni vähenemist. See võib põhjustada vere uurea- ja kreatiniinisisalduse suurenemist. Selline mööduv funktsionaalne neerupuudulikkus ei oma tagajärgi normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid võib halvendada olemasolevat neerukahjustust.
Neerukahjustusega patsientidele võib amlodipiini manustada tavalises annuses. Amlodipiini kontsentratsiooni muutus plasmas ei korreleeru neerukahjustuse raskusastmega.

Hüpotensioon ning vee- ja naatriumisisalduse vähenemine

Eelneva naatriumisisalduse vähenemise tingimustes esineb järsku tekkiva hüpotensiooni risk (eriti neeruarteri stenoosiga isikutel). Seetõttu tuleb patsiente regulaarselt kontrollida vee ja elektrolüütide sisalduse vähenemise kliiniliste nähtude osas, mis võivad tekkida näiteks samaaegse oksendamise või kõhulahtisuse korral. Sellistel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida elektrolüütide sisaldust plasmas. Väljendunud hüpotensiooni korral võib osutuda vajalikuks isotoonilise naatriumkloriidi lahuse intravenoosne manustamine. Mööduv hüpotensioon ei ole ravi jätkamise vastunäidustuseks. Pärast veremahu ja vererõhu taastumist rahuldavale tasemele võib ravi taasalustada kas väiksemate annustega või ainult ühe komponendiga.
Alguses võib naatriumisisalduse langus plasmas olla asümptomaatiline, mistõttu on hädavajalik regulaarne kontroll. Sagedamini tuleb määrata eakatel ja tsirroosiga patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 4.9). Igasugune diureetiline ravi võib põhjustada hüponatreemiat, millel on mõnikord väga tõsised tagajärjed. Hüponatreemia koos hüpovoleemiaga võib põhjustada dehüdratsiooni ja ortostaatilist hüpotensiooni. Samaaegne kloriidioonide kadu võib põhjustada sekundaarset kompensatoorset metaboolset alkaloosi: selle toime esinemissagedus on väike ja raskusaste kerge.

Renovaskulaarne hüpertensioon Renovaskulaarse hüpertensiooni ravi on revaskulariseerimine. Sellest hoolimata võivad angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid olla kasulikud renovaskulaarse hüpertensiooniga patsientidel, kes ootavad korrigeerivat operatsiooni või kui selline operatsioon ei ole võimalik.

Kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsa funktsioneeriva neeru arteri stenoosiga patsientide ravimisel AKE inhibiitoritega on suurenenud hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse risk (vt lõik 4.3). Ravi diureetikumidega võib olla soodustavaks teguriks. Neerufunktsiooni kaotus võib tekkida isegi ühepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel, kellel seerumi kreatiniinisisaldus muutub vaid väikeste muutustega.

Kui Quadrixami määratakse patsiendile, kellel on või kellel kahtlustatakse neeruarteri stenoosi, tuleb ravi alustada haiglas väikeste annustega ning jälgida neerufunktsiooni ja kaaliumisisaldust, kuna mõnel patsiendil on tekkinud funktsionaalne neerupuudulikkus, mis ravi lõppedes oli pöörduv.

Kaaliumisisaldus

Indapamiidi kombinatsioon perindopriili, amlodipiini ja bisoprolooiga ei välista hüpokaleemia teket, eriti diabeetikutel või neerupuudulikkusega patsientidel. Nagu iga hüpertensioonivastase ravimi ja diureetikumi kombinatsiooni korral, tuleb regulaarselt jälgida plasma kaaliumisisaldust.
Mõnedel patsientidel, keda on ravitud AKE inhibiitoritega, sh perindopriiliga, on täheldatud seerumi kaaliumisisalduse tõusu. AKE inhibiitorid võivad põhjustada hüperkaleemiat, sest need inhibeerivad aldosterooni vabanemist. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ei ole see toime tavaliselt oluline. Hüperkaleemia tekkimise riskifaktoriteks on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70 aastat), diabeet, vedelikutasakaalu häired, eriti dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos ning samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine; või patsiendid, kes võtavad muid ravimeid, mis võivad suurendada seerumi kaaliumisisaldust (nt hepariin, kotrimoksasool ehk trimetoprim/sulfametoksasool), eeskätt aldosterooni antagoniste või angiotensiini retseptorite blokaatoreid. Kaaliumilisandite, kaaliumi säästvate diureetikumide või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia vere kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõnel juhul surmlõppega arütmiaid. AKE inhibiitoreid saavatel patsientidel tuleb kaaliumi säästvaid diureetikume ja angiotensiini retseptori blokaatoreid kasutada ettevaatusega ning jälgida seerumi kaaliumisisaldust ja neerufunktsiooni. Kui ülalnimetatud toimeainete samaaegset kasutamist peetakse sobivaks, tuleb neid kasutada ettevaatusega, jälgides tihedalt seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).
Tiasiiddiureetikumide ja tiasiidi tüüpi diureetikumide korral on peamine risk kaaliumisisalduse vähenemine koos hüpokaleemiaga. Hüpokaleemia võib põhjustada lihashäireid. Teatatud on rabdomüolüüsi juhtudest, enamasti seoses raske hüpokaleemiaga. Kaaliumisisalduse vähenemise (< 3,4 mmol/l) tekkeriski peab vältima teatud kõrge riskiga patsiendirühmades, nt eakad ja/või alatoidetud isikud, olenemata sellest, kas nad võtavad mitut ravimit või mitte, turse ja astsiidiga kulgeva tsirroosiga patsiendid, südame isheemiatõve ja südamepuudulikkusega patsiendid. Sellises olukorras suurendab hüpokaleemia südameglükosiidi preparaatide kardiotoksilisust ja rütmihäirete riski. Samuti esineb risk nii kaasasündinud kui ka iatrogeense põhjusega pikenenud QT-intervalliga isikutel. Hüpokaleemia on sarnaselt bradükardiale raskete arütmiate, eeskätt potentsiaalselt letaalse torsade de pointes’i avaldumist soodustavaks faktoriks. Kõigis nendes olukordades on nõutav plasma kaaliumisisalduse sagedam jälgimine. Esmakordselt peab plasma kaaliumisisaldust määrama esimese nädala jooksul pärast ravi algust. Kaaliumisisalduse vähenemise tuvastamisel on nõutav selle korrigeerimine. Kui hüpokaleemia on seotud seerumi väikese magneesiumisisaldusega, ei pruugi ravi toimida enne, kui seerumi magneesiumisisaldus on korrigeeritud.

Kaltsiumisisaldus Tiasiiddiureetikumid ja tiasiidi tüüpi diureetikumid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada kerget ning mööduvat plasma kaltsiumisisalduse suurenemist. Kaltsiumisisalduse märkimisväärne suurenemine võib olla tingitud eelnevalt tuvastamata hüperparatüreoidismist. Sellistel juhtudel tuleb ravi lõpetada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringut (vt lõik 4.8).

Plasma magneesiumisisaldus On näidatud, et tiasiidid ja tiasiidi tüüpi diureetikumid, sh indapamiid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Maksakahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole Quadrixami toimet uuritud. Arvestades selle kombinatsiooni iga üksiku toimeaine toimet, on Quadrixam raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb rakendada ettevaatust.

Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisega seoses täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning (mõnikord) surmani. Selle

sündroomi mehhanism on ebaselge. AKE inhibiitoreid saavatel patsientidel, kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, tuleb ravi AKE inhibiitoriga lõpetada ja nad peavad jääma arstliku järelevalve alla (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtused suurenenud; soovitatavat annusevahemikku ei ole kindlaks tehtud. Amlodipiini kasutamist tuleb seetõttu alustada väikseima soovitatud annusega ning ettevaatust tuleb rakendada nii ravi alustamisel kui annuse suurendamisel. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik suurendada annust aeglaselt ja rakendada hoolikat jälgimist.

Hepaatiline entsefalopaatia Maksafunktsiooni häire, eriti elektrolüütide tasakaaluhäire korral võivad tiasiiddiureetikumid ja tiasiidi tüüpi diureetikumid põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat, mis võib progresseeruda kuni koomani. Selle tekkimisel tuleb ravi Quadrixamiga viivitamatult lõpetada (järsku ravi katkestamise kohta vt ka eespool olevat lõiku „Ravi lõpetamine”).

Kusihape Hüperurikeemiaga patsientidel võib tekkida podagra ägenemine.

Feokromotsütoom Feokromotsütoomiga patsientidele ei tohi bisoprolooli manustada enne, kui on manustatud alfaretseptorite blokaatoreid.

Primaarne aldosteronism Primaarse hüperaldosteronismiga patsientidel ei teki üldiselt ravivastust reniin-angiotensiin-süsteemi kaudu toimivatele hüpertensioonivastastele ravimitele. Seetõttu ei ole seda ravimpreparaati neil patsientidel soovitatav kasutada.

Diabeediga patsiendid Insuliinsõltuva diabeediga patsientidel (kaaliumisisalduse spontaanse suurenemise oht) tuleb ravi alustada meditsiinilise järelevalve all vähendatud algannusega. Diabeetikutel, kes kasutavad suukaudseid diabeediravimeid või insuliini, tuleb AKE inhibiitori kasutamise ajal (eriti esimesel ravikuul) hoolikalt jälgida vere glükoosisisaldust. Diabeetikutel on oluline jälgida hoolikalt vere glükoosisisaldust, eriti madala kaaliumisisalduse korral.

Range paastumine Bisoprolooli tuleb range paastumisega patsientidel kasutada ettevaatusega. Valgustundlikkus Seoses tiasiidide ja tiasiidi tüüpi diureetikumidega on teatatud valgustundlikkusreaktsiooni juhtudest (vt lõik 4.8). Kui ravi ajal ilmneb valgustundlikkusreaktsioon, on soovitatav ravi lõpetada. Kui diureetikumi manustamist peetakse siiski vajalikuks, on soovitatav kaitsta päikesele või kunstlikule UVA-kiirgusele eksponeeritud kehapiirkondi.

Psoriaas Psoriaasi või psoriaasi anamneesiga patsientidel tohib beetablokaatoreid (nt bisoprolool) kasutada ainult pärast riski ja kasu suhte hoolikat hindamist.

Türeotoksikoos Ravi bisoprolooliga võib varjata türeotoksikoosi sümptomeid.

Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja sekundaarne suletudnurga glaukoom Sulfoonamiidid või sulfoonamiidi derivaadid võivad põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tulemuseks on silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, mööduv müoopia ja äge suletudnurga glaukoom. Sümptomite hulka kuuluvad ägeda algusega nägemisteravuse vähenemine või silmavalu ning need tekivad tavaliselt tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsiva nägemiskaotuse. Esmane ravi on ravimi

kasutamise lõpetamine nii kiiresti kui võimalik. Kui silmasisene rõhk jääb kontrollimatuks, võib vajalikuks osutuda kohene arstiabi või kirurgiline ravi. Ägeda suletudnurga glaukoomi riskifaktoriks võib olla varasem allergia sulfoonamiididele või penitsilliinile.

Rasedus Raseduse ajal ei tohi alustada ravi AKE inhibiitoritega. Juhul kui ravi jätkamine AKE inhibiitoriga ei ole tingimata vajalik, tuleb rasedust plaanivad patsiendid üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, millel on raseduse ajal kasutamiseks tõestatud ohutusprofiil. Raseduse kinnitumisel tuleb ravi AKE inhibiitoritega viivitamatult lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Etnilised erinevused Nagu teiste angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite puhul, näib ka perindopriili vererõhku langetav toime olevat mustanahalistel patsientidel väiksem kui mittemustanahalistel. Võimalikuks põhjuseks on väikese reniinisisalduse suurem levimus mustanahaliste hüpertensiooniga patsientide seas.

Eakad Enne ravi algust tuleb kontrollida neerufunktsiooni ja kaaliumisisaldust. Järsku tekkiva hüpotensiooni vältimiseks peab algannusele järgnevaid annuseid kohandama vastavalt vererõhuvastusele, eriti vee ja elektrolüütide sisalduse vähenemise korral. Eakatel patsientidel tuleb amlodipiini annust suurendada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Sportlased Sportlasi tuleb hoiatada, et ravim sisaldab toimeainet, mis võib dopingukontrollis anda positiivse tulemuse.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (sh äge neerupuudulikkus) sagenemisega võrreldes RAAS-ile toimiva ravimi monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1). Angioödeemi riski suurendavad ravimid AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud, sest see suurendab angioödeemi riski (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimase perindopriili annuse võtmist. Ravi Quadrixamiga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt lõigud 4.3 ja 4.4). AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine koos ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib põhjustada suurenenud angioödeemi riski (vt lõik 4.4).

Hüperkaleemiat indutseerivad ravimid Ehkki seerumi kaaliumisisaldus jääb tavaliselt normi piiresse, võib mõnedel Quadrixamiga ravitavatel patsientidel tekkida hüperkaleemia. Mõned ravimid või ravimite rühmad võivad suurendada hüperkaleemia esinemissagedust: aliskireen, kaaliumisoolad, kaaliumisäästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triametereen või amiloriid), AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, MSPVA-d, hepariinid, immunosupressiivsed ained, nt tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), sest trimetoprim toimib teadaolevalt sarnaselt kui kaaliumisäästvad diureetikumid, nt amiloriid. Nende ravimite kombineerimine suurendab hüperkaleemia riski. Seetõttu ei ole soovitatav Quadrixami kasutada samaaegselt koos eespool

mainitud ravimitega. Kui samaaegne kasutamine on näidustatud, tuleb neid kasutada ettevaatusega ja seerumi kaaliumisisaldust regulaarselt kontrollida.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3) Aliskireen: diabeetikutel või neerukahjustusega patsientidel suureneb hüperkaleemia, neerufunktsiooni halvenemise ja kardiovaskulaarse haigestumuse ning suremuse risk.

Kehavälised ravimeetodid: kehavälised ravimeetodid, mis põhjustavad vere kokkupuudet negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud tüüpi high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ja madala tihedusega lipoproteiini aferees dekstraansulfaadiga, mis suurendavad riski raskete anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluvate hüpertensioonivastaste ravimite kasutamist.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Ravimi Teadaolev Koostoime teise ravimiga toimeaine koostoime järgmise ravimiga Perindopriil/in Liitium Liitiumi ja AKE inhibiitori koosmanustamisel on teatatud dapamiid seerumi liitiumisisalduse pöörduvast suurenemisest ja

Perindopriil Aliskireen Teistel patsientidel peale diabeediga või neerukahjustusega Samaaegne ravi Kirjandusandmetel on AKE inhibiitori ja angiotensiini AKE inhibiitori ja retseptori blokaatori samaaegne manustamine angiotensiini ateroskleroosi, südamepuudulikkuse või lõpporgani retseptori kahjustusega diabeediga patsientidel seotud hüpotensiooni, blokaatoriga sünkoobi, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni halvenemise Estramustiin Suurenenud risk kõrvaltoimete, nt angioneurootilise ödeemi Kaaliumi säästvad Hüperkaleemia (potentsiaalselt letaalne), eriti koos diureetikumid (nt neerukahjustusega (aditiivne hüperkaleemiline toime). triamtereen, Perindopriili ei ole soovitatav kasutada koos mainitud amiloriid, jt), ravimitega (vt lõik 4.4). Kui samaaegne kasutamine on kaalium siiski näidustatud, tuleb kombinatsiooni kasutamisel (kaaliumisoolad) rakendada ettevaatust ja jälgida tihti vere kaaliumisisaldust. Amlodipiin Dantroleen Loomadel on pärast verapamiili ja intravenoosse (infusioon) dantroleeni manustamist täheldatud hüperkaleemiast

Greip või Mõnedel patsientidel võib suureneda ravimi biosaadavus, greibimahl mille tagajärjel tugevneb vererõhku langetav toime. Bisoprolool Tsentraalse Tsentraalse toimega antihüpertensiivsete ravimite toimega samaaegsel kasutamisel võib südamepuudulikkus süveneda antihüpertensiivsed tsentraalse sümpaatilise toonuse languse tõttu (südame ravimid, nt löögisageduse ja minutimahu vähenemine, klonidiin ja teised vasodilatatsioon). Ravi järsk lõpetamine, eriti kui see eelneb (nt metüüldopa, beetablokaatorravi lõpetamisele, võib suurendada moksonodiin, tagasilöögifenomenina hüpertensiooni tekkeriski. rilmenidiin) I klassi Toime atrioventrikulaarsele ülejuhteajale võib tugevneda ja antiarütmikumid (nt negatiivne inotroopne toime suureneda. kinidiin, disopüramiid; lidokaiin, fenütoiin; flekainiid, propafenoon Verapamiili tüüpi Negatiivne toime kontraktiilsusele ja atrioventrikulaarsele kaltsiumikanali juhtivusele. Verapamiili intravenoosne manustamine blokaatorid ja beetablokaatoriga ravi saavale patsiendile võib põhjustada vähemal määral väljendunud hüpotensiooni ja atrioventrikulaarse blokaadi diltiaseemi tüüpi tekkeni. kaltsiumikanali blokaatorid: Kombinatsioonid, mille kasutamisel peab olema ettevaatlik

Ravimi Teadaolev Koostoime teise ravimiga toimeaine koostoime järgmise ravimiga Perindopriil/ Baklofeen Hüpertensioonivastase toime tugevnemine. Tuleb jälgida indapamiid vererõhku ja vajadusel kohandada hüpertensioonivastast Mittesteroidsed AKE inhibiitorite manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastased põletikuvastaste ravimitega (st atsetüülsalitsüülhape ravimid (sh suurtes põletikuvastases annustamisskeemides, COX-2 inhibiitorid annustes ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib hüpertensioonivastane atsetüülsalitsüülhap toime väheneda. AKE inhibiitorite kasutamine koos e) MSPVA-dega võib põhjustada neerufunktsiooni Perindopriil Kaaliumi Diureetikume kasutavatel patsientidel, eriti kellel on soola mittesäästvad ja/või vedelikupuudus, võib pärast ravi alustamist AKE diureetikumid inhibiitoriga vererõhk liigselt langeda. Hüpotensiooni

Kaaliumi säästvad Eplerenoon või spironolaktoon annusevahemikus 12,5 mg diureetikumid kuni 50 mg ööpäevas ja AKE inhibiitor väikses annuses: (eplerenoon, eelnevalt AKE inhibiitorite ja lingudiureetikumidega spironolaktoon) ravitud II…IV klassi südamepuudulikkuse (NYHA), Diabeedivastased Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et AKE ravimid (insuliin, inhibiitorite ja diabeediravimite (insuliinid, suukaudsed suukaudsed hüpoglükeemilised ained) samaaegne kasutamine võib hüpoglükeemilised põhjustada vere glükoosisisaldust langetava toime ained) suurenemist koos hüpoglükeemia riskiga. Ilmnes, et see Indapamiid Torsades de Hüpokaleemia riski tõttu tuleb indapamiidi manustada pointes’i ettevaatusega koos ravimitega, mis indutseerivad torsade de indutseerivad pointes’i, näiteks (kuid mitte ainult): ravimid

Amfoteritsiin B Suurenenud risk kaaliumisisalduse vähenemiseks (aditiivne (intravenoosselt toime). Vajalik on jälgida ja vajadusel korrigeerida plasma manustatav), glüko- kaaliumisisaldust; samaaegsel südameglükosiidide ja kasutamisel tuleb sellele pöörata erilist tähelepanu. mineralokortikoster Kasutada mittestimuleerivaid lahtisteid. oidid (süsteemselt manustatavad), tetrakosaktiid, stimuleerivad lahtistid Südameglükosiidid Kaaliumisisalduse vähenemine ja/või hüpomagneseemia Allopurinool Samaaegne ravi indapamiidiga võib suurendada riski Amlodipiin CYP3A4 Teadaolevate CYP3A4 indutseerijate samaaegsel indutseerijad CYP3A4 Amlodipiini samaaegne kasutamine mõõdukate või inhibiitorid Bisoprolool III klassi Tugevneda võib toime atrioventrikulaarsele ülejuhteajale. antiarütmikumid (nt amiodaroon Parasümpatomimee Samaaegsel kasutamisel võib pikeneda atrioventrikulaarne tilised ravimid ülejuhteaeg ja suureneda bradükardia tekkerisk. Lokaalselt Võivad tugevdada bisoprolooli süsteemset toimet. manustatavad beetablokaatorid (nt silmatilgad glaukoomi raviks) Südameglükosiidid: Südame löögisageduse aeglustumine, atrioventrikulaarse Dihüdropüridiini Samaaegsel kasutamisel võib suureneda hüpotensiooni tüüpi tekkerisk, samuti ei saa välistada vatsakeste kaltsiumikanali pumbafunktsiooni edasise halvenemise riski blokaatorid, näiteks südamepuudulikkusega patsientidel. felodipiin ja amlodipiin Insuliin ja Vere glükoositaset langetava toime tugevnemine. Beeta- suukaudsed adrenoretseptorite blokaad võib varjata hüpoglükeemia diabeediravimid sümptomeid.

Anesteetikumid Reflektoorse tahhükardia vähenemine ja hüpotensiooni Mittesteroidsed MSPVA-d võivad vähendada bisoprolooli põletikuvastased hüpotensiivset toimet. ained (MSPVA-d) Beeta- Kasutamisel koos bisoprolooliga võib väheneda mõlema sümpatomimeetiku ravimi toime. mid (nt isoprenaliin, dobutamiin) Sümpatomimeetiku Bisoprolooliga koosmanustamine võib esile tuua nende mid, mis ainete alfa-adrenoretseptorite poolt vahendatud aktiveerivad nii vasokonstriktiivse toime, mis viib vererõhu tõusuni ja beeta- kui alfa- vahelduva lonkamise süvenemiseni. Arvatakse, et sellised adrenoretseptoreid koostoimed tekivad suurema tõenäosusega (nt noradrenaliin, mitteselektiivsete beetablokaatorite kasutamisel. adrenaliin) Kasutamine koos Võib viia hüpotensiooni tekkeriski suurenemiseni. antihüpertensiivsete ravimite ning samuti teiste ravimitega, millel on vererõhku langetav toime (nt tritsüklilised antidepressandid, barbituraadid, fenotiasiinid) Samaaegne kasutamine nõuab teatud ettevaatust Ravimi Teadaolev Koostoime teise ravimiga toimeaine koostoime järgmise ravimiga

Perindopriil/ Imipramiinisarnase Hüpertensioonivastase toime tugevnemine ja indapamiid d antidepressandid ortostaatiliseks hüpotensiooni suurenenud risk (aditiivne (tritsüklilised), toime). neuroleptikumid Perindopriil Hüpertensioonivast Samaaegne kasutamine antihüpertensiivsete ravimite, ased ained ja vasodilataatoritega (nt nitroglütseriin, teised nitraadid või vasodilaatorid vasodilataatorid) võib suurendada perindopriili Allopurinool, Samaaegne kasutamine AKE inhibiitoritega võib tsütostaatikumid või suurendada leukopeenia riski. immunosupressandi d, süsteemsed glükokortikosteroidi d või prokaiinamiid Anesteetikumid AKE inhibiitorid võivad tugevdada mõne anesteetikumi

Diureetikumid Eelnev ravi suures annuses diureetikumidega võib (tiasiidid või põhjustada veremahu vähenemist ja hüpotensiooni riski ravi lingudiureetikumid) alustamisel perindopriiliga.

Sümpatomimeetiku Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE mid inhibiitorite hüpertensioonivastast toimet. Kuld Süstitava kulla (naatriumaurotiomalaat) ja AKE inhibiitori, Indapamiid Metformiin Suurenenud risk metformiini põhjustatud laktatsidoosi Joodi sisaldavad Diureetikumide poolt põhjustatud dehüdratsiooni juhtudel kontrastained suureneb ägeda neerupuudulikkuse risk, eriti pärast joodi Kaltsium Suurenenud kaltsiumisisalduse risk uriiniga erituva (kaltsiumisoolad) kaltsiumi hulga vähenemise tõttu.

Tsüklosporiin Plasma kreatiniinisisalduse suurenemise risk ilma Amlodipiin Atorvastatiin, Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin digoksiin või atorvastatiini, digoksiini ega varfariini farmakokineetikat. varfariin Takroliimus Amlodipiiniga koosmanustamisel esineb risk takroliimuse Rapamütsiini mTOR-i inhibiitorid, nt siroliimus, temsiroliimus ja märklaua everoliimus on CYP3A substraadid. Amlodipiin on nõrk (Mechanistic CYP3A4 inhibiitor. Samaaegsel kasutamisel mTOR-i Target of inhibiitoritega võib amlodipiin suurendada mTOR-i Rapamycin, mTOR) inhibiitorite kontsentratsiooni. inhibiitorid Tsüklosporiin Puuduvad tsüklosporiini ja amlodipiini koostoimeuuringud Simvastatiin Korduvate 10 mg amlodipiini annuste manustamine Bisoprolool Meflokviin Bradükardia riski suurenemine.

Monoamiini Beetablokaatorite hüpotensiivse toime tugevnemine, kuid oksüdaasi ka hüpertensiivse kriisi tekkerisk. inhibiitorid (välja arvatud MAO-B inhibiitorid)

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Arvestades selles kombinatsioonravimis sisalduvate üksikute toimeainete toimet rasedusele, ei ole Quadrixami soovitatav kasutada raseduse esimesel trimestril, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi perindopriili, indapamiidi, amlodipiini ja bisoprolooli fikseeritud annuste kombinatsiooniga. Quadrixam on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril.

Quadrixami ei ole soovitatav kasutada rinnaga toitmise ajal. Rinnaga toitmise katkestamine või Quadrixamiga ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele. Rasedus Perindopriil

AKE inhibiitoreid ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). AKE inhibiitorite kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal AKE inhibiitorite teratogeensuse riski kohta raseduse esimesel trimestril ei ole lõplik; siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist. Juhul, kui ravi jätkamine AKE inhibiitoriga ei ole tingimata vajalik, tuleb rasedust plaanivad patsiendid üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, millel on raseduse ajal kasutamiseks tõestatud ohutusprofiil. Raseduse kinnitumisel tuleb ravi AKE inhibiitoritega viivitamatult lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi.

Teadaolevalt põhjustab ravi AKE inhibiitoritega raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimestel fetotoksilisust (põhjustab neerufunktsiooni langust, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ja ka neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui AKE inhibiitorit on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav teostada ultraheliuuringud loote neerufunktsiooni ja kolju hindamiseks.

Imikuid, kelle emad on raseduse ajal võtnud AKE inhibiitoreid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Indapamiid Indapamiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed).

Tiasiidide pikaajaline kasutamine raseduse kolmanda trimestri ajal võib põhjustada emal plasmamahu vähenemist, samuti väheneb verevool platsentasse, mis võib põhjustada fetoplatsentaarset isheemiat ja kasvupeetust. Lisaks sellele on teatatud hüpoglükeemia ja trombotsütopeenia harvadest juhtudest vastsündinutel, kes puutusid ravimiga kokku sünnitähtaja läheduses.

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Amlodipiin Amlodipiini ohutus inimese raseduse ajal ei ole tõestatud.

Loomkatsetes täheldati reproduktsioonitoksilisust suurte annuste kasutamisel (vt lõik 5.3).

Bisoprolool Bisoprolooli farmakoloogilised toimed võivad olla kahjulikud rasedusele ja/või lootele/vastsündinule. Üldiselt vähendavad beeta-adrenoretseptorite blokaatorid platsenta perfusiooni, millega on seostatud loote kasvupeetust, emakasisest surma, raseduse katkemist või enneaegset sünnitust. Lootel ja vastsündinul võib ravim avaldada soovimatuid kõrvaltoimeid (nt hüpoglükeemia ja bradükardia). Kui ravi beeta-adrenoretseptorite blokaatoritega on vajalik, on eelistatavad beeta -selektiivsed adrenoretseptorite blokaatorid. Bisoprolooli tohib raseduse ajal kasutada ainult tungiva vajaduse korral. Kui ravi bisoprolooliga peetakse vajalikuks, tuleb jälgida uteroplatsentaarset verevoolu ja loote kasvu. Kui ilmneb kahjulik toime rasedusele või lootele, tuleb kaaluda alternatiivset ravi. Tähelepanelikult tuleb jälgida ka vastsündinud imikut. Hüpoglükeemia nähud ja bradükardia ilmnevad üldjuhul esimese 3 päeva jooksul.

Imetamine

Perindopriil Kuna puudub informatsioon perindopriili kasutamise kohta imetamise ajal, ei ole perindopriili soovitatav kasutada ja eelistatud on üleminek alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, millel on tõestatud ohutusprofiil rinnaga toitmise ajal, eriti kui toidetakse vastsündinut või enneaegset last.

Indapamiid Andmed indapamiidi/metaboliitide eritumisest rinnapiima on puudulikud. Võimalikud on ülitundlikkus sulfoonamiidide derivaatide suhtes ja hüpokaleemia. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Indapamiid on väga sarnane tiasiidi tüüpi diureetikumidega, mille kasutamist imetamise ajal on seostatud piimatekke vähenemise või isegi lakkamisega.

Amlodipiin Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3…7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada.

Bisoprolool Ei ole teada, kas see ravim eritub rinnapiima. Seetõttu ei ole bisoprolooli manustamise ajal rinnaga toitmine soovitatav. Fertiilsus Perindopriili ja indapamiidiga seotud Reproduktsioonitoksilisuse uuringud näitasid toime puudumist fertiilsusele nii emastel kui isastel rottidel (vt lõik 5.3). Toimet inimese fertiilsusele ei ole oodata.

Amlodipiin Mõnel patsiendil, kes said ravi kaltsiumikanali blokaatoritega, on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimalikust toimest fertiilsusele on puudulikud. Ühes rottide uuringus täheldati kõrvaltoimeid isaste viljakusele (vt lõik 5.3).

Bisoprolool Fertiilsuse kohta kliinilised andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Quadrixami mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud.

Bisoproloo, perindopriil ja indapamiid ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuid mõnel patsiendil võib esineda vererõhu langusest tingitud individuaalseid reaktsioone, eriti ravi alguses, ravimi vahetamisel või koos alkoholi tarvitamisega.

Amlodipiin mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui patsiendil on pearinglus, peavalu, väsimus, kurnatus või iiveldus, võib tema reaktsioonivõime halveneda

Selle tulemusel võib väheneda autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime. Eriti ravi alguses on soovitatav olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed perindopriili, indapamiidi, amlodipiini ja bisoprolooli eraldi manustamisel on järgmised: pearinglus, peavalu, paresteesia, unisus, maitsetundlikkuse häired, nägemiskahjustus, diploopia, tinnitus, vertiigo, palpitatsioonid, brasükardia, nahaõhetus, südamepuudulikkuse süvenemine, hüpotensioon (ja hüpotensiooniga seotud toimed), köha, düspnoe, seedetrakti häired (kõhuvalu, kõhukinnisus, kõhulahtisus, düspepsia, iiveldus, oksendamine, sooletegevuse muutused), kihelus, lööve, makulopapuloosne lööve, jäsemete külmatunne, lihasspasmid, pahkluu turse, asteenia, ödeem, väsimus ja küpokaleemia.

Kõrvaltoimete tabel Ravi ajal perindopriili, indapamiidi, amlodipiini ja bisoprolooliga on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid (täheldatud kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgsel kasutamisel eraldi) ning need on MedDRA klassifikatsiooni alusel järjestatud organsüsteemide kaupa järgmise esinemissageduse alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA K õrvaltoimed Esinemissagedus organsüsteemi Perindopriil Indapamiid Amlodipiin Bisoprolool k lass Infektsioonid ja Riniit Väga harv - Aeg-ajalt Harv i nfestatsioonid Vere ja Eosinofiilia Aeg-ajalt* - - - lümfisüsteemi Agranulotsütoos Väga harv Väga harv - - h äired (vt lõik 4.4) Aplastiline - Väga harv - - aneemia Pantsütopeenia Väga harv - - - Leukopeenia Väga harv Väga harv Väga harv - (vt lõik 4.4) Neutropeenia Väga harv - - - (vt lõik 4.4) Hemolüütiline Väga harv Väga harv - - aneemia Trombotsütopeen Väga harv Väga harv Väga harv - ia (vt lõik 4.4) Immuunsüstee Ülitundlikkus - Aeg-ajalt Väga harv Harv mi häired

Endokriinsüstee Antidiureetilise Harv - - - mi häired hormooni liignõristuse sündroom (SIADH)

MedDRA K õrvaltoimed Esinemissagedus organsüsteemi Perindopriil Indapamiid Amlodipiin Bisoprolool k lass Ainevahetus- ja Hüpoglükeemia Aeg-ajalt* - - - t oitumishäired (vt lõigud 4.4 ja 4.5) Hüperkaleemia, Aeg-ajalt* - - - mis on pöörduv ravimi võtmise lõpetamisel (vt lõik 4.4) Hüponatreemia Aeg-ajalt* Aeg-ajalt - - (vt lõik 4.4) Hüperglükeemia - - Väga harv - Hüperkaltseemia - Väga harv - - Hüpokaleemia - Sage - - (vt lõik 4.4) Hüpokloreemia - Harv - - Hüpomagneseem - Harv - - ia Psühhiaatrilised Unetus - - Aeg-ajalt - h äired Meeleolumuutus Aeg-ajalt - Aeg-ajalt - ed (sh ärevus) Depressioon Aeg-ajalt - Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Unehäired Aeg-ajalt - - Aeg-ajalt

Õudusunenäod, - - - Harv Hallutsinatsiooni - - - Harv d Segasusseisund Very rare - Rare - Närvisüsteemi Pearinglus Sage - Sage Sage h äired Peavalu Sage Harv Sage Sage Paresteesia Sage Harv Aeg-ajalt -

Somnolentsus Aeg-ajalt* - Sage - Hüpesteesia - - Aeg-ajalt - Düsgeusia Sage - Aeg-ajalt - Treemor - - Aeg-ajalt - Sünkoop Aeg-ajalt* Teadmata Aeg-ajalt Harv Hüpertoonus - - Väga harv - Perifeerne - - Väga harv - neuropaatia Ekstrapüramidaal - - Teadmata - sed häired (ekstrapüramidaa lsündroom) Insult, mis võib Väga harv - - - olla sekundaarne liigsele hüpotensioonile kõrge riskiga patsientidel (vt lõik 4.4)

MedDRA K õrvaltoimed Esinemissagedus organsüsteemi Perindopriil Indapamiid Amlodipiin Bisoprolool k lass Hepaatilise - Teadmata - - entsefalopaatia tekke võimalus maksapuudulikku se korral (vt lõigud 4.3 ja 4.4) Silma Nägemishäire Sage Teadmata Sage - k ahjustused Äge suletudnurga - Teadmata - - glaukoom Silma soonkesta - Teadmata - - efusioon Diploopia - - Sage - Müoopia - Teadmata - - Hägune - Teadmata - - nägemine Vähenenud - - - Harv pisaraeritus (seda tuleb arvestada kontaktläätsi kandvate patsientide puhul) Konjunktiviit - - - Väga harv Kõrva ja Tinnitus Sage - Aeg-ajalt - labürindi Vertiigo Sage Harv - - k ahjustused Kuulmislangus - - - Harv S üdame häired Palpitatsioonid Aeg-ajalt* - Sage - Tahhükardia Aeg-ajalt - - - Bradükardia - - - Väga sage Olemasoleva - - - Sage südamepuudulikk use süvenemine AV- - - - Aeg-ajalt ülejuhtehäired Stenokardia (vt Väga harv - - - lõik 4.4) Arütmia (sh Väga harv Väga harv Aeg-ajalt - bradükardia, ventrikulaarne tahhükardia ja kodade virvendusarütmia ) Müokardiinfarkt, Väga harv - Väga harv - mis võib olla sekundaarne liigsele hüpotensioonile kõrge riskiga patsientidel (vt lõik 4.4)

MedDRA K õrvaltoimed Esinemissagedus organsüsteemi Perindopriil Indapamiid Amlodipiin Bisoprolool k lass Torsade de - Teadmata - - pointes (potentsiaalselt letaalne) (vt lõigud 4.4 ja 4.5) Vaskulaarsed Nahaõhetus Harv* - Sage Harv h äired Hüpotensioon (ja Sage Väga harv Aeg-ajalt Sage sellega seotud toimed) (vt lõik 4.4) Vaskuliit Aeg-ajalt* - Väga harv - Raynaud’ Teadmata - - - fenomen Jäsemete - - - Sage külmatunne või tuimus Ortostaatiline - - - Aeg-ajalt hüpotensioon Respiratoorsed, Köha (vt lõik Sage - Aeg-ajalt - rindkere ja 4.4) mediastiinumi Düspnoe Sage - Sage - häired Bronhospasm Aeg-ajalt - - Aeg-ajalt Eosinofiilne Väga harv - - - kopsupõletik Seedetrakti Kõhuvalu Sage - Sage - h äired Kõhukinnisus Sage Harv Sage Sage Kõhulahtisus Sage - Sage Sage Düspepsia Sage - Sage - Iiveldus Sage Harv Sage Sage

Oksendamine Sage Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Suukuivus Aeg-ajalt Harv Aeg-ajalt - Sooletegevuse - - Sage - muutus Igemete - - Väga harv - hüperplaasia Pankreatiit Väga harv Väga harv Väga harv - Gastriit - - Väga harv - Maksa ja Hepatiit Väga harv Teadmata Väga harv Harv s apiteede häired (vt lõik 4.4)

Ikterus - - Väga harv - Maksafunktsioon - Väga harv - - i häire Naha ja Kihelus Sage - Aeg-ajalt Harv nahaaluskoe Lööve Sage - Aeg-ajalt Harv k ahjustused Makulopapuloos - Sage - - ne lööve

MedDRA K õrvaltoimed Esinemissagedus organsüsteemi Perindopriil Indapamiid Amlodipiin Bisoprolool k lass Urtikaaria (vt Aeg-ajalt Väga harv Aeg-ajalt - lõik 4.4) Angioödeem (vt Aeg-ajalt Väga harv Väga harv Harv lõik 4.4) Alopeetsia - - Aeg-ajalt Väga harv Purpur - Aeg-ajalt Aeg-ajalt - Naha värvuse - - Aeg-ajalt - muutused

Hüperhidroos Aeg-ajalt - Aeg-ajalt - Eksanteem - - Aeg-ajalt - Valgustundlikkus Aeg-ajalt* Teadmata Väga harv - reaktsioonid (vt lõik 4.4) Psoriaas, Harv - - Väga harv psoriaasitaoline lööbe Pemfigoid Aeg-ajalt* - - - Multiforme Väga harv - Väga harv - erüteem

Stevensi- - Väga harv Väga harv - Johnsoni sündroom Eksfoliatiivne - - Väga harv - dermatiit Toksiline - Väga harv Teadmata - epidermaalne nekrolüüs Quincke’ ödeem - - Väga harv -

Lihaste, Lihasspasmid Sage Teadmata Sage Aeg-ajalt luustiku ja Lihasnõrkus - Teadmata - Aeg-ajalt sidekoe Rabdomüolüüs - Teadmata - - k ahjustused Pahkluu turse - - Sage - Liigesevalu Aeg-ajalt* - Aeg-ajalt - Lihasevalu Aeg-ajalt* Teadmata Aeg-ajalt - Seljavalu - - Aeg-ajalt - Olemasoleva - Teadmata - - süsteemse erütematoosse luupuse võimalik ägenemine Neerude ja Urineerimishäire - - Aeg-ajalt - kuseteede d h äired Noktuuria - - Aeg-ajalt - Pollakisuuria - - Aeg-ajalt - Äge Harv - - - neerupuudulikku s

MedDRA K õrvaltoimed Esinemissagedus organsüsteemi Perindopriil Indapamiid Amlodipiin Bisoprolool k lass Neerupuudulikku Aeg-ajalt Väga harv - - s Anuuria/oliguuri Harv* a Reproduktiivse Erektsioonihäire Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Harv süsteemi ja rinnanäärme Günekomastia - - Aeg-ajalt - h äired Üldised häired Asteenia Sage - Sage Sage ja Väsimus - Harv Sage Sage manustamiskoh Turse - - Väga sage - a reaktsioonid Valu rinnus Aeg-ajalt* - Aeg-ajalt - Valu - - Aeg-ajalt - Halb enesetunne Aeg-ajalt* - Aeg-ajalt - Perifeerne ödeem Aeg-ajalt* - Palavik Aeg-ajalt* - - - Uuringud Kehakaalu - - Aeg-ajalt - suurenemine Kehakaalu - - Aeg-ajalt - vähenemine Vere Aeg-ajalt* - - - uureasisalduse suurenemine Vere Aeg-ajalt* - - - kreatiniinisisaldu se suurenemine Vere Harv - - - bilirubiinisisaldu se suurenemine Triglütseriidide - - - Harv taseme tõus Maksaensüümide Harv Teadmata Väga harv Harv aktiivsuse suurenemine Hemoglobiini ja Väga harv - - - hematokriti vähenemine (vt lõik 4.4) Pikenenud QT- - Teadmata - - intervall elektrokardiogra mmil (vt lõigud

4.4 ja 4.5)

Vere - Teadmata - - glükoosisisalduse suurenemine Vere - Teadmata - - kusihappesisaldu se suurenemine

MedDRA K õrvaltoimed Esinemissagedus organsüsteemi Perindopriil Indapamiid Amlodipiin Bisoprolool k lass Vigastus, Kukkumine Aeg-ajalt* - - - mürgistus ja protseduuri tüsistused *Esinemissagedus on arvutatud kõrvaltoimete kliiniliste uuringute käigus tuvastatud spontaansete teatiste alusel

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus II ja III faasi uuringutes, milles võrreldi 1,5 mg ja 2,5 mg indapamiidi annuseid, näitas plasma kaaliumisisalduse analüüs indapamiidi annusest sõltuvat toimet:

Indapamiid 1,5 mg: plasma kaaliumisisaldust < 3,4 mmol/l täheldati 10%-l patsientidest ja

< 3,2 mmol/l 4%-l patsientidest 4…6 nädalat kestnud ravi järel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi oli plasma kaaliumisisalduse keskmine vähenemine 0,23 mmol/l.

Indapamiid 2,5 mg: plasma kaaliumisisaldust < 3,4 mmol/l täheldati 25%-l patsientidest ja

< 3,2 mmol/l 10%-l patsientidest 4…6 nädalat kestnud ravi järel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi oli plasma kaaliumisisalduse keskmine vähenemine 0,41 mmol/l. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puudub teave Quadrixami üleannustamiste kohta inimesel.

Perindopriili/indapamiidi kombinatsioon Sümptomid Üleannustamise kõige tõenäolisem kõrvaltoime on hüpotensioon, millega mõnikord kaasnevad iiveldus, oksendamine, krambid, pearinglus, unisus, vaimne segasus, anuuriani progresseeruda võiv oliguuria (hüpovoleemiast tingitud). Tekkida võivad soolade ja vee tasakaalu häired (väike naatriumi- ja kaaliumisisaldus).

Ravi Esimeseks ravivõtteks peab olema sissevõetud ravimi(te) kiire eemaldamine maoloputuse ja/või aktiveeritud söe manustamise teel, seejärel vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu taastamine haigla spetsiaalses keskuses kuni nende näitajate normaliseerumiseni.

Kui tekib väljendunud hüpotensioon, tuleb patsient panna lamavasse asendisse, pea madalamale. Vajadusel võib manustada intravenoosse infusioonina füsioloogilist lahust või kasutada mõnda teist meetodit veremahu taastamiseks.

Perindoprilaat, perindopriili aktiivne vorm, on eemaldatav dialüüsi teel (vt lõik 5.2).

Amlodipiin Kogemus tahtliku üleannustamise kohta inimestel on piiratud.

Sümptomid Olemasolevad andmed on näidanud, et suur üleannustamine võib põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni ja võimalikku reflektoorset tahhükardiat. Teatatud on märkimisväärsest ja tõenäoliselt pikaajalisest süsteemsest hüpotensioonist, sh surmaga lõppenud šokist.

Amlodipiini üleannustamisel on harva teatatud mittekardiogeensest kopsutursest, mis võib ilmneda hilinenud algusega (24…48 tundi pärast manustamist) ja vajada respiratoorset tuge. Varased elustavad meetmed (sh vedeliku ülekoormus) perfusiooni ja südame väljutusmahu säilitamiseks võivad olla seisundit süvendavad tegurid.

Ravi Amlodipiini üleannustamisest tingitud kliiniliselt oluline hüpotensioon nõuab aktiivset kardiovaskulaarset toetavat ravi, sh südame- ja hingamisfunktsiooni korduvat kontrollimist, jäsemete kõrgemale tõstmist ning ringleva veremahu ja uriinierituse jälgimist.

Veresoonte toonuse ja vererõhu taastamiseks võib abi olla vasokonstriktorist, eeldusel, et puuduvad vastunäidustused selle kasutamiseks. Kaltsiumikanalit blokeeriva toime leevendamiseks võib kasu olla kaltsiumglükonaadi intravenoossest manustamisest.

Mõnel juhul on otstarbekas teha maoloputus. Aktiveeritud söe manustamine tervetele vabatahtlikele kuni kaks tundi pärast 10 mg amlodipiini manustamist vähendas tunduvalt amlodipiini imendumise määra.

Kuna amlodipiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist tõenäoliselt mingit kasu.

Bisoprolool Sümptomid Üleannustamisel (nt 15 mg ööpäevane annus 7,5 mg asemel) on kirjeldatud kolmanda astme AV- blokaadi, bradükardiat ja pearinglust. Üldiselt on beetablokaatori üleannustamise korral kõige sagedasemad oodatavad nähud bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm, äge südamepuudulikkus ja hüpoglükeemia. Tänaseni on kirjeldatud väheseid bisoprolooli üleannustamise (maksimaalselt 2000 mg) juhtusid hüpertensiooni ja/või südame isheemiatõvega patsientidel, kellel tekkis bradükardia ja/või hüpotensioon; kõik patsiendid paranesid. Tundlikkus bisoprolooli ühekordse suure annuse suhtes on indiviiditi väga erinev ja südamepuudulikkusega patsiendid on arvatavasti väga tundlikud. Seetõttu on kohustuslik alustada nende patsientide ravi annust järk-järgult suurendades, vastavalt lõigus 4.2 toodud skeemile.

Ravi Üleannustamise korral tuleb ravi bisoprolooliga lõpetada ning rakendada toetavat ja sümptomaatilist ravi. Piiratud andmed viitavad, et bisoprolool on halvasti dialüüsitav. Oodatava farmakoloogilise toime ja teiste beetablokaatorite puhul antud soovituste põhjal tuleb kliinilise vajaduse korral kaaluda järgmisi üldisi meetmeid. Bradükardia Manustada intravenoosselt atropiini. Kui ravivastus ei ole piisav, võib ettevaatlikult manustada isoprenaliini või mõnda teist positiivse kronotroopse toimega ravimit. Teatud olukordades võib vajalikuks osutuda südamestimulaatori transvenoosne paigaldamine.

Hüpotensioon Manustada intravenoosselt vedelikke ja vasopressoreid. Kasu võib olla glükagooni intravenoossest manustamisest.

AV-blokaad (teise või kolmanda astme blokaad) Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning manustada infusiooni teel isoprenaliini või paigaldada transvenoosselt südamestimulaator.

Südamepuudulikkuse äge süvenemine Manustada intravenoosselt diureetikume, inotroopse toimega ravimeid, vasodilataatoreid.

Bronhospasm Manustada bronhodilataatoreid, näiteks isoprenaliini, beeta2-sümpatomimeetikume ja/või aminofülliini.

Hüpoglükeemia Manustada intravenoosselt glükoosi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite teised kombinatsioonid, ATC-kood: C09BX06

Quadrixam on kombinatsioon neljast hüpertensioonivastasest toimeainest, millel on üksteist täiendavad mehhanismid hüpertensiooniga patsientide vererõhu kontrollimiseks.

Perindopriili arginiinisool on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor, indapamiid on klorosulfamoüüldiureetikum, amlodipiin on dihüdropüridiini rühma kuuluv kaltsiumiiooni sissevoolu inhibitor ja bisoprolool on väga selektiivne beeta -adrenoretseptorite blokaator. Quadrixami farmakoloogilised omadused tulenevad iga selle komponendi omadustest eraldi võetuna.

Toimemehhanism Perindopriil Perindopriil on angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitor, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks, vasokonstriktoorseks aineks; lisaks stimuleerib vasodilatiivse aine bradükiniini lagunemist inaktiivseks heptapeptiidideks ja stimuleerib ensüüm aldosterooni sekretsiooni neerupealiste koores.

Selle tulemuseks on:

kogu perifeerse resistentsuse vähenemine, mis on väljendunum lihaste ja neerude veresoonkonnas, ning millega ei kaasne pikaajalise ravi korral soolade ja vee peetust ega reflektoorset tahhükardiat;
aldosterooni sekretsiooni vähenemine;
plasma reniini aktiivsuse tõus, kuna aldosteroon ei edasta enam negatiivse tagasiside signaale.

Perindopriilil on hüpertensioonivastane toime ka neil patsientidel, kelle reniinisisaldus on madal või normis. Perindopriil toimib oma aktiivse metaboliidi perindoprilaadi kaudu. Teised metaboliidid ei ole aktiivsed.

Perindopriil vähendab südame töökoormust:

veenide vasodilatatsiooni kaudu, mis on tõenäoliselt tingitud prostaglandiinide metabolismi muutustest: eelkoormuse vähenemine;
vähendades kogu perifeerset resistentsust: järelkoormuse vähenemine.

Südamepuudulikkusega patsientide uuringud on näidanud:

vasaku ja parema vatsakese täitumisrõhu vähenemist;
kogu perifeerse vaskulaarse resistentsuse vähenemist;
südame väljutusmahu suurenemist ja südameindeksi paranemist;
lokaalset verevoolu paranemist lihastes.

Samuti paranesid koormustestide tulemused.

Indapamiid Indapamiid on indoolringi sisaldav sulfoonamiidi derivaat, mis on farmakoloogiliselt sarnane tiasiiddiureetikumide rühmaga. Indapamiid pärsib naatriumi tagasiimendumist neerukoores.

Indapamiid suurendab naatriumi ja kloriidide ning vähemal määral kaaliumi ja magneesiumi eritumist uriiniga. Selle tulemusena suureneb uriinieritus ja ilmneb hüpertensioonivastane toime.

Amlodipiin Amlodipiin on dihüdropüridiini rühma kuuluv kaltsiumioonide sissevoolu inhibiitor (aeglane kaltsiumikanalite blokaator või kaltsiumioonide antagonist), mis pärsib kaltsiumioonide transmembraanset sissevoolu südame ja veresoonte silelihasrakkudesse.

Bisoprolool Bisoprolool on väga selektiivne beeta -adrenoretseptorite blokaator, millel puudub sisemine sümpatomimeetiline aktiivsus ja oluline membraane stabiliseeriv toime. Ravimil on madal afiinsus bronhide ja veresoonte silelihaste ning metaboolse regulatsiooniga seotud beeta -retseptorite suhtes. Seetõttu ei tohiks bisoprolool üldjuhul mõjutada hingamisteede resistentsust ning beeta -vahendatud metaboolseid toimeid. Ravimi beeta -selektiivsus laieneb väljapoole terapeutilist annusevahemikku. Beetablokaatorite antihüpertensiivse toime aluseks oleva toimemehhanismina eeldatakse südame löögisageduse ja kokkutõmbumise jõu vähenemist, mis viib südame minutimahu vähenemiseni. Täheldatud plasma reniini aktiivsuse vähenemine on samuti seotud antihüpertensiivsete omadustega. Farmakodünaamilised toimed Perindopriil/indapamiid Hüpertensiivsetel patsientidel sõltumata vanusest avaldab perindopriil/indapamiidi kombinatsioon annusest sõltuvat hüpertensioonivastast toimet nii süstoolsele kui diastoolsele vererõhule, seda nii lamavas kui seisvas (püsti-)asendis. Kliinilistes uuringutes põhjustas perindopriili ja indapamiidi samaaegne manustamine sünergilisi toimeid võrreldes kummagi toimeaine eraldi manustamisega. Perindopriil Perindopriil on aktiivne kõigi hüpertensiooni raskusastmete korral: kergest mõõduka või raskeni. Süstoolse ja diastoolse arteriaalse rõhu langus on täheldatav nii lamavas kui seisvas asendis. Ühekordse annuse manustamise järgselt tekkiv vererõhu langus on maksimaalne 4...6 tunni jooksul pärast manustamist ja toime kestab 24 tundi.

Angiotensiini konverteeriv ensüüm on blokeeritud suures ulatuses (ligikaudu 80%) ka 24 tundi pärast ravimi manustamist.

Ravile reageerivatel patsientidel saavutatakse vererõhu normaliseerumine ühekuulise ravimi kasutamise järel ja see toime püsib ilma tahhüfülaksiata. Ravi lõpetamine ei põhjusta hüpertensiooni osas tagasilöögifenomeni.

Perindopriilil on vasodilatatiivsed omadused ning see taastab peamiste arteriaalsete veresoonte elastsuse, korrigeerib resistentsust tagavate arterite histomorfomeetrilisi muutusi ja vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.

Vajadusel lisatav tiasiiddiureetikum põhjustab aditiivset sünergismi.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori ja tiasiiddiureetikumi kombinatsioon vähendab hüpokaleemia riski, mis on seotud ainult diureetikumi kasutamisega.

Indapamiid Indapamiidi monoteraapia korral kestab hüpertensioonivastane toime 24 tundi. See toime ilmneb annuste juures, mille puhul diureetiline toime on minimaalne.

Indapamiidi hüpertensioonivastane toime on proportsionaalne arteriaalse süsteemi elastsuse paranemise ning totaalse ja perifeerse arteriolaarse vaskulaarse resistentsuse vähenemisega.

Indapamiid vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.

Tiasiiddiureetikumidel ja tiasiidi tüüpi diureetikumidel esineb alates teatud annusest hüpertensioonivastase toime platoo, samas kui kõrvaltoimete tugevnemine jätkub. Kui ravi ei ole efektiivne, ei tohi annust suurendada.

Lisaks on näidatud, et hüpertensiivsetel patsientidel nii lühiajalisel, keskmise pikkusega kui pikaajalisel kasutamisel indapamiid:

ei mõjuta lipiidide (triglütseriidid, LDL-kolesterool ja HDL-kolesterool) metabolismi;
ei mõjuta süsivesikute metabolismi, isegi diabeediga hüpertensiivsetel patsientidel.

Amlodipiin Hüpertensiooniga patsientidel põhjustab üks kord ööpäevas annustamine kliiniliselt olulise vererõhu languse nii pikaliasendis kui seistes 24-tunnise intervalli jooksul. Aeglase toime alguse tõttu ei ole ägedat hüpotensiooni amlodipiini manustamisel oodata.

Amlodipiini ei ole seostatud kahjulike metaboolsete toimetega ega plasmalipiidide muutustega ning see sobib kasutamiseks astma, diabeedi ja podagraga patsientidel.

Bisoprolool Nagu teisedki beeta -blokaatorid, nõrgestab bisoprolool adrenaliini mõju südamekoele, mis viib südame löögisageduse ja insuldiohu vähenemiseni, ning omakorda alandab vererõhku. Lisaks võib reniini plasmataseme langus osaleda antihüpertensiivses toimes perifeerse vaskulaarse resistentsuse vähenemise kaudu. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Perindopriil/indapamiid/amlodipiin/bisoprolol

Viidi läbi 2-kuuline mitmekeskuseline, 2 rühmaga randomiseeritud, topeltpime III faasi uuring, mille peamine eesmärk oli näidata Quadrixami paremat efektiivsust süstoolse vererõhu alandamisel pärast 2-kuulist ravi võrreldes perindopriili, indapamiidi ja amlodipiiniga antihüpertensiivse kolmikravi jätkamisega optimaalselt talutava annusega kontrollimatu hüpertensiooniga patsientidel pärast 2- kuulist kolmikravi sissejuhatavat perioodi. Kokku randomiseeriti 183 patsienti, kes said kas Quadrixami (10/2,5/5/5 mg või 10/2,5/10/5 mg) või perindopriili, indapamiidi ja amlodipiini kolmikravi (10/2,5/5 või 10/2,5/10 mg): 53,0% olid mehed, keskmine vanus 57,4 aastat, keskmine KMI 28,2 kg/m², keskmine vererõhk arstikabinetis oli 150,3/90,0 mmHg ja istudes pulsisagedus keskmiselt 77,9 lööki minutis. 2 kuu möödudes oli arstikabinetis istudes mõõdetud süstoolse vererõhu keskmine langus Quadrixami rühmas -20,7 mmHg vs. kolmikravi rühmaga -11,3 mmHg, kusjuures ravierinevus oli -8,0 mmHg (95% CI: -12,0…-4,1) (esmane tulemusnäitaja, p < 0,0001). Ambulatoorne vererõhu jälgimine näitas keskmise süstoolse vererõhu langust 24 tunni jooksul Quadrixami puhul -14,1 mmHg vs. -7,0 mmHg kolmikravi puhul, kusjuures ravierinevus oli - 7,5 mmHg (95% CI: -11,0…-4,1) (p < 0,0001). Arstikabinetis istudes mõõdetud diastoolne vererõhk langes -10,5 mmHg vs. -5,3 mmHg kolmikravi puhul, ravierinevusega -6,14 (95% CI: -9,0…-3,3) (p < 0,0001). Edasised arstikabinetis, ambulatoorselt ja kodus tehtud vererõhumõõtmiste analüüsid kinnitasid peamisi efektiivsustulemusi. Uuringu käigus ei tekkinud ohutusprobleeme. Quadrixami ohutusprofiil oli sarnane kolmikravi omaga.

Quadrixami mõju haigestumusele ja suremusele ei ole uuritud.

Perindopriil/indapamiid Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringus PICXEL hinnati ehhokardiograafia abil perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni toimet vasaku vatsakese hüpertroofiale (left ventricular hypertrophy, LVH) võrreldes enalapriili monoteraapiaga.

Uuringus PICXEL randomiseeriti LVH-ga (defineerituna vasaku vatsakese massi indeksina (left ventricular mass index, LVMI) > 120 g/m2 meestel ja > 100 g/m2 naistel) hüpertensiivsed patsiendid üheaastaseks raviks kas perindopriiltertbutüülamiini 2 mg (ekvivalentne 2,5 mg perindopriilarginiiniga) / indapamiidi 0,625 mg gruppi või enalapriili gruppi (10 mg üks kord ööpäevas). Annust kohandati vastavalt saavutatud vererõhu väärtustele, kuni perindopriilerbumiini annuseni 8 mg (ekvivalentne 10 mg perindopriilarginiiniga) ja indapamiidi annuseni 2,5 mg või enalapriili annuseni 40 mg üks kord ööpäevas. Ainult 34% uuritavatest said raviks jätkuvalt 2 mg perindopriiltertbutüülamiini (ekvivalentne 2,5 mg perindopriilarginiiniga) / 0,625 mg indapamiidi (versus 20% said 10 mg enalapriili). Ravi lõppedes vähenes randomiseeritud patsientidel LVMI oluliselt rohkem perindopriili/indapamiidi rühmas (-10,1 g/m2) kui enalapriili rühmas (-1,1 g/m2). LVMI muutuse erinevus rühmade vahel oli -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0), p < 0,0001).

Parem LVMI-d vähendav toime avaldus suuremate perindopriili/indapamiidi annuste puhul, kui perindopriil/indapamiidi 2,5 mg/0,625 mg ja perindopriil/indapamiidi 5 mg/1,25 mg ravimi jaoks on ametlikult kinnitatud.

Süstoolse vererõhu hinnanguline rühmadevaheline keskmine erinevus kogu randomiseeritud patsientide populatsioonis oli -5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p < 0,0001) ja diastoolse vererõhu keskmine erinevus oli vastavalt -2,3 mmHg (95% CI (-3,6; -0,9), p = 0,0004), mis näitab, et süstoolne/diastoolne vererõhk langes perindopriil/indapamiidi rühmas oluliselt rohkem.

Uuring ADVANCE oli mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud 2x2 faktoriaalse ülesehitusega uuring, mille eesmärk oli kindlaks määrata perindopriili/indapamiidi fikseeritud kombinatsiooni vs. platseebo vererõhku langetava toime tõhusus peamiste makrovaskulaarsete ja mikrovaskulaarsete tüsistuste suhtes 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kui seda kasutati lisaks standardravile (topeltpime võrdlus) ja gliklasiidi toimeainet modifitseeritult vabastaval ravimvormil (MR) baseeruvale intensiivsele glükoosisisaldust langetavale ravistrateegiale (HbA1c sihtväärtus 6,5% või alla selle) vs. standardse glükoosikontrolli (PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation, pimehindamisega prospektiivne randomiseeritud avatud uuring] disain) mõju II tüüpi diabeediga patsientidel esinevatele olulistele makrovaskulaarsetele ja mikrovaskulaarsetele sündmustele. Esmane lõpptulemusnäitaja hõlmas peamiste makrovaskulaarsete (kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt, mittefataalne insult) ja mikrovaskulaarsete (esmakordselt tekkinud nefropaatia või selle süvenemine ja silmahaigus) tüsistusjuhtude kombinatsiooni. Kokku kaasati uuringusse 11 140 2. tüüpi diabeediga patsienti (keskmised väärtused: vanus 66 aastat, kehamassiindeks (KMI) 28 kg/m2, diabeedi kestus 8 aastat, HbA1c 7,5% ja süstoolne/diastoolne vererõhk 145/81 mmHg). Nendest 83%-l esines hüpertensioon, 32%-l ja 10%-l oli anamneesis vastavalt makro- või mikrovaskulaarne haigus ning 27%-l esines mikroalbuminuuria. Samaaegne ravi sisaldas vererõhku langetavaid ravimeid (75%), lipiididesisaldust langetavaid ravimeid (35%, peamiselt statiinid 28%), atsetüülsalitsüülhapet või teisi antitrombootilisi ravimeid (47%). Pärast 6-nädalast sissejuhatavat perioodi, mille käigus saadi avatud ravi perindopriili/indapamiidi kombinatsiooniga ning tavapärast glükoosisisaldust vähendavat ravi, randomiseeriti patsiendid saama platseebot (n = 5571) või perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni (n = 5569). Pärast keskmiselt 4,3 aastat kestnud jälgimist saavutati perindopriili/indapamiidiga esmase tulemusnäitaja suhtelise riski märkimisväärne vähenemine 9% võrra (95% CI [0,828;0,996], p = 0,041).

Selle tagas 14% üldise suremuse (95% CI [0,75;0,98], p = 0,025), 18% kardiovaskulaarse suremuse (95% CI [0,68;0,98], p = 0,027) ja 21% kõigi renaalsete tüsistuste (95% CI [0,74;0,86], p < 0,001) suhtelise riski märkimisväärne vähenemine perindopriili/indapamiidi grupis platseebogrupiga võrreldes.

Huvipakkuvas hüpertensiooniga patsientide alagrupis täheldati kombineeritud peamiste makrovaskulaarsete ja mikrovaskulaarsete tüsistuste suhtelise riski vähenemist 9% võrra perindopriili/indapamiidi grupis platseebogrupiga võrreldes (95% CI [0,82;1,00], p = 0,052).

Täheldati ka üldise suremuse suhtelise riski 16% (95% CI [0,73;0,97], p = 0,019), kardiovaskulaarse suremuse suhtelise riski 20% (95% CI [0,66;0,97], p = 0,023) ja kõikide renaalsete tüsistuste suhtelise riski 20% (95% CI [0,73;0,87], p < 0,001) märkimisväärset vähenemist perindopriili/indapamiidi grupis platseebogrupiga võrreldes.

Vererõhku langetava ravi tõhusus ei sõltunud intensiivse glükoosisisaldust vähendava ravistrateegia toimest.

Perindopriiliga seotud reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordse blokaadi kliinilise uuringu andmed Kahes suures randomiseeritud kontrolliga uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. ONTARGET uuring viidi läbi eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva lõpporgani kahjustusega patsientidel. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Need uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Need tulemused on asjakohased ka teiste AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide puhul, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu diabeetilise nefropaatiaga patsientidel samaaegselt kasutada.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult kõrvaltoimete riski suurenemise tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhte oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvipakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Amlodipiin Uuemate farmakoloogiliste raviskeemide võrdlemiseks viidi läbi randomiseeritud topeltpime haigestumuse/suremuse uuring Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), milles kasutati esmavaliku ravimina 2,5…10 mg amlodipiini (kaltsiumikanali blokaator) ööpäevas või 10…40 mg lisinopriili (AKE inhibiitor) ööpäevas võrreldes tiasiiddiureetikumi kloortalidooniga annuses 12,5…25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni raviks. Kokku randomiseeriti ja jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul 33 357 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55 aastat või rohkem. Neil patsientidel oli vähemalt üks täiendav südame isheemiatõve riskitegur, sh varasem müokardiinfarkt või insult (> 6 kuud enne uuringusse kaasamist) või muu aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse dokumenteeritud juht (kokku 51,5%); 2. tüüpi diabeet (36,1%); HDL- kolesterool < 35 mg/dl (11,6%); elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia abil diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofia (20,9%); käesolevalt sigarettide suitsetaja (21,9%).

Esmaseks tulemusnäitajaks oli letaalse südame isheemiatõve või mitteletaalse müokardiinfarkti juhud kokku. Amlodipiinipõhise ravi ja kloortalidooni põhise ravi esmased tulemusnäitajad ei erinenud olulisel määral: RR 0,98 (95% CI (0,90…1,07), p = 0,65). Teiseste tulemusnäitajate seas oli südamepuudulikkuse (kombineeritud kardiovaskulaarse tulemusnäitaja komponent) esinemissagedus oluliselt suurem amlodipiini rühmas võrreldes kloortalidooni rühmaga (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95%

CI [1,25…1,52] p < 0,001), kuid amlodipiinipõhise ja kloortalidoonipõhise ravi puhul puudusid erinevused mis tahes põhjusel suremuse osas: RR 0,96 (95% ja CI [0,89…1,02], p = 0,20).

Lapsed Puuduvad andmed Quadrixami kasutamise kohta lastel. Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Quadrixamiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hüpertensiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Quadrixam Perindopriili, indapamiidi, amlodipiini ja bisoprolooli koosmanustamine ei muuda nende farmakokineetilisi omadusi võrreldes eraldi manustamisega.

Perindopriil Imendumine ja biosaadavus Pärast suukaudset manustamist imendub perindopriil kiiresti ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1 tunni jooksul (perindopriil on eelravim ja perindoprilaat aktiivne metaboliit). Perindopriili poolväärtusaeg plasmas on 1 tund. Kuna toidu manustamine vähendab perindopriili muundumist perindoprilaadiks ning sellest tulenevalt ka biosaadavust, tuleb perindopriilarginiini ööpäevane annus võtta üksikannusena hommikul enne sööki.

Jaotumine Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaat seondub plasmavalkudega, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga, 20% ulatuses, kuid seondumine on kontsentratsioonist sõltuv.

Biotransformatsioon Perindopriil on eelravim. 27% manustatud perindopriili annusest jõuab vereringesse aktiivse metaboliidi perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile tekib perindopriilist veel viis metaboliiti, mis on kõik inaktiivsed. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3…4 tunni jooksul.

Eritumine Perindoprilaat eritub uriiniga ja seondumata fraktsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu tasakaalukontsentratsioon saabub 4 päevaga. Lineaarsus/mittelineaarsus Näidatud on lineaarset sõltuvust perindopriili manustatud annuse ja selle plasmakontsentratsiooni vahel.

Patsientide erirühmad Eakad Perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel, samuti südame- või neerupuudulikkusega patsientidel. Neerukahjustus Neerupuudulikkuse korral on soovitatav annust kohandada sõltuvalt kahjustuse astmest (kreatiniini kliirens). Perindoprilaadi dialüüsikliirens on 70 ml/min.

Maksatsirroosiga patsiendid Maksatsirroosiga patsientidel on erindopriili farmakokineetika muutunud, algmolekuli maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja seega ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Indapamiid Imendumine Indapamiid imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult.

Inimestel saabub maksimaalne sisaldus veres ligikaudu üks tund pärast ravimi suukaudset manustamist.

Jaotumine Seondumine plasmavalkudega on 79%.

Biotransformatsioon ja eritumine Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on 14...24 tundi (keskmiselt 18 tundi). Korduval manustamisel toimeaine ei kumuleeru.

Eritub inaktiivsete metaboliitidena peamiselt uriiniga (70% annusest) ja roojaga (22%).

Patsientide erirühmad Neerupuudulikkus Neerupuudulikkusega patsientidel farmakokineetika ei muutu.

Amlodipiin Imendumine ja biosaadavus Pärast raviannuste suukaudset manustamist imendub amlodipiin hästi, saavutades maksimaalse sisalduse veres 6…12 tundi pärast annustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64…80%.

Toidu manustamine ei mõjuta amlodipiini biosaadavust.

Jaotumine Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringutes näidati, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist on seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Amlodipiin metaboliseerub maksas ulatuslikult inaktiivseteks metaboliitideks, kusjuures 10% ravimist eritub uriiniga algühendina ja 60% metaboliitidena.

Eritumine Plasma eliminatsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 35...50 tundi, mis sobitub ravimi annustamisega üks kord ööpäevas.

Patsientide erirühmad Eakad Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on eakatel ja noorematel patsientidel sarnane. Eakatel patsientidel võib hakata kliirens vähenema, mistõttu võib suureneda AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaeg. Erinevates uuritud vanusegruppides oli AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja suurenemine südamepuudulikkusega patsientide puhul ootustele vastav. Maksakahjustus Amlodipiini manustamise kohta maksakahjustusega patsientidele on väga vähe kliinilisi andmeid. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens aeglustunud, mille tagajärjel pikeneb poolväärtusaeg ja suureneb AUC (ligikaudu 40…60%).

Bisoprolool Imendumine Pärast suukaudset manustamist bisoprolool imendub ja selle biosaadavus on ligikaudu 90%.

Jaotumine Jaotusruumala on 3,5 l/kg. Bisoprolooli seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 30%.

Biotransformatsioon ja eritumine

Bisoprolool eritub organismist kahel viisil. 50% metaboliseerub maksas inaktiivseteks metaboliitideks, mis seejärel erituvad neerude kaudu. Ülejäänud 50% eritub neerude kaudu muutumatul kujul. Kogukliirens on ligikaudu 15 l/h. Poolväärtusaeg plasmas on 10...12 tundi, mis tagab 24 tundi kestva toime pärast ravimi manustamist üks kord ööpäevas.

Lineaarsus/mittelineaarsus Bisoprolooli kineetika on lineaarne ja ei sõltu vanusest.

Patsientide erigrupid Neeru-/maksakahjustus Kuna ravim eritub ühesugusel määral neerude ja maksa kaudu, ei ole maksafunktsiooni häire või neerupuudulikkusega patsientidel vaja annust kohandada. Stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse ja maksa- või neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole ravimi farmakokineetikat uuritud. Kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel (NYHA III klass) on bisoprolooli plasmakontsentratsioon suurem ja poolväärtusaeg pikem kui tervetel vabatahtlikel. 10 mg ööpäevase annuse kasutamisel on maksimaalne plasmakontsentratsioon tasakaaluseisundis 64±21 ng/ml ja poolväärtusaeg 17±5 tundi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Perindopriil Korduvtoksilisuse suukaudsetes uuringutes (rottidel ja ahvidel) olid sihtmärkorganiks neerud; neerukahjustus oli mööduv. In vitro ja in vivo uuringutes ei ole täheldatud mutageensust. Pikaajalistes uuringutes ei täheldatud kartsinogeensust rottidel ja hiirtel. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisuse ega teratogeensuse nähtusid. Isaste ja emaste rottide fertiilsus ei halvenenud. Siiski on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite puhul täheldatud, et need mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ning peri- ja postnataalse suremuse suurenemist.

Indapamiid Erinevatele loomaliikidele suukaudselt manustatud suurimate annuste (raviannusest 40…8000 korda suuremad) korral on näidatud indapamiidi diureetilise toime tugevnemist. Olulisemad mürgistussümptomid akuutse toksilisuse uuringutes indapamiidiga, mida manustati intravenoosselt või intraperitoneaalselt, olid seotud indapamiidi farmakoloogilise toimega, st bradüpnoe ja perifeerne vasodilatatsioon. Indapamiidil ei ole uuringutes täheldatud mutageenseid ega kartsinogeenseid toimeid. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei ole näidanud embrüotoksilist ega teratogeenset toimet rottidel, hiirtel ja küülikutel. Isaste ja emaste rottide fertiilsus ei halvenenud. Perindopriil/indapamiid Perindopriil/indapamiidi kombinatsiooni toksilisus on veidi suurem kui selle komponentidel. Rottidel ei täheldatud suurenenud neerukahjustust. Kombinatsioon on siiski põhjustanud gastrointestinaalset toksilisust koertel ja näib, et tiinetel rottidel on toksiline toime tugevam (võrreldes perindopriiliga). Need kõrvaltoimed esinesid aga annusetasemete juures, mis on palju suuremad kui kasutatud terapeutilised annused. Prekliinilised uuringud, mis viidi läbi perindopriili ja indapamiidiga eraldi, ei näidanud genotoksilist, kartsinogeenset ega teratogeenset potentsiaali.

Amlodipiin Reproduktsiooniuuringutes rottidel ja hiirtel täheldati poegimise hilinemist, poegimise kestuse pikenemist ja pesakondade elulemuse vähenemist annuste juures, mis olid mg/kg alusel ligikaudu 50 korda suuremad kui maksimaalne soovitatav annus inimestel. Rottidel, kes said raviks amlodipiini (isased 64 päeva ja emased 14 päeva enne paaritumist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (mis on mg/m2 alusel 8 korda* suurem inimese maksimaalsest soovitatavast annusest 10 mg), puudus mõju viljakusele. Teises uuringus rottidel, milles isased rotid said 30 päeva

jooksul raviks amlodipiinbesilaati annuses, mis oli mg/kg alusel võrreldav inimese annusega, leiti, et plasmas vähenes folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni tase ja vähenes sperma tihedus ning küpsete spermatiidide ja Sertoli rakkude arv. Mutageensusuuringutes ei leitud mingeid ravimiga seotud toimeid ei geeni- ega kromosoomitasemel. Rottidel ja hiirtel, kes said kahe aasta jooksul raviks amlodipiini koos söögiga kontsentratsioonides, mis andsid ööpäevaseks annusetasemeks arvestuslikult 0,5; 1,25 või 2,5 mg/kg ööpäevas, ei leitud mingeid tõendeid kartsinogeensuse kohta. Suurim annus (hiirtel sarnane ja rottidel kahekordne* võrreldes mg/m2 alusel maksimaalse soovitatava raviannusega 10 mg) oli ligilähedane maksimaalse talutava annusega hiirte puhul, kuid mitte rottidel. *Põhineb patsiendi kehakaalul 50 kg

Bisoprolool Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse või kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Sarnaselt teiste beetablokaatoritega põhjustas bisoprolool suurtes annustes toksilisi toimeid emasloomal (vähenenud toidu tarbimine ja kehakaalu langus) ning embrüol/lootel (resorptsiooni suurenenud sagedus, järglaste väiksem sünnikaal, füüsilise arengu peetus), kuid ei olnud teratogeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Talk (E553b)

Perindopriilarginiini/indapamiidi tabletid Tableti sisu:

Kaltsiumkarbonaat (E170)
Eelželatiniseeritud maisitärklis
Mikrokristalliline tselluloos (E460)
Naatriumkroskarmelloos (E468)
Magneesiumstearaat (E470b)
Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti polümeerikate:

Glütserool (E422)
Hüpromelloos 2910 (E464)
Makrogool 6000
Magneesiumstearaat (E470b)
Titaandioksiid (E171)

Bisoproloolfumaraadi graanulid ja amlodipiinbesilaadi graanulid

Mikrokristalliline tselluloos (E460)
Hüpromelloos 2910 (E464)

Kapsli kest

Želatiin (E441)
Titaandioksiid (E171)
Briljantsinine FCF (E133)
Must raudoksiid (E172) (ainult 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg kõvakapslid)
Kollane raudoksiid (E172) (ainult 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg kõvakapslid)

Trükivärv

Šellak (E904)

Propüleenglükool (E1520)
Ammoniaagilahus (E527)
Must raudoksiid (E172)
Kaaliumhüdroksiid (E525)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis niiskuse ja valguse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

30 kõvakapslit polüpropüleenist purgis, mis on suletud polüetüleenist punnkorgiga.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes cedex Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg: 1251226 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg: 1251326

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.05.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2026