Näidustus: Skisofreenia. Bipolaarne häire: - bipolaarse häirega seotud mõõdukas kuni raske mania episood; - bipolaarse häirega seotud depressiooni episood; - mania või depressiooni episoodide retsidiivide ennetamine bipolaarse häirega patsientidel, kes on eelnevalt allunud kvetiapiini ravile. Depressiooni täiendravi, kui monoteraapia antidepressandiga ei ole andnud optimaalset ravivastust. Ravi alustamisel tuleb arvesse võtta kvetiapiini ohutusalast teavet.

toimeainet prolongeeritult vabastav tablett (150mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Quetiapine Accord, 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Quetiapine Accord ja milleks seda kasutatakse

Quetiapine Accord sisaldab toimeainet nimega kvetiapiin. Kvetiapiin kuulub antipsühhootikumideks nimetatavate ravimite rühma. Quetiapine Accordi võib kasutada erinevate tervisehäirete raviks, nt:

• skisofreenia. Sel juhul võite te kuulda või tunnetada olematuid asju, teil võivad esineda meelepetted või te võite olla ebatavaliselt kahtlustav, ärev, segaduses, pinges, tunnetada süütunnet või depressiooni.
• mania. Sel juhul võite te tunda ülemäärast erutust, ülevust, ängistust, entusiasmi või hüperaktiivsust või võite käituda süüdimatult, sealhulgas agressiivselt või purustavalt.
• bipolaarne depressioon ja depressioon. Sel juhul võite te tunda pidevat kurbust. Võite leida, et olete depressiivne, tunnete süüd, energia puudumist, kaotate söögiisu või te ei saa magada.

Kui Quetiapine Accordi kasutatakse depressiooni raviks, võetakse seda koos teise sama haiguse raviks kasutatava ravimiga. Arst võib jätkuvalt välja kirjutada Quetiapine Accordi, isegi kui tunnete end paremini.

2. Mida on vaja teada enne Quetiapine Accordi võtmist

Quetiapine Accordi ei tohi võtta

• kui olete kvetiapiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline (ülitundlik);
• kui te võtate mõnda järgnevatest ravimitest: mõned HIV ravimid; asooli tüüpi seenevastased ravimid; erütromütsiin või klaritromütsiin (nakkushaiguste korral); nefasodoon (depressiooni korral).

Kui midagi ülaltoodust kehtib teie kohta, ärge võtke Quetiapine Accordi. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga enne Quetiapine Accordi võtmist.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Quetiapine Accordi võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega

• kui teil on depressioon või muud seisundid, mida ravitakse antidepressantidega. Nende ravimite kasutamisel koos Quetiapine Accordiga võib tekkida serotoniinisündroom, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund (vt „Muud ravimid ja Quetiapine Accord“);
• kui teil või mõnel teie lähisugulasel on või on olnud probleeme südamega, nt südamerütmi häired, südamelihase nõrgenemine, südame põletik või kui te võtate ravimeid, mis võivad mõjutada teie südamerütmi;
• kui teil on madal vererõhk;
• kui teil on olnud insult, eriti kui te olete eakas;
• kui teil on probleeme maksaga;
• kui teil on kunagi olnud krambihoogusid (tõmblused);
• kui teil on suhkurtõbi või teil on risk haigestuda suhkurtõppe. Sellisel juhul võib arst kontrollida teie veresuhkru väärtusi Quetiapine Accordiga ravi ajal;
• kui te teate, et teil on varem olnud vere valgeliblede hulk madal (mis võis, kuid ei pruukinud olla põhjustatud teistest ravimitest);
• kui te olete eakas, kellel on diagnoositud dementsus (ajufunktsiooni halvenemine). Sellisel juhul ei tohi te Quetiapine Accordi võtta, sest ravimirühm, kuhu Quetiapine Accord kuulub, võib dementsusega eakatel patsientidel suurendada insuldi tekkeohtu või mõnel juhul surmariski;
• kui te olete eakas, kellel on diagnoositud Parkinsoni tõbi/parkinsonism;
• kui teil või mõnel teie lähisugulasel on olnud trombe (verehüübeid), kuna seda tüüpi ravimeid on seostatud trombide tekkega;
• kui teil on või on kunagi esinenud seisund, kus tavapärase magamise ajal teie hingamine katkeb lühikeseks ajaks (nn uneapnoe) ja te kasutate ravimeid, mis aeglustavad normaalset ajutegevust (depressandid);
• kui teil on või on kunagi esinenud seisund, kus te ei saa täielikult tühjendada oma põit (uriinipeetus), teil on eesnäärme suurenemine, soolestiku ummistus või silma siserõhu suurenemine. Need seisundid on mõnikord tingitud ravimitest (nn antikolinergikud), mis mõjutavad närvirakkude toimimist, et ravida teatud haigusseisundeid;
• kui te olete kuritarvitanud alkoholi või ravimeid.

Teatage otsekohe oma arstile, kui teil tekib pärast Quetiapine Accordi võtmist mõni järgmistest nähtudest:

• kombinatsioon palavikust, tugevast lihasjäikusest, higistamisest või teadvuse hägustumisest (häire, mida nimetatakse maliigne neuroleptiline sündroom). Te võite vajada kiiret arstiabi;
• kontrollimatud tõmblused, eriti näos või keeles;
• pearinglus või tugev unisus. See võib suurendada juhuslike vigastuste (kukkumiste) riski vanemaealistel patsientidel;
• krambihood (tõmblused);
• kauakestev ja valulik erektsioon (priapism);
• kiire ja ebaregulaarne südame löögisagedus, isegi rahuolekus, südamepekslemine, hingamisprobleemid, valu rindkeres või seletamatu väsimus. Arst peab teie südant kontrollima ja vajaduse korral teid viivitamata kardioloogi juurde suunama.

Seda tüüpi ravimid võivad põhjustada selliseid tervisehäireid.

Rääkige oma arstile kohe, kui teil tekib:

• palavik, gripilaadsed sümptomid, kurguvalu või mõni muu infektsioon, sest see võib olla tingitud väga madalast vere valgeliblede arvust, mille tulemusena võib olla vajalik katkestada ravi Quetiapine Accordiga ja/või alustada seisundi ravi.
• kõhukinnisus koos püsiva kõhuvaluga või kõhukinnisus, mis ei ole allunud ravile, kuna see võib põhjustada tõsist soolesulgust.

Enesetapumõtted ja depressiooni süvenemine Kui teil on depressioon, võivad teil aeg-ajalt tekkida mõtted enesevigastamisest või enesetapust. Selliseid mõtteid võib rohkem olla ravi alguses, kuna sellise ravi puhul võtab toime saabumine aega, tavaliselt ligikaudu kaks nädalat, aga mõnikord kauem. Selliseid mõtteid võib olla rohkem ka siis, kui te lõpetate ravimi võtmise järsku. Need mõtted tekivad tõenäolisemalt siis, kui te olete noor

täiskasvanu. Kliiniliste uuringute andmetel depressiooniga alla 25-aastastel noortel täiskasvanutel on suurenenud risk enesetapumõtete ja/või enesetapule suunatud käitumise esinemiseks.

Ükskõik millal teil tekivad enesevigastamise- või enesetapumõtted, pöörduge kohe oma arsti poole või minge kohe haiglasse. Te võite abi saada sellest, kui räägite oma pereliikmele või lähedasele sõbrale teid tabanud depressioonist või muust haigusest ning palute temal pakendi infoleht läbi lugeda. Te võite neid paluda endale öelda, kui nende meelest teie depressioon süveneb või kui nad on mures mingite muutuste pärast teie käitumises.

Rasked naha kõrvaltoimed Selle ravimi kasutamisel on väga harva teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest, mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Nendeks võivad olla:

• Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), laiaulatuslik nahalööve villide ja naha koorumisega, peamiselt suu, nina, silmade ning suguelundite ümbruses;
• toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN), palju raskem vorm, mis põhjustab naha ulatuslikku koorumist;
• ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS), mille korral esinevad gripilaadsed sümptomid koos lööbe, palaviku, lümfisõlmede suurenemise ja kõrvalekalletega vereanalüüsides (sh vere valgeliblede arvu suurenemine (eosinofiilia) ning maksaensüümide aktiivsuse suurenemine);
• äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP), väikesed mädaga täidetud villid;
• multiformne erüteem (EM), nahalööve ebakorrapäraste punaste sügelevate laikudega.

Kui teil tekivad sellised sümptomid, siis lõpetage Quetiapine Accordi kasutamine ja võtke kohe ühendust oma arstiga või otsige meditsiinilist abi.

Kehakaalu tõus Quetiapine Accordi kasutavatel patsientidel võib kehakaal tõusta. Te peaksite koos oma arstiga oma kehakaalu regulaarselt kontrollima.

Lapsed ja noorukid Quetiapine Accord ei ole mõeldud kasutamiseks lastele ja alla 18-aastastele noorukitele.

Muud ravimid ja Quetiapine Accord Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Ärge võtke Quetiapine Accordi, kui te võtate mõnda järgnevatest ravimitest:

• mõned HIV ravimid.
• asooli tüüpi seenevastased ravimid.
• erütromütsiin või klaritromütsiin (nakkushaiguste korral).
• nefasodoon (depressiooni korral).

Rääkige oma arstile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:

• epilepsiaravimid (nt fenütoiin või karbamasepiin).
• kõrge vererõhu ravimid.
• barbituraadid (unehäirete korral).
• tioridasiin või liitium (teised antipsühootilised ravimid).
• ravimid, mis mõjutavad teie südame löögisagedust, nt ravimid, mis võivad põhjustada elektrolüütide tasakaaluhäireid (kaaliumi või magneesiumi madal tase), nagu diureetikumid (vett väljutavad tabletid) või teatud antibiootikumid (ravimid, mida kasutatakse nakkushaiguste raviks).
• ravimid, mis võivad põhjustada kõhukinnisust.
• ravimid (nimetatakse antikolinergikuteks), mis mõjutavad närvirakkude toimimist, et ravida teatud haigusseisundeid.

• antidepressandid. Neil ravimitel võib olla koostoimeid Quetiapine Accordiga ja teil võivad tekkida näiteks järgmised sümptomid: lihaste, sealhulgas silmalihaste tahtmatud rütmilised kokkutõmbed, erutus, hallutsinatsioonid, kooma, liigne higistamine, värinad, ülemäärased refleksid, suurenenud lihaspinge, kehatemperatuur üle 38 °C (serotoniinisündroom). Nende sümptomite tekkimisel võtke ühendust oma arstiga.

Enne kui te lõpetate mõne ravimi kasutamise, rääkige esmalt oma arstiga.

Quetiapine Accord koos toidu, joogi ja alkoholiga

• Toit võib mõjutada Quetiapine Accordi imendumist, seetõttu võtke oma tabletid vähemalt üks tund enne einet või enne magamaminekut.
• Olge ettevaatlik alkoholi tarbimisel. Quetiapine Accordi ja alkoholi kombineeritud toime võib muuta teid uniseks.
• Ärge jooge greipfruudi mahla, kui te võtate Quetiapine Accordi. See võib mõjutada ravimi toimet.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Raseduse ajal ei tohi Quetiapine Accordi kasutada enne, kui te olete sellest oma arstiga rääkinud. Quetiapine Accordi ei tohi imetamise ajal võtta.

Vastsündinutel, kelle emad on raseduse viimasel trimestril (raseduse kolm viimast kuud) kasutanud kvetiapiini, võivad tekkida ravimi ärajätmisel järgmised sümptomid: värisemine, lihasjäikus ja/või – nõrkus, unisus, erutus, hingamisprobleemid ja toitumisraskused. Kui teie lapsel tekib ükskõik milline nimetatud sümptomitest, võib osutuda vajalikuks arsti poole pöördumine.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Teie tabletid võivad teid muuta uniseks. Ärge juhtige autot ega kasutage mingeid tööriistu ega masinaid enne, kui teate, kuidas see ravim teile mõjub.

Quetiapine Accord sisaldab laktoosi Quetiapine Accord sisaldab laktoosi, mis on teatud tüüpi suhkur. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga.

Quetiapine Accord sisaldab naatriumi Quetiapine Accord 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid sisaldavad vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Toime ravimite määramisele uriinis Kui teil määratakse ravimi, näiteks metadooni, või teatud depressiooniravimite, mida nimetatakse tritsüklilised antidepressandid, sisaldust uriinis, võib Quetiapine Accord põhjustada mõnede testide valepositiivset tulemust, isegi kui te ei kasuta metadooni ega tritsüklilisi antidepressante. Sel juhul võidakse teostada täpsustavad uuringud.

3. Kuidas Quetiapine Accordi võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Arst otsustab teie algannuse. Säilitusannus (ööpäevane annus) sõltub teie haigusest ja vajadusest, kuid on tavaliselt vahemikus 150 mg ja 800 mg.

• Võtke tablette üks kord ööpäevas.
• Ärge poolitage, närige ega purustage tablette.
• Neelake tabletid alla tervelt koos joogiveega.
• Võtke tabletid ilma toiduta (vähemalt üks tund enne einet või enne magamaminekut, teie arst ütleb teile, millal).

• Ärge jooge greipfruudi mahla, kui te võtate Quetiapine Accordi. See võib mõjutada ravimi toimet.
• Ärge lõpetage ravimi võtmist, isegi kui te tunnete ennast paremini, enne kui arst on seda teile öelnud.

Maksaprobleemid Kui teil on maksaprobleeme, võib arst teie annust muuta.

Eakad Kui te olete eakas, võib arst muuta teie annust.

Kasutamine lastel ja noorukitel Quetiapine Accordi ei tohi kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Kui te võtate Quetiapine Accordi rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate rohkem Quetiapine Accordi, kui arst teile määras, võite tunda unisust, pearinglust ja ebaregulaarseid südamelööke. Pöörduge kohe oma arsti poole või lähimasse haiglasse. Võtke Quetiapine Accordi tabletid endaga kaasa.

Kui te unustate Quetiapine Accordi võtta Kui te unustate annuse võtmata, võtke ravim niipea, kui see teile meenub. Kui on juba peaaegu järgmise annuse võtmise aeg, oodake selle ajani. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Quetiapine Accordi võtmise Kui te lõpetate Quetiapine Accordi võtmise järsult, võivad teil tekkida võimetus uinuda (unetus), iiveldus, teil võib esineda peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus või ärrituvus. Teie arst võib soovitada vähendada annust järk-järgult enne ravi lõpetamist.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Kui ükskõik milline järgmistest kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate kõrvaltoimeid, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile. Väga sage:võib tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st

• pearinglus (võib põhjustada kukkumisi), peavalu, suukuivus;
• unisus (see võib ajaga mööduda, kui jätkate Quetiapine Accordi võtmist) (võib põhjustada kukkumisi);
• ärajätusümptomid (sümptomid, mis tekivad kvetiapiini ravi lõpetamisel) võivad olla võimetus uinuda (unetus), iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Soovitatav on ravi lõpetada järk-järgult (vähemalt 1…2 nädala jooksul);
• kehakaalu suurenemine;
• ebanormaalsed lihaste liigutused. Kaasa arvatud raskused liigutuste alustamisel, värisemine, rahutus või lihasjäikus ilma valuta;
• muutused teatud rasvade hulgas veres (triglütseriidid ja üldkolesterool).

Sage: võib tekkida kuni 1 inimesel 10-st

• kiire südame löögisagedus;
• tunne, et süda taob, peksleb kiiresti või jätab lööke vahele;
• kõhukinnisus, maoärritus (seedehäire);
• nõrkustunne;
• käte või jalgade turse;

• madal vererõhk püsti tõustes. See võib põhjustada pearinglust või minestust (võib põhjustada kukkumisi);
• veresuhkru sisalduse suurenemine;
• hägune nägemine;
• ebatavalised unenäod ja hirmuunenäod;
• suurenenud näljatunne;
• ärrituvus;
• kõne- ja keelehäired;
• enesetapumõtted ja depressiooni süvenemine;
• õhupuudus;
• oksendamine (peamiselt eakatel);
• palavik;
• muutused kilpnäärme hormoonide hulgas teie veres;
• teatud tüüpi vererakkude arvu vähenemine;
• maksaensüümide hulga suurenemine veres;
• hormoon prolaktiini sisalduse suurenemine veres. Harvadel juhtudel võib see põhjustada: meestel ja naistel rinnanäärmete turset ja ootamatut rinnapiima eritumist; naistel menstruatsiooni ärajäämist või menstruaaltsükli häireid.

Aeg-ajalt: võib tekkida kuni 1 inimesel 100-st

• krambihood või tõmblused;
• allergilised reaktsioonid, sh nahalööve (kublad), naha ja suuümbruse turse;
• ebameeldiv tunne jalgades (kutsutakse ka rahutute jalgade sündroomiks);
• neelamisraskused;
• kontrollimatud liigutused, peamiselt näos või keeles;
• seksuaalfunktsiooni häired;
• suhkurtõbi;
• südame elektrilise aktiivsuse muutused, mis on nähtavad EKG-l (QT intervalli pikenemine);
• normaalsest aeglasem südame löögisagedus, mis võib tekkida ravi alustamisel ja mis võib olla seotud vererõhu languse ja minestamisega;
• urineerimisraskused;
• minestamine (võib põhjustada kukkumisi);
• ninakinnisus;
• vere punaliblede arvu vähenemine;
• naatriumi koguse vähenemine veres;
• olemasoleva suhkurtõve süvenemine;
• segaduses olek.

Harv: võib tekkida kuni 1 inimesel 1000-st

• kõrge kehatemperatuuri (palavik), higistamise, lihasjäikuse, tugeva uimasus- või minestustunde kombinatsioon (tervisehäire, mida nimetatakse maliigne neuroleptiline sündroom);
• naha ja silmade kollasus (ikterus);
• maksapõletik (hepatiit);
• pikaajaline ja valulik erektsioon (priapism);
• rinnanäärmete turse ja ootamatu rinnapiima produktsioon (galaktorröa);
• menstruaaltsükli häired;
• trombid (verehüübed) veenides, eriti jalgades (sümptomid on jalgade paistetus, valu ja punetus), mis võivad liikuda mööda veresooni kopsudesse, põhjustades valu rindkeres ja hingamisraskusi. Kui te märkate neid sümptome, otsige otsekohe meditsiinilist abi;
• kõndimine, rääkimine, söömine või muud tegevused une ajal;
• kehatemperatuuri langus (hüpotermia);
• kõhunäärmepõletik;
• seisund (nimetatakse metaboolseks sündroomiks), mille korral võib esineda kombinatsioon kolmest või enamast järgnevast seisundist: rasva suurenemine kõhu ümber, „hea kolesterooli” (HDL-C) vähenemine, teatud tüüpi rasva (nimetatakse triglütseriidiks) sisalduse suurenemine veres, kõrge vererõhk ja suurenenud veresuhkru sisaldus;

• palaviku, gripilaadsete sümptomite, kurguvalu või mõne muu infektsiooni kombinatsioon väga madala vere valgeliblede arvuga, seisund, mida nimetatakse agranulotsütoosiks;
• soolesulgus;
• vere kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine (aine lihastest).

Väga harv: võib tekkida kuni 1 inimesel 10 000-st

• tugev lööve, villid või punased laigud nahal;
• raske allergiline reaktsioon (nimetatakse anafülaksia), mis võib põhjustada hingamisraskust või šokki;
• kiire nahaturse, tavaliselt silmade, huulte ja kõri ümbruses (angioödeem);
• tõsine villiline lööve nahal, suus, silmadel ja suguelunditel (Stevensi-Johnsoni sündroom). Vt lõik 2;
• uriini mahtu kontrolliva hormooni ebaõige eritumine;
• lihaskiudude kahjustumine ja valu lihastes (rabdomüolüüs).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• nahalööve ebakorrapäraste punaste laikudega (multiformne erüteem). Vt lõik 2;
• äkki tekkiv väikeste mädavillidega (valge/kollase vedelikuga täitunud väikesed villid) kaetud punetav nahalööve, mida nimetatakse ägedaks generaliseerunud eksantematoosseks pustuloosiks (AGEP). Vt lõik 2;
• tõsine järsku tekkiv allergiline reaktsioon sümptomitega, nagu palavik ja villid nahal ning naha koorumine (toksiline epidermaalne nekrolüüs). Vt lõik 2;
• ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS) avaldub gripilaadsete sümptomitega, millega kaasneb lööve, palavik, lümfisõlmede turse ja kõrvalekalded vereanalüüsides (sh vere valgeliblede arvu suurenemine (eosinofiilia) ning maksaensüümide aktiivsuse suurenemine). Vt lõik 2;
• ärajätusümptomid võivad tekkida vastsündinutel, kelle emad on kasutanud Quetiapine Accordi raseduse ajal;
• insult;
• südamelihase häire (kardiomüopaatia);
• südamelihase põletik (müokardiit);
• veresoonte põletik (vaskuliit), sageli koos väikestest punastest või lilladest kühmudest nahalööbega.

Quetiapine Accordiga samasse ravimirühma kuuluvate ravimite kasutamisel võivad tekkida südame rütmihäired, mis võivad olla tõsised ning rasketel juhtudel lõppeda surmaga. Mõned kõrvaltoimed ilmnevad ainult vereanalüüsides. Need hõlmavad muutusi teatud rasvade kogustes (triglütseriidid ja üldkolesterool) või veresuhkru sisalduses, kilpnäärme hormoonide sisalduse muutusi veres, maksaensüümide aktiivsuse suurenemist, teatud tüüpi vererakkude arvu vähenemist, vere punaliblede arvu vähenemist, kreatiinfosfokinaasi (lihastes olev aine) sisalduse suurenemist veres, naatriumi koguse vähenemist veres ja hormoon prolaktiini sisalduse suurenemist veres. Hormoon prolaktiini taseme tõus võib harvadel juhtudel põhjustada järgnevat:

• rinnanäärmete turse meestel ja naistel ning ootamatu rinnapiima teke;
• naistel menstruatsiooni puudumine või ebaregulaarne tsükkel.

Arst võib soovida teilt aeg-ajalt võtta vereanalüüse.

Täiendavad kõrvaltoimed lastel ja noorukitel Täiskasvanutel esinevad kõrvaltoimed võivad tekkida ka lastel ja noorukitel.

Järgnevaid kõrvaltoimeid on rohkem täheldatud lastel ja noorukitel või ei ole täheldatud täiskasvanutel.

Väga sage: võib tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st

• hormoon prolaktiini taseme tõus veres. Prolaktiini taseme tõus võib harva põhjustada: rinnanäärmete turset poisslastel ja tütarlastel ning ootamatut rinnapiima teket;

• tütarlastel menstruatsiooni puudumist või ebaregulaarset tsüklit;
• söögiisu tõus;
• oksendamine;
• ebanormaalsed lihaste liigutused. Nendeks on raskused lihaste liigutuste alustamisel, värisemine, rahutus või lihasjäikus ilma valuta;
• vererõhu tõus.

Sage: võib tekkida kuni 1 inimesel 10-st

• nõrkustunne, minestamine (võib põhjustada kukkumisi);
• ninakinnisus;
• ärritustunne.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Quetiapine Accordi säilitada

• Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud etiketil, karbil, blistril ja pudelil pärast „EXP:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
• Pudel: kasutada 100 päeva jooksul pärast esmast avamist.
• Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
• See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Quetiapine Accord sisaldab

• Toimeaine on kvetiapiin. Üks tablett sisaldab 150 mg kvetiapiini (kvetiapiinfumaraadina).
• Teised koostisosad on

Tableti sisu: laktoosmonohüdraat, hüpromelloos 3550, hüpromelloos 100, naatriumkloriid, povidoon K-30, mikrokristalliline tselluloos, talk (E553b) ja magneesiumstearaat. Tableti kate: Opadry valge, sisaldab polüvinüülalkoholi (E1203), titaandioksiidi (E171), makrogool 3350 (E1521), talki (E553b). Kuidas Quetiapine Accord välja näeb ja pakendi sisu Quetiapine Accord 150 mg tabletid on valged kuni valkjad kaksikkumerad kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „AB2“ ja teine külg on sile. Tabletid on ligikaudu 17,4 mm pikkused ja ligikaudu 6,7 mm laiused.

Pakendid suurusega 10, 30, 50, 60 või 100 tabletti on pakendatud valgesse läbipaistmatusse PVC/PVDC-Alu blisterpakendisse või OPA/Alu/PVC-Alu blisterpakendisse. Pakendid suurusega 60 või 100 tabletti on pakendatud valgesse läbipaistmatusse HDPE pudelisse, millel on valge läbipaistmatu polüpropüleenist lapsekindel tihendiga kork.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

Tootjad Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice Poola

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens Lamia, 32009 Kreeka

Infoleht on viimati uuendatud jaanuaris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Quetiapine Accord, 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 150 mg kvetiapiini (kvetiapiinfumaraadina).

INN. Quetiapinum

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 76 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett. Valged kuni valkjad kapslikujulised kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „AB2“ ja teine külg on sile. Tableti pikkus on ligikaudu 17,4 mm ja laius ligikaudu 6,7 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Skisofreenia.

Bipolaarne häire:

• bipolaarse häirega seotud mõõdukas kuni raske mania episood;
• bipolaarse häirega seotud depressiooni episood;
• mania või depressiooni episoodide retsidiivide ennetamine bipolaarse häirega patsientidel, kes on eelnevalt allunud kvetiapiini ravile.

Depressiooni täiendravi, kui monoteraapia antidepressandiga ei ole andnud optimaalset ravivastust (vt lõik 5.1). Ravi alustamisel tuleb arvesse võtta kvetiapiini ohutusalast teavet (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Igale näidustusele vastab erinev annustamisskeem. Seetõttu tuleb veenduda, et patsiendid saavad aru oma seisundile vastavast õigest annustamisest.

Täiskasvanud

Skisofreenia ja bipolaarse häirega seotud mõõdukate kuni raskete mania episoodide ravi Quetiapine Accordi tuleb manustada vähemalt üks tund enne einet. Ravi alustades on ööpäevane annus esimesel ravipäeval 300 mg ja teisel ravipäeval 600 mg. Soovitav ööpäevane annus on 600 mg, kliinilise vajaduse ilmnedes võib annust tõsta kuni 800 mg-ni ööpäevas. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja ravimitaluvusest võib annust kohandada vahemikus 400 mg...800 mg ööpäevas. Skisofreenia säilitusravis ei ole annuse kohandamine vajalik.

Bipolaarse häirega seotud depressiooni episoodide ravi Quetiapine Accordi tuleb võtta enne magamaminekut. Esimesel neljal ravipäeval on ööpäevane koguannus järgmine: 1. päeval 50 mg, 2. päeval 100 mg, 3. päeval 200 mg ja 4. päeval 300 mg. Soovitatav ööpäevane annus on 300 mg. Kliinilistes uuringutes ei esinenud 600 mg kasutamisel lühiajalises ravis ravitulemuse märgatavat paranemist, võrreldes 300 mg annuse kasutamisega (vt lõik 5.1). Üksikutel patsientidel võib kasu olla 600 mg annusest. Suuremate kui 300 mg annuste kasutamist võivad alustada bipolaarse häire ravis kogenud arstid. Kliinilised uuringud on näidanud, et üksikutel patsientidel, kellel on probleem ravimitaluvusega, võib kaaluda annuse vähendamist kuni 200 mg-ni ööpäevas.

Bipolaarse häire retsidiivide ennetamine Bipolaarse häirega seotud mania, segatüüpi või depressiivsete episoodide retsidiivide ennetamiseks tuleb patsientidel, kellel on ilmnenud ravivastus kvetiapiini ravile ägeda bipolaarse häire korral, jätkata ravi samas annuses, manustatuna enne magamaminekut. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest kohandatakse annust vahemikus 300 mg...800 mg ööpäevas. Oluline on, et säilitusravis kasutatakse väikseimat efektiivset annust.

Depressiooni täiendravi Quetiapine Accordi tuleb võtta enne magamaminekut. Ravi algul on ööpäevane annus järgmine: 1. päeval 50 mg, 2. päeval 50 mg, 3. päeval 150 mg, 4. päeval 150 mg. Depressioonivastane toime ilmnes annuste korral 150 mg ja 300 mg ööpäevas täiendravi lühiajalistes uuringutes (lisaks amitriptüliini, bupropiooni, tsitalopraami, duloksetiini, estsitalopraami, fluoksetiini, paroksetiini, sertraliini ja venlafaksiinile – vt lõik 5.1) ja 50 mg ööpäevas lühiajalistes monoteraapia uuringutes. Suuremate annuste kasutamisel suureneb risk kõrvaltoimete tekkeks. Raviarst peab veenduma, et raviks kasutatakse väikseimat efektiivset annust, alustades 50 mg ööpäevas. Annuse suurendamine 150 mg-lt 300 mg-le ööpäevas peab tuginema konkreetse patsiendi seisundi hindamisel.

Üleminek kvetiapiini toimeainet koheselt vabastavatelt tablettidelt Patsiendid, kes saavad ravi kvetiapiini toimeainet koheselt vabastavate tablettide jagatud annustega, võivad mugavama annustamise eesmärgil üle minna ravile Quetiapine Accordi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega samas ööpäevases annuses, manustatuna üks kord ööpäevas. Vajalikuks võib osutuda individuaalne annuse kohandamine.

Eakad Nii nagu teisi antipsühhootikume ja antidepressante, tuleb ka Quetiapine Accordi manustada eakatele ettevaatusega, eriti ravi alguses. Annuse tiitrimisaeg võib olla pikem ja ööpäevane annus väiksem, kui noorematel patsientidel. Kvetiapiini keskmine plasmakliirens oli eakatel langenud 30%…50%, võrreldes nooremate patsientidega. Eakatel tuleb ravi Quetiapine Accordiga alustada annusega 50 mg ööpäevas. Annust võib iga päev suurendada 50 mg võrra kuni toimiva annuseni, sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest. Depressiooni diagnoosiga eakatel patsientidel tuleb ravi alustada annusega 50 mg ööpäevas esimesel kolmel päeval, tõstes annust 100 mg-ni ööpäevas neljandal päeval ning 150 mg-ni ööpäevas kaheksandal päeval. Raviks tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust, alustades 50 mg ööpäevas. Sõltuvalt konkreetse patsiendi seisundi vajadustest, kui annust tuleb tõsta kuni 300 mg-ni ööpäevas, ei tohi seda teha enne 22. ravipäeva.

Üle 65-aastastel patsientidel, kes põevad bipolaarse häirega seotud depressiivset episoodi, ei ole ravimi toimet ja ohutust hinnatud.

Lapsed Quetiapine Accord ei ole soovitatav kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna puuduvad andmed, mis toetaksid selle kasutamist antud vanuserühmas. Saadaolevad andmed platseebokontrolliga kliinilistest uuringutest on toodud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2.

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Maksakahjustus Kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas. Seetõttu tuleb ravimit kasutada ettevaatusega (eriti ravi alustamisel) patsientidel, kellel teadaolevalt esineb maksakahjustus. Maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustada annusega 50 mg ööpäevas. Annust võib iga päev suurendada 50 mg kaupa kuni toimiva annuseni, sõltuvalt patsiendi ravivastusest ning taluvusest.

Manustamisviis Quetiapine Accordi tuleb manustada üks kord ööpäevas, ilma toiduta. Tabletid tuleb tervena alla neelata, neid ei tohi poolitada, närida ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Tsütokroom P450 3A4 inhibiitorite, nagu HIV proteaasi inhibiitorite, asooli tüüpi seenevastaste ravimite, erütromütsiini, klaritromütsiini ja nefasodooni samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Quetiapine Accord on näidustatud erinevate haiguste raviks, mistõttu tuleb tähelepanu pöörata ohutusalasele teabele, mis on seotud patsiendi diagnoosi ja manustatava annusega.

Puuduvad andmed pikaajalise efektiivsuse ja ohutuse kohta kasutamisel täiendravimina depressiooniga patsientidel, kuid pikaajalist efektiivsust ja ohutust on hinnatud monoteraapiana kasutamisel täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

Lapsed Kvetiapiin ei ole soovitatav kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna puuduvad andmed, mis toetaksid selle kasutamist antud vanuserühmas. Kvetiapiini kliinilistes uuringutes on ilmnenud, et lisaks täiskasvanutel tuvastatud ohutusandmetele (vt lõik 4.8), tekkisid teatud kõrvaltoimed lastel ja noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel (söögiisu tõus, prolaktiini taseme tõus seerumis, oksendamine, riniit ja sünkoop) või võis avalduda erinev mõju lastele ja noorukitele (ekstrapüramidaalsed sümptomid ja ärrituvus) ning teatati ühest kõrvaltoimest, mida varasemates täiskasvanuid hõlmanud uuringutes ei olnud tekkinud (vererõhu tõus). Lastel ja noorukitel on tekkinud ka kilpnäärmefunktsiooni testides muutusi. Lisaks ei ole uuritud pikaajalise ravi (enam kui 26 nädalat) ohutust ja toimet kasvule ning küpsemisele. Andmed pikaajalise toime kohta kognitiivsele ja käitumuslikule arengule puuduvad.

Skisofreenia, bipolaarse mania ja bipolaarse depressiooni diagnoosiga lapsi ja noorukeid hõlmanud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ilmnes, et kvetiapiini rühmas esines sagedamini ekstrapüramidaalseid sümptomeid võrreldes kontrollrühmaga (vt lõik 4.8).

Suitsiid/suitsidaalsed mõtted või kliiniline halvenemine Depressioon on seotud suitsidaalsete mõtete, enesevigastamise ja suitsiidide (suitsiidiga seotud juhtumid) suurenenud riskiga. Risk püsib arvestatava remissiooni saabumiseni. Kuna paranemine võib saabuda hiljem kui ravi esimestel nädalatel, tuleb patsiente selle ajani hoolikalt jälgida. Üldiselt on teada, et suitsiidirisk võib tõusta paranemise algstaadiumis.

Lisaks, arstidel tuleb arvestada suitsiidiga seotud juhtumite tõusnud riskiga kvetiapiini ravi järsul katkestamisel ravitava haigusega seotud riskitegurite tõttu.

Ka teised psühhiaatrilised seisundid, mida ravitakse kvetiapiiniga, võivad olla seotud suitsiidiga seotud juhtumite suurenenud riskiga. Lisaks võivad need seisundid kaasuda depressioonile. Seetõttu

tuleb depressiooniga patsientide ravimisel rakendatavaid abinõusid kasutada ka teiste psühhiaatriliste seisundite korral.

Patsientidel, kellel on anamneesis suitsiidiga seotud juhtumid või kes väljendavad olulisel määral suitsiidiga seotud mõtteid enne ravi algust, on suurem risk suitsidaalseteks mõteteks või suitsiidikatseteks, mistõttu neid peab ravi ajal hoolikalt jälgima. Depressioonivastast ravi saavate psühhiaatriliste seisunditega täiskasvanud patsientide platseebokontrolliga kliiniliste uuringute metaanalüüsis ilmnes riski tõus suitsidaalseks käitumiseks depressioonivastaste ravimite rühmas alla 25-aastastel patsientidel võrreldes platseeboga.

Koos medikamentoosse raviga tuleb rakendada patsientide, eriti kõrgesse riskirühma kuuluvate patsientide, hoolikat jälgimist, eriti ravi alguses ja annuse muutmisel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest tähele panna kliinilist halvenemist, suitsidaalset käitumist või mõtteid ja ebatavaliseks muutunud käitumist ning vajadusest selliste tunnuste ilmnemisel kohe arstiabi otsida.

Lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes bipolaarse häirega seotud depressiooniga patsientide hulgas ilmnes ravirühma noortel täiskasvanud patsientidel (alla 25-aastased), keda raviti kvetiapiiniga, suurenenud risk suitsiidiga seotud juhtude esinemiseks võrreldes platseeboga (vastavalt 3,0% ja 0%). Depressiooniga patsientide kliinilistes uuringutes oli suitsiidiga seotud juhtude sagedus alla 25-aastaste patsientide seas 2,1% (3/144) kvetiapiini rühmas ning 1,3% (1/75) platseebo rühmas. Rahvastikupõhine retrospektiivne kvetiapiini ravi uuring raske depressiivse häirega patsientidel näitas kvetiapiini kasutamise ajal koos teiste antidepressantidega enesevigastamise ja suitsiidi suurenenud riski patsientidel vanuses 25...64 aastat, kelle anamneesis puudus eelnev enesevigastamine.

Metaboolne risk Arvestades täheldatud ainevahetuse profiili halvenemisohuga, sealhulgas kehakaalu, vereglükoosi (vt hüperglükeemia) ja lipiidide muutused, mida esines kliinilistes uuringutes, tuleb patsiendi ainevahetuse näitajaid hinnata ravi alustamise hetkel ja nende parameetrite muutusi tuleb regulaarselt kontrollida ravi käigus. Nende parameetrite halvenemist tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele (vt ka lõik 4.8).

Ekstrapüramidaalsed sümptomid Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes bipolaarse häirega seotud depressiooni episoodidega ja depressiooniga täiskasvanud patsientidel seostus kvetiapiin ekstrapüramidaalsete sümptomite (EPS) esinemissageduse suurenemisega võrreldes platseeboga (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Kvetiapiini kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv või häiriv rahutus ning vajadus liikuda, millega sageli kaasneb võimetus rahulikult istuda või seista. Kõige tõenäolisemalt ilmneb see ravi esimeste nädalate jooksul. Patsientidel, kes kogevad neid sümptomeid, võib annuse suurendamine olla kahjulik. Tardiivne düskineesia Tardiivse düskineesia nähtude ja sümptomite ilmnemisel tuleb kaaluda kvetiapiini annuse vähendamist või ravi katkestamist. Tardiivse düskineesia sümptomid võivad pärast ravi katkestamist halveneda või isegi tekkida (vt lõik 4.8).

Unisus ja pearinglus Ravi kvetiapiiniga on seostatud unisuse ja sellega seotud sümptomitega, nt sedatsiooniga (vt lõik 4.8). Bipolaarse depressiooniga ja depressiooniga patsiente hõlmanud kliinilistes uuringutes tekkis patsientidel unisus tavaliselt ravi esimesel kolmel päeval ning oli tavaliselt kerge või keskmise raskusega. Rasket unisust kogevad patsiendid võivad vajada sagedasemat kontakti arstiga vähemalt 2 nädala jooksul alates unisuse tekkimisest või seni, kuni sümptomid kaovad ning vajalik võib olla isegi ravi katkestamine.

Ortostaatiline hüpotensioon Ravi kvetiapiiniga on seostatud ortostaatilise hüpotensiooni ja sellega seotud pearinglusega (vt lõik 4.8), mis sarnaselt unisusele tekib tavaliselt esmase annuse tiitrimise perioodil. Eriti eakatel võib

seetõttu tekkida rohkem õnnetusi (kukkumised). Seetõttu peavad patsiendid olema tähelepanelikud, kuni nad on teadlikud ravimi võimalikest toimetest. Kvetiapiini tuleb kasutada erilise tähelepanuga sellistel patsientidel, kes teadaolevalt põevad kardiovaskulaarset või tserebrovaskulaarset haigust või kellel esineb eelsoodumus hüpotensiooniks. Ortostaatilise hüpotensiooni korral tuleb kaaluda annuse vähendamist või veelgi aeglasemat annuse muutmist, eriti olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel.

Uneapnoe sündroom Uneapnoe sündroomi on täheldatud kvetiapiini kasutanud patsientidel. Patsientidel, kes saavad samaaegselt kesknärvisüsteemi pärssivat ravi ja kellel on esinenud või kuuluvad uneapnoe esinemise riskigruppi, nt patsiendid kes on ülekaalulised/rasvunud või on meessoost, tuleb kvetiapiini kasutada ettevaatusega.

Krambihood Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei täheldatud erinevust krambihoogude esinemissageduses kvetiapiiniga ravitud patsientidel ja neil, kes kasutasid platseebot. Puuduvad andmed krambihoogude esinemissageduse kohta patsientidel, kellel on anamneesis krambihood. Nagu teiste antipsühhootikumide korral, soovitatakse olla tähelepanelik, kui ravitakse varem krambihooge kogenud patsiente (vt lõik 4.8).

Maliigne neuroleptiline sündroom Antipsühhootilise raviga (sh kvetiapiin) on seostatud maliigse neuroleptilise sündroomi teket (vt lõik 4.8). Selle kliiniliste nähtude hulka kuuluvad hüpertermia, vaimse seisundi muutus, lihasrigiidsus, motoorne rahutus ja kreatiinfosfokinaasi sisalduse tõus veres. Sellisel juhul tuleb ravi kvetiapiiniga katkestada ja määrata vajalik ravi.

Serotoniinisündroom Kvetiapiini samaaegsel manustamisel teiste serotonergiliste ainetega, näiteks MAO inhibiitorite, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-d), serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d) või tritsükliliste antidepressantidega, võib tekkida serotoniinisündroom, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund (vt lõik 4.5).

Kui samaaegne ravi teiste serotonergiliste ainetega on kliiniliselt vajalik, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, eriti ravi alustamisel ja annuse suurendamisel. Serotoniinisündroomi sümptomiteks võivad olla vaimse seisundi muutused, autonoomne ebastabiilsus, neuromuskulaarsed häired ja/või seedetrakti sümptomid. Serotoniinisündroomi kahtluse korral tuleb kaaluda olenevalt sümptomite raskusest annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Raske neutropeenia ja agranulotsütoos Kvetiapiini kliinilistes uuringutes on esinenud rasket neutropeeniat (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l). Enamus raske neutropeenia juhte esines kvetiapiini ravi esimese paari kuu jooksul. Kindlat seost annusega ei täheldatud. Turuletulekujärgselt on esinenud mõned surmaga lõppenud juhtumid. Võimalikeks neutropeenia riskiteguriteks on eelnev madal valgete vereliblede hulk ja ravimindutseeritud neutropeenia anamneesis. Kuid mõned juhud esinesid ilma eelnevate riskifaktorite olemasoluta. Kui neutrofiilide arv langeb alla < 1,0 x 109/l, tuleb ravi kvetiapiiniga katkestada. Patsiente tuleb jälgida infektsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes, lisaks kontrollida neutrofiilide hulka (kuni see tõuseb > 1,5 x 109/l) (vt lõik 5.1).

Neutropeenia võimalusega tuleb arvestada patsientidel, kellel esineb infektsioon või palavik, eriti kui puudub selge soodustav tegur(id) ja seda tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid kohe sellistest haigusnähtudest/sümptomitest, mis viitavad agranulotsütoosile või infektsioonile (nt palavik, nõrkus, letargia või kurguvalu) igal ajal ravi jooksul Quetiapine Accordiga. Sellistel patsientidel tuleb otsekohe kontrollida valgevereliblede arvu ja

absoluutset neutrofiilide arvu (absolute neutrophil count, ANC), eriti kui puuduvad soodustavad tegurid.

Antikolinergilised (muskarinergilised) toimed Norkvetiapiinil, kvetiapiini aktiivsel metaboliidil, on mõõdukas kuni tugev afiinsus mitmetele muskariini retseptori alatüüpidele. See soodustab antikolinergilisi toimeid peegeldavate kõrvaltoimete teket kvetiapiini kasutamisel soovitatud annuses, kui seda kasutatakse samaaegselt teiste antikolinergilist toimet omavate ravimitega, ja üledoosi korral. Kvetiapiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad ravimeid, millel on antikolinergiline (muskariinne) toime. Kvetiapiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on praegune diagnoos või anamneesis uriinipeetus, kliiniliselt oluline eesnäärme hüpertroofia, soolesulgus või nendega seotud haigusnähud, silmasisese rõhu tõus või kitsanurga glaukoom (vt lõigud 4.5, 4.8, 5.1 ja 4.9).

Koostoimed Vt ka lõik 4.5. Kvetiapiini plasmakontsentratsioon võib oluliselt langeda tugevate maksaensüümide indutseerijate (nt karbamasepiin või fenütoiin) samaaegsel manustamisel ning see võib mõjutada kvetiapiini ravi efektiivsust. Maksaensüüme indutseerivaid ravimeid kasutaval patsiendil võib ravi kvetiapiiniga alustada ainult juhul, kui kvetiapiini ravist saadav kasu kaalub üles võimaliku riski, mis tekib maksaensüümide indutseerijatega ravi katkestamisel. Oluline on, et kõik maksaensüümide indutseerijate suhtes asetleidvad muutused toimuvad järk-järgult ning vajadusel asendatakse mitteindutseeriva ravimiga (nt naatriumvalproaat).

Kehakaal Kvetiapiiniga ravi saanud patsientidel on teatanud kehakaalu tõusust; seda tuleb jälgida ja sellega tegeleda vastavalt kasutatud antipsühhootikumide ravijuhistele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Hüperglükeemia Harva on teatatud hüperglükeemiast ja/või suhkurtõve avaldumisest või ägenemisest, mis aeg-ajalt võib olla seotud ketoatsidoosi või koomaga, sealhulgas üksikud surmlõppega juhud (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on kehakaal tõusnud enne ravi, olles predisponeeriv tegur. Vastavalt kasutatud antipsühhootikumide ravijuhistele on soovitav kliinilist seisundit jälgida. Mis tahes antipsühhootikumidega, sealhulgas kvetiapiiniga, ravitud patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia nähtude suhtes (nt polüdipsia, polüuuria, polüfaagia, nõrkus) ning suhkurtõvega patsiente või patsiente, kellel on suhkurtõve riskitegurid, tuleb regulaarselt jälgida vere glükoosisisalduse kontrolli halvenemise suhtes. Kehakaalu tuleb regulaarselt mõõta. Lipiidid Kliinilistes uuringutes kvetiapiiniga on esinenud triglütseriidide, LDL-kolesterooli ja üldkolesterooli sisalduse suurenemist ning HDL-kolesterooli sisalduse vähenemist (vt lõik 4.8). Lipiidisisalduse muutusi tuleb ravida vastavalt sellealastele ravijuhistele.

QT-intervalli pikenemine Kliinilistes uuringutes ja kasutamisel vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttes antud soovitustele, ei kaasne kvetiapiini kasutamisega absoluutse QT-intervalli püsivat pikenemist. Siiski on teatatud turuletulekujärgselt QT-intervalli pikenemisest raviannuste juures (vt lõik 4.8) ning üleannustamisel (vt lõik 4.9). Nagu teiste antipsühhootikumidega, tuleb ka kvetiapiini määramisel samaaegselt teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega olla ettevaatlik kardiovaskulaarset haigust põdevate või teadaoleva perekondliku QT-intervalli pikenemisega patsientide puhul. Ettevaatlik tuleb olla ka kvetiapiini samaaegsel määramisel kas teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega või neuroleptikumidega, eriti eakatele, kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroomiga, südame paispuudulikkusega, südame hüpertroofiaga, hüpokaleemiaga või hüpomagneseemiaga patsientidele (vt lõik 4.5).

Kardiomüopaatia ja müokardiit

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on esinenud kardiomüopaatiat ja müokardiiti (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel kahtlustatakse kardiomüopaatiat või müokardiiti, tuleb kaaluda ravi katkestamist kvetiapiiniga.

Rasked naha kõrvaltoimed Seoses kvetiapiini raviga on väga harva teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), sealhulgas Stevensi Johnsoni sündroomist (SJS), toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN), ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP), multiformsest erüteemist (erythema multiforme, EM) ning ravimireaktsioonist eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. SCAR-id avalduvad tavaliselt ühe või mitme järgmise sümptomina: laiaulatuslik nahalööve, mis võib olla sügelev või seotud pustulitega, eksfoliatiivne dermatiit, palavik, lümfadenopaatia ja võimalik eosinofiilia või neutrofiilia. Enamik neist reaktsioonidest tekkis 4 nädala jooksul pärast ravi alustamist kvetiapiiniga, mõned DRESS reaktsioonid tekkisid 6 nädala jooksul pärast ravi alustamist kvetiapiiniga. Selliste raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite esinemise kahtlusel tuleb ravi kvetiapiiniga kohe lõpetada ning kaaluda alternatiivset ravi.

Ravi katkestamine Kvetiapiini ravi järsul katkestamisel on kirjeldatud ägedaid ärajätusümptomeid, nagu unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Soovitatav on ravi lõpetada järk-järgult vähemalt ühe kuni kahe nädala jooksul (vt lõik 4.8).

Dementsusega seotud psühhoosiga eakad patsiendid Kvetiapiin ei ole näidustatud dementsusega seotud psühhoosi ravis.

Mõnede atüüpiliste antipsühhootikumidega tehtud randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes on leitud ligikaudu kolmekordselt tõusnud risk tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeks dementsetel patsientidel. Põhjused riski suurenemiseks ei ole teada. Teiste antipsühhootikumide või teiste patsiendirühmade korral ei saa välistada suurenenud riski. Kvetiapiini on soovitav ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esinevad insuldi riskitegurid.

Atüüpiliste antipsühhootikumidega tehtud uuringute metaanalüüsis leiti, et dementsusega seotud psühhoosiga eakatel patsientidel on, võrreldes platseeboga, suurenenud risk suremusele. Kahes selles populatsioonis läbi viidud 10 nädalat väldanud platseebokontrolliga kvetiapiini uuringus (n = 710; keskmine vanus 83 aastat, vanusevahemik 56…99 aastat) oli suremus kvetiapiini kasutanutel 5,5% ning platseebo rühmas 3,2%. Nendes uuringutes osalenud patsiendid surid erinevatel põhjustel, mis olid kooskõlas selles populatsioonis oodatava suremuspõhjuste struktuuriga. Parkinsoni tõvega/parkinsonismiga eakad patsiendid Rahvastikupõhine retrospektiivne kvetiapiini ravi uuring raske depressiivse häirega patsientidel näitas kvetiapiini kasutamise ajal suremuse suurenenud riski patsientidel vanuses > 65 aastat. Seost ei leitud, kui analüüsist jäeti välja Parkinsoni tõvega patsiendid. Kvetiapiini väljakirjutamisel Parkinsoni tõvega eakatele patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Düsfaagia Kvetiapiini kasutamisel on teatatud düsfaagiast (vt lõik 4.8). Kvetiapiini peab ettevaatusega kasutama aspiratsioonipneumoonia riskiga patsientidel.

Kõhukinnisus ja sooleobstruktsioon Kõhukinnisus on sooleobstruktsiooni riskifaktoriks. Kõhukinnisusest ja sooleobstruktsioonist on teatatud ravi ajal kvetiapiiniga (vt lõik 4.8). See hõlmab surmaga lõppenud juhte patsientidel, kellel on suurem soolesulguse risk, sealhulgas patsientidel, kes saavad samaaegselt mitut ravimit, mis aeglustavad sooleperistaltikat ja/või ei teata kõhukinnisuse sümptomitest. Patsiente, kellel esineb sooleobstruktsioon/soolesulgus tuleb jälgida hoolikalt ja vajadusel alustada kiireloomulist ravi.

Venoosne trombemboolia (VTE)

Antipsühhootiliste ravimitega seoses on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitud patsientidel esinevad sageli omandatud VTE riskifaktorid, tuleb kõik võimalikud VTE riskifaktorid teha kindlaks enne ravi ja ravi ajal kvetiapiiniga ning tarvitusele tuleb võtta ennetavad meetmed.

Pankreatiit Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud pankreatiidist. Ehkki riskitegureid ei esinenud kõigil juhtudel, esines turuletulekujärgsete teadete alusel paljudel patsientidel tegureid, mis seostuvad teadaolevalt pankreatiidiga, nt triglütseriidide suurenenud sisaldus (vt lõik 4.4), sapikivid ja alkoholi tarbimine.

Lisateave Andmed kvetiapiini kombineerimise kohta divalproeksi või liitiumiga ägeda keskmise raskusega kuni raskete mania episoodide ravis on piiratud; siiski ilmnes, et kombineeritud ravi taluti hästi (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Uuringu andmetele tuginedes ilmnes 3. ravinädalal täiendav toime.

Laktoos Quetiapine Accordi toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Quetiapine Accord 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid sisaldavad vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Kuritarvitamine ja väärkasutamine Teatatud on kuritarvitamise ja väärkasutuse juhtudest. Ettevaatus on vajalik kvetiapiini määramisel patsientidele, kellel on esinenud alkoholi või ravimite kuritarvitamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kvetiapiini primaarselt kesknärvisüsteemile suunatud toimete tõttu tuleb kvetiapiini kasutada ettevaatusega samaaegselt teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga.

Kvietiapiini kasutamisel kombinatsioonis serotonergiliste ravimitega, näiteks MAO inhibiitorite, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-d), serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d) või tritsükliliste antidepressantidega, tuleb olla ettevaatlik potentsiaalselt eluohtliku seisundi serotoniinisündroomi tekkimise riski suurenemise tõttu (vt lõik 4.4). Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kes saavad teisi ravimeid, millel on antikolinergiline (muskariinne) toime (vt lõik 4.4).

Tsütokroom P450 (CYP) 3A4 on tähtsaim ensüüm, mis osaleb tsütokroom P450-vahendatud kvetiapiini metabolismis. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud koostoimete uuringus põhjustas kvetiapiini (annuses 25 mg) samaaegne kasutamine ketokonasooli, CYP3A4 inhibiitoriga, 5...8-kordse suurenemise kvetiapiini plasmakontsentratsiooni kõveraaluses pindalas (AUC). Seetõttu on kvetiapiini kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega vastunäidustatud. Kvetiapiini ei soovitata manustada ka koos greipfruudi mahlaga.

Korduvannuste uuringus, kus hinnati enne karbamasepiini (tuntud maksaensüümide indutseerija) ravi ja ravi ajal manustatud kvetiapiini farmakokineetikat, suurenes karbamasepiini samaaegse manustamise korral kvetiapiini kliirens olulisel määral. Kliirensi suurenemine põhjustas (AUC põhjal otsustades) kvetiapiini süsteemse ekspositsiooni langust keskmiselt 13%, võrreldes monoteraapiaga, kusjuures üksikutel patsientidel oli toime suurem. Selle koostoimega võib kaasneda plasmakontsentratsiooni langus, mis võib mõjutada kvetiapiini ravi efektiivsust. Kvetiapiini ja fenütoiini (teine mikrosomaalsete ensüümide indutseerija) samaaegne manustamine põhjustas kvetiapiini kliirensi tugeva suurenemise ligikaudu 450% võrra. Maksaensüüme indutseerivaid

ravimeid kasutavatel patsientidel võib ravi kvetiapiiniga alustada ainult juhul, kui kvetiapiini ravist saadav kasu kaalub üles võimaliku riski, mis tekib maksaensüümide indutseerija ärajätmisega. Oluline on, et kõik indutseerija kasutamisel asetleidvad muutused toimuksid järk-järgult ning vajadusel tuleb asendada mitteindutseeriva ravimiga (nt naatriumvalproaat) (vt lõik 4.4).

Kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud oluliselt antidepressantide imipramiini (teadaolev CYP2D6 inhibiitor) ega fluoksetiini (teadaolev CYP3A4 ja CYP2D6 inhibiitor) samaaegsel manustamisel.

Kvetiapiini farmakokineetilised omadused ei muutunud märkimisväärselt antipsühhootikumide risperidooni või haloperidooli samaaegsel manustamisel. Kvetiapiini ja tioridasiini samaaegne manustamine põhjustas siiski kvetiapiini kliirensi suurenemist ligikaudu 70%.

Kvetiapiini farmakokineetilised omadused ei muutunud tsimetidiiniga samaaegsel manustamisel.

Liitiumi farmakokineetilised omadused ei muutunud kvetiapiiniga samaaegsel manustamisel.

6-nädalases randomiseeritud uuringus liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid vs platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid, mis viidi läbi täiskasvanud ägeda maniaga patsientidel, esines liitiumiga ravitute rühmas ekstrapüramidaalsümptomitega seotud juhte (eriti treemor), unisust ja kehakaalu tõusu sagedamini võrreldes platseeborühmaga (vt lõik 5.1).

Samaaegsel kasutamisel ei muutunud naatriumvalproaadi ja kvetiapiini farmakokineetilised omadused kliiniliselt olulisel määral. Retrospektiivses uuringus lastel ja noorukitel, kes said valproaati, kvetiapiini või mõlemat, oli leukopeenia ja neutropeenia esinemissagedus kombinatsioonravi saavas rühmas suurem kui monoteraapiat saavates rühmades.

Nõuetekohaseid koostoimete uuringuid enamkasutatavate kardiovaskulaarsete ravimitega ei ole läbi viidud.

Ettevaatus on vajalik kvetiapiini samaaegsel kasutamisel ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad elektrolüütide tasakaaluhäireid või pikendavad QT-intervalli.

Kvetiapiini kasutanud patsientidel on saadud valepositiivseid tulemusi metadooni ja tritsükliliste antidepressantide määramisel ensüümimmunoloogilisel meetodil. Soovitav on kinnitada küsitava väärtusega immunoloogilise uuringu tulemused sobival kromatograafilisel meetodil.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Esimene trimester Mõõdukast hulgast avaldatud andmetest kvetiapiiniga ravi saanud rasedate kohta (st 300...1000 raseda andmed), sealhulgas üksikjuhud ja mõned vaatlusuuringud, ei viita väärarengute riski suurenemisele ravi tõttu. Siiski ei saa olemasolevate andmete põhjal kindlaid järeldusi teha. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seepärast võib kvetiapiini kasutada raseduse korral ainult siis, kui sellest loodetav kasu ületab võimalikku ohtu.

Kolmas trimester Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh kvetiapiin) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sh ekstrapüramidaalsed sümptomid ja/või ärajätusümptomid, tekkeks. Need võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. Teatatud on agiteeritusest, hüpertooniast, hüpotooniast, treemorist, somnolentsusest, hingamispuudulikkusest või toitmishäiretest. Seetõttu tuleb vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine Tuginedes väga piiratud hulgale avaldatud andmetele kvetiapiini eritumise kohta inimese rinnapiima, näib kvetiapiini eritumine terapeutiliste annustega olevat ebaühtlane. Täpsete andmete puudumise

tõttu tuleb langetada otsus, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada Quetiapine Accordi ravi, võttes arvesse imetamise kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus Kvetiapiini mõju inimese viljakusele ei ole uuritud. Rottidel täheldati prolaktiini kõrgenenud tasemega seotud toimeid, kuigi need ei ole otseselt olulised inimestele (vt lõik 5.3 „Prekliinilised ohutusandmed“).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kvetiapiin võib oma toime tõttu kesknärvisüsteemile mõjutada vaimset tähelepanu nõudvaid tegevusi. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad ei juhiks sõidukeid ega käsitseks masinaid, kuni individuaalne tundlikkus kvetiapiinile on selgunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kvetiapiini kõrvaltoimed (≥ 10%) on unisus, pearinglus, peavalu, suukuivus, ärajätu (ravi katkestamise) sümptomid, seerumi triglütseriidide sisalduse suurenemine, üldkolesterooli sisalduse suurenemine (peamiselt LDL-kolesterool), HDL-kolesterooli sisalduse vähenemine, kehakaalu tõus, hemoglobiinisisalduse vähenemine ja ekstrapüramidaalsed sümptomid.

Alljärgnevalt on tabelis (tabel 1) esitatud kvetiapiini kasutamise ajal täheldatud kõrvaltoimed vastavalt esinemissagedustele vormis, mida on soovitatud Meditsiiniteaduste Rahvusvaheliste Organisatsioonide Nõukogu (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) (CIOMS III töörühm 1995) poolt.

Tabel 1. Kvetiapiini raviga seotud kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedused on gruppidesse jagatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Vere ja Hemoglobiini- Leukopeenia1,28, Neutropeenia1, Agranulotsütoos26 lümfisüsteemi sisalduse neutrofiilide arvu trombotsütopeenia, häired langus22 vähenemine, aneemia, Immuunsüsteemi Ülitundlikkus (sh Anafülaktiline häired allergilised reaktsioon5 Endokriin- Hüperprolakti- Vaba T3 Antidiureetilise süsteemi häired neemia15, üldiseT4 vähenemine24, hormooni Ainevahetus- ja Triglütseriidide Söögiisu Hüponatreemia19, Metaboolne toitumishäired kontsentratsiooni suurenemine, vere suhkrutõbi1,5, sündroom29 suurenemine glükoosisisalduse olemasoleva seerumis10,30, suurenemine suhkurtõve üldkolesterooli hüperglükeemilise süvenemine suurenemine tasemeni6, 30 (peamiselt LDL kolesterooli arvelt)11,30, HDL kolesterooli vähenemine17,30,

kehakaalu suurenemine8,30 Psühhiaatrilised Ebanormaalsed Somnambulism ja häired unenäod ja sellega seotud Närvisüsteemi Pearinglus4,16, Düsartria Krambihood1, häired unisus2,16, rahutute jalgade peavalu, ekstra- sündroom, püramidaalsed tardiivne sümptomid1,21 düskineesia1,5, Südame häired Tahhükardia4, QT intervalli Kardio- Silma Hägune nägemine kahjustused Vaskulaarsed Ortostaatiline Venoosne häired hüpotensioon4, 16 trombemboolia1 Respiratoorsed, Düspnoe23 Riniit rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti Suukuivus Kõhukinnisus, Düsfaagia7 Pankreatiit1, häired düspepsia, soolesulgus/iileus Maksa ja Seerumi alaniin- Seerumi aspartaat- Ikterus5, hepatiit sapiteede häired aminotransferaasi aminotransferaasi Naha ja Angioödeem5, Toksiline nahaaluskoe Stevensi- epidermaalne kahjustused Johnsoni nekrolüüs, Lihaste, luustiku Rabdomüolüüs ja sidekoe kahjustused Neerude ja Kusepeetus kuseteede häired Rasedus, Ravimi sünnitusjärgsed ärajätu- ja perinataalsed sündroom seisundid vastsündinul31 Reproduktiivse Seksuaal- Priapism, süsteemi ja funktsiooni häired galaktorröa,

rinnanäärme turse, häired menstruaaltsükli Üldised häired Ärajätu (ravi Kerge asteenia, Maliigne ja katkestamise) perifeerne ödeem, neuroleptiline manustamiskoha sümptomid1, 9 ärrituvus, püreksia sündroom1, reaktsioonid hüpotermia Uuringud Kreatiinfosfo- (1) Vt lõik 4.4. (2) Unisus võib ilmneda tavaliselt esimesel kahel ravinädalal ja üldiselt möödub ravi jätkudes. (3) Mõnedel kvetiapiini kasutanud patsientidel on täheldatud seerumis transaminaaside (ALAT, ASAT) või gamma-GT kontsentratsiooni asümptomaatilist suurenemist (kõrvalekalle normist > 3 x normi ülempiirist mis tahes ajahetkel). Selline tõus möödus enamasti kvetiapiini kasutamise jätkumisel. (4) Nagu ka teiste alfa-1-adrenoretseptoreid blokeerivate omadustega antipsühhootikumide kasutamisel, võib kvetiapiiniga kaasneda pearingluse, tahhükardia ja mõnedel patsientidel minestusega kulgev ortostaatiline hüpotensioon, eriti ravi alguses ravimi annuse tiitrimise perioodil (vt lõik 4.4). (5) Loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus põhineb ainult turuletulekujärgsetel andmetel kvetiapiini kiiresti vabastavate ravimvormide osas. (6) Vähemalt ühel korral leitud vere glükoosisisalduse väärtus ≥ 7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl) (ilma söömata) või ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl) (eelnevalt söönud patsiendil). (7) Düsfaagia esinemissageduse suurenemine kvetiapiini rühmas võrreldes kontrollrühmaga ilmnes ainult bipolaarse depressiooni kliinilistes uuringutes. (8) Kehakaalu tõus ≥ 7% algväärtusest. Esineb tavaliselt täiskasvanutel esimestel ravinädalatel. (9) Ägeda faasi monoteraapia platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, milles hinnati ravi katkestamisega kaasnevaid sümptomeid, ilmnesid kõige sagedamini järgmised ärajätusümptomid: unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Nende sümptomite esinemissagedus vähenes oluliselt ühe nädala jooksul pärast ravi katkestamist. (10) Triglütseriidid ≥ 2,258 mmol/l (≥ 200 mg/dl) (≥ 18-aastased patsiendid) või ≥ 1,694 mmol/l (≥ 150 mg/dl) (< 18-aastased patsiendid) vähemalt ühel korral. (11) Kolesterool ≥ 6,2064 mmol/l (≥ 240 mg/dl) (≥ 18-aastased patsiendid) või ≥ 5,172 mmol/l (≥ 200 mg/dl) (< 18-aastased patsiendid) vähemalt ühel korral. Väga sageli on täheldatud LDL-kolesterooli sisalduse suurenemist ≥ 0,769 mmol/l (≥ 30 mg/dl). Kirjeldatud sisalduse suurenemisega patsientidel oli keskmine muutus ≥ 1,07 mmol/l (41,7 mg/dl). (12) Vt tekst allpool. (13) Trombotsüütide arv ≤ 100 x 109/l vähemalt ühel juhul. (14) Kliiniliste uuringute kõrvaltoimete teatiste alusel vere kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine ei olnud seotud maliigse neuroleptilise sündroomiga. (15) Prolaktiini sisaldus (> 18-aastased patsiendid): > 20 mikrogrammi/l (> 869,56 pikomooli/l) meestel; > 30 mikrogrammi/l (> 1304,34 pikomooli/l) naistel, sõltumata ajahetkest. (16) Võib põhjustada kukkumisi. (17) HDL-kolesterool: ≤ 1,025 mmol/l (< 40 mg/dl) meestel või ≤ 1,282 mmol/l (< 50 mg/dl) naistel, sõltumata ajahetkest. (18) Patsientide hulk, kellel esines QTc nihe väärtustelt < 450 msek väärtustele ≥ 450 msek, kusjuures tõus oli ≥ 30 msek. Kvetiapiini platseebokontrolliga uuringutes oli kliiniliselt olulise tasemega QT nihkega patsientide keskmine hulk ning keskmine muutus sarnased kvetiapiini ning kontrollrühmas. (19) Muutus tasemelt > 132 mmol/l tasemele ≤ 132 mmol/l vähemalt ühel juhul. (20) Suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist on ilmnenud kvetiapiini ravi ajal või vahetult pärast ravi lõpetamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1). (21) Vt lõik 5.1. (22) Hemoglobiini langus väärtuseni 8,07 mmol/l (≤ 13 g/l) meestel ja 7,45 mmol/l (≤ 12 g/l) naistel leiti 11% kvetiapiini kasutanud patsientidel vähemalt ühel korral kõikides, sealhulgas avatud uuringutes. Nendel patsientidel oli keskmine maksimaalne hemoglobiinisisalduse vähenemine mis tahes ajahetkel 1,50 g/l. (23) Nendest anti sageli teada tahhükardia, pearingluse, ortostaatilise hüpotensiooni ja/või varjatud kardiaalse/respiratoorse haiguse korral. (24) Põhineb kõrvalekalletel normaalsest algtasemest kliiniliselt potentsiaalselt olulise näitajani mis tahes ajahetkel pärast algnäitaja fikseerimist kõikides uuringutes. Üldise T , vaba T , üldise T ja vaba T kõrvalekalded on määratletud kui < 0,8 x LLN (pmol/l) ning TSH kõrvalekalded on määratletud kui > 5 mRÜ/l mis tahes ajahetkel. (25) Põhineb eakate patsientide (≥ 65-aastased) oksendamise esinemissageduse suurenemisel.

(26) Aluseks on neutrofiilide arvu kõrvalekalle algnäitajast ≥ 1,5 x 109/l näitajale < 0,5 x 109/l ravi mis tahes ajahetkel ja põhineb patsientidel, kellel on kõigi kvetiapiini kliiniliste uuringute jooksul raske neutropeenia (0,5 x 109) ja infektsioon (vt lõik 4.4). (27) Põhineb kõrvalekalletel normaalsest algtasemest kliiniliselt potentsiaalselt olulise näitajani mis tahes ajahetkel pärast algnäitaja fikseerimist kõikides uuringutes. Kõrvalekalded eosinofiilide arvus on määratletud kui > 1 x 109 rakku/l mis tahes ajahetkel. (28) Põhineb kõrvalekalletel normaalsest algtasemest kliiniliselt potentsiaalselt olulise näitajani mis tahes ajahetkel pärast algnäitaja fikseerimist kõikides uuringutes. Kõrvalekalded vere valgeliblede arvus on määratletud kui ≤ 3 x 109 rakku/l mis tahes ajahetkel. (29) Põhineb kvetiapiiniga läbi viidud kõigist kliinilistest uuringutest saadud metaboolse sündroomi kõrvatoimete aruannetel. (30) Mõnedel patsientidel täheldati kliinilistes uuringutes rohkem kui ühe metaboolse teguri (kehakaal, vere glükoosisisaldus ja lipiidid) halvenemist (vt lõik 4.4). (31) Vt lõik 4.6. (32) Võib ilmneda ravi alustamise ajal või ravi algusperioodil ning olla seotud hüpotensiooni ja/või sünkoobiga. Esinemissagedus põhineb kvetiapiiniga läbi viidud kõigist kliinilistest uuringutest saadud bradükardia ja sellega seotud juhtude kõrvaltoimete aruannetel. (33) Seoses kvetiapiini raviga on teatatud rasketest nahareaktsioonidest (SCAR-id), sealhulgas Stevensi- Johnsoni sündroomist (SJS), toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN), ravimireaktsioonist eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS). (34) Põhineb ühel retrospektiivsel juhuslikustamata epidemioloogilisel uuringul. Neuroleptiliste ainete kasutamisel on teatatud QT-intervalli pikenemisest, ventrikulaarsest rütmihäirest, ebaselge põhjusega äkksurmast, südameseiskusest ning torsade de pointes juhtudest. Neid peetakse neuroleptikumide ravimirühmaga seotud toimeteks. Lapsed Ülalkirjeldatud täiskasvanutel ilmnenud kõrvaltoimed võivad ilmneda ka lastel ja noorukitel. Järgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mis laste ja noorukite (10...17-aastased) seas võivad ilmneda sagedamini kui täiskasvanute seas või mida täiskasvanutel ei ole kirjeldatud.

Tabel 2. Lastel ja noorukitel esinevad kvetiapiini raviga seotud kõrvaltoimed, mis võivad ilmneda sagedamini kui täiskasvanutel või mida täiskasvanutel ei ole kirjeldatud.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on esitatud järgnevalt: väga sage (> 1/10), sage (> 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100), harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000).

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Endokriinsüsteemi häired Prolaktiini sisalduse suurenemine1 Ainevahetus- ja toitumishäired Söögiisu suurenemine Närvisüsteemi häired Ekstrapüramidaalsed sümptomid3,4 Sünkoop Vaskulaarsed häired Vererõhu tõus2 Respiratoorsed, rindkere ja Riniit mediastiinumi häired Seedetrakti häired Oksendamine Üldised häired ja manustamiskoha Ärrituvus3 reaktsioonid

(1) Prolaktiini sisaldus (< 18-aastased patsiendid): > 20 mikrogrammi/l (> 869,56 pikomooli/l) noormeestel; > 26 mikrogrammi/l (> 1130,428 pikomooli/l) tütarlastel, sõltumata ajahetkest. Prolaktiini sisalduse suurenemine > 100 mikrogrammi/l ilmnes vähem kui 1% patsientidest. (2) Kahes lühiajalises (3...6 nädalat) laste ja noorukite platseebokontrollitud kliinilises uuringus täheldatud vererõhu normväärtuste muutused (vastavalt Riikliku Tervishoiuinstituudi kriteeriumidele): tõus > 20 mmHg (süstoolne) või > 10 mmHg (diastoolne), sõltumata ajahetkest. (3) Märkus: esinemissagedus on võrdne täiskasvanute kõrvaltoime sagedusega, kuid lastel ja noorukitel võib seostada teistsuguste kliiniliste järelmõjudega kui täiskasvanutel. (4) Vt lõik 5.1.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üldiselt tulenesid teatatud nähud ja sümptomid toimeaine teadaolevate farmakoloogiliste toimete (nt uimasus ja sedatsioon, tahhükardia, hüpotensioon ning antikoliinergiline toime) tugevnemisest.

Üleannustamine võib põhjustada QT-intervalli pikenemist, krambihooge, epilepsiahoogu, rabdomüolüüsi, hingamispeetust, kusepeetust, segasust, deliiriumi ja/või agiteeritust, koomat ja surma. Varasemalt teadaoleva raske kardiovaskulaarse haigusega patsientidel võib risk üleannustamisega seotud toimete tekkimiseks olla suurenenud (vt lõik 4.4 „Ortostaatiline hüpotensioon“).

Üleannustamise ravi Kvetiapiinile ei ole spetsiifilist antidooti. Raske mürgistuse korral tuleb kaaluda mitme ravimi koostoime võimalust ning sel juhul soovitatakse rakendada intensiivravi, sh patsiendi hingamisteede avatuse loomine ja säilitamine, adekvaatse oksügenisatsiooni ja ventilatsiooni tagamine ning südameveresoonkonna seisundi püsiv jälgimine ja toetus.

Lähtudes avaldatud kirjandusest, võib patsiente, kellel on deliirium, agiteeritus ja selge antikoliinergiline sündroom, ravida füsostigmiiniga, 1...2 mg (pidevalt jälgida EKG-d). Seda ei saa soovitada standardravina füsostigmiini võimaliku negatiivse mõju tõttu südame erutusjuhtivusele. Füsostigmiini võib kasutada, kui ei ole kõrvalekaldeid EKG-s. Füsostigmiini ei tohi kasutada rütmihäirete, mis tahes astme südame blokaadi või QRS-saki laienemise korral.

Üleannuse imendumise ennetamist ei ole uuritud ning raske mürgistuse korral võib maoloputus olla näidustatud, võimaluse korral ühe tunni jooksul pärast manustamist. Kaaluda tuleks aktiivsöe manustamist.

Kui kvetiapiini üleannustamisel tekib refraktoorne hüpotensioon, tuleb seda ravida vastavate ravimeetoditega, nt veenisisesed vedelikud ja/või sümpatomimeetilised ravimid. Tuleb hoiduda epinefriini ja dopamiini kasutamisest, sest kvetiapiini indutseeritud alfablokaadi tõttu võib beeta- stimulatsioon hüpotensiooni süvendada. Üleannustamise korral toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiiniga esineb hilinenud maksimaalne sedatsioon ja maksimaalne pulss ning pikenenud taastumine, võrreldes toimeainet koheselt vabastava kvetiapiini üleannustamisega.

Kvetiapiini prolongeeritult vabastava ravimvormiga üleannustamisel on teatatud maos besoaari moodustumisest, patsiendi edasiseks raviks on vajalik asjakohane diagnostiline läbivaatus. Tavapärane maoloputus ei pruugi besoaari eemaldamisel olla efektiivne selle iseloomuliku „želatinoosse-kleepuva-taignataolise“ konsistentsi tõttu.

Mõnel juhul on farmakobesoaar endoskoopiliselt edukalt eemaldatud.

Hoolikas meditsiiniline järelevalve ja jälgimine peab jätkuma kuni patsiendi paranemiseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antipsühhootilised ained; diasepiinid, oksasepiinid, tiasepiinid ja oksepiinid, ATC-kood: N05AH04

Toimemehhanism Kvetiapiin on atüüpiline antipsühhootiline aine. Kvetiapiin ning selle aktiivne metaboliit inimplasmas, norkvetiapiin toimivad neuromediaatorite retseptorite laia skaalasse. Kvetiapiin ja norkvetiapiin on afiinsed ajus asuvate serotoniini (5HT ) ja dopamiini D - ja D -retseptorite suhtes. Kvetiapiini antipsühhootilise efektiivsuse ja samaaegse madala ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete esinemissageduse aluseks (võrreldes tüüpiliste antipsühhootiliste ainetega) peetakse retseptorite antagonismi kombinatsiooni, kusjuures 5HT -retseptorite suhtes on selektiivsus suurem kui D - retseptorite suhtes. Kvetiapiinil ja norkvetiapiinil ei ole märgatavat afiinsust bensodiasepiini retseptorite suhtes, aga on kõrge afiinsus histaminergiliste ja alfa -adrenergiliste retseptorite suhtes, mõõdukas afiinsus alfra -adrenergiliste retseptorite. Kvetiapiinil on samuti madal afiinsus või afiinsus puudub muskariiniretseptorite suhtes aga norkvetiapiinil on mõõdukas kuni kõrge afiinsus mitmete muskariiniretseptorite suhtes, mis võib seletada antikoliinergilisi (muskariini) toimeid. Norepinefriini transporteri (NET) inhibeerimine ja osaline 5-HT A-retseptorite agonism norkvetiapiini poolt võivad kaasa aidata kvetiapiini antidepressiivsele ravitoimele. Farmakodünaamilised toimed Kvetiapiini efektiivsus on kinnitust leidnud antipsühhootilist aktiivsust uurivates, nt tingitud hoidumise katsetes. Ravim pärsib ka dopamiini agonistide toimet mõõdetuna nii käitumuslikult kui elektrofüsioloogiliselt ja suurendab dopamiini metaboliitide kontsentratsiooni, mis on D -retseptori blokaadi neurokeemiliseks tõenduseks. Ekstrapüramidaalsündroomi (EPS) tekkevõimalust uurivate loomkatsete põhjal erineb kvetiapiin tüüpilistest antipsühhootikumidest ja sel on atüüpiline profiil. Korduval manustamisel ei põhjusta kvetiapiin dopamiini D -retseptorite ülitundlikkust. Toimivates dopamiini D -retseptoreid blokeerivates annustes põhjustab kvetiapiin ainult nõrka katalepsiat. Korduval manustamisel on kvetiapiin näidanud selektiivsust limbilise süsteemi suhtes, põhjustades depolariseerivat blokaadi mesolimbilisetes, mitte aga nigrostriataalsetes dopamiini sisaldavates neuronites. Nii ühekordsel kui ka korduval manustamisel avaldab kvetiapiin minimaalset düstooniat tekitavat toimet haloperidooliga sensibiliseeritud või ravimit mitte saanud Cebus ahvidel (vt lõik 4.8). Kliiniline efektiivsus Skisofreenia Kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide efektiivsus skisofreenia ravis on tõestatud ühes 6 nädalat kestnud platseebokontrolliga uuringus DSM-IV kriteeriumidele vastava skisofreenia diagnoosiga patsientidel ning ühes kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastavatelt tablettidelt kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavatele tablettidele ülemineku uuringus ambulatoorsetel kliiniliselt stabiilsetel skisofreeniahaigetel. Esmaseks tulemusnäitajaks platseebokontrolliga uuringus oli PANSS skaala punktisumma muutus võrreldes algtasemega. Kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid 400 mg ööpäevas, 600 mg ööpäevas ning 800 mg ööpäevas andsid statistiliselt olulise psühhoosi sümptomite vähenemise võrreldes platseeboga. 600 mg ja 800 mg annusel oli tugevam toime kui 400 mg annusel. 6-nädalases toimeainega kontrollitud ülemineku-uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks ravivastuseta patsientide hulk, st patsiendid, kes katkestasid uuringu ravivastuse puudumise tõttu või kelle PANSS skaala punktisumma suurenes mis tahes ajal uuringu toimumise jooksul vähemalt 20% alates randomiseerimisest. Patsientidel, kelle seisund oli stabiliseerunud, kasutades kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastavaid tablette annustes 400 mg kuni 800 mg, säilis stabiilne seisund ka üleminekul kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ekvivalentsetele annustele, manustatuna üks kord ööpäevas. Pikaajalises uuringus osutusid kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid platseebost tõhusamaks haiguse retsidiveerumise ärahoidmisel 16 nädalat kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette kasutanud stabiilsetel skisofreeniahaigetel. Pärast 6-kuulist ravi oli eeldatav retsidiivi tekkerisk kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega ravi rühmas 14,3%

ja kontrollrühmas 68,2%. Keskmine annuse suurus oli 669 mg. Kuni 9-kuulise ravi jooksul (mediaan 7 kuud) kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega ei ilmnenud ohutusega seotud lisaleide. Täpsemalt, ekstrapüramidaalsümptomite ja kehakaalu suurenemisega seotud juhtude arv ei tõusnud kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega pikaajalisema ravi jooksul.

Bipolaarne häire Kahes monoteraapia uuringus keskmise raskusega kuni raskete mania episoodidega patsientide hulgas oli kvetiapiin mania sümptomite vähendamisel 3. ja 12. nädalal platseebost efektiivsem. Kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide märkimisväärset efektiivsust võrreldes platseeboga on tõestatud veel ühes 3-nädalases uuringus. Kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette annustati vahemikus 400 mg…800 mg ööpäevas, kusjuures keskmine annus oli ligikaudu 600 mg ööpäevas. Andmed kvetiapiini kohta manustatuna koos divalproeksi või liitiumiga keskmise raskusega kuni raske akuutse mania episoodi raviks 3 ja 6 nädala jooksul on piiratud. Siiski on teada, et kombinatsioonravi taluti hästi. Andmed näitasid 3. nädalal lisanduvat toimet. Teises uuringus 6. nädalal lisanduvat toimet ei ilmnenud.

Kliinilises uuringus I või II tüüpi bipolaarse häirega seotud depressiivse episoodiga patsientide hulgas olid kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid annuses 300 mg ööpäevas MADRS kogupunktisumma vähendamisel platseebost paremad.

Veel neljas kvetiapiini kliinilises uuringus kestusega 8 nädalat, mis viidi läbi I või II tüüpi bipolaarse häirega, mõõduka kuni raske depressiivse episoodiga patsientide hulgas, selgus kvetiapiini 300 mg ja 600 mg toimeainet kiiresti vabastavate tablettide oluline paremus platseebo ees asjakohaste tulemuste osas: keskmine MADRS-skaala tulemuse paranemine (ravivastusena defineeriti MADRS kogupunktisumma vähemalt 50% paranemine ravieelsega võrreldes). Puudusid erinevused toime tugevuses patsientide vahel, kes said 300 mg või 600 mg kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastavaid tablette.

Nende kahe uuringu jätkufaasis näidati, et nende patsientide puhul, kes allusid ravile 300 mg või 600 mg kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastavate tablettidega, oli pikaajaline ravi platseeboga võrreldes efektiivsem depressiooni sümptomite ravimisel, kuid mitte mania sümptomite ravis.

Kahes retsidiivide ennetamise uuringus hinnati kvetiapiini mõju kombinatsioonis meeleolu stabiliseerijatega mania, depressiooni või segatüüpi episoodiga haigetel. Kvetiapiini kombinatsioon oli meeleolu stabiliseerija monoteraapiaga võrreldes edukam aja pikendamisel mis tahes meeleoluhäire retsidiivini (mania, segatüüpi või depressiooni episoodi). Kvetiapiini manustati kaks korda ööpäevas, ööpäevase koguannusena 400 mg kuni 800 mg kombineeritult liitiumi või valproaadiga. 6-nädalases randomiseeritud uuringus, mis viidi läbi akuutse maniaga täiskasvanud patsientide hulgas võrreldi liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega, täiendavat liitiumi saava rühma ja platseebo rühma vaheline YMRS-i (Young Mania Rating Scale) keskmine paranemise erinevus oli 2,8 punkti ja ravivastuse % erinevus (määratud kui 50% paranemine YMRS-i algväärtusest) oli 11% (79% täiendavat liitiumi saavas rühmas vs 68% platseebo rühmas).

Ühes pikaajalises (ravi kestus kuni kaks aastat) retsidiivide ennetamise uuringus, mis viidi läbi mania, segatüüpi või depressiooni episoodidega patsientide hulgas, leiti, et kvetiapiin pikendas aega mis tahes meeleoluhäireni (mania, segatüüpi või depressioon) paremini kui platseebo I tüüpi bipolaarse häirega patsientidel. Meeleoluhäirega patsientide hulk oli 91 (22,5%) kvetiapiini rühmas, 208 (51,5%) platseebo rühmas ning 95 (26,1%) liitiumi ravi rühmas. Kvetiapiinile ravivastuse andnud patsientide kohta ilmnes, et üleminek ravile liitiumiga ei olnud seotud aja pikenemisega meeleoluhäire retsidiivini võrreldes patsientidega, kes jätkasid ravi kvetiapiiniga.

Depressioon Kahes lühiajalises (6 nädalat) uuringus, milles osalesid vähemalt ühe antidepressandi suhtes ebapiisava ravitulemusega patsiendid, kes said kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette annuses 150 mg ja 300 mg ööpäevas täiendravina käimasolevale antidepressantravile

(amitriptüliin, bupropioon, tsitalopraam, duloksetiin, estsitalopraam, fluoksetiin, paroksetiin, sertraliin või venlafaksiin), ilmnes, et kvetiapiin täiendravina oli parem monoteraapiast antidepressandiga, vähendades depressiooni sümptomeid ja andes tulemuse paranemise MADRS skaalal (keskmine muutus võrreldes platseeboga 2…3,3 punkti).

Puuduvad andmed pikaajalise efektiivsuse ja ohutuse kohta kasutamisel täiendravimina depressiooniga patsientidel, kuid pikaajalist efektiivsust ja ohutust on hinnatud ainukese ravimina kasutamisel täiskasvanud patsientidel (vt allpool).

Järgmised uuringud viidi läbi kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega monoteraapiana, kuid kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid on siiski näidustatud ainult täiendravina.

Kolmes lühiajalises (kuni 8 nädalat) monoteraapia uuringus neljast leiti, et depressiooniga patsientidel olid kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid annustes 50 mg, 150 mg ja 300 mg ööpäevas paremad platseebost, vähendades depressiooni sümptomeid, mis väljendus MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) skaalal tulemuse paranemisena (keskmine muutus võrreldes platseeboga 2…4 punkti).

Retsidiivide ennetamise monoteraapia uuringus, milles osalesid depressiooniga patsiendid, kes olid stabiliseerunud kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide raviga avatud faasi jooksul vähemalt 12 nädalaks, randomiseeriti 52 nädalaks kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide üks kord ööpäevas saavasse rühma või platseebo rühma. Randomiseeritud faasi ajal oli kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide keskmine annus 177 mg ööpäevas. Retsidiiv tekkis 14,2%-l ravirühmas ning 34,4%-l platseebo rühmas.

Lühiajalises (9-nädalat) uuringus mittedementsetel depressiooniga eakatel (66…89-aastased) patsientidel ilmnes, et vahemikus 50 mg…300 mg ööpäevas paindlikult annustatud kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid leevendasid depressiooni sümptomeid platseebost paremini. Hindamiseks kasutati MADRS punktisumma paranemist (keskmine muutus võrreldes platseeboga -7,54). Selles uuringus said kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide rühma patsiendid kvetiapiini 1. kuni 3. päeval 50 mg ööpäevas ning seda annust oli võimalik vastavalt ravivastusele ja taluvusele suurendada 4. päeval kuni 100 mg ööpäevas, 8. päeval kuni 150 mg ööpäevas ning edaspidi kuni 300 mg ööpäevas. Kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide keskmine annus oli 160 mg ööpäevas. Välja arvatud ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemissagedus (vt lõik 4.8 ja „Kliiniline efektiivsus“ allpool), oli eakate patsientide taluvus võrreldav täiskasvanud patsientide (18…65-aastased) omaga. Üle 75-aastaste randomiseeritud patsientide osakaal oli 19%. Kliiniline ohutus Lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid skisofreenia ning bipolaarse mania diagnoosiga patsiente, oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus sarnane platseebole (skisofreenia: 7,8% kvetiapiini ja 8,0% kontrollrühmas; bipolaarne mania: 11,2% kvetiapiini ja 11,4% kontrollrühmas). Lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid bipolaarse depressiooni ja depressiooni patsiente, tekkis ekstrapüramidaalseid sümptomeid enam kvetiapiini rühmas kui kontrollrühmas. Lühiajalistes kontrollitud kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid bipolaarse depressiooni diagnoosiga patsiente, oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus 8,9% kvetiapiini ja 3,8% kontrollrühmas. Lühiajalistes platseebokontrollitud depressiooni monoteraapia uuringutes oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus 5,4% kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide rühmas ja 3,2% platseebo rühmas. Depressiooniga eakatel patsientidel läbiviidud lühiajalistes platseebokontrolliga monoteraapia uuringutes oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus 9,0% kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide rühmas ja 2,3% platseebo rühmas. Nii bipolaarse depressiooni kui depressiooni korral ei ületanud üksikute kõrvaltoimete (nt akatiisia, ekstrapüramidaalne häire, treemor, düskineesia, düstoonia, rahutus, tahtmatud lihaskontraktsioonid, psühhomotoorne hüperreaktiivsus ja lihasjäikus) esinemus 4% üheski ravirühmas.

Lühiajalistes (3…8 nädalat) platseebokontrolliga uuringutes kvetiapiini fikseeritud annustega (50 mg…800 mg ööpäevas) tõusis kvetiapiini ravi saavatel patsientidel kehakaal keskmiselt 0,8 kg (annus 50 mg ööpäevas) kuni 1,4 kg (annus 600 mg ööpäevas) (väiksem tõus 800 mg annuse korral), võrreldes 0,2 kg kontrollrühmas. Kvetiapiini ravi saavate patsientide osakaal, kelle kehakaal tõusis ≥ 7% kehakaalust, oli 5,3% (annus 50 mg ööpäevas) kuni 15,5% (annus 400 mg ööpäevas) (väiksem tõus 600 mg ja 800 mg annuste korral), võrreldes 3,7% kontrollrühmas.

6-nädalane randomiseeritud uuring, mis viidi läbi akuutse maniaga täiskasvanud patsientide hulgas ja milles võrreldi liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega, näitas, et liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kombinatsioon põhjustab rohkem kõrvaltoimeid (63% vs 48% platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid). Ohutustulemused näitasid suuremat ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemise sagedust, 16,8% liitiumiga grupis võrreldes 6,6% platseeboga grupis, enamuse moodustas treemor, millest teatati 15,6% patsientide hulgas liitiumi grupis ja 4,9% patsientide hulgas platseebogrupis. Somnolentsuse esinemissagedus oli suurem kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide grupis liitiumiga (12,7%) võrreldes kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide grupiga kombinatsioonis platseeboga (5,5%). Lisaks esines suurem kehakaalu tõus liitiumi ja kvetiapiiniga ravitud patsientide grupis (8,0%) (≥7,0%) ravi lõpus, võrreldes patsientidega platseebo ja kvetiapiini grupis (4,7%).

Pikemaajalistes retsidiivi ennetamise uuringutes oli avatud uuringuperiood (4…36 nädalat), mille jooksul patsiente raviti kvetiapiiniga ning randomiseeritud ravi ärajätuperiood, mille jooksul patsiente randomiseeriti kvetiapiini või platseebo rühma. Kvetiapiini rühma randomiseeritud patsientide keskmine kehakaalu tõus avatud perioodi jooksul oli 2,56 kg ning randomiseeritud perioodi 48. nädalaks 3,22 kg, võrreldes avatud uuringuperioodiga. Kontrollrühma patsientide keskmine kehakaalu tõus avatud perioodi jooksul oli 2,39 kg ning randomiseeritud perioodi 48. nädalaks 0,89 kg, võrreldes avatud uuringuperioodiga.

Dementsusega seotud psühhoosiga eakate patsientide seas tehtud platseebokontrolliga uuringutes ei erinenud haigestumus ajuveresoontega seotud kõrvaltoimetesse 100 patsiendiaasta kohta kvetiapiini ning platseebo rühma vahel.

Kõigis lühiajalistes platseebokontrolliga monoteraapia uuringutes esines neutrofiilide väärtuse kõrvalekalle < 1,5 x 109/l vähemalt ühel korral 1,9%-l patsientidest, kelle algne neutrofiilide väärtus oli ≥ 1,5 x 109/l ja keda raviti kvetiapiiniga, võrreldes 1,5%-ga platseeboga ravi saanud patsientidel. Kõrvalekalde > 0,5 kuni < 1,0 x 109/l esinemissagedus oli kvetiapiiniga ravitud patsientidel võrdne (0,2%) platseeboga ravitud patsientidel esinevaga. Kõigis kliinilistes uuringutes (platseebokontrolliga, avatud, aktiivse võrdlusravimiga) esines patsientidel, kellel algne neutrofiilide arv oli ≥ 1,5 x 109/l, vähemalt ühel juhul kõrvalekalle neutrofiilide arvust < 1,5 x 109/l 2,9%-l patsientidest ja < 0,5 x 109/l esines 0,21%-l patsientidest, kes said ravi kvetiapiiniga. Ravi kvetiapiiniga on seostatud annusest sõltuva kilpnäärme hormoonide taseme langusega. TSH nihete esinemus oli kvetiapiini rühmas 3,2%, võrreldes 2,7%-ga platseeborühmas. Retsiprooksete, potentsiaalselt kliiniliselt oluliste T3, T4 ja TSH nihete esinemus oli nendes uuringutes harv ning täheldatud muutused kilpnäärme hormoonide tasemetes ei põhjustanud kliinilisi hüpotüreoosi sümptomeid. Üld- ja vaba T4 vähenemised olid maksimaalsed kvetiapiini ravi esimesel kuuel nädalal ning pikaajalise ravi jooksul edasisi langusi ei esinenud. Ligikaudu 2/3 juhtudest oli toime üld- ja vaba T4 sisaldusele pöörduv pärast kvetiapiini ravi katkestamist, sõltumata ravi kestusest.

Kaed/läätse hägustumine Kliinilises uuringus, milles uuriti võrdlevalt kvetiapiini (200 mg…800 mg ööpäevas) ja risperidooni (2 mg…8 mg ööpäevas) omadust tekitada kaed skisofreenia või skisoafektiivse häirega patsientidel, ei olnud suurenenud läätsehägususe astmega patsientide protsent kvetiapiiniga ravitute rühmas (4%) vähemalt 21 kuud eksponeeritud olnud patsientidel kõrgem kui risperidooniga ravitute rühmas (10%).

Lapsed

Kliiniline efektiivsus Kvetiapiini efektiivsust ja ohutust uuriti 3 nädalat kestnud platseebokontrolliga uuringus mania patsientidel (n = 284 USA patsienti, 10...17 aasta vanused). Ligikaudu 45% patsientidest oli kaasuvaks diagnoosiks aktiivsus- ja tähelepanuhäire. Lisaks viidi läbi 6 nädalat väldanud platseebokontrolliga uuring skisofreenia patsientidel (n = 222, 13...17 aasta vanused). Mõlemast uuringust jäeti välja patsiendid, kellel teadaolevalt puudus ravivastus kvetiapiinile. Ravi kvetiapiiniga alustati annuses 50 mg ööpäevas, 2. päeval tõsteti seda 100 mg-ni ööpäevas, mille järel annus tiitriti eesmärkannuseni (mania 400 mg...600 mg ööpäevas; skisofreenia 400 mg...800 mg ööpäevas) 100 mg annuste kaupa ööpäevas, mis olid jaotatud kahele või kolmele manustamiskorrale.

Mania uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest YMRS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -5,21 (kvetiapiin 400 mg ööpäevas) ja -6,56 (kvetiapiin 600 mg ööpäevas). Ravivastusega (YMRS paranemine ≥ 50%) patsientide hulk oli 64% kvetiapiini 400 mg ööpäevas annuse rühmas, 58% 600 mg ööpäevas annuse rühmas ja 37% platseebo rühmas.

Skisofreenia uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest PANSS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -8,16 (kvetiapiin 400 mg ööpäevas) ja -9,29 (kvetiapiin 800 mg ööpäevas). Kvetiapiin madalas (400 mg ööpäevas) ega kõrges (800 mg ööpäevas) annuses ei osutunud efektiivsemaks platseebost, arvestades ravivastuse (≥ 30% vähenemine algväärtusest PANSS koguskooril) saanud patsientide hulka protsentides. Suuremad annused andsid tulemuseks madalama ravivastuse määra nii mania kui skisofreenia puhul.

Kolmandas, lühiajalises platseebokontrolliga monoteraapia uuringus kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega, mis viidi läbi bipolaarse depressiooniga laste ja noorukite hulgas (10...17 aasta vanused) efektiivsust ei demonstreeritud.

Selles vanuserühmas puuduvad andmed toime püsimise ja retsidiivide ennetamise kohta.

Kliiniline ohutus Ülalkirjeldatud lühiajalistes lastel läbi viidud uuringutes kvetiapiiniga oli EPS-i määr aktiivses grupis vs platseebo 12,9% vs 5,3% skisofreenia uuringus, 3,6% vs 1,1% bipolaarse mania uuringus ja 1,1% vs 0% bipolaarse depressiooni uuringus. Kehakaalu suurenemise määrad ≥ 7% kehakaalu algväärtusest aktiivses grupis vs platseebo olid 17% vs 2,5% skisofreenia ja bipolaarse mania uuringutes ning 12,5% vs 6% bipolaarse depressiooni uuringus. Suitsiidiga seonduvate sündmuste esinemise määr aktiivses grupis vs platseebo oli 1,4% vs 1,3% skisofreenia uuringus, 1,0% vs 0% bipolaarse mania uuringus ja 1,1% vs 0% bipolaarse depressiooni uuringus. Bipolaarse depressiooni uuringu jätku-uuringus esines kahe patsiendi hulgas kaks täiendavat suitsiidiga seonduvat juhtu; üks patsientidest võttis sündmuse toimumise ajal kvetiapiini. Pikaajaline ohutus 26-nädalasest avatud lühiajaliste uuringute jätku-uuringust (n = 380 patsienti), milles kasutati kvetiapiini paindlikku annnustamist (400 mg...800 mg ööpäevas), saadi täiendavaid ohutusandmeid. Lastel ja noorukitel teatati vererõhu tõusust ning söögiisu suurenemist, ekstrapüramidaalseid sümptomeid ja prolaktiini taseme suurenemist seerumis teatati lastel ja noorukitel sagedamini kui täiskasvanud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kehakaalu suurenemise puhul, pikaajalist kasvuga seotud muutust loeti kliiniliselt oluliseks, kui kehamassi indeksi standardhälve oli vähemalt 0,5 algväärtusest; vähemalt 26 nädalat kvetiapiiniga ravi saavatest patsientidest 18,3% täitsid selle kriteeriumi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Kvetiapiin imendub suukaudsel manustamisel hästi. Quetiapine Accordi manustamisel saabub kvetiapiini ja norkvetiapiini maksimaalne plasmakontsentratsioon (T ) ligikaudu 6 tundi pärast manustamist. Aktiivse metaboliidi norkvetiapiini maksimaalne molaarne kontsentratsioon pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist moodustab 35% kvetiapiini omast.

Kvetiapiini ja norkvetiapiini farmakokineetika on lineaarne ja proportsionaalne annustega kuni 800 mg üks kord ööpäevas. Üks kord ööpäevas manustatud Quetiapine Accordi kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) on võrreldav kaks korda ööpäevas manustatava kvetiapiinfumaraadi toimeainet kiiresti vabastavate tablettide sama väärtusega, kuid maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) on stabiilses seisundis 13% madalam. Quetiapine Accordi manustamisel on norkvetiapiini AUC 18% madalam võrreldes kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastava tabletiga. Toidu mõju kvetiapiini biosaadavusele hindavas uuringus leiti, et kõrge rasvasisaldusega toit suurendab kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide C ja AUC väärtusi statistiliselt oluliselt, vastavalt ligikaudu 50% ning 20%. Ei saa välistada, et kõrge rasvasisaldusega toidu mõju ravimvormile võib olla suurem. Madala rasvasisaldusega toit seevastu C ja AUC- väärtusi ei mõjutanud. Quetiapine Accordi on soovitav manustada üks kord ööpäevas ilma toiduta. Jaotumine Kvetiapiin seondub ligikaudu 83% ulatuses plasmavalkudega. Biotransformatsioon Kvetiapiin metaboliseerub suurel määral maksas. Uriini ja väljaheitega eritub muutumatult vähem kui 5% radioaktiivselt märgistatud kvetiapiini.

In vitro katsed tõestasid, et CYP3A4 on tähtsaim ensüüm, mis vastutab kvetiapiini tsütokroom P450 vahendatud metabolismi eest. Norkvetiapiin moodustub ning elimineeritakse põhiliselt CYP3A4 vahendusel.

Kvetiapiin ja mitmed tema metaboliidid (kaasa arvatud norkvetiapiin) osutusid in vitro inimese tsütokroom P450 isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrkadeks inhibiitoriteks. In vitro ilmneb CYP pärssimine alles 5...50 korda kõrgema kontsentratsiooni juures kui see saavutatakse soovitatava annuse (300 mg…800 mg ööpäevas) manustamisel inimestele. Tuginedes neile in vitro uuringute tulemustele, on ebatõenäoline, et kvetiapiini ja teiste ravimite koosmanustamine põhjustab kliiniliselt olulist teise ravimi tsütokroom P450 poolt vahendatud metabolismi pärssimist. Loomkatsetest ilmneb, et kvetiapiin võib indutseerida tsütokroom P450 ensüüme. Psühhootilistel patsientidel läbiviidud spetsiaalses koostoimete uuringus ei leitud tsütokroom P450 aktiivsuse tõusu.

Eritumine Kvetiapiini ja norkvetiapiini eliminatsiooni poolväärtusajad plasmas on vastavalt ligikaudu 7 ja 12 tundi. Ligikaudu 73% radioaktiivsest ravimist eritus uriiniga ja 21% väljaheitega. Vähem kui 5% kogu radioaktiivsest ravimist eritus muutumatul kujul. Molaarselt arvutatuna eritub uriiniga vähem kui 5% vabast kvetiapiinist ja inimese plasmas leiduvast aktiivsest metaboliidist norkvetiapiinist. Patsientide erirühmad

Sugu Kvetiapiini farmakokineetika on meestel ja naistel sarnane.

Eakad Kvetiapiini keskmine kliirens eakatel on ligikaudu 30...50% madalam kui täiskasvanutel vanuses 18...65 eluaastat.

Neerukahjustus Kvetiapiini keskmine plasmakliirens vähenes ligikaudu 25% raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens vähem kui 30 ml/min/1,73 m2), kuid indiviiditi on kliirensi väärtused samas vahemikus kui tervetel isikutel.

Maksakahjustus Kvetiapiini keskmine plasmakliirens on teadaoleva maksakahjustusega patsientidel (stabiilne alkohoolne tsirroos) vähenenud ligikaudu 25%. Kuna kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas,

võib maksakahjustusega patsientidel eeldada kõrgeid plasmakontsentratsioone ja vajalikuks võib osutuda annuse kohandamine (vt lõik 4.2).

Lapsed Farmakokineetilised andmed pärinevad 9-lt lapselt vanuses 10…12 aastat ning 12 noorukilt, kes said kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette säilitusravina annuses 400 mg kaks korda ööpäevas. Tasakaalukontsentratsiooni saavutamise järgselt sarnanes kvetiapiini plasmakontsentratsioon lastel ja noorukitel (10…17-aastased) täiskasvanute omale, kuigi C oli täiskasvanutel registreeritud vahemiku ülaosas. Aktiivse metaboliidi, norkvetiapiini, AUC ja C olid täiskasvanute vastavatest näitajatest kõrgemad, vastavalt ligikaudu 62% ja 49% lastel (10…12- aastased) ning 28% ja 14% noorukitel (13…17-aastased). Kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kasutamise kohta lastel ja noorukitel andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

In vitro ja in vivo tehtud genotoksilisuse uuringutes ei ilmnenud genotoksilisust. Kliiniliselt olulise annuse kasutamisel leiti laboriloomadel järgmiseid hälbeid, mis pikaajalistes kliinilistes uuringutes ei ole siiski veel kinnitust leidnud. Rottidel leiti pigmendi deposiite kilpnäärmes, Cynomolgus ahvidel kilpnäärmerakkude follikulaarset hüpertroofiat, plasma T taseme langust, hemoglobiinisisalduse langust, valge- ja punaliblede arvu vähenemist; koertel leiti läätse hägustumist ja kaed (kae/läätse hägustumise kohta vt lõik 5.1). Loote toksilisuse uuringus küülikutel leiti loodetel suurenenud esinemissagedusega karpaal/tarsaalpainutust. See toime esines koos emaslooma väljendunud toimetega, nagu kehakaaluiibe pidurdumine. Need toimed avaldusid emasloomade ekspositsioonide juures, mis olid sarnased või veidi suuremad kui inimestel maksimaalsete raviannuste kasutamisel. Selle leiu tähendus inimestele ei ole teada.

Reproduktsiooniuuringutes rottidel täheldati isastel loomade fertiilsuse marginaalset vähenemist ja pseudotiinust, innaperioodide vaheaegade pikenemist, prekoitaalsete ajavahemike pikenemist ja tiinuste määra vähenemist. Need toimed olid tingitud prolaktiini taseme tõusust ja ei ole vahetult ülekantavad inimesele liikidevaheliste erinevuste tõttu reproduktsiooni hormonaalses kontrollis.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos 3550 Hüpromelloos 100 Naatriumkloriid Povidoon K-30 Mikrokristalliline tselluloos Talk (E553b) Magneesiumstearaat

Tableti kate Opadry valge sisaldab Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 (E1521) Talk (E553b)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud – HDPE pudel. 100 päeva pärast pudeli esmast avamist.

36 kuud – blister.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister: valge läbipaistmatu PVC/PVDC-Alu blisterpakend või OPA/Alu/PVC-Alu blisterpakend. Pakendis on 10, 30, 50, 60 või 100 tabletti.

HDPE pudel: valge läbipaistmatu HDPE pudel, millel on valge läbipaistmatu lastekindel polüpropüleenist tihendiga kork. Pakendi suurused 60 ja 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

919716

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.09.2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.11.2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2024