RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reblozyl 25 mg süstelahuse pulber Reblozyl 75 mg süstelahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Reblozyl 25 mg süstelahuse pulber

Üks viaal sisaldab 25 mg luspatertsepti. Pärast lahustamist sisaldab üks ml lahust 50 mg luspatertsepti.

Reblozyl 75 mg süstelahuse pulber

Üks viaal sisaldab 75 mg luspatertsepti. Pärast lahustamist sisaldab üks ml lahust 50 mg luspatertsepti.

Luspatertsepti toodetakse hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.

Valge kuni valkjas lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reblozyl on näidustatud täiskasvanutele väga väikese, väikese ja keskmise riskiga müelodüsplastiliste sündroomide (MDS) põhjustatud transfusioonsõltuva aneemia raviks (vt lõik 5.1).

Reblozyl on näidustatud täiskasvanutele transfusioonsõltuva või transfusioonsõltumatu beeta-talasseemiaga seotud aneemia raviks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada verehaiguste ravis kogenud arsti poolt.

Annustamine

Enne Reblozyli igakordset manustamist tuleb hinnata patsiendi hemoglobiini (Hb) taset. Kui enne annustamist toimub erütrotsüütide (red blood cell, RBC) ülekanne, tuleb annustamisel arvestada vereülekande-eelse Hb tasemega.

Reblozyli soovitatav algannus on 1 mg/kg, manustatuna üks kord iga 3 nädala järel.

• Müelodüsplastilised sündroomid (MDS)

Soovitatav Hb kontsentratsiooni vahemik on 10 g/dl kuni 12 g/dl. Annuse suurendamine ebapiisava ravivastuse korral on näidatud allpool.

Tabel 1: Annuse suurendamine ebapiisava ravivastuse korral Annus 1 mg/kg Annuse suurendamine Kui pärast vähemalt 2 järjestikust 1 mg/kg annust • Suurendada annuseni vajab patsient 1,33 mg/kg

• RBC-ülekannet, või ei saavuta Hb kontsentratsiooni ≥ 10 g/dl ja Hb sisaldus suureneb < 1 g/dl

Annus 1,33 mg/kg Annuse suurendamine Kui pärast vähemalt 2 järjestikust 1,33 mg/kg annust • Suurendada annuseni vajab patsient 1,75 mg/kg

• RBC-ülekannet, või ei saavuta Hb kontsentratsiooni ≥ 10 g/dl ja Hb sisaldus suureneb < 1 g/dl

Annust ei tohi suurendada sagedamini kui iga 6 nädala (2 annuse) järel ja maksimaalne lubatav annus on 1,75 mg/kg iga 3 nädala järel. Annust ei tohi suurendada vahetult pärast annuse manustamise edasilükkamist.

Patsiendid, kellel oli annuse-eelne Hb sisaldus > 9 g/dl ja kes veel vajavad vereülekannet, võivad arsti otsusel vajada annuse suurendamist; Hb sisalduse tõusu üle sihtväärtuse ei saa välistada samaaegse vereülekande korral.

Kui patsiendi ravivastus (st vereülekannetest sõltumatus) kaob, tuleb annust ühe astme võrra suurendada (vt tabel 2).

• Transfusioonsõltuv β-talasseemia

Kui patsient ei saavuta ravivastust, mida määratletakse RBC-ülekannete vajaduse vähenemisena vähemalt kolmandiku võrra pärast ≥ 2 järjestikust 1 mg/kg algannust (6 nädalat), tuleb tema annus suurendada tasemele 1,25 mg/kg. Annust ei tohi suurendada üle maksimaalse annuse 1,25 mg/kg iga 3 nädala järel.

Kui patsiendi ravivastus kaob (kui RBC-ülekannete vajadus suureneb pärast algset ravivastust uuesti), tuleb annust ühe astme võrra suurendada (vt tabel 3).

• Transfusioonsõltumatu β-talasseemia

Patsientidel, kellel ravivastust [määratletud kui annuse-eelse Hb väärtuse suurenemine ≥ 1 g/dl algväärtusest pärast ≥ 2 järjestikust annust (6 nädalat) samal annusetasemel (ilma vereülekanneteta, st vähemalt 3 nädalat pärast viimast transfusiooni)] ei saavutata või kellel see ei püsi, tuleb annust ühe annusetaseme võrra suurendada (vt tabel 3). Annus ei tohi ületada maksimaalset annust 1,25 mg/kg iga 3 nädala järel.

Annuse suurendamine järgmisele tasemele Annuse suurendamine senise annuse põhjal järgmisele tasemele on näidatud allpool.

Tabel 2: Annuse suurendamine järgmisele tasemele: MDS Praegune annus Suurendatud annus 0,8 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg 1,33 mg/kg

1,33 mg/kg 1,75 mg/kg

Tabel 3: Annuse suurendamine järgmisele tasemele: β-talasseemia Praegune annus Suurendatud annus 0,6 mg/kg* 0,8 mg/kg 0,8 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg 1,25 mg/kg * Kehtib ainult transfusioonsõltumatu β-talasseemia puhul.

Annuse vähendamine ja edasilükkamine Kui Hb tõuseb ilma vereülekanneteta 3 nädala jooksul > 2 g/dl võrreldes Hb väärtusega eelmise annuse korral, tuleb Reblozyli annust vähendada ühe astme võrra.

Kui ilma vereülekanneteta on Hb ≥ 12 g/dl vähemalt 3 nädala jooksul, tuleb annuse manustamine edasi lükata, kuni Hb on ≤ 11 g/dl. Kui sellele kaasub Hb kiire tõus võrreldes Hb väärtusega eelmise annuse korral (> 2 g/dl 3 nädala jooksul ilma vereülekanneteta), tuleb kaaluda edasilükkamise järel annuse vähendamist ühe astme võrra.

Annust ei tohi vähendada alla 0,8 mg/kg (MDSi või transfusioonsõltuva β-talasseemia puhul) ja alla 0,6 mg/kg (transfusioonsõltumatu β-talasseemia puhul).

Allpool on kirjeldatud luspatertsepti raviaegsed vähendatud annused.

Tabel 4.: Vähendatud annus MDS-i puhul Praegune annus Vähendatud annus 1,75 mg/kg 1,33 mg/kg 1,33 mg/kg 1 mg/kg

1 mg/kg 0,8 mg/kg

Tabel 5: Vähendatud annus β-talasseemia puhul Praegune annus Vähendatud annus 1,25 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg 0,8 mg/kg

0,8 mg/kg 0,6 mg/kg* * Kehtib ainult transfusioonsõltumatu β-talasseemia puhul. Annuse muutmine kõrvaltoimete tõttu Juhised luspatertsept-raviga seotud kõrvaltoimete tõttu manustamise katkestamise või annuse vähendamise kohta on esitatud tabelis 6.

Tabel 6.: Annuse muutmise juhised Raviga seotud kõrvaltoimed* Annuse määramise juhised

2. raskusastme kõrvaltoimed (vt lõik 4.8), • Katkestada ravi

sealhulgas 2. raskusastme hüpertensioon (vt • Kui kõrvaltoime on paranenud või lõigud 4.4 ja 4.8) taandunud ravieelsele raskusastmele, ≥ 3. raskusastme hüpertensioon (vt lõigud 4.4 • Katkestada ravi ja 4.8) • Kui vererõhk on kontrolli all, taasalustada

Raviga seotud kõrvaltoimed* Annuse määramise juhised Muud püsivad ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimed • Katkestada ravi (vt lõik 4.8) • Kui kõrvaltoime on paranenud või Raskeid tüsistusi põhjustavad ekstramedullaarse • Lõpetada ravi vereloome (EMH) vohandid (vt lõigud 4.4 ja 4.8) * 1. raskusaste – kerge, 2. raskusaste – mõõdukas, 3. raskusaste – raske, 4. raskusaste – eluohtlik.

Vahelejäänud annused Kui ravimi manustamine ununes või hilines, tuleb patsiendile manustada Reblozyli esimesel võimalusel ning jätkata annustamist vastavalt ettekirjutusele intervalliga vähemalt 3 nädalat.

Patsiendid, kellel ravivastus kaob Kui ravivastus Reblozylile kaob, tuleb hinnata selle võimalikke põhjusi (nt veritsus). Kui hematoloogilise ravivastuse vähenemise tüüpilised põhjused õnnestub välistada, tuleb kaaluda annuse suurendamist eespool kirjeldatud viisil vastavalt ravimi kasutamise näidustusele (vt tabel 2 ja tabel 3).

Lõpetamine Reblozyli kasutamine tuleb lõpetada, kui pärast 9-nädalast ravi (3 annust) maksimaalse annusega patsiendi vereülekannete vajadus ei vähene (transfusioonsõltuva β-talasseemiaga patsientidel) või Hb väärtus ilma vereülekanneteta algväärtusest ei suurene (transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga patsientidel) või vereülekannete vajadus ei vähene, sh ei teki Hb väärtuse suurenemist algväärtusest (MDS-iga patsientidel) ja ravivastuse puudumisele ei leita muid seletusi (nt veritsus, lõikus või kaasuv haigus) või kui patsiendil tekib ükskõik millal vastuvõetamatu toksilisus. Patsientide erirühmad

Eakad Reblozyli algannust ei ole vaja kohandada (vt lõik 5.2). β-talasseemiaga ≥ 60 aasta vanuste patsientide kohta on andmed piiratud.

Maksakahjustus Algannuse kohandamine ei ole vajalik patsientidel, kelle kogubilirubiin (BIL) on > normivahemiku ülempiir (upper limit of normal, ULN) ja/või alaniini aminotransferaas (ALAT) või aspartaadi aminotransferaas (ASAT) < 3 × ULN (vt lõik 5.2).

Andmete puudumise tõttu ei saa konkreetseid annustamissoovitusi anda patsientide jaoks, kellel on ALAT või ASAT ≥ 3 × ULN või maksakahjustus CTCAE raskusastmega ≥ 3 (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega (individuaalne hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) 30...89 ml/min) patsientidel ei ole algannuse kohandamine vajalik.

Raske neerukahjustusega patsientidele (individuaalne eGFR < 30 ml/min) ei saa kliiniliste andmete puudumise tõttu konkreetseid annustamissoovitusi anda (vt lõik 5.2). Ravieelse neerukahjustusega patsientidel on täheldatud suuremat süsteemset kontsentratsiooni (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb neid patsiente kõrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida ja annuseid vastavalt kohandada (vt tabel 6).

Lapsed

Puudub Reblozyli asjakohane kasutus lastel müelodüsplastiliste sündroomide näidustusel või vähem kui 6 aasta vanustel lastel β-talasseemia puhul. Reblozyli ohutus ja efektiivsus β-talasseemiaga lastel vanuses 6...18 aastat ei ole tõestatud. Mittekliinilisi andmeid vt lõik 5.3. Manustamisviis

Subkutaanne.

Pärast lahustamist süstitakse Reblozyli lahus subkutaanselt õlavarde, reide või kõhtu. Tuleb välja arvutada täpne patsiendile vajalik lahustatud annuse maht ning see aeglaselt üksikannuse viaali(de)st süstlasse aspireerida.

Ühte süstekohta ei ole soovitatav süstida rohkem kui 1,2 ml ravimit. Kui on vaja süstida rohkem kui 1,2 ml, tuleb annus jagada mitmeks ligikaudu võrdseks koguseks ja süstida erinevatesse süstekohtadesse, kasutades sama anatoomilist paiget, kuid teisel kehapoolel.

Kui on vaja teha mitu süsti, tuleb iga subkutaanne süst teha uue süstla ja nõelaga. Ühest viaalist tohib manustada vaid ühe annuse.

Kui Reblozyli lahus on pärast lahustamist jahutatud, tuleb see 15…30 minutit enne süstimist külmkapist välja võtta, et see jõuaks toatemperatuurile soojeneda. See teeb süstimise mugavamaks.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Rasedus (vt lõik 4.6).
• Patsiendid, kes vajavad ravi EMH-vohandite kasvu vähendamiseks (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Trombemboolia juhud

Trombemboolia tekkis 3,6% (8/223) transfusioonsõltuva β-talasseemiaga patsientidest, keda raviti luspatertseptiga keskse uuringu topeltpimedas faasis, ja 0,7%-l (1/134) transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga patsientidest, keda raviti keskse uuringu avatud faasis. Trombemboolia juhtumite hulgas oli süvaveeni tromboosi, portaalveeni tromboosi, kopsuemboolia, isheemilise insuldi ja pindmise tromboflebiidi juhtumeid (vt lõik 4.8). Kõigil trombembooliaga patsientidel oli põrn kirurgiliselt eemaldatud ning veel vähemalt üks trombemboolia riskitegur (nt anamneesis trombotsütoos või kaasuv hormoonasendusravi). Trombemboolia esinemine ei olnud korrelatsioonis kõrgenenud Hb tasemega. β-talasseemiaga patsientidel, kellel on põrn kirurgiliselt eemaldatud või esineb muu trombemboolia riskitegur, tuleb kaaluda luspatertseptiga ravimise võimalikku kasu võrreldes võimaliku trombemboolia riskiga. Kõrgenenud riskiga β-talasseemia patsientidel tuleb kaaluda tromboprofülaktilist ravi kooskõlas kehtivate kliiniliste suunistega. MDS-iga patsientide seas tekkisid trombemboolia juhud 3,9%-l (13/335) luspatertseptiga ravitud patsientidest. Teatatud trombemboolia juhtude hulgas olid peaajuisheemia ja äge

tserebrovaskulaarne haigus, mis registreeriti 1,2%-l (4/335) patsientidest. Kõik trombemboolia juhud tekkisid patsientidel, kellel olid olulised riskitegurid (kodade virvendus, insult või südamepuudulikkus ja perifeersete veresoonte haigus) ning need ei olnud korrelatsioonis Hb väärtuse suurenemise, trombotsüütide arvu ega hüpertensiooniga. Ekstramedullaarse vereloome vohandid

Transfusioonsõltuva β-talasseemiaga patsientidel täheldati keskses uuringus ja pikaajalise järelkontrolli uuringus 3,2%-l (10/315) luspatertseptiga ravitud patsientidest ekstramedullaarse vereloome (extramedullary haemopoiesis, EMH) vohandeid. EMH-vohanditest põhjustatud seljaaju kompressiooni sümptomeid esines 1,9%-l (6/315) luspatertseptiga ravitud patsientidest (vt lõik 4.8).

Keskses uuringus täheldati transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga patsientidel ekstramedullaarse vereloome (EMH) vohandeid 6,3%-l (6/96) luspatertseptiga ravitud patsientidest. EMH-vohanditest tingitud seljaaju kompressioon tekkis 1%-l (1/96) luspatertseptiga ravitud patsientidest. Uuringu avatud osas täheldati EMH-vohandeid veel kahel patsiendil, seega kokku 8/134 (6%) patsiendil (vt lõik 4.8).

EMH-vohanditega patsientidel võivad vohandid ravi ajal progresseeruda ja tekkida tüsistused. Sõltuvalt anatoomilisest paikmest võivad nähud ja sümptomid varieeruda. Patsiente tuleb kontrollida enne ravi alustamist ja ravi ajal EMH-vohanditega seotud nähtude ja sümptomite või neist tingitud tüsistuste suhtes ning ravida kliiniliste juhiste järgi. EMH-vohanditest tingitud raskete tüsistuste korral tuleb ravi luspatertseptiga katkestada.

Kõrgenenud vererõhk

Kesksetes uuringutes MDS-i ja β-talasseemiaga patsientidel, keda raviti luspatertseptiga, oli süstoolne ja diastoolne vererõhk keskmiselt kuni 5 mmHg kõrgem võrreldes ravi algusega (vt lõik 4.8).

Luspatertseptiga ravitud transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga patsientidel täheldati esimese 12 ravikuu jooksul hüpertensiooni suurenenud esinemissagedust (vt lõik 4.8). Ravi tohib alustada alles siis, kui vererõhk on piisava kontrolli all. Iga kord enne luspatertsepti manustamist tuleb kontrollida vererõhku. Luspatertsepti annust võib olla vaja muuta või manustamist edasi lükata ning patsienti tuleb ravida hüpertensiooni kehtivate ravijuhiste järgi (vt tabel 6 lõigus 4.2). Kui hüpertensioon püsib või olemasolev hüpertensioon süveneb, tuleb Reblozyl’iga ravi potentsiaalset kasu uuesti hinnata.

Traumaatiline luumurd

Transfusioonsõltuva β-talasseemiaga patsientide seas täheldati 0,4%-l (1/223) luspatertseptiga ravitud patsientidest traumaatilisi luumurdusid.

Luspatertseptiga ravitud transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga patsientidest 8,3%-l (8/96) täheldati traumaatilisi luumurdusid. Patsiente tuleb teavitada traumaatilise luumurru riskist.

Abiained

Naatriumi sisaldus Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Polüsorbaat 80 sisaldus See ravim sisaldab 0,1 mg polüsorbaati 80 igas 25 mg/viaalis või 0,3 mg polüsorbaati 80 igas 75 mg/viaalis, mis vastab 0,2 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vormikohaseid kliinilisi koostoimete uuringuid ei ole tehtud. Rauda kelaativate ainete samaaegne kasutamine ei mõjutanud luspatertsepti farmakokineetikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumise vältimine naistel

Fertiilses eas naised peavad Reblozyli tarvitamise ajal ja vähemalt 3 kuud pärast viimase annuse manustamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Enne Reblozyli tarvitamise alustamist tuleb fertiilses eas naistele teha rasedustest ja anda patsiendikaart.

Rasedus

Ravi Reblozyliga ei tohi alustada, kui naine on rase (vt lõik 4.3). Reblozyli kasutamise kohta rasedatel naistel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Raseduse ajal on Reblozyl vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui patsient rasestub, tuleb Reblozyli tarvitamine lõpetada.

Imetamine

Ei ole teada, kas luspatertsept/metaboliidid erituvad rinnapiima. Imetavate rottide piimas tuvastati luspatertsepti (vt lõik 5.3). Kuna luspatertsepti võimalikud kõrvaltoimed vastsündinutele/imikutele ei ole teada, tuleb otsustada, kas katkestada imetamine Reblozyli tarvitamise ajaks ja 3 kuuks pärast viimast annust või katkestada ravi Reblozyliga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Luspatertsepti mõju inimeste fertiilsusele ei ole teada. Loomkatsete tulemuste põhjal võib luspatertsept kahjustada emasloomade fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Reblozyl mõjutadab vähesel määral autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Võimaliku väsimuse, pearingluse või minestamisohu tõttu võib nendes tegevustes vajalik reaktsioonivõime olla pärsitud (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb patsiendile öelda, et ta oleks ettevaatlik, kuni ta teab, millist toimet avaldab ravim tema autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

• Müelodüsplastilised sündroomid

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks Reblozyli saavatel patsientidel (vähemalt 15% patsientidel) on väsimus, kõhulahtisus, iiveldus, asteenia, pearinglus, perifeersed tursed ja seljavalu. Kõige sagedamini esinenud ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimeteks (vähemalt 2% patsientidel) on hüpertensiooni juhud (12,5%), sünkoop (3,6%), düspnoe (2,7%), väsimus (2,4%) ja trombotsütopeenia (2,4%). Kõige sagedamini esinenud rasketeks kõrvaltoimeteks (vähemalt 1% patsientidel) on kuseteede infektsioon (1,8%), düspnoe (1,5%) ja seljavalu (1,2%).

Asteenia, väsimus, iiveldus, kõhulahtisus, hüpertensioon, düspnoe, pearinglus ja peavalu tekkisid sagedamini ravi esimese 3 kuu jooksul.

Kõrvalnähu tõttu katkestas ravi 10,1% luspatertseptiga ravitud patsientidest. Luspatertsepti ravirühmas oli ravi katkestamise kõige sagedam põhjus olemasoleva MDS-i progresseerumine. Annuse-eelse Hb väärtuse ≥ 12 g/dl tõttu lükati manustamist edasi 24,3%-l luspatertseptiga ravitud patsientidest.

• Transfusioonsõltuv β-talasseemia

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks Reblozyli saavatel patsientidel (vähemalt 15% patsientidel) on peavalu, luuvalu ja liigesevalu. Kõige sagedamini esinenud ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimeks on hüperurikeemia. Esinenud kõrvaltoimetest kõige raskemad hõlmasid süvaveeni tromboosi, isheemilist insulti, portaalveeni tromboosi ja kopsuembooliat (vt lõik 4.4).

Luuvalu, asteenia, väsimus, pearinglus ja peavalu tekkisid sagedamini ravi esimese 3 kuu jooksul.

Kõrvaltoime tõttu katkestas ravi 2,6% luspatertseptiga ravitud patsientidest. Ravi katkestamise põhjustanud kõrvaltoimed luspatertsepti ravirühmas olid liigesevalu, seljavalu, luuvalu ja peavalu.

• Transfusioonsõltumatu β-talasseemia

Reblozyli saanud patsientide kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (vähemalt 15% patsientidest) olid luuvalu, peavalu, liigesevalu, seljavalu, prehüpertensioon ja hüpertensioon. Kõige sagedamini teatatud ≥ 3. raskusastme ja kõige tõsisem kõrvaltoime (vähemalt 2% patsientidest) oli traumaatiline luumurd. Seljaaju kompressioon EMH-vohandite tõttu tekkis 1%-l patsientidest.

Luuvalu, seljavalu, ülemiste hingamisteede infektsioon, liigesevalu, peavalu ja prehüpertensioon tekkisid sagedamini esimese 3 ravikuu ajal.

Suurem osa ravimi kõrvaltoimetest ei olnud tõsised ega nõudnud ravi katkestamist. Kõrvaltoimete tõttu katkestati ravi 3,1%-l luspatertseptiga ravitud patsientidest. Ravi katkestamist nõudnud kõrvaltoimed olid seljaaju kompressioon, ekstramedullaarne hemopoees ja liigesevalu.

Kõrvaltoimete tabel

Allolevas tabelis 7 on esitatud iga kõrvaltoime jaoks kõrgeim esinemissagedus MDS-iga ja β-talasseemiaga patsientide kesksetes uuringutes ja pikaajalises järelkontrolli uuringus. Kõrvaltoimed on allpool loetletud organsüsteemi klasside kaupa eelisterminite järgi. Sagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 7: Neljas keskses uuringus MDS-i või β-talasseemia raviks Reblozyli saanud patsientide kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Eelistermin Sagedus Sagedus Infektsioonid ja Bronhiit Sage Sagea infestatsioonid Kuseteede infektsioon Väga sage Sagea

Vere ja lümfisüsteemi Ekstramedullaarne TeadmataVII Sage häired hemopoeesVI Immuunsüsteemi häired ÜlitundlikkusI, VI Sage Sage

Ainevahetus- ja Hüperurikeemia Sage Sage toitumishäired Psühhiaatrilised häired Unetus Sage Väga sageb Närvisüsteemi häired Pearinglus Väga sage Väga sage

Kõrva ja labürindi Vertiigo/asendivertiigo Sage Sagea kahjustused

Südame kahjustused Kodade virvendus Sage Vaskulaarsed häired Prehüpertensioon Väga sageb

Respiratoorsed, rindkere ja Köha Väga sage mediastiinumi häired Ninaverejooks Sage Sageb

Seedetrakti häired Kõhuvalu Sage Väga sageb

Organsüsteemi klass Eelistermin Sagedus Sagedus Naha ja nahaaluskoe Liighigistamine Sage kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Seljavalu Väga sage Väga sage kahjustused LiigesevaluVI Sage Väga sage

Neerude ja kuseteede Proteinuuria Sageb häired Albuminuuria Sageb

Üldised häired ja Mittekardiaalne Sage manustamiskoha rindkerevalu reaktsioonid Uuringud Alaniini aminotransferaasi Sage SageV

Vigastus, mürgistus ja Traumaatiline luumurdVI Sageb protseduuri tüsistused Neli keskset uuringut on ACE-536-MDS-001 (ESA-refraktaarne või -talumatu MDS), ACE-536-MDS-002 (MDS), ACE-536-B-THAL-001 (transfusioonsõltuv β-talasseemia) ja ACE-536-B-THAL-002 (transfusioonsõltumatu β-talasseemia). I Ülitundlikkus hõlmab silmalau ödeemi, ülitundlikkust ravimite suhtes, näo turset, silma ümbruse ödeemi, näo ödeemi, angioödeemi, huulte turset ja ravimilöövet. II Hüpertensioon hõlmab essentsiaalset hüpertensiooni, hüpertensiooni ja hüpertensiivset kriisi. III Süstekoha reaktsioonide hulka kuuluvad süstekoha erüteem, süstekoha sügelus, süstekoha paistetus ja süstekoha lööve. IV Trombemboolia juhud on süvaveeni tromboos, portaalveeni tromboos, kopsuemboolia ja isheemiline insult. V Sagedus põhineb mis tahes raskusastmega laboratoorsetel väärtustel. VI Vt lõik 4.8, „Valik kõrvaltoimete kirjeldusi“. VII Teatatud ainult turuletulekujärgselt. VIII Düspnoe hõlmab uuringus ACE-536-MDS-002 pingutusdüspnoed. IX Elektrolüütide tasakaalu häired hõlmavad luude, kaltsiumi, magneesiumi ja fosfori ainevahetushäireid ning elektrolüütide ja vedelikutasakaalu häireid. X Kõrvaltoime hõlmab sarnaseid/rühmitatud termineid. a Transfusioonsõltuva β-talasseemia uuringus ACE-536-B-THAL-001 täheldatud kõrvaltoimed. b Transfusioonsõltumatu β-talasseemia uuringus ACE-536-B-THAL-002 täheldatud kõrvaltoimed.

Valik kõrvaltoimete kirjeldusi

Luuvalu MDS-iga patsientide seas täheldati 2,4%-l luspatertseptiga ravitud patsientidest luuvalu; kõik olid 1...2. raskusastmega. Luuvalust teatati 19,7%-l transfusioonsõltuva β-talasseemiaga patsientidest, keda raviti luspatertseptiga (platseebo 8,3%); enamik juhtumeid (41/44) olid 1...2. raskusastmega ja 3 olid 3. raskusastmega. Üks 44 juhtumist oli raske ja ühe juhtumi tõttu ravi katkestati. Luuvalu oli kõige sagedam esimesel 3 kuul (16,6%) võrreldes 4…6. kuuga (3,7%).

Luuvalu esines 36,5%-l transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga patsientidest, keda raviti luspatertseptiga (platseebo 6,1%), enamik juhtumeid (32/35) oli 1…2. raskusastmega ning 3 juhtumit 3. raskusastmega. Luuvalu tõttu ei katkestanud ükski patsient.

Liigesevalu Liigesevalust teatati luspatertseptiga ravitud MDS-iga patsientidest 7,2%-l; 0,6% olid ≥ 3. raskusastme juhud.

Liigesevalust teatati 19,3%-l luspatertseptiga ravitud transfusioonsõltuva β-talasseemiaga patsientidest (platseebo 11,9%) ja 2 patsiendil (0,9%) oli vaja ravi katkestada.

Liigesevalu esines 29,2%-l transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga patsientidest, keda raviti luspatertseptiga (platseebo 14,3%), enamik juhtusid (26/28) oli 1…2. raskusastmega, 2 juhtu olid 3. raskusastmega. Liigesevalu tõttu katkestas ravi 1 patsient (1%).

Hüpertensioon Luspatertseptiga ravitud MDS-iga ja β-talasseemiaga patsientidel suurenes süstoolne ja diastoolne vererõhk võrreldes ravi algusega keskmiselt kuni 5 mmHg; platseebot saanud patsientidel seda ei täheldatud.

Hüpertensiooni juhtusid esines 12,5%-l MDS-iga patsientidest, keda raviti luspatertseptiga (platseebo 9,2%). 3. raskusastmega hüpertensioonijuhtudest teatati 25/335 patsiendist (7,5%), keda raviti luspatertseptiga (platseebo 3,9%).

Hüpertensioonist teatati 19,8%-l transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga patsientidest, keda raviti luspatertseptiga (platseebo 2%). Luspatertseptiga ravitud patsientidel oli enamik juhtusid (16/19) 1...2. raskusastmega ja 3 juhtu (3,1%) 3. raskusastmega (platseebo 0%). Luspatertseptiga ravitud transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga patsientidel täheldati esimese 8...12 kuu jooksul hüpertensiooni suuremat esinemissagedust. Vt lõik 4.4. Hüpertensioonist teatati 8,1%-l transfusioonsõltuva β-talasseemiaga patsientidest, keda raviti luspatertseptiga (platseebo 2,8%). Vt lõik 4.4. Luspatertseptiga ravitud patsientidest 4-l (1,8%) teatati 3. raskusastme juhtudest (platseebo 0%).

Ülitundlikkus Ülitundlikkuse tüüpi reaktsioonid olid muu hulgas silmalau turse, ülitundlikkus ravimite suhtes, näo turse, periorbitaalne turse, näo ödeem, angioödeem, huulte turse, ravimilööve.

Ülitundlikkuse tüüpi reaktsioonidest teatati 4,6%-l luspatertseptiga ravitud MDS-iga patsientidest (platseebo 2,6%); kõik olid 1...2. raskusastmega.

Näo turse tekkis 3,1%-l transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga patsientidest (platseebo 0%).

Ülitundlikkuse tüüpi reaktsioonidest teatati 4,5%-l luspatertseptiga ravitud transfusioonsõltuva β-talasseemiaga patsientidest (platseebo 1,8%); kõik olid 1...2. raskusastmega. Ülitundlikkuse tõttu oli vaja ravi katkestada 1 patsiendil (0,4%).

Süstekoha reaktsioonid Süstekoha reaktsioonid olid muu hulgas süstekoha erüteem, süstekoha sügelus, süstekoha paistetus ja süstekoha lööve. Süstekoha reaktsioone esines 3,6%-l MDS-iga patsientidest.

Süstekoha reaktsioone esines 2,2%-l transfusioonsõltuva β-talasseemiaga patsientidest (platseebo 1,8%), kõik juhtumid olid 1. raskusastmega ja ükski ei põhjustanud ravi katkestamist.

Süstekoha reaktsioonidest teatati 5,2%-l luspatertseptiga ravitud transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga patsientidest (platseebo 0%); kõik olid 1. raskusastmega, ühelgi juhul ei olnud vaja ravi katkestada.

Trombemboolia juhud Trombemboolia juhud olid muu hulgas süvaveeni tromboos, portaalveeni tromboos, isheemiline insult ja kopsuemboolia.

Trombemboolia juhtudest teatati 3,9%-l luspatertseptiga ravitud MDS-iga patsientidest (platseebo 3,9%). Teatatud trombemboolia juhtude hulgas olid peaajuisheemia ja äge tserebrovaskulaarne haigus, mis registreeriti 1,2%-l patsientidest. Kõik trombemboolia juhud tekkisid patsientidel, kellel olid olulised riskitegurid (kodade virvendus, insult või südamepuudulikkus ja perifeersete veresoonte haigus) ning need ei olnud korrelatsioonis Hb väärtuse suurenemise, trombotsüütide arvu ega hüpertensiooniga. Vt lõik 4.4.

Trombembooliat esines 3,6%-l transfusioonsõltuva β-talasseemiaga patsientidest, kes said luspatertsepti (platseebo 0,9%).

Trombemboolia (pindmine tromboflebiit) tekkis keskse transfusioonsõltumatu β-talasseemia uuringu avatud faasis 0,7%-l patsientidest.

Kõik trombemboolia juhtumid esinesid patsientidel, kellel oli põrn kirurgiliselt eemaldatud ning esines veel vähemalt üks riskitegur. Vt lõik 4.4.

Ekstramedullaarse vereloome vohandid EMH-vohandeid esines 10/315 (3,2%) transfusioonsõltuva β-talasseemiaga patsiendil, keda raviti luspatertseptiga (platseebo 0%). Viis juhtu olid 1. kuni 2. astmega, 4 juhtu 3. astmega ja 1 juht 4. astmega. Kolm patsienti lõpetas EMH-vohandite tõttu ravi. Vt lõik 4.4.

96-st luspatertsepti saanud transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga patsiendist tekkisid EMH-vohandid 6-l (6,3%) (platseebo 2%). Enamikul (5/6) oli 2. raskusaste, ühel 1. raskusaste. Üks patsient katkestas ravi EMH-vohandite tõttu. Uuringu avatud osas täheldati EMH-vohandeid veel 2 patsiendil, seega kokku 8/134 (6%) patsiendil. Enamikul (7/8) olid need 1. Kuni 2. astmega ja kliinilise tavaraviga ravitavad. 6/8 patsiendil jätkati pärast nähu tekkimist luspatertsepti kasutamist. Vt lõik 4.4. EMH-vohandeid võib tekkida ka pärast luspatertseptiga saadava ravi pikendamist (s.t üle 96 nädala).

Seljaaju kompressioon Seljaaju kompressiooni või EMH-vohanditest põhjustatud sümptomeid esines 6/315 (1,9%) transfusioonsõltuval β-talasseemiaga patsiendil, kes said ravi luspatertseptiga (platseebo 0%). Neli patsienti lõpetas seljaaju kompressiooni ≥ 3. astme sümptomite tõttu ravi.

96-st luspatertsepti saanud transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga ja anamneesis EMH-vohanditega patsiendist ühel (1%) tekkis seljaaju kompressioon EMH-vohandite tõttu

(platseebo 0%). See patsient katkestas ravi 4. raskusastme seljaaju kompressiooni tõttu. Vt lõik 4.4. Traumaatiline luumurd Traumaatiline luumurd tekkis 1-l (0,4%) luspatertsepti saanud transfusioonsõltuva β-talasseemiaga patsiendil (platseebo 0%).

Traumaatiline luumurd tekkis 8-l (8,3%) luspatertsepti saanud transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga patsiendil (platseebo 2%), ≥ 3. raskusastme kõrvaltoime juhtudest teatati luspatertseptiga ravitud patsientidest 4-l (4,2%) ja platseebot saanud patsientidest 1-l (2%).

Immunogeensus Kliinilistes uuringutes osalenud 395-st luspatertseptiga ravitud ja luspatertsepti vastaste antikehade olemasolu hindamiseks sobivast MDS-iga patsiendist 36 (9,1%) andis ravi tulemusel tekkinud luspatertsepti vastaste antikehade suhtes positiivse proovi ning neist 18-l (4,6%) olid olemas luspatertsepti vastased neutraliseerivad antikehad.

Kliinilistes uuringutes osalenud 380-st luspatertseptiga ravitud ja luspatertsepti vastaste antikehade olemasolu hindamiseks sobivast transfusioonsõltuva ja transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga patsiendist 7 (1,84%) andis ravi tulemusel tekkinud luspatertsepti vastaste antikehade suhtes positiivse proovi ning neist 5-l (1,3%) olid olemas luspatertsepti vastased neutraliseerivad antikehad.

Luspatertsepti vastaste antikehade olemasolul kippus luspatertsepti kontsentratsioon seerumis vähenema. Luspatertsepti vastaste antikehadega patsientidel ei registreeritud raskeid süsteemseid ülitundlikkusreaktsioone. Ülitundlikkuse tüüpi reaktsioonide või süstekoha reaktsioonide ja luspatertsepti vastaste antikehade olemasolu vahel seost ei olnud. Patsiendid, kellel olid ravi tulemusel tekkinud luspatertsepti vastased antikehad, teatasid suurema tõenäosusega ravi ajal tekkinud tõsistest kõrvaltoimetest (69,4% [25/36] luspatertsepti vastaste antikehade suhtes positiivsetest patsientidest vs. 45,7% [164/359] luspatertsepti vastaste antikehade suhtes negatiivsetest patsientidest) või ravi tulemusel tekkinud 3. või 4. raskusastmega kõrvaltoimest (77,8% [28/36] luspatertsepti vastaste antikehade suhtes positiivsetest patsientidest vs. 56,8% [204/359] luspatertsepti vastaste antikehade suhtes negatiivsetest patsientidest) võrreldes transfusioonsõltuva MDS-iga patsientide rühmaga, kellel luspatertsepti vastaseid antikehi ei olnud.

Teised erirühmad

MDS-iga patsiendid, kellel ei ole ringjaid sideroblaste (RS-) RS- patsientidel on suurem tõenäosus tõsiste kõrvalnähtude tekkeks, ravi tulemusel tekkivateks 5. raskusastme kõrvalnähtudeks ja ravi katkestamist vajavateks kõrvalnähtudeks võrreldes patsientidega, kelle on ringjad sideroblastid (RS+). Uuringus ACE-536-MDS-002 ilmnes mõlemas ravirühmas RS- patsientidel mõne kõrvaltoime suurem esinemissagedus võrreldes RS+ patsientidega. Kui võrrelda luspatertsepti rühma ringjate sideroblastide alarühmasid, siis asteenia, iiveldus, oksendamine, düspnoe, köha, trombemboolia, alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine ja trombotsütopeenia tekkisid sagedamini RS- alarühmas. MDS-iga patsiendid, kellel SF3B1 mutatsioonistaatus on „mittemuteerunud“ Patsientidel, kellel SF3B1 mutatsioonistaatus on „mittemuteerunud“, on suurem tõenäosus ravi tulemusel tekkivateks 3. või 4. raskusastme kõrvalnähtudeks, ravi tulemusel tekkivateks 5. raskusastme kõrvalnähtudeks ning ravi katkestamist või annuse vähendamist, samuti ravi lõpetamist vajavateks kõrvalnähtudeks võrreldes patsientidega, kellel SF3B1 mutatsioonistaatus on „muteerunud“. Teadaolevad luspatertsepti kõrvaltoimed, mis luspatertsepti rühma mittemuteerunud SF3B1-ga alarühmas tekkisid ≥ 3% suurema sagedusega, olid oksendamine, düspnoe ja hüpertensioon.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Luspatertsepti üleannustamine võib põhjustada Hb väärtuste tõusu soovitust kõrgemale. Üleannustamise korral tuleb järgmise luspatertsepti annuse manustamine edasi lükata, kuni Hb on ≤ 11 g/dl.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: aneemiavastased preparaadid, teised aneemiavastased preparaadid, ATC-kood: B03XA06.

Toimemehhanism

Luspatertsept on erütrotsüütide küpsemises osalev rekombinantne liitvalk, mis seob valitud transformeeriva kasvufaktori β (TGF-β) superperekonna ligande. Spetsiifiliste endogeensete ligandidega (nt GDF-11, aktiviin B) seondudes pärsib luspatertsept Smad2/3 signaalirada, mille tulemusena erütrotsüüdid küpsevad luuüdis hiliste erütrotsüütide eellaste (normoblastide) ekspansiooni ja diferentseerumise faasis, taastades sellega efektiivse erütropoeesi. Haigusmudelites, mida iseloomustab ebaefektiivne erütropoees, st MDS-i ja β-talasseemia korral, ning MDS-iga patsientide luuüdis, on Smad2/3 signaaliülekanne ebanormaalselt aktiivne.

Somaatilised mutatsioonid MDS-iga patsientidel

Võrreldes alfaepoetiiniga ilmnes luspatertsepti kliiniline kasulikkus ja soodsam toime mitme geenimutatsiooni korral, mida väiksema riskiga MDS-i puhul sageli täheldatakse (välja arvatud CBL-geeni mutatsioonid).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

• Müelodüsplastilised sündroomid

Luspatertsepti efektiivsust ja ohutust hinnati III faasi mitmekeskuselises randomiseeritud avatud, aktiivse võrdlusravimiga uuringus COMMANDS (ACE-536-MDS-002), kus võrreldi luspatertsepti ja alfaepoetiini aneemiaga patsientidel, kellel see oli tingitud rahvusvahelise prognostilise hindamissüsteemi (International Prognostic Scoring System-Revised, IPSS-R) järgi väga väikese, väikese või keskmise riskiga MDS-ist, või varem ESA-ga (erütropoeesi stimuleeriv aine, ESA) ravimata (endogeense sEPO sisaldus < 500 U/l) ringjate sideroblastidega müelodüsplastilise/müeloproliferatiivse kasvaja ja trombotsütoosiga (MDS/MPN RS-T) patsientidel, kes vajasid erütrotsüütide ülekandeid. Uuringusse sobimiseks pidid patsiendid olema randomiseerimisele vahetult eelnenud 8 nädala jooksul saanud 2...6 ühikut erütrotsüütide suspensiooni 8 nädala kohta ja see pidi olema kinnitatud. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli MDS 5q deletsiooniga (del5q). Patsiente raviti vähemalt 24 nädalat, välja arvatud juhul, kui patsiendil tekkis vastuvõetamatu toksilisus, ta võttis nõusoleku tagasi või vastas mõnele muule ravi katkestamise kriteeriumile. Ravi jätkus pärast 24. nädalat juhul, kui kliiniline kasu (määratletud kui vereülekannete vähenemine ravieelsest ≥ 2 erütrotsüütide suspensiooni ühiku võrra 8 nädala kohta) ja haiguse progresseerumise puudumine. Nende hindamiste tulemuste põhjal patsiendid kas katkestasid

ravi ja liikusid edasi ravijärgsesse järelkontrolliperioodi või jätkasid avatud ravi (luspatertsepti või alfaepoetiiniga) seni, kuni nad vastasid ülalnimetatud kriteeriumitele või kuni patsiendil tekkis vastuvõetamatu toksilisus, ta võttis nõusoleku tagasi või vastas mõnele muule ravi katkestamise kriteeriumile. Kokku 363 patsienti randomiseeriti saama subkutaanselt luspatertsepti (N = 182) või alfaepoetiini (N = 181) annuses vastavalt 1 mg/kg iga 3 nädala järel või 450 U/kg iga nädal. Randomiseerimine stratifitseeriti ravieelse RBC-ülekannete vajaduse, RS-staatuse ja seerumi endogeense erütropoetiini (sEPO) sisalduse järgi. Luspatertsepti puhul oli lubatud kaks annusetaseme tõstmist (annuseni 1,33 mg/kg ja annuseni 1,75 mg/kg). Kõrvaltoimete korral jäeti annus vahele ja seejärel seda vähendati; annust vähendati, kui hemoglobiinisisaldus oli eelmise tsükliga võrreldes suurenenud ≥ 2 g/dl, ning annus jäeti vahele, kui annuse-eelne hemoglobiinisisaldus oli ≥ 12 g/dl. Kõik patsiendid said parimat toetavat ravi, mis hõlmas vastavalt vajadusele RBC-ülekandeid, antibiootikume, viirusevastast ja seentevastast ravi ning toidulisandeid. Selles uuringus kasutatud parima toetava ravi hulka ei kuulunud muud ESA-d peale uuringuravimite. Uuringus ACE-536-MDS-002 osalenud MDS-iga patsientide haiguse põhinäitajad uuringu alguses on esitatud tabelis 8.

Tabel 8: Uuringu ACE-536-MDS-002 MDS-iga patsientide demograafilised ja haigust iseloomustavad põhiandmed uuringu alguses Demograafilised andmed

Vanusa (aastates) Mediaan (min, max) 74 (46, 93) 74 (31, 91) Vanusekategooria, n (%) ≤ 64 aastat 27 (14,8) 25 (13,8) 65...74 aastat 68 (37,4) 66 (36,5) ≥ 75 87 (47,8) 90 (49,7) Sugu, n (%) Mees 109 (59,9) 92 (50,8) Naine 73 (40,1) 89 (49,2) Rass, n (%) Asiaat 19 (10,4) 25 (13,8) Mustanahaline 2 (1,1) 0 Valgenahaline 146 (80,2) 143 (79) Kogumata/registreerimata 15 (8,2) 13 (7,2) Haigust iseloomustavad näitajad Hb (g/dl), n (%)b Mediaan (min, max) 7,80 (4,7; 9,2) 7,80 (4,5; 10,2)

Aeg algsest MDS-i diagnoosist (kuudes)c Mediaan 7,97 5,13 EPO seerumis (U/l) kategooriad, n (%)d ≤ 200 145 (79,7) 144 (79,6) > 200 37 (20,3) 37 (20,4) EPO seerumis, mediaan 77,245 85,370 Ferritiin seerumis (μg/l) 623,00 650,00 Mediaan (min, max) (12,4; 3170,0) (39,4; 6960,5) Ravieelne vereülekannete vajadus / 8 nädalate (erütrotsüütide suspensiooni ühikud), n (%) < 4 ühikut 118 (64,8) 111 (61,3) ≥ 4 ühikut 64 (35,2) 70 (38,7)

MDS-i klassifikatsioon WHO 2016 järgi uuringu alguses, n (%) MDS-SLD 1 (0,5) 4 (2,2) MDS-MLD 50 (27,5) 47 (26,0) MDS-RS-SLD 2 (1,1) 6 (3,3) MDS-RS-MLD 127 (69,8) 118 (65,2) MDS/MPN-RS-T 2 (1,1) 5 (2,8) Puudub 0 1 (0,6) Riskikategooria IPSS-R-i järgi, n (%) Väga väike 16 (8,8) 17 (9,4) Väike 130 (71,4) 133 (73,5) Keskmine 34 (18,7) 29 (16,0) Muu/puudub 2 (1,1) 2 (1,1) Ringjate sideroblastide staatus (WHO kriteeriumide järgi), n (%) RS+ 133 (73,1) 130 (71,8) RS- 49 (26,9) 50 (27,6) Puudub 0 1 (0,6) SF3B1 mutatsioonistaatus, n (%) Muteerunud 114 (62,6) 101 (55,8) Mittemuteerunud 65 (35,7) 72 (39,8) Puudub 3 (1,6) 8 (4,4) Hb = hemoglobiin; IPSSR = International Prognostic Scoring System-Revised; MDS-SLD = unilineaarse düsplaasiaga MDS (MDS with single lineage dysplasia); MDS-MLD = multilineaarse düsplaasiaga MDS (MDS with multilineage dysplasia); MDS-RS-SLD = ringjate sideroblastidega unilineaarse düsplaasiaga MDS (MDS with ring sideroblasts with single lineage dysplasia); MDS-RS-MLD = ringjate sideroblastidega multilineaarse düsplaasiaga MDS (MDS with ring sideroblasts with multilineage dysplasia); MDS/MPN-RS-T = ringjate sideroblastide ja trombotsütoosiga müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed kasvajad (myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms with ring sideroblasts and thrombocytosis); RS+ = ringjate sideroblastidega; RS- = ringjate sideroblastideta; SF3B1 = splaissingufaktori 3B alaühiku 1A MDS-mutatsioon (Splicing Factor 3B Subunit 1A MDS mutation) a Vanus arvutati teadva nõusoleku allkirjastamise kuupäeva järgi. b Pärast 14/3-päeva reegli (kasutada tohib ainult neid Hb väärtusi, mis on määratud vähemalt 14 päeva pärast transfusiooni, välja arvatud juhul, kui 3 päeva jooksul pärast Hb hindamist on tehtud veel üks transfusioon; kui 3 päeva jooksul pärast Hb hindamist tehakse veel üks transfusioon, kasutatakse seda Hb väärtust vaatamata sellele, et eelmisest transfusioonist on möödas < 14 päeva) rakendamist on ravieelne Hb väärtus (efektiivsus) määratletud kui väikseim Hb sisaldus, mis mõõdeti keskses või kohalikus laboris, või transfusioonieelne Hb väärtus transfusiooni dokumentides, mis toimus 35 päeva jooksul enne uuringuravimi esimest annust (kui oli saadaval). c Kuude arv alates algse diagnoosi kuupäevast kuni teadva nõusoleku kuupäevani. d Ravieelne EPO oli määratletud kui uuringuravimi esimesele annusele eelneva 35 päeva jooksul mõõdetud suurim EPO väärtus. e Kogutud 8 nädala jooksul enne randomiseerimist. Efektiivsustulemused on kokku võetud allpool.

Tabel 9: Uuringu ACE-536-MDS-002 efektiivsustulemused MDS-iga patsientidel Tulemusnäitaja Luspatertsept Alfaepoetiin Esmane tulemusnäitaja

• RBC-TI 12 nädalat koos sellega seotud samaaegse Hb väärtuse keskmise

suurenemisega ≥ 1,5 g/dl (1...24. nädal)

Ravivastusega osalejate arv (ravivastuse määr %) 110 (60,4) 63 (34,8) (95% CI) (52,9; 67,6) (27,9; 42,2)

Üldine riskivahe (95% CI)a 25,4 (15,8; 35,0) p-väärtus < 0,0001

Šansside suhe (95% CI)a 3,1 (2,0; 4,8) Teisesed tulemusnäitajad

• HI-E IWG ≥ 8 nädal (1...24. nädal)b

Ravivastusega osalejate arv (ravivastuse määr %) 135 (74,2) 96 (53,0) (95% CI) (67,2; 80,4) (45,5; 60,5)

Üldine riskivahe (95% CI)a 21,5 (12,2; 30,7) p-väärtus < 0,0001

Šansside suhe (95% CI)a 2,8 (1,8; 4,5)

• RBC-TI 24 nädalat (1...24. nädal)

Ravivastusega osalejate arv (ravivastuse määr %) 87 (47,8) 56 (30,9) (95% CI) (40,4; 55,3) (24,3; 38,2)

Üldine riskivahe (95% CI)a 16,3 (7,1; 25,4)

p-väärtus 0,0003 Šansside suhe (95% CI)a 2,3 (1,4; 3,7)

• RBC-TI ≥ 24 nädalat (1...48. nädal) 163 167

Ravivastusega osalejate arv (ravivastuse määr %) 99 (60,7) 66 (39,5)

(95% CI) (52,8; 68,3) (32,1; 47,4) Üldine riskivahe (95% CI)a 20,7 (10,8; 30,6)

p-väärtus p < 0,0001c

Šansside suhe (95% CI)a 2,6 (1,6; 4,3) CI = usaldusvahemik; Hb = hemoglobiin; RBC = erütrotsüütide ülekanne a Põhineb CMH-testil, stratifitseerituna ravieelse RBC-ülekannete arvu (< 4, ≥ 4 ühikut erütrotsüütide suspensiooni), RS-staatuse (RS+, RS-) ja sEPO väärtuse (≤ 200, > 200 U/l) järgi. Esitatud on ühepoolne p-väärtus. b HI-E = hematoloogiline paranemine – erütroidsed rakud. Selliste patsientide suhtarv, kes vastavad näidustatud raviperioodi 56 järjestikusel päeval rahvusvahelise töörühma International Working Group (IWG) 2006. aasta HI-E kriteeriumitele. Patsientide puhul, kelle RBC-ülekannete vajadus uuringu alguses oli ≥ 4 ühikut / 8 nädalat, defineeriti HI-E kui RBC-ülekannete vajaduse vähenemine vähemalt 4 ühikut / 8 nädalat. Patsientide puhul, kelle RBC-ülekannete vajadus uuringu alguses oli < 4 ühikut / 8 nädalat, defineeriti HI-E kui 8 nädala jooksul Hb keskmine suurenemine ≥ 1,5 g/dl ilma RBC-ülekanneteta. c Nominaalne p-väärtus.

Luspatertsepti raviefekt RBC-TI ≥ 12 nädala osas ja Hb väärtuse suurenemise osas ≥ 1,5 g/dl oli suurem kui alfaepoetiinil kõigi ravieelsete kliiniliselt oluliste demograafiliste andmetega ja enamikus haigust kirjeldavate näitajatega alarühmades, välja arvatud ringjate sideroblastideta patsientide seas, kus luspatertsepti raviefekt oli alfaepoetiiniga võrreldav.

• Müelodüsplastilised sündroomid ESA-refraktaarsetel või -talumatutel patsientidel

Luspatertsepti efektiivsust ja ohutust hinnati III faasi mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus MEDALIST (ACE-536-MDS-001) aneemiaga täiskasvanud patsientidel, kes vajavad RBC-ülekandeid (≥ 2 ühikut / 8 nädalat) rahvusvahelise prognostilise hindamissüsteemi IPSS-R järgi väga väikese, väikese või mõõduka riskiga MDS-i tõttu ja kellel on ringjad sideroblastid (≥ 15%). Uuringust jäeti välja del5q MDS-iga või ringjate sideroblastidega (RS-) patsiendid. Patsiendid pidid olema saanud ravi ESA-ga, millele ravivastus oli ebapiisav, sobimatud raviks ESA-dega (tõenäoliselt puuduks ravivastus ESA-le, sest seerumi erütropoetiini (EPO) sisaldus > 200 ü/l) või ei talunud ravi ESA-ga.

Mõlema rühma patsiente raviti 24 nädalat, misjärel ravi jätkati juhul, kui ravi oli patsiendile kliiniliselt kasulik ja haigus ei süvenenud. Pärast seda, kui kõiki mittekatkestanud patsiente oli ravitud vähemalt 48 nädalat, lõpetati uuringu pimemenetlus analüüsimiseks.

Kokku randomiseeriti 229 patsienti 1 mg/kg luspatertsepti rühma (N = 153) või platseeborühma (N = 76); mõlemat manustati subkutaanselt iga 3 nädala järel. 24 nädalat raviti kokku vastavalt 128 (83,7%) ja 68 (89,5%) luspatersepti rühma ja platseeborühma patsientidest. 48 nädalat raviti kokku vastavalt 78 (51%) ja 12 (15,8%) luspatersepti rühma ja platseeborühma patsientidest. Lubatud oli annuse tiitrimine kuni 1,75 mg/kg. Sõltuvalt Hb tasemest võidi manustamist edasi lükata või annust vähendada. Kõigil patsientidel oli võimalus saada parimat toetavat ravi (PTR), mis hõlmas vastavalt vajadusele RBC-ülekandeid, rauda kelaativaid aineid, antibiootikume, viiruse-f ja seenevastast ravi ning toidulisandeid. Uuringu ACE-536-MDS-001 MDS-iga osalejate haiguse põhitunnused uuringu alguses on esitatud tabelis 10.

Tabel 10.: Uuringu ACE-536-MDS-001 MDS-iga patsientide, kellel luuüdi blaste oli < 5%, demograafilised ja haigust iseloomustavad põhiandmed uuringu alguses Demograafilised andmed Vanusa (aastat) Mediaan (min, max) 71 (40; 95) 72 (26; 91)

Vanusekategooriad, n (%) ≤ 64 aastat 29 (19,0) 16 (21,1) 65…74 aastat 72 (47,1) 29 (38,2) ≥ 75 52 (34,0) 31 (40,8) Sugu, n (%) Mees 94 (61,4) 50 (65,8) Naine 59 (38,6) 26 (34,2) Rass, n (%) Mustanahaline 1 (0,7) 0 (0,0) Valgenahaline 107 (69,9) 51 (67,1) Ei kogutud või registreeritud 44 (28,8) 24 (31,6) Muu 1 (0,7) 1 (1,3)

Haiguse tunnused Seerumi EPO (ü/l) kategooriadb, n (%) < 200 88 (57,5) 50 (65,8) 200 kuni 500 43 (28,1) 15 (19,7) > 500 21 (13,7) 11 (14,5) Puudub 1 (0,7) 0 Seerumi ferritiinisisaldus (μg/l) Mediaan (min,max) 1089,2 1122,1 IPSS-R-i riskikategooria, n (%) Väga väike 18 (11,8) 6 (7,9) Väike 109 (71,2) 57 (75,0) Keskmine 25 (16,3) 13 (17,1) Muu 1 (0,7) 0

Uuringu alguse RBC-ülekannete vajadus 8 nädala jooksul, n (%) ≥ 6 ühikut 66 (43,1) 33 (43,4) ≥ 6 ja < 8 ühikut 35 (22,9) 15 (20,2) ≥ 8 ja < 12 ühikut 24 (15,7) 17 (22,4) ≥ 12 ühikut 7 (4,6) 1 (1,3) < 6 ühikut 87 (56,9) 43 (56,6) ≥ 4 ja < 6 ühikut 41 (26,8) 23 (30,3) < 4 ühikut 46 (30,1) 20 (26,3) Hbd (g/dl) Mediaan (min, max) 7,6 (6; 10) 7,6 (5; 9) SF3B1, n (%) Muteerunud 149 (92,2) 65 (85,5) Muteerumata 12 (7,8) 10 (13,2) Puudub 0 1 (1,3) EPO = erütropoetiin; Hb = hemoglobiin; IPSS-R = International Prognostic Scoring System-Revised a Vanus arvutati teadva nõusoleku allkirjastamise kuupäeva põhjal. b Uuringu alguse EPO väärtuseks nimetati 35 päeva jooksul enne uuringuravimi esimese annuse manustamist mõõdetud EPO väärtustest kõrgeimat. c Koguti 16 nädala jooksul enne randomiseerimist. d Uuringu alguse Hb väärtus määratleti kui viimane mõõdetud väärtus uuritava ravimi esimese annuse manustamise päeval või enne seda. Pärast 14/3 päeva reegli rakendamist defineeriti uuringu alguse hemoglobiini taset madalaima Hb väärtusena 35 päeva jooksul uuritava ravimi esimese annuse manustamist või enne seda. Efektiivsustulemused on kokku võetud allpool. Tabel 11: Uuringus ACE-536-MDS-001 osalenud MDS-iga patsientide efektiivsustulemused Tulemusnäitaja Luspatertsept Platseebo Esmane tulemusnäitaja

• RBC-TI ≥ 8 nädalat (1…24. nädal)

Ravivastusega osalejate arv (ravivastuse määr, %) 58 (37,9) 10 (13,2)

• Ravivastuse määra üldine riskivahe (common risk 24,56 (14,48; 34,64)

difference) (95% CI) Šansside suhe (95% CI)a 5,065 (2,278; 11,259) p-väärtusa < 0,0001

Tulemusnäitaja Luspatertsept Platseebo Teisesed tulemusnäitajad

• RBC-TI ≥ 12 nädalat (1…24. nädal)

Ravivastusega osalejate arv (ravivastuse määr, %) 43 (28,1) 6 (7,9)

• Ravivastuse määra üldine riskivahe (common risk 20,00 (10,92; 29,08)

difference) (95% CI)

Šansside suhe (95% CI)a 5,071 (2,002; 12,844) p-väärtusa 0,0002

• RBC-TI ≥ 12 nädalat (1…48. nädal)

Ravivastusega osalejate arv (ravivastuse määr, %)b 51 (33,3) 9 (11,8)

• Ravivastuse määra üldine riskivahe (common risk 21,37 (11,23; 31,51)

difference) (95% CI)

Šansside suhe (95% CI)a 4,045 (1,827; 8,956) p-väärtusa 0,0003 Vereülekannete sagedusc

• 1…24. nädal

Vereülekannete intervalli määr (95% CI) 6,26 (5,56; 7,05) 9,20 (7,98; 10,60) Suhteline risk platseeboga võrreldes 0,68 (0,58; 0,80)

• 25…48. nädal

Vereülekannete intervalli määr (95% CI) 6,27 (5,47; 7,19) 8,72 (7,40; 10,28) Suhteline risk platseeboga võrreldes 0,72 (0,60; 0,86) RBC ülekannete ühikute arvc

• (1…24. nädal)

Ravieelne vereülekannete vajadus < 6 ühikut 8 nädala jooksul Vähimruutude keskmine (standardviga) 7,2 (0,58) 12,8 (0,82) Vähimruutude keskmise 95% CI 6,0; 8,3 11,1; 14,4 Vähimruutude keskmiste vahe (standardviga) -5,6 (1,01) (luspatertsept vs. platseebo)

Vähimruutude keskmiste vahe 95% CI -7,6; -3,6 Ravieelne vereülekannete vajadus ≥ 6 ühikut 8 nädala jooksul Vähimruutude keskmine (standardviga) 18,9 (0,93) 23,7 (1,32) Vähimruutude keskmise 95% CI 17,1; 20,8 21,1; 26,4 Vähimruutude keskmiste vahe (standardviga) -4,8 (1,62) (luspatertsept vs. platseebo) Vähimruutude keskmiste vahe 95% CI -8,0; -1,6

Tulemusnäitaja Luspatertsept Platseebo

• 25…48. nädal

Ravieelne vereülekannete vajadus < 6 ühikut 8 nädala jooksul Vähimruutude keskmine (standardviga) 7,5 (0,57) 11,8 (0,82) Vähimruutude keskmise 95% CI 6,3; 8,6 10,1; 13,4 Vähimruutude keskmiste vahe (standardviga) -4,3 (1,00) (luspatertsept vs. platseebo) Vähimruutude keskmiste vahe 95% CI -6,3; -2,3

Ravieelne vereülekannete vajadus ≥ 6 ühikut 8 nädala jooksul Vähimruutude keskmine (standardviga) 19,6 (1,13) 22,9 (1,60) Vähimruutude keskmise 95% CI 17,4; 21,9 19,7; 26,0 Vähimruutude keskmiste vahe (standardviga) -3,3 (1,96) (luspatertsept vs. platseebo) Vähimruutude keskmiste vahe 95% CI -7,1; 0,6 RBC-TI: RBC-ülekannetest sõltumatu; CI: usaldusintervall; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel a CMH-test stratifitseeritud ravieelse keskmise vereülekannete vajadusega (≥ 6 ühikut vs. < 6 ühikut 8 nädala jooksul) ja ravieelse IPSS-R-i skooriga (väga väike või väike vs. keskmine). b Pärast 25. nädala haiguse hindamise visiiti katkestasid ravi need patsiendid, kellel ei olnud ravist enam kasu; üksikud platseebot saavad patsiendid edastasid hindamiseks andmeid hiljem, võrreldes luspatertseptiga (vastavalt N = 12 ja N = 78). c Järelanalüüs ravieelsete näitajate imputeerimist kasutades. Enamikus analüüsitud alarühmades, milles kasutati sõltumatust vereülekannetest ≥ 12 nädala jooksul (1. kuni 24. nädalal) ja mis hõlmasid kõrge endogeense EPO algtasemega (≥ 200…500 ü/l) patsiente, ilmnes lupatertseptil platseeboga võrreldes ravitoime (23,3% vs. 0%, uurimuslik analüüs).

Rühma kohta, mille vereülekannete vajadus oli ≥ 8 ühikut 8 nädala jooksul, on andmeid saadaval piiratud hulgal. Patsientidel, kelle vereülekannete vajadus oli > 12 ühikut 8 nädala jooksul, ei ole ohutust ja efektiivsust kindlaks määratud. Uurimuslikud leiud

Tabel 12: Uurimuslikud efektiivsusega seotud tulemused müelodüsplastilise sündroomiga patsientide kohta uuringus ACE-536-MDS-001

Tulemusnäitaja Luspatertsept Platseebo mHI-Ea

• 1…24. nädal

Ravivastusega osalejate arv (ravivastuse määr, %) 81 (52,9) 9 (11,8) (95% CI) (44,72; 61,05) (5,56; 21,29) RBC-ülekannete vähenemine 4 ühikut 8 nädala 52/107 (48,6) 8/56 (14,3) jooksul, n (%) Keskmise Hb sisalduse suurenemine ≥ 1,5 g/dl 29/46 (63,0) 1/20 (5,0) 8 nädala jooksul, n (%)

Tulemusnäitaja Luspatertsept Platseebo

• 1…48. nädal Ravivastusega osalejate arv (ravivastuse määr, %) 90 (58,8) 13 (17,1) (95% CI) (50,59; 66,71) (9,43; 27,47) RBC-ülekannete vähenemine 4 ühikut 8 nädala 58/107 (54,2) 12/56 (21,4) jooksul, n (%)

Keskmise Hb sisalduse suurenemine ≥ 1,5 g/dl 32/46 (69,6) 1/20 (5,0) 8 nädala jooksul, n (%) Seerumi ferritiini keskmise sisalduse keskmine muutus imputeeritud ravieelse väärtuse põhjal (ravikavatsuslik populatsioon) Seerumi ferritiini keskmise sisalduse keskmine muutus 9. kuni 24. nädalal (μg/l)b Vähimruutude keskmine (standardviga) 9,9 (47,09) 190,0 (60,30) Vähimruutude keskmise 95% CI -82,9; 102,7 71,2; 308,8 Ravi võrdlus (luspatertsept vs. platseebo)c

Vähimruutude keskmiste vahe (standardviga) -180,1 (65,81) Vähimruutude keskmiste vahe 95% CI -309,8; -50,4 Hb = hemoglobiin a mHI-E = modifitseeritud hematoloogiline paranemine – erütroidsed rakud. Selliste patsientide suhtarv, kes vastavad näidustatud raviperioodi 56 järjestikusel päeval rahvusvahelise töörühma International Working Group (IWG) 2006. aasta HI-E kriteeriumitele. Patsientide puhul, kelle RBC-ülekannete vajadus uuringu alguses oli ≥ 4 ühikut / 8 nädalat, defineeriti mHI-E kui RBC-ülekannete vajaduse vähenemine vähemalt 4 ühikut / 8 nädalat. Patsientide puhul, kelle RBC-ülekannete vajadus uuringu alguses oli < 4 ühikut / 8 nädalat, defineeriti mHI-E kui 8 nädala jooksul Hb keskmine suurenemine ≥ 1,5 g/dl ilma RBC-ülekanneteta. b Kui ravieelsele järgnevas määratud intervallis patsiendil seerumi ferritiini väärtus puudus, imputeeriti seerumi ferritiinisisaldus ravieelse väärtuse järgi. c Rühmade ravi erinevusi võrreldi kovariatsioonanalüüsiga (kaasa arvatud nominaalne p-väärtus), kus seerumi ferritiinisisalduse muutus oli sõltuv muutuja, ravirühm (2 tasandit) oli tegur ja ravieelne seerumi ferritiinisaldus kaasmuutujad, stratifitseeritud keskmise ravieelse RBC vereülekannete vajadusega (≥ 6 ühikut vs.< 6 ühikut RBC-d 8 nädala jooksul) ja ravieelse IPSS-R-iga (väga väike või väike vs. keskmine). Luspatertsepti ravirühmas oli ravivastusega osalejate pikimate RBC-ülekannetest sõltumatute (RBC Transfusion Independent, RBC-TI) perioodide mediaan 30,6 nädalat. Kokku 62,1%-l (36/58) luspatertsepti ravivastusega osalejatest, kes saavutasid 1. kuni 24. nädalal RBC-TI ≥ 8 nädalaks, oli analüüsi koostamise ajaks vähemalt 2 RBC-TI episoodi.

• Transfusioonsõltuv β-talasseemia

Luspatertsepti efektiivsust ja ohutust hinnati III faasi mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001) transfusioonsõltuva β-talasseemiaga seotud aneemiaga täiskasvanud patsientidel, kes vajasid RBC-ülekandeid (6…20 RBC ühikut / 24 nädalat, kusjuures selle aja jooksul ei olnud > 35 päeva pikkusi ülekandeta perioode).

Nii luspatertsepti rühma kui ka platseeborühma patsiente raviti vähemalt 48 nädalat kuni 96 nädalat. Pärast pimemenetluse lõpetamist võisid platseeborühma patsiendid luspatertsepti rühma üle minna.

Kokku randomiseeriti 336 täiskasvanud patsienti 1 mg/kg luspatertsepti rühma (N = 224) või platseeborühma (N = 112); mõlemat manustati subkutaanselt iga 3 nädala järel. Lubatud oli annuse tiitrimine kuni 1,25 mg/kg. Sõltuvalt Hb tasemest võidi annuse manustamist edasi lükata või annust vähendada. Kõigil patsientidel oli võimalus saada parimat toetavat ravi (PTR), mis hõlmas vastavalt vajadusele RBC-ülekandeid, rauda kelaativaid aineid, antibiootikume, viirusevastast ja seenevastast ravi ning toidulisandeid. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli Hb S/β-talasseemia või α-talasseemia või raske elundikahjustus (maksahaigus, südamehaigus,

kopsuhaigus või neerupuudulikkus). Välja jäeti ka patsiendid, kellel oli hiljuti olnud süvaveeni tromboos või insult või kes olid hiljuti tarvitanud ESA-d, immunosupressanti või hüdroksüuureat. Uuringu ACE-536-B-THAL-001 β-talasseemiaga osalejate haiguse põhiandmed uuringu alguses on esitatud tabelis 13. Tabel 13: Uuringu ACE-536-B-THAL-001 transfusioonsõltuva β-talasseemiaga patsientide demograafilised ja haigust iseloomustavad põhiandmed uuringu alguses

Demograafilised andmed Vanus (aastates) Mediaan (min, max) 30,0 (18; 66) 30,0 (18; 59) Vanuse kategooriad, n (%) ≤ 32 129 (57,6) 63 (56,3) > 32 kuni ≤ 50 78 (34,8) 44 (39,3) > 50 17 (7,6) 5 (4,5) Sugu, n (%) Mees 92 (41,1) 49 (43,8) Naine 132 (58,9) 63 (56,3) Rass, n (%) Asiaat 81 (36,2) 36 (32,1) Mustanahaline 1 (0,4) 0 Valgenahaline 122 (54,5) 60 (53,6) Ei kogutud või registreeritud 5 (2,2) 5 (4,5) Muu 15 (6,7) 11 (9,8)

Haigust kirjeldavad näitajad Ülekande-eelne Hb läviväärtusa, 12-nädalane sissejuhatav periood (g/dl) 9,14 (6,2; Mediaan (min, max) 9,30 (4,6; 11,4) 11,5) Vereülekannete vajadus uuringu alguses / 12 nädalat Mediaan (min, max) 6,27 (3,0; (ühikut / 12 nädalat) (–12. nädal kuni 1. päev) 6,12 (3,0; 14,0) 12,0) Β-talasseemia geenimutatsiooni rühm, n (%) β0/β0 68 (30,4) 35 (31,3) Mitte-β0/β0 155 (69,2) 77 (68,8) puudubb 1 (0,4) 0 a 12-nädalast vereülekande-eelset läviväärtust defineeriti patsiendi kõikide dokumenteeritud ülekande-eelsete Hb väärtuste keskmisena 12 nädala jooksul enne 1. tsükli 1. päeva. b Kategooriasse „Puudub” kanti valimi patsiendid, kellel asjaomase parameetri tulemust ei registreeritud.

Pärast seda, kui kõiki mittekatkestanud patsiente oli ravitud vähemalt 48 nädalat, lõpetati uuringu pimemenetlus analüüsimiseks. Efektiivsustulemused on kokku võetud allpool.

Tabel 14: Transfusioonsõltuva β-talasseemiaga patsientide efektiivsustulemused uuringus ACE-536-B-THAL-001 Tulemusnäitaja Luspatertsept Platseebo Esmane tulemusnäitaja RBC-ülekannete vajaduse vähenemine uuringu algusega võrreldes ≥ 33%, kusjuures 12 järjestikuse nädala jooksul on ülekannete vajadus 2 ühiku võrra väiksem kui ravile eelnenud 12 nädala jooksul 13…24. nädal 47 (21,0) 5 (4,5) Suhtarvude vahe (95% CI)a 16,5 (10,0; 23,1) p-väärtusb < 0,0001

Teisesed tulemusnäitajad 37…48. nädal 44 (19,6) 4 (3,6) Suhtarvude vahe (95% CI)a 16,1 (9,8; 22,3) p-väärtusb < 0,0001

RBC-ülekannete vajaduse vähenemine uuringu algusega võrreldes ≥ 50%, kusjuures 12 järjestikuse nädala jooksul on ülekannete vajadus 2 ühiku võrra väiksem kui ravile eelnenud 12 nädala jooksul 13…24. nädal 16 (7,1) 2 (1,8) Suhtarvude vahe (95% CI)a 5,4 (1,2; 9,5) p-väärtusb 0,0402

37…48. nädal 23 (10,3) 1 (0,9) Suhtarvude vahe (95% CI)a 9,4 (5,0; 13,7) p-väärtusb 0,0017 CI: usaldusvahemik. a Suhtarvude vahe (luspatertsept + PTR – platseebo + PTR) ja 95% CI arvutatud mittetingimusliku täpse testiga. b P-väärtus Cochrani-Manteli-Haenszeli testist stratifitseerituna geograafilise piirkonna järgi. Uurimuslikud leiud

Tabel 15: Uuringu efektiivsustulemused transfusioonsõltuva β-talasseemiaga patsientidel uuringus ACE-536-B-THAL-001

Tulemusnäitaja Luspatertsept Platseebo RBC-ülekannete vajaduse vähenemine uuringu algusega võrreldes ≥ 33%, kusjuures 12 järjestikuse nädala jooksul on ülekannete vajadus 2 ühiku võrra väiksem kui ravile Ükskõik millised järjestikused 12 nädalat* 173 (77,2) 39 (34,8) Suhtarvude vahe (95% CI)a 42,4 (31,5; 52,5) Ükskõik millised järjestikused 24 nädalat* 116 (51,8) 3 (2,7) Suhtarvude vahe (95% CI)a 49,1 (41,3; 56,2)

RBC-ülekannete vajaduse vähenemine uuringu algusega võrreldes ≥ 50%, kusjuures 12 järjestikuse nädala jooksul on ülekannete vajadus 2 ühiku võrra väiksem kui ravile Ükskõik millised järjestikused 12 nädalat* 112 (50,0) 9 (8,0) Suhtarvude vahe (95% CI)a 42,0 (32,7; 49,9) Ükskõik millised järjestikused 24 nädalat* 53 (23,7) 1 (0,9)

Suhtarvude vahe (95% CI)a 22,8 (16,5; 29,1)

Tulemusnäitaja Luspatertsept Platseebo Vähimruutude keskmise muutus RBC-ülekannete vajaduse vähenemises uuringu algusega 1…48. nädal Vähimruutude keskmine –4,69 +1,17 Vähimruutude keskmise vahe (luspatertsept-platseebo) −5,86 (95% CI)b (−7,04; −4,68)

49…96. nädal Vähimruutude keskmine -5,43 +1,80 Vähimruutude keskmise vahe (luspatertsept-platseebo) −7,23 (95% CI)b (−13,84; −0,62) ANCOVA = kovariatsioonanalüüs; CI: usaldusvahemik. a Suhtarvude vahe (luspatertsept + PTR – platseebo + PTR) ja 95% CI arvutatud mittetingimusliku täpse testiga. b Hinnangud põhinevad ANCOVA-mudelil, milles geograafilised regioonid ja ülekannete vajaduse uuringu alguses on kovariandid. * Platseebopatsiente hinnatakse enne luspatertseptile üleminekut. Käimasolevate analüüside korral, mis tahes järjestikusel 12/24 nädalal, ei sisalda luspatertsepti ravirühm platseebopatsiente, kes läksid üle luspatertseptile. Luspatertsepti rühmas täheldati 48. nädalal seerumi keskmise ferritiinitaseme langus võrreldes tõusuga platseeborühmas (-235,56 μg/l vs. +107,03 μg/l), mistõttu ravirühmade vähimruutkeskmiste vahe oli -342,59 μg/l (95% CI: -498,30, -186,87).

Kokku 85%-l (147/173) luspatertseptiga ravivastuse saavutanud patsientidest, kellel vähenes vereülekannete vajadus ükskõik millise järjestikuse 12 nädala jooksul vähemalt 33%, saavutati analüüsi jooksul 2 või rohkem ravivastusega episoodi.

Transfusioonsõltumatu β-talasseemia Luspatertsepti efektiivsust ja ohutust hinnati II faasi mitmekeskuselises randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus BEYOND (ACE-536-B-THAL-002), kus osalesid transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga seotud aneemiaga täiskasvanud patsiendid (Hb kontsentratsioon ≤ 10 g/dl).

Kokku 145 täiskasvanud patsienti, kes said RBC-ülekandeid (0...5 RBC ühikut 24 nädala jooksul enne randomiseerimist) ja kelle ravieelne Hb väärtus oli ≤ 10 g/dl (määratletud vähemalt kahe ≥ 1-nädalase vahega 4 nädala jooksul enne randomiseerimist Hb mõõtmise keskmisena), randomiseeriti saama iga 3 nädala järel subkutaanselt luspatertsepti (N = 96) või platseebot (N = 49). Randomiseerimisel stratifitseeriti patsiendid Hb väärtuse ja väsimuse/nõrkuse (Tiredness/Weakness, T/W) iganädalase skoori järgi transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga (non-transfusion-dependent, NTDT) patsiendi teatatud tulemuse (patient-reported outcome, PRO) (NTDT-PRO) põhjal. Lubatud oli annuse tiitrimine kuni annuseni 1,25 mg/kg. Sõltuvalt Hb väärtusest võis annust edasi lükata või vähendada. 48-nädalase raviperioodi jooksul suurendati annust kuni annuseni 1,25 mg/kg kokku 53%-l patsientidest luspatertsepti rühmas (N = 51) ja 92%-l platseebo rühmas (N = 45). Luspatertsepti saanud patsientidest 96% said ravi 6 kuud või kauem ning 86% said ravi 12 kuud või kauem. 48-nädalase ravi lõpetas kokku 89 (92,7%) luspatertsepti saanud patsienti ja 35 (71,4%) platseebot saanud patsienti. Kõigil patsientidel oli võimalus saada PTR-i, mis hõlmas vastavalt vajadusele RBC-ülekandeid, rauda kelaativaid aineid, antibiootikume, viirusvastast ja seenevastast ravi ning toidulisandeid. Hemoglobiini väikese väärtuse, aneemiaga seotud sümptomite (nt ravi vajavad hemodünaamika või kopsufunktsiooni häired) või kaasuvate haiguste korral oli lubatud arsti äranägemisel samaaegne aneemia ravi vereülekannetega. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli Hb S/β-talasseemia või alfa- (α)-talasseemia või raske elundikahjustus (maksahaigus, südamehaigus, kopsuhaigus või neerupuudulikkus), aktiivne C- või B-hepatiit või HIV. Välja jäeti ka patsiendid, kellel oli hiljuti olnud süvaveeni tromboos või insult või kes olid hiljuti

tarvitanud ESA-d, immunosupressanti või hüdroksüuureat, või kes võtsid pidevalt antikoagulanti või kellel oli ravile allumatu hüpertensioon. Uuringusse kaasati ainult piiratud arvul patsiente, kellel oli olemasoleva aneemiaga seotud kaasnevaid haigusi, nagu pulmonaalne hüpertensioon, maksa- ja neeruhaigus ja diabeet. Uuringu ACE-536-B-THAL-002 transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga ravikavatsusliku populatsiooni (Intention-To-Treat, ITT-rühm) haiguse põhiandmed uuringu alguses on esitatud tabelis 16.

Tabel 16: Uuringu ACE-536-B-THAL-002 transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga patsientide demograafilised ja haigust iseloomustavad põhiandmed uuringu alguses

Demograafilised andmed Vanus (aastad) Mediaan (min, max) 39,5 (18, 71) 41 (19, 66) Sugu, n (%) Mees 40 (41,7) 23 (46,9) Naine 56 (58,3) 26 (53,1) Rass, n (%) Asiaadid 31 (32,3) 13 (26,5) Valged 59 (61,5) 28 (57,1) Muu 6 (6,3) 8 (16,3)

Haiguse iseloomustus β-talasseemia diagnoos, n (%) β-talasseemia 63 (65,6) 34 (69,4) HbE/β-talasseemia 28 (29,2) 11 (22,4) β-talasseemia koos α-talasseemiaga 5 (5,2) 4 (8,2) Hb väärtusa (g/dl) uuringu alguses Mediaan (min, max) 8,2 (5,3; 10,1) 8,1 (5,7; 10,1) Patsiendid keskmise Hb väärtusea kategooriaga (g/dl) uuringu alguses, n (%) < 8,5 55 (57,3) 29 (59,2) NTDT-PRO T/W skoorb uuringu alguses, n (%) Mediaan (min, max) 4,3 (0; 9,5) 4,1 (0,4; 9,5)

NTDT-PRO T/W skoorib kategooria uuringu alguses, n (%) ≥ 3 66 (68,8) 35 (71,4) Vereülekande vajadus uuringu alguses (ühikut/24 nädalat) Mediaan (min, max) 0 (0, 4) 0 (0, 4) Splenektoomia, n (%) Jah 34 (35,4) 26 (53,1) MRT LIC (mg/g dw)c, n 95 47 Mediaan (min, max) 3,9 (0,8; 39,9) 4,1 (0,7; 28,7) MRT: põrna maht (cm3), n 60 22 Mediaan (min, max) 879,9 1077,0

ICT kasutamine uuringu alguses, n (%) 28 (29,2) 16 (32,7) Ferritiin seerumis (μg/l) uuringu algusesd 456,5 (30,0; 360,0 (40,0; Mediaan (min, max) 3528,0) 2265,0) Hb = hemoglobiin; HbE = hemoglobiin E; ICT = rauda kelaativ ravi; LIC = maksa rauasisaldus (liver iron concentration); max = maksimaalne; min = minimaalne; MRT = magnetresonantstomograafia; NTDT-PRO T/W = transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga patsiendi teatatud tulemus väsimuse ja nõrkuse skooris. a 28-päevase skriinimisperioodi jooksul kesklaboris määratud vähemalt 2 Hb väärtuse keskmine. b Algväärtus määratleti kui 7 päeva jooksul enne 1. päeva 1. annust mittepuuduvate NTDT-PRO T/W skooride keskmine. c Maksa rauasisalduse (LIC) väärtus võeti kas elektroonilisest osaleja andmekaardist (eCRF) või oli see väärtus, mis tuletati T2*, R2* või R2 parameetritest, sõltuvalt sellest, millist tehnikat ja tarkvara MRT LIC hõiveks kasutati. d Ferritiini keskmine sisaldus seerumis uuringu alguses arvutati 24. nädalal või 1. päeval enne 1. annust. Uuringu alguse ICT arvutati 24 nädala jooksul enne 1. annust 1. päeval või varem. Efektiivsustulemused on kokku võetud allpool. Tabel 17: Uuringus ACE-536-B-THAL-002 osalenud transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga patsientide efektiivsustulemused

Tulemusnäitaja Luspatertsept Platseebo Esmane tulemusnäitaja Keskmise Hb suurenemine pideva 12-nädalase intervalli jooksul (transfusioonideta) ravieelsega võrreldes ≥ 1 g/dl

• 13...24. nädal

Ravivastuse määra, n 74 0,0 [(%) (95% CI)]b [(77,1) (67,4; 85,0)] [(0,0) (0,0; 7,3)] p-väärtusc < 0,0001 CI = usaldusvahemik; Hb = hemoglobiin. a Määratletud kui patsientide arv, kellel RBC-ülekanneteta suurenes Hb väärtus uuringu algusega võrreldes ≥ 1 g/dl (st 4 nädala jooksul enne 1. päeva 1. annust ≥ 1 nädalase vahega tehtud ≥ 2 Hb mõõtmise keskmine). b Ravivastuse määra (%) 95% usaldusvahemikku hinnati Clopperi-Pearsoni täpse testiga. c 95% usaldusvahemikuga ja p-väärtusega riskisuhet (luspatertsept vs. platseebo) hinnati CMH meetodil stratifitseerituna uuringu alguses määratud Hb kategooria (< 8,5 vs. ≥ 8,5 g/dl) ning uuringu alguses määratud NTDT-PRO T/W skoori kategooria (≥ 3 vs. < 3) järgi, mis olid randomiseerimisel määratletud kovariandid. Märkus. Patsiendid, kellel 13...24. nädala Hb väärtused puudusid, liigitati analüüsis ravivastuseta osalejateks. Kokku 77,1%-l luspatertseptiga ravitud patsientidest saavutati pideva 12-nädalase intervalli jooksul (transfusioonideta) keskmise HB-sisalduse suurenemine ≥ 1 g/dl ravieelsega võrreldes (13…24. nädal). See toime püsis 57,3%-l kuni 144. nädalani uuringus jätkanud patsientidest. Lapsed

• Müelodüsplastilised sündroomid

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Reblozyliga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta müelodüsplastiliste sündroomide korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

• β-talasseemia

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Reblozyliga tehtud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta, kes on β-talasseemia puhul vanemad kui 6 aastat (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tervetel vabatahtlikel ja patsientidel imendub luspatertsept subkutaanse süstimise järel aeglaselt – seerumi C saabub kõigil annusetasemetel sageli ligikaudu 7 päeva pärast manustamist. Populatsiooni farmakokineetiline (FK) analüüs näitab, et luspatertsepti imendumine vereringesse on uuritud annuste vahemikus lineaarne ja subkutaanse süsti koht (õlavars, reis või kõht) ei mõjuta imendumist märkimisväärselt. AUC individuaalne varieeruvus oli nii β-talasseemia kui ka MDS-iga patsientide hulgas ligikaudu 37%. Jaotumine

Soovitatavate annuste korral oli geomeetriline keskmine näiv jaotusruumala MDS-iga patsientidel 9,56 l ja β-talasseemiaga patsientidel 7,26 l. Väike jaotusruumala näitab, et luspatertsept jääb peamiselt rakuvälisesse vedelikku, mis on suure molekulmassi tõttu ootuspärane.

Biotransformatsioon

Eeldatavalt peaks luspatertsept proteolüütilises protsessis kataboliseeritama aminohapeteks.

Eritumine

Eeldatavalt ei eritu luspatertsept uriiniga oma suure molekulmassi tõttu, mis ületab glomerulaarfiltratsiooni läbilaskepiiri. Soovitatud annuste kasutamisel oli geomeetriline keskmine näiv kogukliirens MDS-iga patsientidel 0,47 l/ööpäev ja β-talasseemiaga patsientidel 0,44 l/ööpäev. Geomeetriline keskmine poolväärtusaeg seerumis oli MDS-iga patsientidel ligikaudu 14,1 päeva ja β-talasseemiaga patsientidel 11 päeva.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annuse suurendamisel vahemikus 0,125…1,75 mg/kg suurenesid luspatertsepti C ja AUC väärtused ligikaudu proportsionaalselt. Luspatertsepti kliirens ei sõltunud annusest ega ajast. Kui luspatertsepti manustada iga kolme nädala järel, stabiliseerub luspatertsepti seerumikontsentratsioon 3 annuse järel; akumulatsioonimäär on ligikaudu 1,5.

Hb ravivastus Patsientidel, kellele kanti uuringule eelneva 8 nädala jooksul üle < 4 ühikut RBC-d, suurenes Hb 7 päeva jooksul pärast ravi alustamist ning suurenemine oli korrelatsioonis luspatertsepti C -i saavutamise ajaga. Suurimat keskmist Hb tõusu täheldati pärast esimest annust ning max järgmistele annustele järgnesid täiendavad väiksemad tõusud. Hb taseme uuringueelne väärtus taastus ligikaudu 6 kuni 8 nädalat pärast viimast annust (0,6 kuni 1,75 mg/kg). ESA-refraktaarsetel või -talumatutel MDS-i või β-talasseemiaga patsientidel oli luspatertsepti seerumikontsentratsiooni (AUC) suurenemine seostatav suurema Hb tõusuga. Transfusioonsõltumatu β-talasseemiaga patsientidel, kellel ravieelne transfusioonivajadus oli 0 kuni 5 ühikut 24 nädala jooksul, oli luspatertsepti seerumikontsentratsiooni suurendamine (ajale keskmistatud AUC) seotud suurema tõenäosusega, et saavutati Hb väärtuse suurenemine (≥ 1 g/dl või ≥ 1,5 g/dl) ning sellise Hb suurenemise pikem kestus. Luspatertsepti seerumikontsentratsioon, millega saavutati 50% maksimaalsest Hb tootmist stimuleerivast toimest, oli hinnanguliselt 7,6 μg/ml.

Patsientide erirühmad

Eakad Luspatertsepti populatsiooni farmakokineetilisse analüüsi kaasati MDS-i puhul patsiendid vanusega 27...95 aastat ning β-talasseemia puhul 18…71 aastat; MDS-iga patsientide vanuste mediaan oli 72,5 aastat ning β-talasseemiaga patsientide vanuste mediaan oli 33 aastat. Vanuserühmade lõikes ei täheldatud MDS-iga patsientidel (≤ 64, 65…74 ja ≥ 75 aastat) ega β-talasseemiaga patsientidel (18…71 aastat) kliiniliselt olulist AUC ega kliirensi erinevust. Maksakahjustus Luspatertsepti populatsiooni farmakokineetilisse analüüsi kaasati patsiente, kellel oli normaalne maksafunktsioon (BIL, ALAT ja ASAT ≤ ULN; N = 62 β-talasseemiaga patsientide puhul ning N = 311 MDS-iga patsientide puhul), kerge maksakahjustus (BIL > 1…1,5 × ULN ning ALAT või ASAT > ULN; N = 89 β-talasseemiaga patsientide puhul ning N = 126 MDS-iga patsientide puhul), mõõdukas maksakahjustus (BIL > 1,5…3 × ULN, suvaline ALAT või ASAT; N = 157 β-talasseemiaga patsientide puhul ning N = 32 MDS-iga patsientide puhul) või raske maksakahjustus (BIL > 3 × ULN, suvaline ALAT või ASAT; N = 73 β-talasseemiaga patsientide puhul ning N = 1 MDS-iga patsientide puhul) vastavalt USA riikliku vähiinstituudi (National Cancer Institute) maksakahjustuste liigituskriteeriumitele. Maksafunktsiooni kategooriate, suurenenud maksaensüümitasemete (ALAT või ASAT, kuni 3 × ULN) ja suurenenud kogubilirubiini taseme (4…246 μmol/l) mõju luspatertsepti kliirensile ei täheldatud. Maksafunktsiooni rühmade lõikes ei täheldatud keskmise tasakaaluoleku C ja AUC kliiniliselt olulisi erinevusi. Maksaensüümi (ALAT või ASAT) aktiivsusega ≥ 3 × ULN patsientide FK andmeid ei ole piisavalt. Maksatsirroosiga (Childi-Pugh’ klassid A, B ja C) patsientide farmakokineetika osas andmed puuduvad, sest spetsiifilisi uuringuid ei ole tehtud. Neerukahjustus Luspatertsepti populatsiooni farmakokineetilisse analüüsi kaasati patsiente, kellel oli normaalne neerufunktsioon (individuaalne eGFR ≥ 90 ml/min; N = 302 β-talasseemiaga patsientide puhul ning N = 169 MDS-iga patsientide puhul), kerge neerukahjustus (individuaalne eGFR 60 kuni 89 ml/min; N = 74 β-talasseemiaga patsientide puhul ning N = 204 MDS-iga patsientide puhul) või mõõdukas neerukahjustus (individuaalne eGFR 30 kuni 59 ml/min; N = 4 β-talasseemiaga patsientide puhul ning N = 88 MDS-iga patsientide puhul) nagu määratletud neeruhaiguse dieedi modifitseerimise uuringus MDRD (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD). Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel oli luspatertsepti tasakaalukontsentratsioon seerumis (AUC) 24...41% suurem kui normaalse neerufunktsiooni korral. Raske neerukahjustusega (individuaalne eGFR < 30 ml/min) või terminaalse neerupuudulikkusega patsientide kohta on farmakokineetilised andmed ebapiisavad.

Muud olulised tegurid Järgmistel populatsiooni omadustel ei ole luspatertsepti AUC-le ega kliirensile kliiniliselt olulist mõju: sugu ja rass (asiaadid vs. valgenahalised). Järgmistel uuringu alguses registreeritud haiguse tunnustel polnud luspatertsepti kliirensile kliiniliselt olulist mõju: seerumi erütropoetiinisisaldus (2,4…1680 U/l β-talasseemiaga patsientide puhul ning 7,80...2920 U/l MDS-iga patsientide puhul), RBC-ülekannete vajadus (0...43,4 ühikut 24 nädala kohta), MDS-i ringjad sideroblastid, β-talasseemia genotüüp (β0/β0 vs. mitte-β0/β0) ja splenektoomia.

Luspatertsepti jaotusruumala ja kliirens suurenesid kehakaalu suurenemisega (33...124 kg), mis annab alust eelistada kehakaalupõhist annustamisskeemi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üksikannuse toksilisus ja korduvtoksilisus

Luspatertsepti korduva manustamise järel tekkis rottidel järgmiseid mürgistusnähte: membranoproliferatiivne glomerulonefriit, neerupealiste nekroos ja/või mineraliseerumine, maksarakkude vakuoliseerumine ja nekroos, mao glandulaarse osa mineraliseerumine ning südame ja kopsude kärbumine histoloogiliste leidudeta. Mitmes uuringus täheldati rottidel ja küülikutel tagajäsemete/jalgade turset (muu hulgas noorloomadega tehtud uuringutes ja reproduktiivtoksilisuse uuringutes). Ühel noorel rotil korreleerus see histopatoloogiliselt uue luukoe moodustumise, fibroosi ja põletikuga. Membranoproliferatiivset glomerulonefriiti täheldati ka ahvidel. Peale selle täheldati ahvidel järgmiseid mürgistusnähte: veresoonte degeneratsioon ning põletikulised infiltraadid aju soonpõimikus. 6-kuulises toksilisuse uuringus, mis oli ühtlasi pikima kestusega ahvidel korraldatud uuring, oli kõrgeim annus, millel kahjulikke mõjusid ei täheldatud (no-observed-adverse-effect level, NOAEL), 0,3 mg/kg (0,3 × kliiniline kokkupuude annustamisel 1,75 mg/kg iga 3 nädala järel). Rottidel NOAEL-i ei tuvastatud ning rottide 3-kuulises uuringus oli madalaim annusetase, millel kahjulikke mõjusid täheldati (lowest-observed-adverse-effect-level, LOAEL), 1 mg/kg (0,9 × kliiniline kokkupuude annustamisel 1,75 mg/kg iga 3 nädala järel).

Kantserogenees ja mutagenees

Luspatertseptiga ei ole kantserogeensuse ega mutageensuse uuringuid tehtud. Noorloomade toksilisuse definitiivses uuringus tekkis suurima annusega (10 mg/kg) rühmas hematoloogiline kasvaja kolmel (3) uuritud rotil 44-st. Nende kasvajate esinemine noorloomadel on ebatavaline ja seost luspatertsept manustamisega ei saa välistada. 10 mg/kg annustega, mille puhul kasvajad ilmnesid, kaasnev kokkupuude on ligikaudu 4 korda suurem kui kliinilisel annustamisel 1,75 mg/kg iga kolme nädala järel.

Teistes luspatertseptiga tehtud mittekliinilistes ohutusuuringutes, sh 6-kuulises ahvidega tehtud uuringus ei ole ükskõik mis liigil muid kasvajaid ega kasvajaeelseid koemuutusi täheldatud.

Fertiilsus

Rottidega tehtud fertiilsusuuringus vähendas luspatertsepti manustamine emasloomadele suurimast praegu inimestele soovitatud annusest suuremates annustes kollakehade keskmist arvu, pesastumiste arvu ja elujõuliste embrüode osakaalu. Kui loomkatses oli ekspositsioon kliinilisest ekspositsioonist 1,5 korda suurem, siis selliseid mõjusid ei täheldatud. Mõju emaste rottide fertiilsusele möödus pärast 14-nädalast taastumisperioodi.

Luspatertsepti manustamine isastele rottidele suurimast praegu inimestele soovitatavast annusest suuremates annustes ei avaldanud kahjulikku mõju isaste suguelunditele ega nende võimele paarituda ning viljastada elujõulisi embrüoid. Suurim isastel rottidel katsetatud annus andis kliinilisest kokkupuutest ligikaudu 7 korda suurema ekspositsiooni. Embrüo ja loote areng

Embrüo ja loote arengu toksikoloogilised uuringud (annusevahemiku leidmiseks mõeldud ja definitiivsed uuringud) tehti tiinete rottide ja küülikutega. Definitiivsetes uuringutes manustati organogeneesi ajal kaks korda kord nädalas 30 mg/kg või 40 mg/kg annus. Luspatertseptil oli rottidele selektiivne arengutoksiline mõju (ema ei mõjutanud; loodet mõjutas) ning küülikutele ema ja loote arengut kahjustav toksiline mõju (mõjutas nii ema kui ka loodet). Mõlemal liigil ilmnes embrüofetaalseid mõjusid, sh elusloodete arvu ja lootekaalu vähenemist ning resorptsiooni, tiinuse pesastumisjärgse katkemise ja luustumisvariatsioonide sagenemist ja küülikute loodetes roiete ja selgroolülide väärarenguid. Mõlemal liigil ilmnes embrüofetaalsetes uuringutes luspatertsepti mõju madalaimal katsetatud annusel ehk 5 mg/kg, mis vastab rottidel ja küülikutel kokkupuutele, mis on hinnangulisest kliinilisest kokkupuutest vastavalt ligikaudu 2,7 ja 5,5 korda suurem.

Pre- ja postnataalne areng Pre- ja postnataalse arengu uuringus, milles manustati 3, 10 või 30 mg/kg kord iga 2 nädala järel alates 6. gestatsioonipäevast kuni 20. postnataalse päevani (post-natal day, PND), täheldati kõigi annuste korral järgmiseid kahjulikke mõjusid: mõlemast soost F poegade väiksem sünnikaal, imetamisaegne kaal ja võõrutusjärgne kaal (PND 28); F emaste väiksem kehakaal varajasel paaritumiseelsel perioodil (1. ja 2. nädal) (kõrvaltoime ilmnes ainult 30 mg/kg annuse korral) ja F isaste väiksem kehakaal paaritumiseelsel, paaritumisaegsel ja paaritumisjärgsel perioodil ning F poegade mikroskoopilised neeruleiud. Peale selle täheldati kahjutuid leide, sh 10 ja 30 mg/kg annuste korral isaste hilisemat sugulist küpsemist. F põlvkonna kasvu aeglustumine ja kahjulikud leiud neerudes ei võimaldanud määrata F üld- ja arengutoksilisuse NOAEL-i. Sellele vaatamata loeti F loomade käitumusliku hindamise, fertiilsuse ja reproduktiivfunktsiooni NOAEL-iks 30 mg/kg/annus, sest käitumisindeksites, fertiilsuses ja reproduktiivparameetrites ei täheldatud kummalgi sool ühelgi annusetasemel muutusi. Luspatertsept läbib tiinete rottide ja küülikute platsenta ja eritub imetavate rottide piima. Toksilisus noorloomadele Noorte rottidega tehtud uuringus manustati luspatertsepti alates 7. postnataalsest päevast (PND 7) kuni PND 91 annuses 0, 1, 3 või 10 mg/kg. Paljud täiskasvanud rottide korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud leiud kordusid ka noortel rottidel. Need leiud hõlmasid neerudes glomerulonefriiti, neerupealse veritsust/paisu, nekroosi ja mineraliseerumist, mao limaskesta mineraliseerumist, südame väiksemat kaalu ning tagajäsemete/jalgade turset. Ainult noortele rottidele iseloomulikeks luspatertseptiga seotud leidudeks olid neerusäsi siseosa atroofia/hüpoplaasia, isaste keskmise suguküpsuse saavutamise vanuse tõus, mõju reproduktiivtulemustele (madalamad paaritumisindeksid) ning kahjutu luuhõrenemine nii isastel kui ka emastel rottidel. Mõju paljunemisvõimele täheldati pärast enam kui 3-kuulist taastumisperioodi, mis viitab püsivale mõjule. Kuigi säsi atroofia/hüpoplaasia pöörduvust ei uuritud, peetakse sellist mõju pöördumatuks. Kliiniliselt olulistel annustel täheldati kahjustavaid kõrvaltoimeid neerudele ja reproduktiivsele süsteemile ja neid nähti madalaimal katsetatud annusel ja seetõttu ei suudetud NOAEL-i määrata. Peale selle ilmnes suurima annusega (10 mg/kg) rühmas hematoloogiline kasvaja kolmel (3) uuritud rotil 44-st. Kõiki neid leidusid peetakse võimalikuks riskideks pediaatrilistele patsientidele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sidrunhappe monohüdraat (E 330) Naatriumtsitraat (E 331) Polüsorbaat 80 (E433) Sahharoos Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 5 aastat.

Pärast lahustamist Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 8 tunni jooksul toatemperatuuril (≤ 25 °C) või kuni 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja ning ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei tohi lasta külmuda.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahustamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Reblozyl 25 mg süstelahuse pulber 3 ml I tüüpi klaasviaal, millel on hüdrofoobse kattega sisepind ning mis on suletud bromobutüülkummist punnkorgi ja kollasest polüpropüleenist eemaldatava kattega.

Reblozyl 75 mg süstelahuse pulber 3 ml I tüüpi klaasviaal, millel on hüdrofoobse kattega sisepind ning mis on suletud bromobutüülkummist punnkorgi ja oranžist polüpropüleenist eemaldatava kattega.

Pakendi suurus: 1 viaal

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne manustamist tuleb Reblozyl ettevaatlikult lahustada. Vältida agressiivset raputamist.

Manustamiskõlblikuks muutmine

Reblozyl tarnitakse lüofiliseeritud pulbrina, mis tuleb enne kasutamist lahustada. Reblozyli lahustamiseks tohib kasutada ainult süstevett. Lahustada tuleb ettenähtud annuse saamiseks vajaliku arvu Reblozyli viaalide sisu. Lahustamisel tuleb kasutada gradueeritud süstalt, et saavutada õige annus.

Lahustamiseks toimida järgmiselt.

1. Eemaldage viaalilt värviline kate and pühkige korgi pinda alkoholipadjakesega.

2. Reblozyl 25 mg pulber süstelahuse valmistamiseks

Lisage sobiva gradeeringu ja nõelaga varustatud süstla abil viaali 0,68 ml süstevett, suunates joa lüofiliseeritud pulbrile. Laske üks minut seista. Igast 25 mg üheannuselisest viaalist saab vähemalt 0,5 ml luspatertsepti lahust kontsentratsiooniga 50 mg/ml.

Reblozyl 75 mg pulber süstelahuse valmistamiseks Lisage sobiva gradeeringu ja nõelaga varustatud süstla abil viaali 1,6 ml süstevett, suunates joa lüofiliseeritud pulbrile. Laske üks minut seista. Igast 75 mg üheannuselisest viaalist saab vähemalt 1,5 ml luspatertsepti lahust kontsentratsiooniga 50 mg/ml.

3. Hävitage lahustamiseks kasutatud nõel ja süstal ära. Ärge kasutage neid subkutaanseks süstimiseks. 4. Liigutage viaali õrnalt ringikujuliselt keerutades 30 sekundit. Lõpetage segamine ja laske viaalil 30 sekundit püstasendis seista. 5. Vaadelge viaali ja kontrollige kas kogu pulber on lahustunud. Kui täheldate lahustumata pulbrit, korrake 4. sammu, kuni kogu pulber lahustub. 6. Pöörake viaal ümber ning keerutage ümberpööratuna õrnalt 30 sekundit. Pöörake viaal tagasi püstasendisse ja laske 30 sekundit seista. 7. Korrake 6. sammu veel seitse korda, et viaali külgedelt lahustuks kogu pulber täielikult. 8. Enne manustamist kontrollige saadud lahust visuaalselt. Õige segamise korral on Reblozyli lahus värvitu kuni kergelt kollakas selge kuni kergelt pärlendav lahus, mis ei sisalda nähtavat heljumit. Kui näete lahustumata pulbrit või tundmatu päritoluga heljumit, siis ärge ravimit kasutage. 9. Kui manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei kasutata kohe, lugege säilitustingimusi lõigust 6.3. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/20/1452/001 EU/1/20/1452/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE

KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. juuni 2020 Viimane müügiloa uuendamise kuupäev: 14. veebruar 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

Lonza Biologics Tuas Pte Ltd. 35 Tuas South Ave. 6, Singapore, Singapore 637377 Singapur

Biogen MA Inc. 5000 Davis Dr Research Triangle Park, NC 27709 Ameerika Ühendriigid

Swords Laboratories Unlimited Company Cruiserath Road, Mulhuddart, Dublin 15, D15 H6EF Iirimaa

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada inimravimite komiteega kokkulepitud ajakava järgi.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Reblozyli turuletoomist igas liikmesriigis, peab müügiloa hoidja riigi pädeva ametiasutusega kokku leppima teavitusprogrammi sisu ja vormi, sealhulgas teavitamis- ja levitamisviisid ja programmi muud aspektid.

Müügiloa hoidja tagab igas liikmesriigis, kus turustatakse Reblozyli, kõigi tervishoiutöötajate, kes kavatsevad Reblozyli välja kirjutada, varustamise tervishoiutöötaja teabepaketiga, mis sisaldab: 1. teavet, kust leida uusim ravimi omaduste kokkuvõte; 2. tervishoiutöötaja kontroll-loendit; 3. patsiendikaarti (ainult rasestumisvõimelistele naistele).

Tervishoiutöötaja kontroll-loend

Tervishoiutöötaja kontroll-loendit tuleb kasutada enne ravi alustamist, igal manustamisel ja seejärel regulaarsete intervallidega järelkontrolli tegemisel.

Tervishoiutöötaja kontroll-loend peab sisaldama järgmisi põhisõnumeid.

• Teave loomadega tehtud uuringute kohta, mis näitavad luspatertsepti kahjulikku toimet reproduktiivsusele ning toksilisust embürole ja lootele, mistõttu see on raseduse ajal vastunäidustatud.
• Meeldetuletus, et luspatertsept on vastunäidustatud raseduse ajal ja rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.
• Vajadus nõustada patsienti enne ravi alustamist ja edaspidi regulaarselt luspatertsepti potentsiaalse teratogeense toime ja selle riski vähendamiseks vajalike meetmete suhtes.
• Enne ravi alustamist tuleb teha rasedustest ja ravi määraja peab veenduma, et tulemus on negatiivne. Seda tuleb sobivate intervallidega korrata.
• Patsiendid peavad kasutama ravi ajal luspatertseptiga väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.
• Naised ei tohi ravi ajal rasestuda. Kui naine rasestub või soovib rasestuda, tuleb ravi luspatertseptiga lõpetada. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal luspatertseptiga ja vähemalt 3 kuud pärast ravi lõpetamist luspatertseptiga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.
• Vajadus nõustada patsienti raseduse ajal ja hinnata iga raseduse tulemust.
• Kui naine rasestub ravi ajal või 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist luspatertseptiga, tuleb patsiendile meelde tuletada, et sellest tuleb olenemata täheldatud kõrvaltoimetest teatada tervishoiutöötajale, riigi pädevale ametiasutusele ja/või BMS-ile, kasutades kohalikku e-posti aadressi või külastades materjalis esitatud veebisaiti.

Patsiendikaart (ainult rasestumisvõimelistele naistele)

Tervishoiutöötaja väljastab patsiendikaardi rasestumisvõimelistele naistele ravi alustamisel. Tervishoiutöötaja peab paluma rasestumisvõimelistel naistel enne iga manustamist kinnitada, et neil on patsiendikaart olemas, ja varustama neid vajaduse korral täiendavate kaartidega.

Patsiendikaart peab sisaldama järgmisi põhisõnumeid: Juhised rasestumisvõimelisele naisele: o Rasestumisvõimelistel naistel peab enne ravi alustamist luspatertseptiga rasedustest o olema negatiivne. Rasestumisvõimelistel naistel tuleb kasutada ravi ajal luspatertseptiga ja vähemalt o 3 kuu jooksul pärast ravi lõppu vähemalt üht väga efektiivset rasestumisvastast meetodit. Kohustus teatada arstile raseduse kahtlusest või kinnitust leidnud rasedusest ravi o ajal ja 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reblozyl 25 mg süstelahuse pulber luspatertsept

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 25 mg luspatertsepti. Pärast lahustamist sisaldab üks ml lahust 50 mg luspatertsepti.

3. ABIAINED

Abiained: sidrunhappe monohüdraat (E330), naatriumtsitraat (E331), polüsorbaat 80 (E433), sahharoos, vesinikkloriidhape, naatriumhüdroksiid.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber.

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1452/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

REBLOZYL 25 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Reblozyl 25 mg süstelahuse pulber luspatertsept s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reblozyl 75 mg süstelahuse pulber luspatertsept

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 75 mg luspatertsepti. Pärast lahustamist sisaldab üks ml lahust 50 mg luspatertsepti.

3. ABIAINED

Abiained: sidrunhappe monohüdraat (E330), naatriumtsitraat (E331), polüsorbaat 80 (E433), sahharoos, vesinikkloriidhape, naatriumhüdroksiid.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber.

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1452/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

REBLOZYL 75 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Reblozyl 75 mg süstelahuse pulber luspatertsept s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU