Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Repatha 140 mg süstelahus süstlis Repatha 140 mg süstelahus pen-süstlis Repatha 420 mg süstelahus kolbampullis
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Repatha 140 mg süstelahus süstlis
Üks süstel sisaldab 140 mg evolokumabi (evolocumabum) 1 ml lahuses.
Repatha 140 mg süstelahus pen-süstlis
Üks pen-süstel sisaldab 140 mg evolokumabi (evolocumabum) 1 ml lahuses.
Repatha 420 mg süstelahus kolbampullis
Üks kolbampull sisaldab 420 mg evolokumabi (evolocumabum) 3,5 ml lahuses (120 mg/ml).
Repatha on inimese monoklonaalne antikeha IgG2, mis on valmistatud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudes.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahus. Süstelahus pen-süstlis (SureClick). Süstelahus (automaatne minidosaator).
Lahus on selge kuni pärlendav, värvitu kuni helekollakas ja praktiliselt osakestevaba.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemia
Repatha on näidustatud esmase hüperkolesteroleemia (heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik) või segatüüpi düslipideemia raviks täiskasvanutel ning heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia raviks 10-aastastel ja vanematel lastel koos dieediga:
- kombinatsioonis statiini või statiini ja teise vere lipiidisisaldust langetava ravimiga patsientidel, kellel statiini maksimaalse talutava annusega ei saavutata LDL-kolesterooli sihtväärtust, või;
- üksikravimina või kombinatsioonis teiste vere lipiidisisaldust langetavate ravimitega patsientidel, kes ei talu ravi statiinidega või kellele statiinid on vastunäidustatud.
Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Repatha on näidustatud homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia raviks täiskasvanutel ning 10 aastastel ja vanematel lastel kombinatsioonis teiste vere lipiidisisaldust langetavate ravimitega.
Aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus
Repatha on näidustatud aterosklerootilise kardiovaskulaarse haigusega või selle haiguse kõrge riskiga täiskasvanutele kardiovaskulaarse riski vähendamiseks LDL-kolesterooli sisalduse langetamise teel, lisaks teiste riskitegurite korrigeerimisele:
- kombinatsioonis statiiniga maksimaalses talutavas annuses koos teiste vere lipiidisisaldust langetavate ravimitega või ilma;
- monoteraapiana või kombinatsioonis teiste vere lipiidisisaldust langetavate ravimitega patsientidel, kes ei talu ravi statiinidega või kellele statiinid on vastunäidustatud.
Uuringutulemusi mõjust LDL-kolesteroolile, kardiovaskulaarsetele juhtudele ja uuritud patsiendirühmadele vt lõik 5.1.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Enne ravi alustamist evolokumabiga peavad hüperlipideemia või segatüüpi düslipideemia sekundaarsed põhjused (nt nefrootiline sündroom, hüpotüreoos) olema välistatud.
Annustamine
Esmane hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemia (sh heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia)
Täiskasvanud ja lapsed (vanuses 10 aastat ja vanemad) Evolokumabi soovituslik annus on 140 mg iga kahe nädala järel või 420 mg üks kord kuus; mõlemad annused on kliiniliselt samaväärsed.
Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia täiskasvanutel ja lastel vanuses 10 aastat ja vanemad Soovituslik alustusannus on 420 mg üks kord kuus. Pärast 12 ravinädalat võib manustamissagedust suurendada kuni 420 mg iga kahe nädala järel, kui kliiniliselt olulist ravivastust ei ole saavutatud. Afereesi saavad patsiendid võivad alustada ravi annusega 420 mg iga kahe nädala järel vastavuses nende afereesi ajakavaga.
Aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus täiskasvanutel Evolokumabi soovituslik annus on 140 mg iga kahe nädala järel või 420 mg üks kord kuus; mõlemad annused on kliiniliselt samaväärsed.
Patsientide erirühmad
Eakad patsiendid (vanuses ≥ 65 aastat) Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Maksakahjustusega patsiendid Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4.
Lapsed Repatha ohutus ja efektiivsus heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga (heterozygous familial hypercholesterolaemia, HeFH) või homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga (homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH) lastel vanuses kuni 10 aastat ega muud tüüpi hüperlipideemiaga lastel ei ole tõestatud.
Manustamisviis
Subkutaanne.
Evolokumabi manustatakse subkutaanse süstena kõhu-, reie- või õlavarrepiirkonda. Süstekohta peab rotatsioonikorras vahetama ning süstida ei tohi piirkonda, kus nahk on valulik, verevalumiga, punetav või kõva.
Evolokumabi ei tohi manustada intravenoosselt või intramuskulaarselt.
Repatha 140 mg süstelahus süstlis Annus 140 mg tuleb manustada ühe süstliga. Annus 420 mg tuleb manustada kolme süstliga, süstides järjestikku 30 minuti jooksul.
Repatha 140 mg süstelahus pen-süstlis Annus 140 mg tuleb manustada ühe pen-süstliga. Annus 420 mg tuleb manustada kolme pen-süstliga, süstides järjestikku 30 minuti jooksul.
Repatha 420 mg süstelahus kolbampullis Annus 420 mg tuleb manustada, kasutades ühte kolbampulli koos automaatse minidosaatoriga.
Repatha on mõeldud patsientidele iseseisvaks manustamiseks pärast korralikku koolitust. Evolokumabi tohivad manustada ka isikud, keda on koolitatud ravimit manustama.
Ühekordseks kasutamiseks.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Jälgitavus
Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida. Maksakahjustus
Mõõduka maksakahjustusega patsientidel täheldati evolokumabi süsteemse saadavuse vähenemist, mis võib põhjustada LDL-kolesterooli sisaldust langetava toime nõrgenemist. Seetõttu peab selliseid patsiente hoolikalt jälgima.
Raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass C) patsiente ei ole uuritud (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsientide ravimisel evolokumabiga peab olema ettevaatlik.
Kuiv naturaalne kumm
Repatha 140 mg süstelahus süstlis Klaasist süstli nõelakate on valmistatud kuivast naturaalsest kummist (lateksi derivaat), mis võib põhjustada tõsiseid allergilisi reaktsioone.
Naatriumisisaldus
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt "naatriumivaba".
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimeid ei ole uuritud.
Kliinilistes uuringutes hinnati evolokumabi ja statiinide farmakokineetilisi koostoimeid. Koosmanustamisel statiinidega täheldati evolokumabi kliirensi tõusu ligikaudu 20%. Kliirensi tõusu vahendavad osaliselt statiinid, suurendades proproteiin-konvertaas subtilisiin/keksiin tüüp 9 (PCSK9) kontsentratsiooni, mis ei mõjutanud evolokumabi farmakodünaamilist toimet lipiididele. Kombinatsioonravi korral evolokumabiga ei ole statiinide annust vaja kohandada.
Evolokumabi farmakokineetilist ja farmakodünaamilist koostoimet teiste vere lipiidisisaldust langetavate ravimitega peale statiinide ja esetimiibi ei ole uuritud.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Repatha kasutamise kohta rasedate raviks ei ole andmeid või need on vähesed.
Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).
Repatha on rasedatele vastunäidustatud, välja arvatud juhul, kui naise kliinilisest seisundist tulenevalt on ravi evolokumabiga vältimatu.
Imetamine
Ei ole teada, kas evolokumab eritub rinnapiima.
Ohtu imetatavatele vastsündinutele ja imikutele ei saa välistada.
Peab otsustama, kas loobuda rinnaga toitmisest või ravist Repatha’ga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus
Andmed evolokumabi toimest inimese fertiilsusele puuduvad. Loomkatsed ei näidanud toimet kontsentratsioonikõveraaluse pindala (AUC) alusel fertiilsuse tulemusnäitajatele süsteemse saadavuse korral, mis oli oluliselt kõrgem, kui patsientidel, kellele manustati 420 mg evolokumabi üks kord kuus (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Repatha ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed soovitatud annuste korralon nasofarüngiit (7,4%), ülemiste hingamisteede infektsioonid (4,6%), seljavalu (4,4%), artralgia (3,9%), gripp (3,2%) ja süstekoha reaktsioonid (2,2%). Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia populatsiooni ohutusprofiil oli vastavuses primaarse hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemia populatsiooni ohutusprofiiliga.
Kõrvaltoimete tabel
Kõrvaltoimed, millest teatati olulise tähtsusega, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja spontaansetes teatistes, on esitatud tabelis 1 organsüsteemi klasside kaupa, kasutades järgnevaid kokkuleppelisi sagedusmääratlusi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000).
Tabel 1. Kõrvaltoimed
MedDRA organsüsteemi klassid Kõrvaltoimed Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Gripp Sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Sage Närvisüsteemi häired Peavalu Sage Seedetrakti häired Iiveldus Sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Angioödeem Harv Lihaste, luustiku ja sidekoe Seljavalu Sage kahjustused Artralgia Sage Üldised häired ja manustamiskoha Süstekoha reaktsioonid1 Sage reaktsioonid Gripitaoline haigus Aeg-ajalt 1 Vt lõik Valitud kõrvaltoimete kirjeldus.
Kui Repatha’ga kokkupuute kestuse mediaan (Q1; Q3) oli 84,2 (78,1; 89,8) kuud uuritavatel, kes jätkasid Repatha kasutamist, ja 59,8 (52,8; 60,3) kuud platseeboravi saanud uuritavatel, kes läksid Repatha kasutamisele üle avatud jätku-uuringus, oli ohutusprofiil uuritavatel, kelle raviaegne LDL-C oli < 0,65 mmol/l (25 mg/dl) või < 1,03 mmol/l (40 mg/dl), ja uuritavatel, kelle raviaegne LDL-C oli kõrgem (≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl)), sarnane.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Süstekoha reaktsioonid Kõige sagedasemad süstekoha reaktsioonid olid süstekoha verevalum, erüteem, hemorraagia, süstekoha valu ja turse.
Lapsed
Repatha ohutus ja efektiivsus on tõestatud heterosügootse ja homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel. Kliiniline uuring Repatha toime hindamiseks viidi läbi 158 lapsega vanuses ≥ 10 kuni < 18 aastat, kellel oli heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Uusi ohutusprobleeme ei täheldatud ja selle rühma laste ohutusandmed olid sarnased ravimi teadaoleva ohutusprofiiliga heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanute puhul. Kliinilistes uuringutes on Repatha’ga ravitud 26 homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga last vanuses ≥ 10 kuni < 18 aastat. Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja täiskasvanud patsientidel ei täheldatud erinevusi ohutuse osas.
Eakad
Evolokumabi topeltpimemeetodil kliinilistes uuringutes osales 24 671 patsienti, kellest 11 126 (45,1%) olid ≥ 65-aastased ning 2132 (8,6%) olid ≥ 75-aastased. Efektiivsuse ja ohutuse üldist erinevust nende patsientide ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud.
Immunogeensus
Kliinilistes uuringutes leiti seonduvad antikehad 0,3%-l patsientidest, kellele manustati vähemalt üks annus evolokumabi (48 patsiendil 17 992 patsiendist). Patsientidel, kelle seerumist leiti antikehi, uuriti neutraliseerivate antikehade olemasolu ning neutraliseerivaid antikehi ei leitud ühelgi patsiendil. Evolokumabi vastaste seonduvate antikehade olemasolu ei mõjutanud evolokumabi farmakokineetilist profiili, kliinilist ravivastust või ohutust.
Repatha’ga ravitud laste kliinilistes uuringutes ei tuvastatud evolokumabivastaste antikehade teket.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Loomkatsetes ei täheldatud kõrvalnähte süsteemse saadavuse korral, mis oli 300 korda kõrgem kui patsientidel, keda raviti evolokumabiga annuses 420 mg üks kord kuus.
Evolokumabi üleannustamisele ei ole spetsiifilist ravi. Üleannustamise korral peab patsienti ravima sümptomaatiliselt, rakendades toetavaid meetmeid vastavalt vajadusele.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, teised lipiidisisaldust muutvad ained, ATC-kood: C10AX13
Toimemehhanism
Evolokumab seondub valikuliselt PCSK9-ga ja takistab tsirkuleeriva PCSK9 seondumist madala tihedusega lipoproteiini retseptoriga (LDLR) maksarakkude pinnal, hoides sellega ära PCSK9 vahendatud LDLR degradatsiooni. LDLR taseme suurenemisega maksas kaasneb LDL-kolesterooli (LDL-C) sisalduse langus seerumis. Farmakodünaamilised toimed
Evolokumab vähendas vaba PCSK9, madala tihedusega lipoproteiini kolesterooli (LDL-C), üldkolesterooli (TC), apolipoproteiin B (ApoB), mitte-suure tihedusega lipoproteiini kolesterooli (non-HDL-C), TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, väga madala tihedusega lipoproteiini kolesterooli (VLDL-C), triglütseriidide (TG) ja lipoproteiini a (Lp(a)) väärtusi ning suurendas suure tihedusega lipoproteiini kolesterooli (HDL-C) ja apolipoproteiini A1 (ApoA1) sisaldust kliinilistes uuringutes esmase hüperkolesteroleemiaga ja segatüüpi düslipideemiaga patsientidel.
140 mg või 420 mg evolokumabiannuse ühekordse subkutaanse manustamise tulemuseks oli tsirkuleeriva vaba PCSK9 maksimaalne supressioon 4 tunni pärast, millele järgnes LDL-C langus, mis saavutas keskmise madalaima taseme vastavalt 14 ja 21 päeva pärast. Vaba PCSK9 ja lipoproteiinide muutused seerumis olid pöörduvad pärast evolokumabi manustamise lõpetamist. Evolokumabist puhastumise (washout) perioodil ei täheldatud seondumata PCSK9 ja LDL-C tõusu üle lähteväärtuse, mis viitab sellele, et PCSK9 ja LDL-C süntees ravi ajal kompensatoorselt ei suurene.
Manustamisskeemid 140 mg iga 2 nädala järel ja 420 mg üks kord kuus subkutaanselt langetasid LDL-C sisaldust (10. ja 12. nädala keskmine väärtus) platseeboga võrreldes samavõrra: -72%-st
kuni -57%-ni lähteväärtusest. LDL-C sisalduse langus ravi tulemusel evolokumabiga oli sarnane nii monoravi korral kui ka kombinatsioonis teiste vere lipiidisisaldust langetavate ravimitega.
Kliiniline efektiivsus esmase hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemia korral
Evolokumabiga saavutati LDL-C sisalduse langus ligikaudu 55% kuni 75% juba esimesel nädalal ja see püsis pikaajalise ravi vältel. Maksimaalne ravivastus saavutati üldiselt 1 kuni 2 nädala jooksul pärast manustamist 140 mg iga 2 nädala järel ja 420 mg üks kord kuus. Evolokumab oli mõlema annuse korral efektiivsem kui esetimiib või platseebo kõikides allrühmades ilma märkimisväärsete erinevusteta allrühmade vahel vanuse, rassi, sugupoole, regiooni, kehamassiindeksi, riikliku kolesterooliteavitusprogrammi riskiastme, kaasuva suitsetamise, südame isheemiatõve uuringueelsete ohutegurite, varajase südame isheemiatõve perekondliku anamneesi, glükoositaluvuse (st 2. tüüpi diabeet, metaboolne sündroom või ei kumbki), hüpertensiooni, statiinravi annuse ja intensiivsuse, vaba PCSK9 lähteväärtuse, LDL-C lähteväärtuse ja TG lähteväärtuse alusel.
80%...85% kõikidest esmase hüperkolesteroleemiaga patsientidest, keda raviti evolokumabiga ühe või teise annustamisskeemi alusel, langes LDL-kolesterooli 10. ja 12. nädala mõõtetulemuste keskmine väärtus ≥ 50%. Kuni 99% patsientidest, keda raviti evolokumabiga ühe või teise annustamisskeemi alusel, saavutas LDL-kolesterooli sisalduse < 2,6 mmol/l ja kuni 95% patsientidest saavutas LDL-kolesterooli sisalduse < 1,8 mmol/l 10. ja 12. nädala mõõtetulemuste keskmise väärtusena.
Kombinatsioonravi statiini ning statiini ja teiste vere lipiidisisaldust langetavate ravimitega
LAPLACE-2 oli rahvusvaheline, mitmekeskuseline, juhuslikustatud, topeltpimemeetodil läbi viidud, 12-nädalane uuring, mis hõlmas 1896 esmase hüperkolesteroleemiaga või segatüüpi düslipideemiaga patsienti, kes jagati juhuvaliku alusel saama kombinatsioonravi evolokumabi ja statiiniga (rosuvastatiin, simvastatiin või atorvastatiin). Rosuvastatiini ja simvastatiini kombinatsioonravi rühmades võrreldi evolokumabi platseeboga ning atorvastatiini kombinatsioonravi rühmas platseebo ja esetimiibiga.
Repatha langetas LDL-C 10. ja 12. nädala keskmist väärtust lähteväärtuse suhtes oluliselt rohkem, võrreldes platseeboga rosuvastatiini ja simvastatiini kombinatsioonravi rühmades ning võrreldes platseebo ja esetimiibiga atorvastatiini kombinatsioonravi rühmas (p<0,001). Repatha langetas TC, ApoB, mitte-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG ja Lp(a) ning suurendas HDL-C 10. ja 12. nädala keskmisi väärtusi lähteväärtuse suhtes oluliselt rohkem kui platseebo rosuvastatiini ja simvastatiini kombinatsioonravi rühmades (p<0,05) ning langetas TC, ApoB, mitte-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 ja Lp(a) väärtusi oluliselt rohkem kui platseebo ja esetimiib atorvastatiini kombinatsioonravi rühmas (p<0,001; vt tabelid 2 ja 3). RUTHERFORD-2 oli rahvusvaheline, mitmekeskuseline, topeltpimemeetodil, juhuslikustatud, platseebokontrolliga, 12-nädalane uuring, mis hõlmas 329 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga, vere lipiidisisaldust lagetaval ravil olevat patsienti. Repatha langetas LDL-C 10. ja 12. nädala keskmist väärtust lähteväärtuse suhtes oluliselt rohkem kui platseebo (p<0,001). Repatha langetas TC, ApoB, mitte-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG ja Lp(a) ning suurendas HDL-C ja ApoA1 10. ja 12. nädala keskmisi väärtusi lähteväärtuse suhtes oluliselt rohkem kui platseebo (p<0,05; vt tabel 2).
Tabel 2. Evolokumabi ravitoimed platseeboga võrreldes esmase hüperkolesteroleemiaga ja segatüüpi düslipideemiaga patsientidel (10. ja 12. nädala keskmise väärtuse keskmine protsentuaalne muutus lähteväärtuse suhtes (%; 95% usaldusvahemik))
Uuring Annustamis-LDL-C mitte- ApoB TC Lp(a) VLDL-HDL- TG Apo- TC/ ApoB/ skeem (%) HDL- (%) (%) (%) C C (%) A1 HDL-C ApoA1 140 mg iga LAPLACE-2 2 nädala -72b -60b -56b -41b -30b -18b 6b -17b 3b -45b -56b (HMD) (rosuvastatiini, järel (-75,-69) (-63,-58) (-58,-53) (-43,-39) (-35,-25) (-23,-14) (4, 8) (-22,-13) (1, 5) (-47,-42) (-59,-53) simvastatiini, (N = 555) atorvastatiini 420 mg üks rühmade kord kuus koondandmed) (-73,-65) (-63,-57) (-58,-53) (-42,-37) (-31,-24) (-28,-17) (6, 10) (-28,-17) (3, 7) (-48,-43) (-60,-55) (N = 562) 140 mg iga 2 nädala -61b -56b -49b -42b -31b -22b 8b -22b 7a -47b -53 RUTHER- järel (-67,-55) (-61,-51) (-54,-44) (-46,-38) (-38,-24) (-29,-16) (4, 12) (-29,-15) (3, 12) (-51,-42) (-58,-48) FORD-2 (N = 110) (HeFH) 420 mg üks kord kuus (N = 110) Seletused: HMD – esmane hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemia, HeFH – heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia, a p väärtus < 0,05 platseeboga võrreldes, b p väärtus < 0,001 platseeboga võrreldes. Statiinravi mittetaluvad patsiendid GAUSS-2 oli rahvusvaheline, mitmekeskuseline, topeltpimemeetodil, juhuslikustatud, esetimiibi kontrollrühmaga, 12-nädalane uuring, mis hõlmas 307 patsienti, kes ei talunud ravi statiiniga või ei talunud statiini efektiivses annuses. Repatha langetas LDL-C väärtust oluliselt rohkem kui esetimiib (p<0,001). Repatha langetas TC, ApoB, mitte-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 ja Lp(a) 10. ja 12. nädala keskmisi väärtusi lähteväärtuse suhtes oluliselt rohkem kui esetimiib (p<0,001; vt tabel 3). Ravi ilma kaasuva statiinita MENDEL-2 oli rahvusvaheline, mitmekeskuseline, topeltpimemeetodil, juhuslikustatud, esetimiibi ja platseebokontrolliga, Repatha 12-nädalane uuring, mis hõlmas 614 esmase hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemiaga patsienti. Repatha langetas LDL-C 10. ja 12. nädala keskmist väärtust lähteväärtuse suhtes oluliselt rohkem kui platseebo ja esetimiib (p<0,001). Repatha langetas TC, ApoB, mitte-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 ja Lp(a) 10. ja 12. nädala keskmisi väärtusi lähteväärtuse suhtes oluliselt rohkem kui platseebo ja esetimiib (p<0,001; vt tabel 3). Tabel 3. Evolokumabi ravitoimed esetimiibiga võrreldes esmase hüperkolesteroleemiaga ja segatüüpi düslipideemiaga patsientidel (10. ja 12. nädala keskmise väärtuse keskmine protsentuaalne muutus lähteväärtuse suhtes (%; 95% usaldusvahemik)) Uuring Annustamis- LDL- Mitte- ApoB TC Lp(a) VLDL- HDL TG Apo- TC/ ApoB/ skeem C HDL- (%) (%) (%) C -C (%) A1 HDL-C ApoA1 140 mg iga LAPLACE-2 2 nädala -43c -34c -34c -23c -30c -1 7c -2 7c -27c -38c (HMD) järel (-50,-37) (-39,-30) (-38,-30) (-26,-19) (-35,-25) (-7, 5) (4, 10) (-9, 5) (4, 9) (-30,-23) (-42,-34) (atorvastatiini (N = 219) rühmade 420 mg üks koondandmed) kord kuus (N = 220)
Uuring Annustamis- LDL- Mitte- ApoB TC Lp(a) VLDL- HDL TG Apo- TC/ ApoB/ skeem C HDL- (%) (%) (%) C -C (%) A1 HDL-C ApoA1 140 mg iga 2 nädala -38b -32b -32b -24b -24b -2 5 -3 5a -27b -35b järel (-44,-33) (-36,-27) (-37,-27) (-28,-20) (-31,-17) (-10, 7) (1, 10) (-11, 6) (2, 9) (-32,-23) (-40,-30) GAUSS-2 (N = 103) (statiinitalumatus) 420 mg üks kord kuus (N = 102) 140 mg iga 2 nädala -40b -36b -34b -25b -22b -7 6a -9 3 -29b -35b MENDEL-2 järel (-44,-37) (-39,-32) (-37,-30) (-28,-22) (-29,-16) (-14, 1) (3, 9) (-16, -1) (0, 6) (-32,-26) (-39,-31) (ravi ilma (N = 153) kaasuva statiinita) 420 mg üks kord kuus (N = 153) Seletused: HMD – esmane hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemia, a p väärtus < 0,05 esetimiibiga võrreldes, b p väärtus < 0,001 esetimiibiga võrreldes, c nominaalne p väärtus < 0,001 esetimiibiga võrreldes. Efektiivsus esmase hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemia pikaajalises ravis DESCARTES oli rahvusvaheline, mitmekeskuseline, topeltpimemeetodil, juhuslikustatud, esetimiibi ja platseebokontrolliga, 52-nädalane uuring, mis hõlmas 901 hüperlipideemiaga patsienti, kes olid ainult dieedil, said ravi atorvastatiiniga või kombinatsioonravi atorvastatiini ja esetimiibiga. Repatha, manustatuna 420 mg üks kord kuus, langetas LDL-C väärtust 52. nädalal lähteväärtuse suhtes oluliselt rohkem kui platseebo (p<0,001). Ravitoime kestis üle 1 aasta, väljendudes LDL-C püsiva langusena 12. nädalast kuni 52. nädalani. Võrreldes platseeboga, oli LDL-C väärtuse langus 52. nädalal lähteväärtuse suhtes ühetaoline kõikide kaasuvate vere lipiidisisaldust langetavate ravide korral, kohandatuna LDL-C ja südameveresoonkonna riski suhtes. Repatha langetas TC, ApoB, mitte-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG ja Lp(a) väärtusi ning suurendas HDL-C ja ApoA1 väärtusi 52. nädalal oluliselt rohkem kui platseebo (p<0,001; vt tabel 4). Tabel 4. Evolokumabi ravitoimed platseeboga võrreldes esmase hüperkolesteroleemiaga ja segatüüpi düslipideemiaga patsientidel (väärtuse keskmine protsentuaalne muutus lähteväärtuse suhtes 52. nädalal (%; 95% usaldusvahemik)) Uuring Annustamis- LDL-C Mitte- ApoB TC Lp(a) VLDL- HDL- TG Apo- TC/ ApoB/ skeem (%) HDL- (%) (%) (%) C C (%) A1 HDL-C ApoA1 420 mg DES- -59b -50b -44b -33b -22b -29b 5b -12b 3a -37b -46b üks kord kuus CARTES (-64,-55) (-54,-46) (-48,-41) (-36,-31) (-26,-19) (-40,-18) (3, 8) (-17,-6) (1, 5) (-40,-34) (-50,-43) (N = 599) Seletused: a nominaalne p väärtus < 0,001 platseeboga võrreldes, b p väärtus < 0,001 platseeboga võrreldes. OSLER ja OSLER-2 olid kaks juhuslikustatud, kontrollitud, avatud jätku-uuringut Repatha pikaajalise efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks esmase uuringu lõpetanud patsientidel. Igas jätku-uuringus juhuslikustati patsiendid suhtes 2:1 saama esimesel uuringuaastal ravi Repatha’ga, lisatuna standardravile (evolokumabi rühm), või ainult standardravi (kontrollrühm). Esimese uuringuaasta lõppedes (OSLER-uuringu 52. nädal ja OSLER-2-uuringu 48. nädal), jätkasid patsiendid ravi „Repatha kõigile“ perioodis, kus kõik patsiendid said avatud ravi Repatha’ga kas veel 4 aastat (OSLER) või 2 aastat (OSLER-2). Uuringusse OSLER kaasati kokku 1324 patsienti. Repatha, manustatuna 420 mg üks kord kuus, langetas LDL-C väärtust lähteväärtuse suhtes 12. ja 52. nädalal kontrollrühmaga võrreldes oluliselt rohkem (nominaalne p<0,001). Ravitoime kestis 272 nädalat, väljendudes LDL-C langusena algse
uuringu 12. nädalast kuni avatud jätku-uuringu 260. nädalani. Uuringusse OSLER-2 kaasati kokku 3681 patsienti. Repatha langetas LDL-C väärtust lähteväärtuse suhtes 12. ja 48. nädalal kontrollrühmaga võrreldes oluliselt rohkem (nominaalne p < 0,001). Ravitoime oli püsiv, väljendudes LDL-C langusena avatud jätku-uuringu 12. nädalast kuni 104. nädalani. Repatha langetas TC, ApoB, mitte-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG ja Lp(a) väärtusi ning suurendas HDL-C ja ApoA1 väärtusi OSLER-uuringu 52. nädalal ning OSLER-2-uuringu 48. nädalal lähteväärtuse suhtes kontrollrühmaga võrreldes oluliselt rohkem (nominaalne p < 0,001). Pärast Repatha manustamise lõppu taastusid LDL-C ja teiste lipiidparameetrite lähteväärtused uuringute OSLER ja OSLER-2 alguses 12 nädala jooksul ilma tagasilöögiilminguteta.
TAUSSIG oli mitmekeskuseline, avatud, 5-aastane jätku-uuring, et hinnata Repatha pikaajalist ohutust ja efektiivsust lisatuna muule vere lipiidisisaldust vähendavale ravile raske perekondliku hüperkolesteroleemiaga (PH), k.a homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga (HoPH) patsientidel. Uuringusse TAUSSIG kaasati kokku 194 raske perekondliku hüperkolesteroleemiaga (mitte-HoPH) patsienti ja 106 homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsienti. Kõiki uuritavaid raviti esialgu Repatha annusega 420 mg üks kord kuus, v.a uuringusse kaasamisel LDL-afereesi saanud patsiendid, kes alustasid ravi Repatha’ga annuses 420 mg iga kahe nädala järel. Afereesravi mittesaavatel patsientidel võis manustamissagedust suurendada kuni 420 mg iga kahe nädala järel, sõltuvalt LDL-C ravivastusest ja PCSK9 tasemest. Pikaajaline ravi Repatha’ga näitas püsivat ravitoimet, mida tõendas LDL-C langus raske perekondliku hüperkolesteroleemiaga (mitte-HoPH) patsientidel (vt tabel 5).
Teiste lipiidiparameetrite (TC, ApoB, mitte-HDL-C, TC/HDL-C ja ApoB/ApoA1) muutused näitasid samuti püsivat toimet Repatha pikaajalisel manustamisel raske perekondliku hüperkolesteroleemiaga (mitte-HoPH) patsientidele.
Tabel 5. Evolokumabi toime LDL-kolesteroolile raske perekondliku hüperkolesteroleemiaga (mitte-HoPH) patsientidel (keskmine protsentuaalne muutus lähteväärtuse suhtes kuni avatud jätku-uuringu (OLE-uuringu) 216. nädalani (ning seonduv 95% usaldusvahemik))
OLE- OLE- OLE- OLE- OLE- OLE- OLE- OLE- Patsiendi- uuringu uuringu uuringu uuringu uuringu uuringu uuringu uuringu populatsioon 12. nädal 24. nädal 36. nädal 48. nädal 96. nädal 144. nädal 192. nädal 216. nädal (N) (n = 191) (n = 191) (n = 187) (n = 187) (n = 180) (n = 180) (n = 147) (n = 96) Raske perekondlik hüper- -54,9 -54,1 -54,7 -56,9 -53,3 -53,5 -48,3 -47,2 kolesteroleemia (-57,4; -52,4) (-57,0; -51,3) (-57,4; -52,0) (-59,7; -54,1) (-56,9; -49,7) (-56,7; -50,2) (-52,9; -43,7) (-52,8; -41,5) (mitte-HoPH) (N = 194) Seletused: OLE-uuring (i k: open-label extension) avatud jätku-uuring, N(n) hinnatavate patsientide arv (N) ja kindlal plaanilisel kontrollvisiidil hinnatud LDL-C väärtusega patsientide arv (n) raske perekondliku hüperkolesteroleemia (mitte-HoPH) lõppanalüüsi valimis. Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi lastel HAUSER-RCT oli juhuslikustatud mitmekeskuseline platseebokontrolliga topeltpime paralleelrühmadega 24-nädalane uuring, mis hõlmas 158 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga last vanuses 10 kuni < 18 aastat. Patsiendid pidid olema vähese rasvasisaldusega dieedil ja olema saanud vere lipiidisisaldust vähendavat tavaravi (optimaalses annuses statiin, ilma annuse suurendamise vajaduseta). Uuringusse kaasatud patsiendid juhuslikustati suhtes 2 : 1 saama 24 nädala jooksul üks kord kuus subkutaanselt 420 mg Repatha’t või platseebot. Selle uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli LDL-C väärtuse protsentuaalne muutus ravieelsest kuni 24. nädalani. LDL-C väärtuse keskmise protsentuaalse muutuse erinevus Repatha- ja platseeborühmas ravieelsest kuni 24. nädala väärtuseni oli 38% (95% usaldusvahemik: 45%, 31%; p < 0,0001). Vähimruutude meetodil saadud LDL-C keskmine (standardviga, SE) vähenemine (p < 0,0001) oli võrreldes ravieelsega 24. nädalal Repatha-rühmas 44% (2%) ja platseeborühmas 6%
(3%). LDL-C keskmised absoluutväärtused 24. nädalal olid Repatha-rühmas 2,69 mmol/l (104 mg/dl) ja platseeborühmas 4,45 mmol/l (172 mg/dl). LDL-C sisalduse vähenemist täheldati esimesel raviaegsel hindamisel 12. nädalal ja see püsis kogu uuringu vältel.
Selle uuringu teisene tulemusnäitaja oli LDL-C väärtuse keskmine protsentuaalne muutus ravieelsest kuni 22. ja 24. nädalani, kus 22. nädal kajastab subkutaanse kord kuus manustamise perioodi suurimat ja 24. nädal väikseimat sisaldust, mis annab teavet Repatha aegkeskmise ravitoime kohta kogu annustamisperioodi jooksul. Vähimruutude meetodil leitud LDL-C keskmise protsentuaalse muutuse erinevus Repatha- ja platseeborühmas ravieelsest kuni 22. ja 24. nädala keskmise väärtuseni oli 42% (95% usaldusvahemik: 48%, 36%; p < 0,0001). Täiendavaid tulemusi vt tabel 6.
Tabel 6. Repatha ravitoimed võrreldes platseeboga heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel (väärtuse keskmine protsentuaalne muutus ravieelsest kuni
24. nädalani (%; 95% usaldusvahemik))
Annustamis- LDL-C Mitte-HDL-C ApoB Uuring HDL-C suhe ApoA1 suhe HAUSER-RCT 420 mg QM -38,3 -35,0 -32,5 -30,3 -36,4 (HeFH-ga (N = 104) (-45,5; -31,1) (-41,8; -28,3) (-38,8; -26,1) (-36,4; -24,2) (-43,0; -29,8) lapsed) QM = kord kuus (subkutaanselt), LDL-C = väikese tihedusega lipoproteiini kolesterool, HDL-C = suure tihedusega lipoproteiini kolesterool, ApoB = apolipoproteiin B, ApoA1 = apolipoproteiin A1, TC = üldkolesterool Kõik korrigeeritud p-väärtused < 0,0001 N = juhuslikustatud ja ravi saanud patsientide arv analüüsi koguvalimis. HAUSER-OLE oli avatud, ühe ravirühmaga mitmekeskuseline 80-nädalane Repatha uuring, milles osales 150 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga last vanuses 10 kuni 17 aastat, kes olid eelnevalt osalenud uuringus HAUSER-RCT, lisaks kaasati uuringusse 13 de novo homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga last. Patsiendid pidid olema vähese rasvasisaldusega dieedil ja saama vere lipiidisisaldust vähendavat tavaravi. Kõigile uuringusse kaasatud patsientidele, kellel oli heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia, manustati üks kord kuus subkutaanselt 420 mg Repatha’t (kokkupuute mediaankestus 18,4 kuud). Arvutatud LDL-C keskmine protsentuaalne muutus (SE) ravieelse väärtusega võrreldes oli -44,4% (1,7%) 12. nädalal, -41,0% (2,1%) 48. nädalal ja -35,2% (2,5%) 80. nädalal. Keskmine protsentuaalne muutus (SE) ravieelse väärtusega võrreldes kuni 80. nädalani teiste lipiidide tulemusnäitajate puhul oli -32,1% (2,3%) mitte-HDL-C, -25,1% (2,3%) ApoB, -28,5% (2,0%) TC/HDL-C suhe, -30,3% (2,2%) ApoB/ApoA1 suhe ja -24,9% (1,9%) TC. Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi TESLA oli rahvusvaheline, mitmekeskuseline, topeltpimemeetodil, juhuslikustatud, platseebokontrolliga, 12-nädalane uuring, mis hõlmas 49 homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsienti vanuses 12...65 aastat. Repatha, annuses 420 mg üks kord kuus, lisatuna muule vere lipiidisisaldust vähendavale ravile (nt statiinid, sapphappe sekvestrandid) langetas LDL-C ja ApoB väärtust 12. nädalal oluliselt rohkem kui platseebo (p < 0,001, vt tabel 7). Teiste lipiidparameetrite (TC, mitte-HDL-C, TC/HDL-C ja ApoB/ApoA1) muutused tõendasid samuti Repatha ravitoimet homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel.
Tabel 7. Evolokumabi ravitoimed, võrreldes platseeboga homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel (väärtuse keskmine protsentuaalne muutus 12. nädalal lähteväärtuse suhtes (%; 95% usaldusvahemik))
Uuring Annustamis-LDL-C Mitte- ApoB TC Lp(a) VLDL-C HDL-C TG TC/ ApoB/ skeem (%) HDL-C (%) (%) (%) (%) (%) (%) HDL-C ApoA1 TESLA 420 mg üks (homosügootne kord kuus -32b -30a -23b -27a -12 -44 -0,1 0,3 -26a -28a perekondlik (N = 33) (-45,-19) (-42,-18) (-35,-11) (-38,-16) (-25, 2) (-128, 40) (-9, 9) (-15, 16) (-38,-14) (-39,-17) hüperkolesteroleemia) Seletused: a nominaalne p väärtus < 0,001 platseeboga võrreldes, b p väärtus < 0,001 platseeboga võrreldes. Pikaajaline efektiivsus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia korral
Repatha pikaajaline manustamine uuringus TAUSSIG näitas püsivat ravitoimet, mida tõendas LDL-C väärtuse langus ligikaudu 20%...30% homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, kes ei saanud afereesravi, ja ligikaudu 10%...30% afereesravi saanud homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel (vt tabel 8). Teiste lipiidparameetrite (TC, ApoB, mitte-HDL-C, TC/HDL-C ja ApoB/ApoA1) muutused tõendasid samuti püsivat toimet Repatha pikaajalisel manustamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidele. LDL-C väärtuse langus ja teiste lipiidparameetrite muutused 14 homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga noorukil (vanuses ≥ 12 aastat kuni < 18 aastat) olid võrreldavad homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientide üldpopulatsiooniga.
Tabel 8. Evolokumabi toime LDL-kolesteroolile homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel (keskmine protsentuaalne muutus lähteväärtuse suhtes kuni avatud jätku-uuringu (OLE-uuringu) 216. nädalani (ning seonduv 95% usaldusvahemik))
Patsiendi- OLE- OLE- OLE- OLE- OLE- OLE- OLE- OLE- populatsioon uuringu uuringu uuringu uuringu uuringu uuringu uuringu uuringu (N) 12. nädal 24. nädal 36. nädal 48. nädal 96. nädal 144. nädal 192. nädal 216. nädal -21,2 -21,4 -27,0 -24,8 -25,0 -27,7 -27,4 -24,0 HoPH (-26,0; -16,3) (-27,8; -15,0) (-32,1; -21,9) (-31,4; -18,3) (-31,2; -18,8) (-34,9; -20,5) (-36,9; -17,8) (-34,0; -14,0) (N = 106) (n = 104) (n = 99) (n = 94) (n = 93) (n = 82) (n = 79) (n = 74) (n = 68) Ilma -22,7 -25,8 -30,5 -27,6 -23,5 -27,1 -30,1 -23,4 afereesravita (-28,1; -17,2) (-33,1; -18,5) (-36,4; -24,7) (-35,8; -19,4) (-31,0; -16,0) (-35,9; -18,3) (-37,9; -22,2) (-32,5; -14,2) (N = 72) (n = 70) (n = 69) (n = 65) (n = 64) (n = 62) (n = 60) (n = 55) (n = 50) Koos -18,1 -11,2 -19,1 -18,7 -29,7 -29,6 -19,6 -25,9 afereesraviga (-28,1; -8,1) (-24,0; 1,7) (-28,9; -9,3) (-29,5; -7,9) (-40,6; -18,8) (-42,1; -17,1) (-51,2; 12,1) (-56,4; 4,6) (N = 34) (n = 34) (n = 30) (n = 29) (n = 29) (n = 20) (n = 19) (n = 19) (n = 18) Seletused: OLE-uuring (i k: open-label extension) avatud jätku-uuring, N(n) hinnatavate patsientide arv (N) ja kindlal plaanilisel kontrollvisiidil hinnatud LDL väärtusega patsientide arv (n) HoPH lõppanalüüsi valimis. HAUSER-OLE oli avatud, ühe ravirühmaga mitmekeskuseline 80-nädalane uuring 12 uuritavaga, kellel oli homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia, et hinnata Repatha ohutust, talutavust ja efektiivsust LDL-C-sisalduse vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses ≥ 10 kuni < 18 aastat. Patsiendid pidid olema vähese rasvasisaldusega dieedil ja saama vere lipiidisisaldust vähendavat tavaravi. Kõigile uuringusse kaasatud patsientidele manustati üks kord kuus subkutaanselt 420 mg Repatha’t. LDL-C mediaan (Q1, Q3) ravi alguses oli 10,29 mmol/l (8,87, 12,28 mmol/l) 398 mg/dl (343, 475 mg/dl). LDL-C-sisalduse protsentuaalse muutuse mediaan (Q1, Q3) ravieelsest kuni 80. nädala väärtuseni oli 14% (-41, 4). LDL-C-sisalduse vähenemist täheldati esimesel hindamisel 12. nädalal ja see püsis kogu uuringu vältel, vähenemiste mediaanid (Q1, Q3) jäid vahemikku 12% (-3, 32) kuni 15% (-4, 39). Täiendavaid tulemusi vt tabel 9.
Tabel 9. Evolokumabi ravitoimed võrreldes platseeboga homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel (väärtuse protsentuaalse muutuse mediaan (Q1, Q3) ravieelsest kuni 80. nädalani)
Annustamis- LDL-C Mitte-HDL-C ApoB Uuring HDL-C suhe ApoA1 suhe skeem (%) (%) (%) HAUSER- OLE 420 mg QM -14,3 -13 -19,1 -3,7 -3 (HoFH-ga (N = 12) (-40,6; 3,5) (-40,7; 2,7) (-33,3; 11,6) (-41,6; 7,6) (-35,7; 9,3) lapsed) QM = kord kuus (subkutaanselt); LDL-C = väikese tihedusega lipoproteiini kolesterool; HDL-C = suure tihedusega lipoproteiini kolesterool; ApoB = apolipoproteiin B; ApoA1 = apolipoproteiin A1, TC = üldkolesterool N = juhuslikustatud ja ravi saanud patsientide arv vaheanalüüsi valimis. Mõju ateroskleroosist tingitud haigestumusele 420 mg üks kord kuus manustatud Repatha mõju ateroskleroosi ulatusele, mõõdetuna intravaskulaarse ultraheliuuringuga, hinnati 78-nädalases juhuslikustatud topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuringus 968 südame isheemiatõvega patsiendil, kes said optimaalset ravi statiinidega stabiilses annuses. Võrreldes platseeboga, vähendas Repatha ateroomi suurust nii protsentuaalse osakaaluna kogu veresoone mahust (PAV – percent atheroma volume; 1,01%; 95% CI: 0,64; 1,38; p < 0,0001) kui ateroomi kogumahtu (TAV – total atheroma volume; 4,89 mm3; 95% CI: 2,53; 7,25; p < 0,0001). Ateroskleroosi taandumist PAV mõõtetulemuse alusel täheldati 64,3%-l (95% CI: 59,6; 68,7) Repatha’ga ravitud patsientidest ja 47,3%-l (95% CI: 42,6; 52,0) platseeboravi saanud patsientidest. TAV mõõtetulemuse alusel täheldati ateroskleroosi taandumist 61,5% (95% CI: 56,7; 66,0) Repatha’ga ravitud patsientidest ja 48,9% (95% CI: 44,2; 53,7) platseeboravi saanud patsientidest. Selles uuringus ei hinnatud ateroskleroosi taandumise ja südame-veresoonkonna haigusjuhtude vahelist sõltuvust. Toime koronaararteri aterosklerootilise naastu morfoloogiale
Repatha toimet, manustatuna 420 mg üks kord kuus, koronaararteri aterosklerootilistele naastudele hinnati optilise koherentstomograafia (optical coherence tomography, OCT) abil 52-nädalases topeltpimedas juhuslikustatud platseebokontrolliga uuringus täiskasvanud patsientidel, kellel alustati 7 päeva jooksul ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomi (NSTEACS) ilmnemisest maksimaalses talutavas annuses statiinravi. Esmase tulemusnäitajana, milleks oli naastu fibrooskoest kaane minimaalse paksuse absoluutne muutus võrreldes samaväärse ravieelse arterisegmendiga, suurenes vähimruutude meetodil leitud fibrooskoest kaane keskmine paksus (95% CI) Repatha rühmas võrreldes ravieelsega 42,7 μm (32,4; 53,1) ja platseeborühmas 21,5 μm (10,9; 32,1), mis tähendab suurenemist 21,2 μm (4,7; 37,7) võrra enam kui platseeborühmas (p = 0,015; 38% erinevus (p = 0,041)). Teatatud teisesed tulemused näitasid erinevusi ravitulemustes, sealhulgas fibrooskoest kaane minimaalse paksuse keskmise muutus (suurenemine 32,5 µm (12,7; 52,4) võrra; p = 0,016) ja maksimaalse lipiidikaare absoluutne muutus (–26°(–49,6; –2,4); p = 0,041). Kadiovaskulaarse riski vähendamine südame-veresoonkonna väljakujunenud aterosklerootilise haigusega täiskasvanutel
Repatha ravitulemuste uuring (FOURIER) oli juhuslikustatud sündmusepõhine topeltpimemeetodil uuring, mis hõlmas 27 564 uuritavat vanuses 40 kuni 86 aastat (keskmine vanus 62,5 aastat), kellel oli südame-veresoonkonna väljakujuneneud aterosklerootiline haigus: 81% oli eelnev müokardi infarkt, 19% eelnev insult ja 13% perifeersete arterite ateroskleroos. Rohkem kui 99% patsientidest sai mõõduka või kõrge intensiivsusega ravi statiinidega ning veel vähemalt ühe südame-veresoonkonnale toimiva ravimiga: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga, beetablokaatoriga, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoriga või angiotensiin II antagonistiga. LDL-kolesterooli mediaanne lähteväärtus (Q1; Q3) oli 2,4 mmol/l (2,1; 2,8). Südame-veresoonkonna absoluutne haigusrisk oli uuringuhaarade vahel tasakaalus; lisaks esmasele, määrava tähendusega haigusjuhule oli
kõikidel patsientidel vähemalt 1 suurem või 2 väiksemat südame-veresoonkonna haigestumuse ohutegurit: 80% oli hüpertensioon, 36% suhkurtõbi ja 28% olid igapäevased suitsetajad. Patsiendid juhuslikustati suhtega 1:1 saama ravi Repatha’ga (140 mg iga kahe nädala järel või 420 mg üks kord kuus) või vastavat platseebot. Patsientide jälgimisperioodi keskmine kestus oli 26 kuud.
Kogu uuringu jooksul täheldati LDL-kolesterooli olulist langust: saavutatud LDL-kolesterooli mediaanne kontsentratsioon seerumis oli kõikides mõõtmistes vahemikus 0,8 kuni 0,9 mmol/l; 25% patsientidest saavutas LDL-kolesterooli kontsentratsiooni alla 0,5 mmol/l. Vaatamata saavutatud LDL-kolesterooli väga madalale tasemele ei täheldatud uusi ohusignaale (vt lõik 4.8); esmaselt diagnoositud diabeedi ja kognitiivsete nähtude sagedused olid patsientidel, kes saavutasid LDL-kolesterooli taseme < 0,65 mmol/l, sarnased patsientidega, kelle LDL-kolesterool oli kõrgem.
Repatha vähendas oluliselt südame-veresoonkonna haigusjuhte liittulemusnäitaja alusel, mis oli määratletud ajana surmani südame-veresoonkonnaga seonduvatel põhjustel, müokardi infarktini, insuldini, pärgarterite revaskularisatsioonini või hospitaliseerimiseni ebastabiilse stenokardia tõttu (vt tabel 10). Esmase ja teisese tulemusnäitaja Kaplani-Meieri kõverad lahknesid ligikaudu 5. kuul (vt südame-veresoonkonna suuremate haigusjuhtude 3 aasta Kaplani-Meieri kõver, joonis 1). Südame-veresoonkonna suuremate haigusjuhtude liittulemusnäitaja (surm südame-veresoonkonnaga seonduvatel põhjustel, müokardi infarkt, insult) suhteline risk vähenes 20%. Ravi oli efektiivne kõikides alarühmades (k.a vanus, haiguse liik, LDL-kolesterooli lähteväärtus, uuringueelse statiinravi intensiivsus, ravi esetimiibiga, diabeet) ning määravaks oli müokardi infarkti, insuldi ja pärgarterite revaskularisatsiooni vähenemine. Suremus südame-veresoonkonnaga seonduvatel põhjustel või mistahes põhjusel ei erinenud olulisel määral, kuid uuring ei olnud kavandatud seda erinevust tuvastama.
Tabel 10. Evolokumabi mõju südameveresoonkonna suurematele haigusjuhtudele
Südame-veresoonkonna suuremate 1563 (11,34) 1344 (9,75) 0,85 (0,79; 0,92) < 0,0001 haigusjuhtude laiendatud liittulemusnäitaja (surm südame-veresoonkonnaga seonduvatel põhjustel, müokardi infarkt, insult + pärgarterite revaskularisatsioon või hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu) Südame-veresoonkonna suuremate 1013 (7,35) 816 (5,92) 0,80 (0,73; 0,88) < 0,0001 haigusjuhtude liittulemusnäitaja (surm südame-veresoonkonnaga seonduvatel põhjustel, müokardi infarkt, insult) Surm südame-veresoonkonnaga seotud 240 (1,74) 251 (1,82) 1,05 (0,88; 1,25) 0,62 põhjustel Surm mistahes põhjusel 426 (3,09) 444 (3,22) 1,04 (0,91; 1,19) 0,54 Müokardi infarkt (surmaga lõppenud 639 (4,64) 468 (3,40) 0,73 (0,65; 0,82) < 0,0001c või mitte) Insult (surmaga lõppenud või mitte)d 262 (1,90) 207 (1,50) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0101c Pärgarterite revaskularisatsioon 965 (7,00) 759 (5,51) 0,78 (0,71; 0,86) < 0,0001c Hospitaliseerimine ebastabiilse 239 (1,7) 236 (1,7) 0,99 (0,82; 1,18) 0,89 stenokardia tõttue a põhineb automatiseeritud kõnekeskuse (Interactive Voice Response System, IVRS) vahendusel kogutud juhuslikustamise kihistamiskriteeriumite suhtes kohandatud Cox’i mudelil; b automatiseeritud kõnekeskuse vahendusel kogutud juhuslikustamise kihitamiskriteeriumite suhtes kohandatud 2-suunaline logaritmiline astaktest; c nominaalne olulisus;
d ravitoime insuldile oli tingitud peamiselt isheemilise insuldi riski vähenemisest; toimet hemorraagilisele või teadmata põhjusel insuldile ei olnud; e aega hospitaliseerimiseni ebastabiilse stenokardia tõttu hinnati juhtumipõhiselt.
Joonis 1. Aeg südame-veresoonkonna suurema haigusjuhuni (surm südame-veresoonkonnaga seonduvatel põhjustel, müokardi infarkt, insult); 3 aasta Kaplani-Meieri kõver.
Riskitiheduste suhe, 0,80 (95% CI, 0,73; 0,88) 10 P < 0,0001 )% ( s 8 Repatha u d e g 7 6,8 7,9 a s e k k 6 e t e n 5 5,5 v iita lu 4 3,7 m u K 3 0 6 12 18 24 30 36 Riskiga patsientide arv Platseebo 13780 13447 13140 12257 7923 3785 717 Repatha 13784 13499 13240 12422 8066 3837 713 Uuring FOURIER-OLE koosnes kahest avatud, ühe ravirühmaga mitmekeskuselisest jätku-uuringust (1. uuring ja 2. uuring), milles hinnati Repatha pikaajalist ohutust, talutavust ja efektiivsust südame- ja veresoonkonna väljakujunenud haigustega patsientidel, kes olid lõpetanud uuringu FOURIER. Uuringusse kaasatud patsientidele manustati Repatha’t 140 mg iga 2 nädala järel või 420 mg üks kord kuus ligikaudu 5 aasta jooksul ja jätkati mõõduka (22,2%) või kõrge intensiivsusega (74,8%) tavaravi statiinidega. 5031-st patsiendist, kellele manustati 1. uuringus vähemalt üks annus Repatha’t, oli uuringus FOURIER manustatud 2499 patsiendile Repatha’t ja 2532 patsiendile platseebot. 1599-st patsiendist, kellele manustati 2. uuringus vähemalt üks annus Repatha’t, oli uuringus FOURIER manustatud 854 patsiendile Repatha’t ja 745 patsiendile platseebot. Pärast 1. ja 2. uuringu lõpetamist oli uuringus FOURIER Repatha’ga ravi saama juhuslikustatud patsientide kogu kokkupuuteaeg Repatha’ga vastavalt kuni 8,4 aastat (mediaan 85,4 kuud) ja 8,0 aastat (mediaan 80,2 kuud) ning platseeboravi saama juhuslikustatud patsientide kogu kokkupuuteaeg Repatha’ga vastavalt kuni 5,25 aastat (mediaan 60,0 kuud) ja 4,9 aastat (mediaan 55,1 kuud). 1. ja 2. uuringus kokku saavutas 72,4% (n = 4802) patsientidest madalaima raviaegse LDL-C taseme < 0,65 mmol/l (25 mg/dl), 87,0% (n = 5765) patsientidest saavutas LDL-C taseme < 1,03 mmol/l (40 mg/dl) ja 11,9%-l (n = 792) patsientidest oli raviaegne LDL-C tase ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl). Patsientidest, kes saavutasid raviaegse madala LDL-C taseme (< 0,65 mmol/l (25 mg/dl) või < 1,03 mmol/l (40 mg/dl)), ilmnes ravi käigus kõrvaltoimeid 80,0%-l patsientidest, kes saavutasid LDL-C taseme < 0,65 mmol/l (25 mg/dl), ja 82,7%-l patsientidest, kes saavutasid LDL-C taseme < 1,03 mmol/l (40 mg/dl), samas kui patsientidest, kelle LDL-C tase oli ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl), esines ravi käigus kõrvaltoimeid 85,0%-l. Ravi käigus esines raskeid kõrvaltoimeid 37,7%-l patsientidest, kes saavutasid LDL-C taseme < 0,65 mmol/l (25 mg/dl), ja 40,0%-l patsientidest, kes saavutasid LDL-C taseme < 1,03 mmol/l (40 mg/dl), samas kui patsientidest, kelle LDL-C tase oli ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl), esines ravi käigus kõrvaltoimeid 41,5%-l. LDL‑C keskmine protsentuaalne vähenemine ravieelse väärtuse suhtes oli OLE uuringuperioodi jooksul stabiilne ning jäi 1. uuringu puhul vahemikku 53,4% kuni 59,1% ja 2. uuringu puhul vahemikku 62,5% kuni 67,2%, olenemata sellest, millisesse ravirühma patsient uuringus FOURIER algselt oli juhuslikustatud. See väljendub arvuliselt väiksemas südame veresoonkonna uurimusliku liittulemusnäitaja (südame veresoonkonnaga seonduvatel põhjustel surma, müokardi infarkti ja insuldi
kinnitatud juhud) esinemissageduses patsientidel, kellele manustati nii uuringus FOURIER kui ka uuringus FOURIER-OLE Repatha’t, võrreldes patsientidega, kes said uuringus FOURIER platseeboravi ja uuringus FOURIER-OLE ravi Repatha’ga.
Üldiselt ei tuvastatud nende uuringute käigus uusi ohutusnäitajaid.
Toime LDL-C-le ägedate koronaarsündroomide (ÄKS) ägedas faasis
EVOPACS oli ühes riigis korraldatud mitmekeskuseline topeltpime juhuslikustatud platseebokontrolliga 8-nädalane uuring, mis hõlmas 308 ÄKS-iga patsienti, kellele määrati ravi evolokumabiga 24...72 tunni jooksul pärast haiguse avaldumist.
Kui patsientidele ei olnud enne sõelumist määratud statiini või nad olid muul statiinravil kui 40 mg atorvastatiini, siis eelnev ravi lõpetati ja alustati ravi annusega 40 mg atorvastatiini üks kord ööpäevas. Juhuslikustamine oli kihistatud uuringukeskuse ning uuringusse kaasamise eelse ≥ 4 nädala jooksul korrapärase statiinravi saamise alusel. Enamik uuritavaid (241 [78%]) ei olnud ≥ 4 nädalat enne sõelumist saanud korrapärast statiinravi ja enamus (235 [76%]) ei võtnud ravieelselt statiini. 4. nädalaks said 281 (97%) uuritavat kõrge intensiivsusega statiinravi. Evolokumab, manustatuna 420 mg üks kord kuus, langetas LDL-C väärtust 8. nädalaks ravieelse väärtusega võrreldes oluliselt rohkem kui platseebo (p < 0,001). Arvutatud LDL-C keskmine (standardhälve) vähenemine ravieelse väärtusega võrreldes 8. nädalal oli evolokumabirühmas 77,1% (15,8%) ja platseeborühmas 35,4% (26,6%) ning vähimruutude meetodiga (LS) saadud keskmine erinevus (95% CI) 40,7% (36,2%; 45,2%). LDL-C ravieelne väärtus oli evolokumabirühmas 3,61 mmol/l (139,5 mg/dl) ja platseeborühmas 3,42 mmol/l (132,2 mg/dl). Selle uuringu LDL-C langused olid kooskõlas varasemate uuringutega, kus evolokumabi lisati fikseeritud lipiidisisaldust vähendavale ravile, nagu näitavad uuringu 8. nädala raviaegsed LDL-C tasemed (kajastavad mõlemas ravirühmas kõrge intensiivsusega statiini tasakaalukontsentratsiooni mõju), mis olid vastavalt 0,79 mmol/l (30,5 mg/dl) evolokumabi ja atorvastatiini rühmas ning 2,06 mmol/l (79,7 mg/dl) platseebo ja atorvastatiini rühmas.
Selles patsiendipopulatsioonis oli evolokumabi toime sarnane toimega, mis on tuvastatud evolokumabi kliinilise arendusprogrammi eelmistes uuringutes, ning uusi ohutusprobleeme ei täheldatud.
Kardiovaskulaarse riski vähenemine täiskasvanutel, kellel esineb kardiovaskulaar haiguse kõrge risk ilma eelneva müokardiinfarkti või ajuinfarktita
VESALIUS-CV oli mitmekeskuseline, topeltpime, juhuslikustatud, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega evolokumabi kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate uuring 12 257 täiskasvanud patsiendil (6129 evolokumabi rühmas ja 6128 platseeborühmas), kellel oli suurenenud kardiovaskulaarne risk ja kellel ei olnud esinenud müokardiinfarkti ega ajuinfarkti. Sobivatel patsientidel oli aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus, sealhulgas südame-, aju- või perifeersete arterite haigus, või kui aterosklerootilist kardiovaskulaarset haigust ei olnud diagnoositud, pidi patsiendil olema suhkurtõbi.
Patsientidel pidi stabiilse lipiidide sisaldust langetava foonravi ajal olema LDL-C ≥ 2,3 mmol/l (≥ 90 mg/dl) või mitte-HDL-C ≥ 3,1 mmol/l (≥ 120 mg/dl) või ApoB ≥ 1,56 µmol/l (≥ 80 mg/dl). Patsiendid määrati juhuslikult suhtega 1 : 1 saama kas evolokumabi subkutaanseid süste (140 mg iga 2 nädala järel) või platseebot iga 2 nädala järel. Järelkontrolli mediaankestus oli 55,1 kuud. Kokku lõpetas uuringu 97,8% patsientidest.
Keskmine (standardhälve) vanus uuringu alguses oli 65,4 (6,9) aastat, neist 56,0% olid vähemalt 65-aastased; 42,5% olid naised. Varasematest kardiovaskulaarsete haiguste diagnoosidest oli 45,1%-l uuritavatest oluline südame isheemiatõbi, 9,9%-l oluline aterosklerootiline tserebrovaskulaarne haigus, 17,4%-l oluline perifeersete arterite haigus ja 58,1%-l suhkurtõbi (1,4%-l 1. tüüpi; 56,8%-l 2. tüüpi), kusjuures 32,1%-l oli kõrge riskiga suhkurtõbi ilma aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguste tunnusteta.
Valitud täiendavate suurenenud riskitegurite hulka uuringu alguses kuulusid suhkurtõbi või metaboolne sündroom patsientidel, kellel oli südame-, aju- või perifeersete arterite haigus (30,2%), ja LDL-C≥ 3,36 mmol/l (≥ 130 mg/dl), mitte-HDL-C ≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl) või ApoB ≥ 2,3 µmol/l (≥ 120 mg/dl) (50,8%). Uuringu alguses oli enamik patsiente intensiivsel lipiidide sisaldustlangetaval ravil (72,2%), neist 67,9% said intensiivset statiinravi. Statiinide kasutamisest teatati 86,8%-l patsientidest ja esetimiibi kasutamist esines 19,9%-l patsientidest. Enamik patsiente võttis vähemalt ühte muud südame-veresoonkonna ravimit, sh trombotsüütidevastaseid aineid (66,8%), antikoagulante (11,6%), beetablokaatoreid (55,1%), angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoreid, ARN-i või angiotensiini retseptori blokaatoreid (74,9%), SGLT2 inhibiitoreid (9,7%) või GLP-1 retseptori agoniste (5,6%). Uuringu alguses oli LDL-C mediaanväärtus (Q1; Q3) 3,2 (2,7; 3,9) mmol/l (122,0 (104,0; 149,0) mg/dl).
Evolokumab vähendas oluliselt kolmest komponendist koosneva tulemusnäitaja (aeg surmani südame-veresoonkonnaga seotud põhjustel, müokardi infarktini või isheemilise insuldini, olenevalt sellest, mis esines esimesena) riski. Kolmest komponendist koosneva tulemusnäitaja ja teiste südame-veresoonkonna tulemusnäitajate tulemused on esitatud allpool tabelis 11. Kolmest komponendist koosneva tulemusnäitaja kumulatiivse esinemissageduse Kaplani-Meieri hinnangud on näidatud joonisel 2. Kolmest komponendist koosneva tulemusnäitaja riski vähenemine oli järjepidev soo, vanuse, varasema revaskularisatsiooni, suhkurtõve staatuse ja suhkurtõvega patsientide puhul, kellel ei olnud uuringu alguses südame-veresoonkonna aterosklerootilist haigust.
Tabel 11. Evolokumabi ravitoimed võrreldes platseeboga patsientidel, kellel on kardiovaskulaarse haiguse kõrge risk ilma eelneva müokardiinfarkti või ajuinfarktita
Kolmest komponendist koosnev tulemusnäitaja Aeg surmani südame-veresoonkonnaga seotud põhjustel, müokardiinfarktini või 503 (8,21) 374 (6,10) 0,73 (0,64; 0,84) < 0,001a isheemilise insuldini, olenevalt sellest, mis esines esimesena
Muud kardiovaskulaarsed tulemusnäitajad Aeg CHD põhjustatud surmani, müokardiinfarktini, isheemilise insuldini või ükskõik millise isheemiast põhjustatud arteriaalse revaskularisatsioonini, olenevalt sellest, mis esines esimesena Aeg CHD põhjustatud surmani, müokardiinfarktini või isheemilise insuldini, olenevalt sellest, mis esines esimesena Aeg MI-ni, isheemilise insuldini või ükskõik millise isheemiast põhjustatud arteriaalse revaskularisatsioonini Aeg CHD põhjustatud surmani, MI-ni või ükskõik millise isheemiast põhjustatud arteriaalse revaskularisatsioonini
Aeg CHD põhjustatud surmani või MI-ni Aeg MI-ni 229 (3,74) 149 (2,43) 0,64 (0,52; 0,79) < 0,001a Aeg ükskõik millise isheemiast põhjustatud arteriaalse 699 (11,41) 561 (9,15) 0,79 (0,70; 0,88) < 0,001a revaskularisatsioonini Aeg CHD põhjustatud surmani 117 (1,91) 105 (1,71) 0,89 (0,68; 1,16) 0,39 Aeg surmani südame-veresoonkonnaga seotud 195 (3,18) 156 (2,55) 0,79 (0,64; 0,98) 0,031 põhjustel Aeg surmani mistahes põhjusel 539 (8,80) 434 (7,08) 0,80 (0,70; 0,91) < 0,001 Aeg isheemilise insuldini 144 (2,35) 115 (1,88) 0,79 (0,62; 1,01) 0,062 MI = müokardiinfarkt; CHD (coronary heart disease) = südame isheemiatõbi. a Statistiliselt oluline.
Joonis 2. Aeg südame-veresoonkonna suurema haigusjuhuni (surm südame-veresoonkonnaga seotud põhjustel, müokardiinfarkt, isheemiline insult); 5,5 aasta Kaplani-Meieri kõver
0,10 s u s o ä 0,08 n e õ t e n 0,06 v iita lu m 0,04 u k u h u J 0,02 0,00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Lipiidipaneelide seeriahindamine viidi läbi patsientide alamrühmal (n = 2014) juhuslikult valitud kohtadest ja patsientidelt. Evolokumabi ja platseebo vaheline erinevus LDL-C keskmise protsentuaalse muutuse poolest lähteväärtusest 48. nädalani oli 55,3% (95% CI: 51,9%; 58,8%) ja lähteväärtusest 96. nädalani oli 50,9% (95% CI: 47,1%; 54,7%). 48. nädalal saavutatud LDL-C väärtused olid evolokumabi ja platseebo rühmas vastavalt mediaanväärtused (Q1; Q3) 1,2 (0,7; 1,9) mmol/l (44,5 (26,0; 73,0) mg/dl) ja 2,8 (2,2; 3,7) mmol/l (109,0 (86,0; 144,0) mg/dl).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine ja jaotumine Pärast evolokumabi ühekordset subkutaanset manustamist annuses 140 mg või 420 mg tervetele vabatahtlikele, saavutati maksimaalne kontsentratsioon seerumis 3...4 päevaga. Annuse 140 mg ühekordse subkutaanse manustamise tulemusel oli keskmine C (standardhälve) 13,0 (10,4) μg/ml ja keskmine AUC (standardhälve) 96,5 (78,7) päev•μg/ml. Annuse 420 mg ühekordse subkutaanse viimane manustamise tulemusel oli keskmine C (standardhälve) 46,0 (17,2) μg/ml ja keskmine AUC (standardhälve) 842 (333) päev•μg/ml. Kolm korda subkutaanselt manustatud annus 140 mg oli
bioekvivalentne ühekordselt subkutaanselt manustatud annusega 420 mg. Absoluutne biosaadavus subkutaansel manustamisel on farmakokineetiliste mudelite põhjal 72%.
Pärast evolokumabi ühekordset intravenoosset manustamist annuses 420 mg oli keskmine jaotusruumala (standardhälve) hinnanguliselt 3,3 (0,5) l, mis viitab evolokumabi piiratud distributsioonile kudedes.
Biotransformatsioon
Evolokumab koosneb ainult aminohapetest ja süsivesikutest nagu loomulik immunoglobuliin ning selle eemaldamine metaboolsete protsesside abil maksas on ebatõenäoline. Repatha metabolism ja eemaldamine toimuvad tõenäoliselt immunoglobuliinide tavapäraste ainevahetusradade kaudu, mille tulemuseks on lagundamine väikesteks peptiidideks ja üksikuteks aminohapeteks.
Eritumine
Evolokumabi tegelik poolväärtusaeg on hinnanguliselt 11 kuni 17 päeva.
Primaarse hüperkolesteroleemiaga või segatüüpi düslipideemiaga patsientidel, kes said suureannuselist ravi statiinidega, oli evolokumabi süsteemne saadavus pisut madalam, kui väikses või mõõdukas annuses statiinidega ravitavatel isikutel (AUC 0,74 (90% CI: 0,29; 1,9)). Kliirensi ligikaudu 20% tõusu vahendavad osaliselt statiinid, suurendades PCSK9 kontsentratsiooni, mis ei mõjuta ebasoodsalt evolokumabi farmakodünaamilist toimet lipiididele. Populatsioonifarmakokineetika analüüsis ei ilmnenud märgatavaid erinevusi evolokumabi seerumkontsentratsioonis (perekondliku ja mitteperekondliku) hüperkolesteroleemiaga patsientidel, kes said samaaegset ravi statiinidega. Lineaarsus/mittelineaarsus
Pärast annuse 420 mg ühekordset manustamist oli keskmine süsteemne kliirens (standardhälve) hinnanguliselt 12 (2) ml/h. Korduval subkutaansel manustamisel 12 nädala vältel täheldati kliinilistes uuringutes annusega proportsionaalset süsteemse saadavuse suurenemist alates annusest 140 mg. Täheldati ligikaudu kahe- kuni kolmekordset akumulatsiooni 140 mg manustamisel iga kahe nädala järel (minimaalne kontsentratsioon seerumis: C (standardhälve) 7,21 (6,6)) või manustamisel 420 mg üks kord kuus (C (standardhälve) 11,2 (10,8)) ning kontsentratsioon seerumis lähenes püsitasakaalule pärast 12-nädalast manustamist. Seerumkontsentratsioonis ei täheldatud ajast sõltuvaid muutusi 124-nädalase perioodi vältel. Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Evolokumabi kliiniliste uuringute andmed ei näidanud evolokumabi farmakokineetika erinevusi kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel võrreldes kahjustamata neerudega patsientidega.
Normaalse neerufunktsiooniga (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 6), raske neerukahjustusega (eGFR 15 kuni 29 ml/min/1,73 m2; n = 6) või hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega (ESRD) patsientidel (n = 6), kokku 18 patsiendil läbi viidud kliinilises uuringus leiti, et vaba evolokumabi kontsentratsioon, hinnatuna C -i alusel, vähenes pärast ühekordset subkutaanset 140 mg annust raske neerukahjustusega max patsientidel 30% ja hemodialüüsi saavatel ESRD-ga patsientidel 45%. Hinnates AUC põhjal, vähenes kontsentratsioon raske neerukahjustusega patsientidel ligikaudu 24% ja hemodialüüsi saavatel ESRD-ga patsientidel ligikaudu 45%. Farmakokineetiliste erinevuste täpne tekkemehhanism ei ole teada, kuid kehakaalu erinevustega seda seletada ei saa. Tulemuste tõlgendamisel tuleb arvestada tegureid, nagu väike valim ja suured erinevused uuringus osalejate vahel. Evolokumabi farmakodünaamika ja ohutus raske neerukahjustusega ja ESRD-ga patsientidel sarnanesid normaalse neerutalitlusega patsientide omadega ning LDL-C alanemises kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud.
Seetõttu ei ole vaja raske neerukahjustusega ega hemodialüüsi saavatel ESRD-ga patsientidel annust kohandada.
Maksakahjustus
Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh klass A) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Ühekordseid subkutaanseid 140 mg evolokumabiannuseid uuriti 8 kerge maksakahjustusega patsiendil, 8 mõõduka maksakahjustusega patsiendil ja 8 tervel isikul. Evolokumabi süsteemne saadavus oli ligikaudu 40%...50% väiksem kui tervetel isikutel. PCSK9 lähteväärtused ja PCSK9 neutraliseerimise ajaline kulg osutusid kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja tervetel isikutel siiski sarnasteks. Selle tulemusel olid LDL-C väärtuse absoluutne langus ja ajaline kulg sarnased. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass C) patsientidel ei ole evolokumabi uuritud (vt lõik 4.4).
Kehakaal
Kehakaal oli oluline tulemusi mõjutav parameeter populatsioonifarmakokineetika analüüsis, mis mõjutas evolokumabi madalaimat kontsentratsiooni, kuid ei mõjutanud LDL-kolesterooli sisalduse langust. Pärast annuse 140 mg korduvat subkutaanset manustamist iga 2 nädala järel oli madalaim kontsentratsioon 12. nädalal patsientidel kehakaaluga 69 kg 147% kõrgem ja patsientidel kehakaaluga 93 kg 70% madalam, kui tüüpilisel uuritaval kehakaaluga 81 kg. Evolokumabi korduval subkutaansel manustamisel annuses 420 mg üks kord kuus oli kehakaalu mõju väiksem.
Teised eripopulatsioonid
Populatsioonifarmakokineetika analüüsid viitavad, et annuse kohandamine vanuse, rassi või sugupoole alusel ei ole vajalik. Kehakaal mõjutas evolokumabi farmakokineetikat, millel ei olnud märkimisväärset mõju LDL-C langusele. Seetõttu ei ole annuse kohandamine kehakaalu alusel vajalik.
Repatha farmakokineetikat hinnati 103 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsel vanuses ≥ 10 kuni < 18 aastat (HAUSER-RCT). Pärast 420 mg Repatha subkutaanset üks kord kuus manustamist oli keskmine (SD) minimaalne seerumikontsentratsioon 12. nädalal 22,4 (14,7) μg/ml, 22. nädalal 64,9 (34,4) μg/ml ja 24. nädalal 25,8 (19,2) μg/ml. Repatha farmakokineetikat hinnati 12 homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsel vanuses ≥ 10 kuni < 18 aastat (HAUSER-OLE). Pärast 420 mg Repatha subkutaanset üks kord kuus manustamist oli keskmine (SD) minimaalne kontsentratsioon seerumis 12. nädalal 20,3 (14,6) μg/ml ja 80. nädalal 17,6 (28,6) μg/ml.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Evolokumab ei olnud hamstritele kartsinogeenne süsteemse saadavuse korral, mis oli palju kõrgem kui patsientidel, kellele manustati 420 mg evolokumabi üks kord kuus. Evolokumabi mutageenset potentsiaali ei ole hinnatud.
Hamstritel ja cynomolgus-ahvidel ei täheldatud toimet isas- ja emasloomade fertiilsusele süsteemse saadavuse korral, mis oli palju kõrgem kui patsientidel, kellele manustati 420 mg evolokumabi üks kord kuus.
Cynomolgus-ahvidel ei täheldatud toimet embrüonaalsele ja lootearengule või sünnijärgsele arengule (kuni vanuseni 6 kuud) süsteemse saadavuse korral, mis oli palju kõrgem kui patsientidel, kellele manustati 420 mg evolokumabi üks kord kuus.
Arvestamata T-rakkudest sõltuva antikehavastuse vähenemist meritigude hemotsüaniiniga immuniseeritud cynomolgus-ahvidel pärast 3-kuulist ravi evolokumabiga, ei täheldatud hamstritel (kuni 3 kuud) ja cynomolgus-ahvidel (kuni 6 kuud) kõrvaltoimeid süsteemse saadavuse korral, mis oli palju kõrgem kui patsientidel, kellele manustati 420 mg evolokumabi üks kord kuus. Nendes loomkatsetes täheldati ootuspärast farmakoloogilist toimet LDL-C ja üldkolesterooli kontsentratsiooni langusena seerumis, mis oli pöörduv pärast manustamise lõppu.
3-kuulisel manustamisel kombinatsioonis rosuvastatiiniga ei täheldatud cynomolgus-ahvidel kõrvaltoimeid süsteemse saadavuse korral, mis oli palju kõrgem kui patsientidel, kellele manustati 420 mg evolokumabi üks kord kuus. LDL-C ja üldkolesterooli kontsentratsiooni langus oli rohkem väljendunud kui eelnevalt täheldatud langus ainult evolokumabiga, ning see oli pöörduv pärast manustamise lõppu.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Proliin Jää-äädikhape Polüsorbaat 80 Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks) Süstevesi
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
Repatha 140 mg süstelahus süstlis
3 aastat.
Repatha 140 mg süstelahus pen-süstlis
3 aastat.
Repatha 420 mg süstelahus kolbampullis
2 aastat.
Pärast külmkapist välja võtmist võib Repatha’t hoida originaalpakendis toatemperatuuril (kuni 25 °C) ja see tuleb ära kasutada 1 kuu jooksul.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda.
Repatha 140 mg süstelahus süstlis
Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
Repatha 140 mg süstelahus pen-süstlis
Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
Repatha 420 mg süstelahus kolbampullis
Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Repatha 140 mg süstelahus süstlis
Üks ml lahust ühekordselt kasutatavas süstlis, mis on valmistatud I tüüpi klaasist ja on koos roostevaba nõelaga, suurusega 27G.
Süstli nõelakate on valmistatud kuivast naturaalsest kummist (lateksi derivaat, vt lõik 4.4).
Pakendi suurus: üks süstel.
Repatha 140 mg süstelahus pen-süstlis
Üks ml lahust ühekordselt kasutatavas pen-süstlis, mis on valmistatud I tüüpi klaasist ja on koos roostevaba nõelaga, suurusega 27G.
Pakendi suurused: üks, kaks, kolm pen-süstlit või mitmikpakk, milles on 6 pen-süstlit (3 pakki 2 pen- süstliga).
Repatha 420 mg süstelahus kolbampullis
3,5 ml lahust ühekordselt kasutatavas, tsüklilisest olefiinpolümeerist kolbampullis, koos elastomeerist vaheseina ja kolviga kontaktmaterjalidena tootega ning kummikorgiga. Eeltäidetud kolbampull on ühendatud seadme osaks oleva teleskoopkruviga. Kolbampullkooste on pakitud kokku manustamisseadmega. Vedelikutee manustamisseadmes on valmistatud roostevabast terasest ja mitte- DEHP (-dietüülheksüülftalaat) polüvinüülkloriidist ning lõpeb roostevaba nõelaga, suurusega 29G. Manustamisseade sisaldab hõbe-tsinkoksiidpatareisid ja sellel on kleeppadi, mis on valmistatud polüesterkleeplindist, millel on akrüülliim. Manustamisseade on kavandatud ainult kaasasoleva 3,5 ml eeltäidetud kolbampullkooste jaoks.
Pakendi suurused: üks kolbampull/automaatne minidosaator või mitmikpakend kolme (3 × 1) kolbampulli/automaatse minidosaatoriga.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Enne manustamist peab lahust kontrollima. Ärge süstige lahust, kui see sisaldab osakesi või on hägune või värvi muutnud. Enne süstimist tuleb ravimil lasta soojeneda toatemperatuurini (kuni 25 °C), et vältida ebamugavustunnet süstimiskohal. Süstida tuleb kogu sisu.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
Repatha 140 mg süstelahus süstlis
EU/1/15/1016/001 – 1 süstel
Repatha 140 mg süstelahus pen-süstlis
EU/1/15/1016/002 – 1 pen-süstel EU/1/15/1016/003 – 2 pen-süstlit EU/1/15/1016/004 – 3 pen-süstlit EU/1/15/1016/005 – 6 (3 × 2) pen-süstlit (mitmikpakk)
Repatha 420 mg süstelahus kolbampullis
EU/1/15/1016/006 – 1 kolbampull koos kaasapakitud automaatse minidosaatoriga EU/1/15/1016/007 – 3 (3 × 1) kolbampulli koos kaasapakitud automaatse minidosaatoriga (mitmikpakk)
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. juuli 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 14. aprill 2020
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.
A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)
Amgen Manufacturing Limited LLC Road 31 km 24.6 Juncos Puerto Rico, 00777 Ameerika Ühendriigid
Immunex Rhode Island Corporation 40 Technology Way West Greenwich Rhode Island, 02817 Ameerika Ühendriigid
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Iirimaa
Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgia
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
SÜSTLI KARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Repatha 140 mg süstelahus süstlis evolocumabum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks süstel sisaldab 140 mg evolokumabi 1 ml lahuses.
3. ABIAINED
Proliin, jää-äädikhape, polüsorbaat 80, naatriumhüdroksiid, süstevesi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus. 1 süstel.
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Sisaldab lateksit. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/15/1016/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Repatha 140 mg süstel
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL
SÜSTLI BLISTERPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Repatha 140 mg süstelahus evolocumabum
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Amgen Europe B.V.
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. MUU
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
SÜSTLI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Repatha 140 mg süstelahus evolocumabum s.c.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
6. MUU
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PEN-SÜSTLI KARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Repatha 140 mg süstelahus pen-süstlis evolocumabum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks pen-süstel sisaldab 140 mg evolokumabi 1 ml lahuses.
3. ABIAINED
Proliin, jää-äädikhape, polüsorbaat 80, naatriumhüdroksiid, süstevesi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus. 1 SureClick pen-süstel. 2 SureClick pen-süstlit. 3 SureClick pen-süstlit.
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/15/1016/002 EU/1/15/1016/003 EU/1/15/1016/004
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Repatha 140 mg pen-süstel
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D- vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
MITMIKPAKENDI VÄLISPAKEND (sinises raamis tekstiga)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Repatha 140 mg süstelahus pen-süstlis evolocumabum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks pen-süstel sisaldab 140 mg evolokumabi 1 ml lahuses.
3. ABIAINED
Proliin, jää-äädikhape, polüsorbaat 80, naatriumhüdroksiid, süstevesi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus. Mitmikpakend: 6 (3 × 2) SureClick pen-süstlit.
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Subkutaanne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/15/1016/005
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Repatha 140 mg pen-süstel
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D- vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
MITMIKPAKENDI SISEPAKEND (ilma sinises raamis tekstita)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Repatha 140 mg süstelahus pen-süstlis evolocumabum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks pen-süstel sisaldab 140 mg evolokumabi 1 ml lahuses.
3. ABIAINED
Proliin, jää-äädikhape, polüsorbaat 80, naatriumhüdroksiid, süstevesi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus. 2 SureClick pen-süstlit. Osa mitmikpakendist, eraldi ei müüda.
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/15/1016/005
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Repatha 140 mg pen-süstel
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
PEN-SÜSTLI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Repatha 140 mg süstelahus evolocumabum s.c.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
6. MUU
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
AUTOMAATSE MINIDOSAATORI KARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Repatha 420 mg süstelahus kolbampullis evolocumabum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kolbampull sisaldab 420 mg evolokumabi 3,5 ml lahuses (120 mg/ml).
3. ABIAINED
Proliin, jää-äädikhape, polüsorbaat 80, naatriumhüdroksiid, süstevesi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus. 1 kolbampull ja automaatne minidosaator.
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/15/1016/006
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Repatha 420 mg kolbampull
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D- vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
MITMIKPAKENDI VÄLISPAKEND (sinises raamis tekstiga)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Repatha 420 mg süstelahus kolbampullis evolocumabum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kolbampull sisaldab 420 mg evolokumabi 3,5 ml lahuses (120 mg/ml).
3. ABIAINED
Proliin, jää-äädikhape, polüsorbaat 80, naatriumhüdroksiid, süstevesi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus. Mitmikpakend: 3 (3×1) kolbampulli ja automaatset minidosaatorit.
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/15/1016/007
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Repatha 420 mg kolbampull
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D- vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
MITMIKPAKENDI SISEPAKEND (ilma sinises raamis tekstita)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Repatha 420 mg süstelahus kolbampullis evolocumabum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kolbampull sisaldab 420 mg evolokumabi 3,5 ml lahuses (120 mg/ml).
3. ABIAINED
Proliin, jää-äädikhape, polüsorbaat 80, naatriumhüdroksiid, süstevesi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus. 1 kolbampull ja automaatne minidosaator. Osa mitmikpakendist, eraldi ei müüda.
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/15/1016/007
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Repatha 420 mg kolbampull
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D- vöötkood
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
KOLBAMPULLI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Repatha 420 mg süstelahus evolocumabum s.c.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
3,5 ml