RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REZZAYO 200 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 200 mg resafungiini (atsetaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber)

Valge kuni helekollane kook või pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

REZZAYO on näidustatud invasiivse kandidiaasi raviks täiskasvanutel.

Seenevastaste ainete õigeks kasutamiseks tuleb jälgida kohalikke juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi REZZAYOga peab alustama invasiivsete seeninfektsioonide ravis kogenud arst.

Annustamine

1. päeval ühekordne 400 mg küllastusannus, seejärel 200 mg 8. päeval ja edasi üks kord nädalas.

Ravi kestus peab põhinema patsiendi kliinilisel ja mikrobioloogilisel ravivastusel. Üldjuhul tuleb seenevastast ravi jätkata vähemalt 14 päeva pärast viimast positiivset kultuuri. Kliinilistes uuringutes raviti patsiente resafungiiniga kuni 28 päeva. Ohutusalane teave ravi kohta resafungiiniga kauem kui 4 nädalat on piiratud.

Kui ettenähtud annus jääb vahele (ei anta määratud päeval), tuleb vahelejäänud annus manustada niipea kui võimalik.

• Kui vahelejäänud annus manustatakse 3 päeva jooksul alates määratud päevast, võib järgmise nädala annuse anda ettenähtud ajal.
• Kui vahelejäänud annus manustatakse rohkem kui 3 päeva pärast määratud päeva, tuleb annustamisskeem üle vaadata, et tagada vähemalt 4-päevane vahe enne järgmist annust.
• Kui manustamist alustatakse uuesti pärast vähemalt 2-nädalast vahet, tuleb annustamist uuesti alustada 400 mg küllastusannusest.

Erirühmad

Eakad

65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik. Seda ravimit võib manustada olenemata hemodialüüsi ajast (vt lõik 5.2).

Muud rühmad

Patsientide kehakaalu põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

REZZAYO ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ainult intravenoosseks kasutamiseks.

Lahus tuleb manustada pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist (vt lõik 6.6) aeglase intravenoosse infusioonina ligikaudu 1 tunni jooksul, võimalike infusiooniga seotud sümptomite tekkimisel võib infusiooni kestust pikendada kuni 180 minutini (vt lõik 4.4).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ülitundlikkus teiste ehhinokandiinide rühma kuuluvate ravimite suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Resafungiini efektiivsust on hinnatud ainult piiratud arvul neutropeeniaga patsientidel (vt lõik 5.1).

Anafülaktilised reaktsioonid

Resafungiini kasutamisel on esinenud anafülaktilise reaktsiooni juhtumeid. Anafülaktilise reaktsiooni tekkimisel tuleb resafungiini kasutamine lõpetada ja manustada sobivat ravi.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Resafungiini kasutamisel on esinenud mööduvaid infusiooniga seotud reaktsioone, millele on iseloomulikud õhetuse tekkimine, soojatunne, iiveldus ja pitsitustunne rinnus.

Kliinilistes uuringutes möödusid infusiooniga seotud reaktsioonid mõne minuti jooksul, mõned ka infusiooni katkestamata või lõpetamata. Patsiente tuleb infusiooni ajal jälgida. Kui infusioon

reaktsiooni tõttu katkestatakse, võib pärast sümptomite kadumist kaaluda infusiooni uuesti alustamist aeglasema kiirusega.

Toimed maksale

Kliinilistes uuringutes täheldati mõnel resafungiiniga ravitud patsiendil maksaensüümide aktiivsuse suurenemist. Mõnel tõsise kaasuva haigusega patsiendil, kes said lisaks resafungiinile mitut kaasuvat ravimit, tekkis kliiniliselt oluline maksa düsfunktsioon; põhjuslikku seost resafungiiniga ei ole tõestatud. Patsiente, kellel tekib resafungiiniga ravi ajal maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, tuleb jälgida ning resafungiiniga saadava ravi jätkamise kasu/riski suhet uuesti hinnata.

Fototoksilisus

Resafungiin võib suurendada fototoksilisuse tekkimise riski. Patsientidel tuleb soovitada vältida ravi ajal ja 7 päeva jooksul pärast resafungiini viimast manustamist ilma piisavate kaitsevahenditeta päikese käes viibimist ja kokkupuudet muude ultraviolettkiirguse allikatega.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliiniliselt on hinnatud resafungiini potentsiaalseid ravimitevahelisi koostoimeid mitme tsütokroom P450 ensüümi ja/või transportervalgu test substraadiga. CYP2C8, CYP3A4, CYP1A2 ja CYP2B6 ensüümide ja P-gp, BCRP, OATP, OCT1, OCT2, MATE1 ja MATE2 transportervalkude substraadiks olevate ravimite annuste kohandamine samaaegsel manustamisel resafungiiniga ei ole tõenäoliselt vajalik.

Samuti on kliiniliselt hinnatud resafungiini potentsiaalseid koostoimeid mitme samaaegselt manustatava ravimiga. Vajadust kohandada takroliimuse, tsüklosporiini, ibrutiniibi, mükofenolaatmofetiili ja venetoklaksi annust samaaegsel manustamisel resafungiiniga loetakse ebatõenäoliseks.

In vitro on resafungiin metaboolselt stabiilne ning ei ole BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCTN1 ega OCTN2 transportervalkude substraat. Seepärast ei ole annuste kohandamine resafungiini samaaegsel manustamisel teiste ravimitega tõenäoliselt vajalik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Resafungiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele ega arengule (vt lõik 5.3). Loomkatsetes läbis resafungiin platsentaarbarjääri. Võimalik oht inimestele ei ole teada.

Resafungiini ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud, kui saadav kasu ületab potentsiaalset riski lootele.

Imetamine

Resafungiini kasutamise kohta imetamise ajal andmed puuduvad. Ei ole teada, kas resafungiin või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Rottidel täheldati resafungiini eritumist piima (vt lõik 5.3).

Riski imikule ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine / ravist loobumine resafungiiniga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Andmed resafungiini mõju kohta inimeste fertiilsusele puuduvad. Resafungiin ei kahjustanud rottide emasloomade fertiilsust ega rottide isasloomade reproduktsioonivõimet, hoolimata pöörduvast mõjust isaste rottide munanditele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

REZZAYO ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistest uuringutest saadud kogemuste põhjal olid resafungiini kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed hüpokaleemia, palavik, aneemia ja kõhulahtisus (väga sagedad kõrvaltoimed).

Resafungiini kasutamisel on esinenud mööduvaid infusiooniga seotud reaktsioone, millele on iseloomulikud õhetuse tekkimine, soojatunne, iiveldus ja pitsitustunne rinnus (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loend tabelina

Järgmises tabelis on loetletud 400/200 mg resafungiini kasutanud 173 uuringus osalejal esinenud kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja MedDRA eelisterminite järgi esinemissagedustega: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), ja spontaansete teatiste põhjal teadmata esinemissagedusega (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimete tabel

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass ≥ 1/10 ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni Vere ja Aneemia lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi Anafülaktiline häired reaktsioon* Ainevahetus- ja Hüpokaleemia Hüpomagneseemia Hüperfosfateemi toitumishäired , hüpofosfateemia a, Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Respiratoorsed, Vilistav hingamine rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus Oksendamine, Naha ja nahaaluskoe Erüteem, lööve Fototoksilisus Urtikaaria kahjustused Lihaste, luustiku ja Treemor sidekoe kahjustused

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass ≥ 1/10 ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni Üldised häired ja Palavik manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Aluselise Eosinofiilide Vigastus, mürgistus Infusiooniga ja protseduuri seotud tüsistused reaktsioonid * vt lõik 4.4. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral on soovitatav anda toetavat ja sümptomaatilist ravi koos homöostaasi ja elutähtsate funktsioonide alalhoidmisega.

I faasi kliinilises uuringus manustati ühekordseid 600 mg ja 1400 mg annuseid annust piirava toksilisuse tekkimiseta. II faasi kliinilises uuringus manustati resafungiini 400 mg annuseid üks kord nädalas kuni 4 nädala jooksul annust piirava toksilisuse tekkimiseta.

Resafungiin seondub ulatuslikult valkudega ning ei ole eeldatavalt dialüüsitav (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, teised seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, ATC-kood: J02AX08

Toimemehhanism

Resafungiin inhibeerib selektiivselt seene 1,3-β-D-glükaani süntaasi. Selle tulemusena inhibeeritakse 1,3-β-D-glükaani moodustumist, mis on seene rakuseina oluline komponent, mida imetajarakud ei

sisalda. 1,3-β-D-glükaani sünteesi inhibeerimise tulemusena tekib Candida liikide (spp.) suhtes kiire ja kontsentratsioonist sõltuv fungitsiidne aktiivsus.

Aktiivsus in vitro

Resafungiini MIK väärtused (saadud muudatustega EUCASTi metoodikat kasutades) on mitte-parapsilosis Candida spp. puhul üldjuhul ≤ 0,016 mg/l (Candida parapsilosis MIK = 2 mg/l). Testimisel Candida spp. kliiniliste isolaatide kogumi suhtes, mis on rikastatud ehhinokandiinide suhtes ja/või asoolide suhtes resistentsete tüvedega, oli resafungiinil anidulafungiiniga sarnane aktiivsus. Resistentsus

Vähenenud tundlikkus ehhinokandiinide, sealhulgas resafungiini suhtes tuleneb glükaani süntaasi katalüütilist alaühikut kodeerivate FKS-geenide mutatsioonidest (enamiku Candida spp. puhul FKS1; C. glabrata puhul FKS1 ja FKS2).

Tundlikkuse testide tõlgendamiskriteeriumid

Euroopa Antimikroobse Tundlikkuse Testimise Komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) on resafungiinile kehtestanud MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgenduskriteeriumid tundlikkuse testimiseks, mille võib leida siit: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Candida spp. tundlikkuse testimiseks resafungiinile ja vastavate tõlgenduslike murdepunktide saamiseks on kasutatud muudetud EUCAST-i puljongi mikrolahjenduse MIK meetodit.

Kliiniline efektiivsus

Kandideemia ja invasiivne kandidiaas täiskasvanud patsientidel Resafungiini efektiivsust kandideemia ja/või invasiivse kandidiaasiga patsientide raviks hinnati ühes III faasi uuringus.

See oli mitmekeskuseline, prospektiivne, randomiseeritud ja topeltpime III faasi uuring. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli proteesiga liigese septiline artriit, osteomüeliit, endokardiit või müokardiit, meningiit, endoftalmiit, korioretiniit või ükskõik milline kesknärvisüsteemi infektsioon, krooniline dissemineerunud kandidiaas ja kuseteede kandidiaas, mis on sekundaarne obstruktsioonile või kirurgilistele instrumentidele. Uuringus osalejad randomiseeriti suhtega 1 : 1 rühmadesse, kellele manustati kas 1. päeval küllastusannusena 400 mg resafungiini ja seejärel 200 mg 8. päeval ja edasi üks kord nädalas, kokku 2 kuni 4 nädala jooksul, või 1. päeval ühekordse intravenoosse küllastusannusena 70 mg kaspofungiini ja seejärel intravenoosse annusena 50 mg kaspofungiini üks kord ööpäevas kokku ravi kestusena 14 päeva kuni 28 päeva. Resafungiini ja kaspofungiini ravirühmades oli lõplikuks diagnoosiks ainult kandideemia vastavalt 77,0 %-l ja 74,2 %-l patsientidest. Enamikul neist oli muudetud APACHE II skoor < 20, vastavalt 84,4 %-l ja 81,5 %-l resafungiini ja kaspofungiini kasutanud uuringus osalejatest. Resafungiini ja kaspofungiini ravirühmades oli vastavalt 88,5 %-l ja 91,1 %-l patsientidest ravieelne ANC ≥ 500/mm3.

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli (andmete läbivaatamise komitee kinnitatud) üldine ravivastus 14. päeval. Üldine ravivastus määrati kindlaks kliinilise ravivastuse, mükoloogilise ravivastuse ja radioloogilise ravivastuse põhjal (tingimustele vastavatel invasiivse kandidiaasiga uuringus osalejatel). Mittehalvemust järeldati, kui 14. päeva paranemise osakaalude (resafungiin-kaspofungiin) 95 % usaldusvahemiku alampiir oli > –20 %. Teisesed efektiivsusega seotud tulemusnäitajad olid suremus kõigil põhjustel 30. päeval [30 päeva ACM (all-cause mortality)] ja üldine ravivastus 5. päeval. Tulemused nende tulemusnäitajate osas on esitatud tabelis 2 muudetud ravikavatsusliku populatsiooni

analüüsikogumi kohta, mida määratleti kõigi uuringus osalejatena, kellel on dokumenteeritud Candida infektsioon, mis põhineb ≤ 4 päeva (96 tundi) enne randomiseerimist võetud veresöötme või normaalselt steriilse koha söötme hindamisel kesklabori poolt, ja kes on saanud ≥ 1 annuse uuritavat ravimit.

Tabel 2. III faasi uuringu ReSTORE tulemuste kokkuvõte (muudetud ravikavatsusliku populatsiooni analüüsikogum)

Üldine ravivastus (paranemine) [1]

5. päev 60 (52,2) 57 (48,7) 3,5 (–9,4; 16,2)

14. päev 65 (56,5) 67 (57,3) –1,0 (–13,5;

30 päeva suremus kõigil põhjustel 29 (25,2) 29 (24,8) 0,4 (–10,8; 11,6) (surnud) [2, 3]

[1] Paranemise esinemissageduste täheldatud vahede (resafungiin miinus kaspofungiin) kahepoolsed 95% usaldusvahemikud (confidence interval, CI) on arvutatud Miettineni ja Nurmineni kohandamata metoodikat kasutades, välja arvatud üldine paranemine 14. päeval, mis arvutatakse kahe randomiseerimiskihi suhtes kohandamise teel (diagnoos [ainult kandideemia; invasiivne kandidiaas] ja APACHE II skoor / ANC skriinimisel [APACHE II skoor ≥ 20 VÕI ANC < 500 rakku/mm3; APACHE II skoor < 20 JA ANC ≥ 500 rakku/mm3), kasutades Miettineni ja Nurmineni metoodikat. Kihtide kaalud on arvutatud Cochrani-Manteli-Haenszeli kaalude järgi. [2] Surmade esinemissageduste täheldatud vahede (resafungiini ravirühm miinus kaspofungiini ravirühm) kahepoolsed 95% usaldusvahemikud on arvutatud, kasutades Miettineni ja Nurmineni kohandamata metoodikat. [3] Uuringus osalejad, kes surid enne 30. päeva või kelle elulemuse olek ei ole teada.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada REZZAYOga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme invasiivse kandidiaasi ravi alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetika üldised iseärasused

Resafungiini farmakokineetikat on iseloomustatud tervetel uuringus osalejatel, erirühmadel ja patsientidel. Resafungiinil on pikk poolväärtusaeg, mis võimaldab seda annustada üks kord nädalas. Püsikontsentratsioon saavutatakse esimese küllastusannusega (kahekordne iganädalane säilitusannus).

Jaotumine

Resafungiin jaotub kiiresti, jaotusruumala on ligikaudu võrdne keha veesisaldusega (~40 l). Resafungiin seondub inimestel ulatuslikult valkudega (> 97 %). Biotransformatsioon

In vitro oli resafungiin eri liikidel stabiilne pärast inkubeerimist maksa ja soole mikrosoomidega ning hepatotsüütidega.

Üheannuselises kliinilises uuringus manustati radiomärgistusega (14C) resafungiini (ligikaudu 400 mg/200 µCi radioaktiivsust) tervetele vabatahtlikele. Peamine vereringes sisalduv vorm oli

lähteaine resafungiin; resafungiini plasmakontsentratsiooni AUC moodustas ~77 % kogu radiosüsiniku AUC-st, metaboliidid moodustasid igaüks vähem kui 10 %.

Eritumine

Pärast resafungiini ühekordsete annuste manustamist (intravenoosne infusioon 1 tunni jooksul; 50, 100, 200 ja 400 mg) oli resafungiini keskmine kogu keha kliirens kõigil annusetasemetel väike (ligikaudu 0,2 l/h), keskmine lõplik poolväärtusaeg oli 127 kuni 146 tundi. Uriiniga eritus muutumata kujul resafungiinina kõigil annusetasemetel < 1 % annusest, mis näitas neerukliirensi vähest osakaalu resafungiini eritumises.

Üheannuselises kliinilises uuringus manustati radiomärgistusega (14C) resafungiini (ligikaudu 400 mg/200 µCi radioaktiivsust) tervetele vabatahtlikele. Radioaktiivsusest eritus 60. päevaks interpoleeritud andmete põhjal (29. ja 60. päeval tehtud kliinikuvisiitide põhjal) hinnanguliselt kokku 88,3 %. Ligikaudu 74 % eritunud radioaktiivsest annusest sisaldus väljaheites (peamiselt resafungiinina muutumatul kujul) ja 26 % uriinis (peamiselt metaboliitidena), mis näitas, et resafungiin eritub peamiselt väljaheitega, muutumatul kujul resafungiinina.

Lineaarsus

Pärast ühekordse annuse manustamist intravenoosse infusioonina on resafungiini farmakokineetika lineaarne annusevahemikus 50 kuni 1400 mg. Kõigi annuste korral täheldatud aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni (T ) saavutamiseni oli infusiooni lõpu aeg, nagu oli eeldatud, ning AUC suurenes annusega proportsionaalselt. Erirühmad

Maksakahjustus Resafungiini farmakokineetikat uuriti mõõduka (Childi-Pugh’ B, n = 8) ja raske (Childi-Pugh’ C, n = 8) maksakahjustusega uuringus osalejatel. Mõõduka ja raske maksakahjustusega uuringus osalejatel vähenes resafungiini keskmine kontsentratsioon ligikaudu 30 % võrreldes kontsentratsiooniga sarnaste andmetega normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatel. Resafungiini farmakokineetika oli mõõduka ja raske maksakahjustusega uuringus osalejatel sarnane ning resafungiini kontsentratsioon maksakahjustuse astme suurenedes ei muutunud. Maksakahjustus resafungiini farmakokineetikat kliiniliselt oluliselt ei mõjutanud.

Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüs koos I, II ja III faasi uuringute andmetega näitas, et kreatiniini kliirens ei olnud resafungiini farmakokineetika oluline kaasmuutuja. Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüs koos I, II ja III faasi uuringute andmetega näitas, et vanus ei olnud resafungiini farmakokineetika oluline kaasmuutuja.

Kehakaal Populatsiooni farmakokineetika analüüs koos I, II ja III faasi uuringute andmetega näitas, et keha pindala ei olnud resafungiini farmakokineetika oluline kaasmuutuja. Kontsentratsiooni modelleerimine kliiniliselt ülekaalulistel patsientidel (kehamassiindeks (KMI) ≥ 30) näitas, et neil uuringus osalejatel oli kontsentratsioon vähenenud, kuid seda vähenemist ei loetud kliiniliselt oluliseks.

Sugu/rahvus Populatsiooni farmakokineetika analüüs koos I, II ja III faasi uuringute andmetega näitas, et sugu ja rahvus ei olnud resafungiini farmakokineetika olulised kaasmuutujad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Resafungiin kutsus rottidel, kuid mitte ahvidel esile ägeda histamiini vabanemise reaktsiooni.

Resafungiin oli bakterite ja imetajarakkude in vitro uuringutes ja roti mikrotuumade uuringus genotoksilisuse suhtes negatiivne.

Reproduktiivtoksikoloogia uuringutes ei mõjutanud resafungiin pärast intravenoosset (lühikese boolusega) manustamist üks kord iga 3 ööpäeva järel annustes kuni 45 mg/kg (6-kordne kliiniline ekspositsioon, lähtuvalt teises rottidega läbi viidud uuringus määratud AUC-st) emaste ega isaste rottide paaritumist ega fertiilsust. Isaste rottide fertiilsuse uuringus täheldati annustel ≥ 30 mg/kg spermatosoidide liikuvuse vähenemist ning annusel 45 mg/kg näitas enamik isaseid kerget/mõõdukat hüpospermiat ja neil puudusid nähtavalt liikuvad spermatosoidid. Resafungiini annustel ≥ 30 mg/kg suurenes anomaalse morfoloogiaga spermatosoidide esinemissagedus ning ilmnes kerge kuni mõõdukas seemnejuhade degeneratsioon.

3-kuulises rottidel läbi viidud toksikoloogia uuringus annustati resafungiini intravenoosselt (lühikese boolusena) üks kord iga 3 ööpäeva jooksul. Isastel, kellele manustati 45 mg/kg, ilmnesid 3. kuu lõpus minimaalne juhade degeneratsioon / munandite atroofia ning rakutükid munandimanustes. Selle leiu esinemissagedus vähenes 4-nädalase pöördumisperioodi lõpuks.

Seevastu ei täheldatud toimeid munanditele, munandimanustele ega spermatogeneesile rottidel, kellele manustati 45 mg/kg (ligikaudu 4,7-kordne kliiniline annus AUC võrdluse põhjal) intravenoosselt (lühikese boolusena) üks kord nädalas 6 kuu jooksul, ega ka pärast 6-kuulist taastumisperioodi.

Spermatosoidide kontsentratsioon, tekkemääa, morfoloogia ega liikuvus ei muutunud täiskasvanud ahvidel, kellele resafungiini manustati üks kord nädalas kuni 30 mg/kg (ligikaudu 6-kordne kliiniline annus AUC võrdluse põhjal) see 11 või 22 nädala jooksul või pärast 52-nädalast taastumisperioodi.

Pärast resafungiini intravenoosset manustamist tiinetele rottidele ja küülikutele ≥ 3,0-kordse inimesel prognoositava püsikontsentratsiooni AUC korral plasmas reproduktsiooni- ega arengutoksilisust ei täheldatud.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel, kellele manustati intravenoosselt kuni 45 mg/kg resafungiini, kõrvaltoimeid järglaste kasvule, küpsemisele ega neurokäitumuslikele või reproduktiivfunktsiooni näitajatele ei olnud. Resafungiin oli annuseid saanud loomade loodete plasmas väheses kontsentratsioonis mõõdetav (loote plasmakontsentratsioon moodustas 2,0...3,6 % emaslooma plasmas mõõdetud kontsentratsioonist) ja eritus emaslooma piima (kontsentratsioon piimas moodustas 22...26 % emaslooma plasmas mõõdetud kontsentratsioonist). Ühes 3-kuulises uuringus ahvidel, kus ravimit manustati iga 3 päeva järel, täheldati pöörduvat intentsioonitreemorit (määratletud kui treemor, mis avaldub selgemini alustatud liigutuste puhul), mille esinemissagedus oli kõrgem annusel ≥ 30 mg/kg. Intentsioonitreemori täheldatud toimeta tasemeks (no observed effect level, NOEL) loeakse selles uuringus 10 mg/kg (ligikaudu 2,5-kordne kliiniline annus AUC võrdluse põhjal). Intentsioonitreemorit ei täheldatud 6-kuulises uuringus ahvidel, kus manustamine toimus intravenoosselt üks kord nädalas annuses kuni 30 mg/kg (ligikaudne 5,8-kordne kliiniline annus AUC võrdluse järgi), ega üheski uuringus rottidel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Histidiin Polüsorbaat 80 Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

4 aastat.

Viaalis sisalduva manustamiskõlblikuks muudetud lahuse ja lahjendatud infusioonilahuse stabiilsus

Pärast süsteveega manustamiskõlblikuks muutmist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 °C ja 2 kuni 8 °C

Lahjendatud infusioonilahuse (kohe peale manustamiskõlblikuks muutmist) kasutusaegne keemilis- füüsikaline stabiilsus on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 25 °C ja 2 kuni 8 °C

Mikrobioloogilise saastumise vältimiseks tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahus ja lahjendatud infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui neid ei kasutata kohe, vastutab säilitustingimuste ja -aja eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine/ manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Klaasist viaal klorobutüülist punnkorgi ja alumiiniumsulguriga ning äratõmmatava plastkaanega.

Pakendi suurus: 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

REZZAYOt tuleb manustada ainsa ravimina intravenoosse infusiooni teel naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahuses, naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45 %) süstelahuses või 5 % glükoosilahuses.

JUHISED KASUTAMISEKS TÄISKASVANUD PATSIENTIDEL

REZZAYO tuleb enne manustamist manustamiskõlblikuks muuta ja lahjendada.

Mikrobioloogilise saastumise vältimiseks tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahus ja lahjendatud infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui neid ei kasutata kohe, vastutab säilitustingimuste ja -aja eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine/ manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Muutke iga viaal aseptilisel meetodil 9,5 ml süsteveega manustamiskõlblikuks. Manustamiskõlblikuks muudetud viaali kontsentratsioon on 20 mg/ml. Ärge kasutage viaali manustamiskõlblikuks muutmiseks steriilset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahust, vaid ainult süstevett.

Vahu tekke vähendamiseks ärge loksutage ega segage tugevalt. Valge kuni helekollane pulber lahustub täielikult. Segage ettevaatlikult keerutades kuni 5 minuti jooksul, kuni manustamiskõlblikuks muudetud lahus on selge, värvitu kuni helekollane lahus. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb visuaalselt kontrollida selles leiduvate tahkete osakeste või värvimuutuse suhtes. Ebaregulaarsuste leidmisel ärge viaali kasutage.

Viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks. Seega tuleb kasutamata jäänud manustamiskõlblikuks muudetud kontsentraat kohe ära visata.

400 mg küllastusannuse puhul tuleb manustamiskõlblikuks muutmise sammu korrata täiendava REZZAYO viaaliga (vt annustamistabelit).

Infundeeritav kogumaht peab olema 250 ml, seetõttu tuleb intravenoosse infusiooni koti (või pudeli) mahtu selle järgi kohandada, nagu annustamistabelis näidatud. Kandke aseptiliselt igast manustamiskõlblikuks muudetud viaalist 10 ml intravenoosse infusiooni kotti (või pudelisse), mis sisaldab kas naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahust, naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45 %) süstelahust või 5 % glükoosilahust. Intravenoossesse kotti või pudelisse lisatav manustamiskõlblikuks muudetud kogumaht on näidatud annustamistabelis. Segage lahust intravenoosse koti (või pudeli) ettevaatliku alaspidi pööramise teel. Vältige liigset loksutamist.

Kui pärast lahjendamist leitakse tahkeid osakesi või värvimuutust, tuleb lahus ära visata.

ANNUSTAMISTABEL – LAHUSE ETTEVALMISTAMINE INFUSIOONIKS TÄISKASVANUTELE

Annu Viaalid 250 ml Igasse Intravenoossesse Infundeerita Infusioonilahus s e arv intravenoosse viaali kotti/pudelisse v kogumaht e lõplik (mg) st lisatav lisatav (ml) kontsentratsioo kotist/pudelis süstevee manustamiskõlbl n (mg/ml) t eemaldatav maht ik kogumaht (ml) maht (ml) (ml) 400 2 20 9,5 20* 250 1,6 200 1 10 9,5 10 250 0,8 * 10 ml kummastki viaalist, kokku 20 ml.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Mundipharma GmbH, De-Saint-Exupery-Strasse 10, Frankfurt Am Main, 60549 Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1775/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. detsember 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Fareva Mirabel Route de Marsat Riom Clermont-Ferrand 63963 Prantsusmaa

Mundipharma DC B.V. Leusderend 16 Leusden Utrecht 3832 RC Holland

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REZZAYO 200 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber resafungiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 200 mg resafungiini (atsetaadina)

3. ABIAINED

Sisaldab ka, mannitooli, histidiini, polüsorbaat 80, vesinikkloriidhapet, naatriumhüdroksiidi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Intravenoosne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 ℃.

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mundipharma GmbH, De-Saint-Exupery-Strasse 10, Frankfurt Am Main, 60549 Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1775/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

REZZAYO 200 mg kontsentraadi pulber resafungiin I.v.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU