Näidustus: Retsevmo monoteraapiana on näidustatud täiskasvanutele, kellel on: - kaugelearenenud RET-fusioonpositiivne mitteväikerakk-kopsuvähk, mida ei ole eelnevalt RET-inhibiitoriga ravitud. Patsientide biomarkeripõhise valiku kohta vt lõik 4.2. Retsevmo monoteraapiana on näidustatud täiskasvanutele ning lastele alates 2 aasta vanusest, kellel on: - kaugelearenenud RET-fusioonpositiivne kilpnäärmevähk, mis ei allu ravile radioaktiivse joodiga (kui radioaktiivne jood on sobiv ravi). Patsientide biomarkeripõhise valiku kohta vt lõik 4.2; - kaugelearenenud RET-mutantne medullaarne kilpnäärmevähk. Patsientide biomarkeripõhise valiku kohta vt lõik 4.2; - kaugelearenenud RET-fusioonpositiivsed soliidtuumorid, mille puhul ravivõimalused, mille sihtmärk ei ole RET, annavad vähest kliinilist kasu või on ammendunud (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Patsientide biomarkeripõhise valiku kohta vt lõik 4.2.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
• Käesolev infoleht on koostatud nii, nagu seda loeks ravimit kasutav inimene. Kui ravim on määratud teie lapsele, kehtib „teie“ „teie lapse“ kohta.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Retsevmo ja milleks seda kasutatakse

Retsevmo on vähivastane ravim, mis sisaldab toimeainet selperkatiniibi.

Seda kasutatakse järgnevalt loetletud pahaloomuliste kasvajate (vähkkasvajad) raviks, mis on põhjustatud teatud ebanormaalsetest muutustest RET-geenis ning mis on levinud ja / või mida ei saa kirurgiliselt eemaldada:

• kopsuvähi tüüp, mida nimetatakse mitteväikerakk-kopsuvähiks, täiskasvanutel, keda ei ole eelnevalt RET-inhibiitoriks nimetatava ravimiga ravitud.
• kilpnäärmevähk (mis tahes tüüpi) täiskasvanutel ja lastel alates 2 aasta vanusest, kui ravi radioaktiivse joodiga (kui see on sobiv) ei ole suutnud teie vähki kontrolli all hoida.
• haruldane kilpnäärmevähi tüüp, mida nimetatakse medullaarseks kilpnäärmevähiks, täiskasvanutel ning lastel alates 2 aasta vanusest.
• soliidtuumorid (vähk) teistes kehaosades täiskasvanutel ja lastel alates 2 aasta vanusest pärast seda, kui eelnevate ravimeetmetega ei ole vähk kontrolli all.

Teie arst teeb testi, et kontrollida, kas teie vähil on muutus RET-geenis, et veenduda, kas Retsevmo sobib teile.

Kuidas Retsevmo toimib Patsientidel, kelle vähil on muutunud RET-geen, põhjustab geeni muutus ebanormaalse RET-valgu tootmist organismis, mis võib viia rakkude kontrollimatu kasvu ja vähi tekkeni. Retsevmo blokeerib ebanormaalse RET-valgu toime ja võib seega vähi kasvu aeglustada või peatada. See võib aidata kaasa ka vähi mõõtmete vähenemisele.

Kui teil on küsimusi Retsevmo toime või selle ravimi väljakirjutamise kohta, pidage nõu oma arstiga.

2. Mida on vaja teada enne Retsevmo võtmist

Retsevmot ei tohi võtta

• kui olete selperkatiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• kui teil on kunagi pärast Retsevmo võtmist tekkinud tõsine nahalööve või naha ketendus, villid ja/või suuhaavandid.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Retsevmo võtmist pidage nõu oma arstiga:

• kui teil on muud kopsu- või hingamisprobleemid kui kopsuvähk;
• kui teil on kõrge vererõhk;
• kui teile on öeldud pärast elektrokardiogrammi (EKG) tegemist, et teil südame rütmihäire, mida nimetatakse QT-intervalli pikenemiseks;
• kui teil on probleeme kilpnäärmega või kilpnäärmehormoonide sisaldusega;
• Retsevmo võib kahjustada naiste ja meeste viljakust, mis võib mõjutada teie võimet saada lapsi. Rääkige oma arstiga, kui see teile muret teeb;
• kui teil on hiljuti olnud märkimisväärne verejooks.

Retsevmo võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone, nagu palavik, lööve ja valu. Kui teil tekib mõni nimetatud reaktsioonidest, pidage nõu oma arstiga. Pärast sümptomite kontrollimist võib arst paluda teil kortikosteroide võtta kuni sümptomite paranemiseni.

Retsevmo võtmise ajal võib tekkida vähirakkude kiire lagunemine (tuumori lüüsi sündroom, TLS). See võib põhjustada ebakorrapärast südametegevust, neerupuudulikkust või kõrvalekaldeid vereanalüüside tulemustes. Kui teil on esinenud neeruprobleeme või madalat vererõhku, pidage nõu oma arstiga, sest need võivad suurendada TLS-iga seotud riske.

Lastel (vanuses alla 18 aasta) võib Retsevmo põhjustada puusaliigese ebakorrapärast kasvu või kahjustust. Kui teil tekib puusa- või põlvevalu või ebaselge põhjusega lonkamine, pidage nõu oma arstiga.

See ravim võib põhjustada tõsiseid nahareaktsioone. Kui te märkate ükskõik milliseid nende tõsiste nahareaktsioonidega seotud sümptomeid, mida on kirjeldatud lõigus 4, lõpetage otsekohe Retsevmo kasutamine ja otsige arstiabi.

Vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“ ja mis tahes sümptomite tekkimisel pidage nõu oma arstiga.

Mida arst kontrollib enne ravi alustamist ja ravi ajal

• Retsevmo võib põhjustada rasket, eluohtlikku või surmaga lõppevat kopsupõletikku. Arst jälgib teid enne ravi ja ravi ajal Retsevmoga selle sümptomite suhtes. Teatage kohe oma arstile, kui märkate ükskõik milliseid kopsuprobleemide sümptomeid, sealhulgas hingeldust, köha ja kehatemperatuuri tõusu.
• Retsevmo võib mõjutada teie vererõhku. Enne ravi Retsevmoga ja ravi ajal mõõdetakse teie vererõhku.
• Retsevmo võib mõjutada teie maksatalitlust. Öelge kohe oma arstile, kui teil tekivad maksaprobleemide sümptomid, sealhulgas: ikterus ehk kollasus (naha ja silmavalgete kollane värvus), isutus, iiveldus või oksendamine või valu paremal pool ülakõhus.
• Retsevmo võib põhjustada kõrvalekaldeid EKG-l. Teile tehakse enne Retsevmoga ravi alustamist ja ravi ajal EKG. Öelge oma arstile, kui teil tekib minestamine, kuna see võib olla EKG-l ilmneva kõrvalekalde sümptom.
• Retsevmo võib mõjutada kilpnäärmetalitlust. Arst jälgib teie kilpnäärmetalitlust enne ravi ja ravi ajal Retsevmoga.
• Teile tehakse enne ravi Retsevmoga ja ravi ajal regulaarselt vereanalüüse, et kontrollida maksatalitlust ja elektrolüütide sisaldust (nt naatrium, kaalium, magneesium ja kaltsium) teie veres.
• Kui olete vanuses alla 18 aasta, võib arst ravi ajal jälgida teie kasvu. Kui teil tekib puusa-,

põlve- või muu jalavalu, andke sellest teada oma arstile.

Lapsed ja noorukid Ärge andke seda ravimit alla 2-aastastele lastele. Retsevmo ei ole ette nähtud kasutamiseks alla 18-aastastel patsientidel, kellel on kopsuvähk.

Muud ravimid ja Retsevmo Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Enne Retsevmo võtmist rääkige kindlasti oma arstile või apteekrile, kui te võtate järgmisi ravimeid:

• ravimid, mis võivad suurendada Retsevmo kontsentratsiooni veres: klaritromütsiin (kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks) o itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, vorikonasool (kasutatakse seennakkuste o raviks) atasanaviir, ritonaviir, kobitsistaat (kasutatakse HIV-nakkuste / AIDSi raviks) o
• ravimid, mis võivad vähendada Retsevmo efektiivsust: karbamasepiin (kasutatakse epilepsia, närvivalu, bipolaarse häire raviks) o rifampitsiin (kasutatakse tuberkuloosi ja mõnede teiste infektsioonide raviks) o naistepuna (taimne ravim, mida kasutatakse kerge depressiooni ja ärevuse raviks) o omeprasool, lansoprasool või teised prootonpumba inhibiitorid, mida kasutatakse o kõrvetiste, haavandite ja happe refluksi raviks. Kui te võtate mõnda neist ravimitest, võtke Retsevmo sisse söögikorra ajal ranitidiin, famotidiin või teised H2-blokaatorid, mida kasutatakse haavandite ja happe o refluksi raviks. Kui te võtate mõnda neist ravimitest, peate neid võtma 2 tundi pärast Retsevmo võtmist.
• ravimid, mille kontsentratsioon veres võib Retsevmo toimel suureneda: repagliniid (kasutatakse 2. tüüpi suhkurtõve raviks ja veresuhkru taseme o kontrollimiseks) dasabuviir (kasutatakse C-hepatiidi raviks) o seleksipaag (kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks) o digoksiin (kasutatakse südamehaiguste raviks) o lovastatiin ja simvastatiin (kasutatakse kõrge kolesteroolisisalduse raviks) o dabigatraan (kasutatakse trombide ennetamiseks ja raviks) o
• ravimid, mille efektiivsus võib koos Retsevmoga võtmisel väheneda: levotüroksiin (kasutatakse hüpotüreoosi raviks) o

Rasedus, imetamine ja viljakus Rasedus Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Retsevmot ei tohi kasutada raseduse ajal, sest Retsevmo mõju sündimata lapsele pole teada. Imetamine Ravi ajal Retsevmoga ei tohi last rinnaga toita, kuna Retsevmo võib kahjustada rinnaga toidetavat last. Ei ole teada, kas Retsevmo eritub rinnapiima. Pärast viimast Retsevmo annust ei tohi last rinnaga toita vähemalt üks nädal. Kontratseptsioon Retsevmoga ravi ajal on naistel soovitatav rasestumist ja meestel viljastamist vältida, sest see ravim võib last kahjustada. Kui on olemas võimalus, et seda ravimit kasutav isik võib rasestuda või viljastada, peab ta ravi ajal ja vähemalt ühe nädala jooksul pärast Retsevmo viimast annust kasutama piisavaid rasestumisvastaseid vahendeid. Fertiilsus

Retsevmo võib mõjutada teie võimet saada lapsi. Enne ravi pidage nõu oma arstiga, et küsida nõu viljakuse säilitamise kohta. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Autojuhtimisel ja masinatega töötamisel peate olema eriti ettevaatlik, kuna Retsevmo võtmise ajal võite tunda väsimust või pearinglust.

3. Kuidas Retsevmot võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud, teile väljakirjutatud annuses. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju võtta

Täiskasvanud ning 12-aastased ja vanemad noorukid Teie arst määrab Teie jaoks sobiva annuse. Maksimaalne soovitatav annus on järgmine:

• Kehakaaluga kuni 50 kg: 120 mg kaks korda ööpäevas.

• Kehakaaluga 50 kg või rohkem: 160 mg kaks korda ööpäevas.

Retsevmot võetakse kaks korda ööpäevas, iga päev umbes samal kellaajal, eelistatult hommikul ja õhtul.

Lapsed vanuses 2 kuni 12 aastat Teie arst määrab teile õige annuse. Maksimaalne soovitatav annus on järgmine.

Kehapindala Soovitatav annus 0,45…0,65 m2 40 mg kolm korda ööpäevas 0,66…1,08 m2 80 mg kaks korda ööpäevas 1,09…1,52 m2 120 mg kaks korda ööpäevas ≥ 1,53 m2 160 mg kaks korda ööpäevas

Retsevmo ei ole soovitatav lastele, kelle kehapindala on väiksem kui 0,45 m2.

Lastele võib see ravim olla sobivam tableti kujul; pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui teil tekivad Retsevmo võtmise ajal teatud kõrvaltoimed, võib arst teie annust vähendada või ravi ajutiselt või alaliselt lõpetada.

Manustamisviis Kapsleid võite võtta koos toiduga või ilma. Neelake kapsel tervelt koos klaasi veega. Ärge närige, purustage ega poolitage kapslit enne allaneelamist.

Retsevmo on saadaval blisterpakendites ja pudelites. Pudelit kaitseb plastmassist keeratav kork:

Pudeli avamiseks suruge plastmassist keeratav kork alla, keerates seda samal ajal vastupäeva, nagu pildil näidatud.

Pudeli sulgemiseks keerake kork päripäeva tihedalt kinni.

Kui te võtate Retsevmot rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate liiga palju kapsleid või keegi teine võtab teie ravimit, võtke nõu küsimiseks ühendust arsti või haiglaga. Võite vajada ravi. Kui te unustate Retsevmo annuse võtmata Kui te oksendate pärast annuse võtmist või unustate annuse võtmata, võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata või oksendasite selle välja.

Kui te lõpetate Retsevmo võtmise Ärge lõpetage Retsevmo võtmist enne, kui arst seda soovitab.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui te märkate ükskõik milliseid järgmiseid tõsiste nahareaktsioonide sümptomeid, lõpetage otsekohe Retsevmo kasutamine ja otsige arstiabi:

• punetavad tasapinnalised märklauda meenutavad või ringikujulised laigud kehatüvel, mille keskosas on sageli villid, naha ketendus, haavandid suus, neelus, ninas, suguelunditel ja silmades. Nendele tõsistele nahalöövetele võivad eelneda palavik ja gripilaadsed sümptomid [Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS)].

Võtke otsekohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib mõni järgnevalt loetletud sümptomitest:

• muud kopsu- või hingamisprobleemid kui kopsuvähk, mille sümptomiteks on näiteks hingeldus, köha ja kehatemperatuuri tõus (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st);
• maksaprobleemid (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st ja olla seotud kõrvalekalletega maksatalitlust hindavates vereanalüüsides, näiteks maksaensüümide aktiivsuse suurenemine), sealhulgas: naha ja silmavalgete kollane värvus (ikterus ehk kollasus), uriini tumenemine, söögiisu kadumine, iiveldus või oksendamine või valu paremal pool ülakõhus;
• allergiline reaktsioon, mida tavaliselt näitavad palavik ning lihase- ja liigesevalu, millele järgneb lööve (võib tekkida kuni ühel inimesel 10st);
• kõrge vererõhk (võib tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st);
• verejooks koos selliste sümptomitega nagu veriköha.

Rääkige oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui märkate mõnda järgmistest kõrvaltoimetest:

Väga sage (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st)

• kaltsiumisisalduse vähenemine veres,
• lihaste, liigeste, luude ja nendega seotud kudede valu ≤ 21-aastastel patsientidel,
• vere valgeliblede (nt lümfotsüütide, neutrofiilide jms) arvu vähenemine,
• albumiinisisalduse vähenemine veres,
• vedelikupeetus, mis võib põhjustada käte või pahkluude piirkonna turset,
• kõhulahtisus,
• kreatiniinisisalduse suurenemine vereanalüüsides, mis võib viidata sellele, et neerud ei tööta korralikult (neerutalitluse häired),
• väsimus või kurnatus,

• suukuivus,
• naatriumisisalduse vähenemine veres,
• vereliistakute arvu vähenemine, mis võib põhjustada verejooksu ja/või verevalumite teket,
• lööve,
• kõhuvalu,
• kõhukinnisus,
• hemoglobiinisisalduse vähenemine, mis võib põhjustada aneemiat,
• magneesiumisisalduse vähenemine veres,
• iiveldus,
• peavalu,
• oksendamine,
• verejooksu sümptomid,
• impotentsus,
• söögiisu vähenemine,
• kõrvalekalded EKG-l,
• kehakaalu suurenemine ≤ 21-aastastel patsientidel,
• kaaliumisisalduse vähenemine veres,
• pearinglus,
• kuseteede infektsioon,
• palavik ehk kõrge kehatemperatuur,
• suulimaskesta põletik,
• kilpnäärme alatalitlus.

Sage (võib tekkida rohkem kui ühel inimesel 100st)

• lümfivedelik võib koguneda pleuraõõnde või kõhuõõnde, mis võib põhjustada hingamisprobleeme või kõhu suurenemist;
• valu või lonkamist põhjustav puusaliigese ebakorrapärane kasv või kahjustus alla 18-aastastel patsientidel.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Retsevmot säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudeli sildil või blisterpakendil ja karbil tähise „EXP“ kõrval. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge kasutage seda ravimit, kui märkate, et pitseerimisketas on katki või kui pakend on kahjustatud. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Retsevmo sisaldab Toimeaine on selperkatiniib. Üks kõvakapsel sisaldab 40 või 80 mg selperkatiniibi: Teised koostisosad on:

• Kapsli sisu: kolloidne veevaba ränidioksiid, mikrokristalliline tselluloos.
• Kapsli kest 40 mg: želatiin, titaandioksiid (E171) ja raudoksiid (E172).
• Kapsli kest 80 mg: želatiin, titaandioksiid (E171) ja briljantsinine FCF (E133).
• Must trükivärv: šellak, etanool (96%), isopropüülalkohol, butanool, propüleenglükool, puhastatud vesi, ammoniaagilahus (kontsentreeritud), kaaliumhüdroksiid, must raudoksiid.

Kuidas Retsevmo välja näeb ja pakendi sisu Retsevmo 40 mg on hall läbipaistmatu kõva želatiinikapsel, millel on must kiri „Lilly”, „3977” ja „40 mg”. Retsevmo 80 mg on sinine läbipaistmatu kõva želatiinikapsel, millel on must kiri „Lilly”, „2980” ja „80 mg”.

Retsevmo on pakendatud plastmassist keeratava korgiga valgesse läbipaistmatusse pudelisse, mis sisaldab 60 kõvakapslit (40 mg) ja 60 või 120 kõvakapslit (80 mg). Igas karbis on üks pudel.

Retsevmo on pakendatud blisterpakenditesse, mis sisaldab 14, 42, 56 või 168 40 mg kõvakapslit või 14, 28, 56 või 112 80 mg kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Holland.

Tootja Lilly S.A. Avda. de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid Hispaania.

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Belgique/België/Belgien Lietuva Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Eli Lilly Lietuva Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Tel. +370 (5) 2649600

България Luxembourg/Luxemburg ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България Eli Lilly Benelux S.A./N.V. тел. + 359 2 491 41 40 Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Česká republika Magyarország ELI LILLY ČR, s.r.o. Lilly Hungária Kft. Tel: + 420 234 664 111 Tel: + 36 1 328 5100

Danmark Malta Eli Lilly Danmark A/S Charles de Giorgio Ltd. Tlf.: +45 45 26 60 00 Tel: + 356 25600 500

Deutschland Nederland Lilly Deutschland GmbH Eli Lilly Nederland B.V. Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Tel: + 31-(0) 30 60 25 800

Eesti Norge Eli Lilly Nederland B.V. Eli Lilly Norge A.S. Tel: +372 6 817 280 Tlf: + 47 22 88 18 00

Ελλάδα Österreich ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Eli Lilly Ges.m.b.H. Τηλ: +30 210 629 4600 Tel: + 43-(0) 1 711 780 España Polska Lilly S.A. Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: + 34-91 663 50 00 Tel: +48 22 440 33 00

France Portugal Lilly France Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34 Tel: + 351-21-4126600

Hrvatska România Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Eli Lilly România S.R.L. Tel: +385 1 2350 999 Tel: + 40 21 4023000

Ireland Slovenija Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Tel: +386 (0)1 580 00 10

Ísland Slovenská republika Icepharma hf. Eli Lilly Slovakia s.r.o. Sími + 354 540 8000 Tel: + 421 220 663 111

Italia Suomi/Finland Eli Lilly Italia S.p.A. Oy Eli Lilly Finland Ab Tel: + 39- 055 42571 Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250

Κύπρος Sverige Phadisco Ltd Eli Lilly Sweden AB Τηλ: +357 22 715000 Tel: + 46-(0) 8 7378800 Latvija Eli Lilly (Suisse) S.A Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67364000

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
• Käesolev infoleht on koostatud nii, nagu seda loeks ravimit kasutav inimene. Kui ravim on määratud teie lapsele, kehtib „teie“ „teie lapse“ kohta.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Retsevmo ja milleks seda kasutatakse

Retsevmo on vähivastane ravim, mis sisaldab toimeainet selperkatiniibi.

Seda kasutatakse järgnevalt loetletud pahaloomuliste kasvajate (vähkkasvajad) raviks, mis on põhjustatud teatud ebanormaalsetest muutustest RET-geenis ning mis on levinud ja / või mida ei saa kirurgiliselt eemaldada:

• kopsuvähi tüüp, mida nimetatakse mitteväikerakk-kopsuvähiks, täiskasvanutel, keda ei ole eelnevalt RET-inhibiitoriks nimetatava ravimiga ravitud.
• kilpnäärmevähk (mis tahes tüüpi) täiskasvanutel ja lastel alates 2 aasta vanusest, kui ravi radioaktiivse joodiga (kui see on sobiv) ei ole suutnud teie vähki kontrolli all hoida.
• haruldane kilpnäärmevähi tüüp, mida nimetatakse medullaarseks kilpnäärmevähiks, täiskasvanutel ning lastel alates 2 aasta vanusest.
• soliidtuumorid (vähk) teistes kehaosades täiskasvanutel ja lastel alates 2 aasta vanusest pärast seda, kui eelnevate ravimeetmetega ei ole vähk kontrolli all.

Teie arst teeb testi, et kontrollida, kas teie vähil on muutus RET-geenis, et veenduda, kas Retsevmo sobib teile.

Kuidas Retsevmo toimib Patsientidel, kelle vähil on muutunud RET-geen, põhjustab geeni muutus ebanormaalse RET-valgu tootmist organismis, mis võib viia rakkude kontrollimatu kasvu ja vähi tekkeni. Retsevmo blokeerib ebanormaalse RET-valgu toime ja võib seega vähi kasvu aeglustada või peatada. See võib aidata kaasa ka vähi mõõtmete vähenemisele.

Kui teil on küsimusi Retsevmo toime või selle ravimi väljakirjutamise kohta, pidage nõu oma arstiga.

2. Mida on vaja teada enne Retsevmo võtmist

Retsevmot ei tohi võtta

• kui olete selperkatiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• kui teil on kunagi pärast Retsevmo võtmist tekkinud tõsine nahalööve või naha ketendus, villid ja/või suuhaavandid.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Retsevmo võtmist pidage nõu oma arstiga:

• kui teil on muud kopsu- või hingamisprobleemid kui kopsuvähk;
• kui teil on kõrge vererõhk;
• kui teile on öeldud pärast elektrokardiogrammi (EKG) tegemist, et teil südame rütmihäire, mida nimetatakse QT-intervalli pikenemiseks;
• kui teil on probleeme kilpnäärmega või kilpnäärmehormoonide sisaldusega;
• Retsevmo võib kahjustada naiste ja meeste viljakust, mis võib mõjutada teie võimet saada lapsi. Rääkige oma arstiga, kui see teile muret teeb;
• kui teil on hiljuti olnud märkimisväärne verejooks.

Retsevmo võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone, nagu palavik, lööve ja valu. Kui teil tekib mõni nimetatud reaktsioonidest, pidage nõu oma arstiga. Pärast sümptomite kontrollimist võib arst paluda teil kortikosteroide võtta kuni sümptomite paranemiseni.

Retsevmo võtmise ajal võib tekkida vähirakkude kiire lagunemine (tuumori lüüsi sündroom, TLS). See võib põhjustada ebakorrapärast südametegevust, neerupuudulikkust või kõrvalekaldeid vereanalüüside tulemustes. Kui teil on esinenud neeruprobleeme või madalat vererõhku, pidage nõu oma arstiga, sest need võivad suurendada TLS-iga seotud riske.

Lastel (vanuses alla 18 aasta) võib Retsevmo põhjustada puusaliigese ebakorrapärast kasvu või kahjustust. Kui teil tekib puusa- või põlvevalu või ebaselge põhjusega lonkamine, pidage nõu oma arstiga.

See ravim võib põhjustada tõsiseid nahareaktsioone. Kui te märkate ükskõik milliseid nende tõsiste nahareaktsioonidega seotud sümptomeid, mida on kirjeldatud lõigus 4, lõpetage otsekohe Retsevmo kasutamine ja otsige arstiabi.

Vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“ ja mis tahes sümptomite tekkimisel pidage nõu oma arstiga.

Mida arst kontrollib enne ravi alustamist ja ravi ajal

• Retsevmo võib põhjustada rasket, eluohtlikku või surmaga lõppevat kopsupõletikku. Arst jälgib teid enne ravi ja ravi ajal Retsevmoga selle sümptomite suhtes. Teatage kohe oma arstile, kui märkate ükskõik milliseid kopsuprobleemide sümptomeid, sealhulgas hingeldust, köha ja kehatemperatuuri tõusu.
• Retsevmo võib mõjutada teie vererõhku. Enne ravi Retsevmoga ja ravi ajal mõõdetakse teie vererõhku.
• Retsevmo võib mõjutada teie maksatalitlust. Öelge kohe oma arstile, kui teil tekivad maksaprobleemide sümptomid, sealhulgas: ikterus ehk kollasus (naha ja silmavalgete kollane värvus), isutus, iiveldus või oksendamine või valu paremal pool ülakõhus.
• Retsevmo võib põhjustada kõrvalekaldeid EKG-l. Teile tehakse enne Retsevmoga ravi alustamist ja ravi ajal EKG. Öelge oma arstile, kui teil tekib minestamine, kuna see võib olla EKG-l ilmneva kõrvalekalde sümptom.
• Retsevmo võib mõjutada kilpnäärmetalitlust. Arst jälgib teie kilpnäärmetalitlust enne ravi ja ravi ajal Retsevmoga.
• Teile tehakse enne ravi Retsevmoga ja ravi ajal regulaarselt vereanalüüse, et kontrollida maksatalitlust ja elektrolüütide sisaldust (nt naatrium, kaalium, magneesium ja kaltsium) teie veres.
• Kui olete vanuses alla 18 aasta, võib arst ravi ajal jälgida teie kasvu. Kui teil tekib puusa-,

põlve- või muu jalavalu, andke sellest teada oma arstile.

Lapsed ja noorukid Ärge andke seda ravimit alla 2-aastastele lastele. Retsevmo ei ole ette nähtud kasutamiseks alla 18-aastastel patsientidel, kellel on kopsuvähk.

Muud ravimid ja Retsevmo Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Enne Retsevmo võtmist rääkige kindlasti oma arstile või apteekrile, kui te võtate järgmisi ravimeid:

• ravimid, mis võivad suurendada Retsevmo kontsentratsiooni veres: klaritromütsiin (kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks) o itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, vorikonasool (kasutatakse seennakkuste o raviks) atasanaviir, ritonaviir, kobitsistaat (kasutatakse HIV-nakkuste / AIDSi raviks) o
• ravimid, mis võivad vähendada Retsevmo efektiivsust: karbamasepiin (kasutatakse epilepsia, närvivalu, bipolaarse häire raviks) o rifampitsiin (kasutatakse tuberkuloosi ja mõnede teiste infektsioonide raviks) o naistepuna (taimne ravim, mida kasutatakse kerge depressiooni ja ärevuse raviks) o omeprasool, lansoprasool või teised prootonpumba inhibiitorid, mida kasutatakse o kõrvetiste, haavandite ja happe refluksi raviks. Kui te võtate mõnda neist ravimitest, võtke Retsevmo sisse söögikorra ajal ranitidiin, famotidiin või teised H2-blokaatorid, mida kasutatakse haavandite ja happe o refluksi raviks. Kui te võtate mõnda neist ravimitest, peate neid võtma 2 tundi pärast Retsevmo võtmist.
• ravimid, mille kontsentratsioon veres võib Retsevmo toimel suureneda: repagliniid (kasutatakse 2. tüüpi suhkurtõve raviks ja veresuhkru taseme o kontrollimiseks) dasabuviir (kasutatakse C-hepatiidi raviks) o seleksipaag (kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks) o digoksiin (kasutatakse südamehaiguste raviks) o lovastatiin ja simvastatiin (kasutatakse kõrge kolesteroolisisalduse raviks) o dabigatraan (kasutatakse trombide ennetamiseks ja raviks) o
• ravimid, mille efektiivsus võib koos Retsevmoga võtmisel väheneda: levotüroksiin (kasutatakse hüpotüreoosi raviks) o

Rasedus, imetamine ja viljakus Rasedus Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Retsevmot ei tohi kasutada raseduse ajal, sest Retsevmo mõju sündimata lapsele pole teada. Imetamine Ravi ajal Retsevmoga ei tohi last rinnaga toita, kuna Retsevmo võib kahjustada rinnaga toidetavat last. Ei ole teada, kas Retsevmo eritub rinnapiima. Pärast viimast Retsevmo annust ei tohi last rinnaga toita vähemalt üks nädal. Kontratseptsioon Retsevmoga ravi ajal on naistel soovitatav rasestumist ja meestel viljastamist vältida, sest see ravim võib last kahjustada. Kui on olemas võimalus, et seda ravimit kasutav isik võib rasestuda või viljastada, peab ta ravi ajal ja vähemalt ühe nädala jooksul pärast Retsevmo viimast annust kasutama piisavaid rasestumisvastaseid vahendeid. Fertiilsus

Retsevmo võib mõjutada teie võimet saada lapsi. Enne ravi pidage nõu oma arstiga, et küsida nõu viljakuse säilitamise kohta. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Autojuhtimisel ja masinatega töötamisel peate olema eriti ettevaatlik, kuna Retsevmo võtmise ajal võite tunda väsimust või pearinglust.

Retsevmo sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Retsevmot võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud, teile väljakirjutatud annuses. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju võtta

Täiskasvanud ning 12-aastased ja vanemad noorukid Teie arst määrab Teie jaoks sobiva annuse. Maksimaalne soovitatav annus on järgmine:

• Kehakaaluga kuni 50 kg: 120 mg kaks korda ööpäevas.

• Kehakaaluga 50 kg või rohkem: 160 mg kaks korda ööpäevas.

Retsevmot võetakse kaks korda ööpäevas, iga päev umbes samal kellaajal, eelistatult hommikul ja õhtul.

Lapsed vanuses 2 kuni 12 aastat Teie arst määrab teile õige annuse. Maksimaalne soovitatav annus on järgmine.

Kehapindala Soovitatav annus 0,45…0,65 m2 40 mg kolm korda ööpäevas 0,66…1,08 m2 80 mg kaks korda ööpäevas 1,09…1,52 m2 120 mg kaks korda ööpäevas ≥ 1,53 m2 160 mg kaks korda ööpäevas

Retsevmo ei ole soovitatav lastele, kelle kehapindala on väiksem kui 0,45 m2.

Manustamisviis Tablette võite võtta koos toiduga või ilma. Neelake tablett tervelt koos klaasi veega. Ärge närige, purustage ega poolitage tabletti enne allaneelamist, et tagada õige annuse saamine.

Kui teile valmistab raskust suuremate tablettide tervelt neelamine, arutage oma arstiga mitme väiksema tableti võtmist ettenähtud annuse saamiseks.

Kui teil tekivad Retsevmo võtmise ajal teatud kõrvaltoimed, võib arst teie annust vähendada või ravi ajutiselt või alaliselt lõpetada. Kui te võtate Retsevmot rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate liiga palju tablette või keegi teine võtab teie ravimit, võtke nõu küsimiseks ühendust arsti või haiglaga. Võite vajada ravi.

Kui te unustate Retsevmo annuse võtmata Kui te oksendate pärast annuse võtmist või unustate annuse võtmata, võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata või oksendasite selle välja.

Kui te lõpetate Retsevmo võtmise Ärge lõpetage Retsevmo võtmist enne, kui arst seda soovitab. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui te märkate ükskõik milliseid järgmiseid tõsiste nahareaktsioonide sümptomeid, lõpetage otsekohe Retsevmo kasutamine ja otsige arstiabi:

• punetavad tasapinnalised märklauda meenutavad või ringikujulised laigud kehatüvel, mille keskosas on sageli villid, naha ketendus, haavandid suus, neelus, ninas, suguelunditel ja silmades. Nendele tõsistele nahalöövetele võivad eelneda palavik ja gripilaadsed sümptomid [Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS)].

Võtke otsekohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib mõni järgnevalt loetletud sümptomitest:

• muud kopsu- või hingamisprobleemid kui kopsuvähk, mille sümptomiteks on näiteks hingeldus, köha ja kehatemperatuuri tõus (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st);
• maksaprobleemid (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st ja olla seotud kõrvalekalletega maksatalitlust hindavates vereanalüüsides, näiteks maksaensüümide aktiivsuse suurenemine), sealhulgas: naha ja silmavalgete kollane värvus (ikterus ehk kollasus), uriini tumenemine, söögiisu kadumine, iiveldus või oksendamine või valu paremal pool ülakõhus;
• allergiline reaktsioon, mida tavaliselt näitavad palavik ning lihase- ja liigesevalu, millele järgneb lööve (võib tekkida kuni ühel inimesel 10st);
• kõrge vererõhk (võib tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st);
• verejooks koos selliste sümptomitega nagu veriköha.

Rääkige oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui märkate mõnda järgmistest kõrvaltoimetest:

Väga sage (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st)

• kaltsiumisisalduse vähenemine veres,
• lihaste, liigeste, luude ja nendega seotud kudede valu ≤ 21-aastastel patsientidel,
• vere valgeliblede (nt lümfotsüütide, neutrofiilide jms) arvu vähenemine,
• albumiinisisalduse vähenemine veres,
• vedelikupeetus, mis võib põhjustada käte või pahkluude piirkonna turset,
• kõhulahtisus,
• kreatiniinisisalduse suurenemine vereanalüüsides, mis võib viidata sellele, et neerud ei tööta korralikult (neerutalitluse häired),
• väsimus või kurnatus,
• suukuivus,
• naatriumisisalduse vähenemine veres,
• vereliistakute arvu vähenemine, mis võib põhjustada verejooksu ja/või verevalumite teket,
• lööve,
• kõhuvalu,
• kõhukinnisus,
• hemoglobiinisisalduse vähenemine, mis võib põhjustada aneemiat,
• magneesiumisisalduse vähenemine veres,
• iiveldus,
• peavalu,
• oksendamine,
• verejooksu sümptomid,
• impotentsus,
• söögiisu vähenemine,
• kõrvalekalded EKG-l,

• kehakaalu suurenemine ≤ 21-aastastel patsientidel,
• kaaliumisisalduse vähenemine veres,
• pearinglus,
• kuseteede infektsioon,
• palavik ehk kõrge kehatemperatuur,
• suulimaskesta põletik,
• kilpnäärme alatalitlus.

Sage (võib tekkida rohkem kui ühel inimesel 100st)

• lümfivedelik võib koguneda pleuraõõnde või kõhuõõnde, mis võib põhjustada hingamisprobleeme või kõhu suurenemist;
• valu või lonkamist põhjustav puusaliigese ebakorrapärane kasv või kahjustus alla 18-aastastel patsientidel.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Retsevmot säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil tähise „EXP“ kõrval. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge kasutage seda ravimit, kui märkate, et pitseerimisketas on katki või kui pakend on kahjustatud.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Retsevmo sisaldab Toimeaine on selperkatiniib. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40, 80, 120 või 160 mg selperkatiniibi:

Teised koostisosad on:

• Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos, mannitool, naatriumkroskarmelloos, hüdroksüpropüültselluloos, naatriumstearüülfumaraat.
• Õhuke polümeerikate: polüvinüülalkohol, titaandioksiid (E171), makrogool, talk, punane raudoksiid (E172) [ainult 80 mg, 120 mg ja 160 mg tabletid] ja must raudoksiid (E172) [ainult 40 mg, 80 mg ja 120 mg tabletid].

Kuidas Retsevmo välja näeb ja pakendi sisu Retsevmo 40 mg on helehall ümmargune õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „5340“ ja teisel „Ret 40“.

Retsevmo 80 mg on tume punakaslilla ümmargune õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „6082“ ja teisel „Ret 80“.

Retsevmo 120 mg on helelilla ümmargune õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „6120“ ja teisel „Ret 120“.

Retsevmo 160 mg on heleroosa ümmargune õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „5562“ ja teisel „Ret 160“. Retsevmo on pakendatud blisterpakenditesse, mis sisaldavad 30, 56 või 60 40 mg, 80 mg, 120 mg ja 160 mg õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Holland.

Tootja Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Hispaania.

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Belgique/België/Belgien Lietuva Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Eli Lilly Lietuva Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Tel. +370 (5) 2649600 България Luxembourg/Luxemburg ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България Eli Lilly Benelux S.A./N.V. тел. + 359 2 491 41 40 Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Česká republika Magyarország ELI LILLY ČR, s.r.o. Lilly Hungária Kft. Tel: + 420 234 664 111 Tel: + 36 1 328 5100

Danmark Malta Eli Lilly Danmark A/S Charles de Giorgio Ltd. Tlf.: +45 45 26 60 00 Tel: + 356 25600 500

Deutschland Nederland Lilly Deutschland GmbH Eli Lilly Nederland B.V. Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Tel: + 31-(0) 30 60 25 800

Eesti Norge Eli Lilly Nederland B.V. Eli Lilly Norge A.S. Tel: +372 6 817 280 Tlf: + 47 22 88 18 00

Ελλάδα Österreich ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Eli Lilly Ges.m.b.H. Τηλ: +30 210 629 4600 Tel: + 43-(0) 1 711 780 España Polska Lilly S.A. Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: + 34-91 663 50 00 Tel: +48 22 440 33 00

France Portugal Lilly France Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34 Tel: + 351-21-4126600

Hrvatska România Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Eli Lilly România S.R.L. Tel: +385 1 2350 999 Tel: + 40 21 4023000

Ireland Slovenija Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Tel: +386 (0)1 580 00 10

Ísland Slovenská republika Icepharma hf. Eli Lilly Slovakia s.r.o. Sími + 354 540 8000 Tel: + 421 220 663 111

Italia Suomi/Finland Eli Lilly Italia S.p.A. Oy Eli Lilly Finland Ab Tel: + 39- 055 42571 Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250

Κύπρος Sverige Phadisco Ltd Eli Lilly Sweden AB Τηλ: +357 22 715000 Tel: + 46-(0) 8 7378800 Latvija Eli Lilly (Suisse) S.A Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67364000

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 40 mg kõvakapslid Retsevmo 80 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Retsevmo 40 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 40 mg selperkatiniibi.

Retsevmo 80 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 80 mg selperkatiniibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Retsevmo 40 mg kõvakapslid

Hall läbipaistmatu kapsel mõõtmetega 6 x 18 mm (suurus 2), millele on musta tindiga trükitud „Lilly“, „3977“ ja „40 mg“.

Retsevmo 80 mg kõvakapslid

Sinine läbipaistmatu kapsel mõõtmetega 8 x 22 mm (suurus 0), millele on musta tindiga trükitud „Lilly“, „2980“ ja „80 mg“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Retsevmo monoteraapiana on näidustatud täiskasvanutele, kellel on:

• kaugelearenenud RET-fusioonpositiivne mitteväikerakk-kopsuvähk, mida ei ole eelnevalt RET-inhibiitoriga ravitud. Patsientide biomarkeripõhise valiku kohta vt lõik 4.2.

Retsevmo monoteraapiana on näidustatud täiskasvanutele ning lastele alates 2 aasta vanusest, kellel on:

• kaugelearenenud RET-fusioonpositiivne kilpnäärmevähk, mis ei allu ravile radioaktiivse joodiga (kui radioaktiivne jood on sobiv ravi). Patsientide biomarkeripõhise valiku kohta vt lõik 4.2;

• kaugelearenenud RET-mutantne medullaarne kilpnäärmevähk. Patsientide biomarkeripõhise valiku kohta vt lõik 4.2;

• kaugelearenenud RET-fusioonpositiivsed soliidtuumorid, mille puhul ravivõimalused, mille sihtmärk ei ole RET, annavad vähest kliinilist kasu või on ammendunud (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Patsientide biomarkeripõhise valiku kohta vt lõik 4.2.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Retsevmoga peab alustama ja juhtima vähiravi kogemusega arst. Patsientide valik

Enne Retsevmoga ravi alustamist tuleb CE-märgisega in vitro diagnostikaseadme (IVD) abil, mis on selleks otstarbeks ette nähtud, hinnata RET geeni mutatsiooni (medullaarne kilpnäärmevähk, medullary thyroid cancer MTC) või fusiooni (kõik teised kasvajatüübid) olemasolu. Kui CE- märgisega IVD-meetod ei ole kättesaadav, tuleb hindamiseks kasutada alternatiivset valideeritud testi.

Annustamine

12-aastastele ja vanematele patsientidele soovitatav kehakaalul põhinev Retsevmo annus on:

• alla 50 kg: 120 mg kaks korda ööpäevas.

• 50 kg või üle selle: 160 mg kaks korda ööpäevas.

Retsevmo soovitatav annus 2-aastastele kuni 12-aastastele pediaatrilistele patsientidele põhineb järgmistel kehapindala (BSA) kategooriatel (tabel 1).

Tabel 1. Soovitatav annus lastele vanuses 2 kuni 12 aastat

Kehapindala Soovitatav annus 0,45…0,65 m2 40 mg kolm korda ööpäevas 0,66…1,08 m2 80 mg kaks korda ööpäevas 1,09…1,52 m2 120 mg kaks korda ööpäevas ≥ 1,53 m2 160 mg kaks korda ööpäevas Retsevmo ei ole soovitatav lastele, kelle kehapindala on väiksem kui 0,45 m2. Lastele, kes ei ole võimelised kapsleid alla neelama, on saadaval tabletid (vt tableti ravimi omaduste kokkuvõtet).

Kui patsient oksendab või unustab annuse võtmata, tuleb teda juhendada, et ta võtaks järgmise annuse selleks ettenähtud ajal; lisaannust võtta ei tohi.

Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Manustamisel koos tugeva CYP3A inhibiitoriga tuleb selperkatiniibi annust 50% võrra vähendada. Kui ravi CYP3A inhibiitoriga lõpetatakse, tuleb selperkatiniibi annust suurendada (pärast inhibiitori 3…5 poolväärtusaja pikkuse aja möödumist) annuseni, mida kasutati enne inhibiitoriga ravi alustamist.

Annuse kohandamine Teatud kõrvaltoimete tekkimisel võib olla vaja ravi katkestada ja/või annust vähendada. Retsevmo annuse muutmise soovitused on kokku võetud tabelis 2 ja tabelis 3.

Tabel 2. Retsevmo annuse muutmise soovitused kõrvaltoimete korral lähtuvalt kehakaalust ja kehapindalast

Täiskasva noorukid 2 kuni 2 kuni 2 kuni 2 kuni Annuse nud ja <50 kg < 12 aastat, < 12 aastat, < 12 aastat, < 12 aastat, muutmine noorukid kehapindal kehapindal kehapindal kehapindal ≥50 kg aga aga aga aga 160 mg suukaudselt Algannus t kaks kaks korda kaks korda kaks korda kolm korda kaks korda ööpäevas Esimene 120 mg 40 mg 40 mg annuse suukaudselt suukaudselt suukaudselt vähendami kaks korda kaks korda kaks korda ne ööpäevas ööpäevas ööpäevas Teine 80 mg 40 mg annuse suukaudselt suukaudselt vähendami kaks korda kaks korda ne ööpäevas ööpäevas Kolmas 40 mg Ei 40 mg 40 mg suu Lõpetada Lõpetada annuse suukaudselt kohaldata suukaudselt kaudu üks lõplikult lõplikult vähendami kaks korda kaks korda kord ne* ööpäevas ööpäevas ööpäevas * Patsientidel, kes ei talu ravi ka pärast kolme annuse vähendamist, tuleb selperkatiniibiga ravi lõplikult lõpetada.

Lastel tuleb kõrvaltoimete tõttu vajalikud annuse kohandamised määrata senise annuse alusel, kasutades astmelist annusetaseme muutmise metoodikat, nagu on allpool kirjeldatud täiskasvanute kõrvaltoimete korral (tabel 3), kui ei ole märgitud teisiti. Tabel 3. Annuse muutmise soovitused kõrvaltoimete korral

Kõrvaltoime Annuse muutmine

Alaniini 3. või 4. aste • Katkestada ravi, kuni kõrvaltoime on aminotransferaasi taandunud ravieelse tasemeni (vt (ALAT) või lõigud 4.4 ja 4.8). Taasalustada ravi aspartaadi 2 annusetaseme võrra vähendatud aminotransferaasi annusega. (ASAT) • Kui pärast vähemalt 2 nädalat on aktiivsuse selperkatiniib talutav ilma ALAT-i või suurenemine ASAT-i aktiivsuse korduva Ülitundlikkus Kõik astmed • Katkestada ravi kuni kõrvaltoime QT-intervalli 3. aste • QTcF-intervalli >500 ms puhul pikenemine katkestada ravi, kuni QTcF taandub

Hüpertensioon 3. aste • Enne ravi alustamist peab patsiendi Hemorraagilised 3. aste • Ravi selperkatiniibiga tuleb tüsistused katkestada, kuni patsient on Interstitsiaalne 2. aste • Katkestada ravi selperkatiniibiga kuni kopsuhaigus kõrvaltoime taandumiseni. (interstitial lung • Taasalustada ravi vähendatud disease, ILD)/ annusega. pneumoniit • Korduva ILD/pneumoniidi tekkimisel Muud 3. või 4. aste • Ravi selperkatiniibiga tuleb kõrvaltoimed katkestada, kuni patsient on

Patsientide erirühmad

Eakad Vanuse põhjal ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). ≥65-aastaste ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldisi erinevusi ravist tingitud kõrvaltoimetes või selperkatiniibi efektiivsuses. ≥75-aastaste patsientide kohta on saadud piiratud hulgal andmeid.

Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide või dialüüsi saavate patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõik 5.2). Maksakahjustus Tähtis on maksafunktsiooni häirega patsiente hoolikalt jälgida. Kerge (Childi-Pugh’ klass A) või mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel kasutatav selperkatiniibi annus on 80 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.2). Selperkatiniibi kasutamist alla 18 aasta vanustel maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Alla 18-aastastel raske maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustades olla ettevaatlik ning annuse kohandamisel lähtuda kliinilisest hinnangust ja patsiendi individuaalsest taluvusest. Alla 12-aastastele raske maksakahjustusega lastele soovitatav algannus on esitatud tabelis 4.

Tabel 4. Alla 12-aastastele raske maksakahjustusega lastele soovitatav algannus

Lapsed Retsevmot ei tohi kasutada alla 2 aasta vanustel lastel, sest andmed puuduvad. RET-mutantse MTC, RET-fusioonpositiivse kilpnäärmevähiga ja RET-fusioonpositiivsete soliidtuumoritega patsientidel on Retsevmo ette nähtud kasutamiseks alates 2 aasta vanusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1). 12-aastastele ja vanematele patsientidele tuleb ravimit annustada vastavalt kehakaalule (vt lõik 4.2). Patsientidele vanuses 2 kuni 12 aastat tuleb annus määrata kehapindala järgi (vt lõik 4.2). Prekliinilise uuringu tulemuste põhjal (vt lõik 5.3) tuleb noorukitel jälgida avatud kasvuplaate. Ükskõik milliste kasvuplaadi häirete raskuse ja individuaalse riski/kasu hinnangu põhjal tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Manustamisviis

Retsevmo on suukaudseks manustamiseks.

Kapslid tuleb neelata tervelt (patsient ei tohi kapslit enne neelamist avada, purustada ega närida) ning neid võib võtta koos toiduga või ilma. Lastele, kes ei ole võimelised kapsleid alla neelama, on saadaval tabletid (vt tableti ravimi omaduste kokkuvõtet). Patsiendid peavad annused sisse võtma iga päev ligikaudu samal kellaajal. Prootonpumba inhibiitori samaaegsel kasutamisel peab Retsevmot võtma söögi ajal (vt lõik 4.5). Retsevmot tuleb manustada 2 tundi enne või 10 tundi pärast H -retseptori antagoniste (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Efektiivsus erinevate kasvajatüüpide korral

Selperkatiniibist saadav kasu on kindlaks tehtud üheharulistes uuringutes, mis hõlmavad suhteliselt väikest patsientide valimit, kelle kasvajatel on avaldunud RET geeni fusioonid. Selperkatiniibi soodsat toimet on näidatud objektiivse ravivastuse määra ja ravivastuse kestuse põhjal piiratud arvu kasvajatüüpide puhul. Toime võib olla kvantitatiivselt erinev sõltuvalt kasvaja tüübist ning samuti samaaegselt esinevatest genoomi muutustest (vt lõik 5.1). Nimetatud põhjustel tuleb selperkatiniibi

kasutada ainult juhul, kui puuduvad ravivõimalused, mille puhul kliiniline kasu on tõestatud, või kui sellised ravivõimalused on ammendunud (st puuduvad piisavad ravivõimalused). Interstitsiaalne kopsuhaigus (ILD)/pneumoniit

Selperkatiniibiga ravitud patsientidel on teatatud rasketest, eluohtlikest või surmlõppega ILD/pneumoniidi juhtudest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida ILD-le/pneumoniidile viitavate pulmonaalsete sümptomite suhtes. Kui tekivad ägedad või süvenevad respiratoorsed sümptomid, mis võivad viidata ILD-le (nt hingeldus, köha ja palavik), tuleb ravi selperkatiniibiga katkestada ning uurida patsienti koheselt ILD suhtes ja ravida vastavalt meditsiinilisele vajadusele. ILD/pneumoniidi raskusest lähtuvalt tuleb ravi selperkatiniibiga katkestada, annust vähendada või ravi alaliselt lõpetada (vt lõik 4.2).

Alaniini aminotransferaasi (ALAT)/ aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine

Selperkatiniibi saavatel patsientidel on teatatud ≥3. astme ALAT-i ja ≥3. astme ASAT-i aktiivsuse suurenemisest (vt lõik 4.8). ALAT-i ja ASAT-i aktiivsust tuleb kontrollida enne selperkatiniibiga ravi alustamist, esimese 3 ravikuu jooksul iga 2 nädala järel, järgmise 3 ravikuu jooksul kord kuus ja muidu vastavalt kliinilisele vajadusele. Sõltuvalt ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse suurenemise astmest võib olla vaja selperkatiniibi annust muuta (vt lõik 4.2).

Hüpertensioon

Selperkatiniibi saavatel patsientidel on teatatud hüpertensiooni tekkest (vt lõik 4.8). Enne selperkatiniibiga ravi alustamist peab patsiendi vererõhk olema kontrolli all, seda tuleb kontrollida selperkatiniibiga ravi ajal ja vajaduse korral ravida standardse antihüpertensiivse raviga. Sõltuvalt vererõhu tõusu astmest võib olla vaja selperkatiniibi annust muuta (vt lõik 4.2). Kui meditsiiniliselt olulist hüpertensiooni ei saada antihüpertensiivse raviga kontrolli alla, tuleb ravi selperkatiniibiga alaliselt lõpetada.

QT-intervalli pikenemine

Selperkatiniibi saavatel patsientidel on teatatud QT-intervalli pikenemisest (vt lõik 5.1). Selperkatiniibi tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esinevad sellised seisundid nagu kaasasündinud pika QT sündroom või omandatud pika QT sündroom või muud kliinilised seisundid, mille puhul esineb eelsoodumus südame rütmihäirete tekkeks. Enne selperkatiniibiga ravi alustamist peab QTcF-intervall olema ≤470 ms (alla 12-aastastel patsientidel ≤ 440 ms) ja seerumi elektrolüütide sisaldus peab jääma normivahemiku piiridesse. Elektrokardiogramm ja seerumi elektrolüütide määramine tuleb teha kõigile patsientidele pärast 1 nädala kestnud ravi selperkatiniibiga, esimese 6 kuu jooksul vähemalt kord kuus ja muidu vastavalt kliinilisele vajadusele, kohandades sagedust riskifaktorite, sh kõhulahtisuse, oksendamise ja/või iivelduse põhjal. Hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia tuleb korrigeerida enne selperkatiniibiga ravi alustamist ja ravi ajal. EKG QT-intervalli jälgimiseks tuleb sagedamini teha patsientidele, kes vajavad samaaegset ravi teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimitega. Vajalikuks võib osutuda selperkatiniibi ravi katkestamine või annuse muutmine (vt lõik 4.2). Hüpotüreoos

Selperkatiniibi saavatel patsientidel on teatatud hüpotüreoosi tekkest (vt lõik 4.8). Kõigile patsientidele on soovitatav teha ravieelsed kilpnäärmefunktsiooni laboratoorsed analüüsid. Olemasoleva hüpotüreoosiga patsiente tuleb ravida vastavalt meditsiinilisele tavapraktikale enne ravi alustamist selperkatiniibiga. Ravi ajal selperkatiniibiga tuleb kõiki patsiente hoolikalt jälgida kilpnäärmefunktsiooni häirete nähtude ja sümptomite suhtes. Kilpnäärmefunktsiooni tuleb kontrollida regulaarselt kogu ravi vältel. Patsiente, kellel tekivad kilpnäärmefunktsiooni häired, tuleb ravida vastavalt meditsiinilisele tavapraktikale, kuid patsiendid ei pruugi saavutada piisavat ravivastust levotüroksiini (T4) asendusravi kasutamisel, sest selperkatiniib võib pärssida levotüroksiini

konversiooni trijoodtüroniiniks (T3) ning vajalikuks võib osutuda liotüroniini täiendav manustamine (vt lõik 4.5).

Tugevad CYP3A4 indutseerijad Selperkatiniibi toime vähenemise riski tõttu tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5).

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon naistel ja meestel

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama väga efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja vähemalt ühe nädala jooksul pärast selperkatiniibi viimast annust. Mehed, kelle partner on rasestumisvõimeline naine, peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja vähemalt ühe nädala jooksul pärast selperkatiniibi viimast annust (vt lõik 4.6).

Fertiilsus

Mittekliiniliste ohutusandmete põhjal võib ravi Retsevmoga ohustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Enne ravi peavad nii mehed kui naised küsima nõu fertiilsuse säilitamise võimaluste kohta.

Ülitundlikkus

Selperkatiniibi saavatel patsientidel on teatatud ülitundlikkuse tekkest, mille enamikke juhte täheldati eelnevalt PD-1/PD-L1 vastast immunoteraapiat saanud NSCLC-ga patsientidel (vt lõik 4.8). Ülitundlikkuse nähtudeks ja sümptomiteks olid palavik, lööve ja liigese- või lihasevalud koos samaaegse trombotsüütide arvu vähenemise või aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisega. Ülitundlikkuse tekkimisel tuleb ravi selperkatiniibiga katkestada ja alustada ravi steroididega. Lähtuvalt ülitundlikkusreaktsioonide astmest võib olla vaja annust muuta (vt lõik 4.2). Ravi steroididega tuleb jätkata kuni eesmärkannuse saavutamiseni ja seejärel nende annust järk-järgult vähendada. Ülitundlikkuse kordumisel tuleb ravi selperkatiniibiga alaliselt lõpetada.

Verejooksud

Selperkatiniibi saavatel patsientidel on teatatud tõsiste, kaasa arvatud surmlõppega hemorraagiliste tüsistuste tekkest (vt lõik 4.8). Eluohtliku või korduva raske verejooksu tekkimisel tuleb ravi selperkatiniibiga alaliselt lõpetada (vt lõik 4.2).

Tuumori lüüsi sündroom (tumour lysis syndrome, TLS)

Selperkatiniibiga ravitud patsientidel on täheldatud TLS-i juhtusid. TLS-i riskifaktorite hulka kuuluvad suur kasvajakoormus, olemasolev krooniline neerupuudulikkus, oliguuria, dehüdratsioon, hüpotensioon ja happeline uriin. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja vastavalt kliinilisele vajadusele ravida ning kaaluda sobivat profülaktikat, sealhulgas piisava hüdratsiooni tagamist. Reieluupea epifüsiolüüs lastel

Selperkatiniibi saavatel lastel (vanuses alla 18 aasta) on teatatud reieluupea epifüsiolüüsi tekkest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida reieluupea epifüsiolüüsile viitavate sümptomite suhtes ning vajadusel rakendada asjakohast meditsiinilist ja kirurgilist ravi.

Rasked nahareaktsioonid (severe cutaneous adverse reactions, SCAR)

Selperkatiniibi manustamisega seoses on teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), mis võib olla eluohtlik või lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb teavitada raskete nahareaktsioonide ilmingutest ning kui patsient täheldab ükskõik milliseid nendele viitavaid nähte või sümptomeid, tuleb

viivitamatult otsida arstiabi. Nendele reaktsioonidele viitavate nähtude ja sümptomite ilmnemisel tuleb ravi selperkatiniibiga otsekohe lõpetada ja kaaluda muud ravi (vastavalt vajadusele). Kui patsiendil on selperkatiniibi kasutamise ajal tekkinud raske nahareaktsioon (nagu SJS), ei tohi sellel patsiendil ravi mitte mingil ajahetkel uuesti alustada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime selperkatiniibi farmakokineetikale

Selperkatiniibi metabolismi vahendab CYP3A4. Seetõttu võivad selperkatiniibi farmakokineetikat muuta ravimid, mis mõjutavad CYP3A4 ensüümi aktiivsust.

In vitro on selperkatiniib P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat, kuid need transporterid ei tundu vähendavat selperkatiniibi suukaudset imendumist, sest ravimi suukaudne biosaadavus on 73% ja P-gp inhibiitori rifampitsiini samaaegsel manustamisel suurenes selle ekspositsioon ainult minimaalselt (selperkatiniibi AUC ja C suurenesid vastavalt ligikaudu 6,5% ja 19%). Ravimid, mis võivad suurendada selperkatiniibi plasmakontsentratsiooni Selperkatiniibi 160 mg üksikannuse manustamisel koos tugeva CYP3A inhibiitori itrakonasooliga suurenesid selperkatiniibi C ja AUC vastavalt 30% ja 130% võrreldes selperkatiniibi üksinda manustamisega. Kui samaaegselt on vaja manustada tugevaid CYP3A ja/või P-gp inhibiitoreid (sealhulgas, kuid mitte ainult ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, posakonasool ja nefasodoon), tuleb selperkatiniibi annust vähendada (vt lõik 4.2). Ravimid, mis võivad vähendada selperkatiniibi plasmakontsentratsiooni Tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiini samaaegne manustamine viis selperkatiniibi C ja AUC vähenemiseni ligikaudu 87% ja 70% võrreldes selperkatiniibi üksinda manustamisega. Seetõttu tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate (sealhulgas, kuid mitte ainult karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifabutiin, rifampitsiin ja liht-naistepuna [Hypericum perforatum]) samaaegset kasutamist. Selperkatiniibi toime teiste ravimite farmakokineetikale (plasmakontsentratsiooni suurenemine)

Tundlikud CYP2C8 substraadid Selperkatiniibi toimel suurenesid repagliniidi (CYP2C8 substraat) C ja AUC vastavalt ligikaudu 91% ja 188%. Seetõttu tuleb vältida tundlike CYP2C8 substraatide (nt amodiakviin, tserivastatiin, ensalutamiid, paklitakseel, repagliniid, torasemiid, sorafeniib, rosiglitasoon, buprenorfiin, seleksipaag, dasabuviir ja montelukast) samaaegset kasutamist. Tundlikud CYP3A4 substraadid Selperkatiniibi toimel suurenesid midasolaami (CYP3A4 substraat) C ja AUC vastavalt ligikaudu 39% ja 54%. Seetõttu tuleb vältida tundlike CYP3A4 substraatide (nt alfentanüül, avanafiil, buspiroon, konivaptaan, darifenatsiin, darunaviir, ebastiin, lomitapiid, lovastatiin, midasolaam, naloksegool, nisoldipiin, sakvinaviir, simvastatiin, tipranaviir, triasolaam, vardenafiil) samaaegset kasutamist. Manustamine koos mao pH taset mõjutavate ravimitega

Selperkatiniibil on pH-st sõltuv lahustuvus, kus kõrgema pH juures lahustuvus väheneb. Selperkatiniibi farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi ei täheldatud koosmanustamisel ranitidiini (H -retseptorite antagonist) ööpäevaste korduvannustega, mida manustati 2 tundi pärast selperkatiniibi annust. Manustamine koos ravimitega, mis on prootonpumba inhibiitorid Omeprasooli (prootonpumba inhibiitor) ööpäevaste korduvannuste samaaegsel manustamisel vähenesid selperkatiniibi AUC ja C , kui selperkatiniibi manustati tühja kõhuga. Omeprasooli

ööpäevaste korduvannuste samaaegne manustamine ei muutnud oluliselt selperkatiniibi AUC ja C väärtusi, kui Retsevmot manustati koos toiduga. max Manustamine koos ravimitega, mis on transporterite substraadid Selperkatiniib inhibeerib renaalset transporterit MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1). Tekkida võivad selperkatiniibi in vivo koostoimed MATE1 kliiniliselt oluliste substraatidega, nagu kreatiniin (vt lõik 5.2). Selperkatiniib on in vitro P-gp ja BCRP inhibiitor. In vivo suurenesid selperkatiniibi toimel P-gp substraadi dabigatraani C ja AUC vastavalt 43% ja 38%. Seetõttu peab olema ettevaatlik tundliku P-gp substraadi (nt feksofenadiin, dabigatraaneteksilaat, kolhitsiin, saksagliptiin) ja eriti kitsa terapeutilise indeksiga P-gp substraadi (nt digoksiin) kasutamisel (vt lõik 5.2). In vivo suurenesid selperkatiniibi toimel BCRP substraadi rosuvastatiini C ja AUC vastavalt 71% ja 80%. Seetõttu peab olema BCRP substraadi (nt rosuvastatiin, prasosiin) kasutamisel ettevaatlik (vt lõik 5.2). Ravimid, mille efektiivsus võib koos selperkatiniibiga manustamisel väheneda Selperkatiniib võib pärssida D2 deiodinaasi ja seeläbi vähendada levotüroksiini (T4) konversiooni trijoodtüroniiniks (T3). Patsiendid ei pruugi seetõttu saavutada piisavat ravivastust levotüroksiini asendusravi kasutamisel ning vajalikuks võib osutuda liotüroniini täiendav manustamine (vt lõik 4.4).

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon naistel ja meestel

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama väga efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja vähemalt ühe nädala jooksul pärast selperkatiniibi viimast annust. Mehed, kelle partner on rasestumisvõimeline naine, peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja vähemalt ühe nädala jooksul pärast selperkatiniibi viimast annust.

Rasedus

Selperkatiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Retsevmot ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta kontratseptsiooni. Ravimit tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu õigustab võimalikku riski lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas selperkatiniib eritub inimese rinnapiima. Riski rinnapiima saavatele vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Ravi ajal Retsevmoga ja vähemalt ühe nädala jooksul pärast viimast annust ei tohi last rinnaga toita.

Fertiilsus

Puuduvad inimestelt saadud andmed selperkatiniibi toime kohta fertiilsusele. Loomkatsetes täheldatud leidude põhjal võib ravi Retsevmoga ohustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3). Enne ravi peavad nii mehed kui naised küsima nõu fertiilsuse säilitamise võimaluste kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Retsevmo võib mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleb soovitada, et nad oleksid autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlikud juhul, kui neil esineb Retsevmoga ravi ajal väsimust või pearinglust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Esitatud on avatud mitmekeskuselises I/II faasi annuse suurendamise uuringus (LIBRETTO-001) ja kahes avatud mitmekeskuselises randomiseeritud III faasi võrdlusuuringus (LIBRETTO-431 ja LIBRETTO-531) selperkatiniibiga ravitud patsientidel teatatud kõrvaltoimete esinemise koondsagedus. Kõige sagedamad (≥ 1,0%) tõsised kõrvaltoimed on pneumoonia (5,3%), verejooks (2,4%), kõhuvalu (2,1%), vere naatriumisisalduse vähenemine (2,0%), kõhulahtisus (1,5%), ülitundlikkus (1,4%), oksendamine (1,3%), vere kreatiniinisisalduse suurenemine (1,3%), püreksia (1,3%), kuseteede infektsioonid (1,3%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (1,0%) ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine (1,0%). Ravist tingitud kõrvaltoimete tõttu (hoolimata põhjuslikust seosest) lõpetas ravi Retsevmoga alaliselt 8,8% patsientidest. Kõige sagedamad ravi alalise lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed (3 või enam patsienti) olid ALAT-i aktiivsuse suurenemine (0,7%), väsimus (0,5%), ASAT-i aktiivsuse suurenemine (0,4%), vere bilirubiinisisalduse suurenemine (0,3%), pneumoonia (0,3%), trombotsütopeenia (0,3%), verejooks (0,3%) ja ülitundlikkus (0,3%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 5 on toodud uuringutes LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 ja LIBRETTO-531 selperkatiniibiga ravitud patsientidel teatatud kõrvaltoimete koondsagedus ja raskus.

Kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele. Esinemissageduse grupid on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Ravi kestuse mediaan selperkatiniibiga oli 30,09 kuud (uuring LIBRETTO-001), 16,7 kuud (uuring LIBRETTO-431) ja 14,9 kuud (uuring LIBRETTO-531).

Tabel 5. Selperkatiniibi saanud patsientidel täheldatud kõrvaltoimed (N=1188)

MedDRA organsüsteemi klass Infektsioonid ja Kuseteede infektsioonida Väga sage Sage infestatsioonid Pneumooniab Väga sage Sage Immuunsüsteemi häiredc Ülitundlikkusd Sage Sage Endokriinsüsteemi häired Hüpotüreoos Väga sage - Ainevahetus- ja Söögiisu vähenemine Väga sage Aeg-ajalt toitumishäired Närvisüsteemi häired Peavalue Väga sage Sage Südame häired Elektrokardiogrammil Väga sage Sage Vaskulaarsed häired Hüpertensioonh Väga sage Väga sage

MedDRA organsüsteemi klass Respiratoorsed, rindkere Interstitsiaalne Sage Aeg-ajalt ja mediastiinumi häired kopsuhaigus/pneumoniitj Seedetrakti häired Kõhulahtisusk Väga sage Sage Naha ja nahaaluskoe Lööveq Väga sage Sage kahjustused Lihaste, luustiku ja Reieluupea epifüsiolüüss Sage Sage sidekoe kahjustused Reproduktiivse süsteemi Erektiilne düsfunktsioont Väga sage Aeg-ajalt ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Turseu Väga sage Sage manustamiskoha Väsimusv Väga sage Sage reaktsioonid Uuringudw ASAT-i aktiivsuse Väga sage Väga sage

MedDRA organsüsteemi klass a Kuseteede infektsioonid hõlmavad kuseteede infektsiooni, tsüstiiti, urosepsist, Escherichia põhjustatud kuseteede infektsiooni, Escherichia põhjustatud püelonefriiti, neeruinfektsiooni, nitritite leidu uriinis, püelonefriiti, uretriiti, bakteriaalset kuseteede infektsiooni ja urogenitaalset seeninfektsiooni. b Pneumoonia hõlmab kopsupõletikku, kopsuinfektsiooni, aspiratsioonipneumooniat, empüeemi, konsolideerunud kopsu, pleura infektsiooni, bakteriaalset pneumooniat, stafülokokkpneumooniat, atüüpilist kopsupõletikku, kopsuabstsessi, Pneumocystis jirovecii pneumooniat, pneumokokkpneumooniat, respiratoor-süntsütiaalse viiruse põhjustatud kopsupõletikku, infektsioosset pleuraefusiooni ja viiruspneumooniat. c Ülitundlikkusreaktsioone iseloomustas makulopapuloosne lööve, millele sageli eelnes palavik koos kaasneva artralgia/müalgiaga patsiendi esimese ravitsükli ajal (tüüpiliselt päevadel 7…21). d Ülitundlikkus hõlmab ülitundlikkust ravimi suhtes ja ülitundlikkust. e Peavalu hõlmab peavalu, sinusiidi peavalu ja pingepeavalu. f Pearinglus hõlmab pearinglust, vertiigot, presünkoopi ja posturaalselt pearinglust. g Elektrokardiogrammil QT-intervalli pikenemine hõlmab QT-intervalli pikenemist elektrokardiogrammil ja QT-intervalli kõrvalekaldeid elektrokardiogrammil. h Hüpertensioon hõlmab hüpertensiooni ja vererõhu tõusu. i Verejooks hõlmab järgmist: ninaverejooks, hemoptüüs, kontusioon, hematuuria, pärasoole verejooks, tupeverejooks, ajuverejooks, traumaatiline hematoom, veri uriinis, konjunktiivi verejooks, ekhümoos, igemete veritsus, hematotseesia, petehhiad, verivill, spontaanne hematoom, kõhuseina hematoom, pärakuverejooks, angina bullosa haemorrhagica, dissemineeritud intravaskulaane koagulatsioon, silmaverejooks, maoverejooks, seedetrakti verejooks, intrakraniaalne hemorraagia, subkutaanne hemorraagia, verejooks hemorroididest, maksahematoom, kõhuõõnesisene verejooks, suuverejooks, söögitoru verejooks, vaagna hematoom, periorbitaalne hematoom, periorbitaalne hemorraagia, neeluverejooks, kopsu kontusioon, purpur, retroperitoneaalne hematoom, nahaverejooks, subarahnoidaalne hemorraagia, hemorraagiline sooledivertiikul, silma hematoom, hematemees, hemorraagia, hemorraagiline insult, maksaverejooks, kõriverejooks, seedetrakti alumise osa verejooks, meleena, menorraagia, positiivne peiteveretest, protseduurijärgne verejooks, postmenopausaalne verejooks, võrkkesta verejooks, skleera verejooks, subduraalne hemorraagia, traumaatiline hemotooraks, tuumori verejooks, seedetrakti ülaosa verejooks, emakaverejooks, veresoone punktsioonikoha hematoom, hemartroos ja hematoom. j Interstitsiaalne kopsuhaigus/pneumoniit hõlmab interstitsiaalset kopsuhaigust, pneumoniiti, kiirituspneumoniiti, restriktiivset kopsuhaigust, ägedat respiratoorse distressi sündroomi, alveoliiti, bronhioliiti, Langerhansi rakkude histiotsütoosi, pulmonaalset kiirituskahjustust, tsüstilist kopsuhaigust, kopsuinfiltratsiooni ja kopsuvarjustust. k Kõhulahtisus hõlmab kõhulahtisust, roojapidamatust, roojapakitsust, sagenenud roojamist ja seedetrakti hüperperistaltikat. l Suukuivus hõlmab suukuivust ja limaskesta kuivust. m Kõhuvalu hõlmab kõhuvalu, ülakõhuvalu, ebamugavustunnet kõhupiirkonnas, alakõhuvalu ja seedetrakti valu. n Oksendamine hõlmab oksendamist, öökimist ja regurgitatsiooni. o Stomatiit hõlmab stomatiiti, suuhaavandeid, limaskestapõletikku ja suulimaskesta ville. p Küloosne astsiit hõlmab küloosset astsiiti ja ascites chylosa’t (MedDRA madalaima taseme terminid) q Lööve hõlmab löövet, makulopapuloosset löövet, dermatiiti, naha eksfoliatsiooni, makuloosset löövet, erütematoosset löövet, urtikaariat, allergilist dermatiiti, eksfoliatiivset löövet, papuloosset löövet, morbilliformset löövet, sügelevat löövet, vesikulaarset löövet, libliklöövet, follikulaarset löövet, generaliseerunud löövet, pustuloosset löövet ja nahareaktsiooni. r Turuletulekujärgsete andmete põhjal. s Reieluupea epifüsiolüüsi on täheldatud sageli (6,4%) selperkatiniibiga ravitud lastel (vanuses alla 18 aasta) (n = 47). t Erektiilset düsfunktsiooni on väga sageli täheldatud (12,4%) meessoost patsientidel, keda raviti selperkatiniibiga kliinilistes uuringutes (n = 986).

u Turse hõlmab perifeerset ödeemi, näo ödeemi, periorbitaalset ödeemi, näopiirkonna turset, piirdunud ödeemi, perifeerseid turseid, generaliseerunud turset, silmalau ödeemi, silma turset, lümfödeemi, genitaalide turset, munandikoti turset, angioödeemi, silma ödeemi, ödeemi, munandikoti ödeemi, nahaturset, paistetust, orbitaalset ödeemi, munandite turset, vulvovaginaalset turset, silmakoopa turset, peenise turset, periorbitaalset turset ja silmalau turset. v Väsimus hõlmab väsimust, asteeniat ja üldist halba enesetunnet. w Põhineb laboratoorsetel hindamistel. Protsent on arvutatud patsientide arvu põhjal, kellele tehti ravieelne ja vähemalt üks ravi alustamise järgne hindamine nimetajana. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus selperkatiniibi saanud patsientidel Aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine (ASAT-i / ALAT-i aktiivsuse suurenemine) Laboratoorse hindamise põhjal teatati ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemisest vastavalt 59,4%-l ja 61%-l patsientidest. 3. või 4. astme ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse suurenemisest teatati vastavalt 14,1%-l ja 9,5%-l patsientidest. Esmakordse tekkeni kulunud aja mediaan oli: ASAT-i aktiivsuse suurenemine 4,7 nädalat (vahemik: 0,7; 227,9), ALAT-i aktiivsuse suurenemine 4,4 nädalat (vahemik: 0,9; 186,1) uuringus LIBRETTO-001, ASAT-i aktiivsuse suurenemine 5,1 nädalat (vahemik: 0,7; 88,1), ALAT-i aktiivsuse suurenemine 5,1 nädalat (vahemik: 0,7; 110,9) uuringus LIBRETTO-431 ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine 6,1 nädalat (vahemik: 0,1; 85,1), ALAT-i aktiivsuse suurenemine 6,1 nädalat (vahemik: 0,1; 85,1) uuringus LIBRETTO-531. Annuse muutmine on soovitatav patsientidel, kellel tekib 3. või 4. astme ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.2).

QT-intervalli pikenemine 837 patsiendi seas uuringus LIBRETTO-001, kellele tehti EKG-d, näitas andmete ülevaade, et 8,1%-l patsientidest oli maksimaalne raviaegne QTcF väärtus >500 ms ja 21,6%-l patsientidest oli QTcF-intervalli maksimaalne pikenemine võrreldes ravieelsega >60 ms. Uuringu LIBRETTO-431 156 patsiendi seas, kellele tehti EKG-d, oli 5,1%-l patsientidest maksimaalne raviaegne QTcF väärtus >500 ms ja 16,7%-l patsientidest oli QTcF-intervalli maksimaalne pikenemine võrreldes ravieelsega >60 ms. Uuringu LIBRETTO-531 191 patsiendi seas, kellele tehti EKG-d, oli 3,7%-l patsientidest maksimaalne raviaegne QTcF väärtus >500 ms ja 17,8%-l patsientidest oli QTcF-intervalli maksimaalne pikenemine võrreldes ravieelsega >60 ms. Uuringutes LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 ja LIBRETTO-531 ei teatatud torsade de pointes’i, ≥3. astme või kliiniliselt oluliste ravist tingitud südame rütmihäirete, ventrikulaarse tahhükardia, vatsakeste virvenduse või laperduse juhtudest. Äkksurma ja südameseiskuse surmaga lõppenud juhtudest teatati olulise südamehaiguse anamneesiga patsientidel. Kõigi uuringute jooksul lõpetasid kaks patsienti (0,2%) ravi selperkatiniibiga QT-intervalli pikenemise tõttu. Vajalikuks võib osutuda Retsevmo ravi katkestamine või annuse muutmine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Hüpertensioon 837 patsiendi seas, kellele tehti vererõhu mõõtmised uuringus LIBRETTO-001, oli süstoolse vererõhu maksimaalse suurenemise mediaan võrreldes algväärtusega 32 mmHg (vahemik: –15, +100). Diastoolse vererõhu tulemused olid sarnased, kuid tõusu ulatus oli väiksem. Uuringus LIBRETTO-001 püsisid ainult 10,3%-l patsientidest ravi ajal ravieelsed vererõhu väärtused, 40,7%-l esines tõus 1 astme võrra, 38,5%-l 2 astme võrra ja 9,8%-l 3 astme võrra. Ravist tingitud kõrvaltoimena tekkinud hüpertensioonist teatati 44,8%-l varasema hüpertensiooni anamneesiga patsientidest (28,2% 3., 4. aste) ja 41,7%-l varasema hüpertensiooni anamneesita patsientidest (14,1% 3., 4. aste). 154 patsiendi seas, keda raviti selperkatiniibiga ja kellele tehti vererõhu mõõtmised uuringus LIBRETTO-431, püsisid 23,4%-l selperkatiniibiga ravitud patsientidest ravi ajal ravieelsed vererõhu väärtused, 49,4%-l esines tõus 1 astme võrra, 22,7%-l 2 astme võrra ja 3,3%-l 3 astme võrra. 192 patsiendi seas, keda raviti selperkatiniibiga ja kellele tehti vererõhu mõõtmised uuringus LIBRETTO-531, püsisid 20,8%-l selperkatiniibiga ravitud patsientidest ravi ajal ravieelsed vererõhu väärtused, 43,8%-l esines tõus 1 astme võrra, 27,6%-l 2 astme võrra ja 6,8%-l 3 astme võrra.

Üldiselt tekkis uuringus LIBRETTO-001 kokku 19,8%-l patsientidest, uuringus LIBRETTO-431 20,3%-l patsientidest ja uuringus LIBRETTO-531 19,2%-l patsientidest ravist tingitud 3. astme hüpertensioon (määratleti kui maksimaalset süstoolset vererõhku üle 160 mmHg). Uuringus LIBRETTO-001 teatati 4. astme ravist tingitud hüpertensioonist 0,1%-l patsientidest ning uuringutes LIBRETTO-431 ja LIBRETTO-531 vastavaid teateid ei olnud. Hüpertensiooni tõttu lõpetasid ravi alaliselt kaks patsienti (0,2%) uuringus LIBRETTO-001 ning mitte ükski patsient uuringutes LIBRETTO-431 ja LIBRETTO-531. Hüpertensiooni tekkimisel on soovitatav annust muuta (vt lõik 4.2). Kui meditsiiniliselt olulist hüpertensiooni ei saada antihüpertensiivse raviga kontrolli alla, tuleb ravi selperkatiniibiga alaliselt lõpetada (vt lõik 4.4). Ülitundlikkus Ülitundlikkuse nähtudeks ja sümptomiteks olid palavik, lööve ja liigese- või lihasevalud koos samaaegse trombotsüütide arvu vähenemise või aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisega. Uuringus LIBRETTO-001 oli 24,0% (201/837) selperkatiniibiga ravitud patsientidest eelnevalt saanud PD-1/PD-L1 vastast immunoteraapiat. Ülitundlikkus tekkis kokku 5,7%-l (48/837) selperkatiniibi saavatest patsientidest, sealhulgas 3. astme ülitundlikkus 1,9%-l (16/837) patsientidest. Uuringus LIBRETTO-001 oli 48 ülitundlikkusega patsiendi seas 54,2%-l (26/48) NSCLC ja nad olid eelnevalt saanud PD-1/PD-L1 vastast immunoteraapiat. Uuringus LIBRETTO-001 tekkis 3. astme ülitundlikkus 3,5%-l (7/201) patsientidest, kes olid eelnevalt saanud PD-1/PD-L1 vastast immunoteraapiat. Uuringus LIBRETTO-001 oli tekkeni kulunud aja mediaan 1,9 nädalat (vahemik: 0,7…203,9 nädalat): 1,7 nädalat eelnevalt PD-1/PD-L1 vastast immunoteraapiat saanud patsientidel ja 4,4 nädalat eelnevalt PD-1/PD-L1 vastast immunoteraapiat mittesaanud patsientidel. Uuringusse LIBRETTO-431 kaasati kaugelearenenud või metastaatilise NSCLC-ga patsiendid. Ülitundlikkus tekkis kokku 1,9%-l (3/158) selperkatiniibi saanud patsientidest, sealhulgas 3. astme ülitundlikkus 0,6%-l (1/158) patsientidest. Uuringutes LIBRETTO-001 ja LIBRETTO-431 (N=205) osalenud selperkatiniibiga ravitud ja eelnevat PD-1/PD-L1 vastast ravi saanud NSCLC-ga patsientide koondanalüüsi põhjal tekkis ülitundlikkus 16,6%-l patsientidest, sealhulgas 3. astme ülitundlikkus 5,9%-l patsientidest. Uuringusse LIBRETTO-531 kaasati kaugelearenenud või metastaatilise MTC-ga patsiendid. Ülitundlikkus tekkis ühel (0,5% [1/193]) selperkatiniibi saanud patsiendil. Sellel patsiendil esines 3. astme ülitundlikkus. Vajalikuks võib osutuda Retsevmo ravi katkestamine või annuse muutmine (vt lõik 4.2).

Verejooksud Uuringutes LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 ja LIBRETTO-531 tekkisid ≥3. astme hemorraagilised tüsistused 2,5%-l selperkatiniibiga ravitud patsientidest. Uuringus LIBRETTO-001 hõlmas see 4 (0,5%) surmlõppega hemorraagiliste tüsistuste juhtu (kahte ajuhemorraagia juhtu ning ühte trahheostoomia koha verejooksu ja ühte hemoptüüsi juhtu). Uuringutes LIBRETTO-431 ja LIBRETTO-531 selperkatiniibiga ravitud patsientidel surmlõppega hemorraagiliste tüsistuste juhtudest ei teatatud. Tekkeni kulunud aja mediaan oli 34,1 nädalat (vahemik: 0,1…234,6 nädalat) uuringus LIBRETTO-001, 16,8 nädalat (vahemik: 1,1…94,1 nädalat) uuringus LIBRETTO-431 ja 10,7 nädalat (vahemik: 1,0…124,1 nädalat) uuringus LIBRETTO-531. Eluohtliku või korduva raske verejooksu tekkimisel tuleb ravi selperkatiniibiga alaliselt lõpetada (vt lõik 4.2). Lisateave patsientide erirühmade kohta

Lapsed Uuringus LIBRETTO-001 osales 3 RET-mutantse MTC-ga patsienti vanuses alla 18 aasta (vahemik: 15…17). Uuringus LIBRETTO-121 osales 11 RET-mutantse MTC-ga patsienti vanuses alla 18 aasta (vahemik: 2...17), 13 RET-fusioonpositiivse kilpnäärmevähiga patsienti vanuses alla 18 aasta (vahemik: 6…17) ja 6 RET-muutusega soliidtuumoritega patsienti vanuses alla 18 aasta (vahemik: 5...15), kellest 3 olid RET-fusioonpositiivsete soliidtuumoritega. Uuringus LIBRETTO-531 osales üks 12-aastane RET-mutantse MTC-ga patsient. Alla 18-aastastel selperkatiniibiga ravitud patsientidel on teatatud reieluupea epifüsiolüüsi juhtudest (vt lõik 4.4). Lastel vanuses alla 18 aasta ei ole teisi spetsiifilisi ohutusega seotud leide tuvastatud.

Ravimi kõrvaltoimete tabel uuringus LIBRETTO-121 Uuringus LIBRETTO-121 selperkatiniibiga ravitud ≤ 21-aastastel patsientidel teatatud kõrvaltoimete esinemissagedused ja raskusastmed on esitatud tabelis 6.

Kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele. Esinemissageduse rühmad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Ravi kestuse mediaan selperkatiniibiga oli 30,26 kuud.

Tabel 6. Ravimi kõrvaltoimed uuringus LIBRETTO-121 selperkatiniibi saanud patsientidel (n = 36)

MedDRA MedDRA eelistermin Kõigi astmete ≥ 3. astme organsüsteemi klass esinemissagedus# esinemissagedus

Infektsioonid ja Kuseteede infektsioonida Väga sage Sage infestatsioonid Kopsupõletikb Sage Sage Immuunsüsteemi häiredc Ülitundlikkusd Väga sage Sage Endokriinsüsteemi häired Hüpotüreoose Väga sage - Ainevahetus- ja Söögiisu vähenemine Sage - toitumishäired Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage -

Südame häired Elektrokardiogrammil Väga sage Sage Vaskulaarsed häired Hemorraagiag Väga sage - Seedetrakti häired Kõhulahtisush Väga sage Sage

Naha ja nahaaluskoe Löövej Väga sage - kahjustused Lihaste, luustiku ja Lihaste ja luustiku valuk Väga sage - sidekoe kahjustused Reproduktiivse süsteemi Erektsioonihäirel Väga sage Sage ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Püreksia Väga sage - manustamiskoha Väsimusm Väga sage - reaktsioonid Ödeemn Väga sage - Uuringudo Vähenenud Väga sage Väga sage

MedDRA MedDRA eelistermin Kõigi astmete ≥ 3. astme organsüsteemi klass esinemissagedus# esinemissagedus # Uuringu LIBRETTO-121 36 patsiendist 31 olid alla 18-aastased ja 5 patsienti vanuses 18…21 aastat. a Kuseteede infektsioonid hõlmavad kuseteede infektsiooni ja tsüstiiti. b Kopsupõletik hõlmab kopsupõletikku ja respiratoor-süntsütiaalviiruse põhjustatud kopsupõletikku. c Ülitundlikkusreaktsioone iseloomustas makulopapuloosne lööve, millele sageli eelnes palavik koos artralgia/müalgiaga, mis tekkisid patsiendil esimese ravitsükli ajal (tavaliselt 7.–21. päeva vahel). d Ülitundlikkus hõlmab ülitundlikkust ravimi suhtes ja ülitundlikkust. e Hüpotüreoos hõlmab hüpotüreoosi, vere kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse suurenemist ja türeoglobuliini sisalduse suurenemist. f Elektrokardiogrammil pikenenud QT hõlmab elektrokardiogrammil pikenenud QT-d ja elektrokardiogrammil pikenenud QRS-kompleksi. g Hemorraagia hõlmab ninaverejooksu, hematuuriat, aktiveeritud osalise tromboplastiini pikenenud aega, päraku hemorraagiat, vere leidu uriinis, hemoptüüsi, menorraagiat ja suuverejooksu. h Kõhulahtisus hõlmab kõhulahtisust ja päraku pidamatust. i Kõhuvalu hõlmab kõhuvalu, ülakõhuvalu ja ebamugavustunnet kõhus. j Lööve hõlmab makulopapuloosset löövet, löövet, erütematoosset löövet ja urtikaariat. k Lihaste ja luustiku valu hõlmab artralgiat, jäsemevalu, seljavalu, mittekardiaalset rindkerevalu, luuvalu, rindkere lihaste ja luustiku valu, lihaste ja luustiku valu ja kaelavalu. l Erektsioonihäire selperkatiniibiga ravitud meespatsientidel. Nimetajat on meeste soospetsiifilise kõrvaltoime tõttu (n = 19) kohandatud. m Väsimus hõlmab väsimust, asteeniat ja halba enesetunnet. n Ödeem hõlmab näo ödeemi, perifeerset ödeemi, periorbitaalset ödeemi, generaliseerunud turset, lokaliseerunud turset ja paistetust. o Laboratoorsete uuringute põhjal. Protsendi arvutamisel on nimetajaks nende patsientide arv, kelle kohta on olemas algtaseme analüüs ja vähemalt üks algtasemele järgnenud analüüs.

Eakad Uuringus LIBRETTO-001 olid selperkatiniibi saanud patsientidest 24,7% ≥65…74-aastased, 8,6% 75…84-aastased ja 1,0% ≥85-aastased. Uuringus LIBRETTO-431 olid 26,6% selperkatiniibi saanud patsientidest ≥65…74-aastased, 9,5% 75…84-aastased ja 1,3% ≥85-aastased. Uuringus LIBRETTO-531 olid 20,2% selperkatiniibi saanud patsientidest ≥65…74-aastased, 5,2% 75…84-aastased ja ≥85-aastaseid patsiente ei osalenud. Uuringus LIBRETTO-001 oli ≥65…74-aastastel (58,0%), 75…84-aastastel (62,5%) ja ≥85-aastastel (100,0%) tõsistest kõrvaltoimetest teatamise sagedus suurem kui <65-aastastel patsientidel (46,7%) ning uuringus LIBRETTO-431 oli ≥65…74-aastastel (38,1%), 75…84-aastastel (46,7%) ja ≥85-aastastel (50,0%) tõsistest kõrvaltoimetest teatamise sagedus samuti suurem kui <65-aastastel patsientidel (31,3%). Uuringus LIBRETTO-531 oli 75…84-aastastel (50%) tõsistest kõrvaltoimetest teatamise sagedus suurem kui <65-aastastel (20,8%) ja ≥65…74-aastastel patsientidel (17,9%). Uuringus LIBRETTO-001 oli ≥65…74-aastastel (10,1%), 75…84-aastastel (19,4%) ja ≥85-aastastel (37,5%) patsientidel kõrvaltoime tõttu selperkatiniibiga ravi lõpetamise sagedus suurem kui <65-aastastel patsientidel (7,6%). Uuringus LIBRETTO-431 oli ≥65…74-aastastel (14,3%) ja 75…84-aastastel (20,0%) patsientidel kõrvaltoime tõttu selperkatiniibiga ravi lõpetamise sagedus suurem kui <65-aastastel patsientidel (7,1%). Ükski ≥85-aastane patsient ei lõpetanud ravi selperkatiniibiga kõrvaltoime tõttu. Uuringus LIBRETTO-531 oli 75…84-aastastel (10%) ja ≥65…74-aastastel (7,7%) patsientidel kõrvaltoime tõttu selperkatiniibiga ravi lõpetamise sagedus suurem kui <65-aastastel patsientidel (3,5%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise sümptomeid ei ole kindlaks tehtud. Üleannustamise kahtluse korral tuleb rakendada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained, kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX22 Toimemehhanism

Selperkatiniib on transfektsiooni käigus ümber paiknenud (rearranged during transfection, RET) retseptori türosiinkinaasi inhibiitor. Selperkatiniib inhibeeris metsikut tüüpi RET-i ja hulgimuteerunud RET isovorme, samuti VEGFR1 ja VEGFR3 IC50 väärtustega vahemikus 0,92 nM kuni 67,8 nM. Teistes ensüümanalüüsides inhibeeris selperkatiniib ka FGFR 1, 2 ja 3 suuremate kliiniliselt saavutatavate kontsentratsioonide puhul. Seondumistestis täheldati selperkatiniibi kontsentratsiooni 1 µM puhul olulist antagonistlikku toimet seondumisaktiivsusele (>50%) 5-HT (serotoniini) transporteri (70,2% antagonist) ja α2C adrenoretseptori (51,7% antagonist) puhul. Kontsentratsioon 1 µM on ligikaudu 7 korda suurem selperkatiniibi efektiivse annuse kasutamisel saavutatavast maksimaalsest seondumata plasmakontsentratsioonist. Teatud RET punktmutatsioonid või kromosomaalsed ümberkorraldused, mis hõlmavad RET-i raamisiseseid fusioone erinevate partneritega, võivad viia konstitutiivselt aktiveeritud kimäärsete RET fusioonivalkude tekkeni, mis võivad toimida onkogeensete draiveritena, soodustades kasvaja rakuliinide rakkude proliferatsiooni. In vitro ja in vivo kasvajamudelites ilmnes selperkatiniibi kasvajavastane toime rakkudes, kus toimus geenifusioonidest ja mutatsioonidest (sh CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M ja RET M918T) tingitud RET valgu konstitutiivne aktivatsioon. Lisaks

ilmnes selperkatiniibi kasvajavastane toime hiirtel patsiendilt saadud RET-fusioonpositiivse kasvaja intrakraniaalse implantatsiooni korral. Farmakodünaamilised toimed

Südame elektrofüsioloogia Positiivse kontrolliga põhjalikus QT uuringus 32 tervel uuritaval ei täheldatud QTcF-intervalli suurt muutust (st > 20 ms) selperkatiniibi kontsentratsioonide puhul, mis olid sarnased terapeutilise annustamisskeemi puhul täheldatust. Ekspositsiooni-ravivastuse analüüs näitas, et supraterapeutilised kontsentratsioonid võivad viia QTc-intervalli pikenemiseni > 20 ms. Selperkatiniibi saavatel patsientidel teatati QT-intervalli pikenemisest. Seetõttu võib nendel patsientidel olla vaja ravi katkestada või annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Retsevmo efektiivsust hinnati kaugelearenenud RET-fusioonpositiivse NSCLC, RET-fusioonpositiivse kilpnäärmevähi ja teiste RET-fusioonpositiivsete soliidtuumoritega täiskasvanud patsientidel ning RET-mutantse MTC-ga täiskasvanutel ja noorukitel, kes osalesid I/II faasi mitmekeskuselises avatud üheharulises kliinilises uuringus LIBRETTO-001. Retsevmo efektiivsus RET-fusioonpositiivse NSCLC ravis leidis kinnitust III faasi uuringus LIBRETTO-431 (vt lõik „Eelnevalt ravimata RET-fusioonpositiivne NSCLC“). Retsevmo efektiivsus RET-mutantse MTC ravis leidis kinnitust III faasi uuringus LIBRETTO-531 (vt lõik „Vandetaniibi ja kabosantiniibiga ravimata RET-mutantne medullaarne kilpnäärmevähk (MTC)“).

Uuringus LIBRETTO-001 oli kaks osa: esimene faas (annuse suurendamine) ja teine faas (annuse laiendamine). I faasi osa esmane eesmärk oli kindlaks määrata selperkatiniibi soovitatav II faasi annus. II faasi osa esmane eesmärk oli hinnata selperkatiniibi kasvajavastast toimet sõltumatu hindamiskogu poolt hinnatud üldise ravivastuse määra (overall response rate, ORR) põhjal. Uuringusse kaasati RECIST 1.1 alusel määratud mõõdetava või mittemõõdetava haigusega patsiendid, kelle kasvajas oli kindlaks tehtud RET geenimutatsioon. Uuringusse sobisid stabiilsete kesknärvisüsteemi (KNS) metastaasidega patsiendid, samal ajal kui sümptomaatilise primaarse KNS kasvaja, metastaaside, leptomeningeaalse kartsinomatoosi või seljaaju kompressiooniga patsiendid jäeti uuringust välja. Uuringust jäeti välja ka patsiendid, kellel oli muu teadaolev primaarne juhtmutatsioon kui RET, kliiniliselt oluline aktiivne kardiovaskulaarne haigus või anamneesis müokardiinfarkt, samuti QTcF-intervall >470 ms.

Uuringu II faasi osas said patsiendid Retsevmot annuses 160 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas kuni vastuvõetamatu toksilisuse või haiguse progressiooni tekkeni. RET geenimutatsioon tuvastati prospektiivselt kohalikes laborites, kasutades järgmise põlvkonna sekveneerimist (NGS), polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR) või fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ORR vastavalt RECIST v1.1-le, mida hindas sõltumatu pimehindamise kogu (Blinded Independent Review Committee, IRC). Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid ravivastuse kestus (duration of response, DOR), progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS) ja üldine elulemus (overall survival, OS). Eelnevalt ravimata RET-fusioonpositiivne NSCLC

LIBRETTO-431 Retsevmo efektiivsus RET-fusioonpositiivse NSCLC korral leidis kinnitus uuringus LIBRETTO-431, III faasi mitmekeskuselises randomiseeritud avatud võrdlusuuringus, mis võrdles selperkatiniibi plaatinapõhise ja pemetrekseedraviga koos pembrolizumabiga või ilma kaugelearenenud või metastaatilise RET-fusioonpositiivse NSCLC-ga patsientidel. Uuringus sobisid osalema histoloogiliselt kinnitatud mitteresetseeritava lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise NSCLC-ga täiskasvanud patsiendid, kes ei olnud metastaatilise haiguse tõttu eelnevat ravi saanud. Uuringusse sobisid ka adjuvant- ja neoadjuvantravi saanud patsiendid, kui süsteemse ravi viimane annus oli manustatud vähemalt 6 kuud enne randomiseerimist. Patsiendid said 160 mg selperkatiniibi kaks korda ööpäevas (algannus) või plaatinapõhist ja pemetrekseedi ravi koos pembrolizumabiga või ilma.

Patsiendid stratifitseeriti vastavalt geograafilisele piirkonnale (Ida-Aasia vs. muud piirkonnad), uurija hinnatud ajumetastaaside ravieelsele staatusele (puuduvad või teadmata vs. olemasolu) ja sellele, kas uurijal oli kavatsus (enne randomiseerimist) ravida patsienti pembrolizumabiga või ilma. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli RECIST 1.1 ja sõltumatu tsentraalse pimehindamise (blinded independent central review, BICR) alusel hinnatud PFS. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid BICR-i alusel hinnatud OS, ORR/DOR/haiguskontrolli määr (Disease Control Rate, DCR), BICR-i alusel hinnatud intrakraniaalne ORR/DOR ja pulmonaalsete sümptomite halvenemiseni kulunud aeg NSCLC sümptomite hindamise küsimustik (Symptom Assessment Questionnaire, SAQ) põhjal. Uuringu LIBRETTO-431 ravikavatsuslikku (ITT) populatsiooni kaasatud ja randomiseeritud 261 patsiendist 212 stratifitseeriti vastavalt sellele, kas uurijal oli kavatsus ravida patsienti pembrolizumabiga (enne randomiseerimist), et moodustada ITT-pembrolizumabi populatsioon. ITT-pembrolizumabi populatsioonis said 129 patsienti selperkatiniibi, samal ajal kui 83 patsienti said plaatinapõhist ja pemetrekseedi keemiaravi koos pembrolizumabiga. Patsientide vanuse mediaan ITT-pembrolizumabi populatsioonis oli 61,5 aastat (vahemik 31…84 aastat). 53,3% patsientidest olid naissoost. 41,3% patsientidest olid europiidse rassi esindajad, 56,3% asiaadid ja 1% mustanahalised. 67,9% ei olnud kunagi suitsetanud. ITT-pembrolizumabi populatsioonis oli 93%-l metastaatiline haigus ja 20,3%-l esinesid ravieelsed KNS metastaasid. ECOG sooritusvõime skoor oli 0…1 (96,7%) või 2 (3,3%). Kõige sagedasem fusioonipartner oli KIF5B (44,8%), millele järgnes CCDC6 (9,9%). Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja, milleks oli PFS-i paranemine nii ITT-pembrolizumabi kui ka ITT populatsioonis. Tabelis 7 ja joonisel 1 on kokku võetud esmased efektiivsustulemused ITT-pembrolizumabi populatsioonis varem ravimata RET-fusioonpositiivse NSCLC-ga patsientidel.

Tabel 7. LIBRETTO-431: efektiivsusandmete kokkuvõte (BICR hinnang, ITT-pembrolizumabi populatsioon)

Progressioonivaba elulemus N = 129 N = 83 Mediaan [kuud] (95% CI) 24,84 (16,89; NE) 11,17 (8,77; 16,76) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,465 (0,309; 0,699) Stratifitseeritud logaritmiline astak-p-väärtus 0,0002 24 kuu PFS-i määr (%) (95% CI) 54,2 (43,6; 63,6) 31,6 (20,1; 43,7) Objektiivne ravivastus (CR + PR) % (95% CI) 83,7 (76,2; 89,6) 65,1 (53,8; 75,2) Täielik ravivastus, n (%) 9 (7,0) 5 (6,0) Osaline ravivastus, n (%) 99 (76,7) 49 (59,0) Ravivastuse kestus* Mediaan [kuud] (95% CI) 24,18 (17,94; NE) 11,47 (9,66; 23,26) Püsiva ravivastusega patsientide määr (%) 24 kuud (95% CI) 59,6 (47,5; 69,8) 22,8 (6,3; 45,5) CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, NE = mittehinnatav, PR = osaline ravivastus *Järelkontrolli kestuse mediaan oli 17,97 kuud (25., 75. protsentiil: 12,32; 21,03) selperkatiniibi rühmas ja 14,55 kuud (25., 75. protsentiil: 9,69; 20,73) kontrollrühmas. Andmete kogumise kuupäev: 1. mai 2023

Joonis 1. LIBRETTO-431: progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (BICR hinnang, ITT-pembrolizumabi populatsioon)

Andmete kogumise kuupäev: 1. mai 2023

Esmase PFS-i analüüsi ajal ei olnud OS-i andmed valmis. OS-i ajakohastatud kirjeldava vaheanalüüsi ajal (43% lõplikuks analüüsiks vajalikest eelnevalt kindlaksmääratud OS-i juhtudest andmete lukustamise kuupäevaga 1. mai 2024) täheldati ITT populatsiooni kahes rühmas 75 juhtu ja riskitiheduste suhe (Hazard Ratio, HR) oli 1,259 ([95% CI: 0,777; 2,040]; p = 0,3496). 30. kuul oli hinnanguline üldine elulemus 71% (95% CI: 63; 78) ja 76% (95% CI: 66; 84) vastavalt selperkatiniibi rühmas ja kontrollrühmas. OS-i võib mõjutada tasakaalu puudumine progressioonijärgsete ravide osas. 68-st kontrollrühma patsiendist, kellel tekkis haiguse progressioon, 50 patsienti (74%) said haiguse progresseerumise järgselt selperkatiniibi. 71-st selperkatiniibi rühma patsiendist, kellel tekkis haiguse progressioon, 16 (23%) said keemiaravi ja/või ravi immuunkontrollpunkti inhibiitoriga ning 44 (62%) jätkasid ravi selperkatiniibiga.

ITT-pembrolizumabi populatsioonis pikenes selperkatiniibi toimel oluliselt aeg patsiendi kirjeldatud NSCLC sümptomite halvenemiseni, mida mõõdeti NSCLC-SAQ üldskoori (≥2-punktilise suurenemise) alusel võrreldes kontrolliga (HR: 0,34 [95% CI: 0,20; 0,55]; selperkatiniibi rühmas aja mediaani ei saavutatud ja kontrollrühmas oli see 1,9 kuud [95% CI: 0,7; 6,6]). Lisaks pikenes selperkatiniibi toimel oluliselt füüsilise toimetuleku kinnitatud halvenemiseni kulunud aeg ja püsis üldine elukvaliteet aja jooksul.

LIBRETTO-001 Uuringusse LIBRETTO-001 kaasatud 362-st RET-fusioonpositiivse NSCLC-ga patsiendist 69 ei olnud eelnevalt ravi saanud. Vanuse mediaan oli 63 aastat (vahemik 23 kuni 92 aastat). 62,3% patsientidest olid naised. 69,6% patsientidest olid europiidse rassi esindajad, 18,8% asiaadid, 5,8% mustanahalised ja 69,6% ei olnud kunagi suitsetanud. Enamikel patsientidel (98,6%) oli uuringusse kaasamise ajal metastaatiline haigus ja 23,2%-l esinesid uurija hinnangul ravieelsed KNS metastaasid. ECOG sooritusvõime skoor oli 0…1 (94,2%) või 2 (5,8%). Kõige sagedasem fusioonipartner oli KIF5B (69,6%), millele järgnes CCDC6 (14,5%) ja seejärel NCOA4 (1,4%). Tabelis 8 on kokku võetud eelnevalt ravimata RET-fusioonpositiivne NSCLC korral saadud efektiivsustulemused.

Tabel 8. LIBRETTO-001: objektiivne ravivastus ja ravivastuse kestus

N 69 Objektiivne ravivastus (CR + PR) % (95% CI) 82,6 (71,6; 90,7) Täielik ravivastus, n (%) 5 (7,2) Osaline ravivastus, n (%) 52 (75,4) Ravivastuse kestus (kuud)* Mediaan, 95% CI 20,23 (15,4; 29,5) Patsientide määr (%) ravivastuse kestusega ≥ 6 kuud (95% CI) 87,5 (75,5; 93,8) ≥ 12 kuud (95% CI) 66,7 (52,4; 77,6) CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, PR = osaline ravivastus *Järelkontrolli kestuse mediaan oli 37,09 kuud (25., 75. protsentiil: 24,0; 45,1) Andmete kuupäev: 13. jaanuar 2023

Eelnevalt ravitud RET-fusioonpositiivne NSCLC Uuringus LIBRETTO-001 olid kokku 247 patsienti saanud eelnevat plaatinapõhist kemoteraapiat. Vanuse mediaan oli 61 aastat (vahemik 23 kuni 81 aastat). 56,7% patsientidest olid naised. 43,7% patsientidest olid europiidse rassi esindajad, 47,8% asiaadid, 4,9% mustanahalised ja 66,8% ei olnud kunagi suitsetanud. Enamikel patsientidel (98,8%) oli uuringusse kaasamise ajal metastaatiline haigus ja 31,2%-l esinesid uurija hinnangul ravieelsed KNS metastaasid. ECOG sooritusvõime skoor oli 0…1 (97,1%) või 2 (2,8%). Kõige sagedasem fusioonipartner oli KIF5B (61,9%), millele järgnes CCDC6 (21,5%) ja seejärel NCOA4 (2,0%). Eelnevate süsteemsete ravide arvu mediaan oli 2 (vahemik 1…15) ja 43,3% (n = 107/247) olid saanud 3 või enamat eelnevat süsteemset ravi; eelnevateks ravideks olid PD1/PD-L1 ravi (58,3%), multikinaasi inhibiitor (MKI) (31,6%) ja taksaanid (34,8%); 41,3% olid saanud muud süsteemset ravi. Tabelis 9 on kokku võetud eelnevalt ravitud RET-fusioonpositiivne NSCLC korral saadud efektiivsustulemused. Tabel 9. LIBRETTO-001: objektiivne ravivastus ja ravivastuse kestus

N 247 Objektiivne ravivastus (CR + PR) % (95% CI)) 61,5 (55,2; 67,6) Täielik ravivastus, n (%) 20 (8,1) Osaline ravivastus, n (%) 132 (53,4) Ravivastuse kestus (kuud)* Mediaan (95% CI) 31,6 (20,4; 42,3) Patsientide määr (%) ravivastuse kestusega ≥ 6 kuud (95% CI) 87,0 (80,4; 91,5) ≥ 12 kuud (95% CI) 73,0 (65,0; 79,5) CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, PR = osaline ravivastus *Järelkontrolli kestuse mediaan oli 39,52 kuud (25., 75. protsentiil: 24,6; 45,0) Andmete kuupäev: 13. jaanuar 2023

KNS ravivastus RET-fusioonpositiivse NSCLC korral Uuringus LIBRETTO-431 oli BICR-i alusel hinnatud KNS ORR 82,4% (14/17 95% CI: 56,6; 96,2) selperkatiniibiga ravitud ravieelsete mõõdetavate ajumetastaasidega 17 patsiendi seas vs. 58,3% (7/12 95% CI: 27,7…84,4) ITT-pembrolizumabi populatsiooni kontrollrühma 12 patsiendi seas. Täielikku ravivastust täheldati 6/17 (35,3%) selperkatiniibi rühma vs. 2/12 (16,7%) kontrollrühma patsientidest.

Kui DOR-i jälgimisaja mediaan oli selperkatiniibi rühmas 9,92 kuud (95% CI: 7,66; 18,10) ja kontrollrühmas 12,68 kuud (95% CI: 2,79; NE), siis selperkatiniibi puhul DOR-i mediaani ei saavutatud (95% CI: 7,62; NE) ja kontrollrühmas oli see 13,4 kuud (95% CI: 3,45; NE). 192 patsiendi seas, kelle kohta olid olemas ravieelsed intrakraniaalsed kuvauuringu ülesvõtted, olid BICR-i alusel hinnatud KNS progressiooni tekkeni kulunud aja põhjusespetsiifiline riskitiheduste suhe 0,28; 95% CI: 0,12; 0,68 (HR 0,17; 95% CI: 0,04; 0,69 150 ilma ravieelsete intrakraniaalsete metastaasideta patsiendi ja HR 0,61; 95% CI: 0,19; 1,92 42 ravieelsete intrakraniaalsete metastaasidega patsiendi puhul). KNS progressiooni esimene ilming tekkis 8 patsiendil (6,7%) selperkatiniibi rühmas ja 13 patsiendil (18,1%) kontrollrühmas. Uuringus LIBRETTO-001 oli 26 mõõdetava haigusega patsiendi seas IRC hinnatud KNS ORR 84,6% (22/26; 95% CI: 65,1; 95,6). Täielikku ravivastust täheldati 7-l (26,9%) ja osalist ravivastust 15-l (57,5%) patsiendil. KNS DOR-i mediaan oli 9,36 kuud (95% CI: 7,4; 15,3).

Süsteemset ravi mittesaanud RET-fusioonpositiivne kilpnäärmevähk RET-fusioonpositiivse kilpnäärmevähiga patsientidest, kes ei olnud saanud muud süsteemset ravi peale radioaktiivse joodi ja kaasati uuringusse LIBRETTO-001, oli võimalus jälgida 24 patsienti vähemalt 6 kuud ja nad loeti efektiivsuse hindamiseks sobivateks patsientideks. Vanuse mediaan oli 60,5 aastat (vahemik 20…84 aastat). 58,3% patsientidest olid mehed. 75% patsientidest olid europiidse rassi esindajad. ECOG sooritusvõime skoor oli 0…1 (95,8%) või 2 (4,2%). 100%-l patsientidest oli anamneesis metastaatiline haigus. 22 patsienti 24-st (91,7%) said radioaktiivset joodi enne uuringusse kaasamist ja loeti seetõttu radioaktiivse joodi suhtes refraktaarseteks. 24 patsiendil esinenud erinevad histoloogilised vormid olid järgmised: papillaarne (n = 23) ja madalalt diferentseerunud (n = 1). Kõige sagedasem fusioonipartner oli CCDC6 (62,5%), millele järgnes NCOA4 (29,2%). Tabelis 10 on kokku võetud süsteemset ravi mittesaanud RET-fusioonpositiivne kilpnäärmevähi korral saadud efektiivsuse tulemused.

Tabel 10. LIBRETTO-001: objektiivne ravivastus ja ravivastuse kestus

N 24 Objektiivne ravivastus (CR + PR) % (95% CI) 95,8 (78,9; 99,9) Täielik ravivastus, n (%) 5 (20,8) Osaline ravivastus, n (%) 18 (75,0) Ravivastuse kestus (kuud)* Mediaan (95% CI) NE (42,8; NE) Kestva ravivastusega patsientide määr (%) ≥ 12 kuud (95% CI) 100,0 (100,0; 100,0) ≥ 24 kuud (95% CI) 94,4 (66,6; 99,2) ≥ 36 kuud (95% CI) 88,9 (62,4; 97,1) CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, NE = mittehinnatav, PR = osaline ravivastus *Järelkontrolli kestuse mediaan oli 54,80 kuud (25., 75. protsentiil: 32,3; 62,5). Andmete kuupäev: 14. veebruar 2025

Eelnevalt ravitud RET-fusioonpositiivne kilpnäärmevähk RET-fusioonpositiivse kilpnäärmevähiga patsientidest, kes olid eelnevalt saanud muud süsteemset ravi kui radioaktiivset joodi ja kaasati uuringusse LIBRETTO-001, oli võimalus jälgida 41 patsienti vähemalt 6 kuud ja nad loeti efektiivsuse hindamiseks sobivateks patsientideks. Vanuse mediaan oli 58 aastat (vahemik 25…88 aastat). 43,9% patsientidest olid mehed. 58,5% patsientidest olid europiidse rassi esindajad, samal ajal kui 29,3% olid asiaadid ja 7,3% mustanahalised. ECOG sooritusvõime skoor oli 0…1 (92,7%) või 2 (7,3%). 100%-l patsientidest oli metastaatiline haigus. Patsiendid olid saanud mediaanselt 3 eelnevat süsteemset ravi (vahemik 1…7). Kõige sagedamad eelnevad ravid olid radioaktiivne jood (73,2%), MKI (85,4%). 19,8% olid saanud muud süsteemset ravi. 41 patsiendil esinenud erinevad histoloogilised vormid olid järgmised: papillaarne (n = 31),

madalalt diferentseerunud (n = 5), anaplastiline (n = 4) ja Hürthle-rakuline (n = 1). Kõige sagedasem fusioonipartner oli CCDC6 (61,0%), millele järgnes NCOA4 (19,5%). Tabelis 11 on kokku võetud eelnevalt ravitud RET-fusioonpositiivne kilpnäärmevähi korral saadud efektiivsustulemused. Tabel 11. LIBRETTO-001: objektiivne ravivastus ja ravivastuse kestus

N 41 Objektiivne ravivastus (CR + PR) % (95% CI) 85,4 (70,8; 94,4) Täielik ravivastus, n (%) 5 (12,2) Osaline ravivastus, n (%) 30 (73,2) Ravivastuse kestus (kuud)* Mediaan (95% CI) 26,7 (12,1; NE) Kestva ravivastusega patsientide määr (%) ≥ 12 kuud (95% CI) 71,7 (52,4; 84,2) ≥ 24 kuud (95% CI) 50,7 (30,4; 67,8) CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, NE = mittehinnatav, PR = osaline ravivastus *Järelkontrolli kestuse mediaan oli 33,87 kuud (25., 75. protsentiil: 12,9; 44,8). Andmete kuupäev: 13. jaanuar 2023

Vandetaniibi ja kabosantiniibiga ravimata RET-mutantne medullaarne kilpnäärmevähk (MTC)

LIBRETTO-531 Retsevmo efektiivsus RET-mutantse MTC korral leidis kinnitust III faasi mitmekeskuselises randomiseeritud avatud võrdlusuuringus LIBRETTO-531, mis võrdles selperkatiniibi arsti valitud kabosantiniibi või vandetaniibiga progresseeruva kaugelearenenud kinaasi inhibiitoriga ravimata RET-mutantse MTC-ga patsientidel. Uuringus sobisid osalema täiskasvanud või noorukid, kellel oli histoloogiliselt kinnitatud mitteresetseeritav lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiline MTC ja keda ei olnud eelnevalt kinaasi inhibiitoriga ravitud. Patsiendid said 160 mg selperkatiniibi kaks korda ööpäevas (algannus) või arsti valikul kabosantiniibi (140 mg üks kord ööpäevas) või vandetaniibi (300 mg üks kord ööpäevas). Patsiendid stratifitseeriti vastavalt RET mutatsioonile (M918T vs. muu) ja kavatsetud ravile, kui olid randomiseeritud kontrollrühma (kabosantiniib vs. vandetaniib). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli RECIST 1.1 ja BICR-i alusel hinnatud PFS. Põhilised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid ravi ebaõnnestumise vaba elulemus (treatment failure-free survival, TFFS) ja võrdlev talutavus ning muud teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid BICR-i alusel hinnatud OS ja ORR/DOR.

Uuringu LIBRETTO-531 ITT populatsiooni kaasatud ja randomiseeritud 291 patsiendist 193 randomiseeriti selperkatiniibi rühma ja 98 kontrollrühma. 98-st kontrollrühma randomiseeritud patsiendist 73 stratifitseeriti saama kabosantiniibi ja 25 stratifitseeriti saama vandetaniibi. Patsientide vanuse mediaan ITT populatsioonis oli 55 aastat (vahemik: 12…84 aastat). 37,1% patsientidest olid naissoost. 69,4% patsientidest olid europiidse rassi esindajad, 27,7% asiaadid ja 2,9% mustanahalised. Enamikel patsientidel (77%) esines uuringusse kaasamise ajal metastaatiline haigus. ECOG sooritusvõime skoor oli 0…1 (98,3%) või 2 (1%). Kõige sagedasem mutatsioon oli M918T (62,5%). Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja, milleks oli PFS-i paranemine ITT populatsioonis. Tabelis 12 ja joonisel 2 on kokku võetud efektiivsustulemused ITT populatsioonis.

Tabel 12. LIBRETTO-531: efektiivsusandmete kokkuvõte (BICR hinnang, ITT populatsioon)

Progressioonivaba elulemus N = 193 N = 98 Mediaan [kuud] (95% CI) NE (NE; NE) 16,76 (12,22; 25,10) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,280 (0,165; 0,475) Stratifitseeritud logaritmiline astak-p-väärtus <0,0001 30 kuu PFS-i määr (%) 95% CI 76,4 (66,5; 83,8) 24,8 (6,9; 48,3) Ravi ebaõnnestumise vaba elulemus* N = 193 N = 98 Mediaan [kuud] (95% CI) NE (NE; NE) 13,93 (11,27; 25,10) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,254 (0,153; 0,423) Stratifitseeritud logaritmiline astak-p-väärtus <0,0001 30 kuu TFFS-i määr (%) 95% CI 75,8 (65,9; 83,2) 25,3 (7,2; 48,8) Objektiivne ravivastus (CR + PR) % (95% CI) 69,4 (62,4; 75,8) 38,8 (29,1; 49,2) Täielik ravivastus, n (%) 23 (11,9) 4 (4,1) Osaline ravivastus, n (%) 111 (57,5) 34 (34,7) Ravivastuse kestus# Mediaan [kuud] (95% CI) NE (NE; NE) 16,56 (10,41; NE) Püsiva ravivastusega patsientide määr (%) ≥24 kuud (95% CI) 79,1 (66,9; 87,2) NE (NE; NE) CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, NE = mittehinnatav, PR = osaline ravivastus *Ravi ebaõnnestumise vaba elulemust määratletakse kui aega randomiseerimisest kuni RECIST 1.1 alusel hinnatud dokumenteeritud radioloogilise haiguse progressiooni või uurija poolt hinnatud ravi lõpetamiseni viiva vastuvõetamatu toksilisuse esmakordse tekkeni või mis tahes põhjusel surmani. #Järelkontrolli kestuse mediaan oli 11,14 kuud (25., 75. protsentiil: 5,62; 16,62) selperkatiniibi rühmas ja 12,81 kuud (25., 75. protsentiil: 6,34; 15,51) kontrollrühmas. Andmete kogumise kuupäev: 22. mai 2023

Joonis 2. LIBRETTO-531: progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (BICR hinnang, ITT populatsioon)

Andmete kogumise kuupäev: 22. mai 2023

Esmase PFS-i analüüsi ajal täheldati kahe rühma lõikes 18 OS-i juhtu. ITT populatsioonis oli OS HR 0,374 ([95% CI: 0,147; 0,949]). Tsenseerimismäär oli selperkatiniibi rühmas 95,9% ja kontrollrühmas 89,8%.

Võrdlevat talutavust hinnati 242 patsiendil (selperkatiniibi rühm, N=161; kontrollrühm, N=81). Selperkatiniibi rühmas oli statistiliselt oluliselt väiksem aja osakaal ravi saamise jooksul, mil patsiendid teatasid „suurest kõrvaltoime häirivast mõjust“ (8%), kui kontrollrühmas (24%) (95% CI: - 23%, -10%; p<0,0001), hinnatuna vähiravi funktsionaalse hindamise punkti GP5 vastuse 3 „Üsna palju“ või 4 „Väga palju“ järgi.

Hilisemas OS-i analüüsis (andmete lukustamise kuupäev 11. märts 2024) täheldati kahe rühma lõikes 26 juhtu ja HR oli 0,275 (95% CI: 0,124; 0,608). Selle analüüsi puhul oli PFS HR 0,202 (95% CI: 0,128; 0,320) ning ORR oli selperkatiniibi puhul 82,4% ja kontrollrühmas 43,9%.

LIBRETTO-001 324-st uuringusse LIBRETTO-001 kaasatud RET-mutantse MTC-ga patsiendist 143 ei olnud saanud ravi kabosantiniibi ja vandetaniibiga. Nendest 116 ei olnud varem muud süsteemset ravi saanud ja 27 olid eelnevalt saanud muud süsteemset ravi. Kabosantiniibi ja vandetaniibiga ravimata patsientide vanuse mediaan oli 57 aastat (vahemik 15…87 aastat). 2 patsienti (1,4%) oli alla 18-aastased. 58,0% patsientidest olid meessoost. 86,7% patsientidest olid europiidse rassi esindajad, 5,6% asiaadid, 1,4% mustanahalised. Enamikel patsientidel (97,9%) olid uuringusse kaasamise ajal metastaatiline haigus. ECOG sooritusvõime skoor oli 0…1 (95,9%) või 2 (4,2%). Kõige sagedam mutatsioon oli M918T (60%), millele järgnesid ekstratsellulaarsed tsüsteiinmutatsioonid (23,8%). Kabosantiniibi ja vandetaniibiga ravimata RET-mutantse MTC-ga patsientide efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis 13.

Tabel 13. LIBRETTO-001: objektiivne ravivastus ja ravivastuse kestus

N 143 Objektiivne ravivastus (CR + PR) % (95% CI) 82,5 (75,3; 88,4) Täielik ravivastus, n (%) 34 (23,8) Osaline ravivastus, n (%) 84 (58,7) Ravivastuse kestus (kuud)* Mediaan, 95% CI NE (51,3; NE) Ravivastuse kestuse määr (%) ≥ 12 kuud (95% CI) 91,4 (84,6; 95,3) ≥ 24 kuud (95% CI) 84,1 (75,9; 89,7) CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, NE = mittehinnatav, PR = osaline ravivastus *Järelkontrolli kestuse mediaan oli 39,4 kuud (25., 75. protsentiil: 32,3; 45,4). Andmete kuupäev 13. jaanuar 2023

Eelnevalt ravitud RET-mutantne medullaarne kilpnäärmevähk RET-mutantse MTC-ga patsientidest, kes kaasati uuringusse LIBRETTO-001, 152 olid eelnevalt saanud ravi kabosantiniibi ja vandetaniibiga ning nad loeti efektiivsuse hindamiseks sobivateks patsientideks. Vanuse mediaan oli 58 aastat (vahemik 17 aastat kuni 90 aastat); 1 patsient (0,7%) oli < 18-aastane. 63,8% patsientidest olid mehed. 90,1% patsientidest olid europiidse rassi esindajad, samal ajal kui 1,3% olid asiaadid ja 1,3% mustanahalised. ECOG sooritusvõime skoor oli 0…1 (92,7%) või 2 (7,2%). 98,0%-l patsientidest oli metastaatiline haigus. Kõige sagedasem mutatsioon oli M918T (65,1%), millele järgnesid ekstratsellulaarsed tsüsteiinmutatsioonid (15,8%). 100% (n = 152) patsientidest olid saanud eelnevat süsteemset ravi, mediaanselt 2 eelnevat süsteemset raviskeemi, ning 27,6% (n = 42) olid saanud 3 või enamat eelnevat süsteemset ravi. Tabelis 14 on kokku võetud eelnevalt ravitud RET-mutantse MTC korral saadud efektiivsustulemused.

Tabel 14. LIBRETTO-001: objektiivne ravivastus ja ravivastuse kestus

N 152 Objektiivne ravivastus (CR + PR) % (95% CI) 77,6 (70,2; 84,0) Täielik ravivastus, n (%) 19 (12,5) Osaline ravivastus, n (%) 99 (65,1) Ravivastuse kestus (kuud)* Mediaan (95% CI) 45,3 (33,6; NE) Ravivastuse kestuse määr (%) ≥ 12 kuud (95% CI) 83,0 (74,6; 88,8) ≥ 24 kuud (95% CI) 66,4 (56,3; 74,7)

CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, NE = mittehinnatav, PR = osaline ravivastus *Järelkontrolli kestuse mediaan oli 38,3 kuud (25., 75. protsentiil: 23,0; 46,1). Andmete kuupäev 13. jaanuar 2023 Teised RET-fusioonpositiivsed soliidtuumorid

Efektiivsust hinnati 75 patsiendil, kellel esinesid muud RET-fusioonpositiivsed kasvajad kui NSCLC ja kilpnäärmevähk ning kelle haigus oli progresseerunud eelneva süsteemse ravi ajal või järgselt või kelle jaoks puudusid piisavad alternatiivsed ravivõimalused. Vanuse mediaan oli 59 aastat (vahemik

21…92); 50,7% olid naissoost; 60,0% olid europiidse rassi esindajad, 34,7% asiaadid ja 4,0% mustanahalised; ECOG sooritusvõime skoor oli 0…1 (90,6%) või 2 (9,3%) ning 96,0%-l patsientidest oli metastaatiline haigus. Kuuskümmend üheksa patsienti (92,0%) olid saanud eelnevat süsteemset ravi mediaaniga 2 eelnevat süsteemset ravi (vahemik 0…9) ja 36,0% olid saanud 3 või enamat eelnevat süsteemset ravi. Ühtegi patsienti ei olnud eelnevalt ravitud selektiivse RET inhibiitoriga. Kõige sagedamad vähivormid olid käärsoole- (29,3%), pankrease- (24,0%) ja süljenäärmevähk (6,7%) ning sarkoom (6,7%) ja kolangiokartsinoom (6,7%). Kõige sagedasemad fusioonipartnerid olid NCOA4 (38,7%), CCDC6 (20,0%) ja KIF5B (8,0%). Tabelis 15 ja tabelis 16 on kokku võetud teiste RET-fusioonpositiivsete soliidtuumorite (väljaarvatud NSCLC ja kilpnäärmevähk) puhul saadud efektiivsuse tulemused. Tabel 15. LIBRETTO-001: objektiivne ravivastus ja ravivastuse kestus

N 75 Objektiivne ravivastus (CR+PR) % (95% CI) 46,7 (35,1; 58,6) Täielik ravivastus, n (%) 4 (5,3) Osaline ravivastus, n (%) 31 (41,3) Ravivastuse kestus (kuud)* Mediaan (95% CI) 24,54 (11,2; 49,1) Ravivastuse kestuse määr (%) ≥ 6 kuud (95% CI) 82,0 (64,2; 91,5) ≥ 12 kuud (95% CI) 68,6 (49,3; 81,8) ≥ 24 kuud (95% CI) 52,5 (32,6; 69,0) ≥ 36 kuud (95% CI) 43,3 (24,0; 61,1) *Järelkontrolli kestuse mediaan oli 32,23 kuud (25., 75. protsentiil: 13,3; 50,8) CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, NE = mittehinnatav, PR = osaline ravivastus Andmete kogumise kuupäev: 14. veebruar 2025

Tabel 16. LIBRETTO-001: objektiivne ravivastus ja ravivastuse kestus kasvaja tüübi järgi

Kasvaja tüüp (kuud) Kolorektaalvähk 22 10 (45,5) 24,4; 67,8 4,63; 36,14+ Pankreasevähk 18 9 (50,0) 26,0; 74,0 2,50; 52,14

Süljenäärmevähk 5 3 (60,0) 14,7; 94,7 5,72; 37,19 Kolangiokartsinoom 5 2 (40,0) 5,3; 85,3 7,36; 14,82 Sarkoom 5 2 (40,0) 5,3; 85,3 3,71; 56,51+

Naha kartsinoom 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 27,14 Teadmata algkoldega vähk Rinnavähk 2 PR; CR 15,8; 100,0 2,30+; 17,28 Ksantogranuloom 2 NE; NE a 0,0; 84,2 NA Kartsinoid 1 PR 2,5; 100,0 49,08 Munasarjavähk 1 PR 2,5; 100,0 28,55+

Kopsu kartsinosarkoom Pärasoole neuroendokriinkasvaja Peensoolevähk 1 CR 2,5; 100,0 24,54 Neuroendokriinkasvaja 1 PR 2,5; 100,0 23,13 Väikerakk-kopsuvähk 1 SD 0,0; 97,5 NA Mao- ja söögitoru ühenduskoha vähk Pankrease neuroendokriinkasvaja Maovähk 1 SD 0,0; 97,5 NA + tähistab püsivat ravivastust. a Ühel ksantogranuloomiga patsiendil oli haigus, mida ei saanud hinnata IRC, kuna nahk olid ainus haiguse paige. Uurija hinnangu põhjal esines antud patsiendil CR. CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, DOR = ravivastuse kestus, NA = mittekohaldatav, NE = mittehinnatav, ORR = objektiivse ravivastuse määr, PR = osaline ravivastus, SD = stabiilne haigus. Andmete kogumise kuupäev: 14. veebruar 2025 RET-fusioonpositiivse vähi harukordsuse tõttu uuriti erinevate kasvajatüüpidega patsiente, kus mõne kasvajatüübiga patsiente oli piiratud hulgal, mis põhjustas ebakindlust ORR-i hindamisel kasvajatüübi järgi. ORR kogupopulatsioonis ei pruugi näidata spetsiifilise kasvajatüübi korral oodatavat ravivastust. Lapsed

2024. aasta 8. novembri seisuga oli efektiivsust hinnatud 36 patsiendil vanuses 2…≤ 20 aastat uuringus LIBRETTO-121, mis oli I/II faasi uuring aktiveeriva RET mutatsiooniga kaugelearenenud soliidtuumori või primaarse KNS kasvajaga lastel. Nendest 36 patsiendist 31 olid alla 18 aasta vanused. 36 patsiendist 14-l oli RET-mutantne MTC, 1 patsiendil oli RET-fusioonpositiivne MTC, 15 patsiendil oli RET-fusioonpositiivne kilpnäärmevähk, 3 patsiendil oli RET-fusioonpositiivne muu soliidtuumor ja 3 patsiendil oli RET-mutantne muu soliidtuumor.

RET-mutantse MTC-ga 14 patsiendist 11 olid alla 18-aastased, neist 5 patsienti olid alla 12-aastased. IRC hinnangul oli kõigi 14 patsiendi puhul objektiivse ravivastuse määr 57,1% (95% CI: 28,9; 82,3). 5 patsiendil oli kinnitatud täielik ravivastus ja 3 patsiendil oli kinnitatud osaline ravivastus. 14 patsiendi ravivastuse mediaankestus (kuudes) ei olnud hinnatav (95% CI: 24,9; NE). Patsientide osakaal (%) ravivastuse kestusega ≥ 24 kuud oli 100% (95% CI: 100; 100) ja ≥ 30 kuud 83,3% (95% CI: 27,3; 97,5).

RET-fusioonpositiivse kilpnäärmevähiga 15-st patsiendist 13 olid alla 18-aastased, neist 3 patsienti olid alla 12-aastased. 15 patsiendist 7 olid varem saanud ravi radioaktiivse joodiga. IRC hinnangul oli kõigi 15 patsiendi puhul objektiivse ravivastuse määr 53,3% (95% CI: 26,6; 78,7). 4 patsiendil oli kinnitatud täielik ravivastus ja 4 patsiendil oli kinnitatud osaline ravivastus. 15 patsiendi ravivastuse mediaankestus (kuudes) ei olnud hinnatav (95% CI: NE; NE). Patsientide osakaal (%) ravivastuse kestusega ≥ 42 kuud oli 100% (95% CI: 100; 100).

Kõik 3 RET-fusioonpositiivse muu soliidtuumoriga patsienti olid alla 18-aastased, neist 1 patsient oli alla 12-aastane. Kolmest patsiendist kahel oli kinnitatud osaline ravivastus.

Kõik 3 RET-mutantsete muude soliidtuumoritega patsienti olid alla 18-aastased, neist 2 patsienti olid alla 12-aastased. Ühelgi 3-st RET-mutantse muu soliidtuumoriga patsiendist ei tekkinud selperkatiniibile ravivastust.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama selperkatiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi 6 kuu vanuste ja väiksemate patsientide kohta soliidtuumorite korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Selperkatiniibi farmakokineetikat hinnati lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiliste soliidtuumoritega patsientidel, kellele manustati 160 mg kaks korda ööpäevas, kui ei olnud teisiti määratletud. Tasakaaluseisundi selperkatiniibi AUC ja C suurenesid lineaarselt kuni enam kui proportsionaalselt annusega annusevahemikus 20 mg üks kord ööpäevas kuni 240 mg kaks korda ööpäevas. Tasakaaluseisund saavutati ligikaudu 7 päevaga ja akumulatsioonisuhte mediaan pärast 160 mg manustamist kaks korda ööpäevas oli 3,4-kordne. Selperkatiniibi keskmine tasakaaluseisundi [variatsioonikoefitsient (CV%)] C oli 2980 (53%) ng/ml ja AUC oli 51 600 (58%) ng*h/ml. In vivo uuringud näitavad, et selperkatiniib on nõrk P-gp inhibiitor.

In vitro uuringud näitavad, et kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei inhibeeri ega indutseeri selperkatiniib CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 või CYP2D6. In vitro uuringud näitavad, et kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides inhibeerib selperkatiniib MATE1 ja BCRP-d, kuid ei inhibeeri OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP-d ja MATE2-K-d. Selperkatiniib võib suurendada seerumi kreatiniinisisaldust, vähendades MATE1 inhibeerimise kaudu kreatiniini renaalset tubulaarset sekretsiooni.

Selperkatiniibi kõvakapsli ja õhukese polümeerikattega tableti ravimvormid on bioekvivalentsed.

Imendumine

Pärast 160 mg suukaudse annuse manustamist imendus Retsevmo kiiresti; t oli ligikaudu 2 tundi. Selperkatiniibi absoluutse suukaudse biosaadavuse geomeetriline keskmine oli 73,2% (vahemik: 60,2…81,5%). Toidu mõju Kui tervetele uuritavatele manustati 160 mg suukaudne üksikannus koos suure rasvasisaldusega einega, suurenes selperkatiniibi AUC 9% ja C vähenes 14% võrreldes tühja kõhuga manustatud

selperkatiniibi AUC ja C väärtustega. Neid muutusi ei loetud kliiniliselt olulisteks. Seetõttu võib selperkatiniibi manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis hinnatud selperkatiniibi keskmine (CV%) näiline jaotusruumala (V /F) on 203,1 l (69%) pärast selperkatiniibi suukaudset manustamist täiskasvanud ss patsientidele. In vitro on selperkatiniibi seonduvus inimese plasmavalkudega 96% ja seondumine ei sõltu kontsentratsioonist. Vere- ja plasmakontsentratsiooni suhe on 0,7. Biotransformatsioon

Selperkatiniib metaboliseerub peamiselt CYP3A4 vahendusel. Pärast [14C]-märgistatud 160 mg selperkatiniibi suukaudse üksikannuse manustamist tervetele uuritavatele moodustas muutumatul kujul selperkatiniib 86% plasmas mõõdetud radioaktiivsetest komponentidest.

Eritumine

Pärast selperkatiniibi suukaudset manustamist täiskasvanud patsientidele on keskmine (CV%) näiline kliirens (CL/F) 5,5 l/h (45%) ja poolväärtusaeg 26,5 tundi.

Pärast [14C]-märgistatud 160 mg selperkatiniibi suukaudse üksikannuse manustamist tervetele uuritavatele eritus 69% (14% muutumatul kujul) manustatud radioaktiivsusest roojaga ja 24% (11,5% muutumatul kujul) uriiniga.

Patsientide erirühmad

Vanus, sugu ja kehakaal Vanusel (vahemik: 2 aastat kuni 92 aastat) ega sool ei olnud kliiniliselt olulist mõju Retsevmo farmakokineetikale. Selperkatiniibi Vss/F ja CL/F suurenevad koos kehakaaluga (9,6…179 kg). 12-aastased ja vanemad patsiendid kehakaaluga < 50 kg peavad alustama ravi Retsevmo annusega 120 mg kaks korda ööpäevas ja patsiendid kehakaaluga ≥ 50 kg annusega 160 mg kaks korda ööpäevas.

Lastel vanuses 2 kuni 12 aastat tuleb ravi Retsevmoga alustada annusega, mis on määratud lapse kehapindala järgi (tabel 1). Retsevmo ei ole soovitatav lastele, kelle kehapindala on väiksem kui 0,45 m2.

Maksakahjustus Childi-Pugh’ klassifikatsioonil põhineva kerge maksakahjustusega patsientidel suurenes selperkatiniibi AUC 7% ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel 32%. Seega on selperkatiniibi 0-∞ ekspositsioon (AUC) kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klassid A ja B) võrreldav 160 mg annuse saanud tervetel uuritavatel täheldatud ekspositsiooniga. Raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass C) suurenes selperkatiniibi AUC 77%. Raske maksakahjustusega patsientidelt on selperkatiniibi ohutuse kohta saadud piiratud hulgal kliinilisi andmeid. Seetõttu on raske maksakahjustusega patsientidel soovitatav annust muuta (vt lõik 4.2). Neerukahjustus Selperkatiniibi 160 mg üksikannuse kliinilis-farmakoloogilises uuringus püsis ravimi ekspositsioon (AUC) kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel muutumatuna. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiente (eGFR <15 ml/min) ja dialüüsi saavaid patsiente ei ole uuritud. Lapsed Selperkatiniibi ekspositsioonid 2-aastastel ja vanematel lastel on võrreldavad täiskasvanud patsientidel soovitatavate annustega saavutatud ekspositsioonidega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse iseloomustamiseks viidi korduvtoksilisuse uuringud läbi juveniilsetel ja noorukieas/täiskasvanud rottidel ja noorukieas/täiskasvanud minisigadel. Rottidel ja sigadel täheldatud ühised toksilisuse sihtorganid olid vereloomesüsteem, lümfoidkoed, keel, pankreas, seedetrakt, epifüüsi kasvuplaat ja isaste loomade reproduktiivkoed. Üldiselt oli nendes organites täheldatud toksilisus pöörduv; eranditeks olid munandite toksilisus noorukieas/täiskasvanud ja juveniilsetel loomadel ning kasvuplaadi muutused juveniilsetel rottidel. Pöörduvat toksilisust munasarjades täheldati ainult minisigadel. Suurte annuste puhul põhjustas seedetrakti toksilisus haigestumust minisigadel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid üldjuhul väiksemad inimestel soovitatud annuse manustamise järgselt täheldatud väärtustest. Ühes minisigade uuringus tekkis emastel loomadel QTc-intervalli vähene ja pöörduv pikenemine (ligikaudu 12% võrreldes kontroll-loomadega ja 7% võrreldes ravieelsete väärtustega). Ainult rottidel täheldatud toksilisuse sihtorganid olid lõikehambad, maks, tupp, kopsud, Brunneri nääre ja hüperfosfateemiaga seotud erinevate kudede mineralisatsioon. Ainult rottidel nimetatud organites täheldatud toksilisus oli pöörduv. Juveniilne toksilisus

Selperkatiniibi ekspositsioon, mis oli ligikaudu 0,5…2 korda suurem täiskasvanud inimestel esinevast ekspositsioonist, põhjustas noorematel kui 21 päeva vanustel rottidel suremust. Võrreldav ekspositsioon oli 21-päevaste ja vanemate rottide poolt talutav.

Selperkatiniibi saanud avatud kasvuplaatidega juveniilsetel ja noorukieas/täiskasvanud rottidel ning noorukieas/täiskasvanud minisigadel ilmnesid kasvuplaadi kõhre (füüs) hüpertroofiale, hüperplaasiale ja düsplaasiale viitavad mikroskoopilised muutused. Juveniilsetel rottidel oli kasvuplaatide düsplaasia pöördumatu ning seotud reieluu pikkuse ja luu mineraalse tiheduse vähenemisega. Luustiku muutusi täheldati ekspositsiooni väärtuste puhul, mis oli võrdsed täiskasvanud patsientidel soovitatava annuse 160 mg kaks korda ööpäevas manustamisel täheldatuga.

Juveniilsetel isastel rottidel, kellele manustati selperkatiniibi ja lasti pärast ravimi manustamise lõpetamist saavutada reproduktiivne vanus, ilmnes reproduktiivse funktsiooni langus paaritumisel ravimata emaste rottidega. Fertiilsuse ja paaritumisindeksite vähenemist, suurenenud implantatsioonieelseid ja -järgseid kaotusi ning elujõuliste embrüote arvu vähenemist täheldati ekspositsiooni puhul, mis oli ligikaudu 3,4 korda suurem efektiivsest ekspositsioonist täiskasvanutel.

Genotoksilisus

Terapeutilistes annustes ei ole selperkatiniib genotoksiline. In vivo mikrotuumade testis rottidel andis selperkatiniib positiivse tulemuse kontsentratsioonide puhul, mis olid üle 7 korra suuremad inimestel 160 mg kaks korda ööpäevas manustamisel täheldatud C väärtustest. In vitro mikrotuumade testis inimese perifeerse vere lümfotsüütidega täheldati ebamäärast vastust kontsentratsiooni puhul, mis oli ligikaudu 485 korda suurem inimestele ettenähtud annuse järgsetest C väärtustest. Mutagenees Bakteriaalse mutageensuse testis ei põhjustanud selperkatiniib mutatsioonide teket. Kartsinogenees

Selperkatiniibi 2-aastases kartsinogeensusuuringus rottidel täheldati mõnedel emasloomadel tupekasvajaid plasmakontsentratsiooni väärtuste puhul, mis olid sarnased kaks korda ööpäevas 160 mg annusega ravitud täiskasvanud patsientidel täheldatuga. Emaste rottide reproduktiivtraktis kasvajaeelseid muutusi ei täheldatud. Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata. Selles uuringus ei olnud selperkatiniib kartsinogeenne isastel rottidel.

6-kuulises uuringus ei olnud selperkatiniib kartsinogeenne isastel ega emastel hiirtel.

Embrüotoksilisus/teratogeensus

Loomadega läbi viidud reproduktsiooniuuringute ja ravimi toimemehhanismi põhjal võib selperkatiniib rasedale manustatuna põhjustada lootekahjustust. Selperkatiniibi manustamine tiinetele rottidele organogeneesi perioodil, kui emasloomal saavutatud ekspositsiooni väärtused olid ligikaudu võrdsed inimestele soovitatava annuse 160 mg kaks korda ööpäevas manustamisel täheldatud väärtustega, põhjustas embrüoletaalsuse ja väärarengute teket. Reproduktsioonitoksilisus

Rottide ja minisigadega läbi viidud uuringute tulemused näitavad, et selperkatiniib võib kahjustada isaste ja emaste loomade fertiilsust.

Isaste rottidega läbi viidud fertiilsusuuringus täheldati annusest sõltuvat sugurakkude arvu vähenemist ja spermatiidide peetust subkliiniliste AUC-põhiste ekspositsiooni väärtuste puhul (0,2-kordne kliiniline ekspositsioon, mida täheldatakse inimestele soovitatava annuse manustamisel). Need toimed olid seotud organite kaalu vähenemise, seemnerakkude vähenenud liikuvuse ja ebanormaalsete seemnerakkude arvu suurenemisega AUC-põhiste ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid ligikaudu kaks korda suuremad inimestele soovitatava annuse järgsest kliinilisest ekspositsioonist. Fertiilsusuuringus isastel rottidel täheldatud mikroskoopilised leiud olid kooskõlas korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja minisigadel täheldatud toimetega, kus annusest sõltuvat pöördumatut munandite degeneratsiooni seostati seemnerakkude vähenemisega munandimanustes subkliiniliste AUC-põhiste ekspositsiooni väärtuste puhul (0,1…0,4-kordne kliiniline ekspositsioon, mida täheldatakse inimestele soovitatava annuse manustamisel).

Emaste rottidega läbi viidud fertiilsuse- ja varajase embrüonaalse arengu uuringus täheldati innatsüklite arvu vähenemist ja embrüoletaalsust AUC-põhiste ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid ligikaudu võrdsed inimestele soovitatava annuse järgse kliinilise ekspositsiooniga. Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel täheldati kliiniliselt oluliste AUC-põhiste ekspositsiooni väärtuste puhul pöörduvad tupelimaskesta muutusi koos üksikute rakkude kornifikatsiooni ja innatsüklite muutustega. Minisigadel täheldati subkliiniliste AUC-põhiste ekspositsiooni väärtuste puhul (0,07…0,3-kordne kliiniline ekspositsioon, mida täheldatakse inimestele soovitatava annuse manustamisel) kollaskehade vähenemist ja/või kollaskeha tsüstide teket.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid

Kapsli kest Retsevmo 40 mg kõvakapslid Želatiin Titaandioksiid (E171) Raudoksiid (E172)

Retsevmo 80 mg kõvakapslid Želatiin Titaandioksiid (E171) Briljantsinine FCF (E133)

Kapslitel kasutatud musta trükivärvi koostis

Šellak Etanool (96%) Isopropüülalkohol Butanool Propüleenglükool Puhastatud vesi Kontsentreeritud ammoniaagilahus Kaaliumhüdroksiid Must raudoksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

Plastpudel

Igas pakendis on üks plastmassist keeratava korgiga HDPE pudel.

Retsevmo 40 mg kõvakapslid HDPE pudelis on 60 Retsevmo 40 mg kõvakapslit.

Retsevmo 80 mg kõvakapslid HDPE pudelis on 60 või 120 Retsevmo 80 mg kõvakapslit.

Blisterpakend

Retsevmo 40 mg kõvakapslid Alumiiniumfooliumiga suletud PCTFE/PVC blistrid blisterpakendis, 14, 42, 56 või 168 kõvakapslit pakendis. Retsevmo 80 mg kõvakapslid Alumiiniumfooliumiga suletud PCTFE/PVC blistrid blisterpakendis, 14, 28, 56 või 112 kõvakapslit pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000

3528 BD Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1527/001 EU/1/20/1527/002 EU/1/20/1527/003 EU/1/20/1527/004 EU/1/20/1527/005

EU/1/20/1527/006 EU/1/20/1527/007 EU/1/20/1527/008 EU/1/20/1527/009 EU/1/20/1527/010 EU/1/20/1527/011

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11. veebruar 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12. detsember 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Retsevmo 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Retsevmo 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid Retsevmo 160 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Retsevmo 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg selperkatiniibi.

Retsevmo 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg selperkatiniibi.

Retsevmo 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 120 mg selperkatiniibi.

Retsevmo 160 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 160 mg selperkatiniibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Retsevmo 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Helehall ümmargune tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „5340“ ja teisel „Ret 40“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 6 mm.

Retsevmo 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tume punakaslilla ümmargune tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „6082“ ja teisel „Ret 80“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 7,3 mm.

Retsevmo 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Helelilla ümmargune tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „6120“ ja teisel „Ret 120“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 8,75 mm.

Retsevmo 160 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Heleroosa ümmargune tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „5562“ ja teisel „Ret 160“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 9,75 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Retsevmo monoteraapiana on näidustatud täiskasvanutele, kellel on:

• kaugelearenenud RET-fusioonpositiivne mitteväikerakk-kopsuvähk, mida ei ole eelnevalt RET-inhibiitoriga ravitud. Patsientide biomarkeripõhise valiku kohta vt lõik 4.2.

Retsevmo monoteraapiana on näidustatud täiskasvanutele ning lastele alates 2 aasta vanusest, kellel on:

• kaugelearenenud RET-fusioonpositiivne kilpnäärmevähk, mis ei allu ravile radioaktiivse joodiga (kui radioaktiivne jood on sobiv ravi). Patsientide biomarkeripõhise valiku kohta vt lõik 4.2;

• kaugelearenenud RET-mutantne medullaarne kilpnäärmevähk. Patsientide biomarkeripõhise valiku kohta vt lõik 4.2;

• kaugelearenenud RET-fusioonpositiivsed soliidtuumorid, mille puhul ravivõimalused, mille sihtmärk ei ole RET, annavad vähest kliinilist kasu või on ammendunud (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Patsientide biomarkeripõhise valiku kohta vt lõik 4.2.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Retsevmoga peab alustama ja juhtima vähiravi kogemusega arst.

Patsientide valik

Enne Retsevmoga ravi alustamist tuleb CE-märgisega in vitro diagnostikaseadme (IVD) abil, mis on selleks otstarbeks ette nähtud, hinnata RET geeni mutatsiooni (medullaarne kilpnäärmevähk, medullary thyroid cancer MTC) või fusiooni (kõik teised kasvajatüübid) olemasolu. Kui CE- märgisega IVD-meetod ei ole kättesaadav, tuleb hindamiseks kasutada alternatiivset valideeritud testi.

Annustamine

12-aastastele ja vanematele patsientidele soovitatav kehakaalul põhinev Retsevmo annus on:

• alla 50 kg: 120 mg kaks korda ööpäevas.

• 50 kg või üle selle: 160 mg kaks korda ööpäevas.

Retsevmo soovitatav annus 2-aastastele kuni 12-aastastele lastele põhineb järgmistel kehapindala (BSA) kategooriatel (tabel 1).

Tabel 1. Soovitatav annus lastele vanuses 2 kuni 12 aastat

Kehapindala Soovitatav annus 0,45…0,65 m2 40 mg kolm korda ööpäevas 0,66…1,08 m2 80 mg kaks korda ööpäevas 1,09…1,52 m2 120 mg kaks korda ööpäevas ≥ 1,53 m2 160 mg kaks korda ööpäevas Retsevmo ei ole soovitatav lastele, kelle kehapindala on väiksem kui 0,45 m2.

Kui patsient oksendab või unustab annuse võtmata, tuleb teda juhendada, et ta võtaks järgmise annuse selleks ettenähtud ajal; lisaannust võtta ei tohi.

Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Manustamisel koos tugeva CYP3A inhibiitoriga tuleb selperkatiniibi annust 50% võrra vähendada. Kui ravi CYP3A inhibiitoriga lõpetatakse, tuleb selperkatiniibi annust suurendada (pärast inhibiitori 3…5 poolväärtusaja pikkuse aja möödumist) annuseni, mida kasutati enne inhibiitoriga ravi alustamist. Annuse kohandamine Teatud kõrvaltoimete tekkimisel võib olla vaja ravi katkestada ja/või annust vähendada. Retsevmo annuse muutmise soovitused on kokku võetud tabelis 2 ja tabelis 3.

Tabel 2. Retsevmo annuse muutmise soovitused kõrvaltoimete korral lähtuvalt kehakaalust ja kehapindalast

Täiskasva noorukid 2 kuni 2 kuni 2 kuni 2 kuni Annuse nud ja <50 kg < 12 aastat, < 12 aastat, < 12 aastat, < 12 aastat, muutmine noorukid kehapindal kehapindal kehapindal kehapindal ≥50 kg aga aga aga aga 160 mg suukaudselt Algannus t kaks kaks korda kaks korda kaks korda kolm korda kaks korda ööpäevas Esimene 120 mg 40 mg 40 mg annuse suukaudselt suukaudselt suukaudselt vähendami kaks korda kaks korda kaks korda ne ööpäevas ööpäevas ööpäevas Teine 80 mg 40 mg annuse suukaudselt suukaudselt vähendami kaks korda kaks korda ne ööpäevas ööpäevas Kolmas 40 mg Ei 40 mg 40 mg suu Lõpetada Lõpetada annuse suukaudselt kohaldata suukaudselt kaudu üks lõplikult lõplikult vähendami kaks korda kaks korda kord ne* ööpäevas ööpäevas ööpäevas * Patsientidel, kes ei talu ravi ka pärast kolme annuse vähendamist, tuleb selperkatiniibiga ravi lõplikult lõpetada. Lastel tuleb kõrvaltoimete tõttu vajalikud annuse kohandamised määrata senise annuse alusel, kasutades astmelist annusetaseme muutmise metoodikat, nagu on allpool kirjeldatud täiskasvanute kõrvaltoimete korral (tabel 3), kui ei ole märgitud teisiti.

Tabel 3. Annuse muutmise soovitused kõrvaltoimete korral

Kõrvaltoime Annuse muutmine Alaniini 3. või 4. aste • Katkestada ravi, kuni kõrvaltoime on aminotransferaasi taandunud ravieelse tasemeni (vt (ALAT) või lõigud 4.4 ja 4.8). Taasalustada ravi aspartaadi 2 annusetaseme võrra vähendatud aminotransferaasi annusega. (ASAT) • Kui pärast vähemalt 2 nädalat on aktiivsuse selperkatiniib talutav ilma ALAT-i või suurenemine ASAT-i aktiivsuse korduva Ülitundlikkus Kõik astmed • Katkestada ravi kuni kõrvaltoime QT-intervalli 3. aste • QTcF-intervalli >500 ms puhul pikenemine katkestada ravi, kuni QTcF taandub

Hüpertensioon 3. aste • Enne ravi alustamist peab patsiendi Hemorraagilised 3. aste • Ravi selperkatiniibiga tuleb tüsistused katkestada, kuni patsient on Interstitsiaalne 2. aste • Katkestada ravi selperkatiniibiga kuni kopsuhaigus kõrvaltoime taandumiseni. (interstitial lung • Taasalustada ravi vähendatud disease, ILD)/ annusega. pneumoniit • Korduva ILD/pneumoniidi tekkimisel Muud 3. või 4. aste • Ravi selperkatiniibiga tuleb kõrvaltoimed katkestada, kuni patsient on

Patsientide erirühmad Eakad Vanuse põhjal ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). ≥65-aastaste ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldisi erinevusi ravist tingitud kõrvaltoimetes või selperkatiniibi efektiivsuses. ≥75-aastaste patsientide kohta on saadud piiratud hulgal andmeid.

Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide või dialüüsi saavate patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Tähtis on maksafunktsiooni häirega patsiente hoolikalt jälgida. Kerge (Childi-Pugh’ klass A) või mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel kasutatav selperkatiniibi annus on

80 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.2). Selperkatiniibi kasutamist alla 18 aasta vanustel maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Alla 18-aastastel raske maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustades olla ettevaatlik ning annuse kohandamisel lähtuda kliinilisest hinnangust ja patsiendi individuaalsest taluvusest. Alla 12-aastastele raske maksakahjustusega lastele soovitatav algannus on esitatud tabelis 4. Tabel 4. Alla 12-aastastele raske maksakahjustusega lastele soovitatav algannus

Lapsed Retsevmot ei tohi kasutada alla 2 aasta vanustel lastel, sest andmed puuduvad. RET-mutantse MTC, RET-fusioonpositiivse kilpnäärmevähiga ja RET-fusioonpositiivsete soliidtuumoritega patsientidel on Retsevmo ette nähtud kasutamiseks alates 2 aasta vanusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1). 12-aastastele ja vanematele patsientidele tuleb ravimit annustada vastavalt kehakaalule (vt lõik 4.2). Patsientidele vanuses 2 kuni 12 aastat tuleb annus määrata kehapindala järgi (vt lõik 4.2). Prekliinilise uuringu tulemuste põhjal (vt lõik 5.3) tuleb noorukitel jälgida avatud kasvuplaate. Ükskõik milliste kasvuplaadi häirete raskuse ja individuaalse riski/kasu hinnangu põhjal tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Manustamisviis

Retsevmo on suukaudseks manustamiseks.

Ühesuguse toime tagamiseks tuleb tabletid neelata tervelt (patsient ei tohi tabletti enne neelamist purustada, närida ega poolitada) ning neid võib võtta koos toiduga või ilma. Kui suuremate tablettide tervelt neelamine on raskendatud, võivad patsiendid kaaluda mitme väiksema tableti võtmist vajaliku annuse saamiseks. Patsiendid peavad annused sisse võtma iga päev ligikaudu samal kellaajal. Prootonpumba inhibiitori samaaegsel kasutamisel peab Retsevmot võtma söögi ajal (vt lõik 4.5). Retsevmot tuleb manustada 2 tundi enne või 10 tundi pärast H -retseptori antagoniste (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Efektiivsus erinevate kasvajatüüpide korral

Selperkatiniibist saadav kasu on kindlaks tehtud üheharulistes uuringutes, mis hõlmavad suhteliselt väikest patsientide valimit, kelle kasvajatel on avaldunud RET geeni fusioonid. Selperkatiniibi soodsat toimet on näidatud objektiivse ravivastuse määra ja ravivastuse kestuse põhjal piiratud arvu kasvajatüüpide puhul. Toime võib olla kvantitatiivselt erinev sõltuvalt kasvaja tüübist ning samuti samaaegselt esinevatest genoomi muutustest (vt lõik 5.1). Nimetatud põhjustel tuleb selperkatiniibi kasutada ainult juhul, kui puuduvad ravivõimalused, mille puhul kliiniline kasu on tõestatud, või kui sellised ravivõimalused on ammendunud (st puuduvad piisavad ravivõimalused). Interstitsiaalne kopsuhaigus (ILD)/pneumoniit

Selperkatiniibiga ravitud patsientidel on teatatud rasketest, eluohtlikest või surmlõppega ILD/pneumoniidi juhtudest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida ILD-le/pneumoniidile viitavate pulmonaalsete sümptomite suhtes. Kui tekivad ägedad või süvenevad respiratoorsed sümptomid, mis

võivad viidata ILD-le (nt hingeldus, köha ja palavik), tuleb ravi selperkatiniibiga katkestada ning uurida patsienti koheselt ILD suhtes ja ravida vastavalt meditsiinilisele vajadusele. ILD/pneumoniidi raskusest lähtuvalt tuleb ravi selperkatiniibiga katkestada, annust vähendada või ravi alaliselt lõpetada (vt lõik 4.2). Alaniini aminotransferaasi (ALAT)/ aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine

Selperkatiniibi saavatel patsientidel on teatatud ≥3. astme ALAT-i ja ≥3. astme ASAT-i aktiivsuse suurenemisest (vt lõik 4.8). ALAT-i ja ASAT-i aktiivsust tuleb kontrollida enne selperkatiniibiga ravi alustamist, esimese 3 ravikuu jooksul iga 2 nädala järel, järgmise 3 ravikuu jooksul kord kuus ja muidu vastavalt kliinilisele vajadusele. Sõltuvalt ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse suurenemise astmest võib olla vaja selperkatiniibi annust muuta (vt lõik 4.2).

Hüpertensioon

Selperkatiniibi saavatel patsientidel on teatatud hüpertensiooni tekkest (vt lõik 4.8). Enne selperkatiniibiga ravi alustamist peab patsiendi vererõhk olema kontrolli all, seda tuleb kontrollida selperkatiniibiga ravi ajal ja vajaduse korral ravida standardse antihüpertensiivse raviga. Sõltuvalt vererõhu tõusu astmest võib olla vaja selperkatiniibi annust muuta (vt lõik 4.2). Kui meditsiiniliselt olulist hüpertensiooni ei saada antihüpertensiivse raviga kontrolli alla, tuleb ravi selperkatiniibiga alaliselt lõpetada.

QT-intervalli pikenemine

Selperkatiniibi saavatel patsientidel on teatatud QT-intervalli pikenemisest (vt lõik 5.1). Selperkatiniibi tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esinevad sellised seisundid nagu kaasasündinud pika QT sündroom või omandatud pika QT sündroom või muud kliinilised seisundid, mille puhul esineb eelsoodumus südame rütmihäirete tekkeks. Enne selperkatiniibiga ravi alustamist peab QTcF-intervall olema ≤470 ms (alla 12-aastastel patsientidel ≤ 440 ms) ja seerumi elektrolüütide sisaldus peab jääma normivahemiku piiridesse. Elektrokardiogramm ja seerumi elektrolüütide määramine tuleb teha kõigile patsientidele pärast 1 nädala kestnud ravi selperkatiniibiga, esimese 6 kuu jooksul vähemalt kord kuus ja muidu vastavalt kliinilisele vajadusele, kohandades sagedust riskifaktorite, sh kõhulahtisuse, oksendamise ja/või iivelduse põhjal. Hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia tuleb korrigeerida enne selperkatiniibiga ravi alustamist ja ravi ajal. EKG QT-intervalli jälgimiseks tuleb sagedamini teha patsientidele, kes vajavad samaaegset ravi teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimitega. Vajalikuks võib osutuda selperkatiniibi ravi katkestamine või annuse muutmine (vt lõik 4.2).

Hüpotüreoos Selperkatiniibi saavatel patsientidel on teatatud hüpotüreoosi tekkest (vt lõik 4.8). Kõigile patsientidele on soovitatav teha ravieelsed kilpnäärmefunktsiooni laboratoorsed analüüsid. Olemasoleva hüpotüreoosiga patsiente tuleb ravida vastavalt meditsiinilisele tavapraktikale enne ravi alustamist selperkatiniibiga. Ravi ajal selperkatiniibiga tuleb kõiki patsiente hoolikalt jälgida kilpnäärmefunktsiooni häirete nähtude ja sümptomite suhtes. Kilpnäärmefunktsiooni tuleb kontrollida regulaarselt kogu ravi vältel. Patsiente, kellel tekivad kilpnäärmefunktsiooni häired, tuleb ravida vastavalt meditsiinilisele tavapraktikale, kuid patsiendid ei pruugi saavutada piisavat ravivastust levotüroksiini (T4) asendusravi kasutamisel, sest selperkatiniib võib pärssida levotüroksiini konversiooni trijoodtüroniiniks (T3) ning vajalikuks võib osutuda liotüroniini täiendav manustamine (vt lõik 4.5).

Tugevad CYP3A4 indutseerijad

Selperkatiniibi toime vähenemise riski tõttu tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5).

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon naistel ja meestel

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama väga efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja vähemalt ühe nädala jooksul pärast selperkatiniibi viimast annust. Mehed, kelle partner on rasestumisvõimeline naine, peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja vähemalt ühe nädala jooksul pärast selperkatiniibi viimast annust (vt lõik 4.6). Fertiilsus

Mittekliiniliste ohutusandmete põhjal võib ravi Retsevmoga ohustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Enne ravi peavad nii mehed kui naised küsima nõu fertiilsuse säilitamise võimaluste kohta.

Ülitundlikkus

Selperkatiniibi saavatel patsientidel on teatatud ülitundlikkuse tekkest, mille enamikke juhte täheldati eelnevalt PD-1/PD-L1 vastast immunoteraapiat saanud NSCLC-ga patsientidel (vt lõik 4.8). Ülitundlikkuse nähtudeks ja sümptomiteks olid palavik, lööve ja liigese- või lihasevalud koos samaaegse trombotsüütide arvu vähenemise või aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisega. Ülitundlikkuse tekkimisel tuleb ravi selperkatiniibiga katkestada ja alustada ravi steroididega. Lähtuvalt ülitundlikkusreaktsioonide astmest võib olla vaja annust muuta (vt lõik 4.2). Ravi steroididega tuleb jätkata kuni eesmärkannuse saavutamiseni ja seejärel nende annust järk-järgult vähendada. Ülitundlikkuse kordumisel tuleb ravi selperkatiniibiga alaliselt lõpetada.

Verejooksud

Selperkatiniibi saavatel patsientidel on teatatud tõsiste, kaasa arvatud surmlõppega hemorraagiliste tüsistuste tekkest (vt lõik 4.8). Eluohtliku või korduva raske verejooksu tekkimisel tuleb ravi selperkatiniibiga alaliselt lõpetada (vt lõik 4.2).

Tuumori lüüsi sündroom (tumour lysis syndrome, TLS)

Selperkatiniibiga ravitud patsientidel on täheldatud TLS-i juhtusid. TLS-i riskifaktorite hulka kuuluvad suur kasvajakoormus, olemasolev krooniline neerupuudulikkus, oliguuria, dehüdratsioon, hüpotensioon ja happeline uriin. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja vastavalt kliinilisele vajadusele ravida ning kaaluda sobivat profülaktikat, sealhulgas piisava hüdratsiooni tagamist.

Reieluupea epifüsiolüüs lastel Selperkatiniibi saavatel lastel (vanuses alla 18 aasta) on teatatud reieluupea epifüsiolüüsi tekkest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida reieluupea epifüsiolüüsile viitavate sümptomite suhtes ning vajadusel rakendada asjakohast meditsiinilist ja kirurgilist ravi.

Rasked nahareaktsioonid (severe cutaneous adverse reactions, SCAR)

Selperkatiniibi manustamisega seoses on teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), mis võib olla eluohtlik või lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb teavitada raskete nahareaktsioonide ilmingutest ning kui patsient täheldab ükskõik milliseid nendele viitavaid nähte või sümptomeid, tuleb viivitamatult otsida arstiabi. Nendele reaktsioonidele viitavate nähtude ja sümptomite ilmnemisel tuleb ravi selperkatiniibiga otsekohe lõpetada ja kaaluda muud ravi (vastavalt vajadusele). Kui patsiendil on selperkatiniibi kasutamise ajal tekkinud raske nahareaktsioon (nagu SJS), ei tohi sellel patsiendil ravi mitte mingil ajahetkel uuesti alustada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime selperkatiniibi farmakokineetikale

Selperkatiniibi metabolismi vahendab CYP3A4. Seetõttu võivad selperkatiniibi farmakokineetikat muuta ravimid, mis mõjutavad CYP3A4 ensüümi aktiivsust.

In vitro on selperkatiniib P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat, kuid need transporterid ei tundu vähendavat selperkatiniibi suukaudset imendumist, sest ravimi suukaudne biosaadavus on 73% ja P-gp inhibiitori rifampitsiini samaaegsel manustamisel suurenes selle ekspositsioon ainult minimaalselt (selperkatiniibi AUC ja C suurenesid vastavalt ligikaudu 6,5% ja 19%). Ravimid, mis võivad suurendada selperkatiniibi plasmakontsentratsiooni Selperkatiniibi 160 mg üksikannuse manustamisel koos tugeva CYP3A inhibiitori itrakonasooliga suurenesid selperkatiniibi C ja AUC vastavalt 30% ja 130% võrreldes selperkatiniibi üksinda manustamisega. Kui samaaegselt on vaja manustada tugevaid CYP3A ja/või P-gp inhibiitoreid (sealhulgas, kuid mitte ainult ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, posakonasool ja nefasodoon), tuleb selperkatiniibi annust vähendada (vt lõik 4.2). Ravimid, mis võivad vähendada selperkatiniibi plasmakontsentratsiooni Tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiini samaaegne manustamine viis selperkatiniibi C ja AUC vähenemiseni ligikaudu 87% ja 70% võrreldes selperkatiniibi üksinda manustamisega. Seetõttu tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate (sealhulgas, kuid mitte ainult karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifabutiin, rifampitsiin ja liht-naistepuna [Hypericum perforatum]) samaaegset kasutamist. Selperkatiniibi toime teiste ravimite farmakokineetikale (plasmakontsentratsiooni suurenemine)

Tundlikud CYP2C8 substraadid Selperkatiniibi toimel suurenesid repagliniidi (CYP2C8 substraat) C ja AUC vastavalt ligikaudu 91% ja 188%. Seetõttu tuleb vältida tundlike CYP2C8 substraatide (nt amodiakviin, tserivastatiin, ensalutamiid, paklitakseel, repagliniid, torasemiid, sorafeniib, rosiglitasoon, buprenorfiin, seleksipaag, dasabuviir ja montelukast) samaaegset kasutamist. Tundlikud CYP3A4 substraadid Selperkatiniibi toimel suurenesid midasolaami (CYP3A4 substraat) C ja AUC vastavalt ligikaudu 39% ja 54%. Seetõttu tuleb vältida tundlike CYP3A4 substraatide (nt alfentanüül, avanafiil, buspiroon, konivaptaan, darifenatsiin, darunaviir, ebastiin, lomitapiid, lovastatiin, midasolaam, naloksegool, nisoldipiin, sakvinaviir, simvastatiin, tipranaviir, triasolaam, vardenafiil) samaaegset kasutamist. Manustamine koos mao pH taset mõjutavate ravimitega

Selperkatiniibil on pH-st sõltuv lahustuvus, kus kõrgema pH juures lahustuvus väheneb. Selperkatiniibi farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi ei täheldatud koosmanustamisel ranitidiini (H -retseptorite antagonist) ööpäevaste korduvannustega, mida manustati 2 tundi pärast selperkatiniibi annust. Manustamine koos ravimitega, mis on prootonpumba inhibiitorid Omeprasooli (prootonpumba inhibiitor) ööpäevaste korduvannuste samaaegsel manustamisel vähenesid selperkatiniibi AUC ja C , kui selperkatiniibi manustati tühja kõhuga. Omeprasooli

ööpäevaste korduvannuste samaaegne manustamine ei muutnud oluliselt selperkatiniibi AUC ja C väärtusi, kui Retsevmot manustati koos toiduga. max Manustamine koos ravimitega, mis on transporterite substraadid Selperkatiniib inhibeerib renaalset transporterit MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1). Tekkida võivad selperkatiniibi in vivo koostoimed MATE1 kliiniliselt oluliste substraatidega, nagu kreatiniin (vt lõik 5.2). Selperkatiniib on in vitro P-gp ja BCRP inhibiitor. In vivo suurenesid selperkatiniibi toimel P-gp substraadi dabigatraani C ja AUC vastavalt 43% ja 38%. Seetõttu peab olema ettevaatlik tundliku P-gp substraadi (nt feksofenadiin, dabigatraaneteksilaat, kolhitsiin, saksagliptiin) ja eriti kitsa terapeutilise indeksiga P-gp substraadi (nt digoksiin) kasutamisel (vt lõik 5.2). In vivo suurenesid selperkatiniibi toimel BCRP substraadi rosuvastatiini C ja AUC vastavalt 71% ja 80%. Seetõttu peab olema BCRP substraadi (nt rosuvastatiin, prasosiin) kasutamisel ettevaatlik (vt lõik 5.2). Ravimid, mille efektiivsus võib koos selperkatiniibiga manustamisel väheneda Selperkatiniib võib pärssida D2 deiodinaasi ja seeläbi vähendada levotüroksiini (T4) konversiooni trijoodtüroniiniks (T3). Patsiendid ei pruugi seetõttu saavutada piisavat ravivastust levotüroksiini asendusravi kasutamisel ning vajalikuks võib osutuda liotüroniini täiendav manustamine (vt lõik 4.4).

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon naistel ja meestel

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama väga efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja vähemalt ühe nädala jooksul pärast selperkatiniibi viimast annust. Mehed, kelle partner on rasestumisvõimeline naine, peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja vähemalt ühe nädala jooksul pärast selperkatiniibi viimast annust.

Rasedus

Selperkatiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Retsevmot ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta kontratseptsiooni. Ravimit tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu õigustab võimalikku riski lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas selperkatiniib eritub inimese rinnapiima. Riski rinnapiima saavatele vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Ravi ajal Retsevmoga ja vähemalt ühe nädala jooksul pärast viimast annust ei tohi last rinnaga toita.

Fertiilsus

Puuduvad inimestelt saadud andmed selperkatiniibi toime kohta fertiilsusele. Loomkatsetes täheldatud leidude põhjal võib ravi Retsevmoga ohustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3). Enne ravi peavad nii mehed kui naised küsima nõu fertiilsuse säilitamise võimaluste kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Retsevmo võib mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleb soovitada, et nad oleksid autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlikud juhul, kui neil esineb Retsevmoga ravi ajal väsimust või pearinglust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Esitatud on avatud mitmekeskuselises I/II faasi annuse suurendamise uuringus (LIBRETTO-001) ja kahes avatud mitmekeskuselises randomiseeritud III faasi võrdlusuuringus (LIBRETTO-431 ja LIBRETTO-531) selperkatiniibiga ravitud patsientidel teatatud kõrvaltoimete esinemise koondsagedus. Kõige sagedamad (≥ 1,0%) tõsised kõrvaltoimed on pneumoonia (5,3%), verejooks (2,4%), kõhuvalu (2,1%), vere naatriumisisalduse vähenemine (2,0%), kõhulahtisus (1,5%), ülitundlikkus (1,4%), oksendamine (1,3%), vere kreatiniinisisalduse suurenemine (1,3%), püreksia (1,3%), kuseteede infektsioonid (1,3%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (1,0%) ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine (1,0%). Ravist tingitud kõrvaltoimete tõttu (hoolimata põhjuslikust seosest) lõpetas ravi Retsevmoga alaliselt 8,8% patsientidest. Kõige sagedamad ravi alalise lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed (3 või enam patsienti) olid ALAT-i aktiivsuse suurenemine (0,7%), väsimus (0,5%), ASAT-i aktiivsuse suurenemine (0,4%), vere bilirubiinisisalduse suurenemine (0,3%), pneumoonia (0,3%), trombotsütopeenia (0,3%), verejooks (0,3%) ja ülitundlikkus (0,3%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 5 on toodud uuringutes LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 ja LIBRETTO-531 selperkatiniibiga ravitud patsientidel teatatud kõrvaltoimete koondsagedus ja raskus.

Kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele. Esinemissageduse grupid on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Ravi kestuse mediaan selperkatiniibiga oli 30,09 kuud (uuring LIBRETTO-001), 16,7 kuud (uuring LIBRETTO-431) ja 14,9 kuud (uuring LIBRETTO-531).

Tabel 5. Selperkatiniibi saanud patsientidel täheldatud kõrvaltoimed (N=1188)

MedDRA organsüsteemi klass Infektsioonid ja Kuseteede infektsioonida Väga sage Sage infestatsioonid Pneumooniab Väga sage Sage Immuunsüsteemi häiredc Ülitundlikkusd Sage Sage Endokriinsüsteemi häired Hüpotüreoos Väga sage - Ainevahetus- ja Söögiisu vähenemine Väga sage Aeg-ajalt toitumishäired Närvisüsteemi häired Peavalue Väga sage Sage Südame häired Elektrokardiogrammil Väga sage Sage Vaskulaarsed häired Hüpertensioonh Väga sage Väga sage

MedDRA organsüsteemi klass Respiratoorsed, rindkere Interstitsiaalne Sage Aeg-ajalt ja mediastiinumi häired kopsuhaigus/pneumoniitj Seedetrakti häired Kõhulahtisusk Väga sage Sage Naha ja nahaaluskoe Lööveq Väga sage Sage kahjustused Lihaste, luustiku ja Reieluupea epifüsiolüüss Sage Sage sidekoe kahjustused Reproduktiivse süsteemi Erektiilne düsfunktsioont Väga sage Aeg-ajalt ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Turseu Väga sage Sage manustamiskoha Väsimusv Väga sage Sage reaktsioonid Uuringudw ASAT-i aktiivsuse Väga sage Väga sage

MedDRA organsüsteemi klass a Kuseteede infektsioonid hõlmavad kuseteede infektsiooni, tsüstiiti, urosepsist, Escherichia põhjustatud kuseteede infektsiooni, Escherichia põhjustatud püelonefriiti, neeruinfektsiooni, nitritite leidu uriinis, püelonefriiti, uretriiti, bakteriaalset kuseteede infektsiooni ja urogenitaalset seeninfektsiooni. b Pneumoonia hõlmab kopsupõletikku, kopsuinfektsiooni, aspiratsioonipneumooniat, empüeemi, konsolideerunud kopsu, pleura infektsiooni, bakteriaalset pneumooniat, stafülokokkpneumooniat, atüüpilist kopsupõletikku, kopsuabstsessi, Pneumocystis jirovecii pneumooniat, pneumokokkpneumooniat, respiratoor-süntsütiaalse viiruse põhjustatud kopsupõletikku, infektsioosset pleuraefusiooni ja viiruspneumooniat. c Ülitundlikkusreaktsioone iseloomustas makulopapuloosne lööve, millele sageli eelnes palavik koos kaasneva artralgia/müalgiaga patsiendi esimese ravitsükli ajal (tüüpiliselt päevadel 7…21). d Ülitundlikkus hõlmab ülitundlikkust ravimi suhtes ja ülitundlikkust. e Peavalu hõlmab peavalu, sinusiidi peavalu ja pingepeavalu. f Pearinglus hõlmab pearinglust, vertiigot, presünkoopi ja posturaalselt pearinglust. g Elektrokardiogrammil QT-intervalli pikenemine hõlmab QT-intervalli pikenemist elektrokardiogrammil ja QT-intervalli kõrvalekaldeid elektrokardiogrammil. h Hüpertensioon hõlmab hüpertensiooni ja vererõhu tõusu. i Verejooks hõlmab järgmist: ninaverejooks, hemoptüüs, kontusioon, hematuuria, pärasoole verejooks, tupeverejooks, ajuverejooks, traumaatiline hematoom, veri uriinis, konjunktiivi verejooks, ekhümoos, igemete veritsus, hematotseesia, petehhiad, verivill, spontaanne hematoom, kõhuseina hematoom, pärakuverejooks, angina bullosa haemorrhagica, dissemineeritud intravaskulaane koagulatsioon, silmaverejooks, maoverejooks, seedetrakti verejooks, intrakraniaalne hemorraagia, subkutaanne hemorraagia, verejooks hemorroididest, maksahematoom, kõhuõõnesisene verejooks, suuverejooks, söögitoru verejooks, vaagna hematoom, periorbitaalne hematoom, periorbitaalne hemorraagia, neeluverejooks, kopsu kontusioon, purpur, retroperitoneaalne hematoom, nahaverejooks, subarahnoidaalne hemorraagia, hemorraagiline sooledivertiikul, silma hematoom, hematemees, hemorraagia, hemorraagiline insult, maksaverejooks, kõriverejooks, seedetrakti alumise osa verejooks, meleena, menorraagia, positiivne peiteveretest, protseduurijärgne verejooks, postmenopausaalne verejooks, võrkkesta verejooks, skleera verejooks, subduraalne hemorraagia, traumaatiline hemotooraks, tuumori verejooks, seedetrakti ülaosa verejooks, emakaverejooks, veresoone punktsioonikoha hematoom, hemartroos ja hematoom. j Interstitsiaalne kopsuhaigus/pneumoniit hõlmab interstitsiaalset kopsuhaigust, pneumoniiti, kiirituspneumoniiti, restriktiivset kopsuhaigust, ägedat respiratoorse distressi sündroomi, alveoliiti, bronhioliiti, Langerhansi rakkude histiotsütoosi, pulmonaalset kiirituskahjustust, tsüstilist kopsuhaigust, kopsuinfiltratsiooni ja kopsuvarjustust. k Kõhulahtisus hõlmab kõhulahtisust, roojapidamatust, roojapakitsust, sagenenud roojamist ja seedetrakti hüperperistaltikat. l Suukuivus hõlmab suukuivust ja limaskesta kuivust. m Kõhuvalu hõlmab kõhuvalu, ülakõhuvalu, ebamugavustunnet kõhupiirkonnas, alakõhuvalu ja seedetrakti valu. n Oksendamine hõlmab oksendamist, öökimist ja regurgitatsiooni. o Stomatiit hõlmab stomatiiti, suuhaavandeid, limaskestapõletikku ja suulimaskesta ville. p Küloosne astsiit hõlmab küloosset astsiiti ja ascites chylosa’t (MedDRA madalaima taseme terminid). q Lööve hõlmab löövet, makulopapuloosset löövet, dermatiiti, naha eksfoliatsiooni, makuloosset löövet, erütematoosset löövet, urtikaariat, allergilist dermatiiti, eksfoliatiivset löövet, papuloosset löövet, morbilliformset löövet, sügelevat löövet, vesikulaarset löövet, libliklöövet, follikulaarset löövet, generaliseerunud löövet, pustuloosset löövet ja nahareaktsiooni. r Turuletulekujärgsete andmete põhjal. s Reieluupea epifüsiolüüsi on täheldatud sageli (6,4%) selperkatiniibiga ravitud lastel (vanuses alla 18 aasta) (n = 47). t Erektiilset düsfunktsiooni on väga sageli täheldatud (12,4%) meessoost patsientidel, keda raviti selperkatiniibiga kliinilistes uuringutes (n = 986).

u Turse hõlmab perifeerset ödeemi, näo ödeemi, periorbitaalset ödeemi, näopiirkonna turset, piirdunud ödeemi, perifeerseid turseid, generaliseerunud turset, silmalau ödeemi, silma turset, lümfödeemi, genitaalide turset, munandikoti turset, angioödeemi, silma ödeemi, ödeemi, munandikoti ödeemi, nahaturset, paistetust, orbitaalset ödeemi, munandite turset, vulvovaginaalset turset, silmakoopa turset, peenise turset, periorbitaalset turset ja silmalau turset. v Väsimus hõlmab väsimust, asteeniat ja üldist halba enesetunnet. w Põhineb laboratoorsetel hindamistel. Protsent on arvutatud patsientide arvu põhjal, kellele tehti ravieelne ja vähemalt üks ravi alustamise järgne hindamine nimetajana. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus selperkatiniibi saanud patsientidel Aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine (ASAT-i / ALAT-i aktiivsuse suurenemine) Laboratoorse hindamise põhjal teatati ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemisest vastavalt 59,4%-l ja 61%-l patsientidest. 3. või 4. astme ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse suurenemisest teatati vastavalt 14,1%-l ja 9,5%-l patsientidest. Esmakordse tekkeni kulunud aja mediaan oli: ASAT-i aktiivsuse suurenemine 4,7 nädalat (vahemik: 0,7; 227,9), ALAT-i aktiivsuse suurenemine 4,4 nädalat (vahemik: 0,9; 186,1) uuringus LIBRETTO-001, ASAT-i aktiivsuse suurenemine 5,1 nädalat (vahemik: 0,7; 88,1), ALAT-i aktiivsuse suurenemine 5,1 nädalat (vahemik: 0,7; 110,9) uuringus LIBRETTO-431 ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine 6,1 nädalat (vahemik: 0,1; 85,1), ALAT-i aktiivsuse suurenemine 6,1 nädalat (vahemik: 0,1; 85,1) uuringus LIBRETTO-531. Annuse muutmine on soovitatav patsientidel, kellel tekib 3. või 4. astme ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.2).

QT-intervalli pikenemine 837 patsiendi seas uuringus LIBRETTO-001, kellele tehti EKG-d, näitas andmete ülevaade, et 8,1%-l patsientidest oli maksimaalne raviaegne QTcF väärtus >500 ms ja 21,6%-l patsientidest oli QTcF-intervalli maksimaalne pikenemine võrreldes ravieelsega >60 ms. Uuringu LIBRETTO-431 156 patsiendi seas, kellele tehti EKG-d, oli 5,1%-l patsientidest maksimaalne raviaegne QTcF väärtus >500 ms ja 16,7%-l patsientidest oli QTcF-intervalli maksimaalne pikenemine võrreldes ravieelsega >60 ms. Uuringu LIBRETTO-531 191 patsiendi seas, kellele tehti EKG-d, oli 3,7%-l patsientidest maksimaalne raviaegne QTcF väärtus >500 ms ja 17,8%-l patsientidest oli QTcF-intervalli maksimaalne pikenemine võrreldes ravieelsega >60 ms. Uuringutes LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 ja LIBRETTO-531 ei teatatud torsade de pointes’i, ≥3. astme või kliiniliselt oluliste ravist tingitud südame rütmihäirete, ventrikulaarse tahhükardia, vatsakeste virvenduse või laperduse juhtudest. Äkksurma ja südameseiskuse surmaga lõppenud juhtudest teatati olulise südamehaiguse anamneesiga patsientidel. Kõigi uuringute jooksul lõpetasid kaks patsienti (0,2%) ravi selperkatiniibiga QT-intervalli pikenemise tõttu. Vajalikuks võib osutuda Retsevmo ravi katkestamine või annuse muutmine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Hüpertensioon 837 patsiendi seas, kellele tehti vererõhu mõõtmised uuringus LIBRETTO-001, oli süstoolse vererõhu maksimaalse suurenemise mediaan võrreldes algväärtusega 32 mmHg (vahemik: –15, +100). Diastoolse vererõhu tulemused olid sarnased, kuid tõusu ulatus oli väiksem. Uuringus LIBRETTO-001 püsisid ainult 10,3%-l patsientidest ravi ajal ravieelsed vererõhu väärtused, 40,7%-l esines tõus 1 astme võrra, 38,5%-l 2 astme võrra ja 9,8%-l 3 astme võrra. Ravist tingitud kõrvaltoimena tekkinud hüpertensioonist teatati 44,8%-l varasema hüpertensiooni anamneesiga patsientidest (28,2% 3., 4. aste) ja 41,7%-l varasema hüpertensiooni anamneesita patsientidest (14,1% 3., 4. aste). 154 patsiendi seas, keda raviti selperkatiniibiga ja kellele tehti vererõhu mõõtmised uuringus LIBRETTO-431, püsisid 23,4%-l selperkatiniibiga ravitud patsientidest ravi ajal ravieelsed vererõhu väärtused, 49,4%-l esines tõus 1 astme võrra, 22,7%-l 2 astme võrra ja 3,3%-l 3 astme võrra. 192 patsiendi seas, keda raviti selperkatiniibiga ja kellele tehti vererõhu mõõtmised uuringus LIBRETTO-531, püsisid 20,8%-l selperkatiniibiga ravitud patsientidest ravi ajal ravieelsed vererõhu väärtused, 43,8%-l esines tõus 1 astme võrra, 27,6%-l 2 astme võrra ja 6,8%-l 3 astme võrra.

Üldiselt tekkis uuringus LIBRETTO-001 kokku 19,8%-l patsientidest, uuringus LIBRETTO-431 20,3%-l patsientidest ja uuringus LIBRETTO-531 19,2%-l patsientidest ravist tingitud 3. astme hüpertensioon (määratleti kui maksimaalset süstoolset vererõhku üle 160 mmHg). Uuringus LIBRETTO-001 teatati 4. astme ravist tingitud hüpertensioonist 0,1%-l patsientidest ning uuringutes LIBRETTO-431 ja LIBRETTO-531 vastavaid teateid ei olnud. Hüpertensiooni tõttu lõpetasid ravi alaliselt kaks patsienti (0,2%) uuringus LIBRETTO-001 ning mitte ükski patsient uuringutes LIBRETTO-431 ja LIBRETTO-531. Hüpertensiooni tekkimisel on soovitatav annust muuta (vt lõik 4.2). Kui meditsiiniliselt olulist hüpertensiooni ei saada antihüpertensiivse raviga kontrolli alla, tuleb ravi selperkatiniibiga alaliselt lõpetada (vt lõik 4.4). Ülitundlikkus Ülitundlikkuse nähtudeks ja sümptomiteks olid palavik, lööve ja liigese- või lihasevalud koos samaaegse trombotsüütide arvu vähenemise või aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisega. Uuringus LIBRETTO-001 oli 24,0% (201/837) selperkatiniibiga ravitud patsientidest eelnevalt saanud PD-1/PD-L1 vastast immunoteraapiat. Ülitundlikkus tekkis kokku 5,7%-l (48/837) selperkatiniibi saavatest patsientidest, sealhulgas 3. astme ülitundlikkus 1,9%-l (16/837) patsientidest. Uuringus LIBRETTO-001 oli 48 ülitundlikkusega patsiendi seas 54,2%-l (26/48) NSCLC ja nad olid eelnevalt saanud PD-1/PD-L1 vastast immunoteraapiat. Uuringus LIBRETTO-001 tekkis 3. astme ülitundlikkus 3,5%-l (7/201) patsientidest, kes olid eelnevalt saanud PD-1/PD-L1 vastast immunoteraapiat. Uuringus LIBRETTO-001 oli tekkeni kulunud aja mediaan 1,9 nädalat (vahemik: 0,7…203,9 nädalat): 1,7 nädalat eelnevalt PD-1/PD-L1 vastast immunoteraapiat saanud patsientidel ja 4,4 nädalat eelnevalt PD-1/PD-L1 vastast immunoteraapiat mittesaanud patsientidel. Uuringusse LIBRETTO-431 kaasati kaugelearenenud või metastaatilise NSCLC-ga patsiendid. Ülitundlikkus tekkis kokku 1,9%-l (3/158) selperkatiniibi saanud patsientidest, sealhulgas 3. astme ülitundlikkus 0,6%-l (1/158) patsientidest. Uuringutes LIBRETTO-001 ja LIBRETTO-431 (N=205) osalenud selperkatiniibiga ravitud ja eelnevat PD-1/PD-L1 vastast ravi saanud NSCLC-ga patsientide koondanalüüsi põhjal tekkis ülitundlikkus 16,6%-l patsientidest, sealhulgas 3. astme ülitundlikkus 5,9%-l patsientidest. Uuringusse LIBRETTO-531 kaasati kaugelearenenud või metastaatilise MTC-ga patsiendid. Ülitundlikkus tekkis ühel (0,5% [1/193]) selperkatiniibi saanud patsiendil. Sellel patsiendil esines 3. astme ülitundlikkus. Vajalikuks võib osutuda Retsevmo ravi katkestamine või annuse muutmine (vt lõik 4.2).

Verejooksud Uuringutes LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 ja LIBRETTO-531 tekkisid ≥3. astme hemorraagilised tüsistused 2,5%-l selperkatiniibiga ravitud patsientidest. Uuringus LIBRETTO-001 hõlmas see 4 (0,5%) surmlõppega hemorraagiliste tüsistuste juhtu (kahte ajuhemorraagia juhtu ning ühte trahheostoomia koha verejooksu ja ühte hemoptüüsi juhtu). Uuringutes LIBRETTO-431 ja LIBRETTO-531 selperkatiniibiga ravitud patsientidel surmlõppega hemorraagiliste tüsistuste juhtudest ei teatatud. Tekkeni kulunud aja mediaan oli 34,1 nädalat (vahemik: 0,1…234,6 nädalat) uuringus LIBRETTO-001, 16,8 nädalat (vahemik: 1,1…94,1 nädalat) uuringus LIBRETTO-431 ja 10,7 nädalat (vahemik: 1,0…124,1 nädalat) uuringus LIBRETTO-531. Eluohtliku või korduva raske verejooksu tekkimisel tuleb ravi selperkatiniibiga alaliselt lõpetada (vt lõik 4.2). Lisateave patsientide erirühmade kohta

Lapsed Uuringus LIBRETTO-001 osales 3 RET-mutantse MTC-ga patsienti vanuses alla 18 aasta (vahemik: 15…17). Uuringus LIBRETTO-121 osales 11 RET-mutantse MTC-ga patsienti vanuses alla 18 aasta (vahemik: 2...17), 13 RET-fusioonpositiivse kilpnäärmevähiga patsienti vanuses alla 18 aasta (vahemik: 6…17) ja 6 RET-muutusega soliidtuumoritega patsienti vanuses alla 18 aasta (vahemik: 5...15), kellest 3 olid RET-fusioonpositiivsete soliidtuumoritega. Uuringus LIBRETTO-531 osales üks 12-aastane RET-mutantse MTC-ga patsient. Alla 18-aastastel selperkatiniibiga ravitud patsientidel on teatatud reieluupea epifüsiolüüsi juhtudest (vt lõik 4.4). Lastel vanuses alla 18 aasta ei ole teisi spetsiifilisi ohutusega seotud leide tuvastatud.

Ravimi kõrvaltoimete tabel uuringus LIBRETTO-121 Uuringus LIBRETTO-121 selperkatiniibiga ravitud ≤ 21-aastastel patsientidel teatatud kõrvaltoimete esinemissagedused ja raskusastmed on esitatud tabelis 6.

Kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele. Esinemissageduse rühmad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Ravi kestuse mediaan selperkatiniibiga oli 30,26 kuud.

Tabel 6. Ravimi kõrvaltoimed uuringus LIBRETTO-121 selperkatiniibi saanud patsientidel (n = 36)

MedDRA MedDRA eelistermin Kõigi astmete ≥ 3. astme organsüsteemi klass esinemissagedus# esinemissagedus

Infektsioonid ja Kuseteede infektsioonida Väga sage Sage infestatsioonid Kopsupõletikb Sage Sage Immuunsüsteemi häiredc Ülitundlikkusd Väga sage Sage Endokriinsüsteemi häired Hüpotüreoose Väga sage - Ainevahetus- ja Söögiisu vähenemine Sage - toitumishäired Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage -

Südame häired Elektrokardiogrammil Väga sage Sage Vaskulaarsed häired Hemorraagiag Väga sage - Seedetrakti häired Kõhulahtisush Väga sage Sage

Naha ja nahaaluskoe Löövej Väga sage - kahjustused Lihaste, luustiku ja Lihaste ja luustiku valuk Väga sage - sidekoe kahjustused Reproduktiivse süsteemi Erektsioonihäirel Väga sage Sage ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Püreksia Väga sage - manustamiskoha Väsimusm Väga sage - reaktsioonid Ödeemn Väga sage - Uuringudo Vähenenud Väga sage Väga sage

MedDRA MedDRA eelistermin Kõigi astmete ≥ 3. astme organsüsteemi klass esinemissagedus# esinemissagedus # Uuringu LIBRETTO-121 36 patsiendist 31 olid alla 18-aastased ja 5 patsienti vanuses 18…21 aastat. a Kuseteede infektsioonid hõlmavad kuseteede infektsiooni ja tsüstiiti. b Kopsupõletik hõlmab kopsupõletikku ja respiratoor-süntsütiaalviiruse põhjustatud kopsupõletikku. c Ülitundlikkusreaktsioone iseloomustas makulopapuloosne lööve, millele sageli eelnes palavik koos artralgia/müalgiaga, mis tekkisid patsiendil esimese ravitsükli ajal (tavaliselt 7.–21. päeva vahel). d Ülitundlikkus hõlmab ülitundlikkust ravimi suhtes ja ülitundlikkust. e Hüpotüreoos hõlmab hüpotüreoosi, vere kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse suurenemist ja türeoglobuliini sisalduse suurenemist. f Elektrokardiogrammil pikenenud QT hõlmab elektrokardiogrammil pikenenud QT-d ja elektrokardiogrammil pikenenud QRS-kompleksi. g Hemorraagia hõlmab ninaverejooksu, hematuuriat, aktiveeritud osalise tromboplastiini pikenenud aega, päraku hemorraagiat, vere leidu uriinis, hemoptüüsi, menorraagiat ja suuverejooksu. h Kõhulahtisus hõlmab kõhulahtisust ja päraku pidamatust. i Kõhuvalu hõlmab kõhuvalu, ülakõhuvalu ja ebamugavustunnet kõhus. j Lööve hõlmab makulopapuloosset löövet, löövet, erütematoosset löövet ja urtikaariat. k Lihaste ja luustiku valu hõlmab artralgiat, jäsemevalu, seljavalu, mittekardiaalset rindkerevalu, luuvalu, rindkere lihaste ja luustiku valu, lihaste ja luustiku valu ja kaelavalu. l Erektsioonihäire selperkatiniibiga ravitud meespatsientidel. Nimetajat on meeste soospetsiifilise kõrvaltoime tõttu (n = 19) kohandatud. m Väsimus hõlmab väsimust, asteeniat ja halba enesetunnet. n Ödeem hõlmab näo ödeemi, perifeerset ödeemi, periorbitaalset ödeemi, generaliseerunud turset, lokaliseerunud turset ja paistetust. o Laboratoorsete uuringute põhjal. Protsendi arvutamisel on nimetajaks nende patsientide arv, kelle kohta on olemas algtaseme analüüs ja vähemalt üks algtasemele järgnenud analüüs.

Eakad Uuringus LIBRETTO-001 olid selperkatiniibi saanud patsientidest 24,7% ≥65…74-aastased, 8,6% 75…84-aastased ja 1,0% ≥85-aastased. Uuringus LIBRETTO-431 olid 26,6% selperkatiniibi saanud patsientidest ≥65…74-aastased, 9,5% 75…84-aastased ja 1,3% ≥85-aastased. Uuringus LIBRETTO-531 olid 20,2% selperkatiniibi saanud patsientidest ≥65…74-aastased, 5,2% 75…84-aastased ja ≥85-aastaseid patsiente ei osalenud. Uuringus LIBRETTO-001 oli ≥65…74-aastastel (58,0%), 75…84-aastastel (62,5%) ja ≥85-aastastel (100,0%) tõsistest kõrvaltoimetest teatamise sagedus suurem kui <65-aastastel patsientidel (46,7%) ning uuringus LIBRETTO-431 oli ≥65…74-aastastel (38,1%), 75…84-aastastel (46,7%) ja ≥85-aastastel (50,0%) tõsistest kõrvaltoimetest teatamise sagedus samuti suurem kui <65-aastastel patsientidel (31,3%). Uuringus LIBRETTO-531 oli 75…84-aastastel (50%) tõsistest kõrvaltoimetest teatamise sagedus suurem kui <65-aastastel (20,8%) ja ≥65…74-aastastel patsientidel (17,9%). Uuringus LIBRETTO-001 oli ≥65…74-aastastel (10,1%), 75…84-aastastel (19,4%) ja ≥85-aastastel (37,5%) patsientidel kõrvaltoime tõttu selperkatiniibiga ravi lõpetamise sagedus suurem kui <65-aastastel patsientidel (7,6%). Uuringus LIBRETTO-431 oli ≥65…74-aastastel (14,3%) ja 75…84-aastastel (20,0%) patsientidel kõrvaltoime tõttu selperkatiniibiga ravi lõpetamise sagedus suurem kui <65-aastastel patsientidel (7,1%). Ükski ≥85-aastane patsient ei lõpetanud ravi selperkatiniibiga kõrvaltoime tõttu. Uuringus LIBRETTO-531 oli 75…84-aastastel (10%) ja ≥65…74-aastastel (7,7%) patsientidel kõrvaltoime tõttu selperkatiniibiga ravi lõpetamise sagedus suurem kui <65-aastastel patsientidel (3,5%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise sümptomeid ei ole kindlaks tehtud. Üleannustamise kahtluse korral tuleb rakendada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained, kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX22 Toimemehhanism

Selperkatiniib on transfektsiooni käigus ümber paiknenud (rearranged during transfection, RET) retseptori türosiinkinaasi inhibiitor. Selperkatiniib inhibeeris metsikut tüüpi RET-i ja hulgimuteerunud RET isovorme, samuti VEGFR1 ja VEGFR3 IC50 väärtustega vahemikus 0,92 nM kuni 67,8 nM. Teistes ensüümanalüüsides inhibeeris selperkatiniib ka FGFR 1, 2 ja 3 suuremate kliiniliselt saavutatavate kontsentratsioonide puhul. Seondumistestis täheldati selperkatiniibi kontsentratsiooni 1 µM puhul olulist antagonistlikku toimet seondumisaktiivsusele (>50%) 5-HT (serotoniini) transporteri (70,2% antagonist) ja α2C adrenoretseptori (51,7% antagonist) puhul. Kontsentratsioon 1 µM on ligikaudu 7 korda suurem selperkatiniibi efektiivse annuse kasutamisel saavutatavast maksimaalsest seondumata plasmakontsentratsioonist. Teatud RET punktmutatsioonid või kromosomaalsed ümberkorraldused, mis hõlmavad RET-i raamisiseseid fusioone erinevate partneritega, võivad viia konstitutiivselt aktiveeritud kimäärsete RET fusioonivalkude tekkeni, mis võivad toimida onkogeensete draiveritena, soodustades kasvaja rakuliinide rakkude proliferatsiooni. In vitro ja in vivo kasvajamudelites ilmnes selperkatiniibi kasvajavastane toime rakkudes, kus toimus geenifusioonidest ja mutatsioonidest (sh CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M ja RET M918T) tingitud RET valgu konstitutiivne aktivatsioon. Lisaks

ilmnes selperkatiniibi kasvajavastane toime hiirtel patsiendilt saadud RET-fusioonpositiivse kasvaja intrakraniaalse implantatsiooni korral. Farmakodünaamilised toimed

Südame elektrofüsioloogia Positiivse kontrolliga põhjalikus QT uuringus 32 tervel uuritaval ei täheldatud QTcF-intervalli suurt muutust (st >20 ms) selperkatiniibi kontsentratsioonide puhul, mis olid sarnased terapeutilise annustamisskeemi puhul täheldatust. Ekspositsiooni-ravivastuse analüüs näitas, et supraterapeutilised kontsentratsioonid võivad viia QTc-intervalli pikenemiseni >20 ms. Selperkatiniibi saavatel patsientidel teatati QT-intervalli pikenemisest. Seetõttu võib nendel patsientidel olla vaja ravi katkestada või annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Retsevmo efektiivsust hinnati kaugelearenenud RET-fusioonpositiivse NSCLC, RET-fusioonpositiivse kilpnäärmevähi ja teiste RET-fusioonpositiivsete soliidtuumoritega täiskasvanud patsientidel ning RET-mutantse MTC-ga täiskasvanutel ja noorukitel, kes osalesid I/II faasi mitmekeskuselises avatud üheharulises kliinilises uuringus LIBRETTO-001. Retsevmo efektiivsus RET-fusioonpositiivse NSCLC ravis leidis kinnitust III faasi uuringus LIBRETTO-431 (vt lõik „Eelnevalt ravimata RET-fusioonpositiivne NSCLC“). Retsevmo efektiivsus RET-mutantse MTC ravis leidis kinnitust III faasi uuringus LIBRETTO-531 (vt lõik „Vandetaniibi ja kabosantiniibiga ravimata RET-mutantne medullaarne kilpnäärmevähk (MTC)“).

Uuringus LIBRETTO-001 oli kaks osa: esimene faas (annuse suurendamine) ja teine faas (annuse laiendamine). I faasi osa esmane eesmärk oli kindlaks määrata selperkatiniibi soovitatav II faasi annus. II faasi osa esmane eesmärk oli hinnata selperkatiniibi kasvajavastast toimet sõltumatu hindamiskogu poolt hinnatud üldise ravivastuse määra (overall response rate, ORR) põhjal. Uuringusse kaasati RECIST 1.1 alusel määratud mõõdetava või mittemõõdetava haigusega patsiendid, kelle kasvajas oli kindlaks tehtud RET geenimutatsioon. Uuringusse sobisid stabiilsete kesknärvisüsteemi (KNS) metastaasidega patsiendid, samal ajal kui sümptomaatilise primaarse KNS kasvaja, metastaaside, leptomeningeaalse kartsinomatoosi või seljaaju kompressiooniga patsiendid jäeti uuringust välja. Uuringust jäeti välja ka patsiendid, kellel oli muu teadaolev primaarne juhtmutatsioon kui RET, kliiniliselt oluline aktiivne kardiovaskulaarne haigus või anamneesis müokardiinfarkt, samuti QTcF-intervall >470 ms.

Uuringu II faasi osas said patsiendid Retsevmot annuses 160 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas kuni vastuvõetamatu toksilisuse või haiguse progressiooni tekkeni. RET geenimutatsioon tuvastati prospektiivselt kohalikes laborites, kasutades järgmise põlvkonna sekveneerimist (NGS), polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR) või fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ORR vastavalt RECIST v1.1-le, mida hindas sõltumatu pimehindamise kogu (Blinded Independent Review Committee, IRC). Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid ravivastuse kestus (duration of response, DOR), progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS) ja üldine elulemus (overall survival, OS). Eelnevalt ravimata RET-fusioonpositiivne NSCLC

LIBRETTO-431 Retsevmo efektiivsus RET-fusioonpositiivse NSCLC korral leidis kinnitus uuringus LIBRETTO-431, III faasi mitmekeskuselises randomiseeritud avatud võrdlusuuringus, mis võrdles selperkatiniibi plaatinapõhise ja pemetrekseedraviga koos pembrolizumabiga või ilma kaugelearenenud või metastaatilise RET-fusioonpositiivse NSCLC-ga patsientidel. Uuringus sobisid osalema histoloogiliselt kinnitatud mitteresetseeritava lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise NSCLC-ga täiskasvanud patsiendid, kes ei olnud metastaatilise haiguse tõttu eelnevat ravi saanud. Uuringusse sobisid ka adjuvant- ja neoadjuvantravi saanud patsiendid, kui süsteemse ravi viimane annus oli manustatud vähemalt 6 kuud enne randomiseerimist. Patsiendid said 160 mg selperkatiniibi kaks korda ööpäevas (algannus) või plaatinapõhist ja pemetrekseedi ravi koos pembrolizumabiga või ilma.

Patsiendid stratifitseeriti vastavalt geograafilisele piirkonnale (Ida-Aasia vs. muud piirkonnad), uurija hinnatud ajumetastaaside ravieelsele staatusele (puuduvad või teadmata vs. olemasolu) ja sellele, kas uurijal oli kavatsus (enne randomiseerimist) ravida patsienti pembrolizumabiga või ilma. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli RECIST 1.1 ja sõltumatu tsentraalse pimehindamise (blinded independent central review, BICR) alusel hinnatud PFS. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid BICR-i alusel hinnatud OS, ORR/DOR/haiguskontrolli määr (Disease Control Rate, DCR), BICR-i alusel hinnatud intrakraniaalne ORR/DOR ja pulmonaalsete sümptomite halvenemiseni kulunud aeg NSCLC sümptomite hindamise küsimustik (Symptom Assessment Questionnaire, SAQ) põhjal. Uuringu LIBRETTO-431 ravikavatsuslikku (ITT) populatsiooni kaasatud ja randomiseeritud 261 patsiendist 212 stratifitseeriti vastavalt sellele, kas uurijal oli kavatsus ravida patsienti pembrolizumabiga (enne randomiseerimist), et moodustada ITT-pembrolizumabi populatsioon. ITT-pembrolizumabi populatsioonis said 129 patsienti selperkatiniibi, samal ajal kui 83 patsienti said plaatinapõhist ja pemetrekseedi keemiaravi koos pembrolizumabiga. Patsientide vanuse mediaan ITT-pembrolizumabi populatsioonis oli 61,5 aastat (vahemik 31…84 aastat). 53,3% patsientidest olid naissoost. 41,3% patsientidest olid europiidse rassi esindajad, 56,3% asiaadid ja 1% mustanahalised. 67,9% ei olnud kunagi suitsetanud. ITT-pembrolizumabi populatsioonis oli 93%-l metastaatiline haigus ja 20,3%-l esinesid ravieelsed KNS metastaasid. ECOG sooritusvõime skoor oli 0…1 (96,7%) või 2 (3,3%). Kõige sagedasem fusioonipartner oli KIF5B (44,8%), millele järgnes CCDC6 (9,9%). Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja, milleks oli PFS-i paranemine nii ITT-pembrolizumabi kui ka ITT populatsioonis. Tabelis 7 ja joonisel 1 on kokku võetud esmased efektiivsustulemused ITT-pembrolizumabi populatsioonis varem ravimata RET-fusioonpositiivse NSCLC-ga patsientidel.

Tabel 7. LIBRETTO-431: efektiivsusandmete kokkuvõte (BICR hinnang, ITT-pembrolizumabi populatsioon)

Progressioonivaba elulemus N = 129 N = 83 Mediaan [kuud] (95% CI) 24,84 (16,89; NE) 11,17 (8,77; 16,76) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,465 (0,309; 0,699) Stratifitseeritud logaritmiline astak-p-väärtus 0,0002 24 kuu PFS-i määr (%) (95% CI) 54,2 (43,6; 63,6) 31,6 (20,1; 43,7) Objektiivne ravivastus (CR + PR) % (95% CI) 83,7 (76,2; 89,6) 65,1 (53,8; 75,2) Täielik ravivastus, n (%) 9 (7,0) 5 (6,0) Osaline ravivastus, n (%) 99 (76,7) 49 (59,0) Ravivastuse kestus* Mediaan [kuud] (95% CI) 24,18 (17,94; NE) 11,47 (9,66; 23,26) Püsiva ravivastusega patsientide määr (%) 24 kuud (95% CI) 59,6 (47,5; 69,8) 22,8 (6,3; 45,5) CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, NE = mittehinnatav, PR = osaline ravivastus *Järelkontrolli kestuse mediaan oli 17,97 kuud (25., 75. protsentiil: 12,32; 21,03) selperkatiniibi rühmas ja 14,55 kuud (25., 75. protsentiil: 9,69; 20,73) kontrollrühmas. Andmete kogumise kuupäev: 1. mai 2023

Joonis 1. LIBRETTO-431: progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (BICR hinnang, ITT-pembrolizumabi populatsioon)

Andmete kogumise kuupäev: 1. mai 2023

Esmase PFS-i analüüsi ajal ei olnud OS-i andmed valmis. OS-i ajakohastatud kirjeldava vaheanalüüsi ajal (43% lõplikuks analüüsiks vajalikest eelnevalt kindlaksmääratud OS-i juhtudest andmete lukustamise kuupäevaga 1. mai 2024) täheldati ITT populatsiooni kahes rühmas 75 juhtu ja riskitiheduste suhe (Hazard Ratio, HR) oli 1,259 ([95% CI: 0,777; 2,040]; p = 0,3496). 30. kuul oli hinnanguline üldine elulemus 71% (95% CI: 63; 78) ja 76% (95% CI: 66; 84) vastavalt selperkatiniibi rühmas ja kontrollrühmas. OS-i võib mõjutada tasakaalu puudumine progressioonijärgsete ravide osas. 68-st kontrollrühma patsiendist, kellel tekkis haiguse progressioon, 50 patsienti (74%) said haiguse progresseerumise järgselt selperkatiniibi. 71-st selperkatiniibi rühma patsiendist, kellel tekkis haiguse progressioon, 16 (23%) said keemiaravi ja/või ravi immuunkontrollpunkti inhibiitoriga ning 44 (62%) jätkasid ravi selperkatiniibiga.

ITT-pembrolizumabi populatsioonis pikenes selperkatiniibi toimel oluliselt aeg patsiendi kirjeldatud NSCLC sümptomite halvenemiseni, mida mõõdeti NSCLC-SAQ üldskoori (≥2-punktilise suurenemise) alusel võrreldes kontrolliga (HR: 0,34 [95% CI: 0,20; 0,55]; selperkatiniibi rühmas aja mediaani ei saavutatud ja kontrollrühmas oli see 1,9 kuud [95% CI: 0,7; 6,6]). Lisaks pikenes selperkatiniibi toimel oluliselt füüsilise toimetuleku kinnitatud halvenemiseni kulunud aeg ja püsis üldine elukvaliteet aja jooksul.

LIBRETTO-001 Uuringusse LIBRETTO-001 kaasatud 362-st RET-fusioonpositiivse NSCLC-ga patsiendist 69 ei olnud eelnevalt ravi saanud. Vanuse mediaan oli 63 aastat (vahemik 23 kuni 92 aastat). 62,3% patsientidest olid naised. 69,6% patsientidest olid europiidse rassi esindajad, 18,8% asiaadid, 5,8% mustanahalised ja 69,6% ei olnud kunagi suitsetanud. Enamikel patsientidel (98,6%) oli uuringusse kaasamise ajal metastaatiline haigus ja 23,2%-l esinesid uurija hinnangul ravieelsed KNS metastaasid. ECOG sooritusvõime skoor oli 0…1 (94,2%) või 2 (5,8%). Kõige sagedasem fusioonipartner oli KIF5B (69,6%), millele järgnes CCDC6 (14,5%) ja seejärel NCOA4 (1,4%). Tabelis 8 on kokku võetud eelnevalt ravimata RET-fusioonpositiivne NSCLC korral saadud efektiivsustulemused.

Tabel 8. LIBRETTO-001: objektiivne ravivastus ja ravivastuse kestus

N 69 Objektiivne ravivastus (CR + PR) % (95% CI) 82,6 (71,6; 90,7) Täielik ravivastus, n (%) 5 (7,2) Osaline ravivastus, n (%) 52 (75,4) Ravivastuse kestus (kuud)* Mediaan, 95% CI 20,23 (15,4; 29,5) Patsientide määr (%) ravivastuse kestusega ≥ 6 kuud (95% CI) 87,5 (75,5; 93,8) ≥ 12 kuud (95% CI) 66,7 (52,4; 77,6) CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, PR = osaline ravivastus *Järelkontrolli kestuse mediaan oli 37,09 kuud (25., 75. protsentiil: 24,0; 45,1) Andmete kuupäev: 13. jaanuar 2023

Eelnevalt ravitud RET-fusioonpositiivne NSCLC Uuringus LIBRETTO-001 olid kokku 247 patsienti saanud eelnevat plaatinapõhist kemoteraapiat. Vanuse mediaan oli 61 aastat (vahemik 23 kuni 81 aastat). 56,7% patsientidest olid naised. 43,7% patsientidest olid europiidse rassi esindajad, 47,8% asiaadid, 4,9% mustanahalised ja 66,8% ei olnud kunagi suitsetanud. Enamikel patsientidel (98,8%) oli uuringusse kaasamise ajal metastaatiline haigus ja 31,2%-l esinesid uurija hinnangul ravieelsed KNS metastaasid. ECOG sooritusvõime skoor oli 0…1 (97,1%) või 2 (2,8%). Kõige sagedasem fusioonipartner oli KIF5B (61,9%), millele järgnes CCDC6 (21,5%) ja seejärel NCOA4 (2,0%). Eelnevate süsteemsete ravide arvu mediaan oli 2 (vahemik 1…15) ja 43,3% (n = 107/247) olid saanud 3 või enamat eelnevat süsteemset ravi; eelnevateks ravideks olid PD1/PD-L1 ravi (58,3%), multikinaasi inhibiitor (MKI) (31,6%) ja taksaanid (34,8%); 41,3% olid saanud muud süsteemset ravi. Tabelis 9 on kokku võetud eelnevalt ravitud RET-fusioonpositiivne NSCLC korral saadud efektiivsustulemused. Tabel 9. LIBRETTO-001: objektiivne ravivastus ja ravivastuse kestus

N 247 Objektiivne ravivastus (CR + PR) % (95% CI)) 61,5 (55,2; 67,6) Täielik ravivastus, n (%) 20 (8,1) Osaline ravivastus, n (%) 132 (53,4) Ravivastuse kestus (kuud)* Mediaan (95% CI) 31,6 (20,4; 42,3) Patsientide määr (%) ravivastuse kestusega ≥ 6 kuud (95% CI) 87,0 (80,4; 91,5) ≥ 12 kuud (95% CI) 73,0 (65,0; 79,5) CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, PR = osaline ravivastus *Järelkontrolli kestuse mediaan oli 39,52 kuud (25., 75. protsentiil: 24,6; 45,0) Andmete kuupäev: 13. jaanuar 2023

KNS ravivastus RET-fusioonpositiivse NSCLC korral Uuringus LIBRETTO-431 oli BICR-i alusel hinnatud KNS ORR 82,4% (14/17 95% CI: 56,6; 96,2) selperkatiniibiga ravitud ravieelsete mõõdetavate ajumetastaasidega 17 patsiendi seas vs. 58,3% (7/12 95% CI: 27,7…84,4) ITT-pembrolizumabi populatsiooni kontrollrühma 12 patsiendi seas. Täielikku ravivastust täheldati 6/17 (35,3%) selperkatiniibi rühma vs. 2/12 (16,7%) kontrollrühma patsientidest.

Kui DOR-i jälgimisaja mediaan oli selperkatiniibi rühmas 9,92 kuud (95% CI: 7,66; 18,10) ja kontrollrühmas 12,68 kuud (95% CI: 2,79; NE), siis selperkatiniibi puhul DOR-i mediaani ei saavutatud (95% CI: 7,62; NE) ja kontrollrühmas oli see 13,4 kuud (95% CI: 3,45; NE). 192 patsiendi seas, kelle kohta olid olemas ravieelsed intrakraniaalsed kuvauuringu ülesvõtted, olid BICR-i alusel hinnatud KNS progressiooni tekkeni kulunud aja põhjusespetsiifiline riskitiheduste suhe 0,28; 95% CI: 0,12; 0,68 (HR 0,17; 95% CI: 0,04; 0,69 150 ilma ravieelsete intrakraniaalsete metastaasideta patsiendi ja HR 0,61; 95% CI: 0,19; 1,92 42 ravieelsete intrakraniaalsete metastaasidega patsiendi puhul). KNS progressiooni esimene ilming tekkis 8 patsiendil (6,7%) selperkatiniibi rühmas ja 13 patsiendil (18,1%) kontrollrühmas. Uuringus LIBRETTO-001 oli 26 mõõdetava haigusega patsiendi seas IRC hinnatud KNS ORR 84,6% (22/26; 95% CI: 65,1; 95,6). Täielikku ravivastust täheldati 7-l (26,9%) ja osalist ravivastust 15-l (57,5%) patsiendil. KNS DOR-i mediaan oli 9,36 kuud (95% CI: 7,4; 15,3).

Süsteemset ravi mittesaanud RET-fusioonpositiivne kilpnäärmevähk RET-fusioonpositiivse kilpnäärmevähiga patsientidest, kes ei olnud saanud muud süsteemset ravi peale radioaktiivse joodi ja kaasati uuringusse LIBRETTO-001, oli võimalus jälgida 24 patsienti vähemalt 6 kuud ja nad loeti efektiivsuse hindamiseks sobivateks patsientideks. Vanuse mediaan oli 60,5 aastat (vahemik 20…84 aastat). 58,3% patsientidest olid mehed. 75% patsientidest olid europiidse rassi esindajad. ECOG sooritusvõime skoor oli 0…1 (95,8%) või 2 (4,2%). 100%-l patsientidest oli anamneesis metastaatiline haigus. 22 patsienti 24-st (91,7%) said radioaktiivset joodi enne uuringusse kaasamist ja loeti seetõttu radioaktiivse joodi suhtes refraktaarseteks. 24 patsiendil esinenud erinevad histoloogilised vormid olid järgmised: papillaarne (n = 23) ja madalalt diferentseerunud (n = 1). Kõige sagedasem fusioonipartner oli CCDC6 (62,5%), millele järgnes NCOA4 (29,2%). Tabelis 10 on kokku võetud süsteemset ravi mittesaanud RET-fusioonpositiivne kilpnäärmevähi korral saadud efektiivsuse tulemused.

Tabel 10. LIBRETTO-001: objektiivne ravivastus ja ravivastuse kestus

N 24 Objektiivne ravivastus (CR + PR) % (95% CI) 95,8 (78,9; 99,9) Täielik ravivastus, n (%) 5 (20,8) Osaline ravivastus, n (%) 18 (75,0) Ravivastuse kestus (kuud)* Mediaan (95% CI) NE (42,8; NE) Kestva ravivastusega patsientide määr (%) ≥ 12 kuud (95% CI) 100,0 (100,0; 100,0) ≥ 24 kuud (95% CI) 94,4 (66,6; 99,2) ≥ 36 kuud (95% CI) 88,9 (62,4; 97,1) CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, NE = mittehinnatav, PR = osaline ravivastus *Järelkontrolli kestuse mediaan oli 54,80 kuud (25., 75. protsentiil: 32,3; 62,5). Andmete kuupäev: 14. veebruar 2025

Eelnevalt ravitud RET-fusioonpositiivne kilpnäärmevähk RET-fusioonpositiivse kilpnäärmevähiga patsientidest, kes olid eelnevalt saanud muud süsteemset ravi kui radioaktiivset joodi ja kaasati uuringusse LIBRETTO-001, oli võimalus jälgida 41 patsienti vähemalt 6 kuud ja nad loeti efektiivsuse hindamiseks sobivateks patsientideks. Vanuse mediaan oli 58 aastat (vahemik 25…88 aastat). 43,9% patsientidest olid mehed. 58,5% patsientidest olid europiidse rassi esindajad, samal ajal kui 29,3% olid asiaadid ja 7,3% mustanahalised. ECOG sooritusvõime skoor oli 0…1 (92,7%) või 2 (7,3%). 100%-l patsientidest oli metastaatiline haigus. Patsiendid olid saanud mediaanselt 3 eelnevat süsteemset ravi (vahemik 1…7). Kõige sagedamad eelnevad ravid olid radioaktiivne jood (73,2%), MKI (85,4%). 19,8% olid saanud muud süsteemset ravi. 41 patsiendil esinenud erinevad histoloogilised vormid olid järgmised: papillaarne (n = 31),

madalalt diferentseerunud (n = 5), anaplastiline (n = 4) ja Hürthle-rakuline (n = 1). Kõige sagedasem fusioonipartner oli CCDC6 (61,0%), millele järgnes NCOA4 (19,5%). Tabelis 11 on kokku võetud eelnevalt ravitud RET-fusioonpositiivne kilpnäärmevähi korral saadud efektiivsustulemused. Tabel 11. LIBRETTO-001: objektiivne ravivastus ja ravivastuse kestus

N 41 Objektiivne ravivastus (CR + PR) % (95% CI) 85,4 (70,8; 94,4) Täielik ravivastus, n (%) 5 (12,2) Osaline ravivastus, n (%) 30 (73,2) Ravivastuse kestus (kuud)* Mediaan (95% CI) 26,7 (12,1; NE) Kestva ravivastusega patsientide määr (%) ≥ 12 kuud (95% CI) 71,7 (52,4; 84,2) ≥ 24 kuud (95% CI) 50,7 (30,4; 67,8) CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, NE = mittehinnatav, PR = osaline ravivastus *Järelkontrolli kestuse mediaan oli 33,87 kuud (25., 75. protsentiil: 12,9; 44,8). Andmete kuupäev: 13. jaanuar 2023

Vandetaniibi ja kabosantiniibiga ravimata RET-mutantne medullaarne kilpnäärmevähk (MTC)

LIBRETTO-531 Retsevmo efektiivsus RET-mutantse MTC korral leidis kinnitust III faasi mitmekeskuselises randomiseeritud avatud võrdlusuuringus LIBRETTO-531, mis võrdles selperkatiniibi arsti valitud kabosantiniibi või vandetaniibiga progresseeruva kaugelearenenud kinaasi inhibiitoriga ravimata RET-mutantse MTC-ga patsientidel. Uuringus sobisid osalema täiskasvanud või noorukid, kellel oli histoloogiliselt kinnitatud mitteresetseeritav lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiline MTC ja keda ei olnud eelnevalt kinaasi inhibiitoriga ravitud. Patsiendid said 160 mg selperkatiniibi kaks korda ööpäevas (algannus) või arsti valikul kabosantiniibi (140 mg üks kord ööpäevas) või vandetaniibi (300 mg üks kord ööpäevas). Patsiendid stratifitseeriti vastavalt RET mutatsioonile (M918T vs. muu) ja kavatsetud ravile, kui olid randomiseeritud kontrollrühma (kabosantiniib vs. vandetaniib). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli RECIST 1.1 ja BICR-i alusel hinnatud PFS. Põhilised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid ravi ebaõnnestumise vaba elulemus (treatment failure-free survival, TFFS) ja võrdlev talutavus ning muud teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid BICR-i alusel hinnatud OS ja ORR/DOR.

Uuringu LIBRETTO-531 ITT populatsiooni kaasatud ja randomiseeritud 291 patsiendist 193 randomiseeriti selperkatiniibi rühma ja 98 kontrollrühma. 98-st kontrollrühma randomiseeritud patsiendist 73 stratifitseeriti saama kabosantiniibi ja 25 stratifitseeriti saama vandetaniibi. Patsientide vanuse mediaan ITT populatsioonis oli 55 aastat (vahemik: 12…84 aastat). 37,1% patsientidest olid naissoost. 69,4% patsientidest olid europiidse rassi esindajad, 27,7% asiaadid ja 2,9% mustanahalised. Enamikel patsientidel (77%) esines uuringusse kaasamise ajal metastaatiline haigus. ECOG sooritusvõime skoor oli 0…1 (98,3%) või 2 (1%). Kõige sagedasem mutatsioon oli M918T (62,5%). Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja, milleks oli PFS-i paranemine ITT populatsioonis. Tabelis 12 ja joonisel 2 on kokku võetud efektiivsustulemused ITT populatsioonis.

Tabel 12. LIBRETTO-531: efektiivsusandmete kokkuvõte (BICR hinnang, ITT populatsioon)

Progressioonivaba elulemus N = 193 N = 98 Mediaan [kuud] (95% CI) NE (NE; NE) 16,76 (12,22; 25,10) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,280 (0,165; 0,475) Stratifitseeritud logaritmiline astak-p-väärtus <0,0001 30 kuu PFS-i määr (%) 95% CI 76,4 (66,5; 83,8) 24,8 (6,9; 48,3) Ravi ebaõnnestumise vaba elulemus* N = 193 N = 98 Mediaan [kuud] (95% CI) NE (NE; NE) 13,93 (11,27; 25,10) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,254 (0,153; 0,423) Stratifitseeritud logaritmiline astak-p-väärtus <0,0001 30 kuu TFFS-i määr (%) 95% CI 75,8 (65,9; 83,2) 25,3 (7,2; 48,8) Objektiivne ravivastus (CR + PR) % (95% CI) 69,4 (62,4; 75,8) 38,8 (29,1; 49,2) Täielik ravivastus, n (%) 23 (11,9) 4 (4,1) Osaline ravivastus, n (%) 111 (57,5) 34 (34,7) Ravivastuse kestus# Mediaan [kuud] (95% CI) NE (NE; NE) 16,56 (10,41; NE) Püsiva ravivastusega patsientide määr (%) ≥24 kuud (95% CI) 79,1 (66,9; 87,2) NE (NE; NE) CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, NE = mittehinnatav, PR = osaline ravivastus *Ravi ebaõnnestumise vaba elulemust määratletakse kui aega randomiseerimisest kuni RECIST 1.1 alusel hinnatud dokumenteeritud radioloogilise haiguse progressiooni või uurija poolt hinnatud ravi lõpetamiseni viiva vastuvõetamatu toksilisuse esmakordse tekkeni või mis tahes põhjusel surmani. #Järelkontrolli kestuse mediaan oli 11,14 kuud (25., 75. protsentiil: 5,62; 16,62) selperkatiniibi rühmas ja 12,81 kuud (25., 75. protsentiil: 6,34; 15,51) kontrollrühmas. Andmete kogumise kuupäev: 22. mai 2023

Joonis 2. LIBRETTO-531: progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (BICR hinnang, ITT populatsioon)

Andmete kogumise kuupäev: 22. mai 2023

Esmase PFS-i analüüsi ajal täheldati kahe rühma lõikes 18 OS-i juhtu. ITT populatsioonis oli OS HR 0,374 ([95% CI: 0,147; 0,949]). Tsenseerimismäär oli selperkatiniibi rühmas 95,9% ja kontrollrühmas 89,8%.

Võrdlevat talutavust hinnati 242 patsiendil (selperkatiniibi rühm, N=161; kontrollrühm, N=81). Selperkatiniibi rühmas oli statistiliselt oluliselt väiksem aja osakaal ravi saamise jooksul, mil patsiendid teatasid „suurest kõrvaltoime häirivast mõjust“ (8%), kui kontrollrühmas (24%) (95% CI: - 23%, -10%; p<0,0001), hinnatuna vähiravi funktsionaalse hindamise punkti GP5 vastuse 3 „Üsna palju“ või 4 „Väga palju“ järgi.

Hilisemas OS-i analüüsis (andmete lukustamise kuupäev 11. märts 2024) täheldati kahe rühma lõikes 26 juhtu ja HR oli 0,275 (95% CI: 0,124; 0,608). Selle analüüsi puhul oli PFS HR 0,202 (95% CI: 0,128; 0,320) ning ORR oli selperkatiniibi puhul 82,4% ja kontrollrühmas 43,9%.

LIBRETTO-001 324-st uuringusse LIBRETTO-001 kaasatud RET-mutantse MTC-ga patsiendist 143 ei olnud saanud ravi kabosantiniibi ja vandetaniibiga. Nendest 116 ei olnud varem muud süsteemset ravi saanud ja 27 olid eelnevalt saanud muud süsteemset ravi. Kabosantiniibi ja vandetaniibiga ravimata patsientide vanuse mediaan oli 57 aastat (vahemik 15…87 aastat). 2 patsienti (1,4%) oli alla 18-aastased. 58,0% patsientidest olid meessoost. 86,7% patsientidest olid europiidse rassi esindajad, 5,6% asiaadid, 1,4% mustanahalised. Enamikel patsientidel (97,9%) olid uuringusse kaasamise ajal metastaatiline haigus. ECOG sooritusvõime skoor oli 0…1 (95,9%) või 2 (4,2%). Kõige sagedam mutatsioon oli M918T (60%), millele järgnesid ekstratsellulaarsed tsüsteiinmutatsioonid (23,8%). Kabosantiniibi ja vandetaniibiga ravimata RET-mutantse MTC-ga patsientide efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis 13.

Tabel 13. LIBRETTO-001: objektiivne ravivastus ja ravivastuse kestus

N 143 Objektiivne ravivastus (CR + PR) % (95% CI) 82,5 (75,3; 88,4) Täielik ravivastus, n (%) 34 (23,8) Osaline ravivastus, n (%) 84 (58,7) Ravivastuse kestus (kuud)* Mediaan, 95% CI NE (51,3; NE) Ravivastuse kestuse määr (%) ≥ 12 kuud (95% CI) 91,4 (84,6; 95,3) ≥ 24 kuud (95% CI) 84,1 (75,9; 89,7) CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, NE = mittehinnatav, PR = osaline ravivastus *Järelkontrolli kestuse mediaan oli 39,4 kuud (25., 75. protsentiil: 32,3; 45,4). Andmete kuupäev 13. jaanuar 2023

Eelnevalt ravitud RET-mutantne medullaarne kilpnäärmevähk RET-mutantse MTC-ga patsientidest, kes kaasati uuringusse LIBRETTO-001, 152 olid eelnevalt saanud ravi kabosantiniibi ja vandetaniibiga ning nad loeti efektiivsuse hindamiseks sobivateks patsientideks. Vanuse mediaan oli 58 aastat (vahemik 17 aastat kuni 90 aastat); 1 patsient (0,7%) oli < 18-aastane. 63,8% patsientidest olid mehed. 90,1% patsientidest olid europiidse rassi esindajad, samal ajal kui 1,3% olid asiaadid ja 1,3% mustanahalised. ECOG sooritusvõime skoor oli 0…1 (92,7%) või 2 (7,2%). 98,0%-l patsientidest oli metastaatiline haigus. Kõige sagedasem mutatsioon oli M918T (65,1%), millele järgnesid ekstratsellulaarsed tsüsteiinmutatsioonid (15,8%). 100% (n = 152) patsientidest olid saanud eelnevat süsteemset ravi, mediaanselt 2 eelnevat süsteemset raviskeemi, ning 27,6% (n = 42) olid saanud 3 või enamat eelnevat süsteemset ravi. Tabelis 14 on kokku võetud eelnevalt ravitud RET-mutantse MTC korral saadud efektiivsustulemused.

Tabel 14. LIBRETTO-001: objektiivne ravivastus ja ravivastuse kestus

N 152 Objektiivne ravivastus (CR + PR) % (95% CI) 77,6 (70,2; 84,0) Täielik ravivastus, n (%) 19 (12,5) Osaline ravivastus, n (%) 99 (65,1) Ravivastuse kestus (kuud)* Mediaan (95% CI) 45,3 (33,6; NE) Ravivastuse kestuse määr (%) ≥ 12 kuud (95% CI) 83,0 (74,6; 88,8) ≥ 24 kuud (95% CI) 66,4 (56,3; 74,7)

CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, NE = mittehinnatav, PR = osaline ravivastus *Järelkontrolli kestuse mediaan oli 38,3 kuud (25., 75. protsentiil: 23,0; 46,1). Andmete kuupäev 13. jaanuar 2023. Teised RET-fusioonpositiivsed soliidtuumorid

Efektiivsust hinnati 75 patsiendil, kellel esinesid muud RET-fusioonpositiivsed kasvajad kui NSCLC ja kilpnäärmevähk ning kelle haigus oli progresseerunud eelneva süsteemse ravi ajal või järgselt või kelle jaoks puudusid piisavad alternatiivsed ravivõimalused. Vanuse mediaan oli 59 aastat (vahemik

21…92); 50,7% olid naissoost; 60,0% olid europiidse rassi esindajad, 34,7% asiaadid ja 4,0% mustanahalised; ECOG sooritusvõime skoor oli 0…1 (90,6%) või 2 (9,3%) ning 96,0%-l patsientidest oli metastaatiline haigus. Kuuskümmend üheksa patsienti (92,0%) olid saanud eelnevat süsteemset ravi mediaaniga 2 eelnevat süsteemset ravi (vahemik 0…9) ja 36,0% olid saanud 3 või enamat eelnevat süsteemset ravi. Ühtegi patsienti ei olnud eelnevalt ravitud selektiivse RET inhibiitoriga. Kõige sagedamad vähivormid olid käärsoole- (29,3%), pankrease- (24,0%) ja süljenäärmevähk (6,7%) ning sarkoom (6,7%) ja kolangiokartsinoom (6,7%). Kõige sagedasemad fusioonipartnerid olid NCOA4 (38,7%), CCDC6 (20,0%) ja KIF5B (8,0%). Tabelis 15 ja tabelis 16 on kokku võetud teiste RET-fusioonpositiivsete soliidtuumorite (väljaarvatud NSCLC ja kilpnäärmevähk) puhul saadud efektiivsuse tulemused. Tabel 15. LIBRETTO-001: objektiivne ravivastus ja ravivastuse kestus

N 75 Objektiivne ravivastus (CR+PR) % (95% CI) 46,7 (35,1; 58,6) Täielik ravivastus, n (%) 4 (5,3) Osaline ravivastus, n (%) 31 (41,3) Ravivastuse kestus (kuud)* Mediaan (95% CI) 24,54 (11,2; 49,1) Ravivastuse kestuse määr (%) ≥ 6 kuud (95% CI) 82,0 (64,2; 91,5) ≥ 12 kuud (95% CI) 68,6 (49,3; 81,8) ≥ 24 kuud (95% CI) 52,5 (32,6; 69,0) ≥ 36 kuud (95% CI) 43,3 (24,0; 61,1) *Järelkontrolli kestuse mediaan oli 32,23 kuud (25., 75. protsentiil: 13,3; 50,8) CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, NE = mittehinnatav, PR = osaline ravivastus Andmete kogumise kuupäev: 14. veebruar 2025

Tabel 16. LIBRETTO-001: objektiivne ravivastus ja ravivastuse kestus kasvaja tüübi järgi

Kasvaja tüüp (kuud) Kolorektaalvähk 22 10 (45,5) 24,4; 67,8 4,63; 36,14+ Pankreasevähk 18 9 (50,0) 26,0; 74,0 2,50; 52,14

Süljenäärmevähk 5 3 (60,0) 14,7; 94,7 5,72; 37,19 Kolangiokartsinoom 5 2 (40,0) 5,3; 85,3 7,36; 14,82 Sarkoom 5 2 (40,0) 5,3; 85,3 3,71; 56,51+

Naha kartsinoom 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 27,14 Teadmata algkoldega vähk Rinnavähk 2 PR; CR 15,8; 100,0 2,30+; 17,28 Ksantogranuloom 2 NE; NE a 0,0; 84,2 NA Kartsinoid 1 PR 2,5; 100,0 49,08 Munasarjavähk 1 PR 2,5; 100,0 28,55+

Kopsu kartsinosarkoom Pärasoole neuroendokriinkasvaja Peensoolevähk 1 CR 2,5; 100,0 24,54 Neuroendokriinkasvaja 1 PR 2,5; 100,0 23,13 Väikerakk-kopsuvähk 1 SD 0,0; 97,5 NA Mao- ja söögitoru ühenduskoha vähk Pankrease neuroendokriinkasvaja Maovähk 1 SD 0,0; 97,5 NA + tähistab püsivat ravivastust. a Ühel ksantogranuloomiga patsiendil oli haigus, mida ei saanud hinnata IRC, kuna nahk olid ainus haiguse paige. Uurija hinnangu põhjal esines antud patsiendil CR. CI = usaldusvahemik, CR = täielik ravivastus, DOR = ravivastuse kestus, NA = mittekohaldatav, NE = mittehinnatav, ORR = objektiivse ravivastuse määr, PR = osaline ravivastus, SD = stabiilne haigus. Andmete kogumise kuupäev: 14. veebruar 2025 RET-fusioonpositiivse vähi harukordsuse tõttu uuriti erinevate kasvajatüüpidega patsiente, kus mõne kasvajatüübiga patsiente oli piiratud hulgal, mis põhjustas ebakindlust ORR-i hindamisel kasvajatüübi järgi. ORR kogupopulatsioonis ei pruugi näidata spetsiifilise kasvajatüübi korral oodatavat ravivastust. Lapsed

2024. aasta 8. novembri seisuga oli efektiivsust hinnatud 36 patsiendil vanuses 2…≤ 20 aastat uuringus LIBRETTO-121, mis oli I/II faasi uuring aktiveeriva RET mutatsiooniga kaugelearenenud soliidtuumori või primaarse KNS kasvajaga lastel. Nendest 36 patsiendist 31 olid alla 18 aasta vanused. 36 patsiendist 14-l oli RET-mutantne MTC, 1 patsiendil oli RET-fusioonpositiivne MTC, 15 patsiendil oli RET-fusioonpositiivne kilpnäärmevähk, 3 patsiendil oli RET-fusioonpositiivne muu soliidtuumor ja 3 patsiendil oli RET-mutantne muu soliidtuumor.

RET-mutantse MTC-ga 14 patsiendist 11 olid alla 18-aastased, neist 5 patsienti olid alla 12-aastased. IRC hinnangul oli kõigi 14 patsiendi puhul objektiivse ravivastuse määr 57,1% (95% CI: 28,9; 82,3). 5 patsiendil oli kinnitatud täielik ravivastus ja 3 patsiendil oli kinnitatud osaline ravivastus. 14 patsiendi ravivastuse mediaankestus (kuudes) ei olnud hinnatav (95% CI: 24,9; NE). Patsientide osakaal (%) ravivastuse kestusega ≥ 24 kuud oli 100% (95% CI: 100; 100) ja ≥ 30 kuud 83,3% (95% CI: 27,3; 97,5).

RET-fusioonpositiivse kilpnäärmevähiga 15-st patsiendist 13 olid alla 18-aastased, neist 3 patsienti olid alla 12-aastased. 15 patsiendist 7 olid varem saanud ravi radioaktiivse joodiga. IRC hinnangul oli kõigi 15 patsiendi puhul objektiivse ravivastuse määr 53,3% (95% CI: 26,6; 78,7). 4 patsiendil oli kinnitatud täielik ravivastus ja 4 patsiendil oli kinnitatud osaline ravivastus. 15 patsiendi ravivastuse mediaankestus (kuudes) ei olnud hinnatav (95% CI: NE; NE). Patsientide osakaal (%) ravivastuse kestusega ≥ 42 kuud oli 100% (95% CI: 100; 100).

Kõik 3 RET-fusioonpositiivse muu soliidtuumoriga patsienti olid alla 18-aastased, neist 1 patsient oli alla 12-aastane. Kolmest patsiendist kahel oli kinnitatud osaline ravivastus.

Kõik 3 RET-mutantsete muude soliidtuumoritega patsienti olid alla 18-aastased, neist 2 patsienti olid alla 12-aastased. Ühelgi 3-st RET-mutantse muu soliidtuumoriga patsiendist ei tekkinud selperkatiniibile ravivastust.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama selperkatiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi 6 kuu vanuste ja väiksemate patsientide kohta soliidtuumorite korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Selperkatiniibi farmakokineetikat hinnati lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiliste soliidtuumoritega patsientidel, kellele manustati 160 mg kaks korda ööpäevas, kui ei olnud teisiti määratletud. Tasakaaluseisundi selperkatiniibi AUC ja C suurenesid lineaarselt kuni enam kui proportsionaalselt annusega annusevahemikus 20 mg üks kord ööpäevas kuni 240 mg kaks korda ööpäevas. Tasakaaluseisund saavutati ligikaudu 7 päevaga ja akumulatsioonisuhte mediaan pärast 160 mg manustamist kaks korda ööpäevas oli 3,4-kordne. Selperkatiniibi keskmine tasakaaluseisundi [variatsioonikoefitsient (CV%)] C oli 2980 (53%) ng/ml ja AUC oli 51 600 (58%) ng*h/ml. In vivo uuringud näitavad, et selperkatiniib on nõrk P-gp inhibiitor.

In vitro uuringud näitavad, et kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei inhibeeri ega indutseeri selperkatiniib CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 või CYP2D6. In vitro uuringud näitavad, et kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides inhibeerib selperkatiniib MATE1 ja BCRP-d, kuid ei inhibeeri OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP-d ja MATE2-K-d. Selperkatiniib võib suurendada seerumi kreatiniinisisaldust, vähendades MATE1 inhibeerimise kaudu kreatiniini renaalset tubulaarset sekretsiooni.

Selperkatiniibi kõvakapsli ja õhukese polümeerikattega tableti ravimvormid on bioekvivalentsed.

Imendumine

Pärast 160 mg suukaudse annuse manustamist imendus Retsevmo kiiresti; t oli ligikaudu 2 tundi. Selperkatiniibi absoluutse suukaudse biosaadavuse geomeetriline keskmine oli 73,2% (vahemik: 60,2…81,5%). Toidu mõju Kui tervetele uuritavatele manustati 160 mg suukaudne üksikannus koos suure rasvasisaldusega einega, suurenes selperkatiniibi AUC 9% ja C vähenes 14% võrreldes tühja kõhuga manustatud

selperkatiniibi AUC ja C väärtustega. Neid muutusi ei loetud kliiniliselt olulisteks. Seetõttu võib selperkatiniibi manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis hinnatud selperkatiniibi keskmine (CV%) näiline jaotusruumala (V /F) on 203,1 l (69%) pärast selperkatiniibi suukaudset manustamist täiskasvanud ss patsientidele. In vitro on selperkatiniibi seonduvus inimese plasmavalkudega 96% ja seondumine ei sõltu kontsentratsioonist. Vere- ja plasmakontsentratsiooni suhe on 0,7. Biotransformatsioon

Selperkatiniib metaboliseerub peamiselt CYP3A4 vahendusel. Pärast [14C]-märgistatud 160 mg selperkatiniibi suukaudse üksikannuse manustamist tervetele uuritavatele moodustas muutumatul kujul selperkatiniib 86% plasmas mõõdetud radioaktiivsetest komponentidest.

Eritumine

Pärast selperkatiniibi suukaudset manustamist täiskasvanud patsientidele on keskmine (CV%) näiline kliirens (CL/F) 5,5 l/h (45%) ja poolväärtusaeg 26,5 tundi.Pärast [14C]-märgistatud 160 mg selperkatiniibi suukaudse üksikannuse manustamist tervetele uuritavatele eritus 69% (14% muutumatul kujul) manustatud radioaktiivsusest roojaga ja 24% (11,5% muutumatul kujul) uriiniga.

Patsientide erirühmad

Vanus, sugu ja kehakaal Vanusel (vahemik: 2 aastat kuni 92 aastat) ega sool ei olnud kliiniliselt olulist mõju Retsevmo farmakokineetikale. Selperkatiniibi Vss/F ja CL/F suurenevad koos kehakaaluga (9,6…179 kg). 12-aastased ja vanemad patsiendid kehakaaluga < 50 kg peavad alustama ravi Retsevmo annusega 120 mg kaks korda ööpäevas ja patsiendid kehakaaluga ≥ 50 kg annusega 160 mg kaks korda ööpäevas.

Lastel vanuses 2 kuni 12 aastat tuleb ravi Retsevmoga alustada annusega, mis on määratud lapse kehapindala järgi (tabel 1). Retsevmo ei ole soovitatav lastele, kelle kehapindala on väiksem kui 0,45 m2.

Maksakahjustus Childi-Pugh’ klassifikatsioonil põhineva kerge maksakahjustusega patsientidel suurenes selperkatiniibi AUC 7% ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel 32%. Seega on selperkatiniibi 0-∞ ekspositsioon (AUC) kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klassid A ja B) võrreldav 160 mg annuse saanud tervetel uuritavatel täheldatud ekspositsiooniga. Raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass C) suurenes selperkatiniibi AUC 77%. Raske maksakahjustusega patsientidelt on selperkatiniibi ohutuse kohta saadud piiratud hulgal kliinilisi andmeid. Seetõttu on raske maksakahjustusega patsientidel soovitatav annust muuta (vt lõik 4.2). Neerukahjustus Selperkatiniibi 160 mg üksikannuse kliinilis-farmakoloogilises uuringus püsis ravimi ekspositsioon (AUC) kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel muutumatuna. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiente (eGFR <15 ml/min) ja dialüüsi saavaid patsiente ei ole uuritud. Lapsed Selperkatiniibi ekspositsioonid 2-aastastel ja vanematel lastel on võrreldavad täiskasvanud patsientidel soovitatavate annustega saavutatud ekspositsioonidega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse iseloomustamiseks viidi korduvtoksilisuse uuringud läbi juveniilsetel ja noorukieas/täiskasvanud rottidel ja noorukieas/täiskasvanud minisigadel. Rottidel ja sigadel täheldatud ühised toksilisuse sihtorganid olid vereloomesüsteem, lümfoidkoed, keel, pankreas, seedetrakt, epifüüsi kasvuplaat ja isaste loomade reproduktiivkoed. Üldiselt oli nendes organites täheldatud toksilisus pöörduv; eranditeks olid munandite toksilisus noorukieas/täiskasvanud ja juveniilsetel loomadel ning kasvuplaadi muutused juveniilsetel rottidel. Pöörduvat toksilisust munasarjades täheldati ainult minisigadel. Suurte annuste puhul põhjustas seedetrakti toksilisus haigestumust minisigadel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid üldjuhul väiksemad inimestel soovitatud annuse manustamise järgselt täheldatud väärtustest. Ühes minisigade uuringus tekkis emastel loomadel QTc-intervalli vähene ja pöörduv pikenemine (ligikaudu 12% võrreldes kontroll-loomadega ja 7% võrreldes ravieelsete väärtustega). Ainult rottidel täheldatud toksilisuse sihtorganid olid lõikehambad, maks, tupp, kopsud, Brunneri nääre ja hüperfosfateemiaga seotud erinevate kudede mineralisatsioon. Ainult rottidel nimetatud organites täheldatud toksilisus oli pöörduv. Juveniilne toksilisus

Selperkatiniibi ekspositsioon, mis oli ligikaudu 0,5…2 korda suurem täiskasvanud inimestel esinevast ekspositsioonist, põhjustas noorematel kui 21 päeva vanustel rottidel suremust. Võrreldav ekspositsioon oli 21-päevaste ja vanemate rottide poolt talutav.

Selperkatiniibi saanud avatud kasvuplaatidega juveniilsetel ja noorukieas/täiskasvanud rottidel ning noorukieas/täiskasvanud minisigadel ilmnesid kasvuplaadi kõhre (füüs) hüpertroofiale, hüperplaasiale ja düsplaasiale viitavad mikroskoopilised muutused. Juveniilsetel rottidel oli kasvuplaatide düsplaasia pöördumatu ning seotud reieluu pikkuse ja luu mineraalse tiheduse vähenemisega. Luustiku muutusi täheldati ekspositsiooni väärtuste puhul, mis oli võrdsed täiskasvanud patsientidel soovitatava annuse 160 mg kaks korda ööpäevas manustamisel täheldatuga.

Juveniilsetel isastel rottidel, kellele manustati selperkatiniibi ja lasti pärast ravimi manustamise lõpetamist saavutada reproduktiivne vanus, ilmnes reproduktiivse funktsiooni langus paaritumisel ravimata emaste rottidega. Fertiilsuse ja paaritumisindeksite vähenemist, suurenenud implantatsioonieelseid ja -järgseid kaotusi ning elujõuliste embrüote arvu vähenemist täheldati ekspositsiooni puhul, mis oli ligikaudu 3,4 korda suurem efektiivsest ekspositsioonist täiskasvanutel.

Genotoksilisus

Terapeutilistes annustes ei ole selperkatiniib genotoksiline. In vivo mikrotuumade testis rottidel andis selperkatiniib positiivse tulemuse kontsentratsioonide puhul, mis olid üle 7 korra suuremad inimestel 160 mg kaks korda ööpäevas manustamisel täheldatud C väärtustest. In vitro mikrotuumade testis inimese perifeerse vere lümfotsüütidega täheldati ebamäärast vastust kontsentratsiooni puhul, mis oli ligikaudu 485 korda suurem inimestele ettenähtud annuse järgsetest C väärtustest. Mutagenees Bakteriaalse mutageensuse testis ei põhjustanud selperkatiniib mutatsioonide teket. Kartsinogenees

Selperkatiniibi 2-aastases kartsinogeensusuuringus rottidel täheldati mõnedel emasloomadel tupekasvajaid plasmakontsentratsiooni väärtuste puhul, mis olid sarnased kaks korda ööpäevas 160 mg annusega ravitud täiskasvanud patsientidel täheldatuga. Emaste rottide reproduktiivtraktis kasvajaeelseid muutusi ei täheldatud. Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata. Selles uuringus ei olnud selperkatiniib kartsinogeenne isastel rottidel.

6-kuulises uuringus ei olnud selperkatiniib kartsinogeenne isastel ega emastel hiirtel.

Embrüotoksilisus/teratogeensus

Loomadega läbi viidud reproduktsiooniuuringute ja ravimi toimemehhanismi põhjal võib selperkatiniib rasedale manustatuna põhjustada lootekahjustust. Selperkatiniibi manustamine tiinetele rottidele organogeneesi perioodil, kui emasloomal saavutatud ekspositsiooni väärtused olid ligikaudu võrdsed inimestele soovitatava annuse 160 mg kaks korda ööpäevas manustamisel täheldatud väärtustega, põhjustas embrüoletaalsuse ja väärarengute teket. Reproduktsioonitoksilisus

Rottide ja minisigadega läbi viidud uuringute tulemused näitavad, et selperkatiniib võib kahjustada isaste ja emaste loomade fertiilsust.

Isaste rottidega läbi viidud fertiilsusuuringus täheldati annusest sõltuvat sugurakkude arvu vähenemist ja spermatiidide peetust subkliiniliste AUC-põhiste ekspositsiooni väärtuste puhul (0,2-kordne kliiniline ekspositsioon, mida täheldatakse inimestele soovitatava annuse manustamisel). Need toimed olid seotud organite kaalu vähenemise, seemnerakkude vähenenud liikuvuse ja ebanormaalsete seemnerakkude arvu suurenemisega AUC-põhiste ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid ligikaudu kaks korda suuremad inimestele soovitatava annuse järgsest kliinilisest ekspositsioonist. Fertiilsusuuringus isastel rottidel täheldatud mikroskoopilised leiud olid kooskõlas korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja minisigadel täheldatud toimetega, kus annusest sõltuvat pöördumatut munandite degeneratsiooni seostati seemnerakkude vähenemisega munandimanustes subkliiniliste AUC-põhiste ekspositsiooni väärtuste puhul (0,1…0,4-kordne kliiniline ekspositsioon, mida täheldatakse inimestele soovitatava annuse manustamisel).

Emaste rottidega läbi viidud fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus täheldati innatsüklite arvu vähenemist ja embrüoletaalsust AUC-põhiste ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid ligikaudu võrdsed inimestele soovitatava annuse järgse kliinilise ekspositsiooniga. Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel täheldati kliiniliselt oluliste AUC-põhiste ekspositsiooni väärtuste puhul pöörduvad tupelimaskesta muutusi koos üksikute rakkude kornifikatsiooni ja innatsüklite muutustega. Minisigadel täheldati subkliiniliste AUC-põhiste ekspositsiooni väärtuste puhul (0,07…0,3-kordne kliiniline ekspositsioon, mida täheldatakse inimestele soovitatava annuse manustamisel) kollaskehade vähenemist ja/või kollaskeha tsüstide teket.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.2 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos Mannitool Naatriumkroskarmelloos Hüdroksüpropüültselluloos Naatriumstearüülfumaraat Õhuke polümeerikate

Retsevmo 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk Must raudoksiid (E172)

Retsevmo 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Retsevmo 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Retsevmo 160 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

Külmvormitud alumiiniumfooliumist (cold formable aluminium foil, CFAF) blistrid, mis on suletud alumiiniumfooliumist kattega. Pakendis on 30, 56 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1527/012 EU/1/20/1527/013 EU/1/20/1527/014 EU/1/20/1527/015 EU/1/20/1527/016 EU/1/20/1527/017 EU/1/20/1527/018 EU/1/20/1527/019 EU/1/20/1527/020 EU/1/20/1527/021 EU/1/20/1527/022 EU/1/20/1527/023

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11. veebruar 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12. detsember 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Lilly, S.A. Avda. de la Industria, 30 28108 Alcobendas, Madrid Hispaania

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PLASTPUDEL - 40 MG KÕVAKAPSLITE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 40 mg kõvakapslid selperkatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 40 mg selperkatiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Holland.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1527/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Retsevmo 40 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PLASTPUDEL - 40 MG KÕVAKAPSLITE ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 40 mg kõvakapslid selperkatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 40 mg selperkatiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Kui pitseerimisketas on katki, ärge kasutage.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Lilly logo

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1527/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTERPAKEND - 40 MG KÕVAKAPSLITE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 40 mg kõvakapslid selperkatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 40 mg selperkatiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 kõvakapslit 42 kõvakapslit 56 kõvakapslit 168 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Holland.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1527/004 (14 kõvakapslit) EU/1/20/1527/005 (42 kõvakapslit) EU/1/20/1527/006 (56 kõvakapslit) EU/1/20/1527/007 (168 kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Retsevmo 40 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKEND - 40 MG KÕVAKAPSLITE BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 40 mg kõvakapslid selperkatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Lilly

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKEND - BLISTERPAKENDI SEES KASUTATAV 40 MG KÕVAKAPSLITE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 40 mg selperkatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Lilly

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PLASTPUDEL - 80 MG KÕVAKAPSLITE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 80 mg kõvakapslid selperkatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 80 mg selperkatiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 kõvakapslit 120 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Holland.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1527/002 (60 kõvakapslit) EU/1/20/1527/003 (120 kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Retsevmo 80 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PLASTPUDEL – 80 MG KÕVAKAPSLITE ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 80 mg kõvakapslid selperkatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 80 mg selperkatiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 kõvakapslit 120 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Kui pitseerimisketas on katki, ärge kasutage.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Lilly logo

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1527/002 (60 kõvakapslit) EU/1/20/1527/003 (120 kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTERPAKEND - 80 MG KÕVAKAPSLITE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 80 mg kõvakapslid selperkatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 80 mg selperkatiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 kõvakapslit 28 kõvakapslit 56 kõvakapslit 112 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Holland.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1527/008 (14 kõvakapslit) EU/1/20/1527/009 (28 kõvakapslit) EU/1/20/1527/010 (56 kõvakapslit) EU/1/20/1527/011 (112 kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Retsevmo 80 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKEND - 80 MG KÕVAKAPSLITE BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 80 mg kõvakapslid selperkatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Lilly

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKEND - BLISTERPAKENDI SEES KASUTATAV 80 MG KÕVAKAPSLITE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 80 mg selperkatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Lilly

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

40 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid selperkatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg selperkatiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Holland.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1527/012 (30 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/20/1527/013 (56 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/20/1527/014 (60 õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Retsevmo 40 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

40 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 40 mg tabletid selperkatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Lilly

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

80 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid selperkatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg selperkatiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Holland.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1527/015 (30 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/20/1527/016 (56 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/20/1527/017 (60 õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Retsevmo 80 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

80 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 80 mg tabletid selperkatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Lilly

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

120 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid selperkatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 120 mg selperkatiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Holland.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1527/018 (30 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/20/1527/019 (56 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/20/1527/020 (60 õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Retsevmo 120 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

120 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 120 mg tabletid selperkatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Lilly

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

160 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 160 mg õhukese polümeerikattega tabletid selperkatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 160 mg selperkatiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Holland.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1527/021 (30 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/20/1527/022 (56 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/20/1527/023 (60 õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Retsevmo 160 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

160 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Retsevmo 160 mg tabletid selperkatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Lilly

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU