ATC Kood: R03AK10

Toimeaine: vilanterool +flutikasoonfuroaat

Tootja: GlaxoSmithKline Trading Services Limited

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Revinty Ellipta 92 mikrogrammi/22 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks inhaleeritav pihustatud annus (annus, mis väljub huulikust) sisaldab 92 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 22 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina). See vastab doseeritud annusele 100 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 25 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga pihustatud annus sisaldab ligikaudu 25 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Annustatud inhalatsioonipulber

Valge pulber helehallis inhalaatoris (Ellipta), millel on kollane huuliku kate ja annuselugeja.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Astma

Revinty Ellipta on näidustatud astma regulaarseks raviks täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kui pikatoimelise beeta -agonisti ja inhaleeritava glükokortikosteroidi kombinatsioonpreparaadi kasutamine on sobiv:

patsientidel, kellel inhaleeritavad glükokortikosteroidid ja „vastavalt vajadusele“ inhaleeritavad lühitoimelised beeta -agonistid ei taga piisavat kontrolli astmanähtude üle;
patsientidel, kellel on juba saavutatud piisav kontroll inhaleeritava glükokortikosteroidi ja pikatoimelise beeta -agonistiga.

KOK (krooniline obstruktiivne kopsuhaigus) Revinty Ellipta on näidustatud kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse sümptomaatiliseks raviks täiskasvanutel, kellel pärast bronhodilataatori kasutamist on FEV <70% eeldatavast normist ning regulaarsest bronhodilataator-ravist hoolimata on esinenud haiguse ägenemisi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Astma

Astmaga patsientidele tuleb määrata Revinty Ellipta tugevus, mis sisaldab nende haiguse raskusele vastavas annuses flutikasoonfuroaati (FF). Arstid peavad olema teadlikud sellest, et astmaga patsientidel on flutikasoonfuroaadi (FF) annusel 100 mikrogrammi üks kord ööpäevas ligikaudu samaväärne toime nagu flutikasoonpropionaadi (FP) annusel 250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, samal ajal kui FF annusel

200 mikrogrammi üks kord ööpäevas on ligikaudu samaväärne toime nagu FP annusel 500 mikrogrammi kaks korda ööpäevas.

Täiskasvanud ja noorukid alates 12 aasta vanusest

Revinty Ellipta algannust (92/22 mikrogrammi inhalatsioon üks kord ööpäevas) tuleks kaaluda täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kes vajavad väikeses või keskmises annuses inhaleeritavat kortikosteroidi kombinatsioonis pikatoimelise beeta -agonistiga. Kui Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi ei taga piisavat kontrolli haigusnähtude üle, võib annust suurendada 184/22 mikrogrammini, mis võib viia astma kontrolli täiendava paranemiseni. Tervishoiutöötaja peab patsiente regulaarselt uuesti hindama, et kasutatav flutikasoonfuroaadi/vilanterooli tugevus oleks optimaalne ja seda tohib muuta ainult arsti korraldusel. Annust tuleb järk-järgult vähendada väikseima annuseni, mille puhul püsib tõhus kontroll haigusnähtude üle.

Revinty Ellipta 184/22 mikrogrammi kasutamist tuleks kaaluda täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kes vajavad suuremas annuses inhaleeritavat kortikosteroidi kombinatsioonis pikatoimelise beeta -agonistiga. Patsientidel ilmneb kopsufunktsiooni paranemine tavaliselt 15 minuti jooksul pärast Revinty Ellipta inhaleerimist. Samas tuleb patsienti teavitada sellest, et astmanähtude kontrolli all hoidmiseks tuleb ravimit kasutada regulaarselt iga päev ja kasutamist tuleb jätkata isegi juhul, kui sümptomid puuduvad.

Kui annuste vahelisel ajal tekivad sümptomid, tuleb kiire toime saavutamiseks manustada inhaleeritavat lühitoimelist beeta -agonisti. Alla 12-aastased lapsed

Revinty Ellipta ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta astma näidustusel ei ole tõestatud. Revinty Ellipta’t ei tohi kasutada alla 12-aastastel lastel. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2.

Täiskasvanud alates 18 aasta vanusest

Üks inhalatsioon (Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi) üks kord ööpäev Revinty Ellipta 184/22 mikrogrammi ei ole näidustatud KOKiga patsientidele. Annusel 184/22 mikrogrammi puudub lisatoime 92/22-mikrogrammise annusega võrreldes ning suureneb risk pneumoonia ja kortikosteroididega seotud süsteemsete kõrvaltoimete tekkeks (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Patsientidel ilmneb kopsufunktsiooni paranemine tavaliselt 16...17 minuti jooksul pärast Revinty Ellipta inhaleerimist.

Lapsed

Puudub Revinty Ellipta asjakohane kasutus lastel (vanuses alla 18 aasta) KOKi näidustusel.

Patsientide erigrupid

Eakad

65-aastastel või vanematel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Nendel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge, keskmise ja raske maksakahjustusega isikutel läbi viidud uuringud on näidanud flutikasoonfuroaadi süsteemse ekspositsiooni (nii C kui AUC) suurenemist (vt lõik 5.2). Ettevaatlik peab olema maksakahjustusega patsientide ravimisel, kellel võib olla suurem risk kortikosteroididega seotud süsteemsete kõrvaltoimete tekkeks. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel on maksimaalne annus 92/22 mikrogrammi (vt lõik 4.4). Manustamisviis

Revinty Ellipta on ette nähtud ainult suukaudseks inhalatsiooniks.

Ravimit tuleb manustada iga päev samal kellaajal. Arst teeb lõpliku otsuse selle kohta, kas ravimit manustatakse hommikul või õhtul.

Pärast inhalatsiooni peavad patsiendid suud veega loputama ilma vett alla neelamata.

Kui annus jääb manustamata, tuleb järgmine annus manustada tavalisel ajal järgmisel päeval.

Kui inhalaatorit hoitakse külmkapis, peab sellel laskma saavutada toatemperatuuri vähemalt tunni jooksul enne kasutamist.

Inhalalaatori esmakordsel kasutamisel ei ole vaja kontrollida, kas see on töökorras, samuti ei ole seda vaja eriviisil kasutamiseks ette valmistada. Järgida tuleb samm-sammulisi juhiseid.

Ellipta inhalaator on pakendatud alusele, mis sisaldab niiskuse sidumiseks kuivatusaine kotikest. Pärast pakendi avamist tuleb kuivatusaine kotike ära visata.

Patsienti tuleb juhendada, et ta ei avaks alust enne, kui on valmis annust inhaleerima.

Kui inhalaator eemaldatakse aluselt, on see „suletud“ asendis. Inhalaatori etiketile selleks ettenähtud kohta tuleb kirjutada „Kasutada kuni“ kuupäev. „Kasutada kuni“ kuupäev on 6 nädalat pärast aluse avamise kuupäeva. Pärast seda kuupäeva ei tohi inhalaatorit enam kasutada. Aluse võib ära visata pärast selle esmakordset avamist.

30 annust sisaldava Ellipta inhalaatori kohta allpool toodud samm-sammulised juhised kehtivad ka 14 annust sisaldava Ellipta inhalaatori kasutamisel. Kasutamisjuhend

1. Enne alustamist lugege läbi järgnev teave

Kui inhalaatori kaas avatakse ja suletakse ilma ravimit inhaleerimata, läheb annus kaduma. See annus jääb turvaliselt inhalaatorisse alles, kuid seda ei saa enam manustada. Ühe inhalatsiooniga ei ole võimalik kogemata manustada liiga palju ravimit või kahekordset annust.

2. Annuse ettevalmistamine

Kui olete valmis annust inhaleerima, avage kaas. Inhalaatorit ei tohi raputada.

Lükake kaas alla, kuni on kuulda „klõpsu“. Ravim on nüüd inhaleerimiseks valmis.

Selle kinnituseks väheneb number annuselugejal 1 võrra. Kui „klõpsu“ kuuldes number annuselugejal ei vähene, siis inhalaator annust ei väljasta ja see tuleb viia nõu küsimiseks tagasi apteeki.

3. Kuidas ravimit inhaleerida

Inhalaatorit tuleb hoida suust eemal, hingates välja nii sügavalt kui on mugav, kuid mitte hingates välja inhalaatorisse.

Huulik tuleb panna huulte vahele ja seejärel sulgeda huuled tihedalt selle ümber. Kasutamise ajal ei tohi õhuavasid sõrmedega sulgeda.

Hingake üks kord pikalt, ühtlaselt ja sügavalt sisse. Hinge tuleb kinni hoida nii kaua kui võimalik (vähemalt 3...4 sekundit).

Eemaldage inhalaator suust.
Hingake aeglaselt ja rahulikult välja.

Ravimit või selle maitset ei pruugi olla tunda, isegi kui kasutate inhalaatorit õigesti.

Inhalaatori huuliku puhastamiseks võib kasutada kuiva pabersalvrätti enne kaane sulgemist.

4. Sulgege inhalaator ja loputage suud

Lükake kaas ülespoole nii kaugele kui võimalik, et huulik katta.

Pärast inhalaatori kasutamist loputage suud veega.

Nii tekivad väiksema tõenäosusega sellised kõrvaltoimed nagu suu või kurgu valulikkus.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Haiguse süvenemine

Flutikasoonfuroaati/vilanterooli ei tohi kasutada ägedate astmanähtude või KOKi ägenemise raviks, sellisel juhul tuleb kasutada lühitoimelist bronhodilataatorit. Lühitoimeliste bronhodilataatorite suurenenud kasutamine sümptomite leevendamiseks näitab seisundi halvenemist ning patsiendi seisundit peab hindama arst.

Patsiendid ei tohi astma või KOKi ravi flutikasoonfuroaadi/vilanterooliga lõpetada ilma arstliku järelevalveta, sest pärast ravi lõpetamist võivad sümptomid uuesti tekkida.

Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kasutamise ajal võivad tekkida astmaga seotud kõrvaltoimed ja ägenemised. Patsiente tuleb juhendada, et nad jätkaksid ravi, kuid pöörduksid arsti poole, kui astmanähud ei ole kontrolli all või süvenevad pärast Revinty Ellipta’ga ravi alustamist.

Paradoksaalne bronhospasm

Tekkida võib paradoksaalne bronhospasm, mis väljendub kohe pärast ravimi inhaleerimist vilistava hingamise süvenemisena. Selle raviks tuleb otsekohe manustada lühitoimelist inhaleeritavat bronhodilataatorit. Revinty Ellipta kasutamine tuleb otsekohe katkestada, hinnata patsiendi seisundit ning vajadusel alustada alternatiivset ravi.

Kardiovaskulaarsed toimed

Sümpatomimeetiliste ravimite, kaasa arvatud Relvar Ellipta kasutamisel on täheldatud kardiovaskulaarseid toimeid, näiteks südame rütmihäireid nagu supraventrikulaarne tahhükardia ja ekstrasüstoolia. Mõõduka KOKi ja kardiovaskulaarsete haiguste anamneesi või kardiovaskulaarsete haiguste suurema riskiga patsientidega tehtud platseebokontrolliga uuringus puudus flutikasoonfuroaati/vilanterooli kasutanud patsientidel kardiovaskulaarsete toimete riski suurenemine platseeboga võrreldes (vt lõik 5.1). Siiski peab flutikasoonfuroaati/vilanterooli kasutama ettevaatlikult patsientidel, kellel on raske kardiovaskulaarne haigus või südame rütmihäired, türeotoksikoos, korrigeerimata hüpokaleemia või eelsoodumus seerumi kaaliumisisalduse vähenemiseks.

Maksakahjustusega patsiendid

Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel tuleb kasutada 92/22-mikrogrammist annust ning patsiente tuleb jälgida kortikosteroididega seotud süsteemsete kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 5.2). Kortikosteroidide süsteemsed toimed

Inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisel võivad ilmneda süsteemsed toimed, eriti suurte annuste pikaajalisel kasutamisel. Süsteemsete toimete teke on palju vähem tõenäoline kui suukaudsete kortikosteroidide kasutamisel. Võimalikud süsteemsed toimed on Cushingi sündroom, Cushingi sündroomile sarnased sümptomid, neerupealiste funktsiooni pärssimine, luu mineraalse tiheduse vähenemine, kasvupeetus lastel ja noorukitel, katarakt ja glaukoom ning harvem erinevad psühholoogilised või käitumuslikud muutused, sh psühhomotoorne hüperaktiivsus, unehäired, ärevus, depressioon või agressiivsus (eriti lastel).

Flutikasoonfuroaati/vilanterooli tuleb ettevaatlikult kasutada kopsutuberkuloosi või krooniliste või ravimata infektsioonidega patsientidel.

Nägemishäired

Süsteemsete ja toopiliste kortikosteroidide kasutamisel võivad tekkida nägemishäired. Kui patsiendil tekivad sümptomid nagu ähmane nägemine või muud nägemishäired, tuleb kaaluda patsiendi suunamist silmaarsti juurde võimalike põhjuste hindamiseks, milleks võivad olla katarakt, glaukoom või harvaesinevad haigused,

näiteks tsentraalne seroosne korioretinopaatia, millest on teatatud pärast süsteemsete ja toopiliste

kortikosteroidide kasutamist. Hüperglükeemia

Diabeetikutel on kirjeldatud veresuhkru taseme tõusu ning sellega tuleb arvestada ravimi määramisel diabeedi anamneesiga patsientidele.

Pneumoonia KOKiga patsientidel

Inhaleeritavate kortikosteroididega ravitud KOKiga patsientidel on täheldatud pneumoonia, sealhulgas haiglaravi vajava pneumoonia esinemissageduse suurenemist. Leitud on mõningaid tõendeid pneumoonia tekkeriski suurenemise kohta steroidide annuse suurendamisel, aga seda ei ole kõigi uuringute lõikes lõplikult tõestatud.

Puuduvad veenvad kliinilised tõendid inhaleeritavate kortikosteroidpreparaatide klassisiseste erinevuste kohta seoses pneumoonia tekkeriski raskusastmega.

Arstid peavad jääma valvsaks võimaliku pneumoonia tekkimise suhtes KOKiga patsientidel, sest selliste infektsioonide kliinilised tunnused kattuvad KOKi ägenemise sümptomitega.

KOKiga patsientide pneumoonia riskitegurite hulka kuuluvad suitsetamine, kõrgem iga, madal kehamassiindeks (KMI) ja raske KOK.

Pneumoonia astmaga patsientidel

Suurema annuse kasutamisel esines astmahaigetel sageli pneumooniat. Pneumoonia esinemissagedus 184/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaati/vilanterooli saanud astmaga patsientidel oli arvuliselt suurem kui 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaati/vilanterooli või platseebot saanutel (vt lõik 4.8). Riskifaktoreid ei ole tuvastatud.

Abiained

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliiniliselt oluliste koostoimete teke flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ei ole tõenäoline inhalatsiooni teel manustamise järgselt saavutatavate madalate plasmakontsentratsioonide tõttu. Koostoimed beetablokaatoritega

Beeta -adrenoblokaatorid võivad nõrgestada või antagoniseerida beeta -agonistide toimet. Mitteselektiivsete 2 2 ja selektiivsete beeta -adrenoblokaatorite samaaegset kasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui nende kasutamiseks on tungivad põhjused. Koostoimed CYP3A4 inhibiitoritega Flutikasoonfuroaat ja vilanterool metaboliseeruvad mõlemad kiiresti ulatuslikul esmasel maksapassaažil, mida vahendab maksaensüüm CYP3A4.

kortikosteroidide kõrvaltoimete suhtes.Tervetel isikutel viidi läbi korduvate annustega CYP3A4 ravimite koostoime uuring, kus kasutati flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kombinatsiooni (184/22 mikrogrammi) ja tugevat CYP3A4 inhibiitorit ketokonasooli (400 mg). Koosmanustamise tulemusena suurenesid flutikasoonfuroaadi keskmised AUC ja C väärtused vastavalt 36% ja 33%. Flutikasoonfuroaadi ekspositsiooni suurenemist seostati seerumi kortisoolisisalduse 0...24 tunni kaalutud keskmise 27% vähenemisega. Koosmanustamise tulemusena suurenesid vilanterooli keskmised AUC ja C väärtused vastavalt 65% ja 22%. Vilanterooli ekspositsiooni suurenemist ei seostatud beeta -agonistiga seotud süsteemsete toimete suurenemisega südame löögisagedusele, vere kaaliumisisaldusele või QTcF intervallile. Koostoimed P-glükoproteiini inhibiitoritega Flutikasoonfuroaat ja vilanterool on mõlemad P-glükoproteiini (P-gp) substraadid. Kliinilis-farmakoloogilises uuringus tervete isikutega, kellele manustati samaaegselt vilanterooli ja tugevat P-gp ja mõõdukat CYP3A4 inhibiitorit verapamiili, ei ilmnenud olulist mõju vilanterooli farmakokineetikale. Kliinilis-farmakoloogilisi uuringuid spetsiifilise P-gp inhibiitori ja flutikasoonfuroaadiga ei ole läbi viidud. Sümpatomimeetilised ravimid

Teiste sümpatomimeetiliste ravimite samaaegsel manustamisel (üksinda või osana kombinatsioonravist) võivad sageneda flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kõrvaltoimed. Revinty Ellipta’t ei tohi kasutada koos teiste pikatoimeliste beeta -agonistidega või pikatoimelisi beeta -agoniste sisaldavate ravimpreparaatidega. 2 2 Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele ravimi kontsentratsioonide puhul, mis ei ole kliiniliselt asjakohased (vt lõik 5.3). Flutikasoonfuroaadi ja vilanterooltrifenataadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli manustamist rasedale tuleks kaaluda vaid juhul, kui oodatav kasu emale ületab võimalikud ohud lootele. Imetamine

Flutikasoonfuroaadi või vilanterooltrifenataadi ja/või metaboliitide rinnapiima eritumise kohta ei ole piisavalt andmeid. Samas on teisi kortikosteroide ja beeta -agoniste leitud rinnapiimast (vt lõik 5.3). Riski rinnapiimatoidul vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Tuleb teha otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi flutikasoonfuroaadi/vilanterooliga, arvestades rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Inimestelt saadud fertiilsusandmed puuduvad. Loomkatsetes ei ilmnenud flutikasoonfuroaadi/vilanterooltrifenataadi toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Flutikasoonfuroaadil või vilanteroolil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Flutikasoonfuroaadi/vilanterooliga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse määramisel kasutati andmeid suurtest astma ja KOKi kliinilistest uuringutest. Astma kliinilises arendusprogrammis kaasati kõrvaltoimete kombineeritud hindamisse kokku 7034 patsienti. KOKi kliinilises arendusprogrammis kaasati kõrvaltoimete kombineeritud hindamisse kokku 6237 patsienti.

Flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli puhul kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid peavalu ja nasofarüngiit. Välja arvatud pneumoonia ja luumurdude osas, oli ohutusprofiil astma ja KOKiga patsientidel sarnane. Kliinilistes uuringutes täheldati pneumooniat ja luumurde sagedamini KOKi haigetel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime(d) Esinemissagedus Infektsioonid ja Pneumoonia * Sage infestatsioonid

Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkusreaktsioonid, sh Harv Ainevahetus- ja toitumishäired Hüperglükeemia Aeg-ajalt

Psühhiaatrilised häired Ärevus Harv Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage

Silma kahjustused Ähmane nägemine (vt lõik 4.4) Aeg-ajalt

Südame häired Ekstrasüstolid Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja Nasofarüngiit Väga sage mediastiinumi häired

Seedetrakti häired Kõhuvalu Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Liigesvalu Sage kahjustused

Üldised häired ja Palavik Sage manustamiskoha reaktsioonid

*, ** Vt allpool „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus * Pneumoonia (vt lõik 4.4)

Kahe ühesuguse üheaastase uuringu mõõduka kuni raske KOKi haigetel (bronhodilataatori manustamise järgne keskmine eeldatav FEV väärtus oli 45%, standardhälve (SD) 13%), kellel oli eelneva aasta jooksul olnud ägenemine, n = 3255) kombineeritud analüüsi põhjal oli pneumoonia juhtude arv 1000 patsiendiaasta

kohta 97,9 FF/VI 184/22 mikrogrammi, 85,7 FF/VI 92/22 mikrogrammi ja 42,3 VI 22 mikrogrammi grupis.

Raskekujulise pneumoonia juhtude arv 1000 patsiendiaasta kohta oli vastavalt 33,6, 35,5 ja 7,6, samal ajal kui tõsise pneumoonia juhtude arv 1000 patsiendiaasta kohta oli 35,1 FF/VI 184/22 mikrogrammi, 42,9 FF/VI 92/22 mikrogrammi, 12,1 VI 22 mikrogrammi puhul. Viimasena oli surmaga lõppenud pneumoonia ekspositsiooni järgi kohandatud juhtude arv 8,8 FF/VI 184/22 mikrogrammi versus 1,5 FF/VI 92/22 mikrogrammi ja 0 VI 22 mikrogrammi puhul.

Mõõduka KOKi (bronhodilataatori manustamise järgne keskmine eeldatav FEV väärtus 60%, SD 6%) ja kardiovaskulaarse haiguse anamneesi või kardiovaskulaarse haiguse suurenenud riskiga patsientidel tehtud platseebokontrolliga uuringus (SUMMIT) oli pneumoonia esinemissagedus FF/VI, FF, VI ja platseebo rühmades järgmine: kõrvalnähud (6%, 5%, 4%, 5%); rasked kõrvalnähud (3%, 4%, 3%, 3%); pneumooniast tingitud raviaegsed surmajuhtumid (0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,2%); ekspositsioonile kohandatud määrad (1000 raviaasta kohta) olid järgmised: kõrvalnähud (39,5; 42,4; 27,7; 38,4); rasked kõrvalnähud (22,4; 25,1; 16,4; 22,2); pneumooniast tingitud raviaegsed surmajuhtumid (1,8; 1,5; 0,9; 1,4). 11 astma uuringu (7034 patsienti) kombineeritud analüüsi põhjal oli pneumoonia esinemissagedus 1000 patsiendiaasta kohta 18,4 FF/VI 184/22 mikrogrammi versus 9,6 FF/VI 92/22 mikrogrammi ja 8,0 platseebo grupis.

** Luumurrud Kahes ühesuguses 12-kuulises uuringus kokku 3255 KOKiga patsiendil oli luumurdude esinemissagedus

üldiselt madal kõikides ravigruppides, suurema esinemissagedusega kõikides Revinty Ellipta gruppides (2%) võrreldes vilanterooli 22 mikrogrammi grupiga (<1%). Kuigi luumurde esines rohkem Revinty Ellipta gruppides kui vilanterooli 22 mikrogrammi grupis, oli kortikosteroidide kasutamisega tüüpiliselt seotud luumurdude (nt lülisamba kompressioonmurrud/torakolumbaalosa lülimurrud, puusaluu ja puusanapa murrud) esinemissagedus Revinty Ellipta ja vilanterooli ravigruppides <1%. Uuringus SUMMIT oli kõigi luumurdude esinemissagedus FF/VI, FF, VI ja platseebo rühmades igas rühmas 2%. Tavaliselt inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisega seostatavate luumurdude esinemissagedus kõigis rühmades oli vähem kui 1%. Kõigi luumurdude ekspositsioonile kohandatud määrad (1000 raviaasta kohta) olid vastavalt 13,6; 12,.8; 13,2 ja 11,2. Tavaliselt inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisega seostatavate luumurdude ekspositsioonile kohandatud määrad olid vastavalt 3,4; 3,9; 2,4 ja 2,1.

11 astma uuringu (7034 patsienti) kombineeritud analüüsi põhjal oli luumurdude esinemissagedus <1% ja need olid tavaliselt seotud traumaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli üleannustamisel võivad ilmneda üksikkomponentide toimest tingitud nähud ja sümptomid, kaasa arvatud need, mida on täheldatud teiste beeta -agonistide üleannustamisel ning mis on kooskõlas inhaleeritavate kortikosteroidide teadaolevate klassiefektidega (vt lõik 4.4). Ravi

Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli üleannustamise spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral kasutatakse toetavat ravi, vajadusel koos vastava jälgimisega.

Kardioselektiivset beetablokaadi tuleks kaaluda ainult vilanterooli väljendunud üleannustamisnähtude korral, mis on kliiniliselt olulised ning ei allu toetavatele meetmetele. Bronhospasmi anamneesiga patsientidel peab kardioselektiivsete beetablokaatorite kasutamisel olema ettevaatlik.

Edasine ravi lähtub kliinilisest näidustusest või riikliku mürgistuskeskuse (kui see on olemas) soovitustest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, adrenergilised ained kombinatsioonis kortikosteroidide või teiste ainetega, v.a antikolinergilised , ATC-kood: R03AK10.

Toimemehhanism

Flutikasoonfuroaat ja vilanterool esindavad kahte ravimite rühma (sünteetiline kortikosteroid ja selektiivne pikatoimeline beeta -agonist). Farmakodünaamilised toimed

Flutikasoonfuroaat

Flutikasoonfuroaat on tugeva põletikuvastase toimega sünteetiline trifluoritud kortikosteroid. Flutikasoonfuroaadi täpne toimemehhanism astma ja KOKi sümptomite korral on teadmata. Kortikosteroidid avaldavad mitmesuguseid toimeid paljudele rakutüüpidele (nt eosinofiilidele, makrofaagidele, lümfotsüütidele) ja mediaatoritele (nt põletiku tekkes osalevatele tsütokiinidele ja kemokiinidele)

Vilanterooltrifenataat

Vilanterooltrifenataat on pikatoimeline beeta -agonist (LABA). Beeta -agonistide toimeainete, kaasa arvatud vilanterooltrifenataadi farmakoloogilised toimed on vähemalt osaliselt tingitud intratsellulaarse adenülaattsüklaasi stimulatsioonist. See on ensüüm, mis katalüüsib adenosiintrifosfaadi (ATP) konversiooni tsükliliseks 3’,5’-adenosiinmonofosfaadiks (tsükliline AMP). Tsüklilise AMP sisalduse suurenemine põhjustab bronhide silelihaste lõõgastumist ja pärsib kiiret tüüpi ülitundlikkusega seotud mediaatorite vabanemist rakkudest, eeskätt nuumrakkudest. Kortikosteroidide ja LABAde vahel toimuvad molekulaarsed interaktsioonid, kus steroidid aktiveerivad beeta -retseptorite geeni, suurendades retseptorite arvu ja sensitiivsust, ning LABAd valmistavad glükokortikoidretseptorid ette steroidsõltuvaks aktivatsiooniks ja soodustavad translokatsiooni rakutuumas. Need sünergistlikud interaktsioonid kajastuvad suuremas põletikuvastases toimes, mida on demonstreeritud in vitro ja in vivo paljudes põletikurakkudes, millel on roll nii astma kui KOKi patofüsioloogias. KOKiga patsientidelt võetud perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes täheldati kliiniliste annuste juures saavutatavate kontsentratsioonide korral flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kombinatsiooni kasutamise korral suuremat põletikuvastast toimet kui ainult flutikasoonfuroaadiga. LABA komponendi tugevdatud põletikuvastane toime oli sarnane teiste ICS-i/LABA kombinatsioonidega. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Astma

Kolmes erineva kestusega III faasi randomiseeritud topeltpimedas uuringus (HZA106827, HZA106829 ja HZA106837) hinnati flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ohutust ja efektiivsust püsiva astmaga täiskasvanutel ja noorukitel. Kõik uuritavad olid vähemalt 12 nädala jooksul enne 1. visiiti kasutanud inhaleeritavat kortikosteroidi (ICS) koos LABAga või ilma. Uuringus HZA106837 oli kõikidel patsientidel 1. visiidile eelneval aastal esinenud vähemalt üks ägenemine, mis vajas ravi suukaudsete kortikosteroididega. Uuring

HZA106827 oli 12-nädalase kestusega ja hindas flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi [n=201] ja FF 92 mikrogrammi [n=205] efektiivsust võrreldes platseeboga [n=203], mida kõiki manustati üks kord ööpäevas. HZA106829 oli 24-nädalane uuring, mis hindas üks kord ööpäevas manustatud flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 184/22 mikrogrammi [n=197] ja FF 184 mikrogrammi [n=194] efektiivsust võrreldes kaks korda ööpäevas manustatud 500 mikrogrammi FP-ga [n=195].

Uuringutes HZA106827/HZA106829 olid efektiivsuse esmased kaastulemusnäitajad visiidil mõõdetud minimaalse (bronhodilataatori ja annuse manustamise eelse) FEV muutus ravieelsest väärtusest raviperioodi lõpus kõikidel uuritavatel ning annuse manustamise järgse 0...24 tunni jooksul mõõdetud järjestikuste FEV väärtuste kaalutud keskmine uuritavate alagrupis raviperioodi lõppedes. Teiseseks tulemusnäitajaks oli raviaegsete hooravimi vabade 24-tunniste perioodide protsendi muutus ravieelsega võrreldes. Tabelis 1 on kirjeldatud nende uuringute esmaste ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate tulemusi. Tabel 1 – Esmaste ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate tulemused uuringutes HZA106827 ja HZA106829 Uuringu nr HZA106829 HZA106827 FF/VI* raviannus FF/VI 184/22 FF/VI 184/22 FF/VI 92/22 FF/VI 92/22 (mikrogrammides) üks kord üks kord üks kord üks kord Minimaalse FEV viimase edasikantud väärtuse (LOCF) muutus ravieelsest väärtusest Ravierinevus 193 ml 210 ml 36 ml 172 ml p-väärtus p<0,001 p<0,001 p=0,405 p<0,001 (95% CI) (108, 277) (127, 294) (-48, 120) (87, 258) Annuse manustamise järgse 0...24 tunni järjestikuste FEV väärtuste kaalutud keskmine Ravierinevus 136 ml 206 ml 116 ml 302 ml p-väärtus p=0,048 p=0,003 p=0,06 p<0,001 (95% CI) (1, 270) (73, 339) (-5, 236) (178, 426) Hooravimi vabade 24-tunniste perioodide protsendi muutus ravieelsega võrreldes Ravierinevus 11,7% 6,3% 10,6% 19,3% p-väärtus p<0,001 p=0,067 p<0,001 p<0,001 (95% CI) (4,9, 18,4) (-0,4, 13,1) (4,3, 16,8) (13,0, 25,6) Sümptomivabade 24-tunniste perioodide protsendi muutus ravieelsega võrreldes Ravierinevus 8,4% 4,9% 12,1% 18,0% p-väärtus p=0,010 p=0,137 p<0,001 p<0,001 (95% CI) (2,0, 14,8) (-1,6, 11,3) (6,2, 18,1) (12,0, 23,9) Ennelõunase ekspiratoorse tippvoolu muutus ravieelsest väärtusest Ravierinevus 33,5 l/min 32,9 l/min 14,6 l/min 33,3 l/min p-väärtus p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 (95% CI) (22,3, 41,7) (24,8, 41,1) (7,9, 21,3) (26,5, 40,0) Pärastlõunase ekspiratoorse tippvoolu muutus ravieelsest väärtusest Ravierinevus 30,7 l/min 26,2 l/min 12,3 l/min 28,2 l/min p-väärtus p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 (95% CI) (22,5, 38,9) (18,0, 34,3) (5,8, 18,8) (21,7, 34,8) *FF/VI = flutikasoonfuroaat/vilanterool Uuringus HZA106837 oli ravi kestus erinev (minimaalselt 24 nädalast kuni maksimaalselt 76 nädalani; enamus patsiente sai ravi vähemalt 52 nädala jooksul). Uuringus HZA106837 randomiseeriti patsiendid saama kas flutikasoonfuroaati/vilanterooli annuses 92/22 mikrogrammi [n=1009] või flutikasoonfuroaati annuses 92 mikrogrammi [n=1010], mida mõlemat manustati üks kord ööpäevas. Uuringus HZA106837 oli esmane tulemusnäitaja aeg esimese raske astma ägenemise tekkimiseni. Rasket astma ägenemist määratleti kui astma süvenemist, millega kaasnes vajadus kasutada süsteemseid kortikosteroide vähemalt 3 päeva vältel

või haiglaravi või erakorralise meditsiini osakonna külastamise vajadus astma tõttu, mis vajas ravi

süsteemsete kortikosteroididega. Teisese tulemusnäitajana hinnati ka minimaalse FEV kohandatud keskmist muutust ravieelsest väärtusest. Uuringus HZA106837 vähenes raske astma ägenemise tekkerisk flutikasoonfuroaati/vilanterooli annuses 92/22 mikrogrammi saanud patsientidel 20% võrra võrreldes ainult FF 92 mikrogrammi kasutamisega (riski suhtarv 0,795, p=0,036, 95% CI 0,642, 0,985). Raskete astma ägenemiste esinemissagedus patsiendi kohta aastas oli 0,19 FF 92 mikrogrammi grupis (ligikaudu 1 ägenemine iga 5 aasta kohta) ja 0,14 flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi grupis (ligikaudu 1 ägenemine iga 7 aasta kohta). Ägenemiste esinemissageduse suhe flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi versus FF 92 mikrogrammi puhul oli 0,755 (95% CI 0,603, 0,945). See tähendab raskete astma ägenemiste esinemissageduse 25% vähenemist flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammiga ravitud uuritavatel FF 92 mikrogrammiga võrreldes (p=0,014). Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 24 tunni bronhe lõõgastav toime püsis üheaastase raviperioodi kestel ning puudusid toime nõrgenemise ilmingud (tahhüfülaksia). Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi kasutamisel täheldati järjekindlalt minimaalse FEV väärtuse paranemist 83...95 ml võrra nädalatel 12, 36 ja 52 ning uuringu lõpus FF 92 mikrogrammiga võrreldes (p<0,001 95% CI 52, 126 ml uuringu lõpus). 44%-l flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi grupi patsientidest esines ravi lõpus hea kontroll haigusnähtude üle (ACQ7 ≤0,75) võrreldes 36% uuritavatega FF 92 mikrogrammi grupis (p<0,001 05% CI 1,23, 1,82). Salmeterooli/flutikasoonpropionaadi kombinatsiooniga võrdlevad uuringud

24-nädalases uuringus (HZA113091) püsiva astmaga täiskasvanutel ja noorukitel, kelle astmanähud ei olnud kontrolli all, demonstreeriti nii flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi manustamisel üks kord ööpäevas õhtuti kui salmeterooli/FP 50/250 mikrogrammi manustamisel kaks korda päevas kopsufunktsiooni paranemist ravieelsega võrreldes. 0...24 tunni FEV kaalutud keskmise väärtuse kohandatud keskmine suurenemine ravi tulemusena, mis oli 341 ml (flutikasoonfuroaat/vilanterool) ja 377 ml (salmeterool/FP), näitas kopsufunktsiooni üldist paranemist 24 tunni jooksul mõlema ravi puhul. Kohandatud keskmine ravierinevus -37 ml gruppide vahel ei olnud statistiliselt oluline (p=0,162). Minimaalse FEV osas saavutasid flutikasoonfuroaadi/vilanterooli grupi uuritavad vähimruutude (LS) keskmise muutuse 281 ml ravieelsega võrreldes ning salmeterooli/FP grupi uuritavatel oli vastav muutus 300 ml; kohandatud keskmise väärtuse erinevus -19 ml (95% CI: -0,073, 0,034) ei olnud statistiliselt oluline (p=0,485). Randomiseeritud topeltpime paralleelsete rühmadega avatud 24-nädalane uuring (201378) viidi läbi selleks, et demonstreerida flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi üks kord ööpäevas ja salmeterooli/FP 50/250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas samaväärsust (kasutades minimaalse FEV piirväärtust -100 ml) täiskasvanutel ja noorukitel, kelle astmanähud olid hästi kontrolli all pärast 4 nädalat kestnud ravi salmeterooli/FP 50/250 mikrogrammiga kaks korda ööpäevas (N=1504). Uuritavatel, kes randomiseeriti saama üks kord ööpäevas FF/VI-ravi, säilis võrreldav kopsufunktsioon kaks korda ööpäevas salmeterooli/FP-ravi saama randomiseeritud uuritavatega [minimaalse FEV erinevus +19 ml (95% CI: -11, 49)]. Võrdlusuuringuid ei ole läbi viidud salmeterooli/FP või teiste inhaleeritava kortikosteroidi/LABA kombinatsioonidega, et võrrelda asjakohaselt toimet astma ägenemistele. Flutikasoonfuroaadi monoteraapia 24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring (FFA112059) hindas FF 92 mikrogrammi üks kord ööpäevas [n=114] ja FP 250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas [n=114] ohutust ja efektiivsust võrreldes platseeboga ]n=115] püsiva astmaga täiskasvanutel ja noorukitel. Kõik uuritavad pidid olema kasutanud stabiilses annuses inhaleeritavat kortikosteroidi vähemalt 4 nädala jooksul enne 1. visiiti (skriiningvisiit) ning LABAde kasutamine ei olnud 1. visiidile eelneva 4 nädala jooksul lubatud. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli visiidil mõõdetud minimaalse (bronhodilataatori ja annuse manustamise eelse) FEV muutus ravieelsest väärtusest raviperioodi lõpus. Teiseseks tulemusnäitajaks oli hooravimi vabade 24-tunniste perioodide protsendi muutus ravieelsega võrreldes 24-nädalase raviperioodi jooksul. 24. nädalal oli FF ja FP toimel minimaalne FEV suurenenud vastavalt 146 ml (95% CI 36, 257 ml,

p=0,009) ja 145 ml (95% CI 33, 257 ml, p=0,011) võrreldes platseeboga. Nii FF kui FP toimel suurenes

24-tunniste hooravimi vabade perioodide protsent vastavalt 14,8% (95% CI 6,9, 22,7, p<0,001) ja 17,9% (95% CI 10,0, 25,7, p<0,001) platseeboga võrreldes.

Provokatsioonitest allergeeniga Kerge astmaga patsientidel läbi viidud korduvate annuste platseebokontrolliga, nelja uuringurühmaga,

ristuva ülesehitusega uuringus (HZA113126) hinnati 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli bronhoprotektiivset toimet inhaleeritava allergeeni suhtes tekkivale varasele ja hilisele astmaatilisele reaktsioonile. Patsiendid randomiseeriti saama flutikasoonfuroaati/vilanterooli 92/22 mikrogrammi, flutikasoonfuroaati 92 mikrogrammi, vilanterooli 22 mikrogrammi või platseebot üks kord ööpäevas 21 päeva jooksul, millele järgnes provokatsoonitest allergeeniga 1 tund pärast viimase annuse manustamist. Allergeenina kasutati kodutolmulesta, kassi kõõma või kase õietolmu; valik tehti individuaalsete skriiningtestide alusel. Järjestikuseid FEV mõõtmistulemusi võrreldi enne provokatsioonitesti saadud väärtustega, mis mõõdeti pärast füsioloogilise lahuse inhalatsiooni (algväärtus). Üldiselt täheldati suurimat toimet varasele astmaatilisele reaktsioonile flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi puhul võrreldes ainult FF 92 mikrogrammi või vilanterooli 22 mikrogrammiga. Nii flutikasoonfuroaat/vilanterool 92/22 mikrogrammi kui FF 92 mikrogrammi hoidsid praktiliselt ära hilise astmaatilise reaktsiooni tekke võrreldes ainult vilanterooliga. Flutikasoonfuroaat/vilanterool 92/22 mikrogrammi tagas oluliselt suurema kaitse allergeenist põhjustatud bronhide hüperreaktiivsuse eest võrreldes flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli monoteraapiaga, hinnatuna 22. päeval tehtud metakoliini provokatsioonitesti alusel. Bronhoprotektiivse ja HPA-teljele avaldatava toime uuring FF-i vs. FP või budesoniidi (BUD) bronhoprotektiivset ja HPA-teljele avaldatavat toimet hinnati suureneva korduvannuse platseebokontrolliga ristuva ülesehitusega uuringus (203162) 54 täiskasvanul, kellel oli anamneesis astma, mida iseloomustas hingamisteede hüperreaktiivsus ja FEV ≥65% eeldatavast. Patsiendid randomiseeriti ühte või kahte raviperioodi, mis koosnes viiest 7-päevasest annuse suurendamise faasist: FF (25, 100, 200, 400, 800 mikrogrammi/ööpäevas), FP (50, 200, 500, 1000, 2000 mikrogrammi/ööpäevas), BUD (100, 400, 800, 1600, 3200 mikrogrammi/ööpäevas) või platseebo. Pärast igat annuse suurendamise faasi hinnati bronhoprotektsiooni läbi hingamisteede hüperreaktiivsuse adenosiin-5’-monofosfaadi (AMP) provokatsiooni suhtes (provokatiivne kontsentratsioon, mis põhjustab FEV ≥20% vähenemise [AMP PC20]) ja 24 tunni kaalutud keskmist plasma kortisoolisisaldust. Astma korral heaks kiidetud terapeutiliste annusevahemike puhul olid AMP PC20 (mg/ml) ja kortisooli supressiooni (%) väärtused vastavalt 81…116 mg/ml ja 7% kuni 14% FF puhul (100…200 mikrogrammi/ööpäevas), 20…76 mg/ml ja 7% kuni 50% FP puhul (200…2000 mikrogrammi/ööpäevas) ning 24…54 mg/ml ja 13% kuni 44% BUD puhul (400…1600 mikrogrammi/ööpäevas). Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus

KOKi kliiniline arendusprogramm sisaldas 12-nädalast (HZC113107), kahte 6-kuulist (HZC112206, HZC112207), kahte üheaastast (HZC102970, HZC102871) ja ühte ˃ 1-aastast uuringut (SUMMIT). Need olid randomiseeritud kontrollitud uuringud KOKi kliinilise diagnoosiga patsientidel. Nendes uuringutes hinnati kopsufunktsiooni, hingeldust ning mõõdukaid ja raskeid ägenemisi.

Kuuekuulised uuringud

HZC112206 ja HZC112207 olid 24-nädalased randomiseeritud, topeltpimedad, platseebokontrolliga, paralleelsete rühmadega uuringud, mis võrdlesid kombinatsiooni toimet ainult vilanterooli ja flutikasoonfuroaadiga ning platseeboga. Uuringus HZC112206 hinnati flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 46/22 mikrogrammi [n=206] ja flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi [n=206] efektiivsust võrreldes FF 92 mikrogrammi [n=206], vilanterooli 22 mikrogrammi [n=205] ja platseeboga [n=207], mida kõiki manustati üks kord ööpäevas. Uuringus HZC112207 hinnati flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi [n=204] ja flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 184/22 mikrogrammi [n=205] efektiivsust

võrreldes FF 92 mikrogrammi [n=204], FF 184 mikrogrammi [n=203] ja vilanterooli 22 mikrogrammi

[n=203] ning platseeboga [n=205], mida kõiki manustati üks kord ööpäevas. Kõikidel patsientidel pidi olema skriiningu ajal suitsetamise anamnees vähemalt 10 pakkaastat; salbutamooli

manustamise järgne FEV /FVC suhe ≤0,70; salbutamooli manustamise järgne FEV ≤70% eeldatavast normist ning mMRC (Modified Medical Research Council) düspnoe skoor ≥2 (skaalal 0...4). Uuringutes HZC112206 ja HZC112207 oli skriiningu ajal keskmine bronhodilataatori manustamise eelne FEV vastavalt 42,6% ja 43,6% eeldatavast normist ning keskmine obstruktsiooni pöörduvus 15,9% ja 12,0%. Mõlemas uuringus olid esmased kaastulemusnäitajad kaalutud keskmine FEV nullist 4 tunnini pärast annuse manustamist 168. päeval ning annuse-eelse minimaalse FEV muutus algväärtusest 169. päeval. Mõlema uurigu kombineeritud analüüs näitas kopsufunktsiooni kliiniliselt märkimisväärset paranemist flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi kasutamisel. 169. päeval oli flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi ja vilanterooli toimel kohandatud keskmine minimaalne FEV platseeboga võrreldes suurenenud vastavalt 129 ml (95% CI: 91, 167 ml, p<0,001) ja 83 ml (95% CI: 46, 121 ml, p<0,001) võrra. Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi toimel suurenes minimaalne FEV vilanterooliga võrreldes 46 ml võrra (95% CI: 8, 83 ml, p=0,017). 168. päeval suurenes flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi ja vilanterooli toimel kohandatud keskmine FEV 0...4 tunni kaalutud keskmine platseeboga võrreldes vastavalt 193 ml (95% CI: 156, 230 ml, p<0,001) ja 145 ml (95% CI: 108, 181 ml, p<0,001) võrra. Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi toimel suurenes kohandatud keskmine FEV 0...4 tunni kaalutud keskmine 148 ml võrra ainult flutikasoonfuroaadiga võrreldes (95% CI: 112, 184 ml, p<0,001). 12-kuulised uuringud Uuringud HZC102970 ja HZC102871 olid 52-nädalased randomiseeritud, topeltpimedad, paralleelsete rühmadega uuringud, mis võrdlesid 184/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli, 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ja 46/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli toimet 22 mikrogrammi vilanterooli toimega, mida kõiki manustati üks kord ööpäevas, nende mõju mõõdukate/raskete ägenemiste aastasele esinemissagedusele KOKiga uuritavatel, kellel oli suitsetamise anamnees vähemalt 10 pakkaastat, salbutamooli manustamise järgne FEV /FVC suhe ≤0,70 ja salbutamooli manustamise järgne FEV ≤70% eeldatavast normist ning kellel oli 1. visiidile eelnenud 12 kuu jooksul esinenud ≥ 1 KOKi ägenemine, mis vajas ravi antibiootikumide ja/või suukaudsete kortikosteroididega või haiglaravi. Esmane tulemusnäitaja oli mõõdukate ja raskete ägenemiste aastane esinemissagedus. Mõõdukaid/raskeid ägenemisi määratleti kui sümptomite süvenemist, mis vajasid ravi suukaudsete kortikosteroidide ja/või antibiootikumidega või hospitaliseerimist. Mõlemas uuringus oli 4-nädalane sissejuhatav periood, mille jooksul kõik uuritavad said avatud uuringus salmeterooli/flutikasoonpropionaati 50/250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, et standardiseerida KOKi farmakoteraapia ja stabiliseerida haigus enne randomiseerimist 52 nädalaks pimeuuringu ravimit saama. Enne sissejuhatavat perioodi jätsid uuritavad ära eelnevalt kasutatud KOKi ravimid peale lühitoimeliste bronhodilataatorite. Raviperioodi jooksul ei olnud lubatud inhaleeritavate pikatoimeliste bronhodilataatorite (beeta -agonistide ja antikoliinergiliste ravimite), ipratroopiumi/salbutamooli kombinatsioonpreparaatide, suukaudsete beeta -agonistide ja teofülliini preparaatide samaaegne kasutamine. Suukaudsete kortikosteroidide ja antibiootikumide kasutamine oli lubatud KOKi ägenemiste raviks vastavalt asjakohastele ravijuhistele. Uuringute kestel kasutasid uuritavad salbutamooli vastavalt vajadusele. Mõlema uuringu tulemused näitasid, et 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli üks kord ööpäevas kasutamise tulemuseks oli mõõdukate/raskete KOKi ägenemiste madalam aastane esinemissagedus kui vilanterooli puhul (tabel 2).

Tabel 2: Ägenemiste esinemissageduse analüüs pärast 12 ravikuud

Vilanteroo Vilanterool Vilanterool l (n=409) (n=409) (n=818) Tulemusnäitaja 92/22 92/22 92/22 Mõõdukad ja rasked ägenemised Kohandatud 1,14 0,90 1,05 0,70 1,11 0,81 keskmine aastane esinemis- sagedus Suhe vs. VI 0,79 0,66 0,73 95% CI (0,64,0,97) (0,54, 0,81) (0,63, 0,84) p-väärtus 0,024 <0,001 <0,001 % vähenemine 21 34 27 95% CI (3, 36) (19,46) (16, 37) Aastase arvu absoluutne erinevus vs. VI 0,24 0,36 0,30 95% CI (0,03, 0,41) (0,20, 0,48) (0,18, 0,41) Aeg esimese ägenemiseni: Riski suhtarv 0,80 0,72 0,76 (95% CI) (0,66, 0,99) (0,59, 0,89) (0,66, 0,88) % riski 20 28 24 vähenemine p-väärtus 0,036 0,002 p<0,001 Uuringute HZC102970 ja HZC102871 kombineeritud analüüs 52. nädalal näitas kohandatud keskmise minimaalse FEV paranemist (42 ml 95% CI: 19, 64 ml, p<0,001), kui 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaati/vilanterooli võrreldi 22 mikrogrammi vilanterooliga. Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 24 tunni bronhe lõõgastav toime püsis alates esimesest annusest üheaastase raviperioodi kestel ilma toime nõrgenemise (tahhüfülaksia) ilminguteta. Üldiselt esinesid kahes uuringus kombineeritult skriiningu ajal kardiovaskulaarne anamnees/riskifaktorid 2009 patsiendil (62%). Kardiovaskulaarse anamneesi/riskifaktorite esinemissagedus oli ravigruppide lõikes sarnane. Kõige enam esines patsientidel hüpertensiooni (46%), millele järgnesid hüperkolesteroleemia (29%) ja diabeet (12%). Selles alagrupis täheldati sarnast toimet mõõdukate ja raskete ägenemiste vähendamisel nagu üldpopulatsioonis. Kardiovaskulaarse anamneesi/riskifaktoritega patsientidel oli 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi kasutamise tulemusena mõõdukate/raskete KOKi ägenemiste aastane esinemissagedus oluliselt väiksem kui vilanterooli puhul (kohandatud keskmine aastane esinemissagedus vastavalt 0,83 ja 1,18, 30% vähenemine (95% CI 16, 42%, p<0,001)). Paranemist täheldati selles alagrupis ka 52. nädalal, kui võrreldi 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ja 22 mikrogrammi vilanterooli toimet minimaalse FEV väärtuse kohandatud keskmisele (44 ml 95% CI: 15, 73 ml, p=0,003). > 1-aastase kestusega uuringud

SUMMIT oli mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime uuring, milles 16 485 patsiendil võrreldi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 g annuse toimet elulemusele platseeboga võrreldes. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kõikidest põhjustest tingitud suremus ja teisene tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarsete

toimete (raviaegne kardiovaskulaarne suremus, müokardiinfarkt, insult, ebastabiilne stenokardia või

transitoorne isheemiline atakk) koondnäitaja. Enne randomiseerimist pidid uuritavat uuringu alguses lõpetama KOKi senise ravi, milleks olid

pikatoimelised bronhodilataatorid pluss inhaleeritavad kortikosteroidid (28% patsientidest), ainult pikatoimelised bronhodilataatorid (11%) ja ainult inhaleeritavad kortikosteroidid (4%). Seejärel randomiseeriti uuritavad kasutama kas flutikasoonfuroaati/vilanterooli 92/22 g annust, flutikasoonfuroaadi 92 g annust, vilanterooli 22 g annust või platseebot ning uuritavad kasutasid ravi keskmiselt 1,7 aastat (SD = 0,9 aastat).

Uuritavatel oli mõõdukas KOK (bronhodilataatori manustamise järgne keskmine eeldatav FEV oli 60% [SD = 6%]) ja anamneesis kardiovaskulaarne haigus või kardiovaskulaarse haiguse suurenenud risk. Uuringule eelneva 12 kuu jooksul ei esinenud KOKi ägenemisi 61% uuritavatest; 39% uuritavates teatas  1 KOKi mõõdukast/raskest ägenemisest. Kõikidest põhjustest tingitud suremus oli flutikasoonfuroaadi/vilanterooli rühmas 6,0%, platseeborühmas 6,7%, flutikasoonfuroaadi rühmas 6,1% ja vilanterooli rühmas 6,4%. Ekspositsioonile kohandatud kõikidest põhjustest tingitud suremus oli 100 patsiendiaasta kohta flutikasoonfuroaadi/vilanterooli rühmas 3,1% aastas, platseeborühmas 3,5% aastas, flutikasoonfuroaadi rühmas 3,2% aastas ja vilanterooli rühmas 3,4% aastas. Suremuse risk flutikasoonfuroaadi/vilanterooli rühmas ei erinenud oluliselt platseeborühmast (HR 0,88; 95% CI: 0,74 kuni 1,04; p = 0,137), flutikasoonfuroaadi rühmast (HR 0,96; 95% CI: 0,81 kuni 1,15; p = 0,681) ega vilanterooli rühmast (HR 0,91; 95% CI: 0,77 kuni 1,09; p = 0,299).

Kardiovaskulaarsete toimete koondnäitaja esinemise risk flutikasoonfuroaadi/vilanterooli rühmas ei erinenud oluliselt platseeborühmast (HR 0,93; 95% CI: 0,75 kuni 1,14), flutikasoonfuroaadi rühmast (HR 1,03; 95% CI: 0,83 kuni 1,28) ega vilanterooli rühmast (HR 0,94; 95% CI: 0,76 kuni 1,16). Salmeterooli/flutikasoonpropionaadi kombinatsioonidega võrdlevad uuringud

12-nädalases uuringus (HZC113107) KOKiga patsientidel ilmnes kopsufunktsiooni paranemine ravieelsega võrreldes nii 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli manustamisel üks kord ööpäevas hommikul kui salmeterooli/FP 50/500 mikrogrammi manustamisel kaks korda ööpäevas. 0...24 tunni FEV kaalutud keskmise väärtuse kohandatud keskmine suurenemine, mis oli 130 ml (flutikasoonfuroaat/vilanterool) ja 108 ml (salmeterool/FP) ravi tulemusena, näitas kopsufunktsiooni üldist paranemist 24 tunni jooksul mõlema ravi puhul. Kohandatud keskmine ravierinevus 22 ml (95% CI: -18, 63 ml) gruppide vahel ei olnud statistiliselt oluline (p=0,282). Minimaalse FEV kohandatud keskmine muutus ravieelsega võrreldes oli 85. päeval 111 ml flutikasoonfuroaadi/vilanterooli grupis ja 88 ml salmeterooli/FP grupis; erinevus 23 ml (95% CI: -20, 66) ravigruppide vahel ei olnud kliiniliselt ega statistiliselt oluline (p=0,294). Ei ole läbi viidud võrdlusuuringuid salmeterooli/FP või teiste bronhodilataatoritega, et asjakohaselt võrrelda toimet KOKi ägenemistele. Lapsed Astma

Üks kord ööpäevas manustatava flutikasoonfuroaadi (FF)/vilanterooli (VI) efektiivsust ja ohutust võrreldes üks kord ööpäevas manustatava FF-iga astma ravis 5…11-aastastel lastel hinnati randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises kliinilises uuringus, mis kestis 24 nädalat ja sisaldas 1-nädalast järelkontrolli perioodi (HZA107116) ning kus osales 673 inhaleeritavatele kortikosteroididele halvasti alluva astmaga patsienti. Kõik uuritavad olid saanud stabiilset astmaravi [lühitoimelist inhaleeritavat beeta-agonisti või lühitoimelist inhaleeritavat muskariiniretseptorite antagonisti pluss inhaleeritavat kortikosteroidi (IKS)] vähemalt 4 nädala jooksul enne 1. visiiti. Patsiendid olid kasutatava astmaravi foonil sümptomaatilised (st nende astma allus halvasti ravile).

Uuritavad said raviks flutikasoonfuroaati/vilanterooli 46/22 mikrogrammi (337 patsienti) või

flutikasoonfuroaati 46 mikrogrammi (336 patsienti). Kahe patsiendi puhul (üks kummaski rühmas) ei olnud efektiivsus hinnatav. Esmane tulemusnäitaja oli elektroonilise patsiendi päeviku abil igapäevaselt kogutud annuse-eelse (st minimaalse) hommikuse ekspiratoorse tippvoolu (PEF) raviperioodi 1…12 nädala keskmine muutus võrreldes algväärtusega (erinevus FF/VI kombinatsiooni ja FF-i vahel). Hooravimi vabade 24-tunniste perioodide protsendi keskmine muutus võrreldes algväärtusega raviperioodi 1…12 nädala jooksul oli võimestatud teisene tulemusnäitaja 5…11-aastaste populatsioonis. Puudusid efektiivsuse erinevused FF/VI 46/22 mikrogrammi ja FF 46 mikrogrammi vahel (tabel 3). Selles uuringus uusi ohutusega seotud leide ei tuvastatud. Pärast uuringu HZA107116 lõppu tuvastati probleemid seoses uuringu läbiviimisega kahes uuringukeskuses, mis puudutas kokku 4 randomiseeritud patsienti (FF/VI 46/22 mikrogrammi n = 1, FF 46 mikrogrammi

n = 3). Viidi läbi post-hoc lisaanalüüs, millest jäeti välja nimetatud 4 patsienti. Selle analüüsi tulemused (tabel 3) on kooskõlas eelnevalt kindlaksmääratud analüüsi tulemustega. Tabel 3: Esmase ja võimestatud teisese tulemusnäitaja tulemused (post-hoc lisaanalüüs)

Nädalad 1…12 Flutikasoonfuroaat/ Flutikasoonfuroaat* Esmane tulemusnäitaja AM PEF-i (l/min) muutus võrreldes algväärtusega LS keskmine muutus (SE) 12,1 (1,86) 8,6 (1,87) Ravierinevus (FF/VI vs. FF) 3,5 (95% CI), p-väärtus (-1,7; 8,7), p=0,188 Võimestatud teisene tulemusnäitaja Hooravimi vabade 24-tunniste perioodide protsendi muutus võrreldes algväärtusega LS keskmine muutus (SE) 27,1 (1,75) 26,0 (1,76) Ravierinevus (FF/VI vs. FF) 1,1 (95% CI), p-väärtus (-3,8; 6,0), p=0,659 *Patsiendid said FF/VI 46/22 mikrogrammi OD vs. FF 46 mikrogrammi OD OD = üks kord ööpäevas, LS = vähimruutude, SE = standardviga, CI = usaldusvahemik, n = analüüsi kaasatud osalejate arv (kogu ITT: 337 FF/VI ja 336 FF-i puhul)

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Revinty Ellipta’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta KOKi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli absoluutne biosaadavus inhalatsiooni teel manustades oli keskmiselt 15,2% ja 27,3%. Nii flutikasoonfuroaadi kui vilanterooli suukaudne biosaadavus oli madal, keskmiselt vastavalt 1,26% ja <2%. Madala suukaudse biosaadavuse tõttu on inhalatsiooni teel manustamise järgselt flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli süsteemne ekspositsioon peamiselt tingitud kopsudesse inhaleeritud annuse teatud osa imendumisest.

Jaotumine

Pärast intravenoosset manustamist jaotuvad flutikasoonfuroaat ja vilanterool ulatuslikult, keskmine jaotusruumala püsiseisundi faasis on vastavalt 661 l ja 165 l.

Flutikasoonfuroaat ja vilanterool seonduvad erütrotsüütidega vähesel määral. In vitro oli flutikasoonfuroaadi

ja vilanterooli seonduvus inimese plasmavalkudega suur, keskmiselt vastavalt >99,6% ja 93,9%. In vitro ei vähenenud plasmavalkudega seonduvuse ulatus neeru- või maksakahjustusega uuritavatel. Flutikasoonfuroaat ja vilanterool on P-glükoproteiini (P-gp) substraadid, kuid flutikasoonfuroaadi/vilanterooli manustamisel koos P-gp inhibiitoritega ei muutu tõenäoliselt flutikasoonfuroaadi või vilanterooli süsteemne ekspositsioon, sest mõlemad on hästi imenduvad molekulid.

Biotranformatsioon In vitro andmete alusel vahendab nii flutikasoonfuroaadi kui vilanterooli põhilisi metabolismi radu inimesel

Pärast suukaudset manustamist eritus flutikasoonfuroaat inimestel peamiselt metabolismi teel. Metaboliidid eritusid peaaegu täielikult väljaheitega, uriiniga eritus alla 1% radioaktiivselt märgistatud annusest.

Inimestel läbi viidud radioaktiivselt märgistatud ravimi suukaudse manustamise uuringus eritus vilanterool pärast suukaudset manustamist peamiselt metabolismi teel, metaboliidid eritusid uriini ja roojaga (vastavalt ligikaudu 70% ja 30% radioaktiivselt märgistatud annusest). Vilanterooli plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ühekordset inhalatsiooni oli keskmiselt 2,5 tundi. Vilanterooli kumulatsiooni toimiv poolväärtusaeg , mis määrati kindlaks vilanterooli korduvate 25-mikrogrammiste annuste inhaleerimisel, oli astmahaigetel 16,0 tundi ja KOKi haigetel 21,3 tundi. Lapsed

Puuduvad annuse muutmise soovitused noorukitel (alates 12 aasta vanusest). 5…11-aastastel lastel on uuritud flutikasoonfuroaadi/vilanterooli farmakokineetikat, ohutust ja efektiivsust, aga soovitust annustamise kohta ei ole võimalik anda (vt lõik 4.2). Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli farmakokineetika, ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 5 aasta ei ole tõestatud.

Patsientide erigrupid

Eakad

Vanuse mõju flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli farmakokineetikale hinnati KOKi ja astma III faasi uuringutes. Puudusid tõendid vanuse (12...84 aastat) mõju kohta flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli farmakokineetikale astmahaigetel.

Puudusid tõendid vanuse mõju kohta flutikasoonfuroaadi farmakokineetikale KOKi haigetel, samal ajal kui uuritud vanusevahemikus 41...84 aastat täheldati vilanterooli AUC suurenemist (37%). Madala kehakaaluga (35 kg) eakal isikul (vanuses 84 aastat) on vilanterooli prognoositav AUC 35% kõrgem populatsiooni keskmisest (60-aastane KOKi haige kehakaaluga 70 kg), samal ajal kui C ei muutu. Need erinevused ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulised. Astma ja KOKiga eakatel isikutel puuduvad annuse muutmise soovitused. Neerukahjustus Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kliinilis-farmakoloogiline uuring näitas, et raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ei suurenenud olulisel määral flutikasoonfuroaadi või vilanterooli ekspositsioon, samuti ei olnud enam väljendunud kortikosteroidi ega beeta -agonisti süsteemsed toimed tervete isikutega võrreldes.

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Hemodialüüsi toimeid ei ole uuritud.

Maksakahjustus

Pärast flutikasoonfuroaadi/vilanterooli korduvat manustamist 7 päeva jooksul täheldati maksakahjustusega isikutel (Child-Pugh A, B või C) tervete isikutega võrreldes flutikasoonfuroaadi süsteemse ekspositsiooni suurenemist (kuni kolm korda mõõdetuna AUC alusel). Flutikasoonfuroaadi süsteemse ekspositsiooni suurenemisega mõõduka maksakahjustusega uuritavatel (Child-Pugh B; flutikasoonfuroaat/vilanterool 184/22 mikrogrammi) kaasnes seerumi kortisoolisisalduse vähenemine keskmiselt 34% tervete isikutega võrreldes. Annuse järgi normaliseeritud flutikasoonfuroaadi süsteemne ekspositsioon oli sarnane mõõduka ja raske maksakahjustusega (Child-Pugh B või C) uuritavatel. Pärast flutikasoonfuroaadi/vilanterooli korduvat manustamist 7 päeva jooksul ei täheldatud vilanterooli süsteemse ekspositsiooni (C ja AUC) olulist suurenemist kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega uuritavatel (Child-Pugh A, B või C). Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kombinatsioonil ei olnud kliiniliselt olulist mõju beeta-adrenergilistele süsteemsetele toimetele (südame löögisagedus või seerumi kaaliumisisaldus) kerge või mõõduka maksakahjustuse (vilanterool, 22 mikrogrammi) või raske maksakahjustuse (vilanterool,12,5 mikrogrammi) korral tervete isikutega võrreldes. Muud erigrupid

Astmaga uuritavate seas olid flutikasoonfuroaadi AUC väärtused Ida-Aasia, Jaapani ja Kagu-Aasia päritolu uuritavatel (12...13% uuritavatest) keskmiselt 33...53% suuremad teiste etniliste gruppidega võrreldes. Samas puudusid tõendid selle kohta, et antud populatsioonis täheldatud suurema süsteemse ekspositsiooniga oleks kaasnenud suurem toime 24 tunni kortisooli eritumisele uriiniga. Aasia päritolu uuritavatel on vilanterooli prognoositav C keskmiselt 220...287% suurem ja AUC võrreldav teistesse etnilistesse gruppidesse kuuluvate uuritavatega. Samas puudusid andmed selle kohta, et suuremad vilanterooli C väärtused põhjustaksid kliiniliselt olulisi toimeid südame löögisagedusele. max KOKiga uuritavate seas olid flutikasoonfuroaadi AUC väärtused Ida-Aasia, Jaapani ja Kagu-Aasia päritolu uuritavatel (13...14% uuritavatest) keskmiselt 23...30% suuremad valge rassi esindajatega võrreldes. Samas puudusid tõendid selle kohta, et antud populatsioonis täheldatud suurema süsteemse ekspositsiooniga oleks kaasnenud suurem toime 24 tunni kortisooli eritumisele uriiniga. Puudus rassi mõju vilanterooli farmakokineetilistele näitajatele KOKiga uuritavatel. Sugu, kehakaal ja KMI III faasi, mis hõlmas 1213 astmaga uuritavat (712 naist) ja 1225 KOKiga uuritavat (392 naist), populatsiooni farmakokineetilise analüüsi andmete põhjal puudusid tõendid soo, kehakaalu või KMI (kehamassiindeksi) mõju kohta flutikasoonfuroaadi farmakokineetikale. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis hõlmas 856 astmaga uuritavat (500 naist) ja 1091 KOKiga uuritavat (340 naist), puudusid tõendid soo, kehakaalu või KMI mõju kohta vilanterooli farmakokineetikale Soo, kehakaalu või KMI põhjal ei ole vaja annust muuta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Flutikasoonfuroaadi või vilanterooli mittekliinilistes uuringutes täheldatud farmakoloogilised ja toksikoloogilised toimed oli sellised, mida tüüpiliselt seostatakse glükokortikosteroidide või

beeta -agonistidega. Flutikasoonfuroaadi manustamisel kombinatsioonis vilanterooliga ei täheldatud olulisi uusi toksilisuse ilminguid. Genotoksilisus ja kartsinogeensus

Flutikasoonfuroaat

Flutikasoonfuroaat ei olnud genotoksiline standardsetes uuringutes ega kartsinogeenne eluaegse inhalatsiooni uuringutes rottidel või hiirtel ekspositsiooni väärtuste juures, mis on sarnased inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatuga (AUC põhjal).

Vilanterooltrifenataat

Genotoksilisuse uuringutes ei olnud vilanterool (alfa-fenüültsinnamaadina) ja trifenüüläädikhape genotoksilised, mis näitab, et vilanterool (trifenataadina) ei ole inimestel genotoksiline.

Kooskõlas teiste beeta -agonistide puhul saadud leidudega, põhjustas vilanterooltrifenataat eluaegse inhalatsiooni uuringutes proliferatiivseid toimeid emaste rottide ja hiirte reproduktiivorganites ja roti hüpofüüsis. Rottidel või hiirtel ei täheldatud kasvajate esinemissageduse suurenemist ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vastavalt 1.2 ja 30 korda suuremad inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatust (AUC põhjal). Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Flutikasoonfuroaat

Pärast flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli kombineeritud manustamist inhalatsiooni teel olid rottidel täheldatud toimed sarnased ainult flutikasoonfuroaadi kasutamisel täheldatud toimetega. Flutikasoonfuroaat ei olnud rottidele ja küülikutele teratogeenne, kuid põhjustas emasloomale toksiliste annuste puhul rottidel hilinenud arengut ja aborte küülikutel. Puudus toime rottide arengule ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid ligikaudu 3 korda suuremad inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatud väärtustest (AUC põhjal).

Vilanterooltrifenataat

Vilanterooltrifenataat ei olnud rottidele teratogeenne. Inhalatsiooni uuringutes küülikutel põhjustas vilanterooltrifenataat toimeid, mis olid sarnased teiste beeta -agonistide puhul täheldatuga (suulaelõhe, avatud silmalaud, rinnaku arenguhäired ja jäsemete fleksioon/malrotatsioon). Subkutaansel manustamisel puudusid toimed ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 84 korda suuremad inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatud väärtustest (AUC põhjal). Nii flutikasoonfuroaadil kui vilanterooltrifenataadil puudus ebasoodne toime rottide fertiilsusele või pre- ja postnataalsele arengule.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat Kõlblikkusaeg peale aluse avamist: 6 nädalat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25C. Kui inhalaatorit säilitatakse külmkapis, peab seda enne kasutamist vähemalt tund aega hoidma toatemperatuuril.

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

Etiketile selleks ettenähtud kohta kirjutada kuupäev, mil inhalaator tuleb ära visata. Kuupäev tuleb lisada niipea, kui inhalaator on aluselt eemaldatud.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ellipta inhalaator koosneb helehallist korpusest, kollasest huuliku kaanest ja annuselugejast, mis on pakendatud fooliumlaminaadist alusele, mis sisaldab silikageeli kuivatusaine kotikest. Alus on hermeetiliselt suletud eemaldatava fooliumkattega.

Inhalaator on mitmekomponendiline seade, mille valmistamisel kasutatud materjalid on polüpropüleen, kõrgtihe polüetüleen, polüoksümetüleen, polübutüleentereftalaat, akrüülnitriilbutadieenstüreen, polükarbonaat ja roostevaba teras.

Inhalaator sisaldab kahte alumiiniumfooliumlaminaadist blisterriba kokku 14 või 30 annusega (14 või 30 päeva varu).

Pakendi suurused: 14 või 30 annust sisaldavad inhalaatorid. Multipakendis on 3 x 30 annusega inhalaatorit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa D24 YK11

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/929/001 EU/1/14/929/002 EU/1/14/929/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. mai 2014

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26. juuli 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Revinty Ellipta 184 mikrogrammi/22 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks inhaleeritav pihustatud annus (annus, mis väljub huulikust) sisaldab 184 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 22 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina). See vastab doseeritud annusele 200 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 25 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga pihustatud annus sisaldab ligikaudu 25 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Annustatud inhalatsioonipulber

Valge pulber helehallis inhalaatoris (Ellipta), millel on kollane huuliku kate ja annuselugeja.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Astma Revinty Ellipta on näidustatud astma regulaarseks raviks täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kui pikatoimelise beeta -agonisti ja inhaleeritava kortikosteroidi kombinatsioonpreparaadi kasutamine on sobiv:

patsientidel, kellel inhaleeritavad kortikosteroidid ja „vastavalt vajadusele“ inhaleeritavad lühitoimelised beeta -agonistid ei taga piisavat kontrolli astmanähtude üle;
patsientidel, kellel eraldi manustatud inhaleeritav kortikosteroid ja pikatoimeline beeta -agonist on juba taganud piisava kontrolli astmanähtude üle.

4.3 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Astma Astmaga patsientidele tuleb määrata Revinty Ellipta tugevus, mis sisaldab nende haiguse raskusele vastavas annuses flutikasoonfuroaati (FF). Arstid peavad olema teadlikud sellest, et astmaga patsientidel on flutikasoonfuroaadi (FF) annusel 100 mikrogrammi üks kord ööpäevas ligikaudu samaväärne toime nagu flutikasoonpropionaadi (FP) annusel 250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, samal ajal kui FF annusel 200 mikrogrammi üks kord ööpäevas on ligikaudu samaväärne toime nagu FP annusel 500 mikrogrammi kaks korda ööpäevas.

Täiskasvanud ja noorukid alates 12 aasta vanusest

92/22 mikrogrammi ei taga piisavat kontrolli haigusnähtude üle, võib annust suurendada 184/22 mikrogrammini, mis võib viia astma kontrolli täiendava paranemiseni.

Tervishoiutöötaja peab patsiente regulaarselt uuesti hindama, et kasutatav flutikasoonfuroaadi/vilanterooli tugevus oleks optimaalne ja seda tohib muuta ainult arsti korraldusel. Annust tuleb järk-järgult vähendada väikseima annuseni, mille puhul püsib tõhus kontroll haigusnähtude üle.

Kui annuste vahelisel ajal tekivad sümptomid, tuleb kiire toime saavutamiseks manustada inhaleeritavat lühitoimelist beeta -agonisti. Maksimaalne soovitatav annus on Revinty Ellipta 184/22 mikrogrammi üks kord ööpäevas.

Alla 12-aastased lapsed

Patsientide erigrupid

Eakad

65-aastastel või vanematel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Nendel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge, keskmise ja raske maksakahjustusega isikutel läbi viidud uuringud on näidanud flutikasoonfuroaadi süsteemse ekspositsiooni (nii C kui AUC) suurenemist (vt lõik 5.2). Ettevaatlik peab olema maksakahjustusega patsientide ravimisel, kellel võib olla suurem risk kortikosteroididega seotud süsteemsete kõrvaltoimete tekkeks. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel on maksimaalne annus 92/22 mikrogrammi (vt lõik 4.4). Manustamisviis