Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Rhapsido 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg remibrutiniibi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)
Helekollane, ümmargune, kumer õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga 6,7 kuni 7,6 mm, mille ühel küljel on pimetrükis „LV“ ja teisel küljel ettevõtte logo.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Rhapsido on näidustatud kroonilise spontaanse urtikaaria raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on ebapiisav ravivastus H1-antihistamiinidele.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi peaks alustama arst, kellel on kroonilise spontaanse urtikaaria diagnoosimise ja ravi kogemus.
Annustamine
Remibrutiniibi soovitatav annus on 25 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas, üks kord hommikul ja üks kord õhtul.
Kui patsiendil jääb vahele üks või rohkem remibrutiniibi annust, tuleb patsiendile selgitada, et ta võtaks järgmise annuse tavapärasel ettenähtud ajal. Remibrutiniibi täiendavaid annuseid ei tohi võtta, kui annus või annused jäävad vahele.
Ravimi väljakirjutajal soovitatakse perioodiliselt hinnata, kas ravi jätkamine on endiselt vajalik. Patsientidel, kellel ei ole 24-nädalase kroonilise spontaanse urtikaaria (chronic spontaneous urticaria, CSU) ravi järel ravivastust täheldatud, tuleb kaaluda ravi lõpetamist. Ravi katkestamine Soovitatav on katkestada remibrutiniibi manustamine 3…7 päeva enne operatsiooni ja 3…7 päeva pärast operatsiooni sõltuvalt operatsiooni tüübist ning verejooksuriskist (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.8).
Patsientide erirühmad Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Andmed remibrutiniibi kasutamise kohta üle 65-aastastel patsientidel on piiratud.
Neerukahjustus Annuse kohandamine neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus Annuse kohandamine kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vajalik. Remibrutiniibi ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).
Lapsed Rhapsidot ei tohi kasutada imikutel ja alla 6-aastastel lastel, sest puudub teave selle võimaliku mõju kohta humoraalse immuunsuse küpsemisele (nt kaitsvate immunoglobuliinide ja mälu-B-rakkude teke).
Remibrutiniibi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 6…18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Suukaudne.
Remibrutiniibi võib võtta koos toiduga või ilma. Patsientidele tuleb selgitada, et nad neelaksid tableti alla tervelt koos vähese veega. Kogu annuse õige manustamise tagamiseks ei tohi tablette poolitada, purustada ega närida.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Verejooksu risk
Remibrutiniibiga ravitud patsientidel on täheldatud kergeid kuni mõõdukaid limaskesta- ja nahaaluseid verejooksu juhtumeid. Kõige sagedamini teatatud juhtumid olid verevalumitega seotud, näiteks petehhiad ja kontusioon (vt lõik 4.8)
Patsientidel, kes kasutavad antitrombootilisi ravimeid koos remibrutiniibiga võib verejooksu risk suureneda. Antitrombootiliste ravimite koosmanustamisel remibrutiniibiga tuleb kaaluda saadavat riski ja kasu (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada pöörduma arsti poole, kui ilmnevad nähud või sümptomid, mis viitavad tõsisele verejooksule. Kui kahtlustatakse tõsist verejooksu, tuleb ravi remibrutiniibiga katkestada. Pärast sümptomite taandumist võib ravi jätkata, kui eeldatav kasu kaalub üles riskid.
Ravi katkestamist remibrutiniibiga soovitatakse 3…7 päeva enne operatsiooni ja 3…7 päeva pärast operatsiooni, sõltuvalt operatsiooni tüübist ja verejooksu riskist (vt lõik 4.2)
Vaktsineerimised
Remibrutiniibi ohutust elus või nõrgestatud elusvaktsiinidega ei ole uuritud. Ravi ajal remibrutiniibiga ei ole seetõttu vaktsineerimine elus või nõrgestatud elusvaktsiinidega soovitatav (vt lõik 4.5).
Remibrutiniibi ohutust inaktiveeritud vaktsiinidega on uuritud, seetõttu võib inaktiveeritud vaktsiine manustada ravi ajal remibrutiniibiga. Immuunvastuse optimeerimiseks inaktiveeritud vaktsiinidele tuleks kaaluda ravi katkestamist (üks nädal enne kavandatud vaktsineerimist kuni kaks nädalat pärast vaktsineerimist) (vt lõik 4.5).
Koostoimed
Remibrutiniib on tsütokroom P450 ensüümi 3A4 (CYP3A4) substraat, seetõttu võib esineda koostoimeid teiste samaaegselt manustatavate ravimitega, mis metaboliseeruvad CYP3A4 kaudu või mõjutavad selle ensüümi aktiivsust (vt lõik 4.5).
Samaaegne manustamine tugevate CYP3A4 inhibiitoritega suurendab remibrutiniibi ekspositsiooni ja võib seetõttu suurendada kõrvaltoimete riski. Tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset manustamist tuleb vältida (vt lõik 4.5).
Samaaegne manustamine mõõdukate või tugevate CYP3A4 indutseerijatega vähendab remibrutiniibi ekspositsiooni ja võib seetõttu vähendada remibrutiniibi efektiivsust. Samaaegset manustamist mõõdukate või tugevate CYP3A4 indutseerijatega tuleb vältida (vt lõik 4.5).
Remibrutiniibi kasutamisel koos P-glükoproteiini (P-gp) substraatide ja kitsa terapeutilise vahemikuga rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraatidega on soovitatav patsiente sagedamini jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.5).
Teadaolevat toimet omav abiaine
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Remibrutiniib metaboliseerub peamiselt CYP3A4 kaudu.
Toimeained, mis võivad suurendada remibrutiniibi kontsentratsiooni veres
CYP3A4 inhibiitorid Remibrutiniibi manustamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb vältida. Tugeva CYP3A4/P-gp inhibiitori ritonaviiri koosmanustamine põhjustas remibrutiniibi kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) 4,3-kordse ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) 3,3-kordse suurenemise. max Toimeained, mis võivad vähendada remibrutiniibi kontsentratsiooni veres CYP3A4 indutseerijad Remibrutiniibi samaaegset manustamist tugevate või mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega tuleb vältida. Karbamasepiini (tugev kuni mõõdukas CYP3A4 indutseerija) koosmanustamine vähendas remibrutiniibi ekspositsiooni veres 74% (C ) ja 78% (AUC). Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni võib remibrutiniib mõjutada
Transpordi substraadid/inhibiitorid Remibrutiniibi manustamisel koos P-gp ja BCRP substraatidega, millel on kitsas terapeutiline vahemik, on soovitatav patsiente sagedamini jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes, eriti juhul, kui minimaalsed kontsentratsioonimuutused võivad põhjustada kõrvaltoimeid. Remibrutiniibi samaaegne manustamine digoksiiniga (kitsa terapeutilise vahemikuga P-gp substraat) põhjustas digoksiini AUC 1,4-kordse ja C -i 2,1-kordse suurenemise. Remibrutiniibi samaaegne manustamine rosuvastatiiniga max (laia terapeutilise vahemikuga BCRP substraat) põhjustas rosuvastatiini AUC suurenemise 1,7 korda ja C -i suurenemise 1,6 korda. max
Ravimite koostoime uuringus leiti, et remibrutiniibi manustamise (100 mg kaks korda ööpäevas) mõju tõttu midasolaami (tundlik CYP3A4 substraat) farmakokineetikale suurenes midasolaami AUC 43% ja C 27%. Remibrutiniibi kliinilise annuse (25 mg kaks korda ööpäevas) mõju ei uuritud ning see võib max erineda. Remibrutiniibi ei tohi samaaegselt manustada CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline vahemik (nt tsüklosporiin, takroliimus, digoksiin, varfariin, karbamasepiin). Suukaudsed kontratseptiivid Remibrutiniibi samaaegne manustamine ei ole eeldatavasti kahjuliku mõjuga etinüülöstradiooli ja levonorgestreeli (CYP3A4 substraadid) sisaldavate suukaudsete kontratseptiivide toimele, sest nende ekspositsioon ei vähenenud remibrutiniibi manustamisel annuses 100 mg kaks korda ööpäevas (vastavalt C -i 1,28- ja 1,36-kordne suurenemine ja AUC 1,16- ja 1,39-kordne suurenemine). max Remibrutiniibi toime vaktsiinide immuunvastusele
Puuduvad andmed elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide toime kohta remibrutiniibi saavatel patsientidel ja neid vaktsiine ei tohi manustada koos remibrutiniibiga (vt lõik 4.4).
Tervetel vabatahtlikel läbi viidud vaktsineerimisjärgse immuunvastuse uuringu alusel võib ravi ajal remibrutiniibiga manustada inaktiveeritud vaktsiine. Inaktiveeritud vaktsiinide immuunvastuse optimeerimiseks tuleks kaaluda remibrutiniibiga ravi katkestamist (üks nädal enne plaanitud vaktsineerimist kuni kaks nädalat pärast vaktsineerimist).
Vaktsineerimisjärgse immuunvastuse uuring Tervetel vabatahtlikel läbi viidud platseebokontrolliga uuringus, kus kasutati remibrutiniibi annuses 100 mg kaks korda ööpäevas, ei olnud inaktiveeritud vaktsiinide puhul immuunvastus oluliselt mõjutatud kui remibrutiniibi manustamine katkestati 1 nädal enne vaktsineerimist ja jätkati 2 nädalat pärast vaktsineerimist. Siiski oli remibrutiniibi samaaegne kasutamine seotud T-rakkudest sõltumatu polüsahhariidvaktsiinile PPV23 reageerijate 60% vähenemisega, meriteo hemotsüaniin (keyhole limpet haemocyanin, KLH) vaktsiini (T-rakkudest sõltuv neoantigeen) IgG vastusele 21% vähenemisega, võrreldava ravivastuse määraga (1…14% vähenemine) kolme puhul neljast gripivaktsiinis sisalduvast antigeenist (T-rakkudest sõltuv) ja 27% vähenemisega ühe puhul neljast gripiantigeenist.
Remibrutiniibi toime antitrombootilistele ainetele
Remibrutiniibi ja antikoagulantide samaaegse manustamise kohta andmed puuduvad. Antitrombootiliste ravimite manustamisel koos remibrutiniibiga tuleb kaaluda koosmanustamise riske ja kasulikkust (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).
Lapsed
Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestumisvõimelised naised
Seksuaalselt aktiivsed rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal remibrutiniibiga ja vähemalt ühe nädala jooksul pärast viimast annust kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (meetodid, millega rasestumise määr on alla 1%). Rasestumisvõimelistele naistele tuleb selgitada, et loomkatsetes on remibrutiniib olnud arenevale lootele kahjulik (vt lõik 5.3).
Rasedus
Remibrutiniibi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Rhapsidot ei tohi kasutada raseduse ajal.
Imetamine
Ei ole teada, kas remibrutiniib/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada ravi ajal remibrutiniibiga ja ühe nädala jooksul pärast viimast annust.
Fertiilsus
Remibrutiniibi toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Isastel ja emastel rottidel ei täheldatud kahjulikke toimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Rhapsido ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusandmete kokkuvõte
Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on ülemiste hingamisteede infektsioonid (14,7%), nagu nasofarüngiit (6,6%) ja gripp (2,5%).
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud sageduse järjekorras, kõige sagedamini esinev kõrvaltoime esimesena. Kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 1 Kõrvaltoimed*
Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Närvisüsteemi häired Peavalu Sage Vaskulaarsed häired Seedetrakti häired Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid * 24-nädalased platseebokontrolliga III faasi uuringud CSU korral. 1 Ülemiste hingamisteede infektsioonide hulka kuuluvad eelistatud terminid: ülemiste hingamisteede infektsioon, äge sinusiit, krooniline sinusiit, H1N1 gripp, gripp, larüngiit, nasofarüngiit, farüngiit, streptokokk-farüngiit, farüngotonsilliit, riniit, sinusiit, tonsilliit, bakteriaalne tonsilliit, bakteriaalne ülemiste hingamisteede infektsioon, viiruslik ülemiste hingamisteede infektsioon. 2 Herpesviirusnakkuste hulka kuuluvad eelistatud terminid: herpes simplex, herpes zoster, suuherpes. 3 Kontusioon hõlmab eelistermineid: kontusioon, soodumus verevalumite tekkeks, hematoom. Remibrutiniibi ohutusprofiil patsientidel, keda raviti kuni 52 nädalat uuringutes REMIX-1 ja REMIX-2, jäi kooskõlla tabelis 1 kirjeldatud kõrvaltoimetega. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Mukokutaansed verejooksud REMIX-1 ja REMIX-2 III faasi uuringute ühendatud andmetega 24-nädalases platseebokontrolliga topeltpimedas raviperioodis esinesid mukokutaansed verejooksud (loetletud tabelis 1 punktis „Vaskulaarsed häired“) 7,8%-l remibrutiniibiga ravitud patsientidest. Kõige sagedamini teatatud sündmused olid verevalumitega seotud: täppverevalumid (3,8%) ja kontusioon (2,3%). Üldiselt oli remibrutiniibiga ravitud patsientidel 92,0% neist juhtudest kerged ja 8,0% mõõduka raskusastmega. Mediaanaeg tekkimiseni oli 25 päeva ja mediaankestus 22 päeva. Kõik juhud lahenesid spontaanselt, ilma täiendava ravita. Mukokutaansete verejooksude ja väikese trombotsüütide arvu vahel ei täheldatud seost. Kliinilistes uuringutes ei olnud lubatud remibrutiniibi manustada koos antikoagulantidega, kuid lubatud oli manustamine koos antitrombootiliste ravimitega (atsetüülsalitsüülhape (≤ 100 mg ööpäevas) või klopidogreel (≤ 75 mg ööpäevas)) (vt lõik 4.4 ja 4.5). Remibrutiniibiga ravitud patsientidest esines 0,5%-l mukokutaanseid verejookse, mis viisid ravi katkestamiseni remibrutiniibiga, ja 1,0%-l ravi ajutise katkestamiseni remibrutiniibiga (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
I faasi kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust limiteerivaid kõrvaltoimeid remibrutiniibi kasutamisel annuste puhul kuni 600 mg ööpäevas. Remibrutiniibi üleannustamise nähte ja sümptomeid ei ole kindlaks tehtud ja remibrutiniibi üleannustamise korral ei ole spetsiifilist ravi.
Üleannustamisel tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajaduse korral rakendada toetavaid meetmeid.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1. Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA60
Toimemehhanism
Remibrutiniib on selektiivne Brutoni türosiinkinaasi (BTK) inhibiitor, mis moodustab kovalentse sideme BTK aktiivtsentris oleva tsüsteiinijäägiga, põhjustades BTK püsiva inaktivatsiooni. Remibrutiniibi terapeutiline toime kroonilise spontaanse urtikaaria (CSU) korral saavutatakse nuumrakkude ja basofiilide degranulatsiooni pärssimise kaudu, sealhulgas histamiini ja teiste põletikku soodustavate mediaatorite vabanemise inhibeerimisega, mida vahendavad patogeensed IgE või IgG antikehad, mis on suunatud FcεR1 või IgE vastu.
Farmakodünaamilised toimed
Südame elektrofüsioloogia Remibrutiniibi toimeid QTc-intervalli pikenemisele ennustati kontsentratsiooni-QTc analüüsi abil. QTcF-i ennustatava keskmise muutuse 90% usaldusintervalli ülemine piir oli subterapeutiliste ekspositsioonide juures eeldatava C -i puhul alla 10 msek. Seetõttu ei oodata remibrutiniibi terapeutilisel annustamisel kliiniliselt olulist QTcF-i intervalli pikenemist. Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Remibrutiniibi efektiivsust ja ohutust hinnati kahes identses mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus (REMIX-1 ja REMIX-2) täiskasvanud patsientidel, kelle CSU ei olnud piisavalt kontrolli all hoolimata ravist teise põlvkonna H1-antihistamiinidega. Uuringutes REMIX-1 ja REMIX-2 randomiseeriti patsiendid suhtes 2 : 1 saama vastavalt 25 mg remibrutiniibi või platseebot kaks korda ööpäevas suukaudselt 24 nädala jooksul topeltpimedas raviperioodis, millele järgnes 28-nädalane avatud raviperiood. Selle jooksul said kõik patsiendid remibrutiniibi annuses 25 mg kaks korda ööpäevas.
Uuringutesse REMIX-1 ja REMIX-2 kaasati kokku 925 täiskasvanud patsienti, kellel oli diagnoositud CSU, mis ei olnud piisavalt kontrolli all (määratletud sügeluse ja lööbe olemasoluga ≥ 6 järjestikuse nädala jooksul) hoolimata ravist teise põlvkonna H1-antihistamiinide standardannusega. Kõigil patsientidel pidi olema urtikaaria aktiivsuse nädalaskoor (weekly urticaria activity score, UAS7) ≥ 16 (vahemik 0…42), sügeluse raskuse nädalaskoor (weekly itch severity score, ISS7) ≥ 6 (vahemik 0…21) ja lööbe raskuse nädalaskoor (weekly hives severity score, HSS7) ≥ 6 (vahemik 0…21) 7 päeva jooksul enne randomiseerimist. Lisaks kõigile patsientidele, kes said stabiilse annuse teise põlvkonna H1 antihistamiini (taustravi), oli lubatud patsientidel kasutada teist teise põlvkonna H1 antihistamiini vastavalt vajadusele (hooravi) annustes, mis olid kuni neli korda suuremad standardannusest. Nendesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kui neil esines kliiniliselt olulise kardiovaskulaarse haiguse tõendeid, märkimisväärne verejooksu risk, hüübimishäired, käimasolev, krooniline või retsidiveeruv infektsioon, krooniline või äge maksahaigus olemasoleva C- või B-hepatiidi tunnustega, neeruhaiguse anamnees, gastrointestinaalse verejooksu anamnees või pahaloomulise kasvaja anamnees viimase 5 aasta jooksul.
Demograafilised ja ravieelsed näitajad olid üldiselt kõigis rühmades hästi tasakaalustatud. Uuringutes REMIX-1 ja REMIX-2 oli mediaanvanus vastavalt 45 aastat (vahemik 18…79 aastat) ja 41 aastat (vahemik 18…81 aastat); 9,6% ja 7,7% patsientidest olid ≥ 65-aastased; 68,3% ja 65,3% olid naised. Patsientidel oli keskmine UAS7 vastavalt 30,28 ja 29,99, keskmine ISS7 14,59 ja 14,15 ning keskmine HSS7 15,69 ja 15,84. Uuringu alguses oli vastavalt 63,4%-l ja 59,1%-l patsientidest raske haigus (UAS7 ≥ 28) ning 35,1%-l ja 38,7%-l oli mõõdukas haigus (UAS7 > 16 ja < 28). Uuringutes REMIX-1 ja REMIX-2 oli varasemalt esinenud angioödeemi vastavalt 51,7%-l ja 46,6%-l patsientidest. Uuringutes REMIX-1 ja REMIX-2 ei olnud vastavalt 68,1% ning 69,2% patsientidest saanud ravi anti-IgE bioloogiliste ravimitega. Kõige sagedam eelnev kasutatud anti-IgE bioloogiline ravim oli omalizumab (19,5% ja 19,0% vastavalt uuringutes REMIX-1 ja REMIX-2).
Uuringutes REMIX-1 ja REMIX-2 oli CSU keskmine kestus ravirühmadesse kaasamisel vastavalt 6,6 ja 5,2 aastat ning 39,4%-l ja 29,5%-l patsientidest oli CSU kestnud üle 5 aasta.
Uuringute esmane tulemusnäitaja oli:
- UAS7 absoluutne muutus võrreldes algtasemega 12. nädalal.
Uuringute teisesed tulemusnäitajad olid:
- ISS7 ja HSS7 absoluutne muutus võrreldes algtasemega 12. nädalal;
- patsientide osakaal, kes saavutasid hästi kontrollitud haiguse (UAS7 ≤ 6) 2. ja 12. nädalal;
- patsientide osakaal, kes saavutasid sügeluse ja lööbe täieliku puudumise (UAS7 = 0) 12. nädalal;
- patsientide osakaal, kes saavutasid dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (dermatology life quality index, DLQI) skoori = 0…1 (jah/ei) 12. nädalal;
- nädalate arv, mil haigus oli püsivalt kontrolli all (UAS7 ≤ 6) kuni 12. nädalani;
- angioödeemivabade nädalate arv (angioödeemi aktiivsuse nädalaskoor [weekly angioedema activity score, AAS7] = 0) kuni 12. nädalani.
Kliiniline vastus Mõlemas uuringus REMIX-1 ja REMIX-2 saavutati esmane ja kõik teisesed tulemusnäitajad ning remibrutiniibiga ravitud patsientidel täheldati statistiliselt ja kliiniliselt olulist sügeluse ja lööbe sümptomite paranemist võrreldes platseebot saanud patsientidega. Tulemused on esitatud tabelis 2 ja joonisel 1.
Tabel 2 Efektiivsuse tulemused uuringutes REMIX-1 ja REMIX-2 12. nädalala, b
UAS7 muutus võrreldes algtasemega (12. nädalal) LS-i keskmine (SE) CFB –20,02 (0,716) –13,79 (0,980) –19,41 (0,702) –11,73 (0,948) LS-i keskmise (SE) CFB erinevus võrreldes platseeboga 95% CI erinevuse jaoks –8,45; –4,00 –9,91; –5,46 p-väärtus < 0,001 < 0,001 ISS7 muutus võrreldes algtasemega (12. nädalal) LS-i keskmine (SE) CFB –9,52 (0,343) –6,89 (0,470) –8,95 (0,335) –5,72 (0,454) LS-i keskmise (SE) CFB erinevus võrreldes platseeboga 95% CI erinevuse jaoks –3,70; –1,56 –4,29; –2,16 p-väärtus < 0,001 < 0,001 HSS7 muutus võrreldes algtasemega (12. nädalal) LS-i keskmine (SE) CFB –10,47 (0,401) –6,86 (0,548) –10,47 (0,394) –6,00 (0,531) LS-i keskmise (SE) CFB erinevus võrreldes platseeboga 95% CI erinevuse jaoks –4,85; –2,36 –5,71; –3,23 p-väärtus < 0,001 < 0,001 Patsientide osakaal, kelle UAS7 ≤ 6 (2. nädalal) n (%) 104 (33,7) 5 (3,3) 89 (30,0) 9 (5,9) Ravi erinevus võrreldes platseeboga (95% CI) 24,30; 36,10 18,31; 30,80 p-väärtus < 0,001 < 0,001 Patsientide osakaal, kelle UAS7 ≤ 6 (12. nädalal) n (%) 154 (49,8) 38 (24,8) 139 (46,8) 30 (19,6) Ravi erinevus võrreldes platseeboga (95% CI) 16,48; 34,39 19,14; 36,08 p-väärtus < 0,001 < 0,001 Patsientide osakaal, kelle UAS7 = 0 (12. nädalal) n (%) 96 (31,1) 16 (10,5) 83 (27,9) 10 (6,5) Ravi erinevus võrreldes platseeboga (95% CI) 13,35; 27,75 15,10; 28,10 p-väärtus < 0,001 < 0,001 Patsientide osakaal DLQI = 0…1 ravivastusega (12. nädalal) n (%) 120 (39,0) 34 (22,2) 106 (35,7) 28 (18,3) Ravi erinevus võrreldes platseeboga (95% CI) 9,14; 26,16 9,96; 26,45 p-väärtus < 0,001 < 0,001 UAS7 ≤ 6 nädalate kumulatiivne arv algtaseme ja 12. nädala vahel LS-i keskmine (SE) 5,17 (0,414) 1,92 (0,241) 4,50 (0,464) 1,38 (0,216) Esinemissageduste suhe 2,69 3,26 (95% CI) (2,01; 3,61) (2,26; 4,71) p-väärtus < 0,001 < 0,001
AAS7 = 0 nädalate kumulatiivne arv algtaseme ja 12. nädala vahel LS-i keskmine (SE) 8,43 (0,274) 6,72 (0,330) 8,81 (0,308) 6,68 (0,343) Esinemissageduste suhe 1,25 1,32 (95% CI) (1,12; 1,41) (1,17; 1,49) p-väärtus < 0,001 < 0,001 LS-i keskmine: vähimruutude keskmine (least squares mean), SE: standardviga (standard error), CFB: muutus võrreldes algtasemega (change from baseline), CI: usaldusintervall (confidence interval), p-väärtus: ühepoolne p- väärtus, UAS7: urtikaaria aktiivsuse nädalaskoor, ISS7 skoor: sügeluse raskuse nädalaskoor, HSS7: lööbe raskuse nädalaskoor, DLQI: dermatoloogilise elukvaliteedi indeks, AAS7: angioödeemi aktiivsuse nädalaskoor. a Kõik tulemusnäitajad nominaalse ühepoolse p < 0,001-ga b Üks tulemusnäitaja 2. nädalast (kõik ülejäänud tulemusnäitajad on 12. nädalast) Joonis 1 Keskmine muutus algtaseme UAS7 kuni 12. nädalani REMIX-1 ja REMIX-2 uuringus (vaadeldud andmed)
agem esatgla
sedlerrõv su tuum 7 S A U aguk im ehav aevd radnats en im kseK ( ) Nädalad pärast uuringu algust Remibrutiniib 25 mg b.i.d. (N=309) Platseebo (N=153) Remibrutiniib 25 mg b.i.d. (N=297) Platseebo (N=153) b.i.d. = kaks korda ööpäevas Alarühmade analüüsid näitasid remibrutiniibi ühtlast raviefekti võrreldes platseeboga alarühmade lõikes sealhulgas varasema kokkupuute korral anti-IgE bioloogiliste ravimitega ja üldise IgE tasemega. Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Rhapsidoga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta CSU korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Remibrutiniib imendub kiiresti ja saavutab C -i veres ligikaudu üks tund pärast annustamist kõigi uuritud annuste korral (0,5…600 mg). Imendumist peetakse peaaegu täielikuks (86,9%). Absoluutne suukaudne biosaadavus on 33,8%. Toidu mõju Remibrutiniibi AUC suurenes 33% ja C vähenes 5%, kui remibrutiniibi manustati koos rasvarikka toiduga võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Remibrutiniibi võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 4.2).
Jaotumine
Remibrutiniib jaotub kergesti vererakkudesse vere-plasma suhtega 0,813. Seonduvus plasmavalkudega on 95,4% ja ei sõltu kontsentratsioonist. Populatsiooni farmakokineetika (PopFK) analüüsi koondandmete alusel oli jaotusruumala tasakaalukontsentratsioonil 58 liitrit (tsentraalne ruum) ja 1180 liitrit (perifeerne ruum).
Biotransformatsioon
Remibrutiniib metaboliseeritakse peamiselt CYP3A4 abil, mille tulemusena tekib 18 inaktiivset metaboliiti, mis kõik esinevad vereringes väikestes kogustes. Remibrutiniib oli kõige suuremas koguses veres leiduv ühend (16,7%).
In vitro uuringud In vitro CYP-i metabolismi juhib peamiselt CYP3A4. In vitro andmed näitavad, et remibrutiniib on P-gp substraat.
Eritumine
Remibrutiniibil on keskmine eritumise poolväärtusaeg tasakaalukontsentratsioonil vahemikus 1…2 tundi. PopFK analüüsiga määratud keskmine näiline suukaudne kliirens tasakaalukontsentratsioonil (CLss/F) on 160 liitrit/h. Pärast 100 mg [14C]-remibrutiniibi intravenoosset manustamist eritus radioaktiivsus (remibrutiniib ja metaboliidid) ligikaudu 72,9% manustatud annusest roojas ja 27,1% uriinis. Pärast suukaudset manustamist eritus neerude kaudu muutumatul kujul alla 1% remibrutiniibi annusest.
Lineaarsus/mittelineaarsus
Remibrutiniibi farmakokineetika tasakaalukontsentratsioonil on ligikaudu lineaarne ööpäevaste koguannuste vahemikus 10…200 mg.
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed
Kliinilised farmakokineetilised ja farmakodünaamilised (FK/FD) andmed näitasid, et remibrutiniibi annusega 25 mg kaks korda ööpäevas püsis BTK hõivatus veres ≥96% kogu ööpäeva vältel.
Patsientide erirühmad PopFK analüüs näitas, et vanusel (18…80 aastat), sool (63,5% naised ja 36,5% mehed), rassil / etnilisel päritolul (59,3% mitte-Aasia päritoluga, 8,8% mandri-Hiina, 12,2% Jaapani ja 19,7% muu Aasia päritoluga) ja kehamassil (39…162 kg; keskmine 74,8 kg) puudus kliiniliselt oluline mõju remibrutiniibi farmakokineetikale.
Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju remibrutiniibi farmakokineetikale ei ole spetsiaalses kliinilises uuringus hinnatud. PopFK analüüsis ei täheldatud neerutalitluse uuringute ja remibrutiniibi farmakokineetika vahel kliiniliselt olulist seost. PopFK analüüsis olid 19,3%, 2,2% ja 0,1% osalejatest vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega.
Maksakahjustus Pärast 25 mg remibrutiniibi suukaudset manustamist kaks korda ööpäevas suurenesid remibrutiniibi C ja AUC tasakaalukontsentratsioonil vastavalt 1,85 korda ja 2,15 korda kerge maksakahjustusega max (Childi-Pugh' klass A) patsientidel, 1,65 korda ja 2,07 korda mõõduka maksakahjustusega (Childi- Pugh' klass B) patsientidel ning 1,99 korda ja 3,12 korda raske maksakahjustusega (Childi-Pugh' klass C) patsientidel võrreldes osalejatega, kellel oli normaalne maksatalitlus. Remibrutiniibi seondumises valkudega ei olnud muutusi maksakahjustusega osalejatel võrreldes normaalse maksatalitlusega osalejatega (vt lõik 4.2).
Lapsed Alla 18-aastastel patsientidel ei ole remibrutiniibiga farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Remibrutiniib inhibeeris esmaseid antikehade vastuseid näriliste farmakoloogilistes uuringutes ja pikendas roti saba veritsusaega hemostaasi hindamistel. Need tähelepanekud, mis esinesid farmakoloogiliselt ja kliiniliselt oluliste ekspositsioonide korral, peeti seotuks remibrutiniibi toimega vastavalt B-rakkude ja trombotsüütide spetsiifilistele funktsioonidele. Tavapärased farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja fototoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud muid kahjulikke toimeid inimesele.
Reproduktsioonitoksilisus
Embrüofetaalse arengu (embryo-foetal development, EFD) uuringutes tiinetel küülikutel esines sagedamini loote väliseid väärarenguid (avatud/tuhmid silmad, väikesed lõualuud, esijäsemete hüperfleksioon) ja emaslooma toksilisust (ajutine söögiisu vähenemine ja ebasoodsad kliinilised kõrvaltoimed) ligikaudu 141 korda suurema annuse korral kui maksimaalne soovitatav inimannus (maximum recommended human dose, MRHD) 25 mg kaks korda ööpäevas. Täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldaval tasemel (no observed adverse effect level, NOAEL) põhinev ohutuspiir oli AUC alusel 23 korda suurem MRHD-st 25 mg kaks korda ööpäevas. Loote leidude puhul peeti ebatõenäoliseks, et need oleksid tingitud emaslooma toksilisusest. Rottidel ei täheldatud mõju embrüofetaalsele arengule, NOAEL-i põhine ohutuspiir oli tasakaalukontsentratsiooni AUC alusel 126 korda suurem maksimaalsest soovitatavast inimannusest (MRHD).
Pre- ja postnataalse arengu (pre- and postnatal development, PPND) uuringus rottidel indutseeris remibrutiniib kõrvaltoimeid, mis mõjutasid emasloomi (suremus ja toksilisuse kliinilised nähud, veidi pikenenud gestatsiooniaeg) ja järglasi kuni 1. laktatsioonipäevani (veidi suurem keskmine surnultsündinud, surnud või kadunud järglaste arv ja väiksem keskmine pesakonna suurus), kus NOAEL-i põhine ohutuspiir emasloomade ja järglaste jaoks on ligikaudu 67-kordne MRHD 25 mg kaks korda ööpäevas AUC alusel. Ellujäänud järglastel ei täheldatud nende arenemisel täiskasvanud loomadeks kahjulikke kõrvaltoimeid.
Fertiilsuse uuringus rottidel ei mõjutanud remibrutiniib emaste või isaste rottide fertiilsust kuni maksimaalsete saavutatavate ekspositsioonide korral, mis olid AUC põhjal 79 ja 15 korda suuremad MRHD-st 25 mg kaks korda ööpäevas.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu
Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Kopovidoon Naatriumkroskarmelloos Naatriumstearüülfumaraat Naatriumlaurüülsulfaat
Tableti kate
Polüvinüülalkohol Makrogool 4000 Talk Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Rhapsidot tarnitakse PA/alu/PVC/alu (polüamiid/alumiinium/polüvinüülkloriid/alumiinium) blistrites, mis on suletud alumiiniumfooliumiga ja on müügil 30, 60 või 180 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldavates pakendites.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/26/2024/001-003
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Sloveenia
Novartis Farmaceutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania
Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Rhapsido 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid remibrutinibum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg remibrutiniibi.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Õhukese polümeerikattega tablett
30 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 180 õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne Mitte poolitada, purustada või närida.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/26/2024/001 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/26/2024/002 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/26/2024/003 180 õhukese polümeerikattega tabletti
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Rhapsido 25 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTRID
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Rhapsido 25 mg tabletid remibrutinibum
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Novartis Europharm Limited