ATC Kood: L04AF03

Toimeaine: upadatsitiniib

Tootja: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Artikli sisukord

Lehekülg 4 / 4

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid RINVOQ 30 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid RINVOQ 45 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

RINVOQ 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab upadatsitiniibhemihüdraati, mis vastab 15 mg upadatsitiniibile.

RINVOQ 30 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab upadatsitiniibhemihüdraati, mis vastab 30 mg upadatsitiniibile.

RINVOQ 45 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab upadatsitiniibhemihüdraati, mis vastab 45 mg upadatsitiniibile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

RINVOQ 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Lillad 14 × 8 mm piklikud kaksikkumerad toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid, mille ühel küljel on märgis „a15”. RINVOQ 30 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Punased 14 × 8 mm piklikud kaksikkumerad toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid, mille ühel küljel on märgis „a30”.

RINVOQ 45 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Kollased kuni kollasekirjud 14 × 8 mm piklikud kaksikkumerad toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid, mille ühel küljel on märgis „a45”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

RINVOQ on näidustatud mõõduka kuni raske reumatoidartriidi raviks täiskasvanud patsientidele, kelle ravivastus ühele või mitmele haigust modifitseerivale antireumaatilisele ravimile (Disease-

modifying anti-rheumatic drug, DMARD) on olnud ebapiisav või kellel esineb nende suhtes talumatus. RINVOQ’i võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis metotreksaadiga.

Psoriaatiline artriit

RINVOQ on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanud patsientidele, kelle ravivastus ühele või mitmele haigust modifitseerivale antireumaatilisele ravimile on olnud ebapiisav või kellel esineb nende suhtes talumatus. RINVOQ’i võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis metotreksaadiga.

Juveniilne idiopaatiline polüartriit

RINVOQ on näidustatud aktiivse juveniilse idiopaatilise polüartriidi (polüartikulaarne reumatoidfaktor positiivne [RF+] või negatiivne [RF-], laienenud oligoartriit) raviks 2-aastastele ja vanematele patsientidele, kelle ravivastus ühele või mitmele haigust modifitseerivale antireumaatilisele ravimile on olnud ebapiisav või kellel esineb nende suhtes talumatus. RINVOQ’i võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis metotreksaadiga.

Aksiaalne spondüloartriit

Radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit (nr-axSpA)

RINVOQ on näidustatud aktiivse radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on objektiivsed põletikunäitajad, mida näitavad C-reaktiivse valgu (CRP) sisalduse suurenemine veres ja/või magnetresonantsuuring (MRT), ning kelle haigus ei ole piisavalt allunud ravile mittesteroidse põletikuvastase ravimiga (MSPVA).

Anküloseeriv spondüliit (AS, radiograafilise leiuga aksiaalne spondüloartriit)

RINVOQ on näidustatud aktiivse anküloseeriva spondüliidi raviks täiskasvanud patsientidele, kelle ravivastus tavapärasele ravile on olnud ebapiisav.

Hiidrakuline arteriit

RINVOQ on näidustatud hiidrakulise arteriidi raviks täiskasvanud patsientidel.

Atoopiline dermatiit

RINVOQ on näidustatud mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidi raviks täiskasvanutele ning noorukitele alates 12 aasta vanusest, kes vajavad süsteemset ravi.

Koldeline alopeetsia

RINVOQ on näidustatud raske koldelise alopeetsia raviks täiskasvanutele ning noorukitele alates 12 aasta vanusest (vt lõik 5.1). Vitiliigo

RINVOQ on näidustatud mitte-segmentaalse vitiliigo raviks täiskasvanutele ning noorukitele alates 12 aasta vanusest, kes vajavad süsteemset ravi.

Haavandiline koliit

RINVOQ on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus on olnud ebapiisav või kadunud või kes ei talu tavapärast ravi või bioloogilist ravimit.

Crohni tõbi

RINVOQ on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus on olnud ebapiisav või kadunud või kes ei talu tavapärast ravi või bioloogilist ravimit.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi upadatsitiniibiga tohivad alustada ja seda peavad jälgima arstid, kellel on kogemusi selliste seisundite diagnoosimise ja raviga, mille puhul upadatsitiniib on näidustatud.

Annustamine

Reumatoidartriit, psoriaatiline artriit ja aksiaalne spondüloartriit

Upadatsitiniibi soovitatav annus on 15 mg üks kord ööpäevas.

Aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel, kellel pärast 16-nädalast ravi ei täheldata kliinilist ravivastust, tuleb kaaluda ravi lõpetamist. Mõnedel patsientidel, kellel algul saavutatakse osaline ravivastus, võib ravi jätkamisel edaspidine kasu ilmneda pärast 16. nädalat.

Juveniilne idiopaatiline polüartriit

Soovitatav annus põhineb kehakaalul.

Tabel 1. Updatsitiniibi annus kaheaastastele ja vanematele juveniilse idiopaatilise polüartriidiga patsientidele

Patsiendi kehakaal Annustamise skeem 10 kuni < 20 kg 3 mg (3 ml suukaudset lahust) kaks korda ööpäevas 20 kuni < 30 kg 4 mg (4 ml suukaudset lahust) kaks korda ööpäevas ≥ 30 kg 6 mg (6 ml suukaudset lahust) kaks korda ööpäevas

RINVOQ’i tabletid ja RINVOQ’i suukaudne lahus ei ole bioekvivalentsed. Seetõttu ei ole need kaks ravimvormi omavahel milligramm-milligrammile vastavusel asendatavad.

Hiidrakuline arteriit

Upadatsitiniibi soovitatav annus on 15 mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis vähenevas annuses kortikosteroididega. Upadatsitiniibi ei tohi monoteraapiana kasutada ägenemiste raviks (vt lõik 4.4).

Hiidrakulise arteriidi kroonilise iseloomu tõttu võib pärast kortikosteroidide kasutamise lõpetamist jätkata ravi upadatsitiniibiga monoteraapiana 15 mg üks kord ööpäevas.

Atoopiline dermatiit

Upadatsitiniibi soovitatav annus on 15 mg või 30 mg üks kord ööpäevas, lähtudes patsiendi individuaalsest seisundist.

Annus 15 mg on soovitatav patsientidele, kellel on suurenenud risk venoosse trombemboolia (VTE), raskete kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (major adverse cardiovascular events, MACE) ja pahaloomulise kasvaja tekkeks (vt lõik 4.4).
Annus 30 mg üks kord ööpäevas võib olla sobiv suure haiguskoormusega patsientidele, kellel ei ole suurenenud riski VTE, MACE ja pahaloomulise kasvaja tekkeks (vt lõik 4.4) või patsientidele, kelle ravivastus annusele 15 mg üks kord ööpäevas on ebapiisav.

Noorukitel (vanuses 12 kuni 17 aastat) kehakaaluga vähemalt 30 kg on soovitatav annus 15 mg. Kui patsiendi ravivastus on ebapiisav annusele 15 mg üks kord ööpäevas, võib annust suurendada kuni 30 mg üks kord ööpäevas.
Säilitusannusena tuleb kasutada väikseimat tõhusat annust, millega ravivastus püsib.

Patsientidel vanuses 65 aastat ja vanemad on soovitatav annus 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Samaaegsed paiksed ravimeetodid Upadatsitiniibi võib kasutada koos paiksete kortikosteroididega või ilma. Paikseid kaltsineuriini inhibiitoreid võib kasutada tundlikes piirkondades nagu nägu, kael ning voltidevahelistes ja suguelundite piirkondades.

Kõigil patsientidel, kellel pärast 12-nädalast ravi ei täheldata terapeutilist kasu, tuleb kaaluda upadatsitiniibiga ravi lõpetamist.

Koldeline alopeetsia

Täiskasvanutele ja noorukitele alates 12 aasta vanusest, kes kaaluvad vähemalt 30 kg, on upadatsitiniibi soovitatav annus 15 mg või 30 mg üks kord ööpäevas, lähtudes patsiendi individuaalsest seisundist.

Annus 30 mg üks kord ööpäevas võib olla sobiv suure haiguskoormusega patsientidele või patsientidele, kelle ravivastus annusele 15 mg üks kord ööpäevas on ebapiisav.
Säilitusannusena tuleb kasutada väikseimat tõhusat annust, millega ravivastus püsib.

Patsientidel vanuses 65 aastat ja vanemad on soovitatav annus 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Efektiivsuse andmed on kättesaadavad 24 ravinädala kohta. Ravi kasu-riski suhet tuleb regulaarsete ajavahemike järel ja individuaalselt uuesti hinnata.

Vitiliigo

Upadatsitiniibi soovitatav annus on 15 mg üks kord ööpäevas täiskasvanutele ja noorukitele alates 12 aasta vanusest kehakaaluga vähemalt 30 kg. Kõigil patsientidel, kellel pärast 48-nädalast ravi ei täheldata terapeutilist kasu, tuleb kaaluda upadatsitiniibiga ravi lõpetamist.

Haavandiline koliit

Induktsioonravi Upadatsitiniibi soovitatav induktsioonravi annus on 45 mg üks kord ööpäevas 8 nädala jooksul. Patsientidel, kelle ravis 8. nädalaks piisavat kasu ei saavutata, võib jätkata 45 mg upadatsitiniibi manustamist üks kord ööpäevas veel 8 nädala jooksul (vt lõik 5.1). Patsientidel, kellel 16. nädalaks ravist saadava kasu kohta tõendeid ei ole, tuleb ravi upadatsitiniibiga lõpetada.

Säilitusravi Upadatsitiniibi soovitatav säilitusannus on 15 mg või 30 mg üks kord ööpäevas lähtudes patsiendi individuaalsest seisundist.

Annus 15 mg on soovitatav patsientidele, kellel on suurenenud risk VTE, MACE ja

pahaloomulise kasvaja tekkeks (vt lõik 4.4).

Annus 30 mg üks kord ööpäevas võib olla sobiv näiteks suure haiguskoormusega või 16-nädalast

induktsioonravi vajavatele patsientidele, kellel ei ole suurenenud riski VTE, MACE ja pahaloomulise kasvaja tekkeks (vt lõik 4.4) või kes ei saa ravist annusega 15 mg üks kord ööpäevas piisavat kasu.

Säilitusannusena tuleb kasutada väikseimat tõhusat annust, millega ravivastus püsib.

Patsientidel vanuses 65 aastat ja vanemad on soovitatav annus 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Patsientidel, kellel on tekkinud ravivastus upadatsitiniibile, võib vähendada ja/või lõpetada ravi kortikosteroididega vastavalt standardravi juhenditele.

Crohni tõbi

Induktsioonravi Upadatsitiniibi soovitatav induktsioonravi annus on 45 mg üks kord ööpäevas 12 nädala jooksul. Patsientidel, kellel pärast algset 12-nädalast induktsioonravi piisavat kasu ei saavutata, võib kaaluda induktsioonravi pikendamist, manustades upadatsitiniibi annuses 30 mg üks kord ööpäevas veel 12 nädala jooksul. Patsientidel, kellel 24. nädalaks ravist saadava kasu kohta tõendeid ei ole, tuleb ravi upadatsitiniibiga lõpetada.

Säilitusravi Upadatsitiniibi soovitatav säilitusravi annus on 15 mg või 30 mg üks kord ööpäevas lähtudes patsiendi individuaalsest seisundist.

Annus 15 mg on soovitatav patsientidele, kellel on suurenenud risk venoosse trombemboolia, raskete kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete ja pahaloomuliste kasvajate tekkeks (vt lõik 4.4). Annus 30 mg üks kord ööpäevas võib olla sobiv suure haiguskoormusega patsientidele, kellel ei ole suurenenud riski venoosse trombemboolia, raskete kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete ja pahaloomulise kasvaja tekkeks (vt lõik 4.4) või kes ei saa ravist annusega 15 mg üks kord ööpäevas piisavat kasu. Säilitusannusena tuleb kasutada väikseimat tõhusat annust, millega ravivastus püsib.

Patsientidel vanuses 65 aastat ja vanemad on soovitatav säilitusravi annus 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Patsientidel, kellel on tekkinud ravivastus upadatsitiniibile, võib vähendada ja/või lõpetada ravi kortikosteroididega vastavalt standardravi juhenditele.

Koostoimed

Soovitatav upadatsitiniibi annus atoopilise dermatiidiga patsientidele, kes kasutavad tugevatoimelisi tsütokroom P450 (CYP) 3A4 inhibiitoreid (nt. ketokonasool, klaritromütsiin), on 15 mg üks kord ööpäevas. Soovitatav induktsioonravi annus haavandilise koliidiga ja Crohni tõvega patsientidele, kes kasutavad tugevatoimelisi CYP3A4 inhibiitoreid, on 30 mg üks kord ööpäevas ja soovitatav säilitusannus 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.5).

Manustamise alustamine

Ravi ei tohi alustada patsientidel, kelle lümfotsüütide üldarv (Absolute Lymphocyte Count, ALC) on < 0,5 x 109 rakku/l, neutrofiilide üldarv (Absolute Neutrophil Count, ANC) on < 1 x 109 rakku/l või hemoglobiini (Hb) tase on < 8 g/dl (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Manustamise katkestamine

Ravi tuleb katkestada, kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, seniks kui see on saadud kontrolli alla.

Annustamise katkestamine võib olla vajalik laboratoorsete näitajate kõrvalekallete ohjamiseks, nagu on kirjeldatud tabelis 2.

Tabel 2. Laborianalüüsid ja jälgimisjuhised

Laborianalüüsid Tegevus Jälgimisjuhised Neutrofiilide üldarv (Absolute on < 1 x 109 rakku/l, ravi võib Neutrophil Count, ANC) jätkata, kui ANC tase on sellest Lümfotsüütide üldarv (Absolute on < 0,5 x 109 rakku/l, ravi võib Lymphocyte Count, ALC) jätkata, kui ALC tase on sellest Hemoglobiin (Hb) Maksa transaminaasid kahtlustatakse ravimist patsiendi rutiinse Lipiidid hüperlipideemia rahvusvaheliste hüperlipideemia Patsientide erirühmad Eakad Reumatoidartriit, psoriaatiline artriit ja aksiaalne spondüloartriit Annuse kohandamine 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vajalik. 75-aastaste ja vanemate patsientide kohta on andmed piiratud (vt lõik 4.4). Atoopiline dermatiit Atoopilise dermatiidi korral ei soovitata 65-aastastele ja vanematele patsientidele suuremaid annuseid kui 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Koldeline alopeetsia Upadatsitiniibi ohutust ja efektiivsust 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole veel tõestatud (vt. lõik 4.4).

Vitiliigo 65-aastaste ja vanemate patsientide kohta on andmed piiratud (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Haavandiline koliit ja Crohni tõbi 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole soovitatav kasutada haavandilise koliidi ja Crohni tõve säilitusraviks suuremaid annuseid kui 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Upadatsitiniibi ohutust ja efektiivsust 75-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole veel tõestatud.

Neerukahjustus

Annuse kohandamine kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik. Upadatsitiniibi kasutamise kohta raske neerukahjustusega patsientidel on andmed piiratud (vt lõik 5.2). Raske

neerukahjustusega patsientidel tuleb upadatsitiniibi kasutada ettevaatlikult, nagu tabelis 3 kirjeldatud. Upadatsitiniibi kasutamist lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud ning seda ei ole seetõttu soovitatav neil patsientidel kasutada.

Tabel 3. Soovitatav annus raske neerukahjustuse korrala

Näidustus Soovitatav annus üks kord Reumatoidartriit, psoriaatiline artriit, 15 mg aksiaalne spondüloartriit, hiidrakuline arteriit, atoopiline dermatiit, koldeline alopeetsia ja vitiliigo Haavandiline koliit, Crohni tõbi Induktsioonravi: 30 mg Juveniilne idiopaatiline polüartriit Annust ei ole vaja kohandada a hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) 15 kuni < 30 ml/min/1,73 m2

Maksakahjustus

Annuse kohandamine kerge (Childi-Pugh’ A) või mõõduka (Childi-Pugh’ B) maksakahjustusega patsientidel ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Upadatsitiniibi ei tohi kasutada raske (Childi-Pugh’ C) maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Lapsed

RINVOQ’i ohutus ja efektiivsus juveniilse idiopaatilise polüartriidiga lastel kehakaaluga < 10 kg või vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

RINVOQ’i ohutus ja efektiivsus atoopilise dermatiidi, koldelise alopeetsia või vitiliigoga lastel vanuses alla 12 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

RINVOQ’i ohutus ja efektiivsus psoriaatilise artriidi, aksiaalse spondüloartriidi, haavandilise koliidi või Crohni tõvega lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Puudub RINVOQ’i asjakohane kasutus lastel hiidrakulise arteriidi näidustusel.

Manustamisviis

RINVOQ’i tuleb võtta suu kaudu üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma suvalisel ajal päeva jooksul. Tabletid tuleb alla neelata tervelt ja neid ei tohi poolitada, purustada ega närida, tagamaks, et kogu annus manustatakse õigesti.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Aktiivne tuberkuloos (TB) või aktiivne tõsine infektsioon (vt lõik 4.4).
Raske maksakahjustus (vt lõik 4.2).
Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Järgmistel patsientidel tohib upadatsitiniibi kasutada üksnes juhul, kui puuduvad muud sobivad ravivõimalused:

65-aastased ja vanemad;
patsiendid, kellel on anamneesis aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus või muud kardiovaskulaarsed riskitegurid (nt praegune või varasem pikaajaline suitsetaja);
patsiendid, kellel on pahaloomulise kasvaja riskitegurid (nt pahaloomuline kasvaja praegu või anamneesis).

Kasutamine 65-aastastel ja vanematel patsientidel

Võttes arvesse MACE, pahaloomuliste kasvajate, tõsiste infektsioonide ja üldsuremuse suurenenud riski 65-aastastel ja vanematel patsientidel, mida täheldati tofatsitiniibi (teine Janus-kinaasi (JAK) inhibiitor) laiaulatuslikes randomiseeritud uuringutes, tohib upadatsitiniibi neil patsientidel kasutada üksnes siis, kui puuduvad muud sobivad ravivõimalused.

65-aastastel ja vanematel patsientidel on suurenenud risk kõrvaltoimete tekkeks upadatsitiniibi annusega 30 mg üks kord ööpäevas. Seetõttu on selles patsiendipopulatsioonis pikaajaliseks kasutamiseks soovitatav annus 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Immunosupressiivsed ravimid

Kombinatsiooni teiste tugevate immunosupressantidega nagu asatiopriini, 6-merkaptopuriini, tsüklosporiini, takroliimuse ja bioloogiliste DMARD-ide või teiste JAK-inhibiitoritega ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud ja seda ei soovitata, kuna täiendava immunosupressiooni riski ei saa välistada.

Tõsised infektsioonid

Upadatsitiniibi saavatel patsientidel on esinenud tõsiseid ja mõnikord surmaga lõppevaid infektsioone. Kõige sagedamad upadatsitiniibiga seoses teatatud tõsised infektsioonid on muu hulgas pneumoonia (vt lõik 4.8) ja tselluliit. Upadatsitiniibi saavatel patsientidel on esinenud bakteriaalset meningiiti ja sepsist. Upadatsitiniibiga seoses on teatatud niisugustest oportunistlikest infektsioonidest nagu tuberkuloos, mitme dermatoomiga vöötohatis, oraalne/ösofageaalne kandidiaas ja krüptokokoos.

Ravi upadatsitiniibiga ei tohi alustada patsientidel, kellel on aktiivne tõsine infektsioon, sh paiksed infektsioonid (vt lõik 4.3). Enne ravi alustamist upadatsitiniibiga kaaluge raviga kaasnevaid riske ja kasutegureid järgmistel patsientidel:

kellel on krooniline või korduv infektsioon;
kes on kokku puutunud tuberkuloosiga;
kelle anamneesis on tõsine või oportunistlik infektsioon;

kes on elanud või reisinud endeemilise tuberkuloosi või endeemilise mükoosiga piirkondades; või
kellel on kaasuvad haigused, mis võivad nad muuta vastuvõtlikuks infektsiooni suhtes.

Ravi ajal ja pärast ravi upadatsitiniibiga tuleb patsiente hoolikalt jälgida infektsiooni nähtude ning sümptomite suhtes. Ravi upadatsitiniibiga tuleb katkestada, kui patsiendil tekib tõsine või oportunistlik infektsioon. Patsiendile, kellel tekib ravi ajal upadatsitiniibiga uus infektsioon, tuleb teha viivitamata kõik immunokomprimeeritud patsiendile asjakohased analüüsid; alustada tuleb sobivat antimikroobset ravi, patsienti tuleb hoolikalt jälgida ja ravi upadatsitiniibiga tuleb katkestada, kui patsient ei allu antimikroobsele ravile. Ravi upadatsitiniibiga võib jätkata, kui infektsioon on kontrolli all.

Upadatsitiniibi annusega 30 mg täheldati tõsiste infektsioonide suuremat esinemissagedust võrreldes upadatsitiniibi annusega 15 mg.

Kuna eakate ja diabeediga patsientide populatsioonides esineb üldiselt infektsioone rohkem, tuleb eakaid ja diabeediga patsiente ravides olla ettevaatlik. 65-aastastel ja vanematel patsientidel tohib upadatsitiniibi kasutada üksnes juhul, kui puuduvad muud sobivad ravivõimalused (vt lõik 4.2).

Tuberkuloos

Enne ravi alustamist upadatsitiniibiga tuleb patsientidele teha tuberkuloosi (TB) sõeluuring. Upadatsitiniibi ei tohi anda aktiivse tuberkuloosiga patsientidele (vt lõik 4.3). Enne ravi alustamist upadatsitiniibiga patsientidel, kelle haigusloos esineb eelnevalt ravimata latentne TB või kellel on TB infektsiooni riskitegurid, tuleb kaaluda tuberkuloosivastast ravi.

Soovitatav on konsulteerida arstiga, kellel on kogemusi TB ravis, et otsustada, kas konkreetsel patsiendil on sobiv alustada tuberkuloosivastast ravi.

Patsiente tuleb jälgida tuberkuloosi nähtude ja sümptomite tekke suhtes, sh patsiente, kelle analüüsid enne ravi alustamist on andnud negatiivse tulemuse latentse tuberkuloosi suhtes.

Viiruse reaktiveerumine

Kliinilistes uuringutes on teatatud viiruse reaktiveerumisest, sh herpesviiruse (nt vöötohatise) reaktiveerumisest (vt lõik 4.8). Vöötohatise risk näib olevat kõrgem upadatsitiniibiga ravitud jaapanlastest patsientidel. Kui patsiendil tekib vöötohatis, tuleb kaaluda upadatsitiniibi ravi katkestamist kuni episoodi möödumiseni.

Enne ravi alustamist ja ravi ajal upadatsitiniibiga tuleb teha viirushepatiidi sõeluuring ning jälgida viiruse reaktiveerumise suhtes. C-hepatiidi antikeha ja C-hepatiidi viiruse RNA suhtes positiivsed patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. B-hepatiidi pinnaantigeeni või B-hepatiidi viiruse DNA suhtes positiivsed patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. Kui ravi ajal upadatsitiniibiga tuvastatakse patsiendil B-hepatiidi viiruse DNA, tuleb konsulteerida maksahaigustele spetsialiseerunud arstiga.

Vaktsineerimised

Upadatsitiniibi saavate patsientide elusvaktsiinidega vaktsineerimise järgse vastuse kohta puuduvad andmed. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamine ravi ajal või vahetult enne ravi upadatsitiniibiga ei ole soovitatav. Enne ravi alustamist upadatsitiniibiga on soovitatav patsientidele teha kooskõlas kehtivate immuniseerimisjuhistega kõik immuniseerimised, sh profülaktilised vöötohatise vaktsiinid (vt lõik 5.1). Pahaloomulised kasvajad

JAK-inhibiitoreid, sh upadatsitiniibi kasutavatel patsientidel on teatatud lümfoomist ja teistest pahaloomulistest kasvajatest.

Tofatsitiniibi (teine JAK-inhibiitor) laiaulatuslikus randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus reumatoidartriidiga patsientidel vanuses 50 aastat ja vanemad, kellel oli vähemalt üks täiendav kardiovaskulaarne riskitegur, täheldati tofatsitiniibi kasutamisel pahaloomuliste kasvajate, eeskätt kopsuvähi, lümfoomi ja mittemelanoomse nahavähi (non-melanoma skin cancer, NMSC) suuremat esinemissagedust võrreldes tuumori nekroosifaktori (TNF) inhibiitoritega.

Upadatsitiniibi annusega 30 mg täheldati pahaloomuliste kasvajate suuremat esinemissagedust võrreldes upadatsitiniibi annusega 15 mg.

65-aastastel ja vanematel patsientidel, praegustel või varasematel pikaajalistel suitsetajatel või teiste pahaloomulise kasvaja riskiteguritega (nt pahaloomuline kasvaja praegu või anamneesis) patsientidel tohib upadatsitiniibi kasutada üksnes juhul, kui puuduvad muud sobivad ravivõimalused.

Mittemelanoomne nahavähk (non-melanoma skin cancer, NMSC)

Upadatsitiniibiga ravitud patsientidel on esinenud mittemelanoomseid nahavähke (vt lõik 4.8). Upadatsitiniibi annusega 30 mg täheldati NMSC suuremat esinemissagedust võrreldes upadatsitiniibi annusega 15 mg. Kõigile patsientidele, aga eeskätt nahavähi riskiteguritega patsientidele on soovitatav teha naha perioodiline läbivaatus.

Hematoloogilised hälbed

Neutrofiilide üldarv (Absolute Neutrophil Count, ANC) < 1 × 109 rakku/l, lümfotsüütide üldarv (Absolute Lymphocyte Count, ALC) < 0,5 × 109 rakku/l ja hemoglobiin < 8 g/dl on teatatud ≤ 1%-l kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest (vt lõik 4.8). Ravi ei tohi alustada või ravi tuleb ajutiselt katkestada patsientidel, kellel täheldatakse rutiinsel kontrollil ANC < 1 × 109 rakku/l, ALC < 0,5 × 109 rakku/l või hemoglobiin < 8 g/dl (vt lõik 4.2).

Seedetrakti perforatsioonid

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud divertikuliidi ja seedetrakti perforatsioonide juhtudest (vt lõik 4.8).

Upadatsitiniibi tuleb kasutada ettevaatusega seedetrakti perforatsiooni riskiga patsientidel (nt divertikuliidiga patsientidel või kellel on varem divertikuliiti esinenud või kes kasutavad mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, kortikosteroide või opioide). Aktiivse Crohni tõvega patsientidel on suurenenud soolestiku perforatsiooni tekkimise risk. Patsiente, kellel on tekkinud kõhupiirkonna uued nähud ja sümptomid, tuleb kohe uurida divertikuliidi või seedetrakti perforatsiooni varajaseks avastamiseks.

Rasked kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

Upadatsitiniibi kliinilistes uuringutes on esinenud MACE juhte.

Ühes tofatsitiniibi (teine JAK-inhibiitor) laiaulatuslikus randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus reumatoidartriidiga patsientidel vanuses 50 aastat ja vanemad, kellel oli vähemalt üks täiendav kardiovaskulaarne riskitegur, täheldati tofatsitiniibi kasutamisel MACE (määratleti kui kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt (MI) ja mittefataalne insult) suuremat esinemissagedust kasutamisel võrreldes TNF-inhibiitoritega.

Seetõttu tohib patsientidel, kes on 65-aastased või vanemad, kes on praegu või on varem olnud pikaajalised suitsetajad ning patsientidel, kellel on anamneesis aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus või muud kardiovaskulaarsed riskitegurid, upadatsitiniibi kasutada üksnes juhul, kui puuduvad muud sobivad ravivõimalused. Lipiidid

Ravi upadatsitiniibiga seostati annusest sõltuva lipiidinäitude tõusuga, sh üldkolesterool, madala tihedusega lipoproteiini (LDL) kolesterool ja kõrge tihedusega lipoproteiini (HDL) kolesterool (vt lõik 4.8). LDL-i kolesterooli tõusud langesid statiinravi abil ravieelsele tasemele, kuigi tõendeid ei ole piisavalt. Lipiidinäitude tõusude mõju kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.2 jälgimisjuhised).

Maksa transaminaaside tõus

Ravi upadatsitiniibiga seostati maksaensüümi aktiivsuse sagedama tõusuga võrreldes platseeboga (vt lõik 4.8).

Maksa transaminaase tuleb hinnata ravi alguses ja seejärel rutiinse raviplaani järgi. Maksaensüümide aktiivsuse tõusu põhjust soovitatakse uurida viivitamata, et tuvastada potentsiaalsed ravimist põhjustatud maksakahjustused.

Kui rutiinse raviplaani käigus täheldatakse ALAT või ASAT aktiivsuse tõusu ja kahtlustatakse ravimist põhjustatud maksakahjustust, tuleb ravi upadatsitiniibiga katkestada, kuni selle diagnoosi saab välistada.

Venoosne trombemboolia

Upadatsitiniibi kliinilistes uuringutes täheldati süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) juhte.

Tofatsitiniibi (teine JAK-inhibiitor) laiaulatuslikus randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus reumatoidartriidiga patsientidel vanuses 50 aastat ja vanemad, kellel oli vähemalt üks täiendav kardiovaskulaarne riskitegur, täheldati tofatsitiniibi kasutamisel VTE, sh SVT ja KATE annusest sõltuvat suuremat esinemissagedust võrreldes TNF-i inhibiitoritega.

Kardiovaskulaarsete või pahaloomulise kasvaja riskiteguritega patsientidel (vt ka lõik 4.4 „Rasked kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed“ ja „Pahaloomulised kasvajad“) tohib upadatsitiniibi kasutada üksnes juhul, kui puuduvad muud sobivaid ravivõimalused.

Patsientidel, kellel on teadaolevad VTE riskitegurid, mis ei ole kardiovaskulaarsete haiguste või pahaloomulise kasvaja riskitegurid, tuleb upadatsitiniibi kasutada ettevaatusega. VTE riskitegurid, mis ei ole kardiovaskulaarsete haiguste või pahaloomulise kasvaja riskitegurid, on varasem VTE, suur kirurgiline operatsioon, liikumatus, kombineeritud hormonaalsete kontratseptiivide või hormoonasendusravi kasutamine ning pärilik hüübimishäire. Ravi ajal upadatsitiniibiga tuleb patsiente perioodiliselt korduvalt hinnata VTE riski muutuste suhtes. Patsiente, kellel tekivad VTE nähud ja sümptomid, tuleb kohe hinnata ning VTE kahtluse korral tuleb ravi kohe lõpetada, sõltumata annusest.

Võrkkesta veeni oklusioon

JAK inhibiitoritega, sealhulgas upadatsitiniibiga ravitud patsientidel on teatatud võrkkesta veeni oklusioonist. Patsientidel tuleb soovitada viivitamatult pöörduda arsti poole, kui neil ilmnevad võrkkesta veeni oklusioonile viitavad sümptomid. Ülitundlikkusreaktsioonid

Upadatsitiniibiga ravi saavatel patsientidel on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest, nagu anafülaksia ja angioödeem. Kliiniliselt olulise ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb ravi upadatsitiniibiga katkestada ja alustada sobivat ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Hüpoglükeemia diabeediga patsientidel

Diabeediravi saavatel patsientidel on teatatud hüpoglükeemiast pärast JAK-i inhibiitorite, sealhulgas upadatsitiniibi ravi alustamist. Hüpoglükeemia tekkimisel võib osutuda vajalikuks diabeedivastaste ravimite annuse kohandamine.

Ravimijäägid väljaheites

Upadatsitiniibi kasutavatel patsientidel on teatatud ravimijääkidest väljaheites või stoomi väljundis. Enamikul juhtudel kirjeldati anatoomilisi (nt ileostoomia, kolostoomia, soole resektsioon) või funktsionaalseid seedetrakti seisundeid koos lühenenud seedetrakti läbimisajaga. Patsiente tuleb

juhendada pöörduma oma tervishoiutöötaja poole, kui ravimijääke täheldatakse korduvalt. Patsiente tuleb kliiniliselt jälgida ja ebapiisava ravivastuse korral tuleb kaaluda alternatiivset ravi.

Hiidrakuline arteriit

Upadatsitiniibi ei tohi monoteraapiana kasutada ägenemiste raviks, sest ravimi efektiivsus selle seisundi korral ei ole tõestatud. Kortikosteroide tuleb kasutada meditsiinilise otsuse ja praktiliste juhendite kohaselt.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite potentsiaalne mõju upadatsitiniibi farmakokineetikale

Upadatsitiniib metaboliseerub organismis peamiselt CYP3A4 abil. Seetõttu võivad CYP3A4 tugevalt inhibeerivad või indutseerivad ravimid upadatsitiniibi plasmakontsentratsiooni mõjutada.

Koosmanustamine CYP3A4 inhibiitoritega

Tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin ja greip) koosmanustamisel upadatsitiniibi kontsentratsioon suureneb. Ühes kliinilises uuringus suurenes upadatsitiniibi ja ketokonasooli koosmanustamisel upadatsitiniibi C ja AUC vastavalt 70% ja 75%. 15 mg upadatsitiniibi tablette üks kord ööpäevas või 3 mg, 4 mg või 6 mg suukaudset lahust kaks korda ööpäevas tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes saavad pikaaegset ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega. Soovitatav upadatsitiniibi annus tugevatoimelisi CYP3A4 inhibiitoreid kasutavatele atoopilise dermatiidi või koldelise alopeetsiaga patsientidele on 15 mg üks kord ööpäevas.. Soovitatav induktsioonravi annus tugevatoimelisi CYP3A4 inhibiitoreid kasutavatele haavandilise koliidi või Crohni tõvega patsientidele on 30 mg üks kord ööpäevas ja soovitatav säilitusannus on 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Pikaajalisel kasutamisel peab kaaluma alternatiive tugevate CYP3A4 inhibiitorite asemel. Ravi ajal upadatsitiniibiga tuleb vältida greipi sisaldavate toitude või jookide tarbimist. Koosmanustamine CYP3A4 indutseerijatega

Tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin ja fenütoiin) koosmanustamisel upadatsitiniibi kontsentratsioon väheneb, mistõttu võib väheneda upadatsitiniibi ravitoime. Ühes kliinilises uuringus vähenes upadatsitiniibi C ja AUC vastavalt ligikaudu 50% ja 60% pärast rifampitsiini (tugeva CYP3A indutseerija) mitme annuse koosmanustamist. Patsiente tuleb jälgida, et ei oleks muutusi haiguse aktiivsuses, kui upadatsitiniibi manustatakse koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega. Metotreksaat ja pH-d muutvad ravimid (nt antatsiidid või prootonpumba inhibiitorid) ei mõjuta upadatsitiniibi plasmakontsentratsiooni.

Upadatsitiniibi potentsiaalne mõju teiste ravimite farmakokineetikale

Korduvad upadatsitiniibi 30 mg või 45 mg annuse manustamised üks kord ööpäevas tervetele uuritavatele mõjutas vähesel määral midasolaami (tundlik substraat CYP3A suhtes) plasmakontsentratsiooni (midasolaami AUC ja C vähenesid 24%…26%), mis näitab, et upadatsitiniibi annus 30 mg või 45 mg üks kord ööpäevas võib omada nõrka CYP3A-d indutseerivat toimet. Ühes kliinilises uuringus vähenes rosuvastatiini ja atorvastatiini AUC vastavalt 33% ja 23% ning rosuvastatiini C vähenes 23% pärast upadatsitiniibi mitme 30 mg annuse manustamist kord max ööpäevas tervetele uuritavatele. Upadatsitiniib ei avaldanud olulist mõju atorvastatiini C ega orto- hüdroksüatorvastatiini (atorvastatiini oluline aktiivne metaboliit) plasmakontsentratsioonidele. Korduvad upadatsitiniibi 45 mg annuse manustamised üks kord ööpäevas tervetele uuritavatele suurendasid dekstrometorfaani (tundlik CYP2D6 substraat) AUC-d ja C -i vähesel määral, vastavalt 30% ja 35%, mis näitab, et 45 mg upadatsitiniibi manustamine üks kord ööpäevas avaldab CYP2D6-le nõrka inhibeerivat toimet. Koosmanustamisel upadatsitiniibiga ei ole CYP3A substraatide, CYP2D6 substraatide, rosuvastatiini või atorvastatiini annuse kohandamine vajalik. Upadatsitiniib ei avalda olulist mõju etünüülöstradiooli, levonorgestreeli, metotreksaadi ega niisuguste ravimite plasma kontsentratsioonidele, mis on CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 või CYP2C19 kaudu toimuva metabolismi substraadiks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja kuni 4 nädalat pärast upadatsitiniibi viimast annust kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Tütarlapsi ja/või nende vanemaid/hooldajaid tuleb teavitada sellest, et kui patsiendil algab upadatsitiniibi võtmise ajal menstruatsioon, on vajalik võtta ühendust raviarstiga.

Rasedus

Upadatsitiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Upadatsitiniib oli teratogeenne rottidel ja küülikutel, avaldades emakasisesel kokkupuutel mõju roti loodete luudele ja küüliku loodete südametele.

Upadatsitiniib on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Kui patsient rasestub upadatsitiniibi võtmise ajal, tuleb vanemaid teavitada potentsiaalsest riskist lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas upadatsitiniib/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et upadatsitiniib eritub piima (vt lõik 5.3).

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Upadatsitiniibi ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal. Rinnaga toitmise katkestamine või upadatsitiniibiga ravi katkestamine, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Upadatsitiniibi mõju inimese fertiilsusele ei ole hinnatud. Loomkatsed ei näita toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Upadatsitiniib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest RINVOQ’iga ravi ajal võib esineda pearinglust ja peapööritust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja aksiaalse spondüloartriidi platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes olid 15 mg upadatsitiniibi kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed (≥ 2%-l patsientidest vähemalt üks näidustustest, mille esinemissagedus on kõige kõrgem) ülemiste hingamisteede infektsioonid (19,5%), vere kreatiniinfosfokinaasi (CPK) tõus (8,6%), alaniini transaminaasi aktiivsuse tõus (4,3%), bronhiit (3,9%), iiveldus (3,5%), neutropeenia (2,8%), köha (2,2%), aspartaadi transaminaasi aktiivsuse tõus (2,2%) ja hüperkolesteroleemia (2,2%).

Atoopilise dermatiidi platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes olid 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi kasutamisel kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed (≥ 2% patsientidel) ülemiste hingamisteede infektsioonid (25,4%), akne (15,1%), lihtohatis (8,4%), peavalu (6,3%), vere CPK tõus (5,5%), köha (3,2%), follikuliit (3,2%), kõhuvalu (2,9%), iiveldus (2,7%), neutropeenia (2,3%), palavik (2,1%) ja gripp (2,1%).

Haavandilise koliidi ja Crohni tõve induktsioon- ja säilitusravi platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes 45 mg, 30 mg või 15 mg upadatsitiniibi annuse kasutamisel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (≥ 3%-l patsientidest) olid ülemiste hingamisteede infektsioon (19,9%), püreksia (8,7%), suurenenud vere CPK (7,6%), aneemia (7,4%), peavalu (6,6%), akne (6,3%), vöötohatis (6,1%), neutropeenia (6,0%), lööve (5,2%), pneumoonia (4,1%), hüperkolesteroleemia (4,0%), bronhiit (3,9%), aspartaadi transaminaasi aktiivsuse suurenemine (3,9%), väsimus (3,9%), follikuliit (3,6%), alaniini transaminaasi aktiivsuse suurenemine (3,5%), lihtohatis (3,2%) ja gripp (3,2%).

Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed oli tõsised infektsioonid (vt lõik 4.4). Pikaajalise ravi korral oli upadatsitiniibi ohutusprofiil eri näidustuste korral üldiselt sarnane platseebokontrolliga perioodi ohutusprofiiliga.

Kõrvaltoimete loend tabeli kujul

Järgnev kõrvaltoimete loetelu põhineb kliiniliste uuringute andmetel ja turuletulekujärgsel kogemusel täiskasvanutel ja noorukitel. Allpool toodud kõrvaltoimete esinemissagedus on määratud järgmise süsteemi järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000). Tabelis 4 esitatud esinemissagedused põhinevad RINVOQ’i reumatoloogiliste haiguste (15 mg tablett), atoopilise dermatiidi (15 mg ja 30 mg tabletid), koldelise alopeetsia (15 mg ja 30 mg tabletid), vitiliigo (15 mg tablett), haavandilise koliidi (15 mg, 30 mg ja 45 mg tabletid) või Crohni tõve (15 mg, 30 mg ja 45 mg tabletid) kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimete kõrgeimal määral. Kui näidustuste vahel täheldati märkimisväärselt erinevaid sagedusi, on need esitatud tabeli all olevates joonealustes märkustes.

Tabel 4. Kõrvaltoimed

Organsüsteemide klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Infektsioonid ja Ülemiste Bronhiita,b Oraalne kandidiaas infestatsioonid hingamisteede Vöötohatisa Divertikuliit Hea-, Mittemelanoomne pahaloomulised ja nahavähkf täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Aneemiaa lümfisüsteemi Neutropeeniaa häired Lümfopeenia Immuunsüsteemi Urtikaariac, g Tõsised häired ülitundlikkushäireda, e Ainevahetus- ja Hüperkolesteroleemiaa,b Hüperglütserideemia toitumishäired Hüperlipideemiaa, b Närvisüsteemi Peavalua,j häired Pearinglus Kõrva ja labürindi Peapööritusa kahjustused Respiratoorsed, Köha rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhuvalua Seedetrakti Naha ja Aknea,c,d,g Löövea nahaaluskoe kahjustused Reproduktiivse Seemnevedeliku süsteemi ja värvuse muutusl rinnanäärme häired Üldised häired ja Väsimus manustamiskoha Palavik reaktsioonid Perifeerne tursea, k Uuringud Suurenenud vere CPK a Esitatakse terminite rühmana. b Atoopilise dermatiidi uuringutes oli bronhiidi, hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia, suurenenud ALAT ja ASAT esinemissagedus harv. c Reumatoloogiliste haiguste uuringutes oli akne esinemissagedus sage ja urtikaaria esinemissagedus aeg- ajalt. d Haavandilise koliidi uuringutes oli akne esinemissagedus sage. e Tõsised ülitundlikkushäired, sh anafülaktiline reaktsioon ja angioödeem. f Enamikul teatatud juhtudest oli tegemist naha basaalrakulise kartsinoomi ja lamerakulise kartsinoomiga. g Crohni tõve korral oli akne esinemissagedus sage ning urtikaaria ja kehakaalu tõusu esinemissagedus aeg-

ajalt. h Pneumoonia oli Crohni tõve puhul sage ja teiste näidustuste korral aeg-ajalt esinev. i Esinemissagedus põhineb Crohni tõve kliinilistel uuringutel. j Peavalu oli hiidrakulise arteriidi uuringus väga sage. k Esinemissagedus hiidrakulise arteriidi uuringu põhjal. l Teateid seemnevedeliku värvuse muutuse kohta, enamasti siniseks ja harvem roheliseks, on esinenud peamiselt patsientidel, kes kasutavad upadatsiniibi haavandilise koliidi või Crohni tõve raviks. Seemnevedeliku värvuse muutuse kliiniline tähtsus ei ole teada. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Reumatoidartriit

Infektsioonid

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, kus kasutati taustaravimina DMARD-e, oli infektsioonide esinemissagedus 12/14 nädala jooksul upadatsitiniibi annusega 15 mg ravitud rühmas 27,4%, võrreldes 20,9%-ga platseeborühmas. Metotreksaadi (MTX) kontrolliga uuringutes oli infektsioonide esinemissagedus 12/14 nädala jooksul 15 mg upadatsitiniibi monoteraapia rühmas 19,5%, võrreldes 24,0%-ga MTX-i rühmas. Üldine pikaajaline infektsioonide esinemissagedus 15 mg upadatsitiniibi ravirühmas kõigis viies III faasi kliinilises uuringus (2630 patsienti) oli 93,7 juhtumit 100 patsiendiaasta kohta.

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, kus kasutati taustaravimina DMARD-e, oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus 12/14 nädala jooksul 15 mg upadatsitiniibiga ravitud rühmas 1,2%, võrreldes 0,6%-ga platseeborühmas. MTX-i kontrolliga uuringutes oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus 12/14 nädala jooksul 15 mg upadatsitiniibi monoteraapia rühmas 0,6%, võrreldes 0,4%-ga MTX-i rühmas. Üldine pikaajaline tõsiste infektsioonide esinemissagedus 15 mg upadatsitiniibi ravirühmas kõigis viies III faasi kliinilises uuringus oli 3,8 juhtumit 100 patsiendiaasta kohta. Kõige sagedam tõsine infektsioon oli pneumoonia. Tõsiste infektsioonide esinemissagedus püsis pikaajalisel kokkupuutel stabiilsena.

Oportunistlikud infektsioonid (v.a tuberkuloos)

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, kus kasutati taustaravimina DMARD-e, oli oportunistlike infektsioonide esinemissagedus 12/14 nädala jooksul 15 mg upadatsitiniibiga ravitud rühmas 0,5%, võrreldes 0,3%-ga platseeborühmas. MTX-i kontrolliga uuringutes ei esinenud oportunistlikke infektsioone 12/14 nädala jooksul 15 mg upadatsitiniibi monoteraapia rühmas, MTX-i rühmas oli esinemissagedus 0,2%. Üldine pikaajaline oportunistlike infektsioonide esinemissagedus 15 mg upadatsitiniibi ravirühmas kõigis viies III faasi kliinilises uuringus oli 0,6 juhtumit 100 patsiendiaasta kohta. Pikaajaline vöötohatise esinemissagedus 15 mg upadatsitiniibi ravirühmas kõigis viies III faasi kliinilises uuringus oli 3,7 juhtumit 100 patsiendiaasta kohta. Enamik vöötohatise juhtumitest hõlmas üht dermatoomi ja ei olnud tõsised.

Maksa transaminaaside tõus

Platseebokontrolliga uuringutes, kus kasutati taustaravimina DMARD-e, täheldati kuni 12./14. nädalani alaniini transaminaasi (ALAT) ja aspartaadi transaminaasi (ASAT) taseme tõuse ≥ 3 korra üle normi ülemise piiri (ULN) vähemalt ühel mõõtmisel vastavalt 2,1%-l ja 1,5%-l 15 mg

upadatsitiniibiga ravitud patsientidest, võrreldes 1,5% ja 0,7%-ga platseeboga ravitud patsientidel. Enamik 22-st maksa transaminaasi tõusude juhtudest olid asümptomaatilised ja mööduvad.

MTX-i kontrolliga uuringutes täheldati kuni 12./14. nädalani ALAT ja ASAT taseme tõuse ≥ 3 korra üle ULN-i vähemalt ühel mõõtmisel vastavalt 0,8%-l ja 0,4%-l 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidest, võrreldes 1,9% ja 0,9%-ga MTX-iga ravitud patsientidel.

ALAT/ASAT taseme tõusu muster ja sagedus püsisid aja jooksul stabiilsed, sh pikaajalistes jätku- uuringutes.

Lipiidide tõus

Ravi 15 mg upadatsitiniibiga seostati lipiidinäitude tõusudega, sh üldkolesterool, triglütseriidid, LDL-i kolesterool ja HDL-i kolesterool. LDL-i/HDL-i suhe ei muutunud. Tõuse täheldati 2. kuni 4. ravinädalal ja need püsisid pikaajalisel ravil stabiilsed. Kontrolliga uuringus patsientide hulgas, kelle algtaseme väärtused olid alla määratud piiride, täheldati järgmisel hulgal patsientidel nihkumist üle määratud piiride vähemalt ühel korral 12/14 nädala jooksul (sh patsiendid, kellel esines isoleeritud tõusnud väärtus).

Üldkolesterool ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% ja 31%, vastavalt 15 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas
LDL-i kolesterool ≥ 3,36 mmol/L (130 mg/dl): 42% ja 19%, vastavalt 15 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas
HDL-i kolesterool ≥ 1,03 mmol/L (40 mg/dl): 89% ja 61%, vastavalt 15 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas
Triglütseriidid ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% ja 15%, vastavalt 15 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas

Kreatiinfosfokinaas

Platseebokontrolliga uuringutes, kus kasutati taustaravimina DMARD-e, täheldati kuni 12./14. nädalani CPK taseme tõusu. CPK taseme tõuse > 5 korda üle normi ülemise piiri (ULN) esines 1,0%-l ja 0,3%-l patsientidest 12/14 nädala jooksul vastavalt 15 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas. Enamik tõusudest > 5 korda üle ULN-i olid mööduvad ega vajanud ravi katkestamist. Keskmised CPK väärtused kasvasid 4. nädalaks keskmiselt 60 U/l 12. nädalal ja püsisid seejärel suurema väärtuse juures stabiilsed, sh jätkuravi ajal.

Neutropeenia

Platseebokontrolliga uuringutes, kus kasutati taustaravimina DMARD-e, ilmnesid kuni 12/14 nädala jooksul neutrofiilide arvu langused alla 1 x 109 rakku/l vähemalt ühel mõõtmisel 1,1%-l ja < 0,1%-l patsientidel vastavalt 15 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas. Kliinilistes uuringutes katkestati ravi, kui ANC < 1 x 109 rakku/l (vt lõik 4.2). Neutrofiilide keskmine arv langes 4 kuni 8 nädala jooksul. Neutrofiilide arvude langused püsisid algtaseme väärtusest väiksema väärtuse juures aja jooksul stabiilsed, sh jätkuravi ajal. Psoriaatiline artriit

Üldiselt oli aktiivse psoriaatilise artriidiga patsientidel, keda raviti 15 mg upadatsitiniibiga, täheldatud ohutusprofiil kooskõlas reumatoidartriidiga patsientidel täheldatud ohutusprofiiliga. Patsientidel, kes said upadatsitiniibiga kombineeritult MTX-iga ravi, täheldati suuremat tõsiste infektsioonide määra (vastavalt 2,6 sündmust 100 patsiendiaasta kohta ja 1,3 sündmust 100 patsiendiaasta kohta) ning maksatransaminaaside tõusu (ALAT-tõusuklass 3 ning vastavalt 1,4% ja 0,4% kõrgemad määrad) kui monoteraapiaga ravitud patsientidel.

Aksiaalne spondüloartriit

Üldiselt oli aktiivse aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel, keda raviti 15 mg upadatsitiniibiga, täheldatud ohutusprofiil kooskõlas reumatoidartriidiga patsientidel täheldatud ohutusprofiiliga.

Hiidrakuline arteriit

15 mg upadatsitiniibiga ravitud hiidrakulise arteriidiga patsientidel täheldatud ohutusprofiil oli üldjuhul kooskõlas upadatsitiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Tõsised infektsioonid

Platseebokontrolliga kliinilises uuringus oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus 52 nädala jooksul 15 mg upadatsitiniibi rühmas 5,7% ja platseeborühmas 10,7%. Tõsiste infektsioonide pikaajaline esinemissagedus oli 15 mg upadatsitiniibi rühmas 5,9 juhtu 100 patsiendiaasta kohta ja platseeborühmas 10,5 juhtu 100 patsiendiaasta kohta.

Oportunistlikud infektsioonid (välja arvatud tuberkuloos)

Platseebokontrolliga kliinilises uuringus oli oportunistlike infektsioonide (välja arvatud tuberkuloos ja vöötohatis) esinemissagedus 52 nädala jooksul 15 mg upadatsitiniibi rühmas 1,9% ja platseeborühmas 0,9%. Oportunistlike infektsioonide (välja arvatud tuberkuloos ja vöötohatis) pikaajaline esinemissagedus oli 15 mg upadatsitiniibi rühmas 1,8 juhtu 100 patsiendiaasta kohta ja platseeborühmas 1,5 juhtu 100 patsiendiaasta kohta.

Platseebokontrolliga kliinilises uuringus oli vöötohatise esinemissagedus 52 nädala jooksul 15 mg upadatsitiniibi rühmas 5,3% ja platseeborühmas 2,7%. Vöötohatise pikaajaline esinemissagedus oli 15 mg upadatsitiniibi rühmas 5,9 juhtu 100 patsiendiaasta kohta ja platseeborühmas 3,0 juhtu 100 patsiendiaasta kohta.

Atoopiline dermatiit

Infektsioonid

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus 16 nädala jooksul 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas vastavalt 0,8% ja 0,4% võrreldes 0,6%-ga platseeborühmas. 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmade tõsiste infektsioonide pikaajaline esinemissagedus oli 260 nädala jooksul vastavalt 2,2 ja 2,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta.

Oportunistlikud infektsioonid (v.a tuberkuloos) Kliiniliste uuringute platseebokontrolliga perioodil oli kõige sagedamini teatatud oportunistlik infektsioon (välja arvatud tuberkuloos ja vöötohatis) herpeetiline lööve. Herpeetilise lööbe esinemissagedus 16 nädala jooksul 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas oli vastavalt 0,7% ja 0,8% võrreldes 0,4%-ga platseeborühmas. 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmade oportunistlikute infektsioonide (välja arvatud tuberkuloos ja vöötohatis) pikaajaline esinemissagedus oli 260 nädala jooksul vastavalt 1,7 ja 2,0 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmade

herpeetilise lööbe pikaajaline esinemissagedus oli 260 nädala jooksul vastavalt 1,5 ja 1,9 juhtu 100 patsiendiaasta kohta.

15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmade vöötohatise pikaajaline esinemissagedus 260 nädala jooksul oli vastavalt 3,2 ja 5,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Enamik vöötohatise juhtumitest hõlmas üht dermatoomi ja ei olnud tõsised.

Laboratoorsete näitajate kõrvalekalded

Upadatsitiniibi raviga seotud ALAT-i tõusu ja/või ASAT-i tõusu (≥ 3 × ULN), lipiidide parameetrite, CPK väärtuste (> 5 × ULN) ja neutropeenia (ANC < 1 x 109 rakku/l) annusest sõltuvad muutused olid sarnased nendega, mis saadi reumatoloogilise haiguse kliinilistes uuringutes.

Atoopilise dermatiidi uuringutes täheldati pärast 16. nädalat väikest LDL-kolesterooli tõusu. 52. nädalal oli LDL-kolesterooli keskmine tõus võrreldes algväärtusega 15 mg upadatsitiniibi puhul 0,41 mmol/l ja 30 mg upadatsitiniibi puhul 0,56 mmol/l.

Koldeline alopeetsia

Koldelise alopeetsiaga patsientidel täheldatud upadatsitiniibi 15 mg ja 30 mg ohutusprofiil vastas üldjuhul atoopilise dermatiidiga patsientide teadaolevale ohutusprofiilile. Uusi ohutussignaale ei tuvastatud.

Vitiliigo

Vitiliigoga patsientidel täheldatud upadatsitiniibi 15 mg ohutusprofiil oli üldiselt kooskõlas teadaoleva ohutusprofiiliga atoopilise dermatiidiga patsientidel. Uusi ohutussignaale ei tuvastatud. Vitiliigoga patsientidel, keda raviti 15 mg upadatsitiniibiga oli hüperkolesteroleemia esinemissagedus suurem (3,4%), võrreldes platseeboga (2,0%).

Haavandiline koliit

Haavandilise koliidiga patsientidel täheldatud üldine ohutusprofiil vastas üldjuhul reumatoidartriidiga patsientidel täheldatud profiilile.

16-nädalasel induktsioonravi perioodil täheldati vöötohatist sagedamini kui 8-nädalasel perioodil. Infektsioonid

Platseebokontrolliga induktsioonravi uuringutes oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus 8 nädala jooksul 45 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas 1,3%. 8-nädalase jätkuravi jooksul 45 mg upadatsitiniibi annusega täiendavaid tõsiseid infektsioone ei täheldatud. Platseebokontrolliga säilitusravi uuringus oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus 52 nädala jooksul 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas vastavalt 3,6% ja 3,2% võrreldes 3,3%-ga platseeborühmas. Tõsiste infektsioonide pikaajaline esinemissagedus 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas oli vastavalt 3,0 ja 4,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Induktsioon- ja säilitusravi etapil kõige sagedamini esinenud tõsine infektsioon oli COVID-19 põhjustatud kopsupõletik.

Oportunistlikud infektsioonid (välja arvatud tuberkuloos)

Platseebokontrolliga induktsioonravi uuringutes oli oportunistlike infektsioonide (välja arvatud tuberkuloos ja vöötohatis) esinemissagedus 8 nädala jooksul 45 mg upadatsitiniibi rühmas 0,4% ja platseeborühmas 0,3%. 8-nädalase jätkuravi jooksul 45 mg upadatsitiniibi annusega täiendavaid oportunistlikke infektsioone (välja arvatud tuberkuloos ja vöötohatis) ei täheldatud. Platseebokontrolliga säilitusravi uuringus oli oportunistlike infektsioonide (välja arvatud tuberkuloos ja vöötohatis) esinemissagedus 52 nädala jooksul 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas vastavalt 0,8% ja 0,8% võrreldes 0,8%-ga platseeborühmas. Oportunistlike infektsioonide (välja arvatud tuberkuloos ja vöötohatis) pikaajaline esinemissagedus 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas oli vastavalt 0,6 ja 0,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta.

Platseebokontrolliga induktsioonravi uuringutes oli vöötohatise esinemissagedus 8 nädala jooksul 45 mg upadatsitiniibi rühmas 0,6% ja platseeborühmas 0%. 16-nädalase ravi jooksul 45 mg upadatsitiniibiga oli vöötohatise esinemissagedus 3,9%. Platseebokontrolliga säilitusravi uuringus oli vöötohatise esinemissagedus 52 nädala jooksul 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas vastavalt 4,8% ja 5,6% võrreldes 0%-ga platseeborühmas. Vöötohatise pikaajaline esinemissagedus 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas oli vastavalt 4,5 ja 7,2 juhtu 100 patsiendiaasta kohta.

Seedetrakti perforatsioonid

Platseebokontrolliga säilitusperioodil teatati seedetrakti perforatsioonist ühel platseeboga ravitud patsiendil (1,5 juhtu 100 patsiendiaasta kohta) ja mitte ühelgi patsiendil, keda raviti 15 mg või 30 mg upadatsitiniibiga. Pikaajalises jätku-uuringus teatasid juhtudest üks patsient, keda raviti 15 mg upadatsitiniibiga (0,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta) ja 1 patsient, keda raviti 30 mg upadatsitiniibiga (< 0,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta).

Platseebokontrolliga induktsioonravi uuringutes oli vöötohatise esinemissagedus 8 nädala jooksul 45 mg upadatsitiniibi rühmas 0,6% ja platseeborühmas 0%. 16-nädalase ravi jooksul 45 mg upadatsitiniibiga oli vöötohatise esinemissagedus 3,9%. Platseebokontrolliga säilitusravi uuringus oli vöötohatise esinemissagedus 52 nädala jooksul 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas vastavalt 4,4% ja 4,0% võrreldes 0%-ga platseeborühmas. Vöötohatise pikaajaline esinemissagedus 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas oli vastavalt 5,7 ja 6,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta.

Laboratoorsete näitajate kõrvalekalded

Induktsioonravi ja säilitusravi kliinilistes uuringutes olid upadatsitiniibiga saadud raviga seotud muutused laborianalüüsides, ALAT-i aktiivsuse suurenemine ja/või ASAT-i aktiivsuse suurenemine (≥ 3 × normi ülemisest piirist (ULN)), CPK sisaldused (> 5 × normi ülemisest piirist (ULN)) ja neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv < 1 × 109 rakku/l) üldjuhul sarnased reumatoloogiliste haiguste ja atoopilise dermatiidi kliinilistes uuringutes täheldatud muutustega. Täheldati nende laboratoorsete näitajate annusest sõltuvaid muutusi seoses 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi kasutamisega raviks. Kuni 8 nädalat kestnud induktsioonravi platseebokontrolliga uuringutes tekkis 45 mg upadatsitiniibi ja platseeborühmas lümfotsüütide arvu vähenemine alla 0,5 × 109 raku/l vähemalt ühel mõõtmisel vastavalt 2,0%-l ja 0,8%-l patsientidest. Kuni 52 nädalat kestnud säilitusravi platseebokontrolliga uuringutes tekkis 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi ja platseeborühmas lümfotsüütide arvu vähenemine alla 0,5 × 109 raku/l vähemalt ühel mõõtmisel vastavalt 1,6%-l, 1,2%-l ja 0,8%-l patsientidest.0,8%-l ja 0,8%-l patsientidest. Kliinilistes uuringutes katkestati ravi, kui lümfotsüütide üldarv (Absolute Lymphocyte Count, ALC) oli < 0,5 × 109 rakku/l (vt lõik 4.2). Ravi jooksul upadatsitiniibiga märkimisväärseid muutusi lümfotsüütide arvu keskmistes ei täheldatud.

Pärast 8-nädalast ravi 45 mg upadatsitiniibiga täheldati lipiidide näitajate suurenemisi, kuid pikemaajalisel ravil 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibiga püsisid need üldjuhul stabiilsena. Platseebokontrolliga induktsioonravi uuringutes täheldati patsientidel, kellel olid olnud ravieelsed väärtused alla ettenähtud piirväärtuste, suurenemisi üle ettenähtud piirväärtuste 8 nädala jooksul vähemalt ühel juhul (sh patsiendid, kellel esines isoleeritud tõusnud väärtus) järgmiste sagedustega:

üldkolesterool ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% ja 11%, vastavalt 45 mg upadatsitiniibi ja platseeborühmas
LDL-i kolesterool ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% ja 9%, vastavalt 45 mg upadatsitiniibi ja platseeborühmas
HDL-i kolesterool ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% ja 36%, vastavalt 45 mg upadatsitiniibi ja platseeborühmas
triglütseriidid ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% ja 4%, vastavalt 45 mg upadatsitiniibi ja platseeborühmas

Crohni tõbi

Upadatsitiniibiga ravitud Crohni tõvega patsientidel täheldatud ohutusprofiil oli kooskõlas upadatsitiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Tõsised infektsioonid

Platseebokontrolliga induktsioonravi uuringutes oli tõsise infektsiooni esinemissagedus 12-nädalase ravi vältel 45 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas vastavalt 1,9% ja 1,7%. Platseebokontrolliga säilitusravi rühmas oli tõsise infektsiooni esinemissagedus 52-nädalase ravi vältel 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas vastavalt 3,2% ja 5,7% võrreldes 4,5%-ga platseeborühmas. Tõsiste infektsioonide pikaajaline esinemissagedus 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas patsientidel, kellel tekkis ravivastus 45 mg upadatsitiniibi kasutamisel induktsioonravis, oli vastavalt 5,1 ja 7,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Kõige sagedamini esinenud tõsine infektsioon induktsioon- ja säilitusravi uuringutes oli seedetrakti infektsioon.

Seedetrakti perforatsioon

Induktsioonravi III faasi platseebokontrolliga kliiniliste uuringute perioodil teatati 12 nädala jooksul seedetrakti perforatsioonist 1 patsiendil (0,1%), keda raviti 45 mg upadatsitiniibiga, ning mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil. Kõigist induktsioonravi uuringute ajal 45 mg upadatsitiniibiga ravi saanud patsientidest (n = 938) teatati seedetrakti perforatsioonist 4 patsiendil (0,4%).

Pikaajalise platseebokontrolliga perioodi jooksul teatati seedetrakti perforatsioonist 1-l patsiendil, kes sai platseebot (0,7 juhtu 100 patsiendiaasta kohta), 1-l patsiendil, kes sai 15 mg upadatsitiniibi (0,4 juhtu 100 patsiendiaasta kohta), ning 1-l patsiendil, kes sai 30 mg upadatsitiniibi (0,4 juhtu 100 patsiendiaasta kohta). Kõigist patsientidest, kes said päästvat ravi 30 mg upadatsitiniibiga (n = 336), teatati pikaajalise ravi kestel seedetrakti perforatsioonist 3-l patsiendil (0,8 juhtu 100 patsiendiaasta kohta).

Laboratoorsete näitajate kõrvalekalded

Induktsioon- ja säilitusravi kliinilistes uuringutes olid ALAT-i aktiivsuse suurenemine ja/või ASAT-i aktiivsuse suurenemine (≥ 3 x normi ülempiirist), CPK väärtuste (> 5 x normi ülempiirist), neutropeenia (ANC < 1 x 109 rakku/l) ja lipiidide parameetrite laboratoorsed muutused seoses upadatsitiniibi raviga üldiselt sarnased reumatoloogilise haiguse, atoopilise dermatiidi ja haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes täheldatud muutustega. Täheldati nende laboratoorsete näitajate annusest sõltuvaid muutusi seoses 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi kasutamisega.

Kuni 12 nädalat kestnud platseebokontrolliga induktsioonravi uuringutes esines lümfotsüütide arvu vähenemist vähemalt ühel mõõtmisel alla 0,5 x 109 raku/l 45 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas vastavalt 2,2%-l ja 2,0%-l patsientidest. Kuni 52 nädalat kestnud platseebokontrolliga säilitusravi uuringutes esines lümfotsüütide arvu vähenemist vähemalt ühel mõõtmisel alla 0,5 x 109 rakku/l 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas vastavalt 4,6%-l, 5,2%-l ja 1,8%-l patsientidest. Kliinilistes uuringutes katkestati ravi, kui ALC oli < 0,5 x 109

rakku/l (vt lõik 4.2). Ravi ajal upadatsitiniibiga märkimisväärseid muutusi lümfotsüütide keskmises koguarvus ei täheldatud.

Kuni 12 nädalat kestnud platseebokontrolliga induktsioonravi uuringutes esines hemoglobiini kontsentratsiooni langust vähemalt ühel mõõtmisel alla 8 g/dl 45 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas vastavalt 2,7%-l ja 1,4%-l patsientidest. Kuni 52 nädalat kestnud platseebokontrolliga säilitusravi uuringutes esines hemoglobiini kontsentratsiooni langust vähemalt ühel mõõtmisel alla 8 g/dl 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas vastavalt 1,4%-l, 4,4%-l ja 2,8%-l patsientidest. Kliinilistes uuringutes katkestati ravi, kui Hb oli < 8 g/dl (vt lõik 4.2). Ravi ajal upadatsitiniibiga märkimisväärseid keskmisi muutusi hemoglobiinikontsentratsioonis ei täheldatud.

Eakad

Atoopilise dermatiidi, haavandilise koliidi ja Crohni tõvega 65-aastastel ja vanematel patsientidel oli piiratud andmete alusel 30 mg upadatsitiniibi kasutamisel üldine kõrvaltoimete esinemissagedus suurem kui 15 mg annuse korral (vt lõik 4.4).

Raske koldelise alopeetsiaga 65-aastaste ja vanemate patsientide kohta andmed puudusid. Vitiliigo III faasi kliinilistes uuringutes ravitud 612-st patsiendist olid 55 vähemalt 65-aastased, nendest 36 said platseebokontrolliga perioodil ravi 15 mg upadatsitiniibiga. Üldiselt olid tõsiste ja raskete kõrvaltoimete esinemissagedused 65-aastastel ja vanematel patsientidel võrreldavad 15 mg upadatsitiniibi ja platseeborühmas.

Lapsed

Juveniilne idiopaatiline polüartriit

Avatud ühe ravirühmaga uuringus raviti kokku 122 juveniilse idiopaatilise polüartriidiga last (vanuses 2 kuni < 18 aastat), kelle raviekspositsioon oli kokku 254,6 patsiendiaastat, nendest 113 olid upadatsitiniibile eksponeeritud vähemalt üks aasta. Üldiselt oli upadatsitiniibiga ravitud juveniilse idiopaatiilse polüartriidiga lastel täheldatud ohutusprofiil kooskõlas upadatsitiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Atoopiline dermatiit

Ülemaailmsetes III faasi uuringutes (n=343) ja täiendavates noorukite alauuringutes (n=198) raviti kokku 541 atoopilise dermatiidiga noorukit vanuses 12 kuni 17 aastat, neist 264-le manustati 15 mg ja 265-le manustati 30 mg. 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi ohutusprofiil noorukitel oli 260 nädala jooksul sarnane täiskasvanute omaga. Nahapapilloomi kui kõrvaltoime pikaajaline esinemissagedus 260 nädala jooksul oli upadatsitiniibi 15 mg ja 30 mg rühmas vastavalt 2,2 ja 3,9 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Koldeline alopeetsia

Platseebokontrolliga III faasi uuringutes raviti upadatsitiniibiga kokku 117 koldelise alopeetsiaga noorukit vanuses 12 kuni 17 aastat, kes kaalusid vähemalt 30 kg. Neist 62-le manustati 15 mg ja 57-le manustati 30 mg. 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi ohutusprofiil noorukitel oli sarnane täiskasvanute omaga.

Vitiliigo

III faasi uuringutes raviti 15 mg upadatsitiniibiga kokku 52 vitiliigoga noorukit vanuses 12 kuni 17 aastat kehakaaluga vähemalt 30 kg, nendest 37 said platseebokontrolliga perioodil ravi 15 mg upadatsitiniibiga. Vitiliigoga noorukitel täheldatud 15 mg upadatsitiniibi ohutusprofiil oli üldiselt kooskõlas teadaoleva ohutusprofiiliga atoopilise dermatiidiga noorukitel. Uusi ohutusandmeid ei

tuvastatud. Platseebokontrolliga perioodil ei teatatud upadatsitiniibiga ravitud noorukite populatsioonis ühestki tõsisest kõrvaltoimest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Upadatsitiniibi manustati kliinilistes uuringutes annusteni, mis igapäevases AUC-s vastavad 60 mg prolongeeritult vabastavale annusele üks kord ööpäevas. Kõrvaltoimed olid võrreldavad väiksemate annuste juures täheldatud kõrvaltoimetega ja spetsiifilisi toksilisusi ei tuvastatud. Ligikaudu 90% süsteemses vereringes olevast upadatsitiniibist elimineerub 24 tunni jooksul pärast manustamist (kliinilistes uuringutes hinnatud annusevahemike korral). Üleannustamise korral on soovitatav patsienti jälgida, et tuvastada kõrvaltoimete nähte ja sümptomeid. Patsiendid, kellel tekivad kõrvaltoimed, peavad saama sobivat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, Janus-kinaasi (JAK) inhibiitorid, ATC-kood: L04AF03

Toimemehhanism

Upadatsitiniib on selektiivne ja reversiibelne Janus-kinaasi (JAK) inhibiitor. JAK-d on intratsellulaarsed ensüümid, mis edastavad tsütokiini või kasvufaktori signaale, mis osalevad paljudes rakuprotsessides, sh põletikuvastus, hematopoees ja immuuntasakaal. JAK-ensüümide perekonda kuulub neli liiget, JAK1, JAK2, JAK3 ja TYK2, mis töötavad paaris signaalivahendajate ja transkriptsiooni aktivaatorite (STAT-d) fosforüülimiseks ja aktiveerimiseks. Fosforüülumine omakorda moduleerib geeniekspressiooni ja rakufunktsiooni. JAK1 on oluline põletikulistes tsütokiini signaalides, JAK2 aga on oluline erütrotsüütide küpsemisel ning JAK3 signaalid omavad tähtsust immuuntasakaalus ja lümfotsüütide funktsioonis. Inimese rakuanalüüsides pärsib upadatsitiniib esmajoones signaali andmist JAK1-ga või JAK1/3-ga, funktsionaalne selektiivsus esineb tsütokiini retseptorite suhtes, mis annavad signaale JAK2 paaride kaudu. Atoopilist dermatiiti põhjustavad proinflammatoorsed tsütokiinid (sealhulgas IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 ja IFN-γ), mis edastavad signaale JAK1 raja kaudu. JAK1 inhibeerimine upadatsitiniibiga vähendab mitmete signaalivahendajate signaalide edastamist, mis põhjustavad atoopilise dermatiidi ilminguid ja sümptomeid, nagu lööbelised nahakahjustused ja sügelus. Proinflammatoorsed tsütokiinid, mis edastavad signaale JAK1 raja kaudu, osalevad koldelise alopeetsia patogeneesis, kuigi selle täielik patofüsioloogia ei ole veel teada. JAK1 inhibeerimine upadatsitiniibi poolt moduleerib JAK-vahendatud põletikku, mis võimaldab juuste taaskasvu koldelise alopeetsiaga patsientidel. Proinflammatoorsed tsütokiinid, mis edastavad signaale JAK1 raja kaudu osalevad vitiliigo patogeneesis, kuigi selle täielik patofüsioloogia ei ole veel teada. JAK1 inhibeerimine upadatsitiniibiga blokeerib JAK-ist sõltuvate tsütokiinide ja kemokiinide (nt IFN-γ, IL- 15, IL-7, CXCL9, CXCL10) signaalide edastamist, mis taastab melanotsüütide normaalse funktsiooni ning võimaldab seeläbi haiguse stabiliseerumist ja repigmentatsiooni. Proinflammatoorsed tsütokiinid (eelkõige IL-6, IL-7, IL-15 ja IFN-γ) edastavad signaale JAK1 raja kaudu ja osalevad põletikuliste soolehaiguste patoloogias. JAK1 inhibeerimine upadatsitiniibiga moduleerib põletikukoormust ning põletikuliste soolehaiguste sümptomeid ja nähte põhjustavate JAK-ensüümist sõltuvate tsütokiinide signaale.

Farmakodünaamilised toimed

IL-6-indutseeritud STAT3 ja IL-7-indutseeritud STAT5 fosforüülumise pärssimine

Tervetel vabatahtlikel põhjustas upadatsitiniibi (toimeainet kiiresti vabastav vorm) manustamine annusest ja kontsentratsioonist sõltuva IL-6- (JAK1/JAK2) indutseeritud STAT3 ja IL-7- (JAK1/JAK3) indutseeritud STAT5 fosforüülumise pärssimise täisveres. Maksimaalne pärssimine täheldati 1 tund pärast annustamist, mis pärast annustamisintervalli lõppu läks tagasi peaaegu algtaseme väärtusele.

Lümfotsüüdid

Reumatoidartriidiga patsientidel seostati ravi upadatsitiniibiga keskmise ALC taseme väikese mööduva tõusuga algtaseme väärtusega võrreldes kuni 36. nädalani, mis ravi jätkudes taandus järk- järgult algtasemele või peaaegu tagasi algtaseme väärtusele.

hsCRP

Reumatoidartriidiga patsientidel seostati ravi upadatsitiniibiga keskmiste hsCRP-tasemete langusega algtaseme väärtusest juba 1. nädalal, efekt püsis ravi jätkudes.

Vaktsiiniuuringud

Upadatsitiniibi mõju humoraalsele vastusele pärast adjuvandiga rekombinantse glükoproteiin E herpes zoster’i vaktsiini manustamist hinnati 93-l reumatoidartriidiga patsiendil, kes said stabiilset ravi upadatsitiniibiga annuses 15 mg. 98% patsientidest said samaaegselt metotreksaati. 49% patsientidest kasutas ravi alguses suukaudseid kortikosteroide. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kellel esines rahuldav humoraalne vastus, mida defineeriti kui ≥ 4-kordset antiglükoproteiin E tiitri taseme suurenemist 16. nädalaks (4 nädalat pärast 2. annusega vaktsineerimist) võrreldes vaktsineerimiseelse kontsentratsiooniga. 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientide vaktsineerimise tulemusel esines 16. nädalal rahuldav humoraalne vastus 79/90 (88% [95% CI: 81,0; 94,5]) patsientidest.

Upadatsitiniibi mõju humoraalsele vastusele pärast inaktiveeritud pneumokokkidevastase konjugeeritud polüsahhariidvaktsiini (13-valentne, adsorbeeritud) manustamist hinnati 111-l reumatoidartriidiga patsiendil, kes said stabiilset ravi upadatsitiniibiga annuses 15 mg (n = 87) või 30 mg (n = 24). 97% patsientidest (n = 108) said samaaegselt metotreksaati. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kellel esines rahuldav humoraalne vastus, mida defineeriti kui ≥ 2-kordset antikehade kontsentratsiooni suurenemist 4. nädalaks võrreldes ravieelsega vähemalt 6 pneumokoki antigeeni (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F ja 23F) suhtes 12-st. 4. nädala tulemustes esines rahuldav humoraalne vastus 67,5%-l (95% CI: 57,4; 77,5) ja 56,5%-l (95% CI: 36,3; 76,8) patsientidest, kes said ravi upadatsitiniibi annustega vastavalt 15 mg ja 30 mg. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Reumatoidartriit

Upadatsitiniibi annuse 15 mg üks kord ööpäevas efektiivsust ja ohutust hinnati viies III faasi randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus patsientidel, kellel oli mõõdukas kuni raske aktiivne reumatoidartriit ja kes vastavad ACR/EULAR 2010 klassifikatsiooni kriteeriumitele (vt tabel 5). Uuringus sobisid osalema 18-aastased ja vanemad patsiendid. Algtaseme nõudeks oli vähemalt 6 valulikku ja 6 turses liigest ning hsCRP tõusul põhinev kinnitus süsteemse põletiku esinemisest. Neli uuringut hõlmasid pikaajalisi jätku-uuringuid kestusega kuni 5 aastat ning üks uuring (SELECT-COMPARE) hõlmas pikaajalist jätku-uuringut kestusega kuni 10 aastat.

Iga uuringu esmane analüüs hõlmas kõiki randomiseeritud osalejaid, kes said vähemalt 1 annuse upadatsitiniibi või platseebot, ja kategooriliste tulemusnäitajate jaoks kasutati puuduva reaktsiooni põhjal välistamist.

III faasi uuringutes oli upadatsitiniibi annuse 15 mg üks kord ööpäevas efektiivsus üldiselt sarnane upadatsitiniibi annusega 30 mg üks kord ööpäevas.

Tabel 5. Kliiniliste uuringute kokkuvõte

Uuringu nimetus Populatsioon (n) Ravirühmad Peamised tulemusnäitajad SELECT-EARLY MTX-naiivnea • Upadatsitiniib • Esmane tulemusnäitaja: kliiniline SELECT- MTX-IRb • Upadatsitiniib • Esmane tulemusnäitaja: haiguse MONOTHERAPY (648) 15 mg madal aktiivsus (DAS28-CRP)

SELECT-NEXT csDMARD-IRc • Upadatsitiniib • Esmane tulemusnäitaja: haiguse

Uuringu nimetus Populatsioon (n) Ravirühmad Peamised tulemusnäitajad SELECT- MTX-IRd • Upadatsitiniib • Esmane tulemusnäitaja: kliiniline COMPARE (1629) 15 mg remissioon (DAS28-CRP) SELECT- bDMARD-IRe • Upadatsitiniib • Esmane tulemusnäitaja: haiguse BEYOND (499) 15 mg madal aktiivsus (DAS28-CRP) Lühendid: ACR20 (või 50) = Ameerika reumatoloogiakolledži (American College of Rheumatology) indeksi paranemine ≥ 20% (või ≥ 50%); bDMARD = bioloogiline haigust modifitseeriv antireumaatiline ravim; CRP = C-reaktiivne valk; DAS28 = haiguse aktiivsuse skoor 28 liigest; mTSS = modifitseeritud Sharpi koguskoor; csDMARD = konventsionaalne sünteetiline haigust modifitseeriv antireumaatiline ravim; HAQ-DI = tervise hindamise küsimustik – puude indeks; SF-36 PCS = terviseülevaate (SF-36) lühivormi (36) füüsilise komponendi kokkuvõte; CDAI = haiguse kliiniline aktiivsus; FACIT-F = kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hindamise väsimuse skoor; IR = ebaadekvaatne vastus; MTX = metotreksaat; n = arv randomiseeritud a. Patsiendid ei olnud varem saanud MTX-i või ei saanud rohkem kui 3 nädalast MTX-i annust b Patsientide reaktsioon MTX-ile oli ebaadekvaatne c Patsiendid, kellel oli ebapiisav ravivastus csDMARD-dele; patsiendid, kellel oli varasem kokkupuude mitte enam kui ühe bDMARD-ga, sobisid uuringusse (kuni 20% patsientide koguarvust), kui nende kokkupuude oli kas piiratud (< 3 kuud) või nad olid pidanud lõpetama bDMARD võtmise talumatuse tõttu d Patsiendid, kellel oli ebapiisav ravivastus MTX-ile; patsiendid, kellel oli varasem kokkupuude mitte enam kui ühe bDMARD-ga (v.a adalimumab), sobisid uuringusse (kuni 20% uuritavate patsientide koguarvust), kui nende kokkupuude oli kas piiratud (< 3 kuud) või nad olid pidanud lõpetama bDMARD võtmise talumatuse tõttu e Patsiendid, kellel oli ebapiisav ravivastus või talumatus vähemalt ühe bDMARD suhtes Kliiniline ravivastus

Remissioon ja haiguse madal aktiivsus

Uuringutes saavutas märkimisväärselt suurem osa upadatsitiniibi annusega 15 mg ravitud patsientidest haiguse vähese aktiivsuse (DAS28-CRP ≤ 3,2) ja kliinilise remissiooni (DAS28-CRP < 2,6), võrreldes platseebo-, MTX-i või adalimumabi rühmaga (tabel 6). Adalimumabiga võrreldes saavutati 12. nädalal märkimisväärselt kõrgem haiguse madala aktiivsuse määr uuringus SELECT-COMPARE. Üldiselt olid nii haiguse madala aktiivsuse kui ka kliinilise remissiooni määrad püsivad kõikides patsiendipopulatsioonides, MTX-iga või ilma. 3 aasta pärast jätkas uuringus SELECT-COMPARE algselt randomiseeritud 15 mg updatsitiniibi ravil 297/651 (45,6%) patsienti ja adalimumabi ravil 111/327 (33,9%) patsienti ning uuringus SELECT-EARLY algselt randomiseeritud 15 mg upadatsitiniibi ravil 216/317 (68,1%) patsienti ja MTX monoteraapiaga 149/315 (47,3%) patsienti.

Patsientide seas, kes jäid neile algselt määratud ravile, püsisid haiguse vähene aktiivsus ja kliiniline remissioon 3 aasta jooksul.

ACR-i ravivastus

Ravi 15 mg upadatsitiniibiga (üksi või kombinatsioonis csDMARD-dega) parandas üksikuid ACR-i komponente, sh valulike ja turses liigeste arv, patsiendi ja arsti üldhinnangud, HAQ-DI, valu hinnang ja hsCRP.

Tabel 6. Ravivastus ja remissioon

SELECT SELECT SELECT SELECT SELECT EARLY MONO NEXT COMPARE BEYOND Uuring MTX-Naiivne MTX-IR csDMARD-IR MTX-IR bDMARD-IR MTX 15 mg MTX 15 mg PBO 15 mg PBO 15 mg mg PBO 15 mg N 314 317 216 217 221 221 651 651 327 169 164 Nädal 12a/14b 28 53g 19 45e 17 48e 14 45e, h 29 14 43e 24c/26d 32 60f 18 55g, h 39 48 39 59g 50h 35

12a/14b 14 36g 8 28e 10 31e 6 29e, h 18 9 29g 24c/26d 18 48e 9 41g, h 27 48 29 49g 38i 28 12a/14b 54 76g 41 68e 36 64e 36 71e, j 63 28 65e 24c/26d 59 79g 36 67g, i 57 48 57 74g 65i 54 12a/14b 28 52g 15 42g 15 38g 15 45g, h 29 12 34g

24c/26d 33 60e 21 54g, h 42 48 43 63g 49i 40 12a/14b 14 32g 3 23g 6 21g 5 25g, h 13 7 12 24c/26d 18 44g 10 35g, h 23

48 29 51g 36h 23

SELECT SELECT SELECT SELECT SELECT EARLY MONO NEXT COMPARE BEYOND Uuring MTX-Naiivne MTX-IR csDMARD-IR MTX-IR bDMARD-IR 12a/14b 30 46g 25 35l 19 40e 16 40e.h 30 14 32g 24c/26d 38 56g 22 53g, h 38 48 43 60g 47h 34 Lühendid: ACR20 (või 50 või 70) = Ameerika reumatoloogiakolledži (American College of Rheumatology) indeksi paranemine ≥ 20% (või ≥ 50% või ≥ 70%); ADA = adalimumab; CDAI = kliinilise haiguse aktiivsuse indeks; CR = kliiniline remissioon; CRP = C-reaktiivne valk; DAS28 = haiguse aktiivsuse skoor 28 liigest; IR = ebaadekvaatne vastus; LDA = haiguse madal aktiivsus; MTX = metotreksaat; PBO = platseebo; UPA= upadatsitiniib a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND b SELECT-MONOTHERAPY c SELECT-EARLY d SELECT-COMPARE e Korduva kontrolliga p ≤ 0,001 upadatsitiniib vs. platseebo või MTX-i võrdlus f Korduva kontrolliga p ≤ 0,01 upadatsitiniib vs. platseebo või MTX-i võrdlus g Nominaalne p ≤ 0,001 upadatsitiniib vs. platseebo või MTX-i võrdlus h Nominaalne p ≤ 0,001 upadatsitiniib vs. adalimumabi võrdlus i Nominaalne p ≤ 0,01 upadatsitiniib vs. adalimumabi võrdlus j Nominaalne p < 0,05 upadatsitiniib vs. adalimumabi võrdlus k Nominaalne p ≤ 0,01 upadatsitiniib vs. platseebo või MTX-i võrdlus l Nominaalne p<0.05 upadatsitiniib vs. MTX-võrdlus Märkus: 48. nädala andmed on tuletatud täieliku analüüsi komplekti (Full analysis set, FAS) analüüsist randomiseeritud grupi poolt, kasutades puuduva reaktsiooni põhjal välistamist. Radiograafiline ravivastus

Struktuurse liigesekahjustuse progressiooni pärssimist hinnati modifitseeritud Sharpi koguskoori (mTSS) ja selle komponentidega ning erosiooniskoori ja liigespilu ahenemise skooriga 24./26. nädalal ning 48. nädalal uuringutes SELECT-EARLY ja SELECT-COMPARE.

Ravi 15 mg upadatsitiniibiga pärssis märkimisväärselt rohkem struktuurse liigesekahjustuse progressiooni, võrreldes platseebo ja MTX-i kombinatsiooniga uuringus SELECT-COMPARE, ja monoteraapiana, võrreldes MTX-iga uuringus SELECT-EARLY (tabel 7). Erosiooniskoori ja liigespilu ahenemise skoori analüüs oli kooskõlas üldskooridega. Radiograafilise progressioonita patsientide osakaal (mTSS-i muutus ≤ 0) oli mõlemas uuringus märkimisväärselt suurem upadatsitiniibi annusega 15 mg. Struktuurse liigesekahjustuse progressiooni pärssimine püsis mõlemas uuringus 96 nädalat 15 mg upadatsitiniibi saanud patsientidel, kes jäid neile algselt määratud ravile (vastavalt olemasolevatele andmetele 327-lt patsiendilt uuringust SELECT-COMPARE ja 238-lt patsiendilt uuringust SELECT-EARLY).

Tabel 7. Radiograafilised muutused

Uuring MTX-Naiivne MTX-IR Ravirühm MTX 15 mg PBOa 15 mg 40 mg Modifitseeritud Sharpi koguskoor, keskmine muutus algtaseme väärtusest 24b/26c. nädal 0,7 0,1f 0,9 0,2g 0,1

48. nädal 1,0 0,03e 1,7 0,3e 0,4

Radiograafilise progressioonita patsientide osakaald 24b/26c. nädal 77,7 87,5f 76,0 83,5f 86,8

48. nädal 74,3 89,9e 74,1 86,4e 87,9

Lühendid: ADA = adalimumab; IR = ebaadekvaatne vastus; MTX = metotreksaat; PBO = platseebo; UPA= upadatsitiniib a Kõik andmed platseebo kohta 48. nädalal on saadud lineaarse ekstrapoleerimisega b SELECT-EARLY c SELECT-COMPARE d Progresseerumise puudumine on mTSS-i muutus ≤ 0 e Nominaalne p ≤ 0,001 upadatsitiniib vs. platseebo või MTX-i võrdlus f Korduva kontrolliga p ≤ 0,01 upadatsitiniib vs. platseebo või MTX-i võrdlus g Korduva kontrolliga p ≤ 0,001 upadatsitiniib vs. platseebo või MTX-i võrdlus

Füüsilise funktsiooni ravivastus ja tervisega seotud tulemused

Ravi upadatsitiniibi annusega 15 mg (üksi või kombinatsioonis csDMARD-idega) andis tulemuseks märkimisväärselt suurema füüsilise funktsiooni paranemise, võrreldes kõikide võrdlusravimitega HAQ-DI-ga mõõtmisel (vt tabel 8). Uuringute SELECT COMPARE ja SELECT EARLY olemasolevate andmete alusel püsis HAQ-DI paranemine 3 aastat 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidel, kes jäid neile algselt määratud ravile .

Tabel 8. Keskmine muutus algtaseme väärtusest HAQ-DI-sa, b

SELECT EARLY SELECT SELECT SELECT SELECT MTX- MONO NEXT COMPARE BEYOND Uuring Naiivne MTX-IR csDMARD-IR MTX-IR BIO-IR Ravirühm MTX 15 mg X 15 mg PBO 15 mg PBO 15 mg 40 mg PBO 15 mg N 313 317 216 216 220 216 648 644 324 165 163 Algtaseme skoor, 1,6 1,6 1,5 1,5 1,4 1,5 1,6 1,6 1,6 1,6 1,7 keskmine Nädal –0,5 –0,8h –0,3 –0,7g –0,3 –0,6g –0,3 –0,6g, i –0,5 –0,2 –0,4g 12c/14d Nädal –0,6 –0,9g –0,3 –0,7h, i –0,6 24e/26f Lühendid: ADA = adalimumab; HAQ-DI = tervise hindamise küsimustik – puude indeks; IR = ebaadekvaatne vastus; MTX = metotreksaat; PBO = platseebo; UPA = upadatsitiniib a Toodud andmed on keskmised väärtused b Tervise hindamise küsimustik – puude indeks: 0 = parim, 3 = halvim; 20 küsimust; 8 kategooriat: riietumine ja enesehooldamine, tõusmine, söömine, jalutamine, hügieen, ulatus, haare ja tegevused. c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND d SELECT-MONOTHERAPY e SELECT-EARLY

f SELECT-COMPARE g Korduva kontrolliga p ≤ 0,001 upadatsitiniibi vs. platseebo või MTX-i võrdlus h Nominaalne p ≤ 0,001 upadatsitiniibi vs. platseebo või MTX-i võrdlus i Nominaalne p ≤ 0,01 upadatsitiniibi vs. adalimumabi võrdlus

Uuringutes SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT ja SELECT-COMPARE andis ravi upadatsitiniibi annusega 15 mg tulemuseks märkimisväärselt suurema paranemise hommikuse liigesjäikuse kestvuse osas, võrreldes platseebo või MTX-iga.

Kliinilistes uuringutes teatasid upadatsitiniibiga ravitud patsiendid olulisest paranemisest elukvaliteedis, mida mõõdeti terviseülevaate (SF-36) lühivormi (36) füüsilise komponendi kokkuvõttega võrreldes platseebo ja MTX-iga. Lisaks teavitati upadatsitiniibiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga olulist väsimuse vähenemist, mida mõõdeti kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hindamise väsimuse skooriga (FACIT-F).

Psoriaatiline artriit

Upadatsitiniibi annuse 15 mg ööpäevas ohutust ja efektiivsust hinnati kahes III faasi randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseebokontrolliga uuringus 18-aastastel või vanematel mõõduka kuni raske aktiivse psoriaatilise artriidiga patsientidel. Kõigil patsientidel oli olnud aktiivne psoriaatiline artriit psoriaatilise artriidi klassifitseerimiskriteeriumide (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR) alusel vähemalt 6 kuud, vähemalt 3 valulikku liigest ja vähemalt 3 turses liigest ning aktiivne või anamneesis naastuline psoriaas. Mõlema uuringu puhul oli esmane tulemusnäitaja patsientide osakaal, kes saavutasid 12. nädalal ACR20 ravivastuse.

SELECT-PsA 1 oli 24-nädalane uuring, mis viidi läbi 1705-l patsiendil, kellel esines ebapiisav ravivastus või talumatus vähemalt ühe mittebioloogilise DMARD-i suhtes. Uuringu alguses said 1393 patsienti (82%) samaaegselt vähemalt üht mittebioloogilist DMARD-i, 1084 patsienti (64%) said samaaegselt ainult MTX-i ja 311 patsienti (18%) said monoteraapiat. Patsiendid said upadatsitiniibi annuses 15 mg või 30 mg ööpäevas, adalimumabi või platseebot. 24. nädalal viidi kõik platseebole randomiseeritud patsiendid pimemeetodil üle upadatsitiniibi annustele 15 mg või 30 mg ööpäevas. SELECT-PsA 1 hõlmas pikaajalist jätku-uuringut kestusega kuni 5 aastat.

SELECT-PsA 2 oli 24-nädalane uuring, mis viidi läbi 642-l patsiendil, kellel oli ebapiisav ravivastus või talumatus vähemalt ühe bioloogilise DMARD-i suhtes. Uuringu alguses said 296 patsienti (46%) samaaegselt vähemalt üht mittebioloogilist DMARD-i, 222 patsienti (35%) said samaaegselt ainult MTX-i ja 345 patsienti (54%) said monoteraapiat. Patsiendid said upadatsitiniibi annuse 15 mg või 30 mg ööpäevas või platseebot. 24. nädalal viidi kõik platseebole randomiseeritud patsiendid pimemeetodil üle upadatsitiniibi annusele 15 mg või 30 mg ööpäevas. SELECT-PsA 2 hõlmas pikaajalist jätku-uuringut kestusega kuni 3 aastat. Kliiniline ravivastus

12. nädalal saavutas mõlemas uuringus statistiliselt märksa suurem osa 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidest ACR20 vastuse võrreldes platseeborühmaga (tabel 9). Toime algus oli kiire erinevate mõõdikute alusel, olulised ravivastused ilmnesid ACR20 puhul juba 2. ravinädalal.

Ravi 15 mg upadatsitiniibiga parandas võrreldes platseeboga üksikuid ACR-i komponente, sh valulike ja turses liigeste arv, patsiendi ja arsti üldhinnangud, HAQ-DI, valu hinnang ja hsCRP.

Uuringus SELECT-PsA 1 saavutas ravi 15 mg upadatsitiniibiga samaväärsed tulemused võrreldes adalimumabiga patsientide hulga alusel, kes saavutasid 12. nädalal ACR20 ravivastuse, paremust adalimumabi ees ei olnud siiski võimalik näidata.

Mõlemas uuringus täheldati esmaste ja teiseste tulemusnäitajate puhul sarnaseid ravivastuseid nii üksi kui ka kombinatsioonis metotreksaadiga.

15 mg upadatsitiniibi efektiivsust näidati olenemata hinnatud patsientide alagruppidest, sh grupeerimine algtaseme KMI, algtaseme hsCRP ja varasemate mittebioloogiliste DMARD-ide arvu (≤ 1 või > 1) alusel.

Tabel 9. Kliiniline ravivastus uuringutes SELECT-PsA 1 ja SELECT-PsA 2

Uuring SELECT-PsA1 SELECT-PsA 2 Ravirühm PBO UPA ADA PBO UPA

N 423 429 429 212 211

12. nädal 36 (32, 41) 71 (66, 75)f 65 (61, 70) 24 (18, 30) 57 (50, 64)

Erinevus – platseeborühmast 35 (28, 41)d,e 33 (24, 42)d,e (95% CI)

12. nädal 2 (1, 4) 16 (12, 19) 14 (11, 17) 1 (0, 1) 9 (5, 12)

24. nädal 5 (3, 7) 29 (24, 33) 23 (19, 27) 1 (0, 2) 19 (14, 25)

56. nädal 41 (36, 45) 31 (27, 36) 24 (18, 30)

12. nädal 6 (4, 9) 25 (21, 29) 25 (21, 29) 4 (2, 7) 17 (12, 22)

24. nädal 12 (9, 15) 37 (32, 41)e 33 (29, 38) 3 (1, 5) 25 (19, 31)e

56. nädal 45 (40, 50) 40 (35, 44) 29 (23, 36)

Entesiidi leevenemine (LEI = 0), % patsientidest (95% CI)a

12. nädal 33 (27, 39) 47 (42, 53) 47 (41, 53) 20 (14, 27) 39 (31, 47)

24. nädal 32 (27, 39) 54 (48, 60)e 47 (42, 53) 15 (9, 21) 43 (34, 51)

56. nädal 59 (53, 65) 54 (48, 60) 43 (34, 51)

Daktüliidi leevenemine (LDI = 0), % patsientidest (95% CI)b

12. nädal 42 (33, 51) 74 (66, 81) 72 (64, 80) 36 (24, 48) 64 (51, 76)

24. nädal 40 (31, 48) 77 (69, 84) 74 (66, 82) 28 (17, 39) 58 (45, 71)

Lühendid: ACR20 (või 50 või 70) = Ameerika reumatoloogiakolledži (American College of Rheumatology) indeksi paranemine ≥ 20% (või ≥ 50% või ≥ 70%); ADA = adalimumab; bDMARD = bioloogiline haigust modifitseeriv antireumaatiline ravim; IR = ebapiisav ravivastus; MDA = haiguse minimaalne aktiivsus; PASI75 (või 90) = psoriaasi piirkonna ja raskusastme indeksi paranemine ≥ 75% (või ≥ 90%); PBO = platseebo; UPA= upadatsitiniib Patsiente, kes katkestasid randomiseeritud ravi või kelle puhul puudusid hindamisnädalal andmed, loeti analüüsides mittevastanuks. MDA, entesiidi leevenemise ja daktüliidi leevenemise korral 24./56. nädalal loeti 16. nädalal vabastatud patsiendid analüüsides mittevastanuks. a Algtasemel entesiidiga patsientidel (SELECT-PsA 1 puhul vastavalt n = 241, 270, ja 265 ning SELECT-PsA 2 puhul vastavalt n = 144 ja 133) b Algtasemel daktüliidiga patsientidel (SELECT-PsA 1 puhul vastavalt n = 126, 136, ja 127 ning SELECT-PsA 2 puhul vastavalt n = 64 ja 55) c Algtasemel patsientidel psoriaasiga ≥ 3% kehapinnast (SELECT-PsA 1 puhul vastavalt n = 211, 214, ja 211 ning SELECT-PsA 2 puhul vastavalt n = 131 ja 130) d Esmane tulemusnäitaja e Korduva kontrolliga p ≤ 0,001 upadatsitiniibi vs. platseebo võrdlus f Korduva kontrolliga p ≤ 0,001 upadatsitiniibi vs. adalimumabi võrdlus (samaväärsusanalüüs)

Radiograafiline ravivastus

Uuringus SELECT-PsA 1 hinnati struktuursete kahjustuste progressiooni pärssimist radiograafiliselt ja seda väljendati modifitseeritud Sharpi koguskoori (modified Total Sharp Score, mTSS) ning selle komponentide (erosiooniskoor ja liigeseruumi ahenemise skoor) muutusena algtasemest 24. nädalal.

Ravi 15 mg upadatsitiniibiga pärssis 24. nädalaks statistiliselt oluliselt struktuursete liigesekahjustuste progresseerumist võrreldes platseeboga (tabel 10). Erosiooniskoor ja liigesekahjustuste ahenemise skoor olid kooskõlas üldiste skooridega. 24. nädalal oli radiograafilise progressioonita (mTSS-i muutus ≤ 0,5) patsientide osakaal 15 mg upadatsitiniibi puhul suurem kui platseeborühma puhul.

Tabel 10. Radiograafilised muutused uuringus SELECT-PsA 1

Ravirühm PBO UPA ADA Modifitseeritud Sharpi koguskoor, keskmine muutus algtaseme väärtusest (95% CI)

24. nädal 0,25 (0,13, 0,36) –0,04 (–0,16, 0,07)c 0,01 (–0,11, 0,13)

56. nädala 0,44 (0,29, 0,59) –0,05 (–0,20, 0,09) –0,06 (–0,20, 0,09)

Radiograafilise progressioonita patsientide osakaalb, % (95% CI)

24. nädal 92 (89, 95) 96 (94, 98) 95 (93, 97)

56. nädala 89 (86, 92) 97 (96, 99) 94 (92, 97)

Lühendid: ADA = adalimumab; PBO = platseebo; UPA = upadatsitiniib a Kõik andmed platseebo kohta 56. nädalal on saadud lineaarse ekstrapoleerimisega b Progresseerumise puudumine on mTSS-i muutus ≤ 0,5 c Korduva kontrolliga p ≤ 0,001 upadatsitiniibi vs. platseebo võrdlus

Füüsilise funktsiooni ravivastus ja tervisega seotud tulemused

Uuringus SELECT-PsA 1 ilmnes 12. nädalal 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidel füüsilise funktsiooni statistiliselt oluline paranemine algtasemest, hinnatuna HAQ-DI-ga (–0,42 [95% CI: – 0,47, –0,37]) võrreldes platseeboga (–0,14 [95% CI: –0,18, –0,09]); paranemine adalimumabiga ravitud patsientidel oli –0,34 (95% CI: –0,38, –0,29). Uuringus SELECT-PsA 2 ilmnes 12. nädalal 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidel HAQ-DI statistiliselt oluline paranemine algtasemest (– 0,30 [95% CI: –0,37, –0,24]) võrreldes platseeboga (–0,10 [95% CI: –0,16, –0,03]). Füüsilise funktsiooni paranemine säilis 56. nädala jooksul mõlemas uuringus.

Tervisega seotud elukvaliteeti hinnati skooriga SF-36v2. Mõlemas uuringus ilmnes 12. nädalal 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidel füüsiliste komponentide kokkuvõtva (Physical Component Summary) skoori statistiliselt märksa suurem paranemine algtasemest võrreldes platseeborühmaga. Paranemine algtasemest säilis 56. nädalani mõlemas uuringus.

Mõlemas uuringus ilmnes 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidel 12. nädalal võrreldes platseeborühmaga väsimuse statistiliselt oluline paranemine algtasemest, mõõdetuna FACIT-F skooriga. Paranemine algtasemest säilis 56. nädalani mõlemas uuringus.

Uuringu alguses teatati psoriaatilisest spondüliidist 31%-l ja 34%-l patsientidest vastavalt uuringus SELECT-PsA 1 ja uuringus SELECT-PsA 2. 24. nädalal ilmnes 15 mg upadatsitiniibiga ravitud psoriaatilise spondüliidiga patsientidel haiguse aktiivsusskoori (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) paranemine algtasemest võrreldes platseeborühmaga. Paranemine algtasemest säilis 56. nädalani mõlemas uuringus.

Aksiaalne spondüloartriit

Radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Upadatsitiniibi annuse 15 mg ööpäevas ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises, platseebokontrolliga uuringus 18-aastastel või vanematel patsientidel, kellel oli aktiivne radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit. Uuring SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) oli 52- nädalane platseebokontrolliga uuring aktiivse radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga 314-l patsiendil, kellel oli ebapiisav ravivastus vähemalt kahele mittesteroidsele põletikuvastasele ravimile (MSPVA) või talumatus või vastunäidustus MSPVA-de suhtes. Patsientidel pidid olema objektiivsed põletikunäitajad, mida näitas C-reaktiivse valgu (CRP) suurenenud sisaldus (määratletud kui > normi ülempiirist) ja/või magnetresonantsuuringul (MRT) sakroiliit ning selgete struktuursete kahjustuste puudumine ristluu-niudeluu liigestes röntgenuuringul. Patsientidel oli aktiivne haigus, mis oli määratletud skriinimisvisiidil ja algtasme visiidil Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeksiga (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥ 4 ning patsiendi enda kogu seljavalu hindamisskooriga ≥ 4 numbrilisel hindamisskaalal (NRS) 0…10. Patsientidel olid olnud algtasemel radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi sümptomid keskmiselt 9,1 aastat ning 29,1% patsientidest kasutas samaaegselt csDMARD-e. 32,9%-l patsientidest oli ebapiisav ravivastus ravile bDMARD-idega või nende talumatus. Patsiendid said 15 mg upadatsitiniibi ööpäevas või platseebot. 52. nädalal viidi kõik platseebole randomiseeritud patsiendid üle upadatsitiniibi annusele 15 mg ööpäevas. Esmane uuringu tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes saavutasid 14. nädalaks spondüloartriidi rahvusvahelise ühingu hinnangu (Assessment of SpondyloArthritis international Society) alusel paranemise 40% (ASAS40 ravivastuse). Uuringud hõlmasid pikaajalist jätku-uuringut kestusega kuni 2 aastat. Patsientidest, kes algselt randomiseeriti upadatsitiniibi ravile, jätkasid 75% (117/156) uuringus SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) ravi 2 aasta jooksul. Kliiniline ravivastus

Uuringus SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) saavutas 14. nädalaks oluliselt suurem osa 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidest ASAS40 vastuse võrreldes platseeborühmaga (tabel 11). Arvulist erinevust ravigruppide vahel täheldati kõigis ajapunktides 2. nädalast 14. nädalani.

Ravi 15 mg upadatsitiniibiga parandas võrreldes platseeborühmaga 14. nädalaks ASAS komponente nagu patsiendi üldhinnang haiguse aktiivsusele, kogu seljavalu hinnang, põletik ja funktsioon ning muid haiguse aktiivsuse näitajaid, sh hsCRP.

15 mg upadatsitiniibi efektiivsust näidati eri alarühmades, sh grupeerimine soo, algtaseme KMI, aksiaalse spondüloartriidi sümptomite kestuse, algtaseme hsCRP, MRT sakroiliidi, ja bDMARD-ide varasema kasutamise järgi.

Tabel 11. Kliiniline ravivastus uuringus SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA)

Ravirühm PB O UPA 1 5 mg

N 157 156

14. nädal 22,5 (16,0; 29,1) 44,9 (37,1; 52,7)

Erinevus platseeborühmast (95% CI)

52. nädal 42,7 (34,9; 50,4) 62,8 (55,2; 70,4)d

14. nädal 43,8 (36,0; 51,5) 66,7 (59,3; 74,1)b

14. nädal 7,6 (3,5; 11,8) 18,6 (12,5; 24,7)c

14. nädal 22,1 (15,5; 28,6) 42,3 (34,6; 50,1)b

14. nädal -0,71 (-0,85; -0,56) -1,36 (-1,50; -1,21)b

14. nädal 5,2 (1,7; 8,7) 14,1 (8,6; 19,6)c

ASDAS-i väikese aktiivsusega haigus, % patsientidest (95% CI)

14. nädal 18,3 (12,2; 24,4) 42,3 (34,6; 50,1)b

Lühendid: ASAS20 (või ASAS40) = spondüloartriidi rahvusvahelise ühingu hinnangu alusel ≥ 20% (või ≥ 40%) paranemine; ASDAS-CRP = anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse skoor, C-reaktiivne valk; BASDAI = Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks; PBO = platseebo; UPA= upadatsitiniib a ASAS20 (ASAS40) ravivastus on ≥ 20% (≥ 40%) paranemine ja absoluutne paranemine algtasemest ≥ 1 (≥ 2) ühiku (vahemik 0 kuni 10) ≥ 3-s 4-st domeenist (patsiendi üldhinnang, kogu seljavalu, funktsioon ja põletik) ning võimaliku järelejäänud domeeni mittehalvenemine (mis määratakse halvenemisena ≥ 20% ja ≥ 1 ühiku ASAS20 puhul või halvenemisena > 0 ühiku ASAS40 puhul). b Korduva kontrolliga p ≤ 0,001 upadatsitiniibi vs. platseebo võrdlus c Korduva kontrolliga p ≤ 0,01 upadatsitiniibi vs. platseebo võrdlus d Nominaalne p ≤ 0,001 upadatsitiniibi vs. platseebo võrdluses vastavalt eelnevalt määratletud korduva kontrolliga testimisjärjestusele Binaarsete tulemusnäitajate puhul põhinevad tulemused ravivastuseta osalejate andmete imputeerimisel mitme imputatsiooniga. Pidevate tulemusnäitajate puhul põhinevad tulemused vähimruutude keskmise muutusel algtasemega võrreldes, kasutades mitmetasemeliste mudelite kordusmõõtmiste analüüsi.

Efektiivsus püsis 2 aasta jooksul, nagu hinnatuna tabelis 11 esitatud tulemusnäitajate põhjal. Füüsilise funktsiooni ravivastus ja tervisega seotud tulemused

15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidel ilmnes 14. nädalal BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) alusel füüsilise funktsiooni statistiliselt oluline paranemine algtasemest võrreldes platseeborühmaga.

15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidel paranes 14. nädalaks platseeboga võrreldes oluliselt kogu seljavalu ja öine seljavalu.

15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidel paranes 14. nädalaks platseeboga võrreldes oluliselt tervisega seotud elukvaliteet ja üldine tervis, mõõdetuna vastavalt ASQoL-i ja ASAS-i terviseindeksiga.

BASFI, kogu seljavalu ja öise seljavalu, ASQoL-i ja ASAS-i terviseindeksi paranemine püsis 2 aasta jooksul. Põletiku objektiivne mõõtmine

Põletikunähte hinnati MRT-ga ja väljendati ristluu-niudeluu liigeste Kanada spodüloartriidi uuringute konsortsiumi (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, SPARCC) skoori muutuse järgi algtasemega võrreldes. 14. nädalal täheldati 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidel lülisamba põletikunähtude olulist paranemist võrreldes platseeborühmaga. MRT-ga hinnatud põletikunäitajate paranemine püsis 2 aasta jooksul.

Anküloseeriv spondüliit (AS, radiograafilise leiuga aksiaalne spondüloartriit)

Upadatsitiniibi annuse 15 mg ööpäevas efektiivsust ja ohutust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseebokontrolliga uuringus, mis tehti 18-aastastel või vanematel aktiivse anküloseeriva spondüliidiga patsientidel, võttes aluseks haiguse aktiivsusskoori (BASDAI) ≥ 4 ja patsiendi kogu seljavalu hindamisskoori ≥ 4. Mõlemad uuringud hõlmasid pikaajalist jätku-uuringut kestusega kuni 2 aastat.

SELECT-AXIS 1 oli 14-nädalane platseebokontrolliga uuring, mis viidi läbi 187 anküloseeriva spondüliidiga patsientidel, kellel oli ebapiisav ravivastus vähemalt kahele MSPVA-le või talumatus või vastunäidustus MSPVA-de suhtes ning puudus varasem kokkupuude bioloogiliste DMARD-idega. Uuringu alguses oli patsientidel olnud anküloseeriva spondüliidi sümptomid keskmiselt 14,4 aastat ja ligikaudu 16% patsientidest raviti samal ajal csDMARD-idega. Patsiendid said 15 mg upadatsitiniibi ööpäevas või platseebot. 14. nädalal viidi kõik platseebole randomiseeritud patsiendid üle upadatsitiniibi annusele 15 mg ööpäevas. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes saavutasid 14. nädalaks spondüloartriidi rahvusvahelise ühingu hinnangu (Assessment of SpondyloArthritis international Society) alusel paranemise 40% (ASAS40 ravivastuse).

SELECT-AXIS 2 (AS) oli 14-nädalane platseebokontrolliga uuring 420-l anküloseeriva spondüliidiga patsiendil, kes olid varem kasutanud bDMARD-e (77,4%-l efektiivsus puudus kas TNF-inhibiitori või interleukiin-17 inhibiitori (IL-17i) suhtes; 30,2%-l oli talumatus; 12,9% oli varem kasutanud kaht bDMARD-i, kuid efektiivsuse puudumist ei olnud). Uuringu alguses olid patsientidel olnud anküloseeriva spondüliidi sümptomid keskmiselt 12,8 aastat ning ligikaudu 31% patsientidest kasutas samaaegselt csDMARD-i. Patsiendid said 15 mg upadatsitiniibi ööpäevas või platseebot. 14. nädalal viidi kõik platseebole randomiseeritud patsiendid üle upadatsitiniibi annusele 15 mg ööpäevas. Esmane uuringu tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes saavutasid 14. nädalaks spondüloartriidi rahvusvahelise ühingu hinnangu (Assessment of SpondyloArthritis international Society) alusel paranemise 40% (ASAS40 ravivastuse). Patsientidest, kes algselt randomiseeriti upadatsitiniibi ravile, jätkasid 72% (67/93) uuringus SELECT- AXIS 1 ja 77% (163/211) uuringus SELECT-AXIS 2 (AS) ravi 2 aasta jooksul. Kliiniline ravivastus

Mõlemas uuringus saavutas 14. nädalaks oluliselt suurem osa 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidest ASAS40 vastuse võrreldes platseeborühmaga (tabel 12). Arvulist erinevust ravigruppide vahel täheldati uuringus SELECT-AXIS 1 alates 2. nädalast ja uuringus SELECT-AXIS 2 (AS) ASAS40 suhtes alates 4. nädalast.

Ravi 15 mg upadatsitiniibiga parandas võrreldes platseeborühmaga 14. nädalaks üksikuid ASAS komponente (patsiendi üldhinnang haiguse aktiivsusele, kogu seljavalu hinnang, põletik ja funktsioon) ning muid haiguse aktiivsuse näitajaid, sh hsCRP.

15 mg upadatsitiniibi efektiivsust näidati olenemata hinnatud patisentide alagruppidest, sh grupeerimine soo, algtaseme KMI, anküloseeriva spondüliidi sümptomite kestuse, algtaseme hsCRP ja bDMARD-ide varasema kasutamise alusel.

Tabel 12. Kliiniline ravivastus

Uuring SELECT-AXIS 1 SELECT-AXIS 2 (AS)

Ravirühm PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mg N 94 93 209 211 14. nädal 25,5 (16,7; 34,3) 51,6 (41,5,;61,8) 18,2 (13,0; 23,4) 44,5 (37,8; 51,3) Erinevus 26,1 (12,6; 39,5)c 26,4 (17,9; 34,9)c platseeborühmast (95% CI) 14. nädal 40,4 (30,5; 50,3) 64,5 (54,8; 74,2)e 38,3 (31,7; 44,9) 65,4 (59,0; 71,8)c 14. nädal 1,1 (0,0; 3,1) 19,4 (11,3; 27,4)c 4,3 (1,6; 7,1) 17,5 (12,4; 22,7)c

14. nädal 23,4 (14,8; 32,0) 45,2 (35,0; 55,3)d 16,7 (11,7; 21,8) 43,1 (36,4; 49,8)c 14. nädal –0,54 (–0,71; –0,37) –1,45 (–1,62; – -0,49 (-0,62; - -1,52 (-1,64; -1,39)c 14. nädal 0 16,1 (8,7; 23,6)e 1,9 (0,1; 3,8) 12,8 (8,3; 17,3)c 14. nädal 10,6 (4,4; 16,9) 49,5 (39,3; 59,6)f 10,1 (6,0; 14,2) 44,1 (37,4; 50,8)c 14. nädal 5,3 (0,8; 9,9) 32,3 (22,8; 41,8)e 4,8 (1,9; 7,7) 30,3 (24,1; 36,5)e a ASAS20 (ASAS40) ravivastus on ≥ 20% (≥ 40%) paranemine ja absoluutne paranemine algtasemest ≥ 1 (≥ 2) ühiku (vahemik 0 kuni 10) ≥ 3-s 4-st domeenist (patsiendi üldhinnang, kogu seljavalu, funktsioon ja põletik) ning võimaliku järelejäänud domeeni mittehalvenemine (mis määratakse halvenemisena≥ 20% ja ≥ 1 ühiku ASAS20 puhul või halvenemisena > 0 ühiku ASAS40 puhul). b Esmane tulemusnäitaja c Korduva kontrolliga p ≤ 0,001 upadatsitiniibi vs platseebo võrdlus d Korduva kontrolliga p ≤ 0,01 upadatsitiniibi vs platseebo võrdlus e Võrdlus, korduva kontrollita f SELECT-AXIS 1 järelanalüüs, korduva kontrollita Binaarsete tulemusnäitajate jaoks võeti 14. nädala tulemuste aluseks mittevastajate hindamisväärtuse analüüs (SELECT-AXIS 1) ja ravivastuseta osalejate andmete imputeerimine mitme imputatsiooniga (SELECT-AXIS 2 [AS]. Pidevate tulemusnäitajate jaoks võeti 14. nädala tulemuste aluseks vähimate ruutude keskmine muutus algtasemest, kasutades segamudeleid korduvate mõõtmiste analüüsiks. Mõlemas uuringus püsis efektiivsus 2 aastat, hinnatuna tabelis 12 esitatud tulemusnäitajate põhjal.

Füüsilise funktsiooni ravivastus ja tervisega seotud ravitulemused

Mõlemas uuringus saavutati 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidel 14. nädalal BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) muutuse alusel füüsilise funktsiooni statistiliselt oluline paranemine algtasemest võrreldes platseeborühmaga. BASFI paranemine püsis 2 aasta jooksul.

Uuringus SELECT-AXIS 2 (AS) paranes 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidel 14. nädalaks oluliselt kogu seljavalu ja öine seljavalu võrreldes platseeboga. Kogu seljavalu ja öise seljavalu paranemine püsis 2 aasta jooksul.

Uuringus SELECT-AXIS 2 (AS) paranes 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidel 14. nädalaks oluliselt tervisega seotud elukvaliteet ja üldine tervis mõõdetuna vastavalt ASQol-i ja ASAS-i

terviseindeksiga võrreldes platseeboga. ASQol-i ja ASAS-i terviseindeksi paranemine püsis 2 aasta jooksul.

Entesiit

Uuringus SELECT-AXIS 2 (AS) paranes 15 mg upadatsitiniibiga ravitud olemasoleva entesiidiga patsientidel (n = 310) 14. nädalaks entesiit oluliselt võrreldes platseeboga, mõõdetuna Maastrichti anküloseeriva spondüliidi entesiidi skooriga (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score, MASES). Entesiidi paranemine püsis 2 aasta jooksul.

Lülisamba liikuvus

Uuringus SELECT-AXIS 2 (AS) paranes 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidel 14. nädalaks lülisamba liikuvus oluliselt võrreldes platseeborühmaga, mõõdetuna Bathi anküloseeriva spondüliidi metroloogia indeksiga (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index, BASMI). BASMI paranemine püsis 2 aasta jooskul.

Põletiku objektiivne mõõtmine

Põletikunäitajaid hinnati MRT-ga ja väljendati SPARCC lülisambaskoori muutusena algtasemest. 14. nädalal täheldati mõlemas uuringus 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidel lülisamba põletikunähtude olulist paranemist võrreldes platseeborühmaga. MRT-ga hinnatud põletikunäitajate paranemine püsis 2 aasta jooksul.

Hiidrakuline arteriit

Upadatsitiniibi 15 mg annuse üks kord ööpäevas kasutamise efektiivsust ja ohutust hinnati III faasi randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises, platseebokontrolliga uuringus SELECT-GCA (Periood 1) esmaselt tekkinud või taastekkinud hiidrakulise arteriidiga 50-aastastel ja vanematel patsientidel. SELECT-GCA oli 52-nädalane uuring, milles 428 patsienti randomiseeriti suhtega 2:1:1 rühmadesse, kellele manustati üks kord ööpäevas kas 15 mg upadatsitiniibi, 7,5 mg upadatsitiniibi või platseebot. Kõik patsiendid said taustaravi kortikosteroidiga (prednisoon või prednisoloon). Upadatsitiniibiga ravitud rühmad järgisid varem kindlaksmääratud vähenevas annuses kortikosteroidi raviskeemi kuni 0 mg-ni jõudmiseni 26 nädala jooksul; platseeboga ravitud rühm järgis varem kindlaksmääratud vähenevas annuses kortikosteroidi raviskeemi kuni 0 mg-ni 52 nädala jooksul. Esmane tulemusnäitaja oli püsiva remissiooni saavutanud patsientide osakaal 52. nädalal, mida määratleti hiidrakulise arteriidi nähtude ja sümptomite puudumisena 12. nädalast kuni 52. nädalani ja uuringuplaanis määratud vähenevas annuses kortikosteroidide raviskeemi järgimisena. Patsiendid, kes katkestasid uuringuravi enneaegselt (upadatsitiniib või platseebo) või kellel puudus uuringuhindamine, liigitati ravivastuseta patsientideks. Uuring sisaldas 52-nädalast pimendatud jätkuperioodi (Periood 2), millega koos oli uuringu kogukestus kuni 2 aastat. Kliiniline ravivastus

Upadatsitiniibi 15 mg annuse ja 26-nädalase vähenevas annuses kortikosteroidraviga saavutati 52. nädalaks rohkem kortikosteroidivaba remissiooni võrreldes platseebo ja 52-nädalase väheneva annusega kortikosteroidraviga (tabel 13). Püsiva remissiooni ja püsiva täieliku remissiooni saavutamise tulemused 52. nädalaks olid mõlemad kooskõlas liittulemusnäitajate tulemustega. Püsiva remissiooni korral 52. nädalal (esmane tulemusnäitaja) liigitati uuringuravi enneaegse katkestamise tõttu (platseebo: 19,6%; 15 mg upadatsitiniibi: 20,1%) või puuduva uuringuhindamise tõttu (platseebo: 0,9%; 15 mg upadatsitiiniibi: 0,5%) mõlemas rühmas sarnane protsent patsientidest ravivastuseta patsientideks.

Raviefekt patsientide alarühmades (sugu, vanus, rass, varasem interleukiin-6 inhibiitori kasutamine, esmaselt tekkinud või taastekkinud hiidrakuline arteriit, ravieelne kortikosteroidi annus ja hiidrakuline arteriit koos reumaatilise polümüalgiaga või ilma) oli kooskõlas uuringu üldises populatsioonis saavutatud tulemustega.

Vähemalt üks hiidrakulise arteriidi ägenemine tekkis 52. nädalaks märkimisväärselt väiksemal osal 15 mg upadatsitiniibi ja 26-nädalase vähenevas annuses kortikosteroidi raviskeemiga ravitud patsientidest võrreldes platseebot ja 52-nädalast vähenevas annuses kortikosteroidi raviskeemi kasutanud patsientidega. Peale selle oli upadatsitiniibi rühmas ägenemise risk märkimisväärselt väiksem kui platseeborühmas, mõõdetuna ajaga esimese ägenemise tekkimiseni 52. nädala jooksul (tabel 13).

Tabel 13. Kliiniline ravivastus uuringus SELECT-GCA (Periood 1)

Ravirühm PBO + 52- UPA 15 mg + 26-nädalane väheneva Raviviiside

Püsiv remissioon 29,0% 46,4% 17,1%e

52. nädalala (6,3; 27,8)

Püsiv täielik 16,1% 37,1% 20,7%f remissioon (11,3; 30,2)

52. nädalalb

Täielik 19,6% 50,2% 30,3%f remissioon (20,4; 40,2)

52. nädalalc

Täielik 36,1% 57,2% 20,8%f remissioon (9,7; 31,9)

24. nädalalc

Aeg esimese 0,57e, g hiidrakulise (0,399; 0,826) arteriidi ägenemiseni kuni

52. nädalanid

Patsiendid ühe 55,6% 34,3% 0,47e, h või mitme (0,29; 0,74) hiidrakulise arteriidi ägenemisega

52. nädalanid

Lühendid: ESR = erütrotsüütide settimise kiirus; GCA = hiidrakuline arteriit; hsCRP = kõrgtundlik C-reaktiivne valk; PBO = platseebo; UPA = upadatsitiniib a Püsivat remissiooni defineeritakse hiidrakulise arteriidi nähtude ja sümptomite puudumise saavutamisena 12. nädalast 52. nädalani ja uuringuplaanis määratud vähenevas annuses kortikosteroidiga raviskeemi järgimisena b Püsivat täielikku remissiooni määratakse hiidrakulise arteriidi nähtude ja sümptomite puudumise saavutamisena 12. nädalast 52. nädalani, ESR-i normaliseerumisena (väärtuseni ≤ 30 mm/h; kui ESR on > 30 mm/h ja selle suurenemine ei ole põhjustatud hiidrakulisest arteriidist, võib see kriteerium olla siiski täidetud) 12. nädalast 52. nädalani, hsCRP normaliseerumisena väärtuseni < 1 mg/dl ilma suurenemiseta ≥ 1 mg/dl (2 järjestikusel visiidil) 12. nädalast 52. nädalani ja uuringuplaanis määratud vähenevas annuses kortikosteroidiga raviskeemi järgimisena c Täielikku remissiooni defineeritakse hiidrakulise arteriidi nähtude ja sümptomite puudumise saavutamisena, ESR-i normaliseerumisena (väärtuseni ≤ 30 mm/h; kui ESR on > 30 mm/h ja selle suurenemine ei ole põhjustatud hiidrakulisest arteriidist, võib see kriteerium olla siiski täidetud), hsCRP normaliseerumisena väärtuseni < 1 mg/dl ja uuringuplaanis määratletud vähenevas annuses kortikosteroidiga raviskeemi järgimisena

d Hiidrakulise arteriidi ägenemist defineeritakse hiidrakulise arteriidi nähtude ja sümptomite

taastekkimisena või ESR-i väärtuse > 30 mm/h (hiidrakulisest arteriidist põhjustatud) esinemisena, mille korral on vaja suurendada kortikosteroidi annust, ning seda kaalutakse ainult pärast seda, kui kõik 3 järgmist kriteeriumit on täidetud: hiidrakulise arteriidi nähtude ja sümptomite taastekke puudumine, ESR-i normaliseerumine ja kortikosteroidi annuse mittesuurendamine. Uuringus osalejatel, kelle hindamise tulemusena ei ole kõik 3 kriteeriumit täidetud, loetakse olevat ravieelne hiidrakulise arteriidi ägenemine. Aega hiidrakulise arteriidi esmakordse ägenemiseni arvestatakse ajast, kui kõik kolm eeltoodud kriteeriumit on täidetud. Uuringus osalejad, kes vastavad kõigile kolmele eeltoodud kriteeriumile, kuid kellel hiidrakulise arteriidi ägenemist ei teki, tsenseeritakse viimasel hindamisel e p ≤ 0,01 f p ≤ 0,001 g Riskitiheduste suhe h Šansside suhe

Kumulatiivne kortikosteroidi annus

Patsientidel, kes lõpetasid 52-nädalase jälgimise, oli kumulatiivne kortikosteroidi annus 52. nädalal märkimisväärselt väiksem patsientidel, keda raviti upadatsitiniibi 15 mg annusega ja 26-nädalase vähenevas annuses kortikosteroidraviga, võrreldes platseebo ja 52-nädalase vähenevas annuses kortikosteroidraviga (mediaan vastavalt 1615 mg vs. 2882 mg). Kumulatiivse kortikosteroidi annuse võrdlust upadatsitiniibi rühma ja platseeborühma vahel mõjutavad erinevad eelnevalt määratletud steroidi annuse vähendamise raviskeemid upadatsitiniibi rühmas võrreldes platseeborühmaga.

Tervisega seotud ravitulemused

Väsimust hinnati FACIT-väsimuse skoori põhjal. 15 mg upadatsitiniibi ja 26-nädalase vähenevas annuses kortikosteroidraviga ravitud patsientidel paranes FACIT-väsimuse skoor 52. nädalaks ravieelsega võrreldes märkimisväärselt rohkem kui platseebot ja 52-nädalast vähenevas annuses kortikosteroidravi saanud patsientidel (4,0, 95% CI: 1,33; 6,76).

Tervisega seotud elukvaliteeti hinnati SF-36 põhjal. 15 mg upadatsitiniibi ja 26-nädalase vähenevas annuses kortikosteroidravi saanud patsientidel paranes SF-36 füüsilise komponendi koondskoor 52. nädalaks ravieelsega võrreldes märkimisväärselt rohkem kui platseebot ja 52-nädalast vähenevas annuses kortikosteroidravi saanud patsientidel (3,7 5, 95% CI: 1.39; 6.11). Ravivastuse säilitamine

SELECT-GCA uuringu pimendatud jätkuperioodis (2. perioodi) osales kokku 223 patsienti. Patsiendid, kes olid algselt 1. perioodil randomiseeritud upadatsitiiniibi 15 mg rühma ja kes saavutasid püsiva remissiooni (puudusid hiidrakulise arteriidi sümptomid ja tunnused ning olid kortikosteroididevabad) vähemalt 24 nädalat enne 52. nädalat, randomiseeriti uuesti jätkama 15 mg upadatsitiniibiga (N = 68) või platseeboga (N = 35).

Patsientide seas, kes saavutasid 52. nädalaks püsiva remissiooni, säilitas 71,7% patsientidest, kes randomiseeriti uuesti jätkama ravi 15 mg upadatsitiniibiga, kortikosteriodivaba remissiooni kuni 104. nädalani, võrreldes 31,4%-ga patsientidest, kes randomiseeriti uuesti platseeborühma.

Patsientidel, kes randomiseeriti uuesti platseeborühma, esines 59,5%-l hiidrakulise arteriidi ägenemist, võrreldes 7,4% patsientidega, kes randomiseeriti uuesti jätkama 15 mg upadatsitiniibiga. Ägenemiseni kulunud mediaanaeg patsientidel, kes randomiseeriti uuesti platseeborühma oli 113 päeva ning patsientidel, kes randomiseeriti uuesti 15 mg upadatsitiniibi rühma, oli üle 365 päeva (mediaani ei saavutatud).

Atoopiline dermatiit

Üks kord ööpäevas manustatud 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi efektiivsust ja ohutust hinnati kolmes III faasi randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 ja AD UP) kokku 2782 patsiendil (alates 12 aasta vanusest). Upadatsitiniibi hinnati 542 (344 esmases analüüsis) noorukil ja 2240 täiskasvanud patsiendil, kellel oli mõõdukas kuni raske atoopiline dermatiit (AD), mis ei olnud paiksete ravimite abil piisavalt kontrollitav. Ravi alguses pidid patsiendid vastama järgmistele tingimustele: uurija üldise hinnangu (vIGA-AD) skoor ≥ 3 AD üldhinnangus (erüteem, induratsioon/papulatsioon ja immitsemine/koorumine) suureneval raskuse skaalal 0 kuni 4, ekseemi ala ja raskusastme indeksi (EASI) skoor ≥ 16 (liitskoor, milles hinnatakse erüteemi, turse/papulatsiooni, kriimustuste ja lihheniseerumise ulatust ja raskust 4 erinevas kohas kehal), minimaalne kehapinna (BSA) haaratuse osakaal ≥ 10% ja nädala keskmine halvima sügeluse numbriline hindamisskaala (NRS) ≥ 4.

Kõigis kolmes uuringus said patsiendid 16 nädala jooksul üks kord ööpäevas 15 mg, 30 mg upadatsitiniibi või platseebot. AD UP uuringus said patsiendid ka samal ajal paikselt kasutatavaid kortikosteroide (TCS). Pärast topeltpimeda perioodi lõppu said algul upadatsitiniibi saavad randomiseeritud patsiendid sama annust kuni 260. nädalani. Platseeborühma patsiendid randomiseeriti uuesti 1 : 1 suhtega saama kuni 260. nädalani 15 mg või 30 mg upadatsitiniibi.

Näitajad ravi alguses

Monoteraapia uuringutes (MEASURE UP 1 ja 2) oli 50,0%-l patsientidest ravi alguses vIGA-AD skoor 3 (mõõdukas) ja 50,0%-l patsientidest oli ravi alguses vIGA-AD skoor 4 (raske). Keskmine EASI ravi alguse skoor oli 29,3 ja keskmine ravi alguse nädalane halvima sügeluse NRS oli 7,3. Samaaegses TCS-uuringus (AD UP) oli 47,1%-l patsientidest ravi alguses vIGA-AD skoor 3 (mõõdukas) ja 52,9%-l patsientidest oli ravi alguses vIGA-AD skoor 4 (raske). Keskmine EASI skoor ravi alguses oli 29,7 ja ravi alguse nädalane halvima sügeluse keskmine NRS oli 7,2.

Kliiniline ravivastus

Monoteraapia (MEASURE UP 1 JA MEASURE UP 2) ja samaaegse TCS (AD UP) uuringud

15 mg või 30 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidest saavutas 16. nädalal võrreldes platseeboga vIGA-AD 0 või 1, EASI 75 või halvema sügeluse NRS-i paranemise ≥ 4 punkti. Samuti saavutati naha olukorra ja sügeluse kiire paranemine (vt tabel 14).

Joonisel 1 on näidatud patsientide osakaal, kes saavutasid EASI 75 ravivastuse ja keskmine protsentuaalne muutus ravi algusest vastavalt halvima sügeluse NRS-is kuni 16. nädalani uuringutes MEASURE UP 1 ja 2. Tabel 14. Upadatsitiniibi efektiivsuse tulemused

Uuring MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP

Ravirühm PBO UPA UPA PBO UPA UPA PBO + UPA UPA Randomiseeritud patsientide arv 281 281 285 278 276 282 304 300 297

16. nädala tulemusnäitajad, ravivastusega patsientide % (95% CI)

vIGA-AD 0/1a, b 8 48d 62d 5 39d 52d 11 40d 59d (kaas-esmane) (5;12) (42;54) (56;68) (2;7) (33;45) (46;58) (7;14) (34;45) (53;64) EASI 75a 16 70d 80d 13 60d 73d 26 65d 77d (kaas-esmane) (12;21) (64;75) (75;84) (9;17) (54;66) (68;78) (21;31) (59;70) (72;82)

EASI 90a 8 53d 66d 5 42d 58d 13 43d 63d

Uuring MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP

EASI 100a 2 17d 27d 1 14d 19d 1 12e 23d

Halvima sügeluse 12 52d 60d 9 42d 60d 15 52d 64d NRSc (8;16) (46;58) (54;66) (6;13) (36;48) (54;65) (11;19) (46;58) (58;69) (≥ 4-punktiline paranemine) Varase algusega tulemusnäitajad, ravivastusega patsientide % (95% CI) EASI 75a 4 38d 47d 4 33d 44d 7 31d 44d (2. nädalal) (1;6) (32;44) (42;53) (1;6) (27;39) (38;50) (4;10) (26;36) (38;50) Halvima sügeluse 0 15d 20d 1 7d 16d 3 12d 19d NRS (0;1) (11;19) (15;24) (0;2) (4;11) (11;20) (1;5) (8;16) (15;24) (≥ 4-punktiline paranemine

1. nädalal)c, f

Lühendid: UPA= upadatsitiniib (RINVOQ); PBO = platseebo Uuritavad, kes vajasid päästeravimit või kelle andmed puudusid, arvati ravivastuseta uuringus osalejate hulka. Patsientide arv ning protsent, kes tulenevalt päästeravimi kasutamisest määratleti 16. nädalal EASI 75 ja vIGA-AD 0/1 näitajate järgi ravivastuseta uuringus osalejate hulka platseebo-, 15 mg upadatsitiniibi ning 30 mg upadatsitiniibi rühmas, olid vastavalt 132 (47,0%), 31 (11,0%), 16 (5,6%) uuringus MEASURE UP 1; 119 (42,8%), 24 (8,7%), 16 (5,7%) uuringus MEASURE UP 2; ning 78 (25,7%), 15 (5,0%), 14 (4,7%) uuringus AD UP. a Põhineb randomiseeritud osalejate arvul b Ravivastusega patsient määratleti kui patsient, kellel oli vIGA-AD 0 või 1 („puhas“ või „peaaegu puhas“) koos vähenemisega ≥ 2 punkti 0…4 järjestusskaalal c Tulemused hinnatud patsientide alamrühmas (patsiendid, kellel oli halvima sügeluse NRS ≥ 4 uuringu alguses) d Statistiliselt oluline võrreldes platseeboga p < 0,001 e p < 0,001 võrreldes platseeboga, ilma mitmekordsuse kontrollita f Platseeboga võrdluses statistiliselt oluline parenemine oli uuringutes MEASURE UP 1 ja 2 täheldatav upadatsitiniibi 30 mg annusega ravi alustamisest ühe päeva möödudes ning upadatsitiniibi 15 mg annusega ravi alustamisest kahe päeva möödudes

Joonis 1 EASI 75 ravivastuse saavutanud patsientide osakaal ja keskmine protsentuaalne muutus halvimast sügelusest NRS algtasemest uuringutes MEASURE UP 1 ja MEASURE UP 2

EASI 75 vastuse saavutanud patsientide osakaal Halvima sügeluse NRS keskmine muutus

k a i m j e % h a ( v t s u d l a e s i m s u % a t e t e h a 5 äs 9 lu a j ) % ( r ä ä s t o r 5 9 m p e s s u u t u t s u a M V *: p < 0,001 võrreldes platseeboga, ilma mitmekordsuse kontrollita Ravi mõjud alarühmades (kehakaal, vanus, sugu, rass ja eelnev süsteemne ravi immunosupressantidega) olid kooskõlas kogu uuringu populatsiooni tulemustega. 15 mg või 30 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidel säilisid 16. nädala tulemused kuni 260. nädalani. Elukvaliteet / patsiendi teatatud tulemusnäitajad Tabel 15. Patsiendi teatatud upadatsitiniibi tulemused 16. nädalal Uuring MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 Ravirühm PBO UPA UPA PBO UPA UPA Randomiseeritud patsientide 281 281 285 278 276 282 arv Ravivastusega patsientide % (95% CI) ADerm-SS nahavalu 15 54 e 63e 13 49e 65e (≥ 4-punktiline (10;20) (47;60) (57;69) (9;18) (43;56) (59;71) paranemine)a ADerm-IS uni 13 55e 66e 12 50e 62e (≥ 12-punktiline (9;18) (48;62) (60;72) (8;17) (44;57) (56;69) paranemine) a,b DLQI 0/1c 4 30e 41e 5 24e 38e

HADS ärevuse skoor < 8 ja 14 46e 49e 11 46e 56e HADS depressiooni skoor < (8;20) (37;54) (41;57) (6;17) (38;54) (48;64) 8d

Lühendid: UPA= upadatsitiniib (RINVOQ); PBO = platseebo; DLQI (Dermatology Life Quality Index) = dermatoloogiline elukvaliteedi indeks; HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) = haigla ärevuse ja depressiooni skaala Uuritavad, kes vajasid päästeravimit või kelle andmed puudusid, arvati ravivastuseta uuringus osalejate hulka. Määratud läviväärtused vastavad minimaalselt kliiniliselt olulisele erinevusele (MCID) ja neid kasutati ravivastuse määramiseks. a Tulemused hinnatud patsientide alamrühmas (patsiendid, kelle hindamise skoor oli > MCID uuringu alguses). b ADerm-IS uni hindab AD-st põhjustatud raskusi uinumisel, une mõju ja öösel ärkamist. c Tulemused hinnatud patsientide alamrühmas (patsiendid, kellel oli DLQI > 1 uuringu alguses) d Tulemused kajastavad hindamiskriteeriumitele vastavat patsientide alamrühma (patsiente, kelle HADS ärevuse skoor oli uuringu alguses ≥ 8 või kelle HADS depressiooni skoor oli uuringu alguses ≥ 8) e Statistiliselt oluline võrreldes platseeboga p < 0,001

Koldeline alopeetsia

Upadatsitiniibi 15 mg ja 30 mg üks kord ööpäevas annuste efektiivsust ja ohutust hinnati kahes identses randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises III faasi uuringus, AA-1 (UP-AA-1) ja AA-2 (UP-AA-2), kokku 1399-l patsiendil vanuses 12 kuni 64 aastat (1281 täiskasvanut ja 118 noorukit), kellel esines vähemalt 50% peanaha juuste väljalangemine (raske koldeline alopeetsia), mõõdetuna alopeetsia raskusastme skaalal (SALT), sealhulgas täieliku alopeetsiaga ja universaalse alopeetsiaga patsiendid. Koldelise alopeetsia samaaegsed kaasuvad ravimeetodid ei olnud lubatud. Mõlemas uuringus said patsiendid upadatsitiniibi üks kord ööpäevas annustes 15 mg, 30 mg või vastavat platseebot 24 nädala jooksul. Patsiendid, kes algselt randomiseeriti saama 15 mg või 30 mg annust, jätkasid sama annusega kuni 52. nädalani. Patsiendid, kes algselt randomiseeriti saama platseebot ja kes ei saavutanud 24. nädalaks kliinilist ravivastust (SALT-skoor ≤ 20), randomiseeriti uuesti saama upadatsitiniibi annust 15 mg või 30 mg; patsiendid, kes algselt randomiseeriti saama platseebot ja kes saavutasid 24. nädalaks SALT-skoori ≤ 20, jätkasid platseeboga kuni 52. nädalani. 40. nädalal määrati patsientidele, kes ei saavutanud SALT-skoori vähemalt 30% paranemist, avatud ravi upadatsitiniibi annusega 30 mg. Pärast nende 52-nädalaste uuringute lõpetamist olid patsiendid sobivad jätkama pikaajalises jätku-uuringus, kus annuse optimeerimist uuriti kuni 160 nädala jooksul.

Uuringute esmane tulemusnäitaja oli vähemalt 80% peanaha juustega kaetuse saavutamine (SALT- skoor ≤ 20) 24. nädalal.

Peamised mitmekordsuse kontrolliga teisesed tulemusnäitajad hõlmasid vähemalt 90% peanaha juustega kaetuse saavutamist (SALT-skoor ≤ 10), peanaha täielikku juuste taaskasvu saavutamist (SALT-skoor 0), kulmude ja ripsmete karvade väljalangemise näitajate olulist paranemist ning Skindex-16 AA emotsioonide ja funktsioneerimise domeeni skooride olulist paranemist 24. nädalal.

Uuringu alguse näitajad

Uuringute lõikes oli keskmine vanus 36 aastat, 59% patsientidest olid naised, 62% valged, 30% aasia päritolu ja 6% mustanahalised. Keskmine SALT-skoori algväärtus oli 84 (84% peanaha juuste väljalangemine) ja 51%-l patsientidest esines vähemalt 95% peanaha juuste väljalangemine. Uuringu alguses oli 66%-l patsientidest kas olulised tühimikud kulmukarvade vahel või kulmukarvade ebaühtlane jaotumine või täielik kulmukarvade väljalangemine ja sarnaselt 55%-l olid kas olulised tühimikud ripsmekarvade vahel või ripsmekarvade ebaühtlane vahe või täielik ripsmekarvade

väljalangemine, mõõdetuna uurija poolt teatatud tulemusnäitaja (Clinician-reported Outcome, ClinRO) abil, mille korral kulmu- ja ripsmeskoor oli 2 või 3. Koldelise alopeetsia (AA) keskmine kestus diagnoosimisest alates ja käesoleva juuste väljalangemise episoodi keskmine kestus olid vastavalt 10 ja 3 aastat. Uuringusse sobivatel patsientidel ei olnud viimase 6 kuu jooksul spontaanset peanaha juuste taaskasvu toimunud ja käesoleva koldelise alopeetsia episood oli kestnud vähem kui 8 aastat. Ligikaudu 84% patsientidest oli enne uuringutesse kaasamist saanud vähemalt ühte AA ravi ja 64% vähemalt ühte süsteemset ravimit.

Kliiniline ravivastus

Uuringutes AA-1 ja AA-2 saavutas 24. nädalaks SALT-skoori ≤ 20 oluliselt suurem osa upadatsitiniibi 15 mg või 30 mg annusega ravitud patsientidest võrreldes platseeboga. Esmaste ja peamiste mitmekordsuse kontrolliga teiseste tulemusnäitajate tulemused on esitatud tabelites 16 ja 17. Statistiliselt olulisi erinevusi SALT-skooris ≤ 20 täheldati upadatsitiniibi 15 mg ja 30 mg annuste puhul platseeboga võrreldes juba 8. nädalal (joonis 2).

Patsientidel, kellel esines uuringu alguses märkimisväärne näokarvade väljalangemine, täheldati 24. nädalal kulmude, ripsmete ja habeme taaskasvu paranemist (tabel 16).

Tabel 16. Upadatsitiniibi uuringute efektiivsuse tulemused

Uuring AA-1 AA-2

SALT skoor ≤ 20 1% 45%d 55%d 3% 45%d 54%d

SALT skoor ≤ 10 1% 35%d 46%d 1% 36%d 47%d

SALT skoor 0 0 14%d 20%d 1% 13%d 22%d ClinRO kulmukarvade 1% 41%d 62%d 3% 42%d 59%d väljalangemise skoor N = 87 N = 170 N = 178 N = 93 N = 192 N = 197 0 või 1a ClinRO 6% 44% d 59% d 4% 43%d 61%d ripsmekarvade N = 72 N = 151 N = 145 N = 82 N = 166 N = 158 väljalangemise skoor 0 või 1b ClinRO 0 27%f 42%f 2% 37%f 42%f habemekarvade N = 34 N = 67 N=73 N = 44 N = 76 N = 72 väljalangemine (I-ALFA) c SALT skoor ≤ 20 1% 7%e 11%d 2% 9%e 12%d a ClinRO kulmukarvade väljalangemise hindamisel kasutatakse 4-punktilist vastuseskaalat vahemikus 0 kuni 3, kus 0 = kulmud on täielikult kaetud ja karvade väljalangemise piirkondi pole; 1 = kulmukarvades on minimaalsed tühimikud ja nende jaotus on ühtlane; 2 = kulmukarvades on märkimisväärsed tühimikud või nende jaotus ei ole ühtlane; 3 = märgatavaid kulme pole. Tulemusnäitaja mõõtis nende isikute osakaalu, kes saavutasid skoori 0 või 1 ≥ 2-punktilise paranemisega ravieelsega võrreldes isikute seas, kelle ravieelne skoor oli ≥ 2. b ClinRO ripsmekarvade väljalangemise hindamisel kasutatakse 4-punktilist vastuseskaalat vahemikus 0 kuni 3, kus 0 = ripsmed moodustavad mõlema silma silmalaugudel pideva joone; 1 = minimaalsed tühimikud ja ripsmed on mõlema silma silmalaugudel ühtlaselt jaotunud; 2 = silmalaugudel on märkimisväärsed tühimikud või ripsmed ei ole silmalaugudel ühtlaselt jaotunud; 3 = märgatavaid ripsmeid pole. Tulemusnäitaja mõõtis nende isikute osakaalu, kes

saavutasid skoori 0 või 1 ≥ 2-punktilise paranemisega ravieelsega võrreldes isikute seas, kelle ravieelne skoor oli ≥ 2. c Habemekarvade väljalangemise ClinRO (I-ALFA) kasutab 4-punktilist skaalat vahemikus 0 = karvakasvu ei esine, 1 = enamasti karvade väljaalangemisega piirkonnad, mõned karvakasvuga piirkonnad; 2 = enamasti normaalne karvakasv, mõned karvade väljalangemisega piirkonnad kuni 3 = normaalne karvakasv. See mõõtis patsientide osakaalu, kes saavutasid 2. või 3. astme ja paranesid ravieelsega võrreldes ≥ 2 punkti võrra nende isikute seas, kelle ravieelne skoor oli < 2. d mitmekordsuse kontrolliga p < 0,001 upadatsitiniibi vs. platseebo võrdlus e mitmekordsuse kontrolliga p < 0,01 upadatsitiniibi vs. platseebo võrdlus f nominaalne p < 0,001 upadatsitiniibi vs. platseebo võrdlus

Joonis 2. SALT ≤ 20 ravivastus 24. nädalaks

% 5 9 a a j ) % k im ( r e h äa ms äv u m e s u s u d la t s s u v a v a iv iv a a R Ravi mõjud alarühmades (sugu, kehakaal, rass, geograafiline piirkond, käesoleva episoodi kestus, haiguse raskusaste ja eelnev farmakoloogiline ravi) olid mõlemas uuringus kooskõlas kogu uuringu populatsiooni tulemustega. Ravi mõjud 24. nädalal 12- kuni alla 18-aastastel noorukitel olid kooskõlas kogu uuringu populatsioonis täheldatud tulemustega. 24. nädala tulemused säilisid või paranesid patsientidel, kes jätkasid ravi upadatsitiniibiga annuses 15 mg või 30 mg pärast 24. nädalat. Tabel 17. Patsientide poolt teatatud mõõdikute tulemused upadatsitiniibi uuringutes 24. nädalal Uuring AA-1 AA-2 CFB Skindex-16 AA emotsioonide domeeni -15 -30c -36c -10 -31c -34c skooris muutusb CFB Skindex-16 AA funktsioneerimise -9 -22c -25c -7 -23c -23c domeeni skoorisb Määratud läviväärtused vastavad kliiniliselt olulistele muutustele ja neid kasutati ravivastuse määramiseks. CFB = muutus ravieelsega võrreldes

a Skindex-16 AA mõõdab AA mõju isiku tervisega seotud elukvaliteedile, kasutades kolme domeeni: emotsioonid, sümptomid ja funktsioneerimine. Koguskoorid jäävad vahemikku 0 kuni 100, kusjuures kõrgemad skoorid näitavad halvemat tervisega seotud elukvaliteeti. c mitmekordsuse kontrolliga p < 0,001 upadatsitiniibi vs. platseebo võrdlus

Vitiliigo

Upadatsitiniibi 15 mg üks kord ööpäevas annuse efektiivsust ja ohutust hinnati kahes identses randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises III faasi uuringus (VITI-UP-1 ja VITI-UP-2), milles osales kokku 614 vähemalt 12-aastast vitiliigoga patsienti (561 täiskasvanut ja 53 noorukit), kellel näo vitiliigo pindalaindeksi (Facial Vitiligo Area Scoring Index, F-VASI) algväärtus oli ≥ 0,5 ja kogu keha vitiliigo pindalaindeksi (Total Vitiligo Area Scoring Index, T-VASI) algväärtus oli ≥ 5.

Mõlemas uuringus oli haiguse ulatus uuringu alguses järgi vahemikus F-VASI 0,5 kuni 3 ja T-VASI 5 kuni 57,5. Patsientide keskmine vanus oli 44,5 aastat (8,6% patsientidest olid vanuses 12 kuni 17 aastat ja 9,0% olid vähemalt 65-aastased), 50,0% patsientidest olid naised, 79,1% patsientidest olid valgenahalised, 3,8% mustanahalised ja 16,0% asiaadid. Fitzpatricku nahatüübid olid I (2,9%), II (25,9%), III (39,3%), IV (24,6%), V (5,9%) või VI (1,5%). Aktiivselt progresseeruv vitiliigo (määratletud kui uued või laienevad kahjustused 6 kuu jooksul enne uuringu algust määramist või vähemalt üks konfeti-tüüpi depigmentatsiooni, trikroomse mustri ja/või Koebneri fenomeni tüübile 2B vastav kahjustus) esines 62,2%-l patsientidest. Keskmine aeg vitiliigo diagnoosimisest kuni uuringutesse kaasamiseni oli 16,2 aastat.

Mõlemas uuringus said patsiendid upadatsitiniibi annuses 15 mg üks kord ööpäevas või platseebot. Mõlemad uuringud hõlmasid 48-nädalast platseebokontrolliga topeltpimedat raviperioodi (periood A) ja 112-nädalast avatud jätkuperioodi (periood B).

Kliiniline ravivastus

Kaas-esmased tulemusnäitajad olid vähemalt 75% näo vitiliigo repigmentatsiooni (F-VASI 75) ja vähemalt 50% kogu keha vitiliigo repigmentatsiooni (T-VASI 50) saavutamine võrreldes algtasemega 48. nädalaks. Peamiste mitmekordsuse kontrolliga teiseste tulemusnäitajatena hinnati erinevaid T-VASI ja F-VASI alusel määratletud repigmentatsiooni tasemeid ning haiguse ulatuse stabiliseerumist, mis määratleti uuringu alguses aktiivselt progresseeruva vitiliigoga patsientidel T-VASI suurenemise puudumisena võrreldes algtasemega nii 8. kui ka 12. nädalal.

Uuringutes VITI-UP-1 ja VITI-UP-2 saavutas 48. nädalaks oluliselt suurem osa upadatsitiniibi 15 mg annusega ravitud patsientidest nii F-VASI 75 kui ka T-VASI 50 võrreldes platseebot saanud patsientidega (tabel 18). Uuringutes VITI-UP-1 ja VITI-UP-2 täheldati F-VASI 75 saavutamisel statistiliselt olulisi erinevusi võrreldes platseeboga juba 24. nädalal (joonis 3). Oluliselt suurem osa upadatsitiniibi 15 mg annusega ravitud patsientidest saavutas 48. nädalaks täieliku või peaaegu täieliku näo repigmentatsiooni, mida hinnati F-VASI 90 alusel, võrreldes platseebot saanud patsientidega (tabel 18).

Uuringutes VITI-UP-1 ja VITI-UP-2 olid ravi tulemused alarühmades (vanus, kehakaal, sugu, rass, Fitzpatricku nahatüüp, haiguse ulatus uuringu alguses, haiguse aktiivsus uuringu alguses, haiguse kestus ja eelnev ravi) üldiselt kooskõlas üldtulemustega. Ravi tulemused 48. nädalal 12- kuni 17-aastastel noorukitel olid kooskõlas kogu uuringupopulatsioonis täheldatud tulemustega.

Patsientidel, kelle haigus oli uuringu alguses aktiivselt progresseeruv, hinnati haiguse stabiliseerumist T-VASI alusel. Nii uuringus VITI-UP-1 kui ka uuringus VITI-UP-2 esines oluliselt suuremal osal 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidest võrreldes platseebot saanud patsientidega haiguse ulatuse suurenemise puudumine, mida hinnati T-VASI suurenemise puudumisena võrreldes algtasemega nii 8. kui ka 12. nädalal (tabel 18).

Patsiendi hinnatud tulemusnäitajad

Oluliselt suurem osa 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidest saavutas olulise paranemise patsiendi üldise vitiliigo muutuse hinnangu (Patient’s Global Impression of Change Vitiligo, PaGIC- V, „Palju parem“) ja vitiliigo märgatavuse skaala (Vitiligo Noticeability Scale, VNS, „Palju vähem märgatav“ või „Ei ole enam märgatav“) alusel.

Tabel 18. Efektiivsuse tulemused mitte-segmentaalse vitiliigoga patsientidel (VITI-UP-1 ja VITI- UP-2) Ravirühm PBO UPA Ravi- PBO UPA Ravi- F-VASI 75 6% 25%e 19% 7% 23%e 17% T-VASI 50 6% 19%e 13% 6% 21%e 15% F-VASI 50 13% 48%e 34% 13% 43%e 30% F-VASI 90 2% 16% e 13% 3% 12%f 9% Protsentuaalne muutus võrreldes -9,1 -28,6 -19,4 -12,5 -33,0 -20,4 algtasemega T-VASI järgi, LSM (4,67) (4,03)e (-27,6, - (4,23) (3,20)e (-28,7, - (SE) 11,2) 12,1) Arsti hinnatud vitiliigo muutuse 6% 20%e 13% 1% 17%e 15% üldmulje (Physician's Global (6, 19) (10, 21) Impression of Change Vitiligo, PhGIC-V), skoor 1a F-VASI 75 24. nädalal 2% 15%e 13% 1% 11%e 11% Protsentuaalne muutus võrreldes -13,0 -42,4 -29,4 -1,7 -27,9 -26,2 algtasemega F-VASI järgi 24. (5,09) (4,42)e (-38,1, - (4,46) (3,48)e (-34,4, - nädalal, LSM (SE) 20,8) 18,0) T-VASI suurenemise puudumise N=63 N=141 16% N=59 N=119 15% saavutamine võrreldes 60% 76%g (2, 30) 61% 76%g (1, 29) algtasemega nii 8. kui ka

12. nädalalb

PaGIC-V skoor 1c 4% 16%e 11% 1% 18%e 17% VNS skoor 4 või 5d 2% 13%e 11% 1% 15%e 14% F-VASI 50/75/90 tähendab näo vitiliigo ≥ 50%, ≥ 75% või ≥ 90% repigmentatsiooni võrreldes algtasemega. T-VASI 50 tähendab kogu keha vitiliigo ≥ 50% repigmentatsiooni võrreldes algtasemega. Lühendid: LSM = vähimruutude keskmine; SE = standardviga. a PhGIC-V on ühe küsimusega küsimustik, milles uurija hindab üldist muutust patsiendi vitiliigos, võrreldes vitiliigo raskusastet käesoleval hetkel selle raskusastmega alates uuringuravi alustamisest. Vastused on vahemikus 1 = „Palju parem“ kuni 5 = „Palju halvem“. b Aktiivselt progresseeruva vitiliigoga patsientide hulgas uuringu alguses. c PaGIC-V on ühe küsimusega küsimustik, milles patsiendil palutakse hinnata üldist muutust oma vitiliigos, võrreldes vitiliigo raskusastet käesoleval hetkel selle raskusastmega alates uuringuravi alustamisest. Vastused on vahemikus 1 = „Palju parem“ kuni 5 = „Palju halvem“.

d VNS on ühe küsimusega küsimustik, mis hindab patsiendi vaatenurgast vitiliigokahjustuste märgatavust pärast ravi. Küsimust hinnatakse 5-pallisel skaalal: 1 = märgatavam; 2 = sama märgatav; 3 = veidi vähem märgatav; 4 = palju vähem märgatav; 5 = ei ole enam märgatav. Skoor 4 või 5 tähistab ravi edukust. e Mitmekordsuse kontrolliga p ≤ 0,001 upadatsitiniibi vs. platseebo võrdlus f Mitmekordsuse kontrolliga p ≤ 0,01 upadatsitiniibi vs. platseebo võrdlus g Mitmekordsuse kontrolliga p ≤ 0,05 upadatsitiniibi vs. platseebo võrdlus.

Joonisel 3 on näidatud nende patsientide osakaal, kes saavutasid F-VASI 75 ja T-VASI 50 kuni 48. nädalani.

Joonis 3. F-VASI 75 ja T-VASI 50 saavutanud patsientide osakaal 48. nädala jooksul uuringute VITI-UP-1 ja VITI-UP-2 koondandmete põhjal

F-VASI 75 T-VASI 50

) ) % % ( ( r r ä ä ä ä m m e e s s u u t t s s a a v v iv iv a a R R Joonisel 4 on näidatud protsentuaalne muutus võrreldes algtasemega F-VASI ja T-VASI järgi kuni 48. nädalani.

Joonis 4. Protsentuaalne muutus võrreldes algtasemega F-VASI ja T-VASI järgi 48. nädala jooksul uuringute VITI-UP-1 ja VITI-UP-2 koondandmete põhjal

Protsentuaalne muutus võrreldes Protsentuaalne muutus võrreldes algtasemega F-VASI järgi algtasemega T-VASI järgi

s s e e d d le le r r r r õ v s )% u( u( t ua t ua u m g e m u m g e m ee ee ns ns la a t la a t ag ag ula ula t t n n e e s s t t o o r r P P Haavandiline koliit Upadatsitiniibi efektiivsust ja ohutust hinnati kolmes mitmekeskuselises, topeltpimedas, platseebokontrolliga III faasi kliinilises uuringus: kahes induktsioonravi replikatsioonuuringus, UC-1 (U-ACHIEVE Induction) ja UC-2 (U-ACCOMPLISH), ja säilitusravi uuringus UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance). Lisaks hinnati upadatsitiniibi ohutust ja efektiivsust pikaajalises jätku-uuringus UC-4 (U-ACTIVATE). Haiguse aktiivsus põhines kohandatud Mayo skooril (aMS – adapted Mayo score, Mayo hindamissüsteem, välja arvatud arstipoolne üldhinnang) vahemikus 0 kuni 9, mis koosnes kolmest alamskoorist, igaüks vahemikus 0 (normaalne) kuni 3 (kõige raskem): sooletühjenduste sageduse alamskoor (stool frequency subscore, SFS), rektaalveritsuste alamskoor (rectal bleeding subscore, RBS) ja keskselt hinnatav endoskoopia alamskoor (endoscopy subscore, ES). Induktsioonravi uuringud (UC-1 ja UC-2) Uuringutes UC-1 ja UC-2 randomiseeriti 988 patsienti (vastavalt 473 ja 515 patsienti) suhtega 2 : 1 rühmadesse, milles manustati 45 mg upadatsitiniibi või platseebot üks kord ööpäevas 8 nädala jooksul ja milles tehti efektiivsuse analüüs. Kõigil kaasatud patsientidel oli mõõdukas kuni raske aktiivne haavandiline koliit, mida määratleti aMS-iga 5 kuni 9 ja ES-iga 2 või 3, ja varasem ravi oli tõestatult ebaõnnestunud, sealhulgas oli tekkinud ebapiisav ravivastus, ravivastus oli kadunud või oli olnud varasema tavapärase ravi ja/või bioloogilise ravi talumatus. Varasemat ravi ebaõnnestumist vähemalt ühe bioloogilise raviga (varasem bioloogilise ravi ebaõnnestumine) esines vastavalt 52%-l (246/473) ja 51%-l (262/515) patsientidest. Varasemat ravi ebaõnnestumist tavapärase ravi, kuid mitte bioloogilise raviga (ilma varasema bioloogilise ravi ebaõnnestumiseta) esines vastavalt 48%-l (227/473) ja 49%-l (253/515) patsientidest. Uuringutes UC-1 ja UC-2 kasutasid ravieelselt kortikosteroide 39% ja 37% patsientidest, metotreksaati 1,1% ja 0,6% patsientidest ning aminosalitsülaate 68% ja 69% patsientidest. Tiopuriini ei olnud uuringutes lubatud samal ajal kasutada. Patsientide haiguse aktiivsus oli mõõdukas (aMS ≥ 5; ≤ 7) 61%-l ja 60%-l patsientidest ning raske (aMS > 7) 39%-l ja 40%-l patsientidest.

Esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon aMS-i kohaselt 8. nädalaks. Tabelis 18 on näidatud esmane ja põhilised teisesed tulemusnäitajad, sealhulgas kliiniline ravivastus, limaskesta paranemine, limaskesta histoloogiline-endoskoopiline paranemine ja limaskesta süvaparanemine.

Tabel 19. Induktsioonravi uuringutes UC-1 ja UC-2 8. nädalaks esmase ja põhilised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanud patsientide osakaal

Tulemusnäitaja UPA Ravi UPA Ravi Kliiniline remissioona 4,8% 26,1% 21,6%* 4,1% 33,5% 29,0%* Varasema bioloogilise 0,4% 17,9% 17,5% 2,4% 29,6% 27,1% ravi ebaõnnestumine+ Ilma varasema 9,2% 35,2% 26,0% 5,9% 37,5% 31,6% bioloogilise ravi ebaõnnestumiseta+ Kliiniline ravivastusb 27,3% 72,6% 46,3%* 25,4% 74,5% 49,4%* Varasema bioloogilise 12,8% 64,4% 51,6% 19,3% 69,4% 50,1% ravi ebaõnnestumine+ Ilma varasema 42,1% 81,8% 39,7% 31,8% 79,8% 48,0% bioloogilise ravi ebaõnnestumiseta+ Limaskesta paraneminec 7,4% 36,3% 29,3%* 8,3% 44,0% 35,1%* Varasema bioloogilise 1,7% 27,0% 25,3% 4,8% 37,1% 32,3% ravi ebaõnnestumine+ Ilma varasema 13,2% 46,8% 33,6% 12,0% 51,2% 39,2% bioloogilise ravi ebaõnnestumiseta+ Histoloogiline- 6,6% 30,1% 23,7%* 5,9% 36,7% 30,1%* endoskoopiline (17,5; 30,0) (24,1; 36,2) limaskesta paranemined Varasema bioloogilise 1,4% 22,7% 21,3% 4,6% 30,7% 26,1% ravi ebaõnnestumine+ Ilma varasema 11,8% 38,2% 26,4% 7,2% 42,9% 35,7% bioloogilise ravi ebaõnnestumiseta+ Limaskesta 1,3% 10,7% 9,7%* 1,7% 13,5% 11,3%* süvaparaneminee (5,7; 13,7) (7,2; 15,3) Varasema bioloogilise 0 6,5% 6,5% 1,1% 9,2% 8,1% ravi ebaõnnestumine+ Ilma varasema 2,6% 15,4% 12,8% 2,4% 17,9% 15,5% bioloogilise ravi ebaõnnestumiseta+

Lühendid: PBO = platseebo; UPA = upadatsitiniib; aMS = kohandatud Mayo skoor, mis põhineb Mayo hindamissüsteemil (välja arvatud arstipoolne üldhinnang) vahemikus 0 kuni 9, mis koosnes kolmest alamskoorist, igaüks vahemikus 0 (normaalne) kuni 3 (kõige raskem): sooletühjenduste sageduse alamskoor (SFS), rektaalveritsuste alamskoor (RBS) ja keskselt hinnatav endoskoopia alamskoor (ES). + „Varasema bioloogilise ravi ebaõnnestumisega“ patsientide arv uuringutes UC-1 ja UC-2 on platseeborühmas vastavalt 78 ja 89 ning 45 mg upadatsitiniibi rühmas 168 ja 173; „Ilma varasema bioloogilise ravi ebaõnnestumiseta“ patsientide arv uuringutes UC-1 ja UC-2 on platseeborühmas vastavalt 76 ja 85 ning 45 mg upadatsitiniibi rühmas 151 ja 168. *p < 0,001; kohandatud ravi erinevus (95% CI) a aMS-i kohaselt: SFS ≤ 1 ja mitte kõrgem ravieelsest, RBS = 0, ES ≤ 1 ilma rabeduseta b aMS-i kohaselt: vähenemine ≥ 2 punkti ja ≥ 30% ravieelsest ning RBS-i vähenemine ≥ 1 ravieelsest või absoluutne RBS ≤ 1. c ES ≤ 1 ilma rabeduseta d ES ≤ 1 ilma rabeduseta ja Geboesi skoor ≤ 3,1 (näitab neutrofiilide infiltratsiooni < 5%-l krüptidest, krüptide hävimiseta ning ilma erosioonide, haavandite või granulatsioonkoeta). e ES = 0, Geboesi skoor < 2 (näitab neutrofiilide puudumist krüptis või limaskesta päriskihis ning eosinofiilide arvu mittesuurenemist, krüptide hävimiseta ning ilma erosioonide, haavandite või granulatsioonkoeta) Haiguse aktiivsus ja sümptomid

Osaline kohandatud Mayo skoor (partial adapted Mayo score, paMS) koosneb SFS-ist ja RBS-ist. Sümptomaatilist ravivastust paMS-i kohaselt määratletakse vähenemisena ≥ 1 punkti ja ≥ 30% ravieelselt ja RBS-i vähenemisena ≥ 1 või absoluutväärtusena RBS ≤ 1. Statistiliselt oluline paranemine platseeboga võrreldes paMS-i kohaselt tekkis juba 2. nädalal (UC-1: 60,1% vs 27,3%, ja UC-2: 63,3% vs 25,9%).

Pikendatud induktsioonravi

Kokku 125 patsiendil uuringutes UC-1 ja UC-2, kellel ei saavutatud pärast 8-nädalast ravi 45 mg upadatsitiniibiga üks kord ööpäevas kliinilist ravivastust, alustati 8-nädalast avatud induktsioonravi jätkuperioodi. Pärast veel 8-nädalast ravi (kokku 16 nädalat) 45 mg upadatsitiniibiga üks kord ööpäevas saavutas 48,3% patsientidest aMS-i kohaselt kliinilise ravivastuse. Patsientide seas, kellel saavutati ravivastus 16-nädalase raviga 45 mg upadatsitiniibiga üks kord ööpäevas, säilitas kliinilise ravivastuse 52. nädalaks ravimisel 15 mg and 30 mg upadatsitiniibiga üks kord ööpäevas aMS-i kohaselt vastavalt 35,7% ja 66,7% ning kliinilise remissiooni aMS-i kohaselt 19,0% ja 33,3% patsientidest.

Säilitusravi uuring (UC-3) UC-3 efektiivsuse analüüs tehti 451 patsiendi kohta, kellel saavutati kliiniline ravivastus aMS-i kohaselt 8-nädalase induktsioonraviga 45 mg upadatsitiniibiga üks kord ööpäevas. Patsiendid randomiseeriti rühmadesse, milles manustati 15 mg või 30 mg upadatsitiniibi või platseebot üks kord ööpäevas kuni 52 nädala jooksul.

Esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon aMS-i kohaselt 52. nädalaks. Tabelis 20 on näidatud põhilised teisesed tulemusnäitajad, sealhulgas kliinilise remissiooni püsimine, kortikosteroidideta kliiniline remissioon, limaskesta paranemine, limaskesta histoloogiline-endoskoopiline paranemine ja limaskesta süvaparanemine.

Tabel 20. Säilitusravi uuringus UC-3 52. nädalaks esmase ja põhilised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanud patsientide osakaal

Kliiniline 12,1% 42,3% 51,7% 30,7%* 39,0%* remissioona (21,7; 39,8) (29,7; 48,2) Varasema 7,5% 40,5% 49,1% 33,0% 41,6% bioloogilise ravi ebaõnnestumine+ Ilma varasema 17,6% 43,9% 54,0% 26,3% 36,3% bioloogilise ravi ebaõnnestumiseta+ Kliinilise remissiooni püsimineb Varasema bioloogilise ravi 62,8% 59,4% ebaõnnestumine Ilma varasema bioloogilise ravi 21,3% 39,9% ebaõnnestumiseta Kortikosteroidideta N = 54 N = 47 N = 58 35,4%* 45,1%* kliiniline 22,2% 57,1% 68,0% (18,2; 52,7) (28,7; 61,6) remissioonc Varasema N = 22 N = 17 N = 20 57,0% 59,4% bioloogilise ravi 13,6% 70,6% 73,0% ebaõnnestumine Ilma varasema N = 32 N = 30 N = 38 21,3% 37,2% bioloogilise ravi 28,1% 49,4% 65,4% ebaõnnestumiseta Limaskesta 14,5% 48,7% 61,6% 34,4%* 46,3%* paranemined (25,1; 43,7) (36,7; 55,8) Varasema 7,8% 43,3% 56,1% 35,5% 48,3% bioloogilise ravi ebaõnnestumine+ Ilma varasema 22,5% 53,6% 66,6% 31,1% 44,1% bioloogilise ravi ebaõnnestumiseta+ Histoloogiline- 11,9% 35,0% 49,8% 23,8%* 37,3%* endoskoopiline (14,8; 32,8) (27,8; 46,8) limaskesta paraneminee Varasema 5,2% 32,9% 47,6% 27,7% 42,4% bioloogilise ravi ebaõnnestumine+ Ilma varasema 20,0% 36,9% 51,8% 16,9% 31,8% bioloogilise ravi ebaõnnestumiseta+ Limaskesta 4,7% 17,6% 19,0% 13,0%* 13,6%* süvaparaneminef (6,0; 20,0) (6,6; 20,6) Varasema 2,5% 17,2% 16,1% 14,7% 13,6% bioloogilise ravi ebaõnnestumine+

Ilma varasema 7,5% 18,0% 21,6% 10,6% 14,2% bioloogilise ravi ebaõnnestumiseta+ Lühendid: PBO = platseebo; UPA = upadatsitiniib; aMS = kohandatud Mayo skoor, mis põhineb Mayo hindamissüsteemil (välja arvatud arstipoolne üldhinnang) vahemikus 0 kuni 9, mis koosnes kolmest alamskoorist, igaüks vahemikus 0 (normaalne) kuni 3 (kõige raskem): sooletühjenduste sageduse alamskoor (SFS), rektaalveritsuste alamskoor (RBS) ja keskselt hinnatav endoskoopia alamskoor (ES). +“Varasema bioloogilise ravi ebaõnnestumisega“ patsiente on 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi ja platseeborühmas vastavalt 81, 71 ja 73. “Ilma varasema bioloogilise ravi ebaõnnestumiseta“ patsiente on 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi ja platseeborühmas vastavalt 68, 77 ja 81. * p < 0,001; kohandatud ravi erinevus (95% CI) a aMS-i kohaselt: SFS ≤ 1 ja mitte kõrgem ravieelsest, RBS = 0, ES ≤ 1 ilma rabeduseta b Kliiniline remissioon aMS-i kohaselt 52. nädalal patsientide seas, kes saavutasid induktsioonravi lõpuks kliinilise remissiooni. c Kliiniline remissioon aMS-i kohaselt 52. nädalal ja kortikosteroidideta ≥ 90 päeva jooksul vahetult enne 52. nädalat patsientide seas, kes saavutasid induktsioonravi lõpuks kliinilise remissiooni. d ES ≤ 1 ilma rabeduseta e ES ≤ 1 ilma rabeduseta ja Geboesi skoor ≤ 3,1 (näitab neutrofiilide infiltratsiooni < 5%-l krüptidest, krüptide hävimiseta ning ilma erosioonide, haavandite või granulatsioonkoeta). f ES = 0, Geboesi skoor < 2 (näitab neutrofiilide puudumist krüptis või limaskesta päriskihis ning eosinofiilide arvu mittesuurenemist, krüptide hävimiseta ning ilma erosioonide, haavandite või granulatsioonkoeta). Haigussümptomid Sümptomaatiline remissioon paMS-i kohaselt, mis on määratletud kui SFS < 1 ja RBS = 0, saavutati aja jooksul 52. nädalaks rohkematel patsientidel, keda raviti 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibiga üks kord ööpäevas võrreldes platseeboga (joonis 5).

Joonis 5 Säilitusravi uuringus UC-3 kohandatud osalise Mayo skoori kohaselt aja jooksul sümptomaatilise remissiooni saavutanud patsientide osakaal

e d e d it n e is t a p

a g e s u t s a v iv it n e is t a p a g e s u t s a v iv I C % 5 9 a j la a k a s o I C % 5 9 a j la a k a s o aa RR Platseebo (N = 149) UPA 15 mg üks kord ööpäevas (N = 148) UPA 30 mg üks Platseebo (N = 149) UPA 15 mg üks kord ööpäevas (N = 148) UPA 30 mg üks kord ööpäevas (N = 154) kord ööpäevas (N = 154) Endoskoopiline hindamine Endoskoopilist remissiooni (limaskesta normaalse välimuse saavutamine endoskoopilisel hindamisel) määratleti ES = 0-ina. Oluliselt suuremal osal 45 mg upadatsitiniibiga üks kord ööpäevas ravitud patsientidest võrreldes platseeborühmaga saavutati 8. nädalal endoskoopiline remissioon (UC-1: 13,7% vs. 1,3%, UC-2: 18,2% vs. 1,7%). Uuringus UC-3 saavutati oluliselt suuremal osal 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibiga üks kord ööpäevas ravitud patsientidest võrreldes platseeboga 52. nädalal endoskoopiline remissioon (24,2% ja 25,9% vs. 5,6%). Patsientide seas, kellel saavutati limaskesta paranemine induktsioonravi lõpuks, püsis limaskesta paranemine 52. nädalal (ES ≤ 1 ilma rabeduseta) oluliselt suuremal osal 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibiga üks kord ööpäevas ravitud patsientidest võrreldes platseeboga (61,6% ja 69,5% vs. 19,2%). Elukvaliteet Upadatsitiniibiga ravitud patsientidel saavutati platseeboga võrreldes tervisega seotud elukvaliteedi oluliselt suurem ja kliiniliselt oluline paranemine, mõõdetuna põletikulise soolehaiguse küsimustiku (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) üldskooriga. Paranemist nähti kõigis 4 domeeni skooris: süsteemsed sümptomid (sh väsimus), sotsiaalne funktsioneerimine, emotsionaalne funktsioneerimine ja soolesümptomid (sh kõhuvalu ja sooletühjenduse tung). IBDQ üldskoori muutused 8. nädalal ravieelsega võrreldes 45 mg upadatsitiniibi kasutamisel üks kord ööpäevas võrreldes platseeboga olid uuringus UC-1 55,3 ja 21,7 ning uuringus UC-2 52,2 ja 21,1. IBDQ üldskoori muutused 52. nädalaks olid ravieelsega võrreldes 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibiga üks kord ööpäevas ning platseeboga ravitud patsientidel vastavalt 49,2; 58,9 ja 17,9. Pikaajaline jätku-uuring (UC-4) Patsiendid, kes saavutasid uuringus UC-3 esimese aasta lõpuks kohandatud Mayo skoori alusel kliinilise remissiooni, said jätku-uuringus (UC-4) jätkata sama annusega. Uuringu UC-4 alguses olid 96 ja 146 patsienti kliinilises remissioonis ning 49 ja 82 patsienti endoskoopilises remissioonis vastavalt 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibiga. See populatsioon kattub osaliselt, kuid mitte täielikult ülaltoodud tabelis esitatud populatsiooniga, mis kujutab patsientide osakaalu, kes vastasid 52. nädalal tulemusnäitajatele säilitusuuringus UC-3. Patsientide seas, kes saavutasid uuringus UC-3 kohandatud Mayo skoori alusel remissiooni ühe aasta jooksul ja kellel olid olemas 96 nädala andmed, säilitasid kliinilise remissiooni 55/70 (78,6%) ja 75/89 (84,3%) ning 22/34 (64,7%) ja 40/54 (74,1%) säilitasid endoskoopilise remissiooni vastavalt peale 96-nädalast täiendavat ravi upadatsitiniibiga 15 mg ja 30 mg.

Patsientidel, kes astusid jätku-uuringusse pärast uuringu UC-3 lõppu (1 aasta) ja kellel olid kättesaadavad 96 nädala andmed, püsis IBDQ koguskooride ja IBDQ alaskooride paranemine kuni UC-4 96. nädalani.

Upadatsitiniibi ohutusprofiil pikaajalise ravi korral oli kooskõlas platseebokontrolliga perioodi ohutusprofiiliga.

Crohni tõbi

Upadatsitiniibi efektiivsust ja ohutust hinnati kolmes mitmekeskuselises topeltpimedas III faasi uuringus: kahes induktsioonravi uuringus CD-1 (U-EXCEED) ja CD-2 (U-EXCEL), millele järgnes 52-nädalane säilitusravi, ja pikaajalises jätku-uuringus CD-3 (U-ENDURE). Esmased tulemusnäitajad olid kliiniline remissioon ja endoskoopiline ravivastus CD-1 ja CD-2 puhul 12. nädalal ja CD-3 puhul 52. nädalal.

Kaasatud patsiendid olid 18- kuni 75-aastased, mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega, mida määratleti väga pehme või vedela sooletühjenduse keskmise sagedusega (stool frequency, SF) ööpäevas ≥ 4 ja/või keskmise kõhuvalu skooriga (abdominal pain score, APS) ööpäevas ≥ 2 ning keskselt läbivaadatud lihtsa endokoopilise skooriga (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 või isoleeritud soolesulguse haiguse skooriga ≥ 4, välja arvatud kitsenemiskomponent. Sümptomaatiliste soolestriktuuridega patsiendid jäeti Crohni tõve uuringutest välja.

Induktsioonravi uuringud (CD-1 ja CD-2)

Uuringutes CD-1 ja CD-2 randomiseeriti 1021 patsienti (vastavalt 495 ja 526 patsienti) ravi määramise suhtega 2 : 1 rühmadesse, kellele manustati 12 nädala jooksul 45 mg upadatsitiniibi üks kord ööpäevas või platseebot.

Uuringus CD-1 oli kõigil patsientidel olnud ühe või mitme bioloogilise ravimi kasutamisel ravivastus ebapiisav või neil oli tekkinud nende suhtes talumatus (varasem bioloogilise ravi ebaõnnestumine). Neist patsientidest 61%-l (301/495) oli olnud kahe või enama bioloogilise ravi kasutamisel ravivastus ebapiisav või neil oli tekkinud nende suhtes talumatus.

Uuringus CD-2 oli 45%-l (239/526) patsientidest olnud ühe või mitme bioloogilise ravimi kasutamisel ravivastus ebapiisav või neil oli tekkinud nende suhtes talumatus (varasem bioloogilise ravi ebaõnnestumine) ja 55%-l (287/526) patsientidest oli olnud tavapärase ravi, kuid mitte bioloogilise ravi kasutamisel ravivastus ebapiisav või neil oli tekkinud selle suhtes talumatus (ilma varasema bioloogilise ravi ebaõnnestumiseta). Uuringutes CD-1 ja CD-2 kasutas ravieelselt 34% ja 36% patsientidest kortikosteroide, 7% ja 3% patsientidest said immunomodulaatoreid ning 15% ja 25% patsientidest said ravi aminosalitsülaatidega.

Mõlemas uuringus alustasid ravieelselt kortikosteroide kasutanud patsiendid alates 4. nädalast kortikosteroidide vähendamise raviskeemi.

Mõlemas uuringus oli ka 12-nädalane raviperioodi pikendus 30 mg upadatsitiniibiga üks kord ööpäevas patsientidele, kes kasutasid 45 mg upadatsitiniibi üks kord ööpäevas ja ei saavutanud 12. nädalaks kliinilist ravivastust SF/APS-i järgi (väga pehme või vedela sooletühjenduse keskmise sageduse ööpäevas vähenemine ≥ 30% ja/või ööpäeva keskmise kõhuvalu skoori vähenemine ≥ 30% ja kumbki mitte suurem kui ravieelselt).

Kliiniline haiguse aktiivsus ja sümptomid

Uuringutes CD-1 ja CD-2 saavutas oluliselt suurem osa 45 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidest 12. nädalaks platseeboga võrreldes esmase tulemusnäitaja kliinilise remissiooni (tabel 21). Efektiivsus tekkis kiiresti ja saavutati juba 2. nädalal (tabel 21).

Mõlemas uuringus paranes 45 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidel väsimus ravieelsega võrreldes oluliselt rohkem, mõõdetuna 12. nädalal platseeboga võrreldes FACIT-F skooriga.

Endoskoopiline hindamine

Uuringutes CD-1 ja CD-2 saavutas oluliselt suurem osa 45 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidest 12. nädalaks platseeboga võrreldes teise esmase tulemusnäitaja endoskoopilise ravivastuse (tabel 21). Uuringutes CD-1 ja CD-2 saavutas platseeboga võrreldes (vastavalt 0% ja 5%) suurem osa 45 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidest (vastavalt 14% ja 19%) SES-CD 0-2.

Tabel 21. Induktsioonravi uuringutes CD-1 ja CD-2 esmased ja täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanud patsientide osakaal

Uuring CD-1 CD-2 Ravirühm UPA Ravierinev UPA Kliiniline remissioona 14% 40% 26% 22% 51% 29% Varasem bioloogilise N = 78 N = 161 33% ravi ebaõnnestumine 14% 47% (22, 44) Ilma varasema N = 98 N = 189 26% bioloogilise ravi 29% 54% (14, 37) ebaõnnestumiseta Endoskoopiline 4% 35% 31% 13% 46% 33% ravivastusb (25, 37)* (26, 40)* Varasem bioloogilise N = 78 N = 161 29% ravi ebaõnnestumine 9% 38% (19, 39) Ilma varasema N = 98 N = 189 36% bioloogilise ravi 16% 52% (25, 46) ebaõnnestumiseta Kliiniline remissioon 21% 39% 18% 29% 49% 21% CDAI järgic (10, 26)* (13, 29)* Kliiniline ravivastus 27% 51% 23% 37% 57% 20% (CR-100)d (14, 31)* (11, 28)* Kortikosteroidideta N = 60 N = 108 30% N = 64 N = 126 33% kliiniline remissioona, e 7% 37% (19, 41)* 13% 44% (22, 44)* Endoskoopiline 2% 19% 17% 7% 29% 22% remissioonf (12, 22)* (16, 28)* Limaskesta N = 171 N = 322 17% N = 174 N = 349 20% paranemineg 0% 17% (13, 21)*** 5% 25% (14, 25)*** Kliiniline remissioon 9% 32% 23% 15% 36% 21%

4. nädalala (17, 30)* (14, 28)*

CR-100 2. nädalald 12% 33% 21% 20% 32% 12% Lühendid PBO = platseebo, UPA = upadatsitiniib * p < 0,001, kohandatud ravierinevus (95% CI)

** p < 0,01, kohandatud ravierinevus (95% CI) *** nominaalne p < 0,001 UPA vs. PBO võrdlus, kohandatud ravierinevus (95% CI) a Ööpäeva keskmine SF ≤ 2,8 ja APS ≤ 1,0 ja kumbki mitte suurem kui ravieelselt b SES-CD vähenemine > 50% induktsioonravi algtasemelt (või patsientidel, kellel oli

induktsioonravi algtasemel SES-CD 4, vähenemine vähemalt 2 punkti induktsioonravi algtasemelt) c CDAI < 150 d CDAI vähenemine vähemalt 100 punkti ravieelsega võrreldes e Steroidi kasutamise lõpetamine ja kliinilise remissiooni saavutamine ravieelselt steroide kasutanud patsientidel f SES-CD ≤ 4 ja vähenemine vähemalt 2 punkti ravieelsega võrreldes ja mitte ühegi üksikmuutuja alamskoor ei ole > 1 g SES-CD haavandilise pinna alamskoor 0 patsientidel, kellel oli ravieelne SES-CD haavandilise pinna alamskoor ≥ 1

Säilitusravi uuring (CD-3) Uuringu CD-3 efektiivsuse analüüsis hinnati 502 patsienti, kes saavutasid SF/APS-i järgi kliinilise ravivastuse 12-nädalase induktsioonraviga 45 mg upadatsitiniibiga üks kord ööpäevas. Patsiendid randomiseeriti rühmadesse, kes said 52 nädalat säilitusravi raviskeemi 15 mg või 30 mg upadatsitiniibiga üks kord ööpäevas või platseebot.

Haiguse kliiniline aktiivsus ja sümptomid

15 mg ja 30 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidest saavutas 52. nädalaks platseeboga võrreldes oluliselt suurem osa esmase tulemusnäitaja kliinilise remissiooni (joonis 6, tabel 22).

Joonis 6. Säilitusravi uuringus CD-3 kliinilise remissiooni saavutanud patsientide osakaal

ee dd iitt nn II ee CC iiss %% tt aa pp 55 aa gg ee ss uu tt ss aa jj llaa aa kk aa aa vv ss iivv oo aa RR PPllaattsseeeebboo ((NN == 116655)) UUPPAA 1155 mmgg üükkss kkoorrdd ööööppääeevvaass ((NN == 116699)) UUPPAA 3300 mmgg üükkss 30 mg upadatsitiniibi kasutanud patsientidel paranes väsimus 52. nädalaks ravieelsega võrreldes oluliselt rohkem kui platseebo kasutamisel, mõõdetuna FACIT-F skooriga. Tabel 22. Säilitusravi uuringus CD-3 52. nädalaks esmased ja täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanud patsientide osakaal Ravirühm PBO+ UPA UPA Ravierinevus Ravierinevus Kliiniline remissioona 14% 36% 46% 22% 32%

Varasem bioloogilise ravi N = 126 N = 124 N = 127 24% 34% ebaõnnestumine 9% 32% 43% (14, 33) (24, 44) Ilma varasema bioloogilise ravi N = 39 N = 45 N = 41 12% 26% ebaõnnestumiseta 33% 44% 59% (-9, 33) (5, 47) Endoskoopiline ravivastusb 7% 28% 40% Varasem bioloogilise ravi N = 126 N = 124 N = 127 19% 35% ebaõnnestumine 4% 23% 39% (11, 27) (26, 44) Ilma varasema bioloogilise ravi N = 39 N = 45 N = 41 22% 26% ebaõnnestumiseta 18% 40% 44% (3, 41) (7, 45) Kliiniline remissioon CDAI 24% 33% järgic (15, 32)* (24, 42)* Kliiniline ravivastus (CR-100)d 15% 41% 51% Kortikosteroidideta kliiniline 21% 30% remissioona, e (13, 30)* (21, 39)* Kliinilise remissiooni püsimine N = 101 N = 105 N = 105 32% 40% a, f 20% 50% 60% (20, 44)* (28, 52)* Endoskoopiline remissioong 5% 19% 29% Limaskesta paranemineh Sügav remissioon a, i 4% 14% 23% Lühendid: PBO = platseebo, UPA = upadatsitiniib + Platseeborühmas olid patsiendid, kes saavutasid induktsioonravi uuringu lõpuks 45 mg upadatsitiniibiga kliinilise ravivastuse SF/APS-i järgi ja kes randomiseeriti säilitusravi algul platseebot kasutama. * p < 0,001, kohandatud ravierinevus (95% CI) ** p < 0,01, kohandatud ravierinevus (95% CI) *** nominaalne p < 0,001 UPA vs. PBO võrdlus, kohandatud ravierinevus (95% CI) a Ööpäeva keskmine SF ≤ 2,8 ja APS ≤ 1,0 ja kumbki mitte suurem kui ravieelselt b SES-CD vähenemine > 50% induktsioonravi algtasemelt (või patsientidel, kellel oli induktsioonravi algtasemel SES-CD 4, vähenemine vähemalt 2 punkti induktsioonravi algtasemelt) c CDAI < 150 d CDAI vähenemine ≥ 100 punkti ravieelsega võrreldes e Kortikosteroidideta 90 päeva enne 52. nädalat ja kliinilise remissiooni saavutamine. Patsiendirühmas, kes kasutas induktsioonravi algtasemel kortikosteroide, ei kasutanud 38% (N = 63) 15 mg upadatsitiniibi rühmas, 38% (N = 63) 30 mg upadatsitiniibi rühmas ja 5% (N = 61) platseeborühmas kortikosteroide 90 päeva enne 52. nädalat ja saavutasid kliinilise remissiooni f Määratletud kliinilise remissiooni saavutamisena 52. nädalal patsientidel, kes saavutasid kliinilise remissiooni säilitusravi uuringut alustades g SES-CD ≤ 4 ja vähenemine vähemalt 2 punkti ravieelsega võrreldes ja mitte ühegi üksikmuutuja alamskoor ei ole > 1 h SES-CD haavandilise pinna alamskoor 0 patsientidel, kellel oli ravieelne SES-CD haavandilise pinna alamskoor ≥ 1 i Kliiniline remissioon ja endoskoopiline remissioon Patsiendid, kellel ei olnud saavutatud uuringutes CD-1 ja CD-2 (122 patsienti) kliinilist ravivastust SF/APS järgi upadatsitiniibiga saadud induktsioonravi 12. nädalal, said ravi 30 mg upadatsitiniibiga üks kord ööpäevas veel 12 nädalat. Neist patsientidest 53% saavutas kliinilise ravivastuse 24. nädalal.

Patsientidest, kellel tekkis ravivastus pikendatud raviperioodil ja kes jätkasid säilitusravi 30 mg upadatsitiniibiga, saavutas 25% kliinilise remissiooni ja 22% saavutas endoskoopilise ravivastuse 52. nädalaks.

Endoskoopiline hindamine

Uuringus CD-3 saavutas 52. nädalaks platseeboga võrreldes oluliselt suurem osa 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidest esmase tulemusnäitaja endoskoopilise ravivastuse (tabel 22). Lisaks tabelis 22 kirjeldatud endoskoopilistele tulemusnäitajatele saavutas 52. nädalaks platseeboga võrreldes (3%) oluliselt suurem osa 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidest (vastavalt 11% ja 21%) SES-CD 0-2. Kortikosteroidide kasutamiseta endoskoopiline remissioon patsientidel, kes kasutasid ravieelselt steroidi, saavutati 52. nädalal platseeboga (3%) võrreldes suuremal osal 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidest (vastavalt 17% ja 25%).

Sooleväliste nähtude kadumine

Sooleväliste nähtude kadumist täheldati 52. nädalal platseeboga (15%) võrreldes suuremal osal 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidest (25%) ja oluliselt suuremal osal 30 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidest (36%).

Päästev ravi

Uuringus CD-3 oli patsientidele, kellel oli ravivastus ebapiisav või kadus, lubatud anda päästvat ravi 30 mg upadatsitiniibiga. 15 mg upadatsitiniibi rühma randomiseeritud patsientidest, kes said päästvat ravi 30 mg upadatsitiniibiga vähemalt 12 nädalat, saavutas 84% (76/90) kliinilise ravivastuse SF/APS-i järgi ja 48% (43/90) saavutas kliinilise remissiooni 12 nädala möödumisel päästva ravi alustamisest.

Ravitulemused tervisega seotud elukvaliteedi osas

Upadatsitiniibiga ravitud patsientidel saavutati platseeboga võrreldes tervisega seotud elukvaliteedi (Health-Related Quality of Life, HRQOL) suurem paranemine, mõõdetuna põletikulise soolehaiguse küsimustiku (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) koguskooriga. Paranemist täheldati kõigi 4 domeeni skoorides: süsteemsed sümptomid (sealhulgas väsimus) ja soolesümptomid (sealhulgas kõhuvalu ja sooletühjendamise tung), samuti sotsiaalne ja emotsionaalne funktsioneerimine. IBDQ koguskoori muutused ravieelsega võrreldes 12. nädalaks pärast ravi 45 mg upadatsitiniibiga üks kord ööpäevas platseeboga võrreldes olid vastavalt uuringus CD-1 46,0 ja 21,6 ja uuringus CD-2 46,3 ja 24,4. IBDQ koguskoori muutused ravieelsega võrreldes 52. nädalaks 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibiga üks kord ööpäevas ja platseebot kasutanud patsientidel olid vastavalt 59,3, 64,5 ja 46,4. Lapsed

Juveniilne idiopaatiline polüartriit

Upadatsitiniibi efektiivus juveniilse idiopaatiilse polüartriidiga lastel põhineb täiskasvanud reumatoidartriidiga patsientidel tõendatud upadatsitiniibi efektiivuse võrreldaval raviekspositsioonil põhineva ekstrapoleerimise alusel. Neid andmeid toetab upadatsitiniibi efektiivus ja ohutus, mida hinnati mitmekeskuselises avatud ühe uuringurühmaga uuringus, kus osales 122 juveniilse idiopaatilise polüartriidiga last (vanuses 2 kuni < 18 aastat). Uuringusse sisenemise ajal hõlmasid polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi patsientide alatüübid polüartikulaarset negatiivset reumatoidfaktorit (67,2%), polüartikulaarset positiivset reumatoidfaktorit (16,4%), laienenud oligoartriiti (14,8%) ja süsteemset juveniilset idiopaatilist artriiti ilma süsteemsete ilminguteta (1,6%). Kokku oli 22,1% varem saanud ravi bioloogiliste DMARD-idega. Kokku said 36,9% patsientidest uuringu alguses samaaegselt metotreksaati. Metotreksaadi või teiste samaaegselt kasutatavate ravimite (nt kortikosteroidid, MSPVA-d) annust oli lubatud uuringu ajal muuta. Kõik patsiendid said üks kord

ööpäevas 15 mg updatsitiniibi tablette või updatsitiniibi kaks korda ööpäevas suukaudse lahuse kehakaalul põhinevat ekvivalenti kuni 156 nädala jooksul.

Kliiniline ravivastus

Patsientide osakaal, kellel oli ravivastus 12. nädalal ja 48. nädalal, on toodud tabelis 23. Efektiivsus oli üldiselt kooskõlas reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientide ravivastustega.

Tabel 23. Kliinline ravivastus

ACR laste 70 ravivastusa 66,4% 79,5% JADAS27-CRP remissioonb 23,0% 43,4% Lühendid: a ACR laste 70 = Ameerika reumatoloogiakolledž, laste ≥70% paranemine b JADAS27-CRP remissioon = juveniilse artriidi haiguse aktiivsuse skoor 27 liigest, C-reaktiivse proteiini remissioon; määratletakse kui JADAS27-CRP≤1 Kõikide tulemusnäitajate tulemused antakse edasi, kasutades ravivastuse puudumise imputeerimist.

Atoopiline dermatiit

Kolmes ülemaailmses III faasi uuringus randomiseeriti 542 mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidiga noorukit vanuses 12 kuni 17 aastat, kellest 344 hinnati esmase analüüsi jaoks. Esmase analüüsi noorukid randomiseeriti saama kas 15 mg (N = 114) või 30 mg (N = 114) upadatsitiniibi või platseebot (N = 116) monoteraapiana või kombinatsioonis paiksete kortikosteroididega. Efektiivsus oli noorukite ja täiskasvanute võrdluses sarnane. 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibiga ravitud noorukitel püsisid 16. nädala efektiivsuse tulemused kuni 260. nädalani (260. nädalal N = 273 uuringus, N = 261 efektiivsuse andmetega).

Ohutusprofiil oli noorukitel üldjuhul sarnane täiskasvanute profiiliga, kuid mõnede kõrvaltoimete, sealhulgas neutropeenia ja vöötohatise korral esines annusest sõltuv esinemissageduse suurenemine. Mõlema annusega oli neutropeenia määr noorukitel võrreldes täiskasvanutega veidi suurem. Mõlema annusega oli vöötohatise esinemissagedus täiskasvanutel suurem võrreldes noorukitega .

Tabel 24. Upadatsitiniibi efektiivsuse tulemused noorukitel 16. nädalal

Uuring MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP Ravirühm PBO UPA UPA PBO UPA UPA PBO + UPA UPA Randomiseeritud noorukite 40 42 42 36 33 35 40 39 37 arv Ravivastusega patsientide % (95% CI) vIGA-AD 0/1 a,b 8 38 69 3 42 62 8 31 65 EASI 75a 8 71 83 14 67 74 30 56 76 Halvima sügeluse 15 45 55 3 33 50 13 42 55 NRSc (4,27) (30,60) (40,70) (0,8) (16,50) (33,67) (2,24) (26,58) (38,72) (≥ 4-punktiline paranemine)

Lühendid: UPA= upadatsitiniib (RINVOQ); PBO = platseebo Uuritavad, kes vajasid päästeravimit või kelle andmed puudusid, arvati ravivastuseta uuringus osalejate hulka. a Põhineb randomiseeritud osalejate arvul b Ravivastusega patsient määratleti kui patsient, kellel oli vIGA-AD 0 või 1 („puhas“ või „peaaegu puhas“), vähenemine ≥ 2 punkti 0…4 järjestusskaalal. c Tulemused hinnatud patsientide alamrühmas (patsiendid, kellel oli halvima sügeluse NRS ≥ 4 uuringu alguses). Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada RINVOQ’iga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta kroonilise idiopaatilise artriidi (sh reumatoidartriit, psoriaatiline artriit, spondüloartriit, juveniilne idiopaatiline artriit), atoopilise dermatiidi, koldelise alopeetsia, vitiliigo, haavandilise koliidi ja Crohni tõve korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Terapeutilise annustamise vahemikus on upadatsitiniibi plasmakontsentratsioon proportsionaalne ravimi annusega. Stabiilsed plasma kontsentratsioonid saavutatakse 4 päeva jooksul minimaalse akumulatsiooniga pärast tableti mitut manustamist üks kord ööpäevas.

RINVOQ’i tabletid ja RINVOQ’i suukaudne lahus ei ole bioekvivalentsed. Seetõttu ei ole need kaks ravimvormi omavahel milligramm-milligrammile vastavusel asendatavad (vt lõik 4.2).

Imendumine

Pärast upadatsitiniibi prolongeeritult vabastava ravimvormi suukaudset manustamist imendub upadatsitiniib mediaanväärtusega T 2 kuni 4 tunni jooksul. Upadatsitiniibi manustamine koos kõrge rasvasisaldusega toitudega ei avaldanud olulist mõju upadatsitiniibi ekspositsioonidele (AUC tõusis 29% ja C 39% kuni 60% võrra). Kliinilistes uuringutes manustati upadatsitiniibi söögiaegadest max sõltumatult (vt lõik 4.2). In vitro’s on upadatsitiniib väljavoolu transporterite P-gp ja BCRP substraat. Jaotumine 52% upadatsitiniibist seondub plasmavalkudega. Upadatsitiniib jaotub sarnaselt plasma ja vere rakukomponentide vahel, nagu näitab vere ja plasma suhe 1.0.

Biotransformatsioon

Upadatsitiniibi metabolism on vahendatud CYP3A4 ja potentsiaalse väikse panusega CYP2D6 poolt. Upadatsitiniibi farmakoloogiline aktiivsus on omistatav lähtemolekulile. Inimestega tehtud radioaktiivsusmärgistusega uuringus moodustas muutumatu upadatsitiniib 79% plasma kogu radioaktiivsusest, samas kui peamine metaboliit (monooksüdatsiooni saadus, millele järgneb glükuronisatsioon) moodustas 13% plasma kogu radioaktiivsusest. Ühtki aktiivset upadatsitiniibi metaboliiti pole tuvastatud. Eritumine

Pärast üht annust [14C]-upadatsitiniibi toimeainet kiiresti vabastavat lahust, eritus upadatsitiniib valdavalt muutumatu lähteainena uriini (24%) ja väljaheite (38%) kaudu. Ligikaudu 34% upadatsitiniibi annusest eritus metaboliitidena. Upadatsitiniibi keskmine lõplik eritumise poolestusaeg oli vahemikus 9 kuni 14 tundi.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Upadatsitiniibi AUC oli 18%, 33% ja 44% kõrgem vastavalt kerge (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus 60 kuni 89 ml/min/1,73 m2), mõõduka (hinnanguline

glomerulaarfiltratsiooni kiirus 30 kuni 59 ml/min/1,73 m2) ja raske (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus 15 kuni 29 ml/min/1,73 m2) neerukahjustusega uuritavatel, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega. Upadatsitiniibi C oli sarnane normaalse ja kahjustatud neerufunktsiooniga uuritavatel. Kergel või mõõdukal neerukahjustusel ei ole kliiniliselt olulist mõju upadatsitiniibi ekspositsioonile (vt lõik 4.2). Maksakahjustus

Kerge (Childi-Pugh’ A) ja mõõdukas (Childi-Pugh’ B) maksakahjustus ei avalda kliiniliselt olulist mõju upadatsitiniibi ekspositsioonile. Upadatsitiniibi AUC oli 28% ja 24% kõrgem vastavalt kerge ja mõõduka maksakahjustusega uuritavatel, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga uuritavatega. Upadatsitiniibi C oli muutumatu kerge maksakahjustusega uuritavatel ja 43% kõrgem mõõduka max maksakahjustusega uuritavatel, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga uuritavatega. Upadatsitiniibi ei uuritud raske (Childi-Pugh’ C) maksakahjustusega patsientidel. Lapsed

Upadatsitiniibi farmakokineetika ja tasakaalukontsentratsioon on atoopilise dermatiidi, koldelise alopeetsia ja vitiliigoga täiskasvanutel ja noorukitel vanuses 12 kuni 17 aastat sarnane.

Atoopilise dermatiidiga noorukitele kehakaaluga 30 kg kuni < 40 kg kohalduva annustamisskeemi väljaselgitamiseks kasutati populatsiooni farmakokineetilist modelleerimist ja simulatsiooni. Kliinilised andmed < 40 kg kaaluvatel atoopilise dermatiidiga noorukitel puuduvad.

Upadatsitiniibi plasma ekspositsioon (C ja AUC ) juveniilse idiopaatiilse polüartriidiga lastel pärast soovitatud kehakaalul põhinevat laste annustamisskeemi peaks eeldatavalt olema sarnane plasma sihtekspositsiooniga reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel, kes saavad soovitatud annust. Upadatsitiniibi farmakokineetikat < 2-aastastel või kehakaaluga < 10 kg lastel ei ole uuritud.

Upadatsitiniibi farmakokineetikat psoriaatilise artriidi, aksiaalse spondüloartriidi, haavandilise koliidi ja Crohni tõvega lastel ei ole veel hinnatud (vt lõik 4.2).

Upadatsitiniibi farmakokineetikat atoopilise dermatiidi, koldelise alopeetsia või vitiliigoga lastel (< 12-aastastel) ei ole uuritud. Püsitegurid

Vanus, sugu, kehakaal, rass ja rahvuskuuluvus ei avaldanud täiskasvanud patsientide seas kliiniliselt olulist mõju upadatsitiniibi ekspositsioonile. Upadatsitiniibi farmakokineetilised omadused on reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, aksiaalse spondüloartriidi, hiidrakulise arteriidi, atoopilise dermatiidi, koldelise alopeetsia, vitiliigo, haavandilise koliidi ja Crohni tõvega patsientidel sarnased.

Juveniilse idiopaatilise polüartriidiga lastel ravieelse kehakaaluga vahemikus 11…114 kg suurenes updatsitiniibi kliirens koos suurema kehakaaluga, mis toetab kaalupõhist annustamist (vt tabel 1). Vanusel (üle vahemiku 2 kuni < 18 aastat) ei olnud upadatsitiniibi farmakokineetikale pärast kehakaalu mõju arvestamist mingit lisamõju.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Upadatsitiniibi ekspositsioon (AUC põhjal), mis on ligikaudu 4 ja 10 korda suurem kliinilisest annusest 15 mg, 2 ja 5 korda suurem kliinilisest annusest 30 mg ning 1,7 ja 4 korda suurem kliinilisest annusest 45 mg vastavalt isastel ja emastel Sprague-Dawley rottidel, ei olnud kantserogeenne 2-aastases Sprague-Dawley rottidega tehtud kantserogeensuse uuringus. Upadatsitiniib ei olnud

kantserogeenne 26-nädalases CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic transgeensete hiirtega tehtud kantserogeensuse uuringus.

Upadatsitiniib ei olnud mutageenne ega genotoksiline geenmutatsioonide ja kromosoomihälvete in vitro ja in vivo katsete tulemuste põhjal.

Loomade embrüonaalse arengu uuringutes oli upadatsitiniib teratogeenne nii rottidel kui ka küülikutel. Upadatsitiniib põhjustas skeleti väärarendite suurema esinemissageduse rottidele kohalduva annusega 15 mg, 30 mg ja 45 mg (MRHD) annusega kaasnevast kliinilisest ekspositsioonist (AUC alusel), vastavalt 1,6, 0,8 ja 0,6 korda suurematel annustel. Küülikutel täheldati kardiovaskulaarsete väärarendite suuremat esinemissagedust annustel, mis olid vastavalt 15, 7,6 ja 6 korda suuremad, kui 15, 30 ja 45 mg annusega kaasnev kliiniline ekspositsioon (AUC alusel).

Pärast upadatsitiniibi manustamist imetavatele rottidele muutus upadatsitiniibi kontsentratsioon piimas aja jooksul üldiselt sarnaseks kontsentratsiooniga plasmas, piimas oli ema plasmaga võrreldes 30 korda kõrgem ekspositsioon. Ligikaudu 97% upadatsitiniibiga seotud materjalist piimas oli lähtemolekul upadatsitiniib.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos Hüpromelloos Mannitool Viinhape Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat Polümeerikate

Polüvinüülalkohol Makrogool Talk Titaandioksiid (E171) Must raudoksiid (E172) (ainult 15 mg tugevusel) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) (ainult 45 mg tugevusel)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

RINVOQ 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid blistrites: 2 aastat Toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid pudelites: 3 aastat

RINVOQ 30 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid blistrites: 2 aastat Toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid pudelites: 3 aastat

RINVOQ 45 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid blistrites: 2 aastat Toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid pudelites: 3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

RINVOQ 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Kalendriga tähistatud polüvinüülkloriid-/polüetüleen-/polüklorotrifluoroetüleen-/alumiiniumblistrid, mis sisaldavad 28 või 98 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti, või mitmikpakendid, mis sisaldavad 84 (3 pakki 28 tabletiga) toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Desikandi ja polüpropüleenkorgiga HDPE-pudelid karbis, mis sisaldavad 30 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti. Pakendi suurus: 1 pudel (30 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti) või 3 pudelit (90 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. RINVOQ 30 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Polüvinüülkloriid/polüetüleen/polüklorotrifluoroetüleen – alumiiniumist kalenderblistrid pakendites, mis sisaldavad 28 või 98 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

RINVOQ 45 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Polüvinüülkloriid/polüetüleen/polüklorotrifluoroetüleen – alumiiniumist kalenderblistrid pakendites, mis sisaldavad 28 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Desikandi ja polüpropüleenkorgiga HDPE-pudelid karbis, mis sisaldavad 28 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1404/001 EU/1/19/1404/002 EU/1/19/1404/003 EU/1/19/1404/004 EU/1/19/1404/005 EU/1/19/1404/006 EU/1/19/1404/007 EU/1/19/1404/008 EU/1/19/1404/009 EU/1/19/1404/010 EU/1/19/1404/011

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. detsember 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. september 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 1 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml suukaudset lahust sisaldab upadatsitiniibhemihüdraati, mis vastab 1 mg upadatsitiniibile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Iga ml suukaudset lahust sisaldab 0,3 mg naatriumbensoaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus

Selge, värvitu kuni helekollane lahus, mille pH on 3,0…3,8.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustus

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi upadatsitiniibiga tohivad alustada ja seda peavad jälgima arstid, kellel on kogemusi selliste seisundite diagnoosimise ja raviga, mille puhul upadatsitiniib on näidustatud. Annustamine

Soovitatav annus põhineb kehakaalul.

Tabel 1. Updatsitiniibi annus kaheaastastele ja vanematele juveniilse idiopaatilise polüartriidiga patsientidele

Patsiendi kehakaal Annustamise skeem

10 kuni < 20 kg 3 mg (3 ml suukaudset lahust) kaks korda ööpäevas

20 kuni < 30 kg 4 mg (4 ml suukaudset lahust) kaks korda ööpäevas

≥ 30 kg 6 mg (6 ml suukaudset lahust) kaks korda ööpäevas

RINVOQ’i tabletid ja RINVOQ’i suukaudne lahus ei ole bioekvivalentsed. Seetõttu ei ole need kaks ravimvormi omavahel milligramm-milligrammile vastavusel asendatavad.

Manustamise alustamine

Manustamise katkestamine

Ravi tuleb katkestada, kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, seniks kui see on saadud kontrolli alla.

Annustamise katkestamine võib olla vajalik laboratoorsete näitajate kõrvalekallete ohjamiseks, nagu on kirjeldatud tabelis 2.

Tabel 2. Laborianalüüsid ja jälgimisjuhised

Laborianalüüsid Tegevus Jälgimisjuhised

Neutrofiilide katkestada, kui ANC 12 nädalat pärast ravi algust. Seejärel hinnata ravi üldarv (Absolute on < 1 x 109 rakku/l, vältel vastavalt individuaalse patsiendi Neutrophil Count, ravi võib jätkata, kui jälgimisskeemile. ANC) ANC tase on sellest Lümfotsüütide üldarv (Absolute Lymphocyte Count, ALC) Hemoglobiin (Hb) Maksa transaminaasid Lipiidid rahvusvaheliste ravijuhendite järgi. Patsientide erirühmad Neerukahjustus

Annuse kohandamine kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik. Upadatsitiniibi kasutamise kohta raske neerukahjustusega patsientidel on andmed piiratud (vt lõik 5.2). Upadatsitiniibi peab kasutama ettevaatlikult raske neerukahjustusega patsientidel. Upadatsitiniibi kasutamist ei ole uuritud lõppfaasis neeruhaigusega uuritavatel ega ole seega neile patsientidele soovitatav.

Maksakahjustus

Lapsed

RINVOQ’i ohutus ja efektiivsus lastel kehakaaluga < 10 kg või vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

RINVOQ’i suukaudset lahust tuleb võtta suukaudselt kaks korda ööpäevas toiduga või ilma toiduta. RINVOQ’i suukaudset lahust peab manustama, kasutades kaasas olevat sissesurutavat pudeli adapterit ja suukaudse manustamise süstalt. Pärast süstla kinnitamist adapterisse pööratakse pudel ümber ja tõmmatakse sealt välja õige kogus. Esmakordsel kasutamisel surutakse pudelikaela avasse pudeli adapter, mida ei tohi pärast sisestamist enam eemaldada.

RINVOQ’i suukaudse lahuse ettevalmistamise ja manustamise juhised vt patsiendi või hooldaja kasutusjuhend selles infolehes (lõik 7).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Aktiivne tuberkuloos (TB) või aktiivne tõsine infektsioon (vt lõik 4.4).
Raske maksakahjustus (vt lõik 4.2).
Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Järgmistel patsientidel tohib upadatsitiniibi kasutada üksnes juhul, kui puuduvad muud sobivad ravivõimalused:

65-aastased ja vanemad;
patsiendid, kellel on anamneesis aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus või muud kardiovaskulaarsed riskitegurid (nt praegune või varasem pikaajaline suitsetaja);
patsiendid, kellel on pahaloomulise kasvaja riskitegurid (nt pahaloomuline kasvaja praegu või anamneesis)

Kasutamine 65-aastastel ja vanematel patsientidel

Immunosupressiivsed ravimid

Tõsised infektsioonid

Ravi upadatsitiniibiga ei tohi alustada patsientidel, kellel on aktiivne tõsine infektsioon, sh paiksed infektsioonid (vt lõik 4.3).

Enne ravi alustamist upadatsitiniibiga kaaluge raviga kaasnevaid riske ja kasutegureid järgmistel patsientidel:

kellel on krooniline või korduv infektsioon;
kes on kokku puutunud tuberkuloosiga;
kelle anamneesis on tõsine või oportunistlik infektsioon;
kes on elanud või reisinud endeemilise tuberkuloosi või endeemilise mükoosiga piirkondades; või
kellel on kaasuvad haigused, mis võivad nad muuta vastuvõtlikuks infektsiooni suhtes.

Upadatsitiniibi annusega 30 mg täheldati tõsiste infektsioonide suuremat esinemissagedust võrreldes upadatsitiniibi annusega 15 mg.

Tuberkuloos

Soovitatav on konsulteerida arstiga, kellel on kogemusi TB ravis, et otsustada, kas konkreetsel patsiendil on sobiv alustada tuberkuloosivastast ravi. Patsiente tuleb jälgida tuberkuloosi nähtude ja sümptomite tekke suhtes, sh patsiente, kelle analüüsid enne ravi alustamist on andnud negatiivse tulemuse latentse tuberkuloosi suhtes.

Viiruse reaktiveerumine

Vaktsineerimine

Pahaloomuline kasvaja

JAK-inhibiitoreid, sh upadatsitiniibi kasutavatel patsientidel on teatatud lümfoomist ja teistest pahaloomulistest kasvajatest.

Upadatsitiniibi annusega 30 mg täheldati pahaloomuliste kasvajate suuremat esinemissagedust võrreldes upadatsitiniibi annusega 15 mg. 65-aastastel ja vanematel patsientidel, praegustel või varasematel pikaajalistel suitsetajatel või teiste pahaloomulise kasvaja riskiteguritega (nt pahaloomuline kasvaja praegu või anamneesis) patsientidel tohib upadatsitiniibi kasutada üksnes juhul, kui puuduvad muud sobivad ravivõimalused.

Mittemelanoomne nahavähk (non-melanoma skin cancer, NMSC)

Hematoloogilised hälbed

Neutrofiilide üldarv (Absolute Neutrophil Count, ANC) on < 1 x 109 rakku/l, lümfotsüütide üldarv (Absolute Lymphocyte Count, ALC) < 0,5 x 109 rakku/l ja hemoglobiin < 8 g/dl on teatatud ≤ 1%-l kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest (vt lõik 4.8). Ravi ei tohi alustada või ravi tuleb ajutiselt katkestada patsientidel, kellel täheldatakse rutiinsel kontrollil ANC < 1 x 109 rakku/l, ALC < 0,5 x 109 rakku/l või hemoglobiin < 8 g/dl (vt lõik 4.2).

Seedetrakti perforatsioonid

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud divertikuliidi ja seedetrakti perforatsioonide juhtudest (vt lõik 4.8).

Rasked kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

Upadatsitiniibi kliinilistes uuringutes on esinenud MACE juhte.

Lipiidid

Maksa transaminaaside tõus

Ravi upadatsitiniibiga seostati maksaensüümi aktiivsuse sagedama tõusuga võrreldes platseeboga (vt lõik 4.8). Maksa transaminaase tuleb hinnata ravi alguses ja seejärel rutiinse raviplaani järgi. Maksaensüümide aktiivsuse tõusu põhjust soovitatakse uurida viivitamata, et tuvastada potentsiaalsed ravimist põhjustatud maksakahjustused.

Venoosne trombemboolia

Upadatsitiniibi kliinilistes uuringutes täheldati süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) juhte.

Tofatsitiniibi (teine JAK-inhibiitor) laiaulatuslikus randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus reumatoidartriidiga patsientidel vanuses 50 aastat ja vanemad, kellel oli vähemalt üks täiendav

kardiovaskulaarne riskitegur, täheldati tofatsitiniibi kasutamisel VTE, sh SVT ja KATE annusest sõltuvat suuremat esinemissagedust võrreldes TNF-i inhibiitoritega.

Võrkkesta veeni oklusioon

Ülitundlikkusreaktsioonid

Hüpoglükeemia diabeediga patsientidel

Teadaolevat toimet omavad abiained

Naatriumbensoaat See ravim sisaldab igas milliliitris suukaudses lahuses 0,3 mg naatriumbensoaati. Naatrium See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) ml kohta, mis tähendab, et see on põhimõtteliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite potentsiaalne mõju upadatsitiniibi farmakokineetikale

Upadatsitiniib metaboliseerub organismis peamiselt CYP3A4 abil. Seetõttu võivad CYP3A4 tugevalt inhibeerivad või indutseerivad ravimid upadatsitiniibi plasmakontsentratsiooni mõjutada.

Koosmanustamine CYP3A4 inhibiitoritega

tugevate CYP3A4 inhibiitorite asemel. Ravi ajal upadatsitiniibiga tuleb vältida greipi sisaldavate toitude või jookide tarbimist.

Koosmanustamine CYP3A4 indutseerijatega

Tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin ja fenütoiin) koosmanustamisel upadatsitiniibi kontsentratsioon väheneb, mistõttu võib väheneda upadatsitiniibi ravitoime. Ühes kliinilises uuringus upadatsitiniibi koosmanustamisel pärast mitut rifampitsiini (tugeva CYP3A indutseerija) annust vähenesid updatsitiniib C ja AUC vastavalt ligikaudu 50% ja 60%. Patsiente tuleb jälgida, et ei oleks muutusi haiguse aktiivsuses, kui upadatsitiniibi manustatakse koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega. Metotreksaat ja pH-d muutvad ravimid (nt antatsiidid või prootonpumba inhibiitorid) ei mõjuta upadatsitiniibi plasmakontsentratsiooni.

Upadatsitiniibi potentsiaalne mõju teiste ravimite farmakokineetikale

Korduvad upadatsitiniibi tablettide 30 mg või 45 mg annuse manustamised üks kord ööpäevas tervetele uuritavatele mõjutas vähesel määral midasolaami (tundlik substraat CYP3A suhtes) plasma ekspositsioone (midasolaami AUC ja C vähenesid 24…26%), mis näitab, et upadatsitiniibi 30 mg või 45 mg tablett üks kord ööpäevas võib omada nõrka CYP3A-d indutseerivat toimet. Ühes kliinilises uuringus vähenes rosuvastatiini ja atorvastatiini AUC vastavalt 33% ja 23% ning rosuvastatiini C vähenes 23% pärast upadatsitiniibi mitme 30 mg tableti manustamist kord ööpäevas tervetele uuritavatele. Upadatsitiniib ei avaldanud olulist mõju atorvastatiini C ega orto-hüdroksü atorvastatiini (atorvastatiini oluline aktiivne metaboliit) plasmakontsentratsioonidele. Korduvad upadatsitiniibi 45 mg tableti annuse manustamised üks kord ööpäevas tervetele uuritavatele suurendasid dekstrometorfaani (tundlik CYP2D6 substraat) AUC-d ja C -i vähesel määral, vastavalt 30% ja 35%, mis näitab, et 45 mg tableti upadatsitiniibi manustamine üks kord ööpäevas avaldab CYP2D6-le nõrka inhibeerivat toimet. Koosmanustamisel upadatsitiniibiga ei ole CYP3A substraatide, CYP2D6 substraatide, rosuvastatiini või atorvastatiini annuse kohandamine vajalik. Upadatsitiniib ei avalda olulist mõju etünüülöstradiooli, levonorgestreeli, metotreksaadi ega niisuguste ravimipreparaatide plasma ekspositsioonile, mis on CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 või CYP2C19 kaudu toimuva metabolismi substraadiks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Upadatsitiniib on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Kui patsient rasestub upadatsitiniibi võtmise ajal, tuleb vanemaid teavitada potentsiaalsest riskist lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas upadatsitiniib/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et upadatsitiniib eritub piima (vt lõik 5.3).

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Upadatsitiniibi ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal. Rinnaga toitmise katkestamine või upadatsitiniibiga ravi katkestamine, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Upadatsitiniibi mõju inimese fertiilsusele ei ole hinnatud. Loomkatsed ei näita toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Upadatsitiniib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest RINVOQ’iga ravi ajal võib esineda pearinglust ja peapööritust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja aksiaalse spondüloartriidi platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes olid 15 mg upadatsitiniibi kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed (≥ 2% patsientidest vähemalt üks näidustustest, mille esinemissagedus on kõige kõrgem) ülemiste hingamisteede infektsioonid (19,5%), vere kreatiniinfosfokinaasi (CPK) tõus (8,6%), alaniini transaminaasi aktiivsuse tõus (4,3%), bronhiit (3,9%), iiveldus (3,5%), neutropeenia (2,8%), köha (2,2%), aspartaadi transaminaasi aktiivsuse tõus (2,2%) ja hüperkolesteroleemia (2,2%).

Pikaajalise ravi korral oli upadatsitiniibi ohutusprofiil eri näidustuste korral üldiselt sarnane platseebokontrolliga perioodi ohutusprofiiliga.

Kõrvaltoimete loend tabeli kujul

Järgnev kõrvaltoimete loetelu põhineb kliiniliste uuringute andmetel ja turuletulekujärgsel kogemusel täiskasvanutel ja noorukitel upadatsitiniibi tablettidega. Allpool toodud kõrvaltoimete esinemissagedus on määratud järgmise süsteemi järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt

(≥ 1/1000 to < 1/100); harv (≥ 1/10 000 to < 1/1000). Tabelis 3 esitatud esinemissagedused põhinevad RINVOQ’i reumatoloogiliste haiguste (15 mg tablett), atoopilise dermatiidi (15 mg ja 30 mg tabletid), koldelise alopeetsia (15 mg ja 30 mg tabletid), vitiliigo (15 mg tablett), haavandilise koliidi (15 mg, 30 mg ja 45 mg tabletid) või Crohni tõve (15 mg, 30 mg ja 45 mg tabletid) kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimete kõrgeimal määral. Kui näidustuste vahel täheldati märkimisväärselt erinevaid sagedusi, on need esitatud tabeli all olevates joonealustes märkustes.

Tabel 3. Kõrvaltoimed

ja ASAT esinemissagedus harv. c Reumatoloogiliste haiguste uuringutes oli akne esinemissagedus sage ja urtikaaria esinemissagedus aeg- ajalt. d Haavandilise koliidi uuringutes oli akne esinemissagedus sage. e Tõsised ülitundlikkushäired, sh anafülaktiline reaktsioon ja angioödeem. f Enamikul teatatud juhtudest oli tegemist naha basaalrakulise kartsinoomi ja lamerakulise kartsinoomiga. g Crohni tõve korral oli akne esinemissagedus sage ning urtikaaria ja kehakaalu tõusu esinemissagedus aeg- ajalt. h Pneumoonia oli Crohni tõve puhul sage ja teiste näidustuste korral aeg-ajalt esinev. i Esinemissagedus põhineb Crohni tõve kliinilistel uuringutel. j Peavalu oli hiidrakulise arteriidi uuringus väga sage. k Esinemissagedus hiidrakulise arteriidi uuringu põhjal. l Teateid seemnevedeliku värvuse muutuse kohta, enamasti siniseks ja harvem roheliseks, on esinenud peamiselt patsientidel, kes kasutavad upadatsiniibi haavandilise koliidi või Crohni tõve raviks. Seemnevedeliku värvuse muutuse kliiniline tähtsus ei ole teada. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Reumatoidartriit

Infektsioonid

Oportunistlikud infektsioonid (välja arvatud tuberkuloos) Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, kus kasutati taustaravimina DMARD-e, oli oportunistlike infektsioonide esinemissagedus 12/14 nädala jooksul 15 mg upadatsitiniibiga ravitud rühmas 0,5%, võrreldes 0,3%-ga platseeborühmas. MTX-i kontrolliga uuringutes ei esinenud oportunistlikke infektsioone 12/14 nädala jooksul 15 mg upadatsitiniibi monoteraapia rühmas, MTX-i rühmas oli esinemissagedus 0,2%. Üldine pikaajaline oportunistlike infektsioonide esinemissagedus 15 mg upadatsitiniibi ravirühmas kõigis viies III faasi kliinilises uuringus oli 0,6 juhtumit 100 patsiendiaasta kohta.

Pikaajaline vöötohatise esinemissagedus 15 mg upadatsitiniibi ravirühmas kõigis viies III faasi kliinilises uuringus oli 3,7 juhtumit 100 patsiendiaasta kohta. Enamik vöötohatise juhtumitest hõlmas üht dermatoomi ja need ei olnud tõsised.

Maksa transaminaaside tõus

Platseebokontrolliga uuringutes, kus kasutati taustaravimina DMARD-e, täheldati kuni 12./14. nädalani alaniini transaminaasi (ALAT) ja aspartaadi transaminaasi (ASAT) taseme tõuse ≥ 3 korra

üle normi ülemise piiri (ULN) vähemalt ühel mõõtmisel vastavalt 2,1%-l ja 1,5%-l 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidest, võrreldes 1,5% ja 0,7%-ga platseeboga ravitud patsientidel. Enamik 22-st maksa transaminaasi tõusude juhtudest olid asümptomaatilised ja mööduvad.

ALAT/ASAT taseme tõusu muster ja sagedus püsisid aja jooksul stabiilsed, sh pikaajalistes jätku- uuringutes.

Lipiidide tõus

Ravi 15 mg upadatsitiniibiga seostati lipiidinäitude tõusudega, sh üldkolesterool, triglütseriidid, LDL- kolesterool ja HDL-kolesterool. LDL-i/HDL-i suhe ei muutunud. Tõuse täheldati 2. kuni 4. ravinädalal ja need püsisid pikaajalisel ravil stabiilsed. Kontrolliga uuringus patsientide hulgas, kelle algtaseme väärtused olid alla määratud piiride, täheldati järgmisel hulgal patsientidel nihkumist üle määratud piiride vähemalt ühel korral 12/14 nädala jooksul (sh patsiendid, kellel esines isoleeritud tõusnud väärtus).

Üldkolesterool ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% ja 31%, vastavalt 15 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas
LDL-i kolesterool ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42% ja 19%, vastavalt 15 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas
HDL-kolesterool ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89% ja 61%, vastavalt 15 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas
Triglütseriidid ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% ja 15%, vastavalt 15 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas

Kreatiinfosfokinaas

Neutropeenia

Psoriaatiline artriit Üldiselt oli aktiivse psoriaatilise artriidiga patsientidel, keda raviti 15 mg upadatsitiniibiga, täheldatud ohutusprofiil kooskõlas reumatoidartriidiga patsientidel täheldatud ohutusprofiiliga. Patsientidel, kes said upadatsitiniibiga kombineeritult MTX-iga ravi, täheldati suuremat tõsiste infektsioonide määra (vastavalt 2,6 sündmust 100 patsiendiaasta kohta ja 1,3 sündmust 100 patsiendiaasta kohta) ning maksatransaminaaside tõusu (ALAT-tõusuklass 3 ning vastavalt 1,4% ja 0,4% kõrgemad määrad) kui monoteraapiaga ravitud patsientidel.

Aksiaalne spondüloartriit

Hiidrakuline arteriit

15 mg upadatsitiniibiga ravitud hiidrakulise arteriidiga patsientidel täheldatud ohutusprofiil oli üldjuhul kooskõlas upadatsitiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Tõsised infektsioonid

Oportunistlikud infektsioonid (välja arvatud tuberkuloos)

Atoopiline dermatiit

Infektsioonid

Kliiniliste uuringute platseebokontrolliga perioodil oli 16 nädala jooksul nakatumise sagedus 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas vastavalt 39% ja 43% võrreldes 30%-ga platseeborühmas. 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmade infektsioonide pikaajaline esinemissagedus oli 260 nädala jooksul vastavalt 82,6 ja 92,7 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus 16 nädala jooksul 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas vastavalt 0,8% ja 0,4% võrreldes 0,6%-ga platseeborühmas. 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmade tõsiste infektsioonide pikaajaline esinemissagedus oli 260 nädala jooksul vastavalt 2,2 ja 2,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta.

Oportunistlikud infektsioonid (välja arvatud tuberkuloos)

Kliiniliste uuringute platseebokontrolliga perioodil oli kõige sagedamini teatatud oportunistlik infektsioon (välja arvatud tuberkuloos ja vöötohatis) herpeetiline lööved. Herpeetilise lööbe esinemissagedus 16 nädala jooksul 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas oli vastavalt 0,7% ja 0,8% võrreldes 0,4%-ga platseeborühmas. 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmade oportunistlikute infektsioonide (välja arvatud tuberkuloos ja vöötohatis) pikaajaline esinemissagedus oli 260 nädala jooksul vastavalt 1,7 ja 2,0 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmade

herpeetilise lööbe pikaajaline esinemissagedus oli 260 nädala jooksul vastavalt 1,5 ja 1,9 juhtu 100 patsiendiaasta kohta.

15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmade vöötohatise pikaajaline esinemissagedus oli 260 nädala jooksul vastavalt 3,2 ja 5,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Enamik vöötohatise juhtumitest hõlmas üht dermatoomi ja need ei olnud tõsised.

Laboratoorsete näitajate kõrvalekalded

Atoopilise dermatiidi uuringutes täheldati pärast 16. nädalat väikest LDL-kolesterooli tõusu. 52. nädalal oli LDL kolesterooli keskmine tõus võrreldes algväärtusega 15 mg upadatsitiniibi puhul 0,41 mmol/l ja 30 mg upadatsitiniibi puhul 0,56 mmol/l.

Koldeline alopeetsia

Vitiliigo

Haavandiline koliit

Haavandilise koliidiga patsientidel täheldatud üldine ohutusprofiil vastas üldjuhul reumatoidartriidiga patsientidel täheldatud profiilile. 16-nädalasel induktsioonravi perioodil täheldati vöötohatist sagedamini kui 8-nädalasel perioodil.

Infektsioonid

Platseebokontrolliga induktsioonravi uuringutes oli infektsioonide esinemissagedus 8 nädala jooksul 45 mg upadatsitiniibi rühmas 20,7% ja platseeborühmas 17,5%. Platseebokontrolliga säilitusravi uuringus oli infektsioonide esinemissagedus 52 nädala jooksul 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas vastavalt 40,4% ja 44,2% võrreldes 38,8%-ga platseeborühmas. Infektsioonide pikaajaline esinemissagedus 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas oli vastavalt 64,5 ja 77,8 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Platseebokontrolliga induktsioonravi uuringutes oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus 8 nädala jooksul 45 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas 1,3%. 8-nädalase jätkuravi jooksul 45 mg upadatsitiniibi annusega täiendavaid tõsiseid infektsioone ei täheldatud. Platseebokontrolliga säilitusravi uuringus oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus 52 nädala jooksul 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas vastavalt 3,6% ja 3,2% võrreldes 3,3%-ga platseeborühmas Tõsiste infektsioonide pikaajaline esinemissagedus 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas oli vastavalt 3,0 ja 4,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Induktsioon- ja säilitusravi etapil kõige sagedamini esinenud tõsine infektsioon oli COVID-19 põhjustatud kopsupõletik.

Oportunistlikud infektsioonid (välja arvatud tuberkuloos)

Seedetrakti perforatsioonid

Laboratoorsete näitajate kõrvalekalded

Induktsioonravi ja säilitusravi kliinilistes uuringutes olid upadatsitiniibiga saadud raviga seotud muutused laborianalüüsides ALAT-i aktiivsuse suurenemine ja/või ASAT-i aktiivsuse (≥ 3 × normi ülemisest piirist (ULN)), CPK väärtused (> 5 × normi ülemisest piirist (ULN)) ja neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv < 1 x 109 rakku/l) üldjuhul sarnased reumatoloogiliste haiguste ja atoopilise dermatiidi kliinilistes uuringutes täheldatud muutustega. Täheldati nende laboratoorsete näitajate annusest sõltuvaid muutusi seoses 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi kasutamisega.

Kuni 8 nädalat kestnud induktsioonravi platseebokontrolliga uuringutes tekkis 45 mg upadatsitiniibi ja platseeborühmas lümfotsüütide arvu vähenemine alla 0,5 × 109 rakku/l vähemalt ühel mõõtmisel vastavalt 2,0%-l ja 0,8%-l patsientidest. Kuni 52 nädalat kestnud säilitusravi platseebokontrolliga uuringutes tekkis 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi ja platseeborühmas lümfotsüütide arvu vähenemine alla 0,5 × 109 rakku/l vähemalt ühel mõõtmisel vastavalt 1,6%-l, 1,2%-l ja 0,8%-l patsientidest. Kliinilistes uuringutes katkestati ravi, kui ALC oli < 0,5 x 109 rakku/l (vt lõik 4.2). Ravi ajal upadatsitiniibiga märkimisväärseid muutusi lümfotsüütide keskmises koguarvus ei täheldatud. Pärast 8-nädalast ravi 45 mg upadatsitiniibiga täheldati lipiidide näitajate suurenemisi, kuid pikemaajalisel ravil 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibiga püsisid need üldjuhul stabiilsena. Platseebokontrolliga induktsioonravi uuringutes täheldati patsientidel, kellel olid olnud ravieelsed väärtused alla ettenähtud piirväärtuste, suurenemisi üle ettenähtud piirväärtuste 8 nädala jooksul vähemalt ühel juhul (sh patsiendid, kellel esines isoleeritud tõusnud väärtus) järgmiste sagedustega:

üldkolesterool ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% ja 11% vastavalt 45 mg upadatsitiniibi ja platseeborühmas
LDL kolesterool ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% ja 9% vastavalt 45 mg upadatsitiniibi ja platseeborühmas
HDL-kolesterool ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% ja 36%, vastavalt 45 mg upadatsitiniibi ja platseeborühmas

triglütseriidid ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% ja 4%, vastavalt 45 mg upadatsitiniibi ja platseeborühmas

Crohni tõbi

Upadatsitiniibiga ravitud Crohni tõvega patsientidel täheldatud ohutusprofiil oli kooskõlas upadatsitiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Tõsised infektsioonid

Seedetrakti perforatsioon

Pikaajalise platseebokontrolliga perioodi jooksul teatati seedetrakti perforatsioonist 1 patsiendil, kes sai platseebot (0,7 juhtu 100 patsiendiaasta kohta), 1 patsiendil, kes sai 15 mg upadatsitiniibi (0,4 juhtu 100 patsiendiaasta kohta), ning 1 patsiendil, kes sai 30 mg upadatsitiniibi (0,4 juhtu 100 patsiendiaasta kohta). Kõigist patsientidest, kes said päästvat ravi 30 mg upadatsitiniibiga (n = 336), teatati pikaajalise ravi kestel seedetrakti perforatsioonist 3 patsiendil (0,8 juhtu 100 patsiendiaasta kohta).

Laboratoorsete näitajate kõrvalekalded

Kuni 12 nädalat kestnud platseebokontrolliga induktsioonravi uuringutes esines lümfotsüütide arvu vähenemist vähemalt ühel mõõtmisel alla 0,5 x 109 rakku/l 45 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas vastavalt 2,2%-l ja 2,0%-l patsientidest. Kuni 52 nädalat kestnud platseebokontrolliga säilitusravi uuringutes esines lümfotsüütide arvu vähenemist vähemalt ühel mõõtmisel alla 0,5 x 109 rakku/l 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas vastavalt 4,6%-l, 5,2%-l ja 1,8%-l patsientidest. Kliinilistes uuringutes katkestati ravi, kui ALC oli < 0,5 x 109 rakku/l (vt lõik 4.2). Ravi ajal upadatsitiniibiga märkimisväärseid muutusi lümfotsüütide keskmises koguarvus ei täheldatud. Kuni 12 nädalat kestnud platseebokontrolliga induktsioonravi uuringutes esines hemoglobiini kontsentratsiooni langust vähemalt ühel mõõtmisel alla 8 g/dl 45 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas vastavalt 2,7%-l ja 1,4%-l patsientidest. Kuni 52 nädalat kestnud platseebokontrolliga säilitusravi uuringutes esines hemoglobiini kontsentratsiooni langust vähemalt ühel mõõtmisel alla 8 g/dl 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas vastavalt 1,4%-l, 4,4%-l ja 2,8%-l patsientidest. Kliinilistes uuringutes katkestati ravi, kui Hb oli < 8 g/dl (vt lõik 4.2).

Ravi ajal upadatsitiniibiga märkimisväärseid keskmisi muutusi hemoglobiinikontsentratsioonis ei täheldatud.

Eakad

Lapsed

Juveniilne idiopaatiline polüartriit

Avatud ühe ravirühmaga uuringus raviti kokku 122 juveniilse idiopaatilise polüartriidiga last (vanuses 2 kuni < 18 aastat), kelle raviekspositsioon oli kokku 254,6 patsiendiaastat, nendest 113 olid upadatsiniibile eksponeeritud vähemalt üks aasta. Upadatsitiniibiga ravitud juveniilse idiopaatiilse polüartriidiga lastel täheldatud ohutusprofiil oli kooskõlas upadatsitiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Atoopiline dermatiit

Ülemaailmsetes III faasi uuringutes (n = 343) ja täiendavates noorukite alamuuringutes (n = 198) raviti kokku 541 atoopilise dermatiidiga noorukit vanuses 12 kuni 17 aastat, neist 264-le manustati 15 mg ja 265-le manustati 30 mg. 15 mg ja 30 mg upadatsitiniibi ohutusprofiil noorukitel oli 260 nädala jooksul sarnane täiskasvanute omaga. Nahapapilloomi kui kõrvaltoime pikaajaline esinemissagedus 260 nädala jooksul oli upadatsitiniibi 15 mg ja 30 mg rühmas vastavalt 2,2 ja 3,9 juhtu 100 patsiendiaasta kohta.

Koldeline alopeetsia

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, Janus-kinaasi (JAK) inhibiitorid, ATC-kood: L04AF03

Toimemehhanism

Upadatsitiniib on selektiivne ja reversiibelne Janus-kinaasi (JAK) inhibiitor. JAK-id on intratsellulaarsed ensüümid, mis edastavad tsütokiini või kasvufaktori signaale, mis osalevad paljudes rakuprotsessides, sh põletikuvastus, hematopoees ja immuuntasakaal. JAK-ensüümide perekonda kuulub neli liiget, JAK1, JAK2, JAK3 ja TYK2, mis töötavad paaris signaalivahendajate ja transkriptsiooni aktivaatorite (STAT-id) fosforüülimiseks ja aktiveerimiseks. Fosforüülumine omakorda moduleerib geeniekspressiooni ja rakufunktsiooni. JAK1 on oluline põletikulistes tsütokiini signaalides, JAK2 aga on oluline erütrotsüütide küpsemisel ning JAK3 signaalid omavad tähtsust immuuntasakaalus ja lümfotsüütide funktsioonis.

Inimese rakuanalüüsides pärsib upadatsitiniib esmajoones signaali andmist JAK1-ga või JAK1/3-ga, funktsionaalne selektiivsus esineb tsütokiini retseptorite suhtes, mis annavad signaale JAK2 paaride kaudu.

Farmakodünaamilised toimed

IL-6-indutseeritud STAT3 ja IL-7-indutseeritud STAT5 fosforüülumise pärssimine

hsCRP

Reumatoidartriidiga patsientidel seostati ravi upadatsitiniibiga keskmiste hsCRP-tasemete langusega algtaseme väärtusest juba 1. nädalal, efekt püsis ravi jätkudes.

Vaktsiiniuuringud

kasutas ravi alguses suukaudseid kortikosteroide. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kellel esines rahuldav humoraalne vastus, mida defineeriti kui ≥ 4-kordset antiglükoproteiin E tiitri taseme suurenemist 16. nädalaks (4 nädalat pärast 2. annusega vaktsineerimist) võrreldes vaktsineerimiseelse kontsentratsiooniga. 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientide vaktsineerimise tulemusel esines 16. nädalal rahuldav humoraalne vastus 79/90 (88% [95% CI: 81,0; 94,5]) patsientidest.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Juveniilne idiopaatiline polüartriit

Kliiniline ravivastus Patsientide osakaal, kellel oli ravivastus 12. nädalal ja 48. nädalal, on toodud tabelis 4. Efektiivsus oli üldiselt kooskõlas reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientide ravivastustega.

Tabel 4. Kliiniline ravivastus

ACR laste 70 ravivastusa 66,4% 79,5%

JADAS27-CRP remissioonb 23,0% 43,4% Lühendid: a ACR laste 70 = Ameerika reumatoloogiakolledž, laste ≥70% paranemine b JADAS27-CRP remissioon = juveniilse artriidi haiguse aktiivsuse skoor 27 liigest, C-reaktiivse proteiini remissioon; määratletakse kui JADAS27-CRP≤1 Kõikide tulemusnäitajate tulemused antakse edasi, kasutades ravivastuse puudumise imputeerimist.

Reumatoidartriit

Upadatsitiniibi annuse 15 mg üks kord ööpäevas efektiivsust ja ohutust hinnati viies III faasi randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus patsientidel, kellel oli mõõdukas kuni

raske aktiivne reumatoidartriit ja kes vastasid ACR/EULAR 2010 klassifikatsiooni kriteeriumitele (vt tabel 5). Uuringus sobisid osalema 18-aastased ja vanemad patsiendid. Algtaseme nõudeks oli vähemalt 6 valulikku ja 6 turses liigest ning hsCRP tõusul põhinev kinnitus süsteemse põletiku esinemisest. Neli uuringut hõlmasid pikaajalisi jätku-uuringuid kestusega kuni 5 aastat ning üks uuring (SELECT-COMPARE) hõlmas pikaajalist jätku-uuringut kestusega kuni 10 aastat.

III faasi uuringutes oli upadatsitiniibi annuse 15 mg üks kord ööpäevas efektiivsus üldiselt sarnane upadatsitiniibi annusega 30 mg üks kord ööpäevas.

Tabel 5. Kliiniliste uuringute kokkuvõte

Uuringu nimetus Populatsioon (n) Ravirühmad Peamised tulemusnäitajad SELECT-EARLY MTX-naiivnea • Upadatsitiniib • Esmane tulemusnäitaja: kliiniline SELECT- MTX-IRb • Upadatsitiniib • Esmane tulemusnäitaja: haiguse madal MONOTHERAPY (648) 15 mg aktiivsus (DAS28-CRP) 14. nädalal

SELECT-NEXT csDMARD-IRc • Upadatsitiniib • Esmane tulemusnäitaja: haiguse madal SELECT- MTX-IRd • Upadatsitiniib • Esmane tulemusnäitaja: kliiniline COMPARE (1629) 15 mg remissioon (DAS28-CRP) 12. nädalal

Uuringu nimetus Populatsioon (n) Ravirühmad Peamised tulemusnäitajad SELECT- bDMARD-IRe • Upadatsitiniib • Esmane tulemusnäitaja: haiguse madal BEYOND (499) 15 mg aktiivsus (DAS28-CRP) 12. nädalal

Lühendid: ACR20 (või 50) = Ameerika reumatoloogiakolledži (American College of Rheumatology) indeksi paranemine ≥ 20% (või ≥ 50%); bDMARD = bioloogiline haigust modifitseeriv antireumaatiline ravim; CRP = C-reaktiivne valk; DAS28 = haiguse aktiivsuse skoor 28 liigest; mTSS = modifitseeritud Sharpi koguskoor; csDMARD = konventsionaalne sünteetiline haigust modifitseeriv antireumaatiline ravim; HAQ-DI = tervise hindamise küsimustik – puude indeks; SF-36 PCS = terviseülevaate (SF-36) lühivormi (36) füüsilise komponendi kokkuvõte; CDAI = haiguse kliiniline aktiivsus; FACIT-F = kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hindamise väsimuse skoor; IR = ebaadekvaatne vastus; MTX = metotreksaat; n = randomiseeritute arv. a. Patsiendid ei olnud varem saanud MTX-i või ei saanud rohkem kui 3 nädalast MTX-i annust b Patsientide reaktsioon MTX-ile oli ebaadekvaatne c Patsiendid, kellel oli ebapiisav ravivastus csDMARD-idele; patsiendid, kellel oli varasem kokkupuude mitte enam kui ühe bDMARD-iga, sobisid uuringusse (kuni 20% patsientide koguarvust), kui nende kokkupuude oli kas piiratud (< 3 kuud) või nad olid pidanud lõpetama bDMARD-i võtmise talumatuse tõttu d Patsiendid, kellel oli ebapiisav ravivastus MTX-ile; patsiendid, kellel oli varasem kokkupuude mitte enam kui ühe bDMARD-iga (v.a adalimumab), sobisid uuringusse (kuni 20% uuritavate patsientide koguarvust), kui nende kokkupuude oli kas piiratud (< 3 kuud) või nad olid pidanud lõpetama bDMARD-i võtmise talumatuse tõttu e Patsiendid, kellel oli ebapiisav ravivastus või talumatus vähemalt ühe bDMARD-i suhtes Kliiniline ravivastus

Remissioon ja haiguse madal aktiivsus

ACR-i ravivastus

Kõikides uuringutes saavutas suurem hulk 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsiente ACR20, ACR50 ja ACR70 ravivastuse 12. nädalal, võrreldes platseebo-, MTX-i või adalimumabi rühmaga (tabel 6). Toime algus oli kiire erinevatel mõõtmistel, olulised ravivastused ilmnesid ACR20 osas juba 1. ravinädalal. Jälgiti kestvaid ravivastuseid (MTX-iga või ilma), ACR20/50/70 ravivastused püsisid 3 aastat patsientide hulgas, kes jäid neile algselt määratud ravile. Ravi 15 mg upadatsitiniibiga (üksi või kombinatsioonis csDMARD-idega) parandas üksikuid ACR-i komponente, sh valulike ja turses liigeste arv, patsiendi ja arsti üldhinnangud, HAQ-DI, valu hinnang ja hsCRP.

Tabel 6. Ravivastus ja remissioon

SELECT SELECT SELECT SELECT SELECT EARLY MONO NEXT COMPARE BEYOND Uuring MTX-naiivne MTX-IR csDMARD-IR MTX-IR bDMARD-IR MTX 15 mg MTX 15 mg PBO 15 mg PBO 15 mg 40 mg PBO 15 mg N 314 317 216 217 221 221 651 651 327 169 164

Nädal 12a/14b 28 53g 19 45e 17 48e 14 45e, h 29 14 43e 24c/26d 32 60f 18 55g, h 39 48 39 59g 50h 35 12a/14b 14 36g 8 28e 10 31e 6 29e, h 18 9 29g 24c/26d 18 48e 9 41g, h 27 48 29 49g 38i 28 12a/14b 54 76g 41 68e 36 64e 36 71e, j 63 28 65e 24c/26d 59 79g 36 67g, i 57

48 57 74g 65i 54 12a/14b 28 52g 15 42g 15 38g 15 45g, h 29 12 34g 24c/26d 33 60e 21 54g, h 42

48 43 63g 49i 40 12a/14b 14 32g 3 23g 6 21g 5 25g, h 13 7 12 24c/26d 18 44g 10 35g, h 23 48 29 51g 36h 23 12a/14b 30 46g 25 35l 19 40e 16 40e.h 30 14 32g 24c/26d 38 56g 22 53g, h 38

48 43 60g 47h 34 Lühendid: ACR20 (või 50 või 70) = Ameerika reumatoloogiakolledži (American College of Rheumatology) indeksi paranemine ≥ 20% (või ≥ 50% või ≥ 70%); ADA = adalimumab; CDAI = kliinilise haiguse aktiivsuse indeks; CR = kliiniline remissioon; CRP = C-reaktiivne valk; DAS28 = haiguse aktiivsuse skoor 28 liigest; IR = ebaadekvaatne vastus; LDA = haiguse madal aktiivsus; MTX = metotreksaat; PBO = platseebo; UPA = upadatsitiniib a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND b SELECT-MONOTHERAPY c SELECT-EARLY d SELECT-COMPARE e Korduva kontrolliga p ≤ 0,001 upadatsitiniibi vs. platseebo või MTX-i võrdlus f Korduva kontrolliga p ≤ 0,01 upadatsitiniibi vs. platseebo või MTX-i võrdlus g Nominaalne p ≤ 0,001 upadatsitiniibi vs. platseebo või MTX-i võrdlus h Nominaalne p ≤ 0,001 upadatsitiniibi vs. adalimumabi võrdlus i Nominaalne p ≤ 0,01 upadatsitiniibi vs. adalimumabi võrdlus j Nominaalne p < 0,05 upadatsitiniibi vs. adalimumabi võrdlus k Nominaalne p ≤ 0,01 upadatsitiniibi vs. platseebo või MTX-i võrdlus l Nominaalne p < 0,05 upadatsitiniibi vs. MTX-i võrdlus Märkus: 48. nädala andmed on tuletatud täieliku analüüsi komplekti (Full analysis set, FAS) analüüsist randomiseeritud rühmade kaupa, kasutades puuduva reaktsiooni põhjal välistamist.

Radiograafiline ravivastus

Struktuurse liigesekahjustuse progressiooni pärssimist hinnati modifitseeritud Sharpi koguskoori (mTSS) ja selle komponentidega ning erosiooniskoori ja liigesepilu ahenemise skooriga 24./26. nädalal ning 48. nädalal uuringutes SELECT-EARLY ja SELECT-COMPARE.

Ravi 15 mg upadatsitiniibiga pärssis märkimisväärselt rohkem struktuurse liigesekahjustuse progressiooni, võrreldes platseebo ja MTX-i kombinatsiooniga uuringus SELECT-COMPARE, ja monoteraapiana, võrreldes MTX-iga uuringus SELECT-EARLY (tabel 7). Erosiooniskoori ja liigesepilu ahenemise skoori analüüs oli kooskõlas üldskooridega. Radiograafilise progressioonita patsientide osakaal (mTSS-i muutus ≤ 0) oli mõlemas uuringus märkimisväärselt suurem upadatsitiniibi annusega 15 mg. Struktuurse liigesekahjustuse progressiooni pärssimine püsis mõlemas uuringus 96 nädalat 15 mg upadatsitiniibi saanud patsientidel, kes jäid neile algselt määratud ravile (vastavalt olemasolevatele andmetele 327 patsiendilt uuringust SELECT-COMPARE ja 238 patsiendilt uuringust SELECT-EARLY).

Tabel 7. Radiograafilised muutused

Uuring MTX-naiivne MTX-IR Ravirühm MTX 15 mg PBOa 15 mg 40 mg Modifitseeritud Sharpi koguskoor, keskmine muutus algtaseme väärtusest 24b/26c. nädal 0,7 0,1f 0,9 0,2g 0,1

48. nädal 1,0 0,03e 1,7 0,3e 0,4

Radiograafilise progressioonita patsientide osakaald 24b/26c. nädal 77,7 87,5f 76,0 83,5f 86,8

48. nädal 74,3 89,9e 74,1 86,4e 87,9

Lühendid: ADA = adalimumab; IR = ebaadekvaatne vastus; MTX = metotreksaat; PBO = platseebo; UPA = upadatsitiniib a Kõik andmed platseebo kohta 48. nädalal on saadud lineaarse ekstrapoleerimisega b SELECT-EARLY c SELECT-COMPARE d Progresseerumise puudumine on mTSS-i muutus ≤ 0 e Nominaalne p ≤ 0,001 upadatsitiniibi vs. platseebo või MTX-i võrdlus f Korduva kontrolliga p ≤ 0,01 upadatsitiniibi vs. platseebo või MTX-i võrdlus g Korduva kontrolliga p ≤ 0,001 upadatsitiniibi vs. platseebo või MTX-i võrdlus

Füüsilise funktsiooni ravivastus ja tervisega seotud tulemused

Ravi upadatsitiniibi annusega 15 mg (üksi või kombinatsioonis csDMARD-idega) andis tulemuseks märkimisväärselt suurema füüsilise funktsiooni paranemise, võrreldes kõikide võrdlusravimitega HAQ-DI-ga mõõtmisel (vt tabel 8). Uuringute SELECT-COMPARE ja SELECT-EARLY olemasolevate andmete alusel püsis HAQ-DI paranemine 3 aastat 15 mg upadatsitiniibiga ravitud patsientidel, kes jäid neile algselt määratud ravile.

Tabel 8. Keskmine muutus algtaseme väärtusest HAQ-DI-sa, b

SELECT SELECT NEXT SELECT SELECT EARLY MONO csDMARD-I COMPARE BEYOND Uuring MTX-naiivne MTX-IR R MTX-IR BIO-IR

Ravirühm MTX 15 mg MTX 15 mg PBO 15 mg PBO 15 mg 40 mg PBO 15 mg N 313 317 216 216 220 216 648 644 324 165 163 Algtaseme skoor, 1,6 1,6 1,5 1,5 1,4 1,5 1,6 1,6 1,6 1,6 1,7 keskmine Nädal -0,5 -0,8h -0,3 -0,7g -0,3 -0,6g -0,3 -0,6g, i -0,5 -0,2 -0,4g 12c/14d Nädal -0,6 -0,9g -0,3 -0,7h, i -0,6 24e/26f Lühendid: ADA = adalimumab; HAQ-DI = tervise hindamise küsimustik – puude indeks; IR = ebaadekvaatne vastus; MTX = metotreksaat; PBO = platseebo; UPA = upadatsitiniib a Toodud andmed on keskmised väärtused b Tervise hindamise küsimustik – puude indeks: 0 = parim, 3 = halvim; 20 küsimust; 8 kategooriat: riietumine ja enesehooldamine, tõusmine, söömine, jalutamine, hügieen, ulatus, haare ja tegevused. c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND d SELECT-MONOTHERAPY e SELECT-EARLY f SELECT-COMPARE g Korduva kontrolliga p ≤ 0,001 upadatsitiniibi vs. platseebo või MTX-i võrdlus h Nominaalne p ≤ 0,001 upadatsitiniibi vs. platseebo või MTX-i võrdlus i Nominaalne p ≤ 0,01 upadatsitiniibi vs. adalimumabi võrdlus Uuringutes SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT ja SELECT-COMPARE andis ravi upadatsitiniibi annusega 15 mg tulemuseks märkimisväärselt suurema paranemise hommikuse liigesjäikuse kestvuse osas, võrreldes platseebo või MTX-iga. Kliinilistes uuringutes teatasid upadatsitiniibiga ravitud patsiendid olulisest paranemisest elukvaliteedis, mida mõõdeti terviseülevaate (SF-36) lühivormi (36) füüsilise komponendi kokkuvõttega võrreldes platseebo ja MTX-iga. Lisaks teatati upadatsitiniibiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga olulisest väsimuse vähenemisest, mida mõõdeti kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hindamise väsimuse skooriga (FACIT-F). Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada RINVOQ’iga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta kroonilise idiopaatilise artriidi (sh reumatoidartriit, psoriaatiline artriit, spondüloartriit, juveniilne idiopaatiline artriit), atoopilise dermatiidi, koldelise alopeetsia, vitiliigo, haavandilise koliidi ja Crohni tõve korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

RINVOQ’i tabletid ja RINVOQ’i suukaudne lahus ei ole bioekvivalentsed. Seetõttu ei ole need kaks ravimvormi omavahel milligramm-milligrammile vastavusel asendatavad (vt lõik 4.2).

Imendumine

Pärast 6 mg upadatsitiniibi suukaudset lahuse manustamist imendub upadatsitiniib mediaanväärtusega T 1 tunni jooksul. Upadatsitiniibi suukaudse lahuse toiduga kaasmanustamine ei peaks avaldama max kliiniliselt olulist mõju upadatsitiniibi ekspositsioonile. Kliinilistes katsetes manustati upadatsitiniibi toidukordadele tähelepanu pööramata (vt lõik 4.2). In vitro-s on upadatsitiniib väljavoolu transporterite P-gp ja BCRP substraat. Jaotumine

52% upadatsitiniibist seondub plasmavalkudega. Upadatsitiniib jaotub sarnaselt plasma ja vere rakukomponentide vahel, nagu näitab vere ja plasma suhe 1,0.

Biotransformatsioon

Eritumine

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Upadatsitiniibi AUC oli 18%, 33% ja 44% kõrgem vastavalt kerge (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus 60 kuni 89 ml/min/1,73 m2), mõõduka (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus 30 kuni 59 ml/min/1,73 m2) ja raske (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus 15 kuni 29 ml/min/1,73 m2) neerukahjustusega uuritavatel, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega. Upadatsitiniibi C oli sarnane normaalse ja kahjustatud neerufunktsiooniga uuritavatel. Kergel või mõõdukal neerukahjustusel ei ole kliiniliselt olulist mõju upadatsitiniibi ekspositsioonile (vt lõik 4.2). Maksakahjustus Kerge (Childi-Pugh’ A) ja mõõdukas (Childi-Pugh’ B) maksakahjustus ei avalda kliiniliselt olulist mõju upadatsitiniibi ekspositsioonile. Upadatsitiniibi AUC oli 28% ja 24% kõrgem vastavalt kerge ja mõõduka maksakahjustusega uuritavatel, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga uuritavatega. Upadatsitiniibi C oli muutumatu kerge maksakahjustusega uuritavatel ja 43% kõrgem mõõduka max maksakahjustusega uuritavatel, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga uuritavatega. Upadatsitiniibi ei uuritud raske (Childi-Pugh’ C) maksakahjustusega patsientidel. Lapsed

Upadatsitiniibi farmakokineetika ja tasakaalukontsentratsioon on atoopilise dermatiidi, koldelise alopeetsia ja vitiliigoga täiskasvanutel ja noorukitel vanuses 12 kuni 17 aastat sarnane. Atoopilise dermatiidiga noorukitele kehakaaluga 30 kg kuni < 40 kg kohalduva annustamisskeemi väljaselgitamiseks kasutati populatsiooni farmakokineetilist modelleerimist ja simulatsiooni. Kliinilised andmed < 40 kg kaaluvatel atoopilise dermatiidiga noorukitel puuduvad.

Upadatsitiniibi plasma ekspositsioon (C ja AUC ) juveniilse idiopaatiilse polüartriidiga lastel pärast soovitatud kehakaalul põhinevat laste annustamisskeemi peaks eeldatavalt olema sarnane plasma sihtekspositsiooniga reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel, kes saavad soovitatud annust. Upadatsitiniibi farmakokineetikat lastel (vanuses < 2 aastat või kehakaaluga < 10 kg) ei ole uuritud.

Upadatsitiniibi farmakokineetikat psoriaatilise artriidi, aksiaalse spondüloartriidi, haavandilise koliidi ja Crohni tõvega lastel ei ole veel hinnatud (vt lõik 4.2).

Upadatsitiniibi farmakokineetikat atoopilise dermatiidi, koldelise alopeetsia või vitiliigoga lastel (< 12-aastastel) ei ole uuritud.

Püsitegurid

Vanus, sugu, kehakaal, rass ja rahvuskuuluvus ei avaldanud täiskasvanud patsientide seas kliiniliselt olulist mõju upadatsitiniibi ekspositsioonile.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Upadatsitiniibi ekspositsioon (AUC põhjal), mis on ligikaudu 4 ja 10 korda suurem 15 mg tableti kliinilisest annusest, 2 ja 5 korda suurem 30 mg tableti kliinilisest annusest ning 1,7 ja 4 korda suurem 45 mg tableti kliinilisest annusest vastavalt isastel ja emastel Sprague-Dawley rottidel, ei olnud kantserogeenne 2-aastases Sprague-Dawley rottidega tehtud kantserogeensuse uuringus. Upadatsitiniib ei olnud kantserogeenne 26-nädalases CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic transgeensete hiirtega tehtud kantserogeensuse uuringus.

Upadatsitiniib ei olnud mutageenne ega genotoksiline geenmutatsioonide ja kromosoomihälvete in vitro ja in vivo katsete tulemuste põhjal.

Upadatsitiniib ei avaldanud fertiilsuse ja embrüonaalse varase arengu uuringus mõju fertiilsusele isastel ja emastel rottidel ekspositsioonil, mis oli ligikaudu 17 ja 34 korda suurem, kui inimese maksimaalne soovitatav annus (maximum recommended human dose, MRHD) 45 mg tablett, vastavalt meestel ja naistel AUC alusel. Annusega seotud loote resorptsiooni suurenemine, mida selles rottidega läbi viidud fertiilsuse uuringus seostatakse implanteerumisjärgsete kaotustega, omistati upadatsitiniibi arengulistele/teratogeensetele mõjudele. Kõrvalmõjusid ei täheldatud ekspositsioonidel, mis olid väiksemad kui kliiniline ekspositsioon (AUC alusel). Implanteerimisjärgseid kaotuseid täheldati ekspositsioonidel, mis olid 9 korda suuremad kui MRHD 45 mg tabletiga kaasnev kliiniline ekspositsioon (AUC alusel). Loomade embrüonaalse arengu uuringutes oli upadatsitiniib teratogeenne nii rottidel kui ka küülikutel. Upadatsitiniib põhjustas rottidel skeleti väärarengut 1,6, 0,8 ja 0,6 korda suurema esinemissagedusega kui kliiniline ekspositsioon (AUC alusel) oli vastavalt 15 mg, 30 mg ja 45 mg tableti (MRHD) annusega. Küülikutel täheldati kardiovaskulaarsete väärarendite suuremat esinemissagedust annustel, mis olid vastavalt 15, 7,6 ja 6 korda suuremad, kui 15, 30 ja 45 mg tableti annusega kaasnev kliiniline ekspositsioon (AUC alusel).

korda kõrgem ekspositsioon. Ligikaudu 97% upadatsitiniibiga seotud materjalist piimas oli lähtemolekul upadatsitiniib.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

sidrunhape, veevaba puhastatud vesi naatriumbensoaat naatriumtsitraatdihüdraat sukraloos

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Järelejäänud suukaudne lahus tuleb hävitada 60 päeva pärast pudeli esmast avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida pudel välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suukaudne lahus on HDPE pudelites, millel on lapsekindel kork.

Iga pudel sisaldab 180 ml lahust. Pudel on pakendatud karpi koos sissesurutava pudeli adapteriga ja 10 ml suukaudse manustamise süstlaga, millel on tähised iga ml juures.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1404/012

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. detsember 2019

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. september 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

AbbVie S.r.l. S.R. 148, Pontina, Km 52 SNC Aprilia (LT) 04011 ITAALIA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen SAKSAMAA

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Riski minimeerimise lisameetmed

Enne RINVOQ’i turule toomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja riikliku ravimiametiga kooskõlastama teabeprogrammi sisu ja vormi, sh suhtlusvahendid, levitamisviisid ja programmi muud aspektid.

Programmi eesmärk on suurendada tervishoiutöötajate ja patsientide teadlikkust riskidest tõsiste ja oportunistlike infektsioonide (kaasa arvatud tuberkuloos, vöötohatis), loote väärarengute (rasedusrisk), raskete kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (major adverse cardiovascular events, MACE), venoosse

trombemboolia sündmuste (venous thromboembolism events, VTE), pahaloomuliste kasvajate ja seedetrakti perforatsiooni tekkeks ning kuidas neid riske juhtida.

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus RINVOQ-d turustatakse, on kõikidele tervishoiutöötajatele ning patsientidele/hooldajatele, kes RINVOQ-d välja kirjutavad, jaotavad või kasutavad, tagatud ligipääs/kätte antud järgmine teabekomplekt:

Arsti teabematerjal peab sisaldama järgmist:

juhend tervishoiutöötajatele;
patsiendikaart.

Juhend tervishoiutöötajatele sisaldab järgmisi põhielemente.

Üldine tutvustus, et tervishoiutöötaja juhend sisaldab olulist teavet, mis on abiks vestlustel patsientidega upadatsitiniibi väljakirjutamisel. Brošüür sisaldab ka samme, kuidas vähendada upadatsitiniibi peamiste ohutusaspektidega seotud patsiendiriske.
Näidustuse ja annustamise laused, et rõhutada, kellel tohib upadatsitiniibi kasutada.
Kasutamine 65-aastastel ja vanematel patsientidel o Selgitatakse neil patsientidel esinevaid riske ja 15 mg annuse kasutamist.
Selgitatakse tervishoiutöötajatele, kuidas rääkida patsiendile patsiendikaardi tähtsusest.
Tõsiste ja oportunistlike infektsioonide risk, sh tuberkuloos o selgitatakse infektsioonide riski ravi ajal upadatsitiniibiga; o selgitatakse tõsiste infektsioonide suurenenud riski 65-aastastel ja vanematel patsientidel; o kirjeldatakse täpsemalt, kuidas vähendada infektsiooni riski spetsiaalsete kliiniliste meetmete abil (millised laboratoorsed näitajad on vajalikud upadatsitiniibiga ravi alustamisel, tuberkuloosi (TB) sõeltestimine ja patsiendi immuniseerimine kohaliku juhendi alusel ning upadatsitiniibiga ravi katkestamine, kui tekib infektsioon); o selgitatakse, et aktiivse tuberkuloosiga patsientide ravi on vastunäidustustatud ja latentse tuberkuloosiga patsientidel tuleb kaaluda tuberkuloosivastast ravi; o selgitatakse, et tuleb vältida elusvaktsiinide (nt Zostavax) kasutamist enne ravi ja ravi ajal upadatsitiniibiga; o kirjeldatakse täpsemalt, kuidas teavitada patsiente infektsiooni nähtudest/sümptomitest, mille suhtes tähelepanelik olla, et patsiendid oskaksid kiiresti arstiabi otsida.
Vöötohatise risk o selgitatakse vöötohatise riski ravi ajal upadatsitiniibiga; o kirjeldatakse täpsemalt, kuidas teavitada patsiente infektsiooni nähtudest/sümptomitest, mille suhtes tähelepanelik olla, et patsiendid oskaksid kiiresti arstiabi otsida.
Loote väärarengute risk o selgitatakse upadatsitiniibi teratogeensust loomadele; o kirjeldatakse täpsemalt, kuidas vähendada ravimiga kokkupuutumise riski raseduse ajal fertiilsetel naispatsientidel, mis põhineb järgneval: upadatsitiniib on vastunäidustatud raseduse ajal; fertiilsetele naispatsientidele tuleb soovitada, et nad kasutaksid efektiivset rasestumisvastast vahendit nii ravi ajal kui ka 4 nädalat pärast upadatsitiniibi viimase annuse võtmist; samuti tuleb patsientidele soovitada, et nad teataksid kohe oma tervishoiutöötajale, kui nad arvavad, et võivad olla rasestunud või kui rasedus on kinnitatud.
MACE risk o meeldetuletus, et MACE suure riskiga patsientidel tohib upadatsitiniibi kasutada üksnes juhul, kui puuduvad muud sobivad ravivõimalused, koos näidetega selle kohta, kellel võib olla suur risk; o selgitatakse hüperlipideemia riski ravi ajal upadatsitiniibiga;

o kirjeldatakse täpsemalt, kuidas jälgida lipiidide tasemeid ja korrigeerida suurenenud lipiidide tasemeid ravijuhendite järgi.

VTE risk o näited riskiteguritest, mis suurendavad patsiendi venoosse tromboemboolse sündmuse (VTE) riski ning mille korral on vajalik ettevaatus upadatsitiniibi kasutamisel; o kuidas rakendada ettevaatust ravi ajal upadatsitiniibiga suure riskiga patsientidel; o selgitatakse, et patsiente tuleb perioodiliselt uuesti hinnata VTE riski muutuste suhtes; o selgitatakse vajadust katkestada upadatsitiniibi võtmine, hinnata seisundit ja alustada sobivat VTE ravi, kui tekivad süvaveenitromboosi või kopsuemboolia kliinilised tunnused.
Pahaloomuliste kasvajate risk o pahaloomulise kasvaja suure riskiga patsientidel tohib upadatsitiniibi kasutada üksnes juhul, kui puuduvad muud sobivad ravivõimalused, koos näidetega selle kohta, kellel võib olla suur risk; o meeldetuletus, et patsientidele tuleb perioodiliselt teha naha läbivaatus.
Seedetrakti perforatsiooni risk o upadatsitiniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on seedetrakti perforatsiooni risk, koos näidetega selle kohta, kellel võib olla risk; o meeldetuletus, et patsiente, kellel tekivad uued kõhuõõne nähud ja sümptomid, tuleb kohe hinnata, et tuvastada varakult divertikuliit või seedetrakti perforatsioon.

Selgitatakse tõsiste infektsioonide ja vöötohatise esinemissageduse annusest sõltuvat suurenemist upadatsitiniibi kasutamisel.
Selgitatakse, et mittemelanoomse nahavähi (non-melanoma skin cancer, NMSC) ja pahaloomuliste kasvajate esinemissageduse suurenemine on annusest sõltuv.
Selgitatakse plasmalipiidide taseme annusest sõltuvat tõusu upadatsitiniibi kasutamisel.
Selgitatakse, et 30 mg annust ei soovitata mõnedes populatsioonides (raske neerukahjustusega ja tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid võtvad patsiendid).
Rõhutatakse, et raviks tuleb kasutada upadatsitiniibi väikseimat efektiivset annust.

30 mg upadatsitiniibi annus raske koldelise alopeetsia korral

Selgitatakse tõsiste infektsioonide ja vöötohatise esinemissageduse annusest sõltuvat suurenemist upadatsitiniibi kasutamisel.
Selgitatakse plasmalipiidide taseme annusest sõltuvat tõusu upadatsitiniibi kasutamisel.
Selgitatakse, et 30 mg annust ei soovitata mõnedes populatsioonides (raske neerukahjustusega ja tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid võtvad patsiendid).
Rõhutatakse, et raviks tuleb kasutada upadatsitiniibi väikseimat efektiivset annust.

Teave upadatsitiniibi kasutamiseks mõõduka kuni raske haavandilise koliidi või Crohni tõve korral

Meeldetuletus induktsioon- ja säilitusravi annuse kontrollimiseks ravimiinfost.
Selgitatakse, et tõiste infektsioonide ja vöötohatise esinemissageduse suurenemine upadatsitiniibi kasutamisel on annusest sõltuv.
Selgitatakse, et NMSC ja pahaloomuliste kasvajate esinemissageduse suurenemine on annusest sõltuv.
Meeldetuletus induktsioon- ja säilitusravi annuse kohta teatavatel patsiendirühmadel (tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid võtvad patsiendid ja raske neerukahjustusega patsiendid).
Rõhutatakse, et säilitusraviks tuleb kasutada upadatsitiniibi väikseimat efektiivset annust.

Upadatsitiniibi kasutamine lastel (lapsed alates 2 aasta vanusest ja noorukid) o Tuletatakse meelde, et elusaid, nõrgestatud vaktsiine (nt tuulerõuged, MMR, BCG) võib olenevalt kohalikest juhenditest lastel kaaluda. Selgitatakse, et neid vaktsiine ei tohi manustada vahetult enne upadatsitiniibiga ravi või selle ajal o Selgitatakse, et lastele tuleb meelde tuletada võimalikke rasedusriske ja tõhusa rasestumisvastase vahendi asjakohast kasutamist. o Selgitatakse, et laps, kellel ei ole veel menstruatsiooni olnud, peab lapsevanemat või hooldajat teavitama sellest, kui tal menstruatsioon algab.

Lisatakse juhised, kuhu teatada kõrvaltoimetest. Vajadusel lisatakse juhised ligipääsuks tervishoiutöötaja digitaalsele teabele.

Patsiendi teabekomplekt peab sisaldama järgmist:

pakendi infoleht
patsiendikaart

Patsiendikaart sisaldab järgmisi põhielemente:

o upadatsitiniibi väljakirjutaja kontaktandmed; o teave, et patsiendikaarti tuleb alati kaasas kanda ja näidata igale tervishoiutöötajale, kes patsiendi ravis osaleb (nt arstid, kes määravad teisi ravimeid peale upadatsitiniibi, erakorralise meditsiini osakonna tervishoiutöötajad jne); o kirjeldatakse infektsioonide nähtusid/sümptomeid, millest patsient peab teadlik olema, et ta oskaks tervishoiutöötajalt abi küsida:

selgitatakse patsientidele ja tervishoiutöötajatele riske, mis kaasnevad selgitatakse patsientidele, et nad räägiksid tervishoiutöötajatele, kui neil on

o sihtriskide kirjeldus, et parandada patsiendi ja tema ravis osalevate tervishoiutöötajate teadlikkust, sh järgmine teave: o südamehaiguse risk: kirjeldus südamehaiguse nähtudest/sümptomitest, millest patsient peab teadlik olema, et ta oskaks pöörduda abi saamiseks tervishoiutöötaja poole; o meeldetuletus patsiendile kasutada rasestumisvastast vahendit; et upadatsitiniib on raseduse ajal vastunäidustatud; ning vajadus teavitada tervishoiutöötajaid, kui patsient rasestub upadatsitiniibi võtmise ajal; o meeldetuletus teavitada tervishoiutöötajat, kui lapsel on upadatsitiniibi võtmise ajal esimene menstruatsioon. o Kirjeldatakse süvaveenitromboosi või kopsuemboolia nähtusid/sümptomeid, millest patsient peab teadlik olema, et ta oskaks pöörduda abi saamiseks tervishoiutöötaja poole o Vähiriski meeldetuletus. Seoses nahavähiga meeldetuletus pöörduda arsti poole, kui nad märkavad nahal mis tahes uut moodustist. o Soolemulgustuse risk – kirjeldatakse nähte/sümptomeid, millest patsient peab olema teadlik, et ta pöörduks abi saamiseks tervishoiutöötaja poole.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Blistri karp (üksikpakend)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid upadacitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab upadatsitiniibhemihüdraati, mis vastab 15 mg upadatsitiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

Tabletti ei tohi närida, purustada ega poolitada. Neelata alla tervelt.

Lisada QR-kood. Lisateavet ja abi RINVOQ’i võtmise kohta leiate veebilehelt www.rinvoq.eu.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1404/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rinvoq 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

84 tableti mitmikpakendi karp (sinise raamiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid upadacitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab upadatsitiniibhemihüdraati, mis vastab 15 mg upadatsitiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 84 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti (3 pakki 28 tabletiga)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Tabletti ei tohi närida, purustada ega poolitada. Neelata alla tervelt.

Lisada QR-kood. Lisateavet ja abi RINVOQ võtmise kohta leiate aadressilt www.rinvoq.eu.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1404/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rinvoq 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

84 tableti mitmikpakendi karp (ilma sinise raamita)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid upadacitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab upadatsitiniibhemihüdraati, mis vastab 15 mg upadatsitiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti. Mitmikpakendi osa, ei tohi müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

Tabletti ei tohi närida, purustada ega poolitada. Neelata alla tervelt.

Lisada QR-kood. Lisateavet ja abi RINVOQ võtmise kohta leiate aadressil www.rinvoq.eu.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1404/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rinvoq 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

98 tableti karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid upadacitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab upadatsitiniibhemihüdraati, mis vastab 15 mg upadatsitiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

98 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

Tabletti ei tohi närida, purustada ega poolitada. Neelata alla tervelt.

Lisada QR-kood. Lisateavet ja abi RINVOQ võtmise kohta leiate aadressil www.rinvoq.eu.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1404/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rinvoq 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

49 tableti karp (98 tabletti pakendis)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid upadacitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab upadatsitiniibhemihüdraati, mis vastab 15 mg upadatsitiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

49 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

Tabletti ei tohi närida, purustada ega poolitada. Neelata alla tervelt.

Lisada QR-kood. Lisateavet ja abi RINVOQ võtmise kohta leiate aadressil www.rinvoq.eu.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1404/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rinvoq 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid upadacitinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AbbVie (logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pudeli karp (30 ja 90 tabletiga pakend)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid upadacitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab upadatsitiniibhemihüdraati, mis vastab 15 mg upadatsitiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti. 90 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

Tabletti ei tohi närida, purustada ega poolitada. Neelata alla tervelt. Ärge neelake alla desikanti.

Lisada QR-kood. Lisateavet ja abi RINVOQ võtmise kohta leiate aadressil www.rinvoq.eu.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1404/002 EU/1/19/1404/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rinvoq 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pudeli etikett

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid upadacitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab upadatsitiniibhemihüdraati, mis vastab 15 mg upadatsitiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

Tabletti ei tohi närida, purustada ega poolitada. Neelata alla tervelt. Ärge neelake alla desikanti.

Pakend tuleb avada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie (logona)

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Blistri karp (üksikpakend)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 30 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid upadacitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab upadatsitiniibhemihüdraati, mis vastab 30 mg upadatsitiniibile

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Tabletti ei tohi närida, purustada ega poolitada. Neelata alla tervelt.

Lisada QR-kood. Lisateavet ja abi RINVOQ’i võtmise kohta leiate veebilehelt www.rinvoq.eu.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1404/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rinvoq 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

98 tableti karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 30 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid upadacitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab upadatsitiniibhemihüdraati, mis vastab 30 mg upadatsitiniibile

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

98 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Tabletti ei tohi närida, purustada ega poolitada. Neelata alla tervelt.

Lisada QR-kood. Lisateavet ja abi RINVOQ’i võtmise kohta leiate veebilehelt www.rinvoq.eu.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1404/009

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rinvoq 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

49 tableti karp (98 tableti pakendis)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 30 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid upadacitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab upadatsitiniibhemihüdraati, mis vastab 30 mg upadatsitiniibile

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

49 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Tabletti ei tohi närida, purustada ega poolitada. Neelata alla tervelt.

Lisada QR-kood. Lisateavet ja abi RINVOQ’i võtmise kohta leiate veebilehelt www.rinvoq.eu.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1404/009

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rinvoq 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 30 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid upadacitinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AbbVie (logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pudeli karp (30 ja 90 tabletiga pakend)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 30 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid upadacitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab upadatsitiniibhemihüdraati, mis vastab 30 mg upadatsitiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 90 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Tabletti ei tohi närida, purustada ega poolitada. Neelata alla tervelt. Ärge neelake alla desikanti.

Lisada QR-kood. Lisateavet ja abi RINVOQ’i võtmise kohta leiate veebilehelt www.rinvoq.eu.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1404/007 EU/1/19/1404/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rinvoq 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pudeli etikett

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 30 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid upadacitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS)

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab upadatsitiniibhemihüdraati, mis vastab 30 mg upadatsitiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Tabletti ei tohi närida, purustada ega poolitada. Neelata alla tervelt. Ärge neelake alla desikanti.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie (logona)

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Blistri/pudeli karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 45 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid upadacitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab upadatsitiniibhemihüdraati, mis vastab 45 mg upadatsitiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Tabletti ei tohi närida, purustada ega poolitada. Neelata alla tervelt.

Ärge neelake alla desikanti.

Lisada QR-kood. Lisateavet ja abi RINVOQ’i võtmise kohta leiate veebilehelt www.rinvoq.eu

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1404/010 EU/1/19/1404/011

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rinvoq 45 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 45 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid upadacitinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AbbVie (logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

VAHEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pudeli etikett

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 45 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid upadacitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab upadatsitiniibhemihüdraati, mis vastab 45 mg upadatsitiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Tabletti ei tohi närida, purustada ega poolitada. Neelata alla tervelt.

Ärge neelake alla desikanti.

Pakend tuleb avada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie (logona)

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pudeli karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 1 mg/ml suukaudne lahus upadacitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga ml suukaudset lahust sisaldab 1 mg upadatsitiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumbensoaati. Lugege rohkem teavet infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

suukaudne lahus

1 x 180 ml pudel 1 sissesurutav pudeli adapter 1 x 10 ml suukaudse annustamise süstal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Sisestage esimesel kasutamisel pudeli adapter. Ärge eemaldage adapterit pärast selle sisestamist.

Lisada QR-kood Lisateavet ja abi RINVOQ’i võtmise kohta leiate veebilehelt www.rinvoq.eu

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõrvaldage, kui esimesest avamisest on möödunud 60 päeva. Avamise kuupäev:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1404/012

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Rinvoq 1 mg/ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pudeli etikett

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RINVOQ 1 ml/mg suukaudne lahus upadacitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga ml suukaudset lahust sisaldab 1 mg upadatsitiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumbensoaati. Lugege rohkem teavet infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

suukaudne lahus

180 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

isestage esimesel kasutamisel pudeli adapter. Ärge eemaldage adapterit pärast selle sisestamist.

Rinvoq - Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

48. nädal 1,0 0,03e 1,7 0,3e 0,4

48. nädal 74,3 89,9e 74,1 86,4e 87,9

12. nädal 36 (32, 41) 71 (66, 75)f 65 (61, 70) 24 (18, 30) 57 (50, 64)

12. nädal 2 (1, 4) 16 (12, 19) 14 (11, 17) 1 (0, 1) 9 (5, 12)

24. nädal 5 (3, 7) 29 (24, 33) 23 (19, 27) 1 (0, 2) 19 (14, 25)

56. nädal 41 (36, 45) 31 (27, 36) 24 (18, 30)

12. nädal 6 (4, 9) 25 (21, 29) 25 (21, 29) 4 (2, 7) 17 (12, 22)

24. nädal 12 (9, 15) 37 (32, 41)e 33 (29, 38) 3 (1, 5) 25 (19, 31)e

56. nädal 45 (40, 50) 40 (35, 44) 29 (23, 36)

12. nädal 33 (27, 39) 47 (42, 53) 47 (41, 53) 20 (14, 27) 39 (31, 47)

24. nädal 32 (27, 39) 54 (48, 60)e 47 (42, 53) 15 (9, 21) 43 (34, 51)

56. nädal 59 (53, 65) 54 (48, 60) 43 (34, 51)

12. nädal 42 (33, 51) 74 (66, 81) 72 (64, 80) 36 (24, 48) 64 (51, 76)

24. nädal 40 (31, 48) 77 (69, 84) 74 (66, 82) 28 (17, 39) 58 (45, 71)

24. nädal 0,25 (0,13, 0,36) –0,04 (–0,16, 0,07)c 0,01 (–0,11, 0,13)

56. nädala 0,44 (0,29, 0,59) –0,05 (–0,20, 0,09) –0,06 (–0,20, 0,09)

24. nädal 92 (89, 95) 96 (94, 98) 95 (93, 97)

56. nädala 89 (86, 92) 97 (96, 99) 94 (92, 97)

14. nädal 22,5 (16,0; 29,1) 44,9 (37,1; 52,7)

52. nädal 42,7 (34,9; 50,4) 62,8 (55,2; 70,4)d

14. nädal 43,8 (36,0; 51,5) 66,7 (59,3; 74,1)b

14. nädal 7,6 (3,5; 11,8) 18,6 (12,5; 24,7)c

14. nädal 22,1 (15,5; 28,6) 42,3 (34,6; 50,1)b

14. nädal -0,71 (-0,85; -0,56) -1,36 (-1,50; -1,21)b

14. nädal 5,2 (1,7; 8,7) 14,1 (8,6; 19,6)c

14. nädal 18,3 (12,2; 24,4) 42,3 (34,6; 50,1)b

52. nädalala (6,3; 27,8)

52. nädalalb

52. nädalalc

24. nädalalc

52. nädalanid

52. nädalanid

16. nädala tulemusnäitajad, ravivastusega patsientide % (95% CI)

1. nädalal)c, f

12. nädalalb

4. nädalala (17, 30)* (14, 28)*

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustus

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Autojuhtimine ja masinatega töötamine

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine