Näidustus: Täiskasvanud Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nagu südame paispuudulikkus, hüpertensioon, vanus >= 75 aastat, suhkurtõbi, varasem insult või mööduv isheemiline atakk. Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel. Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine alla 18 aastastel lastel ja noorukitel kehakaaluga üle 50 kg pärast vähemalt 5 päevast esmast parenteraalset antikoagulantravi.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Rivaroxaban Grindeks, 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rivaroxaban Grindeks, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Rivaroxaban Grindeks ja milleks seda kasutatakse

Rivaroxaban Grindeks sisaldab toimeainet rivaroksabaan. Rivaroxaban Grindeksit kasutatakse täiskasvanutel:

• trombide ennetamiseks ajus (insult) ja keha teistes veresoontes, kui teil on ebakorrapärane südamerütm, mida nimetatakse mittevalvulaarseks kodade virvendusarütmiaks;
• trombide raviks jalaveenides (süvaveenitromboos) ja kopsuveresoontes (kopsuarteri trombemboolia) ning trombide taastekkimise ennetamiseks jalgade ja/või kopsude veresoontes.

Rivaroxaban Grindeksit kasutatakse lastel ja alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga 30 kg ja rohkem:

• trombide raviks ja nende taastekkimise ennetamiseks veenides või kopsuveresoontes pärast vähemalt 5-päevast ravi trombivastaste süstitavate ravimitega.

Rivaroxaban Grindeks kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tromboosivastasteks aineteks. See toimib vere hüübimisfaktori (Xa faktor) blokeerimise teel, vähendades sellega verehüüvete moodustumist.

2. Mida on vaja teada enne Rivaroxaban Grindeksi võtmist

Rivaroxaban Grindeksit ei tohi võtta

• kui olete rivaroksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil esineb rohke veritsemine;
• kui teil on mõne elundi haigus või seisund, mis suurendab raske verejooksu tekkimise riski (nt maohaavand, ajuvigastus või -verejooks, hiljutine aju- või silmaoperatsioon);
• kui te võtate vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), välja arvatud juhul, kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui saate hepariini veeni- või arterikateetri kaudu selle avatuna hoidmiseks;
• kui teil on maksahaigus, millega kaasneb suurem veritsusrisk;
• kui olete rase või imetate last.

Kui miski loetletust kehtib teie kohta, ärge võtke Rivaroxaban Grindeksit ja rääkige oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Rivaroxaban Grindeksi võtmist rääkige oma arsti või apteekriga.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Rivaroxaban Grindeks

• kui teil on suurenenud veritsusrisk, mis võib esineda järgmiste seisundite korral: raske neeruhaigus täiskasvanutel ning mõõdukas või raske neeruhaigus lastel ja noorukitel, sest neerutalitlus võib mõjutada organismis toimiva ravimi kogust; kui võtate teisi vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), välja arvatud juhul, kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui saate hepariini veeni- või arterikateetri kaudu selle avatuna hoidmiseks (vt lõik „Muud ravimid ja Rivaroxaban Grindeks“); veritsushäired; väga kõrge vererõhk, mis ei ole raviga kontrolli all; mao- või soolehaigus, mille tagajärjel võib tekkida verejooks, nt soole- või maopõletik või söögitorupõletik, mis on tekkinud nt gastroösofageaalse reflukshaiguse (maohappe tagasivool söögitorru) tagajärjel, või maos, soolestikus, kuse- või suguteedes paiknev kasvaja; silma võrkkesta veresoonte kahjustus (retinopaatia); kopsuhaigus, mille korral bronhid on laienenud ja täidetud mädaga (bronhektaasia), või varasem kopsuverejooks;
• teil on südameklapi protees;
• kui teate, et teil on antifosfolipiidsündroom (immuunsüsteemi häire, mis suurendab trombide tekke riski), öelge seda oma arstile, kes otsustab, kas teie ravi on vaja muuta;
• kui arst teeb kindlaks, et teie vererõhk on ebastabiilne, või kui trombi eemaldamiseks kopsust planeeritakse muud ravi või kirurgilist protseduuri.

Kui miski eelloetletust kehtib teie kohta, rääkige sellest enne Rivaroxaban Grindeksi võtmist oma arstile. Arst otsustab, kas teid tohib selle ravimiga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida.

Kui peate minema operatsioonile

• On väga tähtis võtta Rivaroxaban Grindeksit enne ja pärast operatsiooni täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud.
• Kui teie operatsioonil kasutatakse lülisambasse pandavat kateetrit või süstimist (nt epiduraal- või spinaalanesteesiaks või valu vähendamiseks): on väga tähtis võtta Rivaroxaban Grindeksit enne ja pärast süsti või kateetri eemaldamist täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud; öelge arstile kohe, kui teil pärast anesteesia lõppu tekib tuimus või nõrkus jalgades või probleemid soole või põiega, sest vajate kiiresti arstiabi.

Lapsed ja noorukid Rivaroxaban Grindeksi tablette ei soovitata kasutada lastel kehakaaluga alla 30 kg. Rivaroxaban Grindeksi täiskasvanute näidustustel kasutamise kohta lastel ja noorukitel ei ole piisavalt teavet.

Muud ravimid ja Rivaroxaban Grindeks Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, sealhulgas ilma retseptita ostetud ravimeid.

• Kui te võtate ▪ teatud seennakkuste-vastaseid ravimeid (nt flukonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool), v.a juhul, kui neid kantakse ainult nahale; ▪ ketokonasooli tablette (kasutatakse Cushingi sündroomi raviks, kui organism toodab üleliia kortisooli); ▪ teatud bakteriaalsete nakkuste korral kasutatavaid ravimeid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin); ▪ teatud viirusevastaseid ravimeid HIV/AIDS-i korral (nt ritonaviir);

▪ muid ravimeid vere hüübivuse vähendamiseks (nt enoksapariin, klopidogreel või K- vitamiini antagonistid, nagu varfariin ja atsenokumarool); ▪ põletiku- ja valuvastaseid ravimeid (nt naprokseen või atsetüülsalitsüülhape); ▪ dronedarooni (südamerütmihäirete ravim); ▪ teatud depressiooniravimeid (selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d)).

Kui miski eelloetletust kehtib teie kohta, rääkige sellest enne Rivaroxaban Grindeksi võtmist oma arstile, sest Rivaroxaban Grindeksi toime võib tugevneda. Arst otsustab, kas teid tohib selle ravimiga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida. Kui arst arvab, et teil on suurenenud risk mao- või soolehaavandite tekkeks, võib ta teile määrata ka ravi haavandite profülaktikaks.

• Kui te võtate ▪ teatud epilepsiaravimeid (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal); ▪ liht-naistepuna (Hypericum perforatum), mis on depressiooni raviks kasutatav ravimtaim; ▪ antibiootikumi rifampitsiin.

Kui miski eelloetletust kehtib teie kohta, rääkige sellest enne Rivaroxaban Grindeksi võtmist oma arstile, sest Rivaroxaban Grindeksi toime võib nõrgeneda. Arst otsustab, kas teid tohib Rivaroxaban Grindeksiga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida.

Rasedus ja imetamine Rivaroxaban Grindeksit ei tohi võtta, kui olete rase või imetate last. Rasestumisvõimaluse korral kasutage Rivaroxaban Grindeksi võtmise ajal usaldusväärset rasestumisvastast vahendit. Kui rasestute selle ravimi võtmise ajal, teatage sellest viivitamata oma arstile, kes otsustab, kuidas teid edasi ravida.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Rivaroxaban Grindeks võib tekitada pearinglust (sage kõrvaltoime) või minestamist (aeg-ajalt esinev kõrvaltoime) (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). Kui teil tekivad sellised kõrvaltoimed, siis te ei tohi juhtida autot, sõita jalgrattaga ega käsitseda tööriistu või masinaid.

Rivaroxaban Grindeks sisaldab laktoosi ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Rivaroxaban Grindeksit võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Rivaroxaban Grindeksit peab võtma koos toiduga. Neelake tablett/tabletid alla soovitatavalt koos veega.

Kui teil on tervet tabletti raske neelata, küsige arstilt Rivaroxaban Grindeksi teiste manustamisviiside kohta. Tableti võib vahetult enne sissevõtmist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast sel viisil ravimi manustamist tuleb kohe süüa. Vajadusel võib arst purustatud Rivaroxaban Grindeksi tableti manustada teile ka maosondi kaudu.

Kui palju Rivaroxaban Grindeksit võtta

• Täiskasvanud ▪ Trombide ennetamiseks ajus (insult) ja keha teistes veresoontes Soovitatav annus on üks Rivaroxaban Grindeksi 20 mg tablett üks kord ööpäevas.

Kui teil on neeruprobleeme, võidakse annust vähendada ühe Rivaroxaban Grindeksi 15 mg tabletini üks kord ööpäevas.

Kui te vajate protseduuri, millega ravitakse südame ummistunud veresooni (selle nimetus on perkutaanne koronaarinterventsioon (PKI) koos stentimisega), on vähesel hulgal tõendeid, mille alusel teisele vere hüübimist vähendavale ravimile (nt klopidogreelile) lisatud Rivaroxaban Grindeksi annust vähendatakse ühe 15 mg tabletini üks kord ööpäevas (või ühe Rivaroxaban Grindeksi 10 mg tabletini üks kord ööpäevas juhul, kui teie neerud ei tööta korralikult).

▪ Trombide raviks jalaveenides ja kopsuveresoontes ning trombide taastekkimise ennetamiseks Soovitatav annus on üks Rivaroxaban Grindeksi 15 mg tablett kaks korda ööpäevas esimesel 3 nädalal. Pärast 3 nädala möödumist on soovitatav annus üks Rivaroxaban Grindeksi 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Pärast vähemalt 6-kuulist trombivastast ravi võib arst otsustada jätkata ravi annusega kas üks 10 mg tablett üks kord ööpäevas või üks 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Kui teil on neeruprobleemid ja te võtate ühe Rivaroxaban Grindeksi 20 mg tableti üks kord ööpäevas, võib arst juhul, kui veritsusrisk on suurem kui uue trombi tekkimise risk, pärast esimest 3 nädalat otsustada vähendada annust ühe Rivaroxaban Grindeksi 15 mg tabletini üks kord ööpäevas.

• Lapsed ja noorukid Rivaroxaban Grindeksi annus oleneb kehakaalust ja selle arvutab arst. ▪ Soovitatav annus lastele ja noorukitele kehakaaluga 30 kg kuni vähem kui 50 kg on üks Rivaroxaban Grindeksi 15 mg tablett üks kord ööpäevas. ▪ Soovitatav annus lastele ja noorukitele kehakaaluga 50 kg ja rohkem on üks Rivaroxaban Grindeksi 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Iga Rivaroxaban Grindeksi annus tuleb võtta koos joogiga (nt vee või mahlaga) söögi ajal. Võtke tablette iga päev ligikaudu samal kellaajal. Meelespidamiseks võite endale seada vastava meeldetuletuse. Lapsevanem või hooldaja peab jälgima, et laps võtaks sisse kogu annuse.

Kuna Rivaroxaban Grindeksi annus põhineb kehakaalul, on tähtis käia arsti juures ettenähtud vastuvõttudel, sest kui kehakaal muutub, tuleb annust kohandada. Ärge muutke Rivaroxaban Grindeksi annust ise. Vajaduse korral kohandab annust arst.

Tabletti ei tohi annuse jagamiseks poolitada. Kui on vaja manustada väiksem annus, kasutage teisi ravimvorme, nt suukaudse suspensiooni graanuleid. Lastel ja noorukitel, kes ei suuda tablette tervelt alla neelata, kasutage muid sobivaid ravimvorme, näiteks suukaudse suspensiooni graanuleid. Kui suukaudne suspensioon ei ole saadaval, võib Rivaroxaban Grindeksi tableti vahetult enne manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast selle segu manustamist tuleb kohe süüa. Vajadusel võib arst purustatud Rivaroxaban Grindeksi tableti manustada ka maosondi kaudu. Kui te öögite või oksendate annuse välja

• vähem kui 30 minutit pärast Rivaroxaban Grindeksi võtmist, siis tuleb võtta uus annus; rohkem kui 30 minutit pärast Rivaroxaban Grindeksi võtmist, ärge võtke uut annust võtta. Sellisel juhul tuleb Rivaroxaban Grindeksi järgmine annus võtta tavalisel ajal.

Juhul kui pärast Rivaroxaban Grindeksi annuse võtmist öögitakse see korduvalt välja või oksendatakse, võtke ühendust arstiga.

Millal Rivaroxaban Grindeksit võtta Võtke tablett(e) iga päev, kuni arst käsib teil lõpetada.

Püüdke tablett(e) võtta iga päev samal kellaajal, et teil oleks seda kergem meeles pidada. Arst otsustab, kui kaua peate ravi jätkama.

Trombide ennetamiseks ajus (insult) ja keha teistes veresoontes: kui normaalse südamerütmi taastamiseks on teile vaja teha protseduur, mille nimetus on kardioversioon, siis võtke Rivaroxaban Grindeksit arsti määratud aegadel.

Kui te unustate Rivaroxaban Grindeksit võtta

• Täiskasvanud, lapsed ja noorukid Kui võtate ühe 20 mg tableti või ühe 15 mg tableti üks kord ööpäevas ja teil ununes annus võtta, võtke see niipea, kui see teile meenub. Ärge võtke ununenud annuse korvamiseks samal päeval üle ühe tableti. Võtke järgmine tablett järgmisel päeval ja seejärel võtke üks tablett üks kord ööpäevas nagu tavaliselt.

• Täiskasvanud Kui võtate ühe 15 mg tableti kaks korda ööpäevas ja teil ununes annus võtta, võtke see niipea, kui see teile meenub. Ärge võtke samal päeval üle kahe 15 mg tableti. Kui te unustate ühe annuse võtta, võite korraga võtta kaks 15 mg tabletti, et saada ühe päeva jooksul kokku kaks tabletti (30 mg). Järgmisel päeval jätkake ühe 15 mg tableti võtmisega kaks korda ööpäevas.

Kui te võtate Rivaroxaban Grindeksit rohkem, kui ette nähtud Kui olete võtnud liiga palju Rivaroxaban Grindeksi tablette, võtke viivitamata ühendust oma arstiga. Rivaroxaban Grindeksi võtmine liiga suures koguses suurendab veritsusriski.

Kui te lõpetate Rivaroxaban Grindeksi võtmise Ärge lõpetage Rivaroxaban Grindeksi võtmist eelnevalt arstiga nõu pidamata, sest Rivaroxaban Grindeks ravib ja ennetab rasket haigust.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka Rivaroxaban Grindeks põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Nagu teised sarnased trombide moodustumist vähendavad ravimid, võib Rivaroxaban Grindeks põhjustada veritsust, mis võib olla eluohtlik. Ülemäärane veritsus võib põhjustada vererõhu järsku langust (šokk). Mõnel juhul ei ole veritsus nähtav. Öelge oma arstile viivitamata, kui teil tekib ükskõik milline allpool loetletud kõrvaltoimetest.

• Veritsuse nähud Aju- või koljusisene veritsus (sümptomid võivad olla peavalu, ühe kehapoole nõrkus, oksendamine, krambihood, teadvushäired, kaela jäikus. See on kiiret erakorralist arstiabi vajav seisund. Otsige viivitamata arstiabi!) Pikaajaline või ülemäärane veritsus. Ebatavaline nõrkus, väsimus, kahvatus, pearinglus, peavalu, seletamatu paistetus, õhupuudus, rindkerevalu või stenokardia. Arst võib otsustada teid tähelepanelikumalt jälgida või ravi muuta.

• Raskete nahareaktsioonide nähud Tugev, leviv nahalööve, villid või limaskestakahjustused, nt suus või silmades (Stevensi- Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs). Ravimireaktsioon, mis põhjustab löövet, palavikku, siseorganite põletikku, kõrvalekaldeid vereanalüüsis ja süsteemset haigestumist (DRESS-sündroom). Nende kõrvaltoimete esinemissagedus on väga harv (kuni 1 inimesel 10 000st).

• Raskete allergiliste reaktsioonide nähud

• Näo-, huulte-, suu-, keele- või kõriturse; neelamisraskused; nõgestõbi ja hingamisraskused; vererõhu järsk langus. Raskete allergiliste reaktsioonide esinemissagedus on väga harv (anafülaktilised reaktsioonid, sh anafülaktiline šokk, võivad tekkida kuni 1 inimesel 10 000st) ja aeg-ajalt (angioödeem ja allergiline ödeem, võivad tekkida kuni 1 inimesel 100st).

Täiskasvanutel, lastel ja noorukitel täheldatud võimalike kõrvaltoimete loetelu Sage (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10st)

• Vere punaliblede vähesus, mis võib põhjustada kahvatust ja nõrkust või hingeldust
• Verejooks maos või soolestikus, veritsus kuse-suguteedest (sh veri uriinis ja rohke menstruaalverejooks), ninaverejooks, igemete veritsus
• Veritsus silmas (sh veritsus silmavalgetest)
• Verejooks koesse või kehaõõnde (hematoom, verevalumid)
• Veriköha
• Verejooks nahast või naha all
• Operatsioonijärgne verejooks
• Vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast
• Jäsemete turse
• Jäsemevalu
• Neerutalitluse kahjustus (avaldub arsti määratud analüüsides)
• Palavik
• Kõhuvalu, seedehäired, iiveldus või oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus
• Madal vererõhk (sümptomid võivad olla pearinglus või minestamine püsti tõusmisel)
• Üldine jõu ja energia vähenemine (nõrkus, väsimus), peavalu, pearinglus
• Lööve, nahasügelus
• Vereanalüüsid võivad näidata mõne maksaensüümi sisalduse suurenemist

Aeg-ajalt (võib tekkida kuni 1 inimesel 100st)

• Aju- või koljusisene veritsus (vt veritsuse sümptomid eespool)
• Veritsus liigeses, mis põhjustab valu ja turset
• Trombotsütopeenia (vere hüübimises osalevate vereliistakute vähesus)
• Allergilised reaktsioonid, sh allergilised nahareaktsioonid
• Maksatalitluse kahjustus (avaldub arsti määratud analüüsides)
• Vereanalüüsid võivad näidata bilirubiinisisalduse, mõnede kõhunäärme- või maksaensüümide aktiivsuse või trombotsüütide arvu suurenemist
• Minestamine
• Halb enesetunne
• Südame löögisageduse kiirenemine
• Suukuivus
• Nõgeslööve

Harv (võib tekkida kuni 1 inimesel 1000st)

• Verejooks lihasesse
• Kolestaas (sapivoolu vähenemine), hepatiit (maksapõletik), sh maksarakkude kahjustus (maksakahjustus)
• Naha ja silmade kollasus (kollatõbi)
• Paikne turse
• Verevalum (hematoom) kubemepiirkonnas, mis tekib südameprotseduuri (kus jalaarterisse sisestatakse kateeter) tüsistusena (pseudoaneurüsm)

Väga harv (võib tekkida kuni 1 inimesel 10 000st)

• Eosinofiilide (teatud tüüpi granulotsüüdid (valgelibled)) kuhjumine, mis põhjustab kopsudes põletikku (eosinofiilne pneumoonia)

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• Neerupuudulikkus pärast rasket verejooksu
• Verejooks neerus, millega võib mõnikord kaasneda veri uriinis, mistõttu neerud ei suuda normaalselt töötada (antikoagulandiga seotud nefropaatia)
• Pärast verejooksu tekkiv suurenenud rõhk jala- või käelihastes, mis põhjustab valu, paistetust, tundlikkuse muutumist, tuimust või halvatust (verejooksujärgne suletusrõhu sündroom)

Kõrvaltoimed lastel ja noorukitel Üldiselt sarnanesid Rivaroxaban Grindeksiga ravitud lastel ja noorukitel täheldatud kõrvaltoimed täiskasvanutel täheldatutega ning olid peamiselt kerge kuni mõõduka raskusega.

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini lastel ja noorukitel

Väga sage (võib tekkida rohkem kui 1 inimesel 10st)

• Peavalu
• Palavik
• Ninaverejooks
• Oksendamine

Sage (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10st)

• Südame löögisageduse suurenemine
• Vereanalüüsid võivad näidata bilirubiini (sapipigmendi) sisalduse suurenemist
• Trombotsütopeenia (vere hüübimises osalevate vereliistakute vähesus)
• Rohke menstruaalverejooks

Aeg-ajalt (võib tekkida kuni 1 inimesel 100st)

• Vereanalüüsid võivad näidata konjugeeritud bilirubiini (sapipigment bilirubiini alatüüp) sisalduse suurenemist

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Rivaroxaban Grindeksit säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril või pudelil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamise eritingimused pärast HDPE-st tabletipurgi esmakordset avamist: hoida temperatuuril kuni 25 °C. Kõlblikkusaeg pärast HDPE-st tabletipurgi esmakordset avamist: 100 päeva.

Purustatud tabletid Purustatud tabletid on vees või õunapürees stabiilsed kuni 4 tundi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Rivaroxaban Grindeks sisaldab

• Toimeaine on rivaroksabaan. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg või 20 mg rivaroksabaani.
• Teised koostisosad on Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos (E460); laktoosmonohüdraat; hüpromelloos (E464); naatriumkroskarmelloos (E468); magneesiumstearaat (E572); naatriumlaurüülsulfaat. 15 mg tableti õhuke polümeerikate: makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeer (E1209); talk (E553b); titaandioksiid (E171); glütseroolmonokaprülokapraat (E471); polüvinüülalkohol (E1203); punane raudoksiid (E172); kollane raudoksiid (E172); puhastatud vesi. 20 mg tableti õhuke polümeerikate: makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeer (E1209); talk (E553b); titaandioksiid (E171); punane raudoksiid (E172); glütseroolmonokaprülokapraat (E471); polüvinüülalkohol (E1203); must raudoksiid (E172); puhastatud vesi.

Kuidas Rivaroxaban Grindeks välja näeb ja pakendi sisu Rivaroxaban Grindeks, 15 mg õhukese polümeerikattega tablett: helepunane ümmargune, kergelt kumera sileda pinnaga, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on logo „15“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 7 mm.

Rivaroxaban Grindeks, 20 mg õhukese polümeerikattega tablett: punane ümmargune, kergelt kumera sileda pinnaga, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on logo „20“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 8 mm.

10, 14, 28, 30, 42, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC/Al-blistrites. 100 õhukese polümeerikattega tabletti valges HDPE-st 30 ml tabletipurgis, millel on polüpropüleenist lastekindel kork.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja AS GRINDEKS Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Läti

Tootja AS GRINDEKS Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Läti Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Ul. Pelplinska 19 Starogard Gdanski Pomorskie, 83-200 Poola

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

AS GRINDEKS Eesti filiaal Tondi 33, 11316 Tallinn Tel.: +372 6 120 228

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Island Rivaroxaban Grindeks 15 mg filmuhúðaðar töflur Austria Rivaroxaban Grindeks 15 mg Filmtabletten Belgia Rivaroxaban Grindeks 15 mg comprimés pelliculés Bulgaaria Ривароксабан Гриндекс 15 mg филмирани таблетки Horvaatia Rivaroksaban Grindeks 15 mg filmom obložene tablete Tšehhi Rivaroxaban Grindeks Taani Rivaroxaban Grindeks Eesti Rivaroxaban Grindeks Soome Rivaroxaban Grindeks 15 mg kalvopäällysteiset tabletit Prantsusmaa RIVAROXABAN GRINDEKS 15 mg, comprimé pelliculé Saksamaa Rivaroxaban Grindeks 15 mg Filmtabletten Kreeka Rivaroxaban Grindeks 15 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ungari Rivaroxaban Grindeks 15 mg filmtabletta Iirimaa Rivaroxaban Grindeks 15 mg film-coated tablets Itaalia Rivaroxaban Grindeks Läti Rivaroxaban Grindeks 15 mg apvalkotās tabletes Leedu Rivaroxaban Grindeks 15 mg plėvele dengtos tabletės Luksemburg Rivaroxaban Grindeks 15 mg filmbeschichtete Pëllen Holland Rivaroxaban Grindeks 15 mg filmomhulde tabletten Norra Rivaroxaban Grindeks Poola Rivaroxaban Grindeks Portugal Rivaroxaban Grindeks 15 mg comprimidos revestidos por película Rumeenia Rivaroxaban Grindeks 15 mg comprimate filmate Slovakkia Rivaroxaban Grindeks 15 mg filmom obalené tablety Sloveenia Rivaroxaban Grindeks 15 mg filmsko obložene tablete Hispaania Rivaroxaban Grindeks 15 mg comprimidos recubiertos con película Rootsi Rivaroxaban Grindeks 15 mg filmdragerade tabletter Infoleht on viimati uuendatud juulis 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivaroxaban Grindeks, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rivaroksabaani.

INN. Rivaroxabanum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 53,01 mg laktoosi (monohüdraadina), vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Punane ümmargune, kergelt kumera sileda pinnaga, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on logo „20“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 8 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nagu südame paispuudulikkus, hüpertensioon, vanus ≥ 75 aastat, suhkurtõbi, varasem insult või mööduv isheemiline atakk. Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel. (Hemodünaamiliselt ebastabiilsete KATE patsientide kohta vt lõik 4.4).

Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine alla 18-aastastel lastel ja noorukitel kehakaaluga üle 50 kg pärast vähemalt 5-päevast esmast parenteraalset antikoagulantravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanutel Soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, mis on ka soovitatav maksimaalne annus.

Ravi Rivaroxaban Grindeksiga on pikaajaline, kuid ainult tingimusel, et insuldi ja süsteemse emboolia ärahoidmise kasulikkus on suurem kui veritsusrisk (vt lõik 4.4).

Kui annus on vahele jäänud, peab patsient võtma Rivaroxaban Grindeksit kohe ja jätkama järgmisel päeval ravimi võtmist soovituse järgi üks kord ööpäevas. Vahelejäänud annuse korvamiseks ei tohi annust samal päeval kahekordistada.

SVT ravi, KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel Ägeda SVT või KATE esialgseks raviks soovitatav annus esimesel kolmel nädalal on 15 mg kaks korda ööpäevas, seejärel ravi jätkamiseks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks 20 mg üks kord ööpäevas.

Patsientidel, kellel on mööduvate oluliste riskitegurite (s.t hiljutine suur operatsioon või trauma) põhjustatud SVT või KATE, tuleb kaaluda lühiajalist ravi (vähemalt 3 kuud). Pikemaajalist ravi tuleb kaaluda patsientidel, kellel on SVT või KATE, mille põhjuseks ei ole mööduvad olulised riskitegurid, idiopaatiline SVT või KATE või kui patsiendil on anamneesis korduv SVT või KATE.

Kui on näidustatud korduva SVT ja KATE pikaajaline ennetamine (pärast vähemalt 6-kuulise SVT või KATE ravi lõpetamist), on soovitatav annus 10 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel on suur risk SVT või KATE kordumiseks (nt komplitseeritud kaasuvate haigustega patsiendid või kui patsiendil on tekkinud pikaajalise ennetava ravi ajal Rivaroxaban Grindeksi annusega 10 mg üks kord ööpäevas korduv SVT või KATE), tuleb kaaluda Rivaroxaban Grindeksi annust 20 mg üks kord ööpäevas.

Ravi kestus ja annus tuleb määrata individuaalselt, pärast ravist saadava kasu hoolikat hindamist võrdluses veritsusriskiga (vt lõik 4.4).

Korduva SVT ja KATE 1. kuni 21. päev 15 mg kaks korda 30 mg ravi ning nende ööpäevas taastekke ennetamine SVT ja KATE taastekke Pärast vähemalt 6-kuulist 10 mg üks kord ööpäevas 10 mg ennetamine SVT või KATE ravi või või 20 mg

Kui annus on vahele jäänud 15 mg kaks korda ööpäevas võetava annusega ravifaasis (1. kuni 21. päev), peab patsient võtma Rivaroxaban Grindeksit kohe, et tagada Rivaroxaban Grindeksi ööpäevane annus 30 mg. Sellisel juhul võib korraga võtta kaks 15 mg tabletti. Järgmisel päeval peab patsient jätkama ravimi võtmist soovituse järgi tavapäraselt 15 mg kaks korda ööpäevas.

Kui annus on vahele jäänud üks kord ööpäevas võetava annusega ravifaasis, peab patsient võtma Rivaroxaban Grindeksit kohe ja jätkama järgmisel päeval ravimi võtmist soovituse järgi üks kord ööpäevas. Vahelejäänud annuse korvamiseks ei tohi annust samal päeval kahekordistada.

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ja noorukitel Alla 18-aastastel lastel ja noorukitel tuleb ravi Rivaroxaban Grindeksiga alustada pärast vähemalt 5-päevast esialgset parenteraalset antikoagulantravi (vt lõik 5.1).

Laste ja noorukite annus arvutatakse kehakaalu järgi.

• Kehakaal 50 kg või rohkem: soovitatav rivaroksabaani annus on 20 mg üks kord ööpäevas. See on maksimaalne ööpäevane annus.
• Kehakaal 30...50 kg: soovitatav rivaroksabaani annus on 15 mg üks kord ööpäevas. See on maksimaalne ööpäevane annus.
• Patsientidele kehakaaluga alla 30 kg võivad sobida muud ravimvormid.

Lapse kehakaalu tuleb jälgida ja annus regulaarselt üle vaadata. See on vajalik terapeutilise annuse säilitamiseks. Annust võib kohandada vaid kehakaalu muutuse alusel. Lastel ja noorukitel peab ravi kestma vähemalt 3 kuud. Kliinilise vajaduse korral võib ravi pikendada kuni 12 kuuni. Puuduvad andmed, mis toetaksid annuse vähendamist lastel pärast 6 kuud kestnud ravi.

Pärast 3-kuulist ravi tuleb individuaalselt hinnata raviga jätkamise kasu ja riske, kaaludes tromboosi taastekke riski ja võimalikku veritsusriski.

Kui annus on vahele jäänud, tuleb see võtta niipea kui võimalik, kuid ainult samal päeval. Kui see ei ole võimalik, peab patsient selle annuse võtmata jätma ja jätkama järgmise annusega, nagu ette nähtud. Patsient ei tohi võtta kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt Rivaroxaban Grindeksile

• Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: ravi VKA-dega tuleb lõpetada ja ravi Rivaroxaban Grindeksiga tuleb alustada siis, kui rahvusvaheline normitud suhe (International Normalised Ratio, INR) on ≤ 3,0.
• SVT ja KATE ravi ning nende taastekke ennetamine täiskasvanutel ning VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel: ravi VKA-dega tuleb lõpetada ja ravi Rivaroxaban Grindeksiga tuleb alustada siis, kui INR on ≤ 2,5.

Patsientidel, kes lähevad VKA-delt üle Rivaroxaban Grindeksile, on INR-i väärtused pärast Rivaroxaban Grindeksi võtmist vääralt suuremad. INR ei sobi Rivaroxaban Grindeksi antikoaguleeriva toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohi seda kasutada (vt lõik 4.5).

Üleminek Rivaroxaban Grindeksilt K-vitamiini antagonistidele Üleminekul Rivaroxaban Grindeksilt VKA-le võib antikoagulatsioon olla ebapiisav. Üleminekul mis tahes alternatiivsele antikoagulandile tuleb tagada pidev piisav antikoagulatsioon. Tuleb märkida, et Rivaroxaban Grindeks võib soodustada INR-i väärtuse suurenemist. Patsientidele, kes lähevad Rivaroxaban Grindeksilt üle VKA-le, tuleb samal ajal anda VKA-d seni, kuni INR ≥ 2,0. Üleminekuperioodi esimesel kahel päeval tuleb kasutada VKA tavapärast algannust, millele järgneb VKA annustamine vastavalt INR-i analüüsi tulemustele. Kui patsiendid saavad nii Rivaroxaban Grindeksit kui ka VKA-d, ei tohi INR-i määrata enne 24 tunni möödumist Rivaroxaban Grindeksi eelmise annuse võtmisest, kuid seda tuleb teha enne Rivaroxaban Grindeksi järgmise annuse võtmist. Kui Rivaroxaban Grindeksi võtmine on lõpetatud, saab INR-i usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tundi pärast viimase annuse võtmist (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Lapsed Lapsed, kes lähevad Rivaroxaban Grindeksilt üle VKA-le, peavad jätkama Rivaroxaban Grindeksi manustamist 48 tunni jooksul pärast esimest VKA annust. Pärast 2-päevast koosmanustamist peab enne Rivaroxaban Grindeksi järgmise ettenähtud annuse võtmist tegema INR-i analüüsi. Rivaroxaban Grindeksi ja VKA koosmanustamist soovitatakse jätkata, kuni INR on ≥ 2,0. Kui Rivaroxaban Grindeksi võtmine on lõpetatud, saab INR-i usaldusväärselt määrata pärast 24 tunni möödumist viimase annuse võtmisest (vt eespool ja lõik 4.5). Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt Rivaroxaban Grindeksile Täiskasvanud ja lapspatsiendid, kes saavad parenteraalset antikoagulanti, peavad lõpetama parenteraalse antikoagulandi manustamise ja alustama Rivaroxaban Grindeksi võtmist 0…2 tundi enne parenteraalse ravimi (nt madalmolekulaarse hepariini) järgmist plaanilist manustamist või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) lõpetamise ajal.

Üleminek Rivaroxaban Grindeksilt parenteraalsetele antikoagulantidele Rivaroxaban Grindeks tuleb ära jätta ja manustada parenteraalse antikoagulandi esimene annus ajal, kui tulnuks võtta Rivaroxaban Grindeksi järgmine annus.

Erirühmad Neerukahjustus Täiskasvanud Piiratud kliinilised andmed raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidel näitavad rivaroksabaani märkimisväärselt suurenenud plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb nendel patsientidel Rivaroxaban Grindeksit kasutada ettevaatusega. Kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientide puhul kehtivad järgmised annustamissoovitused.

• Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks patsientidel, kellel on mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia, on soovitatav annus 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

• SVT raviks, KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks tuleb patsiente esimesed kolm nädalat ravida annusega 15 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel, kui soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-lt üks kord ööpäevas 15 mg-le üks kord ööpäevas juhul, kui patsiendil hinnatud veritsusrisk kaalub üles SVT ja KATE kordumise riski. 15 mg kasutamise soovitus põhineb farmakokineetilisel modelleerimisel, mida ei ole sellistes kliinilistes tingimustes uuritud (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Kui soovitatav annus on 10 mg üks kord ööpäevas, ei ole vaja annust kohandada.

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed

• Kerge neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus 50…80 ml/min/1,73 m2) lapsed ja noorukid: tuginedes täiskasvanute ja laste (piiratud hulgal) kohta kogutud andmetele ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
• Kliiniliste andmete puudumise tõttu ei soovitata Rivaroxaban Grindeksit kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) lastel ja noorukitel (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Rivaroxaban Grindeks on vastunäidustatud patsientidele, kellel on maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, sh tsirroosiga patsiendid Childi-Pugh' klassiga B ja C (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Maksakahjustusega laste kohta kliinilised andmed puuduvad.

Eakad Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Kehamass Täiskasvanutel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Lastel määratakse annus kehakaalu järgi.

Sugu Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 5.2). Kardioversioonile suunatud patsiendid Rivaroxaban Grindeksiga tohib ravi alustada või jätkata patsientidel, kes võivad vajada kardioversiooni. Transösofageaalse ehhokardiograafia abil läbi viidud kardioversiooni korral tuleb piisava antikoagulatsiooni tagamiseks varem antikoagulantravi mitte saanud patsientidel alustada ravi Rivaroxaban Grindeksiga vähemalt 4 tundi enne kardioversiooni (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Enne kardioversiooni alustamist tuleb iga patsiendi puhul veenduda, et ta oleks võtnud Rivaroxaban Grindeksit vastavalt ettekirjutusele. Ravi alustamise ja kestuse määramisel tuleb arvestada kehtivate kardioversioonile suunatud patsientide antikoagulantravi juhenditega.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kellele on määratud PKI (perkutaanne koronaarinterventsioon) koos stentimisega Rivaroxaban Grindeksi kasutamisega vähendatud annuses, 15 mg üks kord ööpäevas koos P2Y12 inhibiitoriga maksimaalselt 12 kuu jooksul mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes vajavad suukaudseid antikoagulante ning kellele tehakse PKI koos stentimisega (või mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on 30…49 ml/min, Rivaroxaban Grindeksi annusega 10 mg üks kord ööpäevas) on kogemused piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed Rivaroxaban Grindeksi ohutus ja efektiivsus insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel 0…< 18-aastastel lastel, kellel on mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia, ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata seda alla 18-aastastel lastel kasutada muudel näidustustel peale VTE ravi ja VTE taastekke ennetamise.

Manustamisviis Täiskasvanud Rivaroxaban Grindeks on suukaudne. Tablette tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2).

Tablettide purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib Rivaroxaban Grindeksi tableti vahetult enne manustamist purustada ja suu kaudu võtmiseks segada vee või õunapüreega. Pärast Rivaroxaban Grindeksi purustatud 15 mg või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettide manustamist tuleb kohe süüa. Purustatud tableti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

Lapsed ja noorukid kehakaaluga üle 50 kg Rivaroxaban Grindeks on suukaudne. Patsiente tuleb juhendada tabletti vedelikuga alla neelama. See tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2). Tablette tuleb võtta ligikaudu 24-tunniste vahedega.

Juhul kui patsient öögib annuse kohe välja või oksendab 30 minuti jooksul pärast annuse manustamist, tuleb anda uus annus. Kui patsient oksendab hiljem kui 30 minutit pärast annuse manustamist, ei tohi uut annust manustada ja järgmine annus tuleb võtta tavapärasel ajal.

Tabletti ei tohi annuse jagamiseks poolitada.

Tablettide purustamine Patsientidel, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, tuleb kasutada teisi ravimvorme, nt suukaudse suspensiooni graanuleid. Kui patsiendile on määratud rivaroksabaani 15 mg või 20 mg annus ja suukaudne suspensioon ei ole kohe saadaval, võib 15 mg või 20 mg tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Purustatud tableti võib manustada nasogastraal- või maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge veritsus.

Vigastus või seisund, mille puhul peetakse suure verejooksu riski märkimisväärseks. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand, suure verejooksuriskiga pahaloomuline kasvaja, hiljutine peaaju- või lülisambavigastus, hiljutine peaaju-, lülisamba- või silmaoperatsioon, hiljutine intrakraniaalne hemorraagia, teadaolevad või võimalikud söögitoru veenilaiendid, arteriovenoossed malformatsioonid, veresooneaneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed anomaaliad.

Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarsete hepariinide (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaatide (fondapariinuks jne), suukaudsete antikoagulantidega (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne), välja arvatud antikoagulantravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tsentraalveeni- või arterikateetri avatuna hoidmiseks (vt lõik 4.5).

Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, sh tsirroosiga patsiendid Childi-Pugh' klassiga B ja C (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav kliiniline jälgimine antikoagulatsioonravi tavade kohaselt.

Verejooksu risk Nagu teiste antikoagulantide puhul, tuleb ka Rivaroxaban Grindeksit võtvaid patsiente hoolikalt jälgida veritsusnähtude suhtes. Seisundite korral, millega kaasneb suurenenud verejooksu risk, on soovitatav kasutada ravimit ettevaatusega. Kui tekib tugev verejooks, tuleb rivaroksabaani manustamine lõpetada (vt lõik 4.9).

Kliinilistes uuringutes täheldati pikaajalise ravi korral rivaroksabaaniga VKA-ga võrreldes sagedamini limaskesta verejookse (nt nina-, igeme-, seedetrakti-, kuse-suguteede verejookse, sh ebatavalist vaginaalset või rohket menstruaalveritsust) ja aneemiat. Seega võib lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane.

Verejooksu risk on suurenenud mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsusega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga teadmata põhjusel tekkinud hemoglobiinisisalduse vähenemise või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Kuigi ravi ajal rivaroksabaaniga puudub vajadus rutiinselt jälgida rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni, võib erandjuhtudel, kui rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni väärtus on tähtis kliinilise otsuse tegemiseks (nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul), olla kasu rivaroksabaani kontsentratsiooni määramisest kalibreeritud kvantitatiivse anti-faktor Xa analüüsiga (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Lapsed KNS infektsiooniga laste kohta, kellel on aju venoossete siinuste ja veenide tromboos, on andmeid piiratud hulgal (vt lõik 5.1). Enne rivaroksabaaniga ravi alustamist ja ravi ajal tuleb hoolikalt hinnata veritsusriski. Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) täiskasvanud patsientidel võib rivaroksabaani plasmakontsentratsioon märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib suurendada veritsusriski. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaan kasutada ettevaatusega. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole soovitatav seda ravimit kasutada (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Rivaroksabaantuleb kasutada ettevaatusega neerukahjustusega patsientidel, kes saavad samal ajal teisi rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni suurendavaid ravimeid (vt lõik 4.5). Kliiniliste andmete puudumise tõttu ei soovitata rivaroksabaani kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) lastel ja noorukitel.

Koostoime teiste ravimitega Rivaroksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samal ajal süsteemset ravi asooli- tüüpi seenevastaste ainetega (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsusriski. Kliinilised andmed

puuduvad laste kohta, kes saavad süsteemset ravi ravimitega, mis on samal ajal nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.5).

Kui patsiente ravitakse samal ajal ravimitega, mis mõjutavad hemostaasi, nagu mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhape (ASA) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid või selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d), tuleb olla ettevaatlik. Haavandilise seedetraktihaiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõik 4.5).

Muud verejooksu riskitegurid Nagu teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusriskiga patsientidel, nt:

• kaasasündinud või omandatud hüübimishäired;
• ravimata raske arteriaalne hüpertensioon;
• ilma ägeda haavandita seedetrakti haigus (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;
• vaskulaarne retinopaatia;
• bronhektaasia või anamneesis kopsuverejooks.

Vähkkasvajaga patsiendid Pahaloomulise haigusega patsientidel võib olla suurem risk samaaegse veritsuse ja tromboosi tekkeks. Sõltuvalt kasvaja paikmest, antineoplastilisest ravist ja haiguse staadiumist tuleb aktiivse vähkkasvajaga patsientidel kaaluda tromboosivastase ravi individuaalset kasulikkust võrreldes veritsusriskiga. Ravi ajal rivaroksabaaniga on seedetrakti või urogenitaaltrakti kasvajaid seostatud suurenenud veritsusriskiga. Rivaroksabaan on vastunäidustatud suure veritsusriskiga pahaloomuliste kasvajatega patsientidele (vt lõik 4.3).

Klapiproteesidega patsiendid Rivaroksabaani ei tohi tromboosi profülaktikaks kasutada patsientidel, kellele on hiljuti tehtud kateetrikaudne aordiklapi paigaldus (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Südameklapiproteesiga patsientidel ei ole rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust uuritud; seetõttu puuduvad andmed, mis tõendaksid, et rivaroksabaan tagab nendel patsientidel piisava antikoagulatsiooni. Nendel patsientidel ei ole ravi rivaroksabaaniga soovitatav.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas rivaroksabaani, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja diagnoositud antifosfolipiidsündroom. Eelkõige kolmikpositiivsetel (luupusantikoagulant, kardiolipiini vastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin I vastased antikehad) patsientidel võib ravi DOAC-dega olla seotud korduva veenitromboosi suurenenud määraga võrreldes K-vitamiini antagonistiga ravimisega.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kellele on määratud PKI koos stentimisega Kliinilised andmed on saadaval sekkuvast uuringust, mille peamiseks eesmärgiks oli ohutuse hindamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kellele oli määratud PKI koos stentimisega. Andmed efektiivsuse kohta selles populatsioonis on piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Andmed puuduvad nende patsientide kohta, kellel on anamneesis insult / transitoorne isheemiline atakk (TIA).

Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat Rivaroksabaan ei ole soovitatav alternatiivina fraktsioneerimata hepariinile kopsuarteri trombembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või kellele võidakse teha trombolüüs või kopsu embolektoomia, sest rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus sellistes kliinilistes situatsioonides ei ole tõestatud.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või -punktsioon Kui kasutatakse neuraksiaalset anesteesiat (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal- /epiduraalpunktsiooni, on patsientidel, kes saavad trombembooliliste tüsistuste ennetamiseks tromboosivastaseid ravimeid, risk epiduraal- või spinaalhematoomi tekkeks, mille tagajärjel võib tekkida pikaajaline või püsiv paralüüs. Nende tüsistuste riski võib suurendada operatsioonijärgsel perioodil püsiepiduraalkateetri kasutamine või samaaegne hemostaasi mõjutavate ravimite kasutamine. Riski võib suurendada ka traumaatiline või korduv epiduraal- või spinaalpunktsioon. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete nähtude ja sümptomite suhtes (nt tuimus või nõrkus jalgades, soole- või põietalitluse häire). Kui märgatakse neuroloogilist häiret, tuleb see kiiresti diagnoosida ja alustada ravi. Antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosi profülaktikaks antikoagulante saama, peab arst enne neuraksiaalset sekkumist kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet. Rivaroksabaani 20 mg annuse kasutamise kliiniline kogemus selles situatsioonis puudub. Võimaliku veritsusriski vähendamiseks rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal- /spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel tuleb arvestada rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine/eemaldamine või lumbaalpunktsioon peab toimuma ajal, kui rivaroksabaani antikoaguleeriv toime on eeldatavalt nõrk. Kuna piisavalt nõrga antikoaguleeriva toime täpne saabumisaeg individuaalsel patsiendil ei ole teada, tuleb selliste diagnostiliste protseduuride korral kaaluda nende kiireloomulisust. Tuginedes üldistele farmakokineetilistele omadustele, peab enne epiduraalkateetri eemaldamist olema rivaroksabaani viimasest manustamisest möödunud vähemalt 2 poolväärtusaega, s.t noortel täiskasvanutel vähemalt 18 tundi ja eakatel patsientidel 26 tundi (vt lõik 5.2). Pärast kateetri eemaldamist ei tohi rivaroksabaani järgmist annust manustada enne, kui möödunud on vähemalt 6 tundi. Traumaatilise punktsiooni korral tuleb rivaroksabaani manustamine 24 tunni võrra edasi lükata. Neuraksiaalse kateetri paigaldamise/eemaldamise aja kohta rivaroksabaan ravitavatel lastel andmed puuduvad. Sellisel juhul tuleb rivaroksabaani manustamine lõpetada ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi manustamist.

Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist Kui tekib vajadus invasiivseks protseduuriks või kirurgiliseks sekkumiseks, tuleb ravi rivaroksabaani 15 mg annusega võimaluse korral ja arsti kliinilise hinnangu põhjal vähemalt 24 tundi enne sekkumist katkestada. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb kaaluda suurenenud veritsusriski ja sekkumise kiireloomulisust. Pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist tuleb ravi rivaroksabaaniga niipea kui võimalik jätkata, eeldusel, et kliiniline olukord seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2). Eakad Kõrgem iga võib verejooksu riski suurendada (vt lõik 5.2).

Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on rivaroksabaani kasutamisel teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh Stevensi- Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja DRESS-sündroomist (vt lõik 4.8). Suurim risk nende reaktsioonide tekkeks näib patsientidel olevat ravi alguses: enamikul juhtudel ilmnesid reaktsioonid esimestel ravinädalatel. Tõsise nahalööbe (nt leviv, intensiivne ja/või villiline lööve) esmasel ilmnemisel või limaskestakahjustusega seotud teiste ülitundlikkusnähtude tekkimisel tuleb ravi rivaroksabaaniga lõpetada.

Teave abiainete kohta Rivaroxaban Grindeks sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Allpool esitatud andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutelt, laste puhul tuleb arvestada lõigus 4.4 esitatud hoiatusi.

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) või ritonaviiriga (600 mg kaks korda ööpäevas) põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 2,6-kordse / 2,5-kordse suurenemise ja rivaroksabaani keskmise C -i 1,7-kordse/1,6-kordse suurenemise koos märkimisväärse farmakodünaamiliste toimete tugevnemisega, mis võib suurendada veritsusriski. Seetõttu ei ole rivaroksabaani kasutamine soovitatav patsientidel, kes saavad samal ajal süsteemset ravi asooli-tüüpi seenevastaste ainetega (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid ühte rivaroksabaani eliminatsiooniradadest, kas CYP3A4 või P-gp-d, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,5-kordse ja C -i 1,4-kordse suurenemise. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks suure riskiga patsientidel. (Neerukahjustusega patsiendid vt lõik 4.4.) Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ja C -i 1,3-kordse suurenemise. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks suure riskiga patsientidel. Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) põhjustas kerge neerukahjustusega isikutel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega rivaroksabaani keskmise AUC 1,8-kordse suurenemise ja C -i 1,6-kordse suurenemise. Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega põhjustas max erütromütsiin mõõduka neerukahjustusega isikutel rivaroksabaani keskmise AUC 2,0-kordse suurenemise ja C -i 1,6-kordse suurenemise. Erütromütsiini ja neerukahjustuse toime on aditiivne (vt max lõik 4.4). Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,4-kordse ja keskmise C -i 1,3-kordse suurenemise. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks suure riskiga patsientidel. (Neerukahjustusega patsiendid vt lõik 4.4.) Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida. Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg ühekordne annus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg ühekordne annus) täheldati aditiivset mõju faktor Xa vastasele toimele ilma ühegi lisamõjuta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusriski tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samal ajal mis tahes muu antikoagulandiga (vt lõigud 4.3 ja 4.4). MSPVA-d / trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Pärast rivaroksabaani (15 mg) ja 500 mg naprokseeni samaaegset manustamist ei täheldatud kliiniliselt olulist veritsusaja pikenemist. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline reaktsioon väljendub tugevamalt. Kui rivaroksabaani manustati koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega, ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid.

Klopidogreelil (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei ilmnenud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid teatud patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori sisaldusega. Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samal ajal MSPVA-sid (sh atsetüülsalitsüülhapet) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid suurendavad tavaliselt veritsusriski (vt lõik 4.4).

SSRI-d/SNRI-d Nagu teiste antikoagulantide puhul, võib ka rivaroksabaani samaaegsel kasutamisel koos SSRI-de või SNRI-dega suureneda veritsusrisk, sest on teateid nende ainete mõjust trombotsüütidele. Rivaroksabaani kliinilises programmis täheldati samaaegse kasutamise korral kõigis ravirühmades arvuliselt rohkem suuri või kliiniliselt olulisi väiksemaid verejookse.

Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiiniaeg PT-INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (täheldada võib INR-i üksikväärtusi kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, faktor Xa-d inhibeerivale toimele ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada faktor Xa vastast toimet, PiCT-i ja HepTesti, sest varfariin neid analüüse ei mõjuta. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, faktor Xa aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest selles ajapunktis mõjutab rivaroksabaan seda analüüsi minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt selle farmakodünaamiliste toimete vähenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või liht-naistepuna (Hypericum perforatum)) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja -sümptomite suhtes. Teised samaaegsed ravid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaami (CYP3A4 substraat), digoksiini (P-gp substraat), atorvastatiini (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP isovormi, nt CYP3A4.

Laboratoorsed näitajad Rivaroksabaan mõjutab hüübimisnäitajaid (nt PT, aPTT, HepTest) vastavalt eeldatavale toimemehhanismile (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna rivaroksabaani kasutamisega kaasneb potentsiaalselt kahjulik toime reproduktiivsusele ja veritsusrisk ning on tõestatud, et rivaroksabaan läbib platsentaarbarjääri, on ravimi kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal rivaroksabaaniga rasestumisest hoiduma.

Imetamine

Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus imetavatel naistel ei ole tõestatud. Loomkatsete andmed

näitavad, et rivaroksabaan eritub rinnapiima. Seetõttu on rivaroksabaan vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/vältida ravi. Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsusuuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rivaroksabaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. On teatatud sellistest kõrvaltoimetest nagu sünkoop (esinemissagedus: aeg-ajalt) ja pearinglus (esinemissagedus: sage) (vt lõik 4.8). Selliste kõrvaltoimetega patsiendid ei tohi juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud kolmeteistkümnes keskses III faasi uuringus (vt tabel 1).

Kokku said rivaroksabaani 69 608 täiskasvanud patsienti üheksateistkümnes III faasi uuringus ja 488 last kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus.

Tabel 1. Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Ravi Venoosse trombemboolia (VTE) 6097 10 mg 39 päeva ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesimiseks VTE ennetamine haigetel patsientidel 3997 10 mg 39 päeva Süvaveenitromboosi (SVT) ja 6790 1. kuni 21. päev: 30 mg 21 kuud kopsuarteri trombemboolia (KATE) Alates 22. päevast: ravi ning nende taastekke ennetamine 20 mg VTE ravi ja VTE taastekke 329 Kehakaalule kohandatud 12 kuud ennetamine ajalistel vastsündinutel ja annus, millega saavutatakse alla 18-aastastel lastel pärast tava- sarnane ekspositsioon kui antikoagulantravi alustamist täiskasvanutel, keda Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste tüsistuste 10 225 5 mg või 10 mg, vastavalt 31 kuud ennetamine pärast ägedat koos ainult ASA-ga või koos koronaarsündroomi (ÄKS) ASA ja Aterotrombootiliste tüsistuste 18 244 5 mg koos ASA-ga või 47 kuud ennetamine koronaar-/perifeersete 10 mg ainuravimina arterite haigusega (CAD/PAD) 3256** 5 mg koos ASA-ga 42 kuud patsientidel * Patsiendid, kes said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani ** Uuringust VOYAGER PAD

Rivaroksabaani saanud patsientidel oli kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime verejooksud (vt lõik 4.4 ja allpool „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“, tabel 2). Kõige sagedamini teatatud verejooksud olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti hemorraagia (3,8%).

Tabel 2. Verejooksu* ja aneemia juhtude esinemissagedused rivaroksabaani saanud patsientidel kõigis lõpetatud III faasi uuringutes täiskasvanutel ja lastel Näidustus Mis tahes verejooks Aneemia Venoosse 6,8% patsientidest 5,9% patsientidest trombemboolia (VTE) ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehti plaaniline puusa- või põlveliigese proteesimise operatsioon Venoosse trombemboolia ennetamine 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest haigetel patsientidel SVT ja KATE ravi ning nende taastekke 23% patsientidest 1,6% patsientidest ennetamine VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest ajalistel vastsündinutel ja alla 18-aastastel lastel pärast antikoagulantidega tavaravi alustamist Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine 28 juhtu 100 patsiendiaasta 2,5 juhtu 100 patsiendiaasta mittevalvulaarse kodade kohta kohta virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste tüsistuste ennetamine 22 juhtu 100 patsiendiaasta 1,4 juhtu 100 patsiendiaasta pärast ägedat koronaarsündroomi (ÄKS) kohta kohta Aterotrombootiliste tüsistuste ennetamine 6,7 juhtu 100 patsiendiaasta 0,15 juhtu koronaar-/perifeersete arterite haigusega kohta 100 patsiendiaasta kohta** (CAD/PAD) patsientidel 8,38 juhtu 100 patsiendiaasta 0,74 juhtu * Verejooksude kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, sest kõrvaltoimete kohta andmete kogumiseks kasutati selektiivset meetodit. *** Kõrvaltoimete kohta andmete kogumiseks kasutati selektiivset meetodit. # Uuringust VOYAGER PAD. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Allolevas tabelis 3 on kokkuvõte rivaroksabaani kasutamisel tekkinud kõrvaltoimete esinemissagedusest täiskasvanutel ja lastel organsüsteemi klasside (MedDRA) järgi ja esinemissageduste kaupa. Sagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10) sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000) teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Tabel 3. Kõik kõrvaltoimed, millest teatati täiskasvanud patsientidel III faasi uuringutes või turustamisjärgse kasutamise käigus* ning lastel kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (sh Trombotsütoos (sh vastavad trombotsüütide arvu laboratoorsed suurenemine)A, näitajad) trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Närvisüsteemi häired Pearinglus, peavalu Tserebraalne ja Silma kahjustused Silma hemorraagia (sh konjunktiivi hemorraagia) Südame häired Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha pneumoonia Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suukuivus seedetrakti hemorraagia (sh rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, kõhulahtisus, oksendamineA Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksakahjustus, Ikterus, aktiivsuse bilirubiinisisalduse konjugeeritud suurenemine suurenemine, bilirubiini sisalduse Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (sh Urtikaaria Stevensi-Johnsoni sagedusega aeg-ajalt sündroom / generaliseerunud toksiline sügelus), lööve, epidermaalne ekhümoos, kutaanne nekrolüüs, DRESS ja subkutaanne hemorraagia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihase verejooks Verejooksuga kaasuv Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus / hemorraagia (sh äge

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata hematuuria ja neerupuudulikkus menorraagiaB), (kaasneb neerukahjustus (sh verejooksuga, kreatiniinisisalduse mis põhjustab suurenemine veres, hüpoperfusiooni), uureasisalduse antikoagulandiga suurenemine veres) seotud nefropaatia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, perifeerne Halb enesetunne (sh Lokaliseerunud turse, üldine jõu ja üldine haiglane olek) turseA energia vähenemine (sh väsimus ja asteenia) Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgne Vaskulaarne hemorraagia (sh pseudoaneurüsmC postoperatiivne aneemia ja haava verejooks), kontusioon, haava sekretsioonA A: täheldatud VTE profülaktika korral täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesimiseks. B: täheldatud väga sageli SVT ja KATE ravi ning taastekke ennetamise korral naistel vanuses < 55 aastat. C: täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste tüsistuste ennetamise korral pärast ÄKS-i (pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni). * Teatud III faasi uuringutes kasutati kõrvaltoimete kohta andmete kogumiseks eelmääratletud selektiivset meetodit. Pärast nende uuringute andmete analüüsi ei suurenenud kõrvaltoimete esinemissagedus ja ei tuvastatud ühtegi uut kõrvaltoimet. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib selle kasutamine olla seotud suurenenud riskiga varjatud või ilmse ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu tekkeks, mille tagajärjel võib tekkida posthemorraagiline aneemia. Nähud, sümptomid ja raskusaste (sh surmlõpe) on erinevad ja sõltuvad verejooksu paikmest ja verejooksu ja/või aneemia raskusest või ulatusest (vt lõik 4.9 „Verejooksu käsitlus“). Kliinilistes uuringutes täheldati pikaajalise ravi korral rivaroksabaaniga VKA-ga võrreldes sagedamini limaskesta verejookse (nt nina-, igeme-, seedetrakti-, kuse-suguteede verejookse, sh ebatavalist vaginaalset või rohket menstruaalveritsust) ja aneemiat. Seega võib lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane. Verejooksu risk võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samal ajal hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4 „Verejooksu risk“). Menstruaalveritsus võib olla tugevam ja/või pikaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatute tursetena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnel juhul on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu rindkerevalu või stenokardia. Rivaroksabaani kasutamisel on teatatud raskest verejooksust tingitud tüsistustest, nt suletusrõhu sündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus või antikoagulandiga seotud nefropaatia. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega.

Lapsed VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine Ohutuse hindamine lastel ja noorukitel põhineb ohutusandmetel, mis on saadud kahest II faasi ja ühest III faasi avatud, võrdlusravimiga kontrollitud uuringust lastel vanuses sünnist kuni < 18 aastat. Rivaroksabaani ja võrdlusravimi puhul olid ohutusalased leiud erinevates laste vanuserühmades üldiselt sarnased. Kokkuvõttes oli ohutusprofiil 412-l rivaroksabaaniga ravitud lapsel ja noorukil sarnane täiskasvanutel täheldatuga ja langes kokku kõigis vanuse alarühmades, kuigi hindamist piirab patsientide väike arv. Täiskasvanutega võrreldes teatati lastel sagedamini peavalust (väga sage: 16,7%), palavikust (väga sage: 11,7%), ninaverejooksust (väga sage: 11,2%), oksendamisest (väga sage: 10,7%), tahhükardiast (sage: 1,5%), bilirubiinisisalduse suurenemisest (sage: 1,5%) ja konjugeeritud bilirubiini sisalduse suurenemisest (aeg-ajalt: 0,7%). Sarnaselt täiskasvanutega täheldati neidudest, kellel olid menstruatsioonid alanud, menorraagiat 6,6%-l (sage). Trombotsütopeeniat, mida täheldati täiskasvanutel turustamisjärgselt, esines lastel kliinilistes uuringutes sageli (4,6%). Lastel tekkinud kõrvaltoimed olid peamiselt kerge kuni mõõduka raskusega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

On teatatud harvadest üleannustest kuni 1960 mg. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida veritsustüsistuste või muude kõrvaltoimete suhtes (vt lõik „Verejooksu käsitlus“). Laste kohta on andmeid piiratud hulgal. Piiratud imendumise tõttu eeldatakse rivaroksabaani supraterapeutiliste annuste juures (50 mg ja enam) nn toime lage ilma keskmise plasmakontsentratsiooni edasise suurenemiseta; supraterapeutiliste annuste kohta lastel andmed puuduvad. Täiskasvanute jaoks on saadaval spetsiaalne rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik aine alfaandeksaneet, kuid selle efektiivsus lastel ei ole tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõtet). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist.

Verejooksu käsitlus Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu on sobivam. Rivaroksabaani poolväärtusaeg täiskasvanutel on ligikaudu 5…13 tundi. Populatsiooni farmakokineetika (popPK) modelleerimise põhjal on hinnanguline poolväärtusaeg lastel lühem (vt lõik 5.2). Verejooksu käsitlus peab olema individuaalne, olenevalt hemorraagia raskusastmest ja paikmest. Vajaduse korral võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaaniline kompressioon (nt raske epistaksise korral), kirurgiline hemostaas koos verejooksu peatamise protseduuridega, vedelikuasendus ja hemodünaamikat toetav ravi, verepreparaatide (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet. Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda faktor Xa inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneedi) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik, või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (APCC) või rekombinantse faktor VIIa (r-FVIIa) manustamist. Nende ravimpreparaatide kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel täiskasvanutel ja lastel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse faktor VIIa annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimaluse korral kaaluda konsulteerimist koagulatsioonieksperdiga (vt lõik 5.1). Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoaguleerivat toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel täiskasvanutel on piiratud ning aminokaproonhappe ja aprotiniini kasutamise kogemus puudub. Nende ainete kasutamise kogemus

rivaroksabaani saavatel lastel puudub. Teadusandmed süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja selle kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel inimestel puudub. Ulatusliku seonduvuse tõttu plasmavalkudega eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid B01AF01

Toimemehhanism Rivaroksabaan on suukaudse biosaadavusega väga selektiivne faktor Xa otsene inhibiitor. Faktor Xa inhibeerimine katkestab verehüübimiskaskaadi sisemised ja välimised rajad, inhibeerides nii trombiini moodustumist kui ka trombide tekkimist. Rivaroksabaan ei inhibeeri trombiini (aktiveeritud faktor II) ega avalda tõestatud toimet trombotsüütidele.

Farmakodünaamilised toimed Inimestel täheldati faktor Xa aktiivsuse annusest sõltuvat inhibitsiooni. Rivaroksabaan mõjutab protrombiini aega (prothrombin time, PT) sõltuvalt annusest ja on tihedalt seotud plasmakontsentratsiooniga (r-väärtus on 0,98), kui analüüsimisel kasutatakse Neoplastini. Muud reaktiivid annaksid teised tulemused. PT lugem tuleb võtta sekundites, sest INR on kalibreeritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi jaoks. SVT ja KATE raviks ning nende kordumise ennetamiseks rivaroksabaani saavatel patsientidel oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil kaks korda ööpäevas 15 mg rivaroksabaani kasutamisel 2…4 tundi pärast tableti võtmist (s.t maksimaalse toime ajal) vahemikus 17…32 sekundit ning üks kord ööpäevas 20 mg rivaroksabaani kasutamisel 15…30 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (8…16 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas võtmisel vahemikus 14…24 sekundit ning 20 mg rivaroksabaani kasutamisel üks kord ööpäevas (18…30 tundi pärast tableti võtmist) 13…20 sekundit. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes said rivaroksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks, oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil 1…4 tundi pärast tableti võtmist (s.t maksimaalse toime ajal) nendel patsientidel, keda raviti annusega 20 mg üks kord ööpäevas, vahemikus 14…40 sekundit, ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel, keda raviti annusega 15 mg üks kord ööpäevas, vahemikus 10…50 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (16…36 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas võtmisel vahemikus 12…26 sekundit ning mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kes said 15 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas, 12…26 sekundit. Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoaguleeriva toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC) (3-faktoriline PCC: faktorid II, IX, X ja 4-faktoriline PCC: faktorid II, VII, IX, X) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamisel esinevaid toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu 3,5 sekundi võrra. Seevastu oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini moodustumise muutuste tagasipööramisele kui 4-faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9). Aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg (aPTT) ja HepTest pikenevad samuti annusest sõltuvalt; neid siiski ei soovitata kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Ravi ajal rivaroksabaaniga puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid. Kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust siiski määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2). Lapsed Lastel on PT (reaktiiv Neoplastin), aPTT ja anti-faktor Xa väärtused (kalibreeritud kvantitatiivne analüüs) tihedas seoses plasmakontsentratsioonidega. Anti-faktor Xa ja plasmakontsentratsioonide vaheline korrelatsioon on lineaarne, tõus on peaaegu 1. Võivad esineda individuaalsed kõrvalekalded, sellistel juhtudel on anti-faktor Xa väärtused suuremad või väiksemad võrreldes vastavate plasmakontsentratsioonidega. Kliinilise ravi ajal rivaroksabaaniga puudub vajadus jälgida rutiinselt

vere hüübimisnäitajaid. Kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust siiski määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (µg/ml) (lastel täheldatud rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vahemikud vt tabel 13 lõigus 5.2). Kui lastel kasutatakse rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni määramiseks anti-faktor Xa analüüsi, tuleb arvestada madalaimat kvantifikatsioonipiiri. Efektiivsuse ja ohutuse läviväärtusi ei ole kindlaks tehtud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Rivaroksabaani kliiniline programm oli kavandatud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel. Keskses topeltpimedas uuringus ROCKET AF määrati 14 264 patsienti saama kas rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas (15 mg üks kord ööpäevas patsientidel, kellel kreatiniini kliirens oli 30…49 ml/min) või varfariini (tiitritud INR-i väärtuseni 2,5; terapeutiline vahemik 2,0…3,0). Ravi mediaanne kestus oli 19 kuud ja üldine ravi kestus oli kuni 41 kuud. 34,9% patsientidest raviti atsetüülsalitsüülhappega ja 11,4% raviti III klassi antiarütmikumidega, sh amiodarooniga.

Esmase liittulemusnäitaja osas (insult ja mitte-KNS-i süsteemne emboolia) tõestati rivaroksabaani mittehalvemus võrreldes varfariiniga. Ravitud uuringuplaanijärgses populatsioonis tekkis insult või süsteemne emboolia 188-l rivaroksabaaniga ravitud patsiendil (1,71% aastas) ja 241-l varfariiniga ravitud patsiendil (2,16% aastas) (HR = 0,79; 95% CI 0,66…0,96; mittehalvemuse p < 0,001). Kõigi juhuvalitud patsientide ravikavatsuse (intent-to-treat, ITT) analüüsi populatsioonis leiti, et esmaseid haigusjuhte tekkis 269-l rivaroksabaaniga (2,12% aastas) ja 306-l varfariiniga ravitud (2,42% aastas) patsiendil (HR 0,88; 95% CI 0,74…1,03; mittehalvemuse p < 0,001; paremuse p = 0,117). Teiseste tulemusnäitajate väärtused, mida testiti hierarhilises järjestuses ravikavatsuslikul populatsioonil, on esitatud tabelis 4. Varfariini saavate patsientide rühmas olid INR-i väärtused eesmärgiks seatud terapeutilises vahemikus (2,0…3,0) keskmiselt 55% ajast (mediaan 58%, kvartiilhaare 43…71). Rivaroksabaani toime ei erinenud keskuse võrdse suurusega kvartiilidesse jaotatud TTR-i (protsent ajast, mil INR oli eesmärgiks seatud terapeutilises vahemikus 2,0...3,0) osas (P = 0,74 koosmõju testis). Keskusele vastavas ülemises kvartiilis oli rivaroksabaani vs. varfariini riskitiheduste suhe (HR) 0,74 (95% CI: 0,49…1,12). Peamise ohutuse tulemusnäitaja (suured ja kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) avaldumusmäärad olid mõlemas ravirühmas sarnased (vt tabel 5).

Tabel 4. III faasi uuringu ROCKET AF efektiivsuse tulemusnäitajad Uuringupopulatsioon Ravikavatsusliku populatsiooni analüüsi efektiivsustulemused Raviannus Rivaroksabaan Varfariin HR (95% CI) Insult ja mitte-KNS-i 269 306 0,88 (0,74...1,03) süsteemne emboolia (2,12) (2,42) 0,117 Insult, mitte-KNS-i 572 609 0,94 (0,84...1,05) süsteemne emboolia ja (4,51) (4,81) 0,265 vaskulaarne surm Insult, mitte-KNS-i 659 709 0,93 (0,83...1,03) süsteemne emboolia, (5,24) (5,65) 0,158 vaskulaarne surm ja müokardiinfarkt Insult 253 281 0,90 (0,76...1,07)

Mitte-KNS-i 20 27 0,74 (0,42...1,32) süsteemne emboolia (0,16) (0,21) 0,308 Müokardiinfarkt 130 142 0,91 (0,72...1,16) Tabel 5. III faasi uuringu ROCKET AF ohutustulemused Uuringupopulatsioon Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendida) Raviannus Rivaroksabaan Varfariin HR (95% CI) Suured ja kliiniliselt olulised 1475 1449 1,03 (0,96...1,11) väiksemad (14,91) (14,52) 0,442 verejooksud Suured verejooksud 395 386 1,04 (0,90...1,20) Letaalne 27 55 0,50 (0,31...0,79) verejooks* (0,24) (0,48) 0,003 Kriitilise elundi 91 133 0,69 (0,53...0,91) verejooks* (0,82) (1,18) 0,007 Intrakraniaalne 55 84 0,67 (0,47...0,93) hemorraagia* (0,49) (0,74) 0,019 Hemoglobiini 305 254 1,22 (1,03...1,44) vähenemine* (2,77) (2,26) 0,019 Transfusiooniks 2 või 183 149 1,25 (1,01...1,55) rohkem ühikut (1,65) (1,32) 0,044 erütrotsüüte või täisverd* Kliiniliselt olulised 1185 1151 1,04 (0,96...1,13) väiksemad verejooksud (11,80) (11,37) 0,345 Üldsuremus 208 250 0,85 (0,70...1,02) a) Ravitud ohutuspopulatsioon * Nominaalselt oluline Lisaks III faasi uuringule ROCKET AF viidi läbi ka prospektiivne ühe rühmaga müügiloa saamise järgne mittesekkuv avatud kohortuuring (XANTUS), mille tulemusnäitajaid (sh trombembooliad ja suured verejooksud) hinnati tsentraalselt. Uuringus osales 6704 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsienti, kes said kliinilise tavapraktika käigus ravi insuldi ja mitte- kesknärvisüsteemi (KNS) süsteemse emboolia ennetamiseks. Uuringus XANTUS oli keskmine CHADS skoor 1,9 ja HAS-BLED-i skoor 2. Uuringus ROCKET AF olid vastavad keskmised näitajad 3,5 (CHADS skoor) ja 2,8 (HAS-BLED-i skoor). Suur verejooks tekkis 2,1 juhul 100 patsiendiaasta kohta. Surmaga lõppenud verejooksu esinemissagedus oli 0,2 juhtu 100 patsiendiaasta kohta ja intrakraniaalse hemorraagia esinemissagedus oli 0,4 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Insuldi või mitte- KNS-i süsteemse emboolia esinemissagedus oli 0,8 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi tõestatud ohutusprofiiliga sellel näidustusel. Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 162 000 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsienti (vähkkasvaja diagnoosita anamnees), kellele oli rivaroksabaan määratud insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks. Isheemilise insuldi juhtude esinemissagedus oli 0,70 (95% CI: 0,44...1,13) juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,43 (95% CI: 0,31…0,59); seedetrakti veritsus 1,04 (95% CI: 0,65…1,66); urogenitaalne veritsus 0,41 (95% CI: 0,31…0,53); teised veritsused 0,40 (95% CI: 0,25…0,65).

Kardioversioonile suunatud patsiendid Prospektiivses, mitmekeskuselises, juhuslikustatud, avatud, eksploratiivses, tulemusnäitaja pimendatud hindamisega uuringus X-VERT võrreldi rivaroksabaani vs. kohandatud annuses VKA (juhuslikustatud suhtega 2 : 1) efektiivsust kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamises 1504-l kardioversioonile suunatud mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga (varem suukaudsete antikoagulantidega ravimata ja ravitud) patsiendil. Neil patsientidel kasutati transösofageaalsel ehhokardiograafial (TEE) põhinevat (1…5 päeva eelnevat ravi) või tavapärast kardioversiooni (vähemalt 3 nädalat eelnevat ravi) strateegiat. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja (kõik insuldi, transitoorse isheemilise ataki, mitte-KNS-i süsteemse emboolia, müokardiinfarkti (MI) ja kardiovaskulaarse surma juhud) tekkis 5-l (0,5%) rivaroksabaani rühma (n = 978) patsiendil ja 5-l (1,0%) VKA rühma patsiendil (n = 492; RR 0,5; 95% CI 0,15…1,73; modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon). Peamine ohutuse tulemusnäitaja (suur verejooks) tekkis vastavalt 6-l (0,6%) rivaroksabaani (n = 988) ja 4-l (0,8%) VKA rühma (n = 499) patsiendil (RR 0,76; 95% CI: 0,21...2,67; ohutuspopulatsioon). See eksploratiivne uuring näitas rivaroksabaani ja VKA ravirühmas võrreldavaid efektiivsuse ja ohutuse tulemusi kardioversiooni tingimustes.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kellele on määratud PKI koos stentimisega Juhuslikustatud avatud mitmekeskuselises uuringus (PIONEER AF-PCI) võrreldi kahe rivaroksabaani raviskeemi ning ühe VKA raviskeemi ohutust 2124-l mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendil, kellele tehti primaarse ateroskleroosi tõttu PKI koos stentimisega. Patsiendid juhuvaliti suhtega 1 : 1 : 1 saama ravi, mis kestis kokku 12 kuud. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli anamneesis insult või transitoorne isheemiline atakk. Esimene rühm sai rivaroksabaani 15 mg üks kord ööpäevas (10 mg üks kord ööpäevas patsientidel kreatiniini kliirensiga 30…49 ml/min) ja P2Y12 inhibiitorit. Teine rühm sai 1, 6 või 12 kuu jooksul rivaroksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas ja kaksikantiagregantravi [(dual antiplatelet therapy, DAPT), s.t klopidogreeli 75 mg (või mõnda teist P2Y12 inhibiitorit) koos väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega (ASA-ga)], millele järgnes rivaroksabaan 15 mg (või 10 mg patsientidel kreatiniini kliirensiga 30…49 ml/min) üks kord ööpäevas koos väikeses annuses ASA-ga. Kolmas rühm sai 1, 6 või 12 kuu jooksul kohandatud annuses VKA-d koos kaksikantiagregantraviga, millele järgnes kohandatud annuses VKA koos väikeses annuses ASA-ga. Esmane ohutuse tulemusnäitaja, kliiniliselt oluline verejooks, tekkis 1., 2. ja 3. rühmas vastavalt 109 (15,7%), 117 (16,6%) ja 167 (24,0%) osalejal (HR 0,59; 95% CI: 0,47...0,76; p < 0,001, ja HR 0,63; 95% CI: 0,50...0,80; p < 0,001). Teisene tulemusnäitaja (kardiovaskulaarne liittulemusnäitaja: kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt või insult) tekkis 1., 2. ja 3. rühmas vastavalt 41-l (5,9%), 36-l (5,1%) ja 36-l (5,2%) patsiendil. Mõlema rivaroksabaani raviskeemiga ilmnes mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kellel viidi läbi PKI koos stentimisega, märkimisväärne kliiniliselt oluliste verejooksude vähenemine võrreldes VKA rühmaga. Uuringu PIONEER AF-PCI põhieesmärk oli hinnata ohutust. Andmed efektiivsuse (sh trombembooliate esinemise) kohta selles populatsioonis on piiratud. SVT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine Rivaroksabaani kliiniline programm oli kavandatud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks ägeda SVT ja KATE esialgsel ja jätkuval ravil ning nende kordumise ennetamisel. Neljas kontrollrühmaga juhuslikustatud III faasi kliinilises uuringus (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ja Einstein Choice) uuriti rohkem kui 12 800 patsienti ning lisaks viidi läbi uuringute Einstein DVT ja Einstein PE eelmääratletud koondanalüüs. Üldine kombineeritud ravikestus kõigis uuringutes oli kuni 21 kuud.

Uuringus Einstein DVT uuriti ägeda SVT-ga 3449 patsiendi SVT ravi ja korduva SVT ning KATE ennetamist (uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli sümptomaatiline KATE). Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda SVT ravi esimesel 3 nädalal manustati rivaroksabaani 15 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel mindi üle rivaroksabaani annusele 20 mg üks kord ööpäevas.

Uuringus Einstein PE uuriti KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist 4832 patsiendil, kellel oli äge KATE. Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud.

Ägeda KATE esialgseks raviks manustati rivaroksabaani 15 mg kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel. Seejärel mindi üle rivaroksabaani annusele 20 mg üks kord ööpäevas.

Nii uuringus Einstein DVT kui ka Einstein PE koosnes võrdlus-raviskeem enoksapariini manustamisest vähemalt 5 päeva vältel kombinatsioonis vitamiin K antagonistiga, kuni PT-INR jõudis terapeutilisse vahemikku (≥ 2,0). Ravi jätkus vitamiin K antagonistiga, mille annust kohandati PT-INR-i väärtuste hoidmiseks terapeutilises vahemikus 2,0…3,0.

Uuringus Einstein Extension uuriti SVT või KATE-ga 1197 patsiendil SVT ja KATE taastekke ennetamist. Patsientidel, kes olid lõpetanud 6…12 kuud kestva venoosse trombemboolia ravi, kestis sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust ravi veel 6 või 12 kuud. Üks kord ööpäevas manustatavat rivaroksabaani 20 mg võrreldi platseeboga.

Uuringutes Einstein DVT, Einstein PE ja Einstein Extension kasutati samu eelmääratletud esmaseid ja teiseseid efektiivsuse tulemusnäitajaid. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mis oli liittulemusnäitajana määratletud kui korduv SVT või letaalne või mitteletaalne KATE. Teisene efektiivsuse tulemusnäitaja oli liittulemusnäitajana määratletud kui korduv SVT, mitteletaalne KATE ja üldsuremus.

Uuringus Einstein Choice uuriti 3396-l sümptomaatilise SVT ja/või KATE diagnoosiga 6…12-kuulise antikoagulantravi lõpetanud patsiendil letaalse KATE või mitteletaalse sümptomaatilise korduva SVT või KATE ennetamist. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellele oli näidustatud jätkuv antikoagulantravi terapeutilises annuses. Ravi kestus oli sõltuvalt individuaalsest juhuslikustamise kuupäevast kuni 12 kuud (mediaan 351 päeva). Rivaroksabaani annust 20 mg üks kord ööpäevas ja rivaroksabaani annust 10 mg üks kord ööpäevas võrreldi atsetüülsalitsüülhappe annusega 100 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mis oli liittulemusnäitajana määratletud kui korduv SVT või letaalne või mitteletaalne KATE.

Uuringus Einstein DVT (vt tabel 6) oli rivaroksabaan efektiivsuse esmase tulemusnäitaja poolest samaväärne enoksapariini-VKA-ga (p < 0,0001 (mittehalvemuse test (HR): 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremuse test)). Eelmääratletud kliiniline puhaskasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega (HR) 0,67 (95% CI: 0,47…0,95), nominaalse p-väärtusega p = 0,027) rivaroksabaani kasuks. INR-i väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 60,3% keskmisest ravikestusest ehk 189 päevast ning kavandatud 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 55,4%, 60,1% ning 62,8% ajast. Enoksapariini-VKA rühmas ei olnud selget seost keskuse võrdse suurusega tertsiilidesse jaotatud keskmise TTR-i (protsent ajast, mil INR oli eesmärgiks seatud terapeutilises vahemikus 2,0...3,0) ja korduvate VTE juhtude esinemissageduse vahel (P = 0,932 koosmõju testis). Keskusele vastavas ülemises tertsiilis oli rivaroksabaani vs. varfariini riskitiheduste suhe (HR) 0,69 (95% CI: 0,35...1,35). Esmase ohutuse tulemusnäitaja (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) ja ka teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) avaldumuskordajad olid mõlemas ravirühmas sarnased.

Tabel 6. III faasi uuringu Einstein DVT efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringupopulatsioon 3449 patsienti sümptomaatilise ägeda Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin-VKAb) Sümptomaatiline korduv VTE* 36 51 Sümptomaatiline korduv KATE 20 18 Sümptomaatiline korduv SVT 14 28 Sümptomaatiline KATE ja SVT 1 0

Letaalne KATE / surm, mille korral ei 4 6 saa välistada KATE-t (0,2%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks 139 138 Suured verejooksud 14 20 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas 3 nädala jooksul, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järkjärguline üleminek VKA-le * p < 0,0001 (mittehalvemus eelmääratletud HR 2,0 suhtes); HR: 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremus) Uuringus Einstein PE (vt tabel 7) oli rivaroksabaan efektiivsuse esmase tulemusnäitaja osas samaväärne enoksapariini-VKA-ga (p = 0,0026 (mittehalvemuse test); HR: 1,123 (0,749...1,684)). Eelmääratletud kliiniline puhaskasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega (HR) 0,849 (95% CI: 0,633…1,139), nominaalse p-väärtusega p = 0,275). INR-i väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 63% keskmisest ravikestusest ehk 215 päevast ning kavandatud 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 57%, 62% ning 65% ajast. Enoksapariini- VKA rühmas ei olnud selget seost keskuse võrdse suurusega tertsiilidesse jaotatud keskmise TTR-i (protsent ajast, millel INR oli eesmärgiks seatud terapeutilises vahemikus 2,0...3,0) ja korduvate VTE juhtude esinemissageduse vahel (p = 0,082 koosmõju testis). Keskusele vastavas ülemises tertsiilis oli rivaroksabaani vs. varfariini riskitiheduste suhe (HR) 0,642 (95% CI: 0,277...1,484). Esmaste ohutuse tulemusnäitajate (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) avaldumuskordajad oli rivaroksabaani ravirühmas veidi väiksemad (10,3% (249/2412)) kui enoksapariini-VKA ravirühmas (11,4% (274/2405)). Teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) avaldumuskordaja oli rivaroksabaani rühmas väiksem (1,1% (26/2412)) kui enoksapariini-VKA rühmas (2,2% (52/2405)), riskitiheduste suhtega 0,493 (95% CI: 0,308...0,789).

Tabel 7. III faasi uuringu Einstein PE efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringupopulatsioon 4832 patsienti ägeda sümptomaatilise KATE-ga Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin-VKAb) Sümptomaatiline korduv VTE* 50 44 Sümptomaatiline korduv KATE 23 20 Sümptomaatiline korduv SVT 18 17 Sümptomaatiline KATE ja SVT 0 2 Letaalne KATE / surm, mille korral ei 11 7 saa välistada KATE-t (0,5%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks 249 274 Suured verejooksud 26 52 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas 3 nädala jooksul, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järkjärguline üleminek VKA-le * p < 0,0026 (mittehalvemus eelmääratletud HR 2,0 suhtes); HR: 1,123 (0,749...1,684)). Uuringute Einstein DVT ja Einstein PE tulemuste põhjal tehti eelmääratletud koondanalüüs (vt tabel 8).

Tabel 8. III faasi uuringute Einstein DVT ja Einstein PE koondanalüüsi efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringupopulatsioon 8281 patsienti ägeda sümptomaatilise SVT või KATE-ga

Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin-VKAb) Sümptomaatiline korduv VTE* 86 95 Sümptomaatiline korduv KATE 43 38 Sümptomaatiline korduv SVT 32 45 Sümptomaatiline KATE ja SVT 1 2 Letaalne KATE / surm, mille korral 15 13 ei saa välistada KATE-t (0,4%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem 388 412 verejooks (9,4%) (10,0%) Suured verejooksud 40 72 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas 3 nädala jooksul, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järkjärguline üleminek VKA-le * p < 0,0001 (mittehalvemus eelmääratletud HR 1,75 suhtes); HR: 0,886 (0,661...1,186) Koondanalüüsi eelnevalt määratletud kliiniline puhaskasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega (HR) 0,771 ((95% CI: 0,614…0,967), nominaalse p-väärtusega p = 0,0244). Uuringus Einstein Extension (vt tabel 9) oli rivaroksabaan platseebost parem nii esmaste kui ka teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate osas. Esmase ohutuse tulemusnäitaja osas (suured verejooksud) oli juhtude avaldumuskordaja platseeboga võrreldes arvuliselt ebaoluliselt suurem patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas. Teisese ohutuse tulemusnäitaja osas (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) oli esinemissagedus võrreldes platseeboga suurem patsientidel, kes võtsid rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas.

Tabel 9. III faasi uuringu Einstein Extension efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringupopulatsioon 1197 patsiendi pidev ravi ja korduva venoosse Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Platseebo Sümptomaatiline korduv VTE* 8 42 Sümptomaatiline korduv KATE 2 13 Sümptomaatiline korduv SVT 5 31 Letaalne KATE / surm, mille korral 1 1 ei saa välistada KATE-t (0,2%) (0,2%) Suured verejooksud 4 0 Kliiniliselt oluline väiksem verejooks 32 7 a) Rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas * p < 0,0001 (paremus), HR: 0,185 (0,087…0,393) Uuringus Einstein Choice (vt tabel 10) oli ravi rivaroksabaaniga nii annusega 20 mg kui ka 10 mg esmase efektiivsuse tulemusnäitaja järgi parem kui atsetüülsalitsüülhape 100 mg. Peamine ohutuse

tulemusnäitaja (suured verejooksud) oli rivaroksabaani annustega 20 mg ja 10 mg üks kord ööpäevas ravitud patsientidel sarnane võrreldes atsetüülsalitsüülhappe 100 mg annusega.

Tabel 10. III faasi uuringu Einstein Choice efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringupopulatsioon 3396 patsiendi pidev korduva venoosse trombemboolia ennetamine Raviannus Rivaroksabaan 20 mg Rivaroksabaan ASA 100 mg üks Ravikestuse mediaan 349 [189…362] päeva 353 [190…362] 350 [186…362] [kvartiilhaare] päeva päeva Sümptomaatiline korduv VTE 17 13 50 Sümptomaatiline korduv 6 6 19 KATE (0,5%) (0,5%) (1,7%)

Sümptomaatiline korduv 9 8 30 SVT (0,8%) (0,7%) (2,7%) Letaalne KATE / surm, 2 0 2 mille korral ei saa (0,2%) (0,0%) (0,2%) välistada KATE-t Sümptomaatiline korduv VTE, 19 18 56 müokardiinfarkt, insult või mitte- (1,7%) (1,6%) (5,0%) KNS-i süsteemne emboolia Suured verejooksud 6 5 3 Kliiniliselt oluline väiksem 30 22 20 verejooks (2,7%) (2,0%) (1,8%) Sümptomaatiline korduv VTE 23 17 53 või suur verejooks (kliiniline (2,1%)+ (1,5%)++ (4,7%) puhaskasu) * p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,34 (0,20…0,59) ** p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,26 (0,14…0,47) + Rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,44 (0,27...0,71), p = 0,0009 (nominaalne) ++ Rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,32 (0,18...0,55), p < 0,0001 (nominaalne) Lisaks III faasi uuringute programmile EINSTEIN viidi läbi ka prospektiivne mittesekkuv avatud kohortuuring (XALIA), kus peamisi tulemusnäitajaid (sh korduv VTE, suured verejooksud ja surm) hinnati tsentraalselt. Uuringus osales 5142 ägeda SVT-ga patsienti, kellel uuriti kliinilises tavapraktikas rivaroksabaani pikaajalise kasutamise ohutust võrreldes standardse antikoagulantraviga. Suurte verejooksude, korduva VTE ja üldsuremuse määrad olid vastavalt 0,7%, 1,4% ja 0,5%. Patsientide uuringueelsed näitajad, sh vanus, vähkkasvaja või neerukahjustuse olemasolu, olid erinevad. Uuringueelsete erinevuste kohandamiseks kasutati eelmääratletud soodumusel põhinevat stratifitseeritud analüüsi, kuid sellest hoolimata võisid segavad faktorid uuringu tulemusi mõjutada. Kohandatud riskitiheduste suhted rivaroksabaani ja standardravi võrdluses olid järgmised: suured verejooksud 0,77 (95% CI 0,40…1,50), korduv VTE 0,91 (95% CI 0,54…1,54), üldsuremus 0,51 (95% CI 0,24…1,07). Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi tõestatud ohutusprofiiliga sellel näidustusel.

Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 40 000 patsienti (vähkkasvaja diagnoosita anamnees), kellele oli rivaroksabaan määratud SVT ja KATE raviks või taastekke ennetamiseks. Patsiendi hospitaliseerimist vajanud sümptomaatilise / kliiniliselt väljendunud VTE ja teiste trombembooliate esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli vahemikus

0,64 (95% CI 0,40…0,97) Ühendkuningriigis ning kuni 2,30 (95% CI 2,11…2,51) Saksamaal. Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,31 (95% CI 0,23…0,42); seedetrakti veritsus 0,89 (95% CI 0,67…1,17); urogenitaalne veritsus 0,44 (95% CI 0,26…0,74); teised veritsused 0,41 (95% CI 0,31…0,54).

Lapsed VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel Kuues avatud mitmekeskuselises laste uuringus osales kokku 727 ägeda VTE diagnoosiga last, kellest 528 said rivaroksabaani. Kehakaalule kohandatud annustamisega saavutati lastel (sünnist kuni < 18-aastased) sarnane rivaroksabaani plasmakontsentratsioon kui täiskasvanutel, keda raviti SVT näidustusel rivaroksabaani annusega 20 mg üks kord ööpäevas, nagu kinnitas III faasi uuring (vt lõik 5.2).

Juhuslikustatud aktiivse võrdlusravimiga avatud mitmekeskuselisse III faasi kliinilisse uuringusse EINSTEIN Junior kaasati 500 ägeda VTE diagnoosiga last (sünnist kuni < 18-aastased). Uuringus osales 276 last vanuses 12…< 18 aastat, 101 last vanuses 6…< 12 aastat, 69 last vanuses 2…< 6 aastat ja 54 last vanuses < 2 aastat.

Indeks-VTE-na määratleti kas tsentraalveenikateetriga seotud VTE (central venous catheter-related VTE, CVC-VTE; 90/335 patsiendist rivaroksabaani rühmas ja 37/165 patsiendist võrdlusravimi rühmas), aju venoossete siinuste ja/või veenide tromboos (cerebral vein and sinus thrombosis, CVST; 74/335 patsiendist rivaroksabaani rühmas ja 43/165 patsiendist võrdlusravimi rühmas) ja kõik muud, sh SVT ja KATE (mitte-CVC-VTE, 171/335 patsiendist rivaroksabaani rühmas ja 85/165 patsiendist võrdlusravimi rühmas). Indeks-tromboosi kõige sagedam esinemisvorm oli 12…< 18-aastastel lastel mitte-CVC-VTE (211 patsienti; 76,4%), 6…< 12-aastastel lastel ja 2…< 6-aastastel lastel CVST (vastavalt 48 patsienti, 47,5% ja 35 patsienti, 50,7%) ning alla 2-aastastel lastel CVC-VTE (37 patsienti, 68,5%). Rivaroksabaani rühmas ei olnud CVST-ga alla 6 kuu vanuseid imikuid. CVST-ga lastest oli 22 patsiendil KNS-i infektsioon (13 patsiendil rivaroksabaani rühmas ja 9 patsiendil võrdlusravimi rühmas).

438 lapsel (87,6%) kutsusid VTE esile püsivad, mööduvad või mõlemad (püsivad ja mööduvad) riskitegurid.

Patsiendid said alguses vähemalt 5 päeva ravi fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarse hepariini või fondapariinuksi terapeutiliste annustega ja juhuvaliti seejärel uuringu 3-kuuliseks (CVC-VTE-ga alla 2-aastastel lastel 1-kuuliseks) põhiperioodiks suhtega 2 : 1 saama kas rivaroksabaani (kehakaalul põhinev annustamine) või võrdlusravimit (hepariinid, VKA). Uuringu põhiperioodi lõpus korrati enne ravi alustamist tehtud piltuuringut, kui see oli kliiniliselt võimalik. Selles ajapunktis võis ravi lõpetada või uuringuarsti otsusel jätkata kokku kuni 12 kuuni (CVC-VTE-ga alla 2-aastastel lastel kuni 3 kuuni). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE. Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis hõlmas suuri verejookse ja kliiniliselt olulisi väiksemaid verejookse. Kõiki efektiivsuse ja ohutuse tulemusnäitajaid hindas tsentraalselt sõltumatu hindamiskomitee, kellele oli ravirühmade jaotus pimendatud. Efektiivsuse ja ohutuse tulemused on esitatud allpool tabelites 11 ja 12.

Korduv VTE tekkis rivaroksabaani ravirühmas 4 patsiendil 335-st ja võrdlusravimi rühmas 5 patsiendil 165-st. Suurtest ja kliiniliselt olulistest väiksematest verejooksudest (liittulemusnäitaja) teatati rivaroksabaani ravirühmas 10 patsiendil 329-st (3%) ja võrdlusravimi rühmas 3 patsiendil 162-st (1,9%). Kliiniline puhaskasu (sümptomaatilise VTE taasteke pluss suured verejooksud) saavutati rivaroksabaani ravirühmas 4 patsiendil 335-st ja võrdlusravimi rühmas 7 patsiendil 165-st. Piltuuringu kordamisel ilmnes trombikoormuse normaliseerumine rivaroksabaani saanud 128 patsiendil 335-st ja võrdlusravimit saanud 43 patsiendil 165-st. Need leiud olid eri vanuserühmades üldjoontes sarnased. Rivaroksabaani rühmas tekkis raviaegseid mis tahes verejookse 119 lapsel (36,2%), võrdlusravimi rühmas 45 lapsel (27,8%).

Tabel 11. Efektiivsustulemused ravi põhiperioodi lõpus Kõrvaltoime Rivaroksabaan Võrdlusravim Korduv VTE (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja) 4 5 Liittulemus: sümptomaatiline korduv VTE + 5 6 asümptomaatiline halvenemine korduval piltuuringul (1,5%, 95% CI: (3,6%, 95% CI: Liittulemus: sümptomaatiline korduv VTE + 21 19 asümptomaatiline halvenemine + muutuse puudumine (6,3%, 95% CI: (11,5%, 95% CI: korduval piltuuringul 4,0...9,2%) 7,3...17,4%) Normaliseerumine korduval piltuuringul 128 43 Liittulemus: sümptomaatiline korduv VTE + suur 4 7 verejooks (kliiniline puhaskasu) (1,2%, 95% CI: (4,2%, 95% CI: Kopsuarteri trombemboolia (letaalne või mitteletaalne) 1 1 * FAS = täisanalüüsi valim (full analysis set), kõik juhuvalitud lapsed. Tabel 12. Ohutustulemused ravi põhiperioodi lõpus Liittulemus: suur verejooks + kliiniliselt oluline väiksem 10 3 verejooks (esmane ohutuse tulemusnäitaja) (3,0%, 95% CI: (1,9%, 95% CI: Suur verejooks 0 2 Mis tahes raviaegne verejooks 119 (36,2%) 45 (27,8%) * SAF = ohutusanalüüsi valim (safety analysis set), kõik juhuvalitud lapsed, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit. Rivaroksabaani efektiivsuse ja ohutuse profiilid olid VTE-ga laste populatsioonis ja SVT/KATE-ga täiskasvanute populatsioonis suures osas sarnased; kuid VTE-ga laste populatsioonis oli mis tahes verejooksuga patsientide osakaal suurem kui SVT/KATE-ga täiskasvanute populatsioonis.

Suure riskiga kolmikpositiivse antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Uurija spondeeritud avatud mitmekeskuselises juhuslikustatud uuringus, milles tulemusnäitajate hindamine toimus pimemenetlusega, võrreldi rivaroksabaani varfariiniga patsientidel, kellel oli anamneesis tromboos, kellel oli diagnoositud antifosfolipiidsündroom ja kellel oli suur risk trombemboolilise tüsistuse tekkeks (positiivsed kõigi kolme antifosfolipiidtesti osas: luupusantikoagulant, kardiolipiini vastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin I vastased antikehad). Pärast 120 patsiendi kaasamist lõpetati uuring enne tähtaja lõppu, sest rivaroksabaani rühmas esines liiga palju tüsistusi. Keskmine järelkontrolli periood oli 569 päeva. 59 patsienti juhuvaliti saama rivaroksabaani 20 mg (patsientidele, kellel kreatiniini kliirens (CrCl) < 50 ml/min, 15 mg) ja 61 patsienti varfariini (INR 2,0...3,0). Rivaroksabaani rühmas esines trombemboolilisi juhtusid 12%-l patsientidest (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti). Varfariini rühma juhuvalitud patsientidel trombembooliast ei teatatud. Suur verejooks tekkis 4 patsiendil (7%) rivaroksabaani rühmas ja 2 patsiendil (3%) varfariini rühmas.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivaroksabaaniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombemboolia ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Järgmine teave põhineb täiskasvanutelt saadud andmetel. Rivaroksabaan imendub kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Rivaroksabaan imendub suu kaudu võetuna peaaegu täielikult ja suukaudne biosaadavus on 2,5 mg ja 10 mg tableti annuse korral suur (80…100%) ega olene sellest, kas kõht on tühi või täis. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg annuse AUC-d ega C -i. Tühja kõhuga suukaudselt manustatud rivaroksabaani 20 mg tableti puhul oli vähenenud imendumise tõttu biosaadavus 66%. Rivaroksabaani 20 mg tablettide manustamisel koos toiduga täheldati keskmise AUC suurenemist 39% võrra võrreldes tühja kõhuga võetava tabletiga, mis viitab peaaegu täielikule imendumisele ja suukaudselt manustatuna suurele biosaadavusele. Rivaroksabaani 15 mg ja 20 mg tabletid tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 4.2). Rivaroksabaani farmakokineetika on tühja kõhu korral kuni annuseni ligikaudu 15 mg üks kord päevas enam-vähem lineaarne. Täis kõhuga manustamisel oli rivaroksabaani 10 mg, 15 mg ja 20 mg tablettidel proportsionaalne seos annusega. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste varieeruvus on mõõdukas, indiviididevahelise varieerumisega (CV %) vahemikus 30%...40%. Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole proksimaalses osas, teatati võrdluses tabletivormiga AUC ja C -i vähenemisest 29% ja 56%. Plasmakontsentratsioon väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmakontsentratsiooni vähenemist. Võrreldes terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Lapsed Annustamise usaldusväärsuse tagamiseks manustati lastele rivaroksabaani tablett või suukaudne suspensioon koos tavapärase vedelikukogusega toitmise või söömise ajal või kohe pärast seda. Nagu täiskasvanutel, imendub rivaroksabaan lastel pärast tableti või suukaudse suspensiooni suukaudset manustamist kiiresti. Ravimvormide erinevusi imendumise kiiruse ja imendumise määra osas (tablett vs. suukaudse suspensiooni graanulid) ei täheldatud. Kuna intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed laste kohta puuduvad, ei ole rivaroksabaani absoluutne biosaadavus lastel teada. Suurenevate annuste (mg/kg kehakaalu kohta) puhul tuvastati suhtelise biosaadavuse vähenemine, mis viitab suuremate annuste puhul piiratud imendumisele (isegi koos toiduga manustamisel). Rivaroksabaani 20 mg tablette tuleb manustada toitmise ajal või koos toiduga (vt lõik 4.2). Jaotumine Täiskasvanutel on seonduvus vereplasma valkudega suur – ligikaudu 92…95% ja peamiseks siduvaks komponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Lapsed In vitro andmed ei viita olulistele erinevustele rivaroksabaani plasmavalkudega seonduvuses eri vanuserühmade lastel võrreldes täiskasvanutega. Samuti puuduvad laste kohta rivaroksabaani intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed. Farmakokineetilise modelleerimise põhjal oleneb rivaroksabaani suukaudse manustamise järgne hinnanguline V lastel (vanusevahemikus 0…< 18 aastat) kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooniga; isikul kehakaaluga 82,8 kg on keskmine V 113 l. Biotransformatsioon ja eritumine

Täiskasvanutel laguneb ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest metabolismi käigus ning pool sellest elimineeritakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. Ülejäänud 1/3 manustatud rivaroksabaani annusest eritub otse muutumatul kujul, peamiselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel neerude kaudu uriiniga. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonosa oksüdatiivne lõhustumine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. In vitro uuringute kohaselt on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P-glükoproteiin) ja BCRP (rinnavähi resistentsusvalk) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige tähtsam ühend, peamisi või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei teki. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda väikse kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eritumist piirama imendumismäär. Rivaroksabaan eritub noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5…9 tundi, eakatel inimestel terminaalse poolväärtusajaga 11…13 tundi.

Lapsed Puuduvad spetsiifilised andmed rivaroksabaani plasmavalkudega seondumise kohta lastel. Samuti puuduvad laste kohta rivaroksabaani intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed. Farmakokineetilise modelleerimise põhjal oleneb rivaroksabaani suukaudse manustamise järgne hinnanguline kliirens lastel (vanusevahemikus 0…< 18 aastat) kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooniga; isikul kehakaaluga 82,8 kg on keskmine kliirens 8 l/h. Populatsiooni farmakokineetika modelleerimisel saadud jaotumise poolväärtusaja (t ) geomeetriline keskmine langeb vanuse vähenedes ning on noorukitel 4,2 h, 2…12-aastastel lastel ligikaudu 3 h ning lastel vanuses 0,5…< 2 aastat 1,9 tundi ja alla 0,5-aastastel lastel 1,6 tundi. Erirühmad Sugu Täiskasvanud mees- ja naissoost patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites ei olnud. Esmasel andmeanalüüsil ei ilmnenud poeg- ja tütarlastel olulisi erinevusi rivaroksabaani ekspositsiooni osas.

Eakad Eakatel patsientidel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega suuremad plasmakontsentratsioonid, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5 korda suuremad peamiselt vähenenud (näilise) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annust ei ole vaja kohandada.

Erinevad kehakaalu kategooriad Täiskasvanutel mõjutasid äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annust ei ole vaja kohandada. Lastele määratakse rivaroksabaani annus kehakaalu järgi. Esmasel andmeanalüüsil ei ilmnenud, et alakaalulisus või rasvumus mõjutaks märkimisväärselt rivaroksabaani ekspositsiooni lastel. Erinevused etniliste rühmade vahel Rivaroksabaani farmakokineetikat ja farmakodünaamikat puudutavaid kliiniliselt olulisi erinevusi täiskasvanud patsientide erinevate etniliste gruppide (valgenahalised, afroameeriklased, hispaanlased, jaapanlased või hiinlased) vahel ei täheldatud. Esmasel andmeanalüüsil ei ilmnenud rivaroksabaani ekspositsioonis olulisi etnilisest päritolust tulenevaid erinevusi Jaapani, Hiina või Aasia päritolu lastel (väljaspool Jaapanit ja Hiinat) võrreldes vastava laste üldpopulatsiooniga.

Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega (klassifitseeritud kui Childi-Pugh' klass A) täiskasvanud patsientidel ilmnesid rivaroksabaani farmakokineetikas ainult väikesed muutused (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu võrreldav sobitatud tervete kontrollrühmaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Childi-Pugh' klass B) suurenes rivaroksabaani keskmine AUC märkimisväärselt, 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6 korda. Neil patsientidel vähenes ka

rivaroksabaani eritumine neerude kaudu sarnaselt mõõduka neerukahjustusega patsientidega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Faktor Xa aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda võrreldes tervete vabatahtlikega, PT pikenemine suurenes samamoodi 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ja farmakokineetiline suhe oli järsem. Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel on maksahaigus, milllega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, sh tsirroosiga patsiendid Childi-Pugh' klassiga B ja C (vt lõik 4.3). Maksakahjustusega laste kohta kliinilised andmed puuduvad.

Neerukahjustus Täiskasvanutel näitasid kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused korrelatsiooni rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemisega, mis oli seotud neerufunktsiooni halvenemisega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel tõusis rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4, 1,5 ja 1,6 korda. Farmakodünaamiliste toimete vastav tugevnemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes faktor Xa aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5, 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega, PT pikenemine suurenes samamoodi vastavalt 1,3, 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min andmed puuduvad. Ulatusliku seonduvuse tõttu plasmavalkudega eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4). Kliinilised andmed mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) 1-aastaste ja vanemate laste kohta puuduvad.

Patsientide farmakokineetilised andmed Patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas ägeda SVT raviks, oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (90% ennustusvahemik) 2…4 tundi ja ligikaudu 24 h pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) vastavalt 215 (22…535) μg/l ja 32 (6…239) μg/l.

Tabelis 13 on esitatud kokkuvõte kontsentratsioonide geomeetrilistest keskmistest (90% ennustusvahemik) ägeda VTE-ga lastel, kes said rivaroksabaani kehakaalu järgi kohandatud annustes, millega saavutati sarnane plasmakontsentratsioon kui SVT-ga täiskasvanutel, kes said rivaroksabaani annuses 20 mg üks kord ööpäevas; proovid võeti annustamiste suhtes aegadel, mil kontsentratsioonid peaksid olema maksimaalsed ja minimaalsed. Tabel 13. Kokkuvõtlikud statistilised andmed rivaroksabaani plasmakontsentratsioonide kohta (μg/l) (geomeetriline keskmine, 90% ennustusvahemik) tasakaalukontsentratsiooni tingimustes raviskeemi ja vanuse järgi Ajavahemik ud Üks kord N 12... N 6...< 12 aastat ööpäevas < 18 aastat 2,5...4 h 171 241,5 24 229,7 pärast (105...484) (91,5...777) manustamist 20...24 h 151 20,6 24 15,9 pärast (5,69...66,5) (3,42...45,5) manustamist Kaks korda N 6...< 12 aastat N 2...< 6 aastat N 0,5...< 2 aastat ööpäevas 2,5...4 h 36 145,4 38 171,8 2 Ei arvutatud pärast (46,0...343) (70,7...438) manustamist

10...16 h 33 26,0 37 22,2 3 10,7 pärast (7,99...94,9) (0,25...127) (Ei arvutatud - ei manustamist arvutatud) Kolm korda N 2...< 6 aastat N Sünnist...< 2 N 0,5...< 2 aastat N Sünnist... ööpäevas aastat < 0,5 aastat 0,5...3 h 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0 pärast (108...283) (22,9...320) (22,9...346) (19,2...320) manustamist 7...8 h pärast 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1 manustamist (18,7...99,7) (10,1...36,5) (10,5...65,6) (1,03...33,6) Statistilistes arvutustes asendati alumisest määramispiirist (lower limit of quantification, LLOQ) allapoole jäävad väärtused 1/2 LLOQ väärtusega (LLOQ = 0,5 μg/l). Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed Rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist (FK/FD) seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (faktor Xa inhibeerimine, PT, aPTT, HepTest) hinnati pärast mitmesuguste annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja faktor Xa aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini mudel E . PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse konstandi mudel. Tõus erines märkimisväärselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli ravieelne PT ligikaudu 13 s ja tõus ligikaudu 3…4 s/(100 μg/l). II ja III faasi farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuringus osalejatel määratud andmetega. Lapsed Ohutus ja efektiivsus insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel suurenes kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG ja IgA sisaldus vereplasmas. Toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt hemorraagilised tüsistused). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul esines embrüofetaalset toksilisust (implantatsioonijärgne tiinuse katkemine, luustumise aeglustumine/kiirenemine, maksal rohked heledad plekid) ja tavaliste väärarendite sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja -järgses uuringus täheldati järglaste elujõulisuse nõrgenemist annuste puhul, mis olid emasloomadele toksilised.

Uuringus, kus noorrottidele manustati alates 4. sünnijärgsest päevast kuni 3 kuu jooksul rivaroksabaani, täheldati annusest sõltumatut periinsulaarsete verejooksude sagenemist. Tõendeid sihtorgani-spetsiifilise toksilisuse kohta ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos (E464) Naatriumkroskarmelloos (E468)

Magneesiumstearaat (E572) Naatriumlaurüülsulfaat

Tableti õhuke polümeerikate Makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeer (E1209) Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Glütseroolmonokaprülokapraat (E471) Polüvinüülalkohol (E1203) Must raudoksiid (E172) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat Kõlblikkusaeg pärast HDPE-st tabletipurgi esmakordset avamist: 100 päeva.

Purustatud tabletid Purustatud rivaroksabaani tabletid on vees ja õunapürees stabiilsed kuni 4 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamise eritingimused pärast HDPE-st tabletipurgi esmakordset avamist: hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10, 14, 28, 30, 42, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC/Al-blistrites. 100 õhukese polümeerikattega tabletti valges HDPE-st 30 ml tabletipurgis, millel on polüpropüleenist lastekindel kork.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Tablettide purustamine Rivaroksabaani tablette võib purustada ja segada 50 ml veega ning manustada nasogastraalsondi või maosondi kaudu, kui on kontrollitud, et sondi ots asub maos (vt lõik 4.2). Pärast tuleb sond veega läbi loputada. Kuna rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemise kohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost kaugemale, sest see võib vähendada toimeaine imendumist ja seeläbi plasmakontsentratsiooni. Pärast rivaroksabaani purustatud 15 mg või 20 mg tableti manustamist tuleb kohe alustada enteraalset toitmist.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AS GRINDEKS Krustpils iela 53,

Riia, LV-1057, Läti Tel: +371 6708 3205 e-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1208225

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.07.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2025